MXPA06013392A

MXPA06013392A - Derivados de azepina sustituida como moduladores de receptores de serotonina

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Publication number: MXPA06013392A
Application number: MXPA/A/2006/013392A
Authority: MX
Inventors: L Bennani Youssef; J Robarge Michael; C Bom David; Varga Norbert; N Tumey Lawrence
Original assignee: Athersys Inc; L Bennani Youssef; C Bom David; Huck Bayard; J Robarge Michael; N Tumey Lawrence; Varga Norbert
Priority date: 2004-06-30
Filing date: 2006-11-17
Publication date: 2008-09-02

Abstract

La presente invención se refiere en términos generales a una serie de compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos y composiciones como agentes terapéuticos. Más específicamente, los compuestos de la presente invención son compuestos de hexahidroazepinoindola y octahidroazepinoindola. Estos compuestos son ligantes de receptores de serotonina (5-HT) y sonútiles para tratar enfermedades, padecimientos, y condiciones en las que se desea la modulación de la actividad de los receptores de serotonina (5-HT) (por ejemplo, ansiedad, depresión y obesidad).

Description

DERIVADOS DE AZEPINA SUSTITUI DA COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE SEROTONINA Campo de la invención La presente invención se refiere en términos generales a una serie de compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos y composiciones como agentes terapéuticos. Más específicamente, los compuestos de la presente invención son compuestos de hexahidrotienoazepina y octahidrotienoazepina. Estos compuestos son clientes de ligantes de receptor de serotonina (5-HT) y son útiles para tratar enfermedades, padecimientos, y condiciones en los que se desea la modulación de la actividad de receptores de serotonina (5-HT) (por ejemplo, adicción , ansiedad, depresión y obesidad).

Discusión de antecedentes La serotonina ha estado involucrada en un cierto número de enfermedades, padecimientos, y condiciones que se originan en el sistema nervioso central, incluyendo enfermedades, padecimientos, y condiciones relacionadas con , por ejemplo, el sueño, la comida , percepción del dolor, control de la temperatura corporal, control de la presión sanguínea, depresión , ansiedad, adicción y esquizofrenia. La serotonina también desempeña un papel importante en sistemas periféricos, tales como el sistema gastrointestinal, donde se descubrió que media una variedad de efectos contráctiles, secretorios y electrofisiológicos. Debido a la amplia distribución de la serotonína dentro del cuerpo, existe la necesidad de drogas que afecten los sistemas serotonérgicos. En particular, son de interés los agonistas, agonistas parciales y antagonistas de sistemas serotonérgicos para el tratamiento de un amplio rango de padecimientos, que incluyen ansiedad, depresión, hipertensión , migraña, obesidad , padecimientos compulsivos, esquizofrenia, autismo, padecimientos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheímer, Parkinsonismo, y Corea de Huntington) , y vómito inducido por quimioterapia. Las clases principales de receptores de serotonina (5-HT1 ) contiene de uno a siete receptores separados que han sido formalmente clasificados. Ver Glennon, et al. , Neuroscience and Behavioral Reviews (Revisiones de Neurociencia y Conductismo), 1990, 14, 35; y D. Hoyer, et al . , Phannacol, Rev. 1 994, 46, 1 57-203. Por ejemplo, la familia 5-HT? de receptores contiene los subtipos 5-HT2a, 5-HT2b, y 5-HT2c, los cuales se han agrupado juntamente en la base de la estructura primaria, el sistema mensajero secundario, y el perfil operacíonal. Los tres subtipos 5-HT2 se acoplan por proteína G, activan la fosfolipasa C como un mecanismo de transducción principal, y contienen una estructura de dominio de siete transmembranas. Existen distintas diferencias en la distribución de los tres subtipos de 5-HT2 en un mamífero. Los receptores 5-HT2b y 5-HT2a se encuentran ampliamente distribuidos en el sistema nervioso periférico, con 5-HT2a, también encontrado en el cerebro. El receptor 5-HT2c ha sido encontrado únicamente en el sistema nervioso central, siendo altamente expresado en muchas regiones del cerebro humano. Ver G. Baxter, et al. , Trends in Pharmacol. Sci. (Tendencia en Cié. de la Farmacol.) 1 995, 76, 105-1 10. El subtipo 5-HT2a ha estado asociado con efectos que incluyen vasoconstricción, acumulación de plaquetas, y broncoconstricción, así como ciertos efectos del CNS (central nervous system - sistema nervioso central) , mientras que el subtipo 5-HT2c ha estado asociado con enfermedades que incluyen depresión, ansiedad, padecimientos compulsivos obsesivos, adiccíón, padecimientos de pánico, fobias, síndromes psiquiátricos, y obesidad. Se sabe muy poco acerca del papel farmacológico del receptor 5-HT2 b . Ver F. Jenck, et al. , Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bos, et al . , J . Med. Chem. , 1997, 40, 2762-2769; J. R. Martin et al, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S.M. Bromídge, et al. , 1 . Med. Chem., 1998, 41 , 1598-1612; G.A. Kennett, Drugs, 1998, 1, 4, 456-470; y A. Dekeyne, et al. , Neurophannacology, 1999, 38, 415-423. La WO 93/13105 describe los derivados de tiofeno; la Patente de E. U. No. 4414225 describe los derivados de tiofeno, furano y pirrólo y la WO 96/12201 describe los derivados de furano.

Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos de la formula : donde X es pS , O o NR5 ; Ri y R2 se seleccionan independientemente partir de un grupo que cons iste en H , halógeno, .8 alquilo, .8 alq uilarilo, C-? .8 alquilheteroarilo, .ß alquenilo, alquilo de perhalo, CN , OR5, S R , N(R5)2, CON(R5)2, NR5COR5, NR5CO2R5, SO2N(R5)2, NR5SO2R5, arilo y heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente hasta con tres sustitutos seleccionados de entre alquilo, halógeno y alcoxi o R| y R2 se toman conjuntamente para formar un anillo de 5 o 6 miembros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, C1 -8 alquilo, .s alquilarilo, d.8 alquilheteroarilo, OR5, -CH2-O-C?-8 alquilo, -CH2OH , -COO-C1 -8 alquilo, -CON(R5)2, y arilo; R3a es H o R3 y R3a tomados conjuntamente son -CH2CH2- o R2 y R3 forman un anillo de 5 o 6 miembros; R se selecciona a partir del grupo que consiste de H, .8 alquilo, d.ß alquilarilo, C?_8 alquilheteroarilo, OR5, -CH2-O-C1 -8 alquilo, - CH2OH , -COO-C?.8 alquilo, -CON(R5)2, y arilo; R a es H o R3 y R3a tomados conjuntamente son -CH2CH2 ; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , C1 -8 alquilo, C1 -8 alquilarilo, d.8 alquilheteroarilo, arilo, heteroarilo, y perhaloalq uilo o conjuntamente con el átomo al cual se anexa, R5 forma un anillo de heteroarilo. Otra modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Formula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , y un portador farmacéuticamente aceptable. No obstante, otra modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad , padecimiento y/o condición en un mam ífero (por ejemplo, animal o ser humano), donde se encuentra involucrado un receptor 5-HT2c y se desea la modulación de una función de 5-HT2c. El método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Formula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al mam ífero. Aún otra modalidad de la presente invención comprende un método para modular la función del receptor 5-HT con una cantidad efectiva del compuesto de la Formula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades, padecimientos, y/o condiciones del sistema nervioso central . El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mam ífero. Las enfermedades, padecimientos y/o condiciones específicos para los cuales el compuesto de la Fórmula (I) puede tener actividad incluyen obesidad , depresión , esquizofrenia, ansiedad , padecim iento com pulsivo obsesivo, adicción , padecimientos de pánico , desórdenes del sueño, migraña , diabetes de tipo I I , epilepsia, fobias, y síndromes psiquiátricos.

