MXPA06013951A - Agentes de receptor de histamina h3, preparacion y usos terapeuticos. - Google Patents

Agentes de receptor de histamina h3, preparacion y usos terapeuticos.

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Lisa Selsam Beavers
Robert Alan Gadski
Cynthia Darshini Jesudason
Richard Todd Pickard
Freddie Craig Stevens
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Lilly Co Eli
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Abstract

La presente invencion describe compuestos novedosos de la Formula 1 o sus sales farmaceuticamente aceptables, que tienen actividad antagonista de receptor de histamina-H3 o agonista inverso, asi como metodos para preparar dichos compuestos. En otra modalidad, la invencion describe composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la Formula 1 asi como metodos para utilizar estas composiciones para tratar obesidad, deficiencias cognitivas, narcolepsia, y otras enfermedades relacionadas con el receptor de histamina H3.

Description

AGENTES DE RECEPTOR DE HISTA INA H3, PREPARACIÓN Y USOS TERAPÉUTICOS Esta solicitud de patente reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional estadounidense no. 60/576,421 presentada el 2 de junio de 2004. La presente invención se refiere a nuevos compuestos de éter bencílico, así como también a intermediarios y métodos para preparar tales compuestos, y al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas, y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a métodos de tratamiento que. emplean estos compuestos y composiciones. Las neuronas histaminérgicas se originan en la región tuberomamilar del hipotálamo y se proyectan a prácticamente todas las áreas del cerebro. El receptor de histamina H3 (H3R) , es relativamente específico de la neurona e inhibe la liberación de un número de monoaminas, que incluyen, histamina. El receptor de histamina H3, es un autoreceptor presináptico, y hetero-receptor, localizado tanto en el sistema nervioso central como periférico. Los receptores de histamina H3 son autoreceptores que modulan la liberación de histamina, o heteroreceptores que modulan la liberación celular de otros neurotransmisores, que incluyen dopamina, serotonina y acetilcolina. Estos son ejemplos de respuestas celulares mediadas por el receptor H3.
Evidencia reciente sugiere que el receptor H3 muestra actividad constitutiva, intrínseca, in vitro, así como también in vivo (es decir, es activo en la ausencia de un agonista) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden exhibir esta actividad. Un antagonista del receptor de histamina H3 o agonista inverso, podrá por lo tanto, esperar incrementar la liberación de neurotransmisores regulados por el receptor H3 en el cerebro. Un agonista del receptor de histamina H3 por el contrario, conduce a una inhibición de la biosíntesis de histamina y una inhibición de la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor de histamina H3, podrían ser importantes mediadores de la actividad neuronal, y de las actividades de otras células que pueden expresar este receptor. El antagonismo selectivo o agonismo inverso del receptor de histamina H3, eleva los niveles cerebrales de histamina, y otras monoaminas, e inhibe las actividades tales como consumo de alimento, mientras minimiza las consecuencias periféricas no específicas. Por este mecanismo, induce un despertar prolongado, función cognitiva mejorada, reducción en absorción de alimentos y normalización de los reflejos vestibulares. Por consiguiente, el receptor de histamina H3 es un objetivo importante para nuevos terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer, ajustes de humos y atención, deficiencias cognitivas, obesidad, vértigos, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, narcolepsia y cinetosis. La histamina media su actividad vía cuatro subtipos receptores R1R, H2R, H3R y un receptor recientemente identificado designado GPRv53 [(Oda T., et al., J. Biol. Chem. 275 (47): 36781-6 (2000)]. Nombres alternativos para el receptor GPRv53 son PORT3 o H4R. Aunque se han desarrollado ligandos relativamente selectivos para H1R, H2R y H3R, se han desarrollado algunos ligandos específicos que pueden distinguir H3R de H4R. El H4R es un receptor ampliamente distribuido encontrado a niveles elevados en leucocitos humanos. La activación o inhibición de este receptor, podría resultar en efectos colaterales indeseables cuando se dirige el antagonismo del receptor H3R. La identificación del receptor H4R ha cambiado fundamentalmente la biología de la histamina, y debe ser considerado en el desarrollo de antagonistas del receptor de histamina H3. Algunos antagonistas del receptor de histamina H3 fueron creados, los cuales se parecen a la histamina en que poseen un anillo imidazol, en general, sustituido en la posición 4(5) (Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468) . Una variedad de patentes y solicitudes de patentes dirigidas a antagonistas y agonistas que tienen tales estructuras incluyen, los documentos EP 197840, EP 494010, WO 97/29092, WO 96/38141, y WO 96/38142. Estos compuestos que contienen imidazol tienen la desventaja de escasa penetración de la barrera hematoencefálica, interacción con proteínas del citocromo P-450, y toxicidades hepáticas y oculares. Recientemente, se han descrito otros ligandos imidazoles y no imidazoles del receptor de la histamina H3. Los compuestos de la presente invención difieren en estructura de los compuestos descritos en la técnica. Existe una necesidad de tratamientos mejorados usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados, que actúan como agonistas del receptor de histamina H3, agonistas inversos o antagonistas, para modular la actividad del receptor H3, y tratar las enfermedades que podrían beneficiarse de la modulación del receptor H3. La presente invención proporciona tal contribución a la técnica, basada en el hallazgo de que una nueva clase de compuestos de éter bencílico tienen alta afinidad, selectividad y actividad potente al receptor H3 de histamina. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y sus actividades.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I: (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde : Q, T, D, X y Y representan independientemente carbono (sustituido con hidrógeno o los sustituyentes opcionales indicados aquí) , o nitrógeno, siempre que no más de dos de Q, T, D, X y Y sean nitrógeno; Rl, R2 y R3 son independientemente en cada caso, H, halógeno, -alquilo (C?-C ) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -CF3, -CN, -C(O)R10, -CO(0)R7, -C0(0)Li, -C (O) cicloalquilo (C3-C5) , -C(0)NR7R8, -OCF3/ -OR7, -NR7R8, -NR9S02 R7, -NR9C(0)R7, -NR9C02R7, -NR9C (O) NR7R8, -SR7, -S02R7, -S02CF3, -S02 NR7R8, -S(0)R7, -CH2SO2R10, o ~heteroarilo-R9; siempre que sin embargo, en donde D es nitrógeno, entonces Rl ó R2 ó R3 no están unidos a D, y siempre que cuando X es nitrógeno, entonces Rl ó R2 ó R3 no están unidos a X, Y siempre que cuando T es nitrógeno, entonces Rl ó R2 ó R3 no están unidos a T, y siempre que cuando Q es nitrógeno, entonces Rl ó R2 ó R3 no están unidos a Q, y siempre que cuando Y es nitrógeno, entonces Rl ó R2 ó R3 no están unidos a Y; R4 y R5 son independientemente en cada caso, -H, OH, -halógeno, -CF2H, -CF3 -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , ó 0R9; R6 es -H, halógeno, ~CF3, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), NH2, -NR7R8, -OH ó 0R7; R7 y R8 son independientemente en cada caso, -H, o -alquilo (C?~C ) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , en donde R7 y R8 pueden combinarse con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de tres a siete elementos; R9 es -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , y RIO es -H, -alquilo (C?-C ) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , o fenilo. La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I, los cuales muestran un enlace de alta afinidad y selectivo para el receptor de histamina H3, y de este modo, son útiles como agonistas inversos o antagonistas del receptor de histamina H3. La presente invención además proporciona un agonista inverso o antagonista de Fórmula I, el cual es caracterizado por tener afinidad mayor para el receptor de histamina H3, comparada con la afinidad para el receptor H4R. En otro aspecto, la invención proporciona intermediarios y métodos para elaborar los compuestos de Fórmula I. Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso, y otros trastornos asociados con el receptor de histamina H3, que comprende, administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una composición farmacéutica de Fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos generales usados en la descripción de compuestos, composiciones y métodos descritos en este documento, portan sus significados usuales. A través de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados : El término "GPRv53", significa un receptor de histamina nuevo recientemente identificado como se describe en Oda, et al . , supra . Nombres alternativos para este receptor son P0RT3 o H4R. El término "H3R", significa el receptor H3 de histamina que inhibe la liberación de un número de monoaminas, que incluyen histamina.
El término "H1R" significa el subtipo del receptor de histamina Hl . El término "H2R" significa el subtipo del receptor de histamina H2. El término "antagonistas del receptor H3R" es definido como un compuesto de la presente invención con la capacidad para bloquear la producción de cAMP estimulada por forscolina, en respuesta al agonista R(-) -metilhistamina. El término "agonista inverso H3R", es definido como un compuesto de la presente invención, con la capacidad para inhibir la actividad constitutiva de H3R. "Agonistas inversos o antagonistas H3R selectivos", significan un compuesto de la presente invención, que tiene una afinidad mayor para el receptor de histamina H3 que para el receptor de histamina H4R. En las fórmulas generales del presente documento, los términos químicos generales tienen sus significados usuales. Por ejemplo: "Alquilo (C?-C3)", son uno a tres átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo y similares, opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos, y "alquilo (C?-C )", son uno a siete átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares, e isoformas ramificadas o isoméricas de los mismos, opcionalmente sustituidas con uno a tres halógenos.
"Cicloalquilo (C3-C5)", significa un anillo con tres a siete átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, cicioheptilo y similares . "Heteroarilo" significa un anillo aromático monocíclico que contiene cinco átomos de carbono, y contiene al menos, un heteroátomo en el anillo, seleccionado de N, 0 y S (incluyendo SO y S02) . Ejemplos de heteroarilo incluyen, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo y similares. "Boc" o "BOC", se refiere a carbamato de ter-£>utilo. "HOBt" es 1-hidrobenzotriazol . "PS-Trisamina" es poliestireno de Tris- (2-aminoetil) amina. "PS-Carbodiimida" o "PS-CDI" es poliestireno de N-ciclohexilcarbodiimida-N'' -propiloximetilo. "PS-DIEA" es N,N- (diisopropil) aminometilpoliestireno (1% de agente antiestático inorgánico) . "PS-DMAP" es N-(metilpoliestireno) -4- (metilamino) piridina. "Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo . El término "opcionalmente sustituido" como se usa en este documento, significa que los grupos en cuestión son ya sea sustituidos o insustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión son sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Además, cuando se usan los términos "independientemente", "son independientemente", y "seleccionados independientemente de", se debe entender que los grupos en cuestión pueden ser los mismos o diferentes. El término "paciente" incluye animales humanos y no humanos, tales como animales de compañía (perros y gatos y similares) y ganado. El ganado son animales originados para producción de alimentos. Los rumiantes o "que mastican dos veces", tales como vacas, toros, novillas, bueyes, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes, son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral), tales como pollitos, patos, pavos y gansos. Aún otros ejemplos de ganado incluyen pescados, moluscos y crustáceos, originados en acuacultura. También incluidos están animales exóticos usados en la producción de alimentos tales como lagartos, búfalos de agua y rátidas (por ejemplo, emús, ñandús o avestruces) . El paciente a ser tratado es preferiblemente un mamífero, en particular, un ser humano. Los términos "tratamiento", "tratando" y "tratar", como se usan en este documento, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de prevenir, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, disminuir, detener, retardar o invertir el progreso o severidad de una enfermedad, trastorno o condición patológica descrita en este documento, que incluye el alivio o mejora de los síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. "Composición", significa una composición farmacéutica y está propuesta para abarcar un producto farmacéutico que comprende el (los) ingrediente (s) activo (s) que incluyen compuesto (s) de Fórmula I y sus ingrediente (s) inerte (s) que elaboran el portador. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención, abarcan cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "solvente adecuado", se refiere a cualquier solvente, o mezcla de solventes, inertes a la reacción en curso que solubiliza suficientemente los reactivos para proporcionar un medio dentro del cual efectúa la reacción deseada. El término "forma de dosificación unitaria" significa unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador farmacéutico adecuado.