Descripción detallada de la modalidad preferida Se utilizan las siguientes definiciones , a menos que se describa de otra manera: Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" incluye grupos de hidrocarburo de cadena recta y ramificados que contienen el número indicado de átomos de carbono, típicamente metilo, etilo, y grupos propilo y butilo de cadena recta y ramificados. El término "alquilo" abarca también cicloalquilo, es decir, un grupo de hidrocarburos C3-C8 cíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. Refiriéndose a un grupo individual o residuo, tal como "propilo", se incluye solamente el grupo de cadena recta o residuo. Es referido específicamente como isómero de cadena ramificada, tal como "isopropilo". El término "alq uenilo" como se utiliza en la presente , solo o en combinación, se refiere a un radical alq uenilo de cadena recta sustituido o no sustituido o de cadena ramificada sustituido o no sustituido que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen, pero no se limitan a, etenílo, pentanilo E y Z, decenilo y lo similar. El térm ino "alcoxi" como se utiliza en la presente, solo o en combinación , se refiere a un rad ical de éter de alquilo, donde el término "alquilo" es como se define con anterioridad. Los ejemplos de radicales de éter de alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a , metoxi , etoxi, n-propoxi , iso-propoxi , n-butoxi, n-butoxi , iso-butoxi , sec-butoxi , tert-butoxi y lo similar. El término "halo" se define en la presente para incluir fluoro, cloro, bromo o yodo. De manera similar, el término "halógeno" se define en la presente para incluir flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "amino" , sólo o en combinación , incluye el grupo -N H2 o -NRaRb donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilarilo, o arilo. El término "arilo" , solo o en combinación , se define en la presente como un grupo aromático monocíclico o bicíclico (por ejemplo, fenilo o naftilo) que puede ser sustituido o no sustituido, por ejemplo, con uno o más, y en particular uno a tres de los siguientes sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en H, halo; CN , NO2, CF3, N3, C? .ßalquilo, OH , N RaRb, Od.6alquilo, ORa, C(=O)N RaR , C( = S)NRaRb, tetrazoilo, triazoilo, amidinilo, guanidinilo, tioguanidinilo, cianoguanadinilo, y arilo. Generalmente, "arilo" describe un grupo fenilo, o un grupo carbocíclico bicíclico orto-fusionado que tiene de nueve a diez átomos de anillo en los cuales al menos un anillo es aromático (por ejem plo, naftilo o tetrahidronaftilo) . El término "arilo" también se abrevia en las diversas estructuras químicas como "Ar". El término "heteroarilo" se define en la presente como un sistema de anillos monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos que contiene uno, dos, o tres anillos aromáticos y que contiene al menos u n átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre en un an illo aromático, y el cual puede ser sustituido o no sustituido, por ejemplo, con uno o más, y en particular de uno a tres, substitutos, como halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi , alcoxialquilo, haloalquilo, nitro , amino, alq uilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, y alquilsulfonilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen , pero no se limitan a, 2H-pírrolílo, 3H-indolilo, 4H-quinolizinilo, 4nH-carbazolilo, acridinilo, benzo[b]tienilo, benzotiazolilo, 1 3-carbolinílo, carbazolilo, cromenilo, cinaolinilo, dibenzo[b,d]furanilo, furaza nilo, furilo, imidazolilo, imidizolilo, indazolilo, indolisinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, nafto[2, 3-b] , oxazolilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenantrolínilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatíinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridínilo, purínílo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, tiantrenílo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, y xantenilo. En una modalidad el término "heteroarilo" describe un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos de anillo que contienen carbono y 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en oxigeno sin peróxido, azufre, y N(Z), donde Z está ausente o es H , O, d. alquilo, fenilo, o bencilo. En otra modalidad, heteroarílo describe un heterociclo bícíclico orto-fusionado de aproximadamente ocho a diez átomos de ani llo derivados del mismo , particularmente un benzoderivado o un derivado al fusionar u n propileno o diradical de tetrametileno del mismo . El término " Het" generalmente representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente no saturado , que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, y opciona lmente sustituido con d.6alquilo o C(=O)OR6. Típicamente, "Het" es u n grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxigeno, nitrógeno, y azufre . Un grupo "Het" también puede contener un grupo oxo ( = 0) anexo al anillo. Los ejemplos no limitantes de grupos de Het incluyen 1 , 3-dihidrobenzofurano, 1 , 3-dioxolano, 1 ,4-dioxano, 1 ,4-ditiano, 2H-pirano, 2-pirazolina , 4H-pirano, cromanilo, im idazolidi nilo, im idazoünilo, indolini lo, isocromanilo, isoindolinilo, morfolina , piperazin ilo, piperidina, piperidilo, pirazolidina , pirazolidinilo, pírazolínilo, pirrolidina , pirrolina, quinuclídina , y tiomorfolina. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen: Modalidad 1 : donde R^ y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, C1-8alquilo, C1-8alquilarilo, d.salquilheteroarilo, C1-8alquenilo, perhaloalquilo, CN, OR5, SR5, N(R5)2, CON(R5)2, NR5COR5, NR5CO2R5, SO2N(R5)2, NR5SO2R5, arilo y heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente hasta con tres sustitutos seleccionados a partir de alquilo, halógeno y alcoxi o R, y R2 tomados conjuntamente forman un anillo de 5 o 6- miembros; R3 se selecciona a partir de un grupo que consiste en H, C,. ¡¡alquilo, OR5, -CH2-O-d.8alquilo, -CH2OH, -COO-d.8alquilo, -CON(R5)2, y arilo; R3a es un H o R3 y R3a tomado juntos son -CH2CH2- o R2 y R3 forman un anillo de 5 o 6 miembros; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, C1. 8alquilo, C1-8alquilarilo, C1-8alquilheteroarílo, OR5, -CH2-O-C1.8alquilo, -CH2OH, -COO-C1.8alquílo,-CON(R5)2, y arílo; R4a es un H o R3 y R3a tomados conjuntamente son -CH2CH2-; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, d. 8alquilo, C1-8alquilarilo, C1-8alquílheteroarilo, heteroarilo, y perhaloalquilo o conjuntamente con el átomo al cual se adhiere, R5 forma un anillo de heteroarilo. Modalidad 2: donde Ri y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, C1 -8alquilo, d .8alqu¡larilo, d.ßalq u ilheteroarilo, d.8alquenilo, perhaloalquilo, CN , OR5, SR5, N(R5)2, CON(R5)2, NR5COR5, N R5CO2R5, SO2N(R5)2, N R5SO2R5, arilo y heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo puede sustitu irse opcionalmente hasta con tres sustitutos seleccionados de entre a lquilo, halógeno y alcoxi o R, y R2 tomados conjuntamente forman un anillo de 5 o 6 miembros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , d. 8alquilo, C1 -8alquilarilo, d.8alqu ilheteroarilo, OR5, -CH2-O-C1.8alquílo, -CH2OH , -COO-C1 -8alquilo, -CON(R5)2, y arilo; R3a es H o R3 y R3a tomados conjuntamente son -CH2CH2-; o R2 y R3 forman un anillo de 5 o 6 miembros; R4 se selecciona a partir del grupo q ue consiste en H , d_ 8alquilo, C1 -8alquilarilo, d.salquilheteroarilo, OR5, -CH2-O-C ?-8alquilo, -CH2OH , -COO-C1 -8alquilo, -CON(R5)2, y arilo; R4a es H o R3 y R3a tomados juntos son -CH2CH2-; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , C,. 8alquilo, d.8alquilarílo, arilo, d .salquilheteroari lo, heteroari lo, y perhaloalquilo o conjuntamente con el átomo al cual se anexa , R5 forma un anillo de heteroarilo. Modalidad 3: donde R y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en , H , halógeno, d.8alquilo, C1 -8a lquilarilo, C,. (¡alquilheteroarilo, d.8alquenilo, perhaloalquilo, CN , OR5, S R5, N(R5)2, CON(R5)2, NR5COR5, NR5CO2R5, SO2N(R5)2, N R5SO2R5, arilo y heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente hasta con tres sustitutos seleccionados a partir de alquilo, halógeno, y alcoxi o R, y R2, tomados conjuntamente forman un anillo de 5 o 6 miembros; R3 se selecciona a partir de un grupo que consiste en H , d. ¡¡alquilo, d.8alqu¡larilo, C?.8alquilheteroarilo , OR5, -CH2-O-C?-8alquilo, -CH2OH , -COO-C1 -8alquilo,-CON(R5)2, y arílo; R3a es H o R3 y R3a tomados conjuntamente son -CH2CH2-; o R2 y R3 forman un anillo de 5 o 6 miembros; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , C L (¡alquilo, d. (¡alquilarilo, d.ßalquilheteroarilo, OR5, -CH2-O-C1.8alquilo, -CH2OH , -COO-C1.8alquilo,-CON(R5)2, y arilo; R4 a es un H o R3 y R3a tomados conj untamente son -CH2CH2-; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , C 8alquilo, d.8alquilheteroaplo, C1 -8alq uil es arilo, arilo, heteroarilo, y perhaloalq uilo o conjuntamente con el átomo al cual se anexa, R5 forma un anillo de heteroarilo. Preferentemente X es S; Ri se selecciona a partir del grupo q ue consiste en halógeno, d.8alquilo, OR5, SO2N(R5)2 y perhaloalquilo; R2 se selecciona del g rupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1 -8alquilo y OR5 , o conjuntamente con R3 forma un anillo de 5 miembros; R3 es hidrógeno o C1 -8alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o C1 -8alquilo; R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno o d.8alquilo o, conjuntamente con el átomo al cual se anexa forman un anillo de heteroarilo. Los compuestos actualmente preferidos incluyen: 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3d]azepina; 2-Cloro-5,6,7, 8-tetrahídro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2,3-Dibromo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2,3-Dícloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tíeno-[2,3-d]azepina; 2-Bromo-3-cloro-5,6,7,8-tetrahídro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; (R,S) 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepin-4-ol; 2-Cloro-4-metoxi-5,6,7,8-tetrahídro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; 2-Cloro-4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; 2,3-Dicloro-4-metilo-5,6,7,8-tetrahidro-tieno-[2,3-d]azepina; 2-(4-Trifluorometoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; 2-(3-Trifluorometil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-t¡eno-[2,3-d]azepina; 2-(2-Trifluorometil-fenil)-5,6I7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepína; 2-(4-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepína; 2-(2,5-Difluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; 2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(2,5-Dicloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(3,4,5-Trimetoxí-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(4-Etoxi-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(4-Etil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2.3-d]azepina; 2-(3-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(3-Fluoro-bifenil-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(2-Fluoro-bifenil-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-3-metilo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-4-metilo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-8-metilo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(Pirrolidina-1-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; dimetilamida de ácido 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tíeno[2,3-d]azepina-2-sulfónico; dimetilamida de ácido 3-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina- 2-sulfónico; 2-Bromo-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-3H-l-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; 2-Metil-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-3H-l-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno.; Trifluorometíl-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 3-Bromo-2-trífluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-tert-Butíl-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3]d]azepina; 2-Naftalen-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-N afta len-2-i 1-5,6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(2,6-Difluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 3-(2,6-Difluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(2-Cloro-6-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahídro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 3-Bromo-2-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahídro-4H-tieno[2,3-djazepina; éster de etilo de ácido 2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d']azepina-3-carboxílico; éster de etilo de ácido 2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepina-3-carboxílico; éster de etilo de ácido 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-3-carboxílico; y éster de etilo de ácido 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepina-3- carboxílico. Los compuestos particularmente preferidos incluyen: 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2,3-Dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepína; 2-Bromo-3-cloro -5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-3-metilo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-3-metoxí-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-4-metílo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-8-metilo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(Pirrolidina-1-sulfon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-tieno[2,3-d]azepina; dimetilamída de ácido 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-2-sulfóníco; dimetilamida de ácido 3-Metil-5,6,7,8-tetrahídro-4H-tieno[2,3-d]azepina- 2-sulfónico; 2-Bromo-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-3H-l-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; 2-Metil-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-3H-l-tia-6-aza-cíclopenta[cd]azuleno; Trífluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 3-Bromo-2-trifluorometilo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; y 2-tert-Butil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3]d]azepína. Algunos compuestos de la invención pueden existir en formas isoméricas diferentes (por ejemplo, enantíó eros y diestereoisómeros). La invención contempla todos esos isómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo las mezclas racémicas.