Ciertos términos definidos anteriormente pueden ocurrir más de una vez en las fórmulas estructurales, y después de tal incidencia, cada término debe ser definido independientemente del otro. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I como se describe en detalle anteriormente. Mientras todos los compuestos de la presente invención son útiles, ciertos compuestos son particularmente interesantes y son preferidos. Los siguientes listados exponen varios grupos de compuestos preferidos. Se entiende que cada uno de los listados se puede combinar con otros listados para crear grupos adicionales de modalidades preferidas. Otras modalidades son, 1. en donde Q, T, D, X, y Y son carbono (sustituido con hidrógeno o los sustituyentes opcionales indicados en este documento) , 2. en donde X es carbono y Rl está unido a X, 3. en donde D es carbono y Rl está unido a D, 4. en donde Y es carbono y Rl está unido a Y, 5. en donde D es carbono y Rl está unido a D y Rl se selecciona del grupo que consiste de -NR9S02 R7, -S02R7, -S02CF3, -S02 NR7R8, y -S(0)R7, 6. en donde R2 es halógeno, 7. en donde uno de Q, T, D, X, o Y es nitrógeno, 8. en donde Q es nitrógeno, 9. en donde T es nitrógeno, 10. en donde D es nitrógeno, 11. en donde X es nitrógeno, 12. en donde Y es nitrógeno, 13. en donde dos de Q, T, D, X, o Y son nitrógeno, 14. en donde D y Q son nitrógeno, 15. en donde T y X son nitrógeno, 16. en donde D y Y son nitrógeno, 17. en donde D y Q son nitrógeno, 18. en donde Q y Y son nitrógeno, 19. en donde R4 es halógeno, 20. en donde R4 es halógeno y R5 es halógeno, 21. en donde R6 es -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), 22. en donde R6 es -CH3, 23. en donde Rl es -halógeno, -alquilo (C1-C7) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -CN, -C(O)Rl0, -CO(0)Li, -C (O) cicloalquilo (C3-C5) , -C(0)NR7R8, -OCF3, -OR7, -NR7R8, -NR9S02 R7, -NR9C(0)R7, -NR9C02R7, -NR9C(0)NR7R8, -SR7, -S02R7, -S02CF3, -S02 NR7R8, -S(0)R7, -CH2 SO2NR10, o -heteroarilo-R9, y R2 y R3 son independientemente en cada caso, -H, - halógeno, -alquilo (C1-C7) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -CN, -C(0)R7, C (O) cicloalquilo (C3-C5) , -C(0)NR7R8, -OCF3, -OR7, -NR7R8, - NR9S02 R7, -NR9C(0)R7, -NR9C02R7, -NR9C (O) R7R8, -SR7, -S02R7, -S02CF3, -S02 NR7R8, -S(0)R7, -CH2SO2NR10, o -heteroarilo-R9, y R4 y R5 son independientemente -H, -OH, -halógeno, -CF2H, -CF3, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , o -0R9, siempre que cuando R4 es -H, entonces R5 no es -H. Debido a su interacción con el receptor de histamina H3, los compuestos y composiciones de la presente invención son empleados en el tratamiento de un intervalo amplio de condiciones y trastornos en los cuales, una interacción con el receptor de histamina H3 es benéfica. De este modo, los compuestos pueden encontrar uso por ejemplo, para prevenir, tratar y/o aliviar enfermedades o condiciones del sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar, el sistema gastrointestinal y el sistema endocrino, mientras se reduce y/o elimina uno o más de los efectos colaterales indeseados, asociados con los tratamientos actuales. Tales enfermedades o condiciones incluyen aquellas sensibles a la modulación de receptores de histamina H3, tales como trastornos del sistema nervioso. Estos trastornos son referidos en este documento como "trastornos del sistema nervioso y otros trastornos asociados con el receptor de histamina H3". "Trastornos del sistema nervioso y otros trastornos asociados con el receptor de histamina H3", incluyen, pero no se limitan a, enfermedades o condiciones tales como obesidad, trastornos cognitivos, trastornos de déficit de atención, procesos de memoria, demencia, trastornos de cognición, enfermedad de Alzheimer, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, trastorno bipolar, déficit cognitivo, deterioro cognitivo suave, déficit cognitivo en trastornos psiquiátricos, déficit de memoria, déficit de aprendizaje, migraña, alteración del humor, alteración de atención, cinetosis, narcolepsia, inflamación neurogénica, trastorno compulsivo obsesivo, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, crisis o convulsiones; trastornos del sueño tales como narcolepsia, disfunción vestibular tal como enfermedad de Menier; dolor, abuso de fármaco, desambientación fisiológica, despertar deteriorado, síndrome de Tourette, vértigo, y similares; así como también trastornos cardiovasculares tales como infarto agudo al miocardio; cáncer tal como carcinoma cutáneo, carcinoma medular de tiroides y melanoma; trastornos respiratorios tales como asma; trastornos gastrointestinales, inflamación y apoplejías, diabetes, diabetes tipo II, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome de ovario poliquístico, Síndrome X y similares. Los métodos de esta invención abarcan una administración profiláctica o terapéutica de un compuesto de Fórmula I. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de Fórmula I, para uso en la inhibición del receptor de histamina H3; para uso en la inhibición de una respuesta celular mediada por el receptor de histamina H3, en un mamífero; para uso en incrementar selectivamente los niveles de histamina en células o incrementar la histamina liberada por células; para uso en el tratamiento de una enfermedad que se origina de la actividad excesiva del receptor de histamina H3; para uso en tratar trastornos del sistema nervioso y otros trastornos asociados con el receptor de histamina H3 en un mamífero; y para uso en el tratamiento de deficiencias de procesos de memoria, demencia, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastornos de hiperactividad de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, crisis o convulsiones, trastornos del sueño, fatiga, déficit de vigilia, disfunción vestibular, migraña, cinetosis, obesidad y dolor. La presente invención además, proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de Fórmula I, para la manufactura de un medicamento para inhibir el receptor de histamina H3; para la manufactura de un medicamento para inhibir la respuesta celular mediada por el receptor de histamina H3, en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para incrementar selectivamente los niveles de histamina en células o incrementar la histamina liberada por células; para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que se origina de la actividad excesiva del receptor de histamina H3; para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos del sistema nervioso y otros trastornos asociados con el receptor de histamina H3 en un mamífero; y para la manufactura de un medicamento para tratar deficiencias de procesos de memoria, demencia, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastornos de hiperactividad de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, crisis o convulsiones, trastornos del sueño, fatiga, déficit de vigilia, disfunción vestibular, migraña, cinetosis, obesidad y dolor. La presente invención además proporciona un método para tratar condiciones que resultan de la histamina H3 excesiva en un mamífero; un método para inhibir el receptor de histamina H3 en un mamífero; un método para inhibir una respuesta celular mediada por el receptor de histamina H3, en un mamífero; un método para incrementar selectivamente los niveles de histamina en células, o incrementar la histamina liberada por células; un método de tratamiento de trastornos del sistema nervioso y otros trastornos asociados con el receptor de histamina H3 en un mamífero; y un método para tratar deficiencias de procesos de memoria, demencia, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastornos de hiperactividad de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, crisis o convulsiones, trastornos del sueño, fatiga, déficit de vigilia, disfunción vestibular, migraña, cinetosis, obesidad y dolor; que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad que inhibe el receptor de histamina H3, de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de Fórmula I . Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de Fórmula I, adaptada para uso en la inhibición del receptor de histamina H3, adaptada para uso en la inhibición de las respuestas celulares mediadas por el receptor de histamina H3; adaptadas para uso en incrementar selectivamente los niveles de histamina en células, o incrementar la histamina liberada por células; adaptada para uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso y otros trastornos asociados con el receptor de histamina H3 en un mamífero; y adaptada para uso en la prevención para tratar las deficiencias del proceso de memoria, demencia, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastornos de hiperactividad de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, crisis o convulsiones, trastornos del sueño, fatiga, déficit de vigilia, disfunción vestibular, migraña, cinetosis, obesidad y dolor. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser aplicables como agentes de diagnóstico para identificar pacientes que tienen un defecto en el receptor de histamina H3. Las modalidades de la invención incluyen los ejemplos descritos en este documento, sintetizados por métodos descritos aquí, y suplementados por métodos en la técnica, como ligandos de tomografía de emisión de positrón (PET) . En otra modalidad, los compuestos intermediarios son empleados para preparar compuestos finales de la invención, o pueden ellos mismos, poseer actividad de agonista inverso o antagonista de H3. Como se usa en este documento, el término "estereoisómero", se refiere a un compuesto elaborado de los mismos átomos unidos por los mismos enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tri-dimensionales . Las estructuras tri-dimensionales son llamadas configuraciones. Como se usa en este documento, el término "enantiómero", se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes de espejo no superimpuestas entre sí. El término "centro quiral", se refiere a un átomo de carbono al cual se unen cuatro grupos diferentes. Como se usa en este documento, el término "diastereómero", se refiere a estereoisómeros los cuales no son enantiómeros. Además, dos diastereómeros los cuales tienen una diferente configuración en solamente un centro quiral, son referidos en este documento como "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica", se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros . Los compuestos de la presente invención pueden ser quirales, y se pretende que cualquiera de los enantiómeros, como enantiómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas racémicas de los mismos, estén incluidos dentro del alcance de la invención. Además, cuando un doble enlace o un sistema de anillo completamente o parcialmente saturado o más de un centro de asimetría de un enlace con capacidad de rotación restringida están presentes en la molécula, se pueden formar diastereómeros. Se pretende que cualquiera de los diastereómeros, como diastereómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas de los mismos, estén incluidos dentro del alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquiera de las formas tautoméricas en las cuales los compuestos son capaces de formarse, están incluidos dentro del alcance de la presente invención. De este modo, como un experto en la técnica sabe, ciertos arilos pueden existir en formas tautoméricas. La invención también incluye tautómeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos de la Fórmula I. Tales variaciones están contempladas para estar dentro del alcance de la invención. Los términos "R" y "S" son usados en este documento como se usan comúnmente en la química orgánica, para denotar configuración específica de un centro quiral. El término "R" (rectus) , se refiere a aquella configuración de un centro quiral con una relación en dirección de las manecillas del reloj de prioridades del grupo (más alta a la segunda más baja), cuando se revisa a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. El término "S" (sinister) , se refiere a tal configuración de un centro quiral con una relación en dirección en contra de las manecillas del reloj de prioridades de grupo (más alta a la segunda más baja), cuando se revisa a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. La prioridad de grupos se basa en su número atómico (en orden de número atómico decreciente) . Una lista parcial de prioridades y una discusión de estereoquímica está contenida en "Nomenclature of Organic Compounds : Principies and Practice", (J.H. Fletcher, et al-, eds., 1974) en las páginas 103-120. La designación " -^ " se refiere a un enlace que sobresale hacia adelante del plano de la página. La designación " " se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página. La designación " -"Mr " se refiere a un enlace en donde la estereoquímica no está definida. Los compuestos de Fórmula I, cuando existen como una mezcla diastereomérica, pueden ser separados en pares diastereoméricos de enantiómeros mediante, por ejemplo, cristalización fraccionada de un solvente adecuado, por ejemplo, metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros así obtenido, puede ser separado en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo, por el uso de un ácido ópticamente activo como un agente de resolución. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de Fórmula I se puede obtener por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida, o a través de síntesis enantioselectiva . El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en este documento, se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero, comparado con el otro. Un método conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico logrado, es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", el cual se encuentra usando la siguiente ecuación: ee = E1 - E2 X 100 E1 + E2 en donde E1 es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. De este modo, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como se presenta en una mezcla racémica, y se logra un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 70:30, el ee con respecto al primer enantiómero es 40%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. Un ee mayor de 90% es preferido, un ee mayor de 95% es más preferido y un ee mayor de 99% es mayormente especialmente preferido. El enriquecimiento enantiomérico es fácilmente determinado por uno de habilidad ordinaria en la técnica usando técnicas y procedimientos estándares, tales como cromatografía líquida de alta resolución o gas, con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, levigante y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico, está también dentro del conocimiento de uno de habilidad ordinaria en la técnica. Además, los estereoisómeros específicos y enantiómeros de compuestos de Fórmula I, se pueden preparar por uno de habilidad ordinaria en la técnica, utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tales como aquellos descritos por J. Jacques, et al . , "Enantiomers, Racemates, and Resolutions, " (Enantiómeros, racematos y resoluciones), John Wiley y Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen, " Stereochemistry of Organic Compounds," (Estereoquímica de compuestos orgánicos), (Wiley-Interscience 1994), y Solicitud de Patente Europea No. EP-A-838448, publicada el 29 de Abril de 1998. Ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral. En general, el término "farmacéutico", cuando se usa como un medio adjetivo sustancialmente no tóxico a organismos vivos. Por ejemplo, el término "sal farmacéutica" como se usa en este documento, se refiere a sales de los compuestos de Fórmula I, las cuales son sustancialmente no tóxicas a los organismos vivos. Véase por ejemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts," (Sales farmacéuticas), J. Pharm. Sci . , 66:1, 1977. La presente invención también abarca sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Tales sales incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y amonio alquilado. También propuestas como sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, son cualquiera de los hidratos que los presentes compuestos son capaces de formar. Además, las sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales de aminoácidos básicos tales como lisina, arginina y ornitina. Las sales farmacéuticas típicas incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos de Fórmula I, con un ácido o base orgánica e inorgánica. Tales sales son conocidas como sales de adición de ácido o adición de base, respectivamente. Estas sales farmacéuticas frecuentemente tienen características de solubilidad mejoradas, comparadas con el compuesto a partir del cual se deriva, y de este modo, son a menudo más favorables para formulación como líquidos o emulsiones . El término "sal de adición de ácido", se refiere a una sal de un compuesto de Fórmula I, preparada por reacción de un compuesto de Fórmula I con un mineral o ácido orgánico. Para ejemplificación de sales farmacéuticas de adición de ácido, véase por ejemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci . , 66:1, 1977. Puesto que los compuestos de esta invención pueden ser básicos en naturaleza, por consiguiente, reaccionan con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar sales farmacéuticas de adición de ácido. Las sales de adición se pueden obtener como los productos directos de síntesis de compuestos. En la alternativa, la base libre se puede disolver en un solvente adecuado que contiene el ácido apropiado, y la sal aislada por evaporación del solvente u otro modo de separación de sal y solvente. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluensulfónico, ácido etansulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Las sales farmacéuticas de adición de ácido preferidas, son aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico, y aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico, ácido tartárico y ácido metansulfónico. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables, de este modo, son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Los expertos en la técnica podrán apreciar que algunos compuestos de Fórmula I pueden ser ácidos en naturaleza, y por consiguiente, reaccionan con cualquiera de un número de bases orgánicas e inorgánicas para formar sales farmacéuticas de adición de base. El término "sales de adición de base", se refiere a una sal de un compuesto de Fórmula I, preparado por reacción de un compuesto de Fórmula I con una base mineral u orgánica. Para ejemplificación de las sales farmacéuticas de adición de base, véase por ejemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm . Sci . , 66:1, 1977. Las bases comúnmente empleadas para formar sales farmacéuticas de adición de base, son bases inorgánicas, tales como hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amonio o metales alcalinos o alcalino férreos, y similares. Tales bases empleadas en la preparación de sales de esta invención de este modo, incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares. Ejemplos de sales farmacéuticas de adición de base son las sales de amonio, litio, potasio, sodio, calcio, magnesio, metilamino, dietilamino, etilendiamino, ciclohexilamino y etanolamino y similares, de un compuesto de Fórmula I. Las formas de sal de potasio y sodio son particularmente preferidas. La presente invención también contempla sales farmacéuticas de adición de base de compuestos de Fórmula I.
Las sales farmacéuticas de la invención, son típicamente formadas haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I, con una cantidad en exceso o equimolar de ácido o base. Los reactivos son en general, combinados en un solvente mutuo tal como dietiléter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benceno, y similares, para sales de adición de ácido o agua, un alcohol o un solvente clorado tal como diclorometano para sales de adición de base. Las sales normalmente precipitan de la solución dentro de aproximadamente una hora hasta aproximadamente diez días, y se pueden aislar por filtración u otros medios convencionales . Todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I, están contempladas en el alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con solventes de bajo peso molecular. Tales solvatos también están contemplados por estar dentro del alcance de la presente invención. La invención también abarca profármacos de los presentes compuestos, los cuales en administración se someten a conversión química por procesos metabólicos antes de llegar a ser sustancias farmacológicamente activas. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos, los cuales son fácilmente convertibles in vivo en un compuesto de la presente invención. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen por ejemplo, en "Design of Prodrugs" (Diseño de promedicamentos), ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en la técnica, siguiendo una variedad de procedimientos, algunos de los cuales están ilustrados en los procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. El orden particular de etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I, es dependiente del compuesto particular a ser sintetizado, el compuesto de partida, y la responsabilidad de las porciones sustituidas. Los reactivos o materiales de partida son fácilmente disponibles para uno de habilidad en la técnica, en la magnitud de no ser comercialmente disponible, son fácilmente sintetizados por uno de habilidad ordinaria en la técnica, siguiendo procedimientos estándares comúnmente empleados en la técnica, junto con varios procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. Los siguientes Esquemas de Reacción, Procedimientos, Preparaciones y Ejemplos, se proporcionan para aclarar mejor la práctica de la presente invención, y no se debe interpretar en alguna forma para limitar el alcance de la misma. Aquellos expertos en la técnica, reconocerán que se pueden hacer varias modificaciones mientras no se separe del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la especificación, son indicativas del nivel de aquellos expertos en la técnica a la cual pertenece esta invención.
Los términos y abreviaturas usadas en las Preparaciones y Ejemplos presentes, tienen su significado normal, a menos que se designe de otro modo. Por ejemplo, como se usa en este documento, los siguientes términos tienen los significados indicados: "eq" se refiere a equivalentes; "N" se refiere a normal o normalidad. "M" se refiere a molar o molaridad, "g" se refiere a gramo o gramos, "mg" se refiere a miligramos; "L" se refiere a litros; "mL" se refiere a mililitros; "µl" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "min" se refiere a minutos; "h" o "hr" se refiere a horas;' "°C" se refiere a grados Celsius; "CCD" se refiere a cromatografía de capa delgada; "CLAR" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "Rf" se refiere al factor de retención; "Rt" se refiere a tiempo de retención; "d" se refiere a partes por millón de campos bajos a partir de tetrametilsilano; "EM" se refiere a espectrometría de masas, Masa Observada indica (M+ 1) a menos que se indique de otro modo. "EM(FD)" se refiere a espectrometría de masas de desorpción de campo, "EM(IS)" se refiere a espectrometría de masas de rocío iónico, "EM(FIA)" se refiere a espectrometría de masas de análisis de inyección de flujo, "EM(FAB)" se refiere a espectrometría de masas de rápido bombardeo de átomos, "EM(EI)" se refiere a espectrometría de masas de impacto del electrón, "EM(ES)" se refiere a espectrometría de masas de rocío del electrón, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta, 1H RMN se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón. Además, "IR" se refiere a espectrometría de infrarrojos, y la absorción máxima listada para el espectro IR es solamente aquella de interés y no toda la máxima observada. "TA" se refiere a temperatura ambiente.
Preparaciones Generales : ESQUEMA DE REACCIÓN A En el Esquema de Reacción A, Ra y Ra- son cada uno independientemente pero no se limitan a F, Cl, CF3, alquilo, y pueden incluir compuestos disustituidos; Rb es H, o las sales de ácidos carboxílicos correspondientes; Rc puede ser, pero no se limita a, alquilo, amino, hidroxi, y Ar es cualquier anillo heteroaromático o aromático de seis elementos di o tri-sustituido, no limitado a fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina. En el Esquema de Reacción A, Etapa 1, los ácidos aril carboxílicos o la sal de litio, sodio o potasio del ácido en donde R puede ser H, Li, Na o K, se convierten a las amidas correspondientes usando un número de diferentes métodos conocidos en la literatura. Algunos de estos métodos se pueden encontrar descritos en una revisión de reactivos de acoplamiento en la síntesis peptídica por Klausner & Bodansky, Synthesis, 1972, 9, 453-463. Por ejemplo, ácido 4-hidroxibenzoico o la sal de litio o sodio correspondiente es suspendida en un solvente orgánico adecuado, tal como diclorometano, DMF o mezclas de los mismos. Un agente de acoplamiento de amida adecuada, es decir, EDC, DCC, TBTU, etc., se agrega seguida por HOBt, HATU, etc., a temperatura ambiente. Diisopropiletil amina y amina adecuada en este caso, (S) (+)-l-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina, se agregan a la mezcla. La mezcla es agitada a temperatura ambiente por un periodo de 8-48 horas. La reacción es apagada por adición de agua. La mezcla resultante se puede extraer, concentrar y purificar de conformidad con las técnicas bien conocidas en el arte. Alternativamente, el cloruro de ácido correspondiente, se puede formar a partir del ácido o sal correspondiente del mismo, usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y unas cuantas gotas de DMF y tratado con una amina adecuada para dar la amida deseada.