También se incluyen las formas enólicas. Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas as í como también en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, por ejemplo, semi-hidratadas. En general , las formas solvatadas , con solventes en farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y lo similar son equivalentes a las formas no solvatadas para propósitos de la invención . Algunos compuestos de la invención también forman sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición acidas. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno puede formar sales con ácidos. Los ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son los ácidos hidroclórico, sulfúrico, fosfórico, acético, crítico, oxálico, malónico, salicílico, málico, furmárico, succíníco, ascórbico, maléico, metanosulfónico y otros ácidos carboxílicos minerales conocidos por aquellos expertos en la materia. Las sales se preparan al contactar la forma base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las formas base libres pueden regenerarse al tratar la sal con una solución base acuosa diluida adecuada tal como carbonato de potasio de hidróxido acuso diluido, amoniaco, y bicarbonato de sodio. Las formas base libres difieren de sus formas de sal respectivas un tanto en algunas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero Las sales acidas son equivalentes a sus formas base libres respectivas para propósitos de la invención. (Ver, por ejemplo, S . M. Berge, et al. , "Pharmaceutical Salts" ("Sales Farmacéuticas") , J. Pharm. Sci. , 66: 1 -1 9 ( 1 977) que se incorpora en la presente para referencia). Como se utiliza en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto resultante, directa o indirectamente, de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los com puestos de la presente invención pueden util izarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquella sales, que se encuentran dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y lo similar y se conmesuran una relación razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son conocidas en la materia. Por ejemplo, S. M . Berge et al. describe sales farmacéuticamente aceptables detalladamente en J . Pharmaceutical Sciences, 1 977 , 66: 1 et seq. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o separadamente al hacer reaccionar una función base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición acidas representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, semisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (¡sotionato) , lactato, maleato , metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palm itoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Tam bién , los g rupos con contenido de nitrógeno básico cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialq u ilo como sulfatos de dimetílo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros . Los productos dispersables o solubles en agua o aceite se obtienen así. Los ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido n ítrico. Las sales de adición básicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de esta invención al hacer reaccionar un residuo con contenido de ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina primaría, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales de tierras alcalinas tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y lo similar y amoniaco cuaternario no tóxico y cationes de amina q ue incluyen amoniaco, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, tríetilamonio, díetilamonio, y etilamonío entre otros. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición base incluyen etilendiamina , dietanolamina , piperidina, piperazina y lo similar. Las formas de dosis para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, atomizadores, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptables y puede requerirse de algún conservador, regulador o propulsor necesario. También se contemplan formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones como parte del alcance de esta invención . Los niveles actuales de dosis de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variar a fin de obtener una cantidad del(los) compuesto(s) activo(s) q ue sea efectiva para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del com puesto particular, la vía de administración , la severidad de la condición a tratar y la condición de historial médico anterior del paciente a tratar. Sin embargo, dentro de la experiencia de la materia se encuentra el iniciar las dosis del com puesto a niveles inferiores a los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta q ue se alcanza el efecto deseado. Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores o en otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención puede emplearse en forma pura o , cuando exista tales formas, en forma de sal farmacéuticamente aceptables, éster o forma de prodroga. Alternativamente, el compuesto puede administrarse como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención se refiere a una cantidad suficiente del compuesto para tratar padecim ientos, a una relación razonable de beneficio/riesgo aplicable para cualquier tratamiento médico. Sin embargo, debe comprenderse que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención serán recibidos por el médico de cabecera dentro del alcance del juicio médico acertado. El nivel específico de dosis terapéuticamente efectiva para algún paciente particular dependerá de la variedad de factores que incluyen el padecimiento que se trata y la severidad del padecimiento; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, salud en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración , y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; las drogas utilizadas en combinación o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos por las técnicas médicas. Por ejemplo, dentro de la experiencia de la materia se encuentra el comenzar las dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se alcanza el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a u n ser humano o un animal i nferior puede oscilar desde aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 1 000 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, más dosis preferibles pueden estar en el rango de desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en múltiples dosis para propósitos de administración de que, consecuentemente, las composiciones de dosis individual pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para conformar la dosis diaria. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos la presente invención formulados conjuntamente con uno o más veh ículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para la administración oral de forma sólida o l íquida, para la i nyección parenteral o para la administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a seres humanos y a otros mam íferos oralmente, rectalmente, parenteralmente , intracisternalmente, ¡ntravaginalmente, ¡ntraperitonealmente, tópicamente (como polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como un atomizador oral o nasal. El término "parenteralmente", como se utiliza la presente, se refiere a los modos de administración que incluyen la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal , subcutánea e intraarticular.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un componente de la presente invención y un diluyente fisiológicamente tolerable. La presente invención incluye uno o más compuestos como se describió con anterioridad formulados en composiciones conj untamente con uno o más diluyentes, portadores , o vehículos fisiológicamente tolerables o aceptables no tóxicos que son referidos colectivamente en la presente como diluyentes, para la inyección parenteral, para el suministro intranasal , para la administración oral en forma sólida o líq uida, para la administración rectal o tópica , entre otras. Las composiciones tam bién puede enviarse mediante un catéter para el suministro local en un sitio objetivo, mediante un soporte intracoronario (un dispositivo tubular compuesto de una malla de alambre fino), o mediante un pol ímero biodegradable. Los compuestos también pueden com plejarse a ligantes, tales como anticuerpos, para un envío seleccionado como objetivo. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral puede comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones fisiológicamente aceptables, acuosas o no acuosas estériles y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol , polietilenglicol, glicerol, y lo similar) , aceites vegetales (tales como aceite de olivo) , esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, y mezclas adecuadas de los mismos.

Estas composiciones puede contener también coadyuvantes tales como agentes conservadores , humectantes, emulsores, y dispersores . La prevención de la acción de los microorganismos puede aseg urarse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos , clorobutanol , fenol, ácido sórbico, y lo simi lar. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares , cloruro de sodio y lo sim ilar. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede realizarse mediante el uso de agentes que retrasen la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina . La suspensiones, además de los compuestos activos, puede contener agentes de suspensión , como por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, sorbitol de polioxietileno y esteres de sorbitano, cel ulosa m icrocristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y lo sim ilar. En alg unos casos, con objeto de prolongar el efecto de la droga, es deseable dism inuir la absorción de la droga de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede realizarse mediante el uso de una suspensión líq uida de material cristalino o amorfo con una mala solubilidad al agua. La tasa de absorción de la droga depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de droga administrada parenteralmente se realiza al disolver o suspender la droga en un veh ículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se elaboran al formar matrices microencapsu ladas de la droga en pol ímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación de droga a pol ímero y de la naturaleza del pol ímero particular em pleado, puede controlarse la tasa de liberación de droga. Los ejemplos de otros polímeros biodeg radables incluyen poli(ésteres) y poli(anh ídridos). Las formulaciones inyectables de depósito se preparan también entrampando la droga en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo , por filtración mediante u n filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas que pueden disolverse o dispersarse en ag ua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso. Las formas de dosis sólida incl uyen cápsulas, tabletas , pastillas, polvos y granulos. En tales formas de dosis sólida , el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o veh ículo inerte y farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfatos de dicalcio y/o a) materiales de relleno o extensores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa , alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegradores tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, alm idón de papa o tapioca , ácido alg ínico, algunos silicatos y carbonato de sodio ; e) agentes retardantes de solución tales como parafina ; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolina y arcilla de bentonita e i) l ubricantes tales como talco, estearato de calcio , estearato de de magnesio, glicoles de polietileno sólido, sulfato de laurílo de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas , tabletas y pastillas , la forma de dosis también puede comprender agentes de regulación . También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como materiales de relleno encapsular de gelatina suave y rellenas con un material d uro que utilizan excipientes ta les como lactosa o azúcar de leche así como también glicoles de polietileno de peso molecular alto y lo similar. Las formas de dosis sólida de tabletas, grageas, cápsulas , pastillas y granulos pueden prepararse con recubrimientos y revestim ientos tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en las técnicas de formulación farmacéutica.

Opcionalmente pueden contener agentes opacificadores y también puede ser de una composición tal que libere el(los) ingredíente(s) activo(s) solamente, o preferentemente, en alguna parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retrasada. Los ejemplos de composiciones de incorporación que pueden utilizarse incluyen sustancias y ceras polém icas. Los compuestos activos también pueden ser de