En el Esquema de Reacción A, Etapa 2, los fenoles son convertidos a los éteres bencílicos por alquilación con bromuros, cloruros, yoduros, mesilatos, tosilatos de alquilo, etc., con una base adecuada tal como Cs2C03, K2C03, o trietilamina etc., en un solvente adecuado tal como DMF, acetona, THF o CH2C12. La alquilación se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o con calentamiento. Por ejemplo, (4-hidroxi-fenil) - (-2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona, en donde Ra, R' = H y Cs2C03 son suspendidos en DMF y se agrega bromhidrato de 3- (bromometil) piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 24-48 horas. Después de un levantamiento acuoso, el material crudo puede ser purificado por técnicas bien conocidas . Alternativamente, el éter bencílico puede ser formado por una reacción Mitsunobu o relacionada, usando un alcohol de alquilo y un agente de acoplamiento tal como DEAD, DIAD, etc., con trifenilfosfina, en un solvente adecuado tal como THF o CH2C12. La reacción es apagada con agua, y la mezcla resultante se puede extraer, concentrar y purificar de conformidad con las técnicas bien conocidas en el arte. Por ejemplo, se agrega DEAD a una mezcla de (4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, pirazin-2-il-metanona, y trifenilfosfina, en un solvente adecuado tal como THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se puede extraer, concentrar y purificar, de conformidad con técnicas bien conocidas en el arte.
ESQUEMA DE REACCIÓN B 2 En el Esquema de Reacción B, Ra, Ra, , Rb, Rc y Ar son como se definen previamente. Rd puede ser Me, Et, Bz o esteres de butilo. En el Esquema de Reacción B (etapa 1) , los esteres de ácido carboxílico son alquilados por los métodos descritos en el Esquema de Reacción A (etapa 2) . Por ejemplo, 4-hidroxibenzoato de metilo, bromuro de 4- (trifluorometiltio) bencilo, y K2C03 en acetona, se calienta a reflujo por 5 horas. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El solvente es removido para proporcionar el éter bencílico, el cual puede ser purificado por técnicas bien conocidas o en algunos casos, usado sin purificación.
En el Esquema de Reacción B, Etapa 2, los esteres resultantes (en donde Re = Me, Et, Bz, etc.), pueden ser saponificados usando condiciones estándares para proporcionar los ácidos carboxílicos correspondientes o la sal de litio, sodio o potasio del ácido, en donde Rb puede ser H, Li, Na o K. Por ejemplo, a una mezcla de éster metílico del ácido 4- (4-trifluorometilsulfanil-benciloxi) -benzoico en dioxano, se agrega una solución de monohidrato hidróxido de litio en H20.
La mezcla se agita a temperatura ambiente de 24-48 horas. El solvente es removido in va cuo para proporcionar la sal de litio cruda, la cual se usa sin purificación adicional. En el Esquema de Reacción B, Etapa 3, los ácidos o las sales de litio, sodio o potasio correspondientes, en donde Rb = H, Li, Na, K, son convertidos a las amidas de pirrolidinilmetilpirrolidina, por los métodos descritos en el Esquema de Reacción A (Etapa 1) .
En el Esquema de Reacción C, Ra, Ra- , Rc, y R son como se definen previamente. Rg es cualquier grupo funcional que puede además, ser modificado a Rh vía alquilación, acilación, oxidación, reducción, sulfonilación, saponificación, etc. Por ejemplo, a éster metílico del ácido 4- (4-trifluorometilsulfanil-benciloxi) -benzoico en CH2C12, se agrega ácido 3-cloroperoxibenzoico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, y la mezcla se extrae, concentra y purifica de conformidad con técnicas bien conocidas en el arte. Los esteres pueden ser convertidos a amidas de pirrolidinilmetilpirrolidina por los métodos descritos en el Esquema de Reacción B (etapa 2 y etapa 3) .
ESQUEMA DE REACCIÓN D En el Esquema de Reacción D, Ra, Ra- , Rc, Rg, y Rh son como se definen previamente. Por ejemplo, éster metílico del ácido [4- (2- (S) -pirrolidinil-l-ilmetil-pirrolidin-1-carbonilo) -fenoximetil] -benzoico es saponificado como se describe en el Esquema de Reacción B (etapa 2) y convertido a la amida cíclica correspondiente como se describe por el Esquema de Reacción A (etapa 1) .
Preparación de Intermediario 1 (4- idroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1- il) -metanona Procedimiento A: Se suspende ácido 4-hidroxibenzoico (13.5 g, 97.9 mmol) en diclorometano (400 ml) . Se agregaron EDC (20.0 g, 104.3 mmol) y HOBt (14.1 g, 104.3 mmol) a temperatura ambiente en tal orden. Se agregó DIEA (28.4 ml, 163 mmol) y (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (10.0 g, 65.2 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua y acetato de etilo a la mezcla. El producto es soluble en agua necesitando un número de lavados orgánicos. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S02 y evaporaron. El producto crudo es purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente: CH2C12 al 100% a NH3 2M al 10% en MeOH/CH2Cl2) para dar el producto deseado (52%). EM(ES+): 275; 1H-RMN (CDC13) : 7.29 (bm, 2H) , 6.76 (d, 2H) , 4.50 (m, 1H) , 3.52 (m, 2H) , 2.90 (bm, 1H) , 2.70 (bm, 4H) , 2.04 (bm, 1H) , 1.95 (bm, 2H) , 1.67 (bm, 6H) .
Preparación de Intermediario 2 Sal de litio del ácido 4- [4- (2 (S) -pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidin-1-carbonil) -fenoximetil] -benzoico A una mezcla de éster metílico del ácido [4-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -fenoximetil] -benzoico (1.14 g, 2.7 mmol) en dioxano (20 ml) , se agregó una solución de LiOH (78 mg, 3.26 mmol) en H20 (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente se removió in vacuo para proporcionar la sal de litio cruda, la cual se usó sin purificación adicional.
Preparación de Intermediario 3 (2-Fluoro-4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento A, de ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzoico [CAS 65145-13-3], EM(ES+) 293.1 Preparación de Intermediario 4 (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) - (2- (S)pirrolidin-l-ilmetil- pirrolidin-1-il)metanona Se preparó el compuesto del título, en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento A, a partir del ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzoico [CAS 350-29-8] . EM(ES+) 293.1 Preparación de Intermediario 5 Éster metílico del ácido 4- (4-trifluorometils lfanil- benciloxi) -benzoico Procedimiento E: Una mezcla de 4-hidroxibenzoato de metilo (2.0 g, 13.1 mmol), bromuro de 4- (trifluorometiltio) bencilo (4.6 g, 17 mmol) y K2C03 (4.5 g, 32.8 mmol) en acetona (70 ml) , se calentó a reflujo por 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El solvente se removió para proporcionar el material crudo el cual se usó sin purificación adicional.
Preparación de Intermediario 6 Éster metílico del ácido 4- (4-trifluorometans'ulfonil- benciloxi) -benzoico A una mezcla de éster metílico del ácido 4- (4-trifluorometilsulfanil-benciloxi) -benzoico (1.43 g, 4.2 mmol) en CH2C12 (40 ml) , se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (5.07 g, 29.4 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S0) , y concentró, para proporcionar 1.53 g del compuesto del título como un sólido blanco, el cual se usó sin purificación adicional.
Preparación de Intermediario 7 Éster metílico del ácido 4- (piridin-2-ilmetoxi) -benzoico ' Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento E, a partir de 4-hidroxibenzoato de metilo y bromhidrato de 2- (bromometil) piridina .
Preparación de Intermediario d Éster metílico del ácido 2-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) - benzoico F 0 Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento E, a partir de éster metílico del ácido 2-fluoro-4-hidroxi-benzoico y bromhidrato de 2- (bromometil) piridina. EM(ES+) 262.
Preparación de Intermediario 9 Éster metílico del ácido 2 , 6-difluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) - benzoico ' Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento E, a partir de éster metílico de 2, 6-difluoro-4-hidroxi-benzoico y bromhidrato de 2- (bromometil) piridina. EM (ES+) 280.
Preparación de Intermediario 10 Sal de diclorhidrato de 2- (R) -metil-1- (2- (S) pirrolidinilmetil)pirrolidina Se disolvió (S) - (-) 1- (ter-butoxicarbonil) -2-pirrolidinmetanol (10.47 g, 52 mmol) en 50 ml de diclorometano. Se agregó trietilamina (8.7 ml, 62 mmol), seguida por adición lenta por goteo de cloruro de metansulfonilo (4.4 ml, 57.2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con HCl 0.1N y bicarbonato de sodio saturado, se secó (Na2S0 ) y concentró in vacuo para dar el mesilato correspondiente. EM (ES+) 224 (t-butilo), 180 (-Boc). El mesilato crudo se disolvió en THF (50 ml) , y se agregó trietilamina (22 ml, 156 mmol) , seguida por sal de clorhidrato de R-metilpirrolidina (CAS 135324-85-5, 9.49 g, 78 mmol) , y la mezcla de reacción se calentó a 70°C por 24 horas. La mezcla de reacción cruda se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó (Na2S0 ) y concentró in vacuo para dar la amina cruda. La purificación por cromatografía instantánea (MeOH 1-10% en CH2C12) , proporcionó la amina deseada. EM(ES+) 269.2 La amina Boc protegida se disolvió en 5 ml de HCl 1M en AcOH y se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla entonces se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0.95 g) . EM(ES+) 169.2.
Preparación de Intermediario 11 Éster metílico del ácido 2-fluoro-4- (6-metil-piridin-2- ilmetoxi) -benzoico Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento E, excepto que se agregó también Kl (1.3 eq.) del éster metílico del ácido 2-fluoro-4-hidroxi-benzoico [197507-22-5] y clorhidrato de 2-(clorometil)-6-metil-piridina [CAS 3099-29-4]. EM(ES+) 276.2 Preparación de Intermediario 12 Éster metílico del ácido 4- (6-metil-piridin-2-ilmetoxi) - benzoico ' Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento E, excepto que también se agregó Kl (1.3 eq.) del éster metílico del ácido 4-hidroxi-benzoico y clorhidrato de 2- (clorometil) -6-metil-piridina [CAS 3099-29-4]. EM(ES+) 258.2 Preparación de Intermediario 13 Ester metílico del ácido 2-fluoro-4- (4-metansulfonil- benciloxi) -benzoico Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento E, excepto que también se agregó Kl (1.0 eq.) de éster metílico del ácido 2-fluoro-4-hidroxi-benzoico [CAS 197507-22-5] y cloruro de 4-metilsulfonilbencilo. 1H RMN (DMSO) 8.0 (d, 2 H) , 7.9 (t, 1 H), 7.7 (d, 2 H) , 7.1 (dd, 1 H) , 7.0 (dd, 1 H) , 5.4 (s, 2 H) , 3.8 (s, 3 H) , 3.3 (s, 3 H) .
Preparación de Intermediario 14 (2-fluoro-4-hidroxi-fenil) - [2- (S) (2- (R) -metil-pirrolidin-1- ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento A, a partir de ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzoico y 2- (R) -metil-1- (2- (S) -pirrolidinil etil) pirrolidina. EM(ES+) 307.3 Preparación de Intermediario 15 Éster metílico del ácido 2-fluoro-4- (4- trifluorometansulfonil-benciloxi) -benzoico Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento E y Preparación de Intermediario 6, a partir del éster metílico del ácido 2-fluoro-4-hidroxi-benzoico [CAS 197507-22-5] y bromuro de 4-(trifluorometiltio) bencilo. EM(ES+) 393.2 Preparación de Intermediario 16 2- (R) -metil-1- (2- (S) -pirrolidinilme il) irrolidina Se acopló (S)BOC prolina (CAS 15761-39-4) y clorhidrato de 2- (R) -metil-pirrolidina (CAS 135324-85-5), en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento A en diclorometano, para dar éster ter-£>utílico del ácido 2 (S) - (2 (R) -metil-pirrolidina-1-carbonil) -pirrolidina-1-carboxílico. El material es desprotegido agitando en diclorometano a 5-10 °C, mientras se agrega ácido trifluoroacético (10 eq. ) , y después se agita a temperatura ambiente por 18 horas. La reacción es concentrada, se disuelve en H20, se ajusta el pH a 8-9 con K2C03 y se extrae varias veces con CH2C12. Los extractos son combinados, secados (Na2S0 ) y concentrados in vacuo para dar (2 (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirrolidin-2-il-metanona. Un 1M de hidruro de aluminio y litio/solución de THF (3 eq. ) , se diluyó con un volumen acuoso de THF y agitada bajo N2 como una solución de THF de (2 (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirrolidin-2-il-metanona, se agregó por goteo, permitiendo a la reacción a exoter a suave. La mezcla de reacción se agitó a 40°C por 45 minutos, después a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se apagó con H20 (3 eq.), 4N de NaOH (3 eq.), después H20 (9 eq.), mientras se mantenía la temperatura de reacción a menos de 15 °C. La mezcla se agitó durante la noche, filtró y lo precipitado se lavó tres veces con THF. El filtrado y lavados se combinaron y concentraron para dar 2- (R) -metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) pirrolidina. EM(ES+) 169.3 (M+H)+. El compuesto del título es usado como tal, o es purificado por cromatografía de SCX o destilación.
Ejemplo 1 (4-benciloxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1- il) -metanona A una suspensión de ácido 4-benciloxibenzoico (116 mg, 0.51 mmol), y PS-carbodiimida (500 mg, 0.66 mmol, 1.32 mmol/g), en DMF al 5% en CH2C12 (5 ml) , se agregó (S) (+)-l-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (80 mg, 0.51 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 días. La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con CH2C12. El filtrado se concentró y aplicó a cromatografía en columna en gel de sílice (en CH2C12, seguido por 2M NH3 al 5% en MeOH/CH2Cl2) , para dar el producto, 62.7 mg (34%): Masa Observada: 365 (M+l) .
Procedimiento B: Una mezcla de (4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-l-pirrolidin-l-il) -metanona (100 mg, 0.36 mmol), Cs2C03 (0.24 g, 0.73 mmol), y el bromuro de alquilo apropiado (0.43 mmol) en DMF (5 ml) , se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre EtOAc y H20. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x) . La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de fase inversa, para proporcionar el producto deseado, como una sal de trifluoroacetato . Se prepararon los siguientes ejemplos en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento B, partiendo de los materiales apropiados; Ejemplo 18 [4- (piridin-3-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento B, usando (4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona y bromhidrato de 3- (bromometil) piridina. EM(ES+) 366.2 Ejemplo 19 [4- (piridin-4-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento B usando (4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona y bromhidrato de 4- (bromometil) piridina. EM(ES+) 366.2 Ejemplo 20 [4- (4-metansulfonil-benciloxi) -fenilo] - (2- (S) -pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona Procedimiento C: Una mezcla de (4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona (1.23 g, 4.5 mmol), Cs2C03 (2.2 g, 6.8 mmol), Kl (0.75 g, 4.5 mmol) y cloruro de 4-metilsulfonilbencilo (1.0 g, 5.1 mmol) en DMF (15 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre EtOAc y H20. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x) . La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice. EM(ES+) 443.2 Ejemplo 21 N,N-dimetil-4- [4- (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1- carbonil) -fenoximetil] -benzamida Se preparó el compuesto del título, en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento C, usando (4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona y 4-clorometil-N,N-dimetil-benzamida [CAS 121083-51-0] . EM(ES+) 436.3 Ejemplo 22 N,N-dxmetil-3- [4- (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1- carbonil) -fenoximetil] -benzamida Se preparó el compuesto del título, en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento C, usando (4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona y 3-clorometil-N,N-dimetil-benzamida [CAS 442910-26-1] . EM (ES+) 436.3 Ejemplo 23 N-metil-4- [4- (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1- carbonil) -fenoximetil] -benzamida Se preparó el compuesto en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento C, usando (4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona y 4-clorometil-N-metil-benzamida [CAS 220875-88-7] . EM (ES+) 422.2 Ejemplo 24 (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - [4- (6- trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi) -fenil] -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento C, usando (4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona y 3- (clorometil) -6- (trifluorometil) piridina. EM(ES+) 434.2 Ejemplo 25 [4- (6-cloro-piridin-3-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento C, usando (4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona y 2-cloro-5- (clorometil) piridina [CAS 70258-18-3]. EM (ES+) 400.2 Ejemplo 26 Trifluoroacetato de [4- (4-metoxi-benciloxi) -fenil] - (2- (S) - Se preparó el compuesto del título, en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento C, usando (4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona y cloruro de 4-metoxibencilo, excepto que se usó cromatografía de fase inversa para purificación. EM (ES+) 395.2 Ejemplo 27 Trifluoroacetato de (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pxrrolidin-1- il) - [4- (2-trifluorometoxi-benciloxi) -fenil] -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento C, usando (4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona y (1-clorometil) -2-trifluorometoxibenceno, excepto que se usó cromatografía de fase inversa, para purificación. EM(ES+) 449.2 Ejemplo 28 Éster metílico del ácido 4- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidina-1-carbonil) -fenoximetil] -benzoico Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento B, usando (4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona y 4- (bromometil) benzoato de metilo. EM(ES+) 423.3 Ejemplo 29 {4- [4- (pirrolidina-1-carbonil) -benciloxi] -fenil}- (2- (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona o Procedimiento D: A una mezcla de sal de litio de ácido 4- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil) -fenoximetil] -benzoico (0.2 g, 0.48 mmol) en diclorometano (5 ml), se agregó EDC (0.11 g, 0.58 mmol) y HOBt (78 mg, 0.58 mmol). Se agregó a la mezcla, DIEA (0.37 ml, 0.96 mmol) y pirrolidina (34 µl, 0.41 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre H20 y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y la fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice. EM(ES+) 462.3 Ejemplo 30 {4- [4- (azetidin-1-carbonil) -benciloxi] -fenil}- (2- (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento D, a partir de la sal de litio de ácido 4- [ (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil) -fenoximetil] -benzoico y azetidina.
EM(ES+) 448.2 Ejemplo 31 {4- [4- (piperidin-1-carbonil) -benciloxi] -fenil}- (2- (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento D, a partir de sal de litio de ácido 4- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil) -fenoximetil] -benzoico y piperidina. EM(ES+) 476.2 Ejemplo 32 [2-fluoro-4- (4-metansulfonil-benciloxi) -fenil] - (2- (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento C, a partir de (2-fluoro-4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona y cloruro de 4-metilsulfonilbencilo. EM(ES+) 461.2 Ejemplo 33 4- [3-Fluoro-4- (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1- carbonil) -fenoximetil] -N,N-dxmetil-benzamida Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento C, usando (2-Fluoro-4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona y 4-clorometil-N,N-dimetil-benzamida [CAS 121083-51-0]. EM (ES+) 454.2.
Ejemplo 34 [2-Fluoro-4- (piridin-4-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento B, usando (2-Fluoro-4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona y bromhidruro de 4- (bromometil) piridina. EM (ES+) 384.2.
Ejemplo 35 [4- (6-Cloro-piridin-3-ilmetoxi) -2-fluoro-fenil] - (2- (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento C, usando (2-Fluoro-4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona y 2-cloro-5- (clorometil) piridina [CAS 70258-18-3] . EM (ES+) 418.3.
Ejemplo 36 [2-Fluoro-4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento B, usando (2-Fluoro-4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona y bromuro de 4-fluorobencilo. EM (ES+) 401.2.
Ejemplo 37 [3-Fluoro-4- (4-metansulfonil-benciloxi) -fenil] - (2- (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento C, a partir de (3-Fluoro-4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)metanona y cloruro de 4-metilsulfonilbencilo. EM (ES+) 461.2.
Ejemplo 38 4- [2-Fluoro-4- (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1- carbonil) -fenoximetil] -N,N-dxmetil-benzamida Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento C, a partir de (3-Fluoro-4-hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) metanona y 4-clorometil-N, N-dimetil-benzamida [CAS 121083-51-0]. EM (ES+) 454.2.
Ejemplo 39 (2- (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - [4- (4- trifluorometilsulfanil-benciloxi) -fenil] -metanona Procedimiento F: A una mezcla de éster metílico del ácido 4- (4-trifluorometilsulfanil-benciloxi) -benzoico (0.33 g, 0.96 mmol) en dioxano (10 ml) , se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (48 mg, 1.15 mmol) en H20 (5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción no se completó, así que se agregó monohidróxido de litio adicional (48 mg, 1.15 mmol) en H20 (5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. El solvente se removió in vacuo para proporcionar la sal de litio cruda, la cual se usó sin purificación adicional. A una mezcla de sal de litio del ácido 4- (4-trifluorometilsulfanil-benciloxi) -benzoico en diclorometano (20 ml) y DMF (5 ml) , se agregó EDC (0.22 g, 1.2 mmol), HOBt (0.16 g, 1.2 mmol) y DIEA (0.35 ml, 1.9 mmol). Después de unos pocos minutos, se agregó (S) (+)-l-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (0.19 ml, 1.2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) . La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. EM (ES+) 465.2.
Ejemplo 40 (2- (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - [4- (4- trifluorometansulfonil-benciloxi) -fenil] -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento F, a partir de éster metílico del ácido 4- (4-trifluorometansulfonilo-benciloxi ) -benzoico. EM (ES+) 497.2.
Ejemplo 41 [4- (Piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento F, a partir de éster metílico del ácido 4- (piridin-2-ilmetoxi) -benzoico. EM (ES+) 366.
Ejemplo 42 Sal del ácido diclorhidrico de [4- (Piridin-2-ilmetoxi) - fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona A una solución de [4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona (1.94 g, 5.3 mmol) en éter dietílico y metanol, se agregó una solución de HCl en éter (10.7 mmol, 1M) . La mezcla se concentró, y el residuo aceitoso se disolvió en una mezcla de éter dietílico y metanol y nuevamente se concentró. El sólido se trituró con éter de petróleo, y el sólido se secó para proporcionar 2.2 g de un sólido amarillento. EM (ES+) 366.3.
Ejemplo 43 Sal de clorhidrato de [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] - (2- (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Se suspendió [4- (4-Fluoro-benciloxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona (0.165 g, 0.43 mmol) en éter dietílico, y se agregó metanol por goteo hasta que el sólido se disolvió. Se agregó una solución de HCl 1M en éter dietílico (0.43 mmol), y la mezcla se concentró y se secó. EM (ES+) 383.
Ejemplo 44 [2-Fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pxrrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento F, a partir de éster metílico del ácido 2-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -benzoico. EM (ES+) 384.
Ejemplo 45 Sal de diclorhidrato de [2-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) - fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Se agregó a una solución de [2-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona (0.386 g, 1 mmol) en metanol (3 ml) , una solución de HCl 4M en dioxano (2 mmol) . La mezcla se concentró, y el residuo aceitoso se disolvió en CH2C12 y nuevamente se concentró y se secó. EM (ES+) 384.
Ejemplo 46 [2 , 6-Difluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento F, a partir de éster metílico del ácido 2, 6-Difluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -benzoico. EM (ES+) 402.2.
Ejemplo 47 [2-Fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil- pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento A, a partir de sal de litio del ácido 2-fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -benzoico y sal de diclorhidrato de 2- (R) -metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) pirrolidina. EM (ES+) 398.3.
Ejemplo 48 [4- (Pirazin-2-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidxn-1-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona Se agregó a una mezcla de (4-Hidroxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona (0.57 g, 2.0 mmol), pirazin-2-il-metanol [CAS 6705-33-5] (0.25 g, 2.3 mmol), y trifenilfosfina (0.57 g, 2.2 mmol) en THF (20 ml) , se agregó DEAD (0.36 ml, 2.3 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) , y la fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía SCX seguida por cromatografía de gel de sílice, levigando con (10% 2M MeOH/CH2Cl2) al 20%/CH2Cl2 al 80% hasta (10% 2M de MeOH/CH2Cl2) al 70%/CH2Cl2 al 30% para proporcionar 12 mg del compuesto del título. EM (ES+) 367.3.
Ejemplo 49 Sal de litio del ácido 4- [4- (2- (S) -Pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidin-1- carbonil) -fenoximetil] -benzoico A una mezcla de éster metílico del ácido [4-(2-(S)~ pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -fenoximetil] -benzoico (1.14 g, 2.7 mmol) en dioxano (20 ml) , se agregó a una solución de LiOH (78 mg, 3.26 mmol) en H20 (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente se removió in vacuo para proporcionar la sal de litio cruda, la cual se purificó adicionalmente de conformidad con métodos conocidos en la técnica. Véase también Preparación de Intermediario 2.
Ejemplo 50 [2 , 6-Difluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento F, a partir de éster metílico del ácido 2, 6-Difluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -benzoico y 2- (R) -Metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) pirrolidina. EM (ES+) 416.2.
Ejemplo 51 [2- (S) - (2- (R) -Metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] - [4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento F, a partir de éster metílico del ácido 4- (piridin-2-ilmetoxi) -benzoico y 2- (R) Metil-l-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. EM (ES+) 380.2.
Ejemplo 52 [4- (Piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - (2- (R) -pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento F, a partir de éster metílico del ácido 4- (piridin-2-ilmetoxi) -benzoico y 1-[(2R)- 2-pirrolidinilmetil] pirrolidina [CAS 60419-23-0]. EM (ES+) 366.3.
Ejemplo 53 [2-Fluoro-4- (6-metil-piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento F, a partir de éster metílico del ácido 2-Fluoro-4- (6-metil-piridin-2-ilmetoxi) -benzoico y 2- (R) -Metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) pirrolidina. EM (ES+) 412.3.
Ejemplo 54 [4- (6-Metil-piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil- pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento F, a partir de éster metílico del ácido 4- ( 6-Metil-piridin-2-ilmetoxi) -benzoico y 2-(R)-Metil-l-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. EM (ES+) 412.3.
Ejemplo 55 [2-Fluoro-4- ( 4 -metansulf onil-benciloxi) - enil] - [2- (S) - (2- (R) - Hietil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento F, a partir de éster metílico del ácido 2-fluoro-4- (4-metansulfonil-benciloxi) -benzoico y 2- (R) -Metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) pirrolidina. EM (ES+) 475.2.
Ejemplo 56 Sal de trifluoroacetato de [2-Fluoro-4- (4-fluoro-benciloxi) - fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin- 1-il] -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento B, a partir de (2-Fluoro-4-hidroxi-fenil)- [2-(S) (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona y bromuro de 4-fluorobencilo. EM (ES+) 415.3.
Ejemplo 57 Sal de trifluoroacetato de [4- (2-Bencensulfonilmetil- benciloxi) -2-fluoro-fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1- ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera análoga al Procedimiento B, a partir de (2-Fluoro-4-hidroxi-fenil) -[2- (S) (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona y l-bromometil-2- [ (fenilsulfonil)metil]benceno. EM (ES+) 551.2.
Ejemplo 58 Sal de trifluoroacetato de [2-Fluoro-4- (6-metoxi-piridin-3- ilmetoxi) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pxrrolxdin-1-ilmetil) - pirrolidin-1-il] -metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento B, a partir de (2-Fluoro-4-hidroxi-fenil) - [2- (S) (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona y clorhidrato de 5- (clorometil)-2-metoxi-piridina [CAS 120276-36-0]. EM (ES+) 428.3.
Ejemplo 59 [4- (2-Fluoro-4-trifluorometansulfonil-benciloxi) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] - metanona Se preparó el compuesto del título en una manera sustancialmente análoga al Procedimiento F a partir del éster metílico del ácido 2-fluoro-4- (4-trifluorometansulfonil-benciloxi) -benzoico y 2- (R) -metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) irrolidina. EM(ES+) 529.3 El tiempo óptimo para realizar las reacciones de los Esquemas de Reacción, Preparaciones y Procedimientos, se pueden determinar monitoreando el progreso de la reacción vía técnicas cromatográficas convencionales. Además, se prefiere conducir las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, argón o particularmente, nitrógeno. La elección del solvente en general, no es crítica, tan pronto como el solvente empleado sea inerte a la reacción en curso y solubilize suficientemente los reactivos para efectuar la reacción deseada. Los compuestos son preferiblemente aislados y purificados antes de ser usados en reacciones subsecuentes. Algunos compuestos pueden cristalizar de la solución de la reacción durante su formación, y después ser colectados por filtración, o el solvente de la reacción se puede remover por extracción, evaporación, o decantación. Los intermediarios y productos finales de Fórmula I pueden ser además purificados, si se desea por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos, tales como gel de sílice o alúmina. Los expertos en la técnica, apreciarán que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden ser protegidos o modificados a un punto conveniente en la síntesis, por métodos bien conocidos en la técnica. El compuesto de Fórmula I es preferiblemente formulado en una forma de dosificación unitaria, antes de la administración. Por lo tanto, aún otra modalidad de la presente invención, es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las presentes composiciones farmacéuticas son preparadas por procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. En la elaboración de las formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo (compuesto de Fórmula I), usualmente será mezclado con un portador, o diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador, el cual puede estar en la forma de una cápsula, saquillo, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un sólido, semisólido o material líquido, que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De este modo, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, grageas, saquillos, trociscos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles . Algunos ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, metilo y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente, agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes preservativos, agentes endulzantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente. Las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas en forma de liberación sostenida, para proporcionar la relación de liberación controlada de cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, actividad antihistamínica y similares. Las formas de dosificación adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas que contienen capas de relaciones de desintegración variantes o matrices poliméricas de liberación controlada, impregnadas con los componentes activos y formados en forma de tableta o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyecciones parenterales o adición de endulzantes y opacificadores para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma en polvo, los cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Para preparar supositorios, una cera de baja fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, tal como manteca de cacao, es fusionada primero y el ingrediente activo es dispersado homogéneamente en este por agitación o mezclado similar. La mezcla homogénea fusionada es entonces vertida en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y con ello, solidificar. También están incluidas preparaciones en forma sólida, las cuales están propuestas para ser convertidas, brevemente antes del uso, a preparaciones en forma líquida para ya sea administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden también ser transdérmicamente su inistrables . Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo reservorio o matriz como sean convencionales en la técnica, para este propósito. Preferiblemente, el compuesto es administrado oralmente. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis de unidad de tamaño adecuadamente, que contiene cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el efecto deseado. La cantidad de la composición activa inventiva en una dosis unitaria de preparación, puede ser variada en general, o ajustada desde aproximadamente 0.01 miligramos hasta aproximadamente 1,000 miligramos, preferiblemente desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 950 miligramos, más preferiblemente, desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 500 miligramos, y típicamente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 250 miligramos, de conformidad con la aplicación particular. La dosificación actual empleada puede variarse, dependiendo de la edad del paciente, sexo, peso y severidad de la condición a ser tratada. Tales técnicas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. De manera general, la forma de dosificación oral humana que contiene los ingredientes activos se puede administrar 1 ó 2 veces por día.
Utilidad Los compuestos de Fórmula I son efectivos como antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina H3, y de este modo, inhiben la actividad del receptor H3. Más particularmente, estos compuestos son antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor de histamina H3. Como antagonistas selectivos o agonistas inversos, los compuestos de Fórmula I son empleados en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones sensibles a la inactivación del receptor de histamina H3, que incluyen pero no se limitan a, obesidad y otros trastornos relacionados con la alimentación, y trastornos cognitivos. Se postula que los antagonistas selectivos o agonistas inversos de H3R, elevarán los niveles de histamina cerebral y posiblemente, aquellas de otras monoaminas que resultan en la inhibición del consumo de alimento, mientras se minimizan las consecuencias periféricas. Aunque se conocen en la técnica un número de antagonistas de H3R, ninguno se ha probado por ser fármacos cognitivos o de obesidad satisfactorios. Existe evidencia incrementada que la histamina juega un papel importante en la homeostasis de energía. La histamina, actuando como un neurotransmisor en el hipotálamo, suprime el apetito. La histamina es una amina casi ubicua encontrada en muchos tipos de células, y se enlaza a una familia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR) . Esta familia proporciona un mecanismo por el cual la histamina puede provocar distintas respuestas celulares, basadas en la distribución del receptor. Tanto la H1R como H2R, son ampliamente distribuidas. La H3R es principalmente expresada en el cerebro, notablemente en el tálamo y núcleo caudato. La alta densidad de la expresión de H3R se encontró en el centro de alimentación del cerebro. Un nuevo receptor de histamina H4R, se ha identificado recientemente. El H4R se encuentra a niveles altos en las células blancas de la sangre periférica; solamente se han identificado niveles bajos en el cerebro, por algunos investigadores, mientras otros no pueden detectarse en el cerebro. Sin embargo, cualquier esfuerzo de descubrimiento de fármaco, iniciado acerca de H3R, debe considerar H4R, así como también los otros subtipos. Los compuestos de la presente invención pueden ser evaluados fácilmente usando un Ensayo de Proximidad de Centelleo de inhibición competitiva (SPA) , basado en el ensayo de enlace H3R, usando [3H]a metilhistamina como ligando. Las líneas de células estables, que incluyen pero no se limitan a, HEK, pueden ser transfectadas con ADNc que codifica para H3R para preparar membranas usadas para el ensayo de enlace. La técnica se ilustra abajo (Preparación de Membranas del Subtipo del Receptor de Histamina) , para los subtipos del receptor de histamina. Las membranas aisladas como se describe en (Preparación de Membranas del Subtipo del Receptor de Histamina) , se usaron en un ensayo funcional [35S]GTP?S. El enlace de [35S]GTP?S a membranas indica actividad agonista. Los compuestos de la invención de Fórmula I, fueron probados por su capacidad para inhibir el enlace en la presencia de agonistas. Alternativamente, las mismas líneas de células transfectadas se usaron para un ensayo de cAMP, en donde los agonistas H3R inhiben la síntesis activada por forscolina de cAMP. Los compuestos de Fórmula I fueron probados por su capacidad para permitir la síntesis de cAMP estimulada por forscolina, en la presencia de agonista.
Preparación de Membranas del Subtipo del Receptor de Histamina A. Preparación de membranas de H1R Se clonó ADNc para el receptor de histamina humano 1 (H1R) , en un vector de expresión de mamífero, que contiene el promotor CMV (pcADN3.1 (+) , Invitrogen), y se transfectaron en células HEK293 usando el Reactivo de Transfección FuGENE (Roche Diagnostics Corporation) . Las células transfectadas fueron seleccionadas usando G418 (500 µl/ml) . Las colonias que sobrevivieron la selección, se hicieron crecer y probados para enlace de histamina a las células que crecen en discos de 96 cavidades, usando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA), basado en el ensayo de enlace de radioligando.
Brevemente, las células, que representan clones seleccionados individuales, se hicieron crecer como monocapas confluentes en discos de 96 cavidades (Placas de Fondo Transparente Costar, #3632) sembrando cavidades con 25,000 células y que crecen por 48 horas (37°C, C02 al 5%) . El medio de crecimiento se removió y las cavidades se enjuagaron dos veces con PBS (menos Ca2+ o Mg2+) . Para enlace total, las células se sometieron a ensayo en una reacción SPA que contiene 50 mM de Tris-HCl (amortiguador de ensayo), pH 7.6, 1 mg de perlillas de SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001), y 0.8 nM 3H-pirilamina (Net-594, NEN) (volumen total por cavidad = 200 µl) . Se agregó astemizol (10 µM, Sigma #A6424) a cavidades apropiadas para determinar el enlace no específico. Las placas se cubrieron con FasCal y se incubaron a temperatura ambiente por 120 minutos. Después de la incubación, las placas fueron centrifugadas a 1,000 rpm (~800 g) por 10 minutos a temperatura ambiente. Las placas se contaron en un contador de centelleo Microbeta Wallac Trilux 1450. Se seleccionaron varios clones como positivos para enlace, y se usó un clon único (H1R40) , para preparar las membranas para estudios. Las pellas celulares, que representan ~10 gramos, se resuspendieron en 30 ml de amortiguador de ensayo, se mezclaron por vórtices y se centrifugaron (40,000 g a 4°C) por 10 minutos. La resuspensión de pella, vórtices y centrifugación, se repitió 2 veces más. La pella celular final se resuspendió en 30 ml y se homogenizó con un Homogenizador de Tejido Polytron. Las determinaciones de proteína se hicieron usando Reactivo de Ensayo de Proteína Coomassie Plus (Pierce) . Se usaron cinco microgramos de proteína por cavidad en el ensayo de enlace al receptor SPA.
B. Preparación de membranas H2R Se clonó ADNc para el receptor de histamina humana 2, expresó y transfectó en células HEK 293 como se describe anteriormente. El enlace de histamina a células, se ensayó por SPA descrito anteriormente. Para enlace total, las células se ensayaron en una reacción de SPA que contiene 50 mM de Tris-HCl (amortiguador de ensayo), pH 7.6, 1 mg de perlillas de SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001) , y 6.2 nM 3H-tiotidina (Net-688, NEN) (volumen total por cavidad = 200 µl) . Se agregó cimetidina (10 µM, Sigma #C4522) a cavidades apropiadas para determinar el enlace no específico. Se seleccionaron varios clones como positivos para enlace, y se usó un clon único (H2R10) , para preparar las membranas para estudios de enlace. Se usaron cinco microgramos de proteína por cavidad en el ensayo de enlace al receptor SPA.
C. Preparación de membranas de H3R Se clonó ADNc para el receptor de histamina humano 3 (H3R) , y se expresó como se describe en (A. Preparación de membranas H1R) , anteriores. Las células transfectadas fueron seleccionadas usando G418 (500 µl/ml) , se hicieron crecer y probaron para enlace de histamina por el SPA descrito anteriormente. Para enlace total, las células se sometieron a ensayo en una reacción SPA descrita anteriormente, que contiene 50 mM de Tris-HCl (amortiguador de ensayo), pH 7.6, 1 mg de perlillas de SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001), y 1 nM de (3H)-n-alfa-metilhistamina (NEN, NET1027) (volumen total por cavidad = 200 µl) . Se agregó tioperimida para determinar el enlace no específico. Se seleccionaron varios clones como positivos para enlace, y se usó un clon único (H3R8) para preparar membranas para estudios de enlace descritos anteriormente. Se usaron cinco microgramos de proteína por cavidad en un ensayo de enlace al receptor SPA. Los compuestos de conformidad con la invención, preferiblemente tienen un valor Ki de no más de 5 µM, como se determina por el Ensayo de Enlace al Receptor de Histamina H3, descrito en este documento. Todos los compuestos expuestos en los ejemplos, exhiben afinidad para el receptor H3, mayor de 1 uM. Más preferiblemente, los compuestos de conformidad con la invención, tienen un valor Ki de menos de 1 µM, preferiblemente, de menos de 500 nM y aún más preferido, de menos de 200 nM, determinado por el Ensayo de Enlace al Receptor de Histamina H3, descrito en este documento. Compuestos más preferidos de la invención, presentan afinidad para el receptor H3 mayor de 20 nM.
Además, los compuestos de conformidad con la invención, preferiblemente tienen una afinidad de enlace superior al receptor de histamina H3, que al receptor H4R.
D. Preparación de membranas de H4R Se clonó ADNc para el receptor humano H4R y se expresó como se describe en (A. Preparación de membranas H1R) , anterior. Las células transfectadas fueron seleccionadas, probadas por enlace a histamina y se seleccionaron. 50 células HEK293 GPRv53, se hicieron crecer a confluencia de DMEM/F12 (Gibco) , suplementada con FBS al 5% y 500 ug/ml de G418 y se lavaron con PBS de Dulbecco (Gibco) y se cosecharon por raspado. Las células completas fueron homogenizadas con un Tissuemizer Polytron en amortiguador de enlace, 50 mM de Tris pH 7.5. Los lisados celulares, 50 ug se incubaros en discos de 96 cavidades con 3 nM (3H) de Histamina y compuestos en amortiguador de enlace por 2 horas a temperatura ambiente. Los lisados fueron filtrados a través de filtros de fibra de vidrio (Perkin Elmer) con un cosechador celular Tomtec. Los filtros se contaron con hojas centelladoras sobre fusión (Perkin Elemer) , en un contador de Centelleo Microbeta Wallac Trilux 1450, por 5 minutos.
Resultados Farmacológicos ELISA DE cAMP Células HEK293 H3R8, preparadas como se describe anteriormente, se sembraron a una densidad de 50,000 células/cavidad y se hicieron crecer durante la noche en DMEM/F12 (Gibco) , suplementado con FBS al 5% y 500 ug/ml de G418. Al siguiente día, se removió medio de cultivo de tejido y se reemplazó con 50 µl de medio de cultivo celular que contiene, 4 mM de 3-isobutil-l-metilxantina (Sigma), y se incubó por 20 minutos a temperatura ambiente. Los antagonistas se agregaron en 50 µl de medio de cultivo celular y se incubaron por 20 minutos a temperatura ambiente. El agonista R(-)a metilhistamina (RBI) a una respuesta de dosis de lxl0~10 a 1-xlO"5 M, se agregó entonces a las cavidades en 50 µM de medio de cultivo celular y se incubó por 5 minutos a temperatura ambiente. Después, 50 µl de medio de cultivo celular que contiene 20 µM de Forscolina (Sigma) , se agregó a cada cavidad y se incubó por 20 minutos a temperatura ambiente. El medio de cultivo de tejido se removió y las células se sometieron a lisis en 0.1M de HCl y se midió el cAMP por ELISA (Assay Designs, Inc.).
Ensayo de Enlace de [35S] GTP?S [S] La actividad antagonista de los compuestos seleccionados se probó por inhibición de enlace [35S]GTP?[S] a las membranas H3R en la presencia de agonistas. Los ensayos de inhibición se corrieron a temperatura ambiente en 20 mM de HEPES, 10 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, y 10 uM de GDP a pH 7.4, en un volumen final de 200 ul en placas Costar de 96 cavidades. Las membranas se aislaron de líneas de células HEK293 que expresan H3R8 (20 ug/cavidad) y se agregó GPD a cada cavidad en un volumen de 50 µl de amortiguador de ensayo. Los antagonistas entonces se agregaron a las cavidades en un volumen de 50 µl de amortiguador de ensayo y se incubaron por 15 minutos a temperatura ambiente. La R(-)alfa metilhistamina (RBI) agonista a ya sea una respuesta de dosis de lxlO-10 a 1-xlO"5 M o se fijó a concentración de 100 nM en donde entonces se agregaron a las cavidades en un volumen de 50 µl de amortiguador de ensayo y se incubó por 5 minutos a temperatura ambiente. Se agregó GTP?[35S] a cada cavidad en un volumen de 50 µl de amortiguador de ensayo a una concentración final de 200 pM, seguido por la adición de 50 µl de 20 mg/ml de perlillas de SPA revestidas con WGA (Amersham) . Las placas fueron contadas en contador de centelleo Microbeta Wallac Trilux 1450 por 1 minuto. Los compuestos que inhiben más de 50% del enlace específico del ligando radioactivo al receptor, fueron serialmente diluidos para determinar el K[i] (nM) . Los resultados se dan abajo para el compuesto indicado.
Tabla 2 De la descripción anterior, un experto en la técnica puede valorar las características esenciales de la presente invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, se pueden hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios empleos y condiciones. De este modo, otras modalidades también están dentro de las reivindicaciones .

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I :
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado porque: Q, T, D, X y Y representan independientemente carbono (sustituido con hidrógeno o los sustituyentes opcionales indicados aquí) , o nitrógeno, siempre que no más de dos de Q, T, D, X y Y sean nitrógeno; Rl, R2 y R3 son independientemente en cada caso, H, halógeno, -alquilo (C?~C ) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -CF3, -CN, -C(O)R10, -CO(0)R7, -CO(0)Li, -C (O) cicloalquilo (C3-C5) , -C(0)NR7R8, -0CF3, -OR7, -NR7R8, -NR9S02 R7, -NR9C(0)R7, -NR9C02R7, -NR9C (O) NR7R8, -SR7, -S02R7, -S02CF3, -S02 NR7R8, -S(0)R7, -CH2SO2R10, o -heteroarilo-R9; siempre que sin embargo, en donde D es nitrógeno, entonces Rl ó R2 ó R3 no están unidos a D, y siempre que cuando X es nitrógeno, entonces Rl ó R2 ó R3 no están unidos a X, Y siempre que cuando T es nitrógeno, entonces Rl ó R2 ó R3 no están unidos a T, y siempre que cuando Q es nitrógeno, entonces Rl ó R2 ó R3 no están unidos a Q, y siempre que cuando Y es nitrógeno, entonces Rl ó R2 ó R3 no están unidos a Y; R4 y R5 son independientemente en cada caso, -H, OH, -halógeno, -CF2H, -CF3 -alquilo (C3-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), ó 0R9; R6 es -H, halógeno, -CF3, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), NH2, -NR7R8, -OH ó 0R7;
R7 y R8 son independientemente en cada caso, -H, o -alquilo (Cj-C7) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , en donde R7 y R8 pueden combinarse con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de tres a siete elementos; R9 es -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), y RIO es -H, -alquilo (C?-C ) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o fenilo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D, X, Q, Y y T son carbono (sustituido con hidrógeno o los sustituyentes opcionales indicados en este documento) . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D, X, Q, Y o T es nitrógeno.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D, X, Q, Y o T son nitrógeno.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque D es carbono y Rl está unido a D.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es halógeno.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R6 es -CH3.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque Rl es halógeno, -alquilo (C?-C ) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -CN, -C(O)R10, -CO(0)Li, -C (O) cicloalquilo (C3-C5) , -C(0)NR7R8, -OCF3, -OR7, -NR7R8, -NR9S02 R7, -NR9C(0)R7, -NR9C02R7, -NR9C (O) NR7R8, -SR7, -S02R7, -S02CF3, -S02 NR7R8, -S(0)R7, -CH2SO2Rl0, o -heteroarilo-R9; y R2 y R3 son independientemente en cada caso -H, -halógeno, -alquilo (C?-C7) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -CN, -CO(0)R7, -C (0) cicloalquilo (C3-C5) , C(0)NR7R8, -OCF3, -07, -NR7R8, -NR9S02 R7, -NR9C(0)R7, -NR9C02R7, -NR9C(0)NR7R8, -SR7, -S02R7, -S02CF3, -S02NR7R8, -S(0)R7, -CH2SO2R10, o -heteroarilo-R9; y R4 y R5 son independientemente -H, -OH, -halógeno, -CF2H, -CF3, alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , u -0R9, siempre que R4 sea -H, entonces R5 no es -H.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es carbono (sustituido con hidrógeno o los sustituyentes opcionales indicados en este documento) o nitrógeno; D es carbono (sustituido con hidrógeno o los sustituyentes opcionales indicados en este documento) o nitrógeno; T es carbono (sustituido con hidrógeno o los sustituyentes opcionales indicados en este documento) o nitrógeno; X es carbono (sustituido con hidrógeno o los sustituyentes opcionales indicados en este documento) o nitrógeno; Rl es hidrógeno, -CN, -SCF3 -OCF3, -OCH3, -CF3, metilo, -CH2-S (0)2-fenilo, -C (O) -fenilo, fluoro, cloro, S(0)2-CH3, -S(0)2-CF3, -C(0)N(CH2)2, -C(0)NHCH2, -C(0)OCH3, -C(0)OLi, -C (O) -pirrolidinilo, -C (O) -azetidinilo, o -C(O)-piperidinilo; R2 es hidrógeno o fluoro; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o fluoro; R5 es hidrógeno o fluoro; y R6 es hidrógeno o metilo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de fórmulas Xl a X57 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (4-Benciloxi-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona, Trifluoroacetato de 3- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenoximetil] -benzonitrilo, Trifluoroacetato de (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) - [4- (3-trifluorometoxi-benciloxi) -fenil] -metanona, Trifluoroacetato de [4- (3-Metoxi-benciloxi) -fenil] -(2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, Trifluoroacetato de (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) - [4- (3-trifluorometil-benciloxi) -fenil] -metanona, (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - [4- (4-trifluorometil-benciloxi) -fenil] -metanona, Trifluoroacetato de 4- (4-Metil-benciloxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, Trifluoroacetato de [4- (3-Metil-benciloxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, Trifluoroacetato de 4- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenoximetil] -benzonitrilo, Trifluoroacetato de (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) - [4- ( 4-trifluorometoxi-benciloxi) -fenil] -metanona, Trifluoroacetato de [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, Trifluoroacetato de [4- (4-Fluoro-benciloxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, Trifluoroacetato de [4- (2-Metil-benciloxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, Trifluoroacetato de [4- (2, 6-Difluoro-benciloxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, Trifluoroacetato de (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) - [4- (2-trifluorometil-benciloxi) -fenil] -metanona, Trifluoroacetato de [4- (2-Bencensulfonilmetil-benciloxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona, [4- (4-Benzoil-benciloxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, [4- (Piridin-3-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona, [4- (Piridin-4-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona, [4- (4-Metansulfonil-benciloxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, N,N-Dimetil-4- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenoximetil] -benzamida, N,N-Dimetil-3- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenoximetil] -benzamida, N-Metil-4-[4-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenoximetil] -benzamida, (2- (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - [4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi) -fenil] -metanona, [4- (6-Cloro-piridin-3-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-i1) -metanona, Trifluoroacetato de [4- (4-Metoxi-benciloxi) -fenil] -(2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, Trifluoroacetato de (2- (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) - [4- (2-trifluorometoxi-benciloxi) -fenil] -metanona, Éster metílico del ácido 4- [4- (2- (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenoximetil] -benzoico, { 4- [4- (Pirrolidin-1-carbonil) -benciloxi] -fenil}- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, {4- [4- (Azetidin-1-carbonil) -benciloxi] -fenil}- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, {4- [4- (Piperidina-1-carbonil) -benciloxi] -fenil}- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, [2-Fluoro-4- (4-Metansulfonil-benciloxi) -fenil]- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, 4- [3-Fluoro-4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenoximetil] -N,N-dimetil-benzamida, [2-Fluoro-4- (piridin-4-ilmetoxi) -fenil]- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, [4- (6-Cloro-piridin-3-ilmetoxi) -2-fluoro-fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, [2-Fluoro-4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil]- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona, [3-Fluoro-4- (4-Metansulfonil-benciloxi) -fenil] -(2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, 4- [2-Fluoro-4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenoximetil] -N, N-dimetil-benzamida, (2- (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - [4- (4-trifluorometilsulfanil-benciloxi) -fenil] -metanona, (2- (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - [4- (4-trifluorometansulfonil-benciloxi) -fenil] -metanona, [4- (Piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona, Sal del ácido diclorhídrico de [4- (Piridin-2-il etoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona, Sal de clorhidrato de [4- (4-Fluoro-benciloxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, [2-Fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona, Sal de diclorhidrato de [2-Fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona, [2, 6-Difluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, [2-Fluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - [2- (S) - (2-(R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona, [4- (Pirazin-2-ilmetoxi) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona, Sal de litio del ácido 4- [4- (2- (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenoximetil] -benzoico, [2, 6-Difluoro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - [2- (S) -(2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona, [2- (S) - (2- (R) -Metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] - [4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -metanona, [4- (Piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - (2- (R) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona, [2-Fluoro-4- ( 6-metil-piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona, [4- (6-Metil-piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona, [2-Fluoro-4- (4-Metansulfonil-benciloxi) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona, Sal de trifluoroacetato de [2-Fluoro-4- (4-fluorobenciloxi) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona, Sal de trifluoroacetato de [4- (2- Bencensulfonilmetil-benciloxi) -2-fluoro-fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona, Sal de trifluoroacetato de [2-Fluoro-4- ( 6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetíl) -pirrolidin-1-il] -metanona, y [4- (2-Fluoro-4-trifluorometansulfonil-benciloxi) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un portador farmacéuticamente aceptable.
13. Un método para inhibir el receptor de histamina H3 en un mamífero caracterizado porque comprende, administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una dosis que inhibe el receptor de histamina H3 de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, como se describe de conformidad con la reivindicación 1.
14. Un método para el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso u otro trastorno asociado con el receptor de histamina H3, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del tal tratamiento o prevención, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el antagonista o agonista inverso es una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12.
16. Un método para el tratamiento o prevención de obesidad, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del tal tratamiento o prevención, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el antagonista es una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12.
18. Un método para el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad, caracterizado porque dicha inhibición del receptor de histamina H3 tiene un efecto benéfico el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
19. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso u otro trastorno asociado con el receptor de histamina H3.
20. El uso de un compuesto de fórmula I, a una sal del mismo, como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso u otro trastorno asociado con el receptor de histamina H3.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8008301B2 (en) * 2004-04-01 2011-08-30 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
JP5057982B2 (ja) * 2004-10-18 2012-10-24 イーライ リリー アンド カンパニー ヒスタミンｈ３受容体阻害剤、製造及び治療的使用
US7951826B2 (en) * 2005-03-17 2011-05-31 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives as histamine H3 receptor antagonists
FR2948660B1 (fr) * 2009-07-30 2011-08-19 Oroxcell Derives de 2-amino-2-phenyl-alkanol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
KR101754451B1 (ko) 2014-09-29 2017-07-06 연세대학교 산학협력단 Ｐｃａｆ 저해제를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료용 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2579596B1 (fr) * 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4880827A (en) 1986-03-18 1989-11-14 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Pyrrolidine derivatives having inhibitory action for proline specific endopepidase
FR2671083B1 (fr) 1990-12-31 1994-12-23 Inst Nat Sante Rech Med Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques.
US5652258A (en) * 1995-05-30 1997-07-29 Gliatech, Inc. 2-(4-imidazoyl) cyclopropyl derivatives
ES2170859T3 (es) * 1995-05-30 2002-08-16 Gliatech Inc Derivados de imidazol 1h-4(5)-sustituidos.
GB9818731D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
EP1379493A2 (en) 2001-03-23 2004-01-14 Eli Lilly and Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
RU2366652C2 (ru) 2002-02-01 2009-09-10 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Амиды аминоалкилзамещенных азетидинов, пирролидинов, пиперидинов и азепанов
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds

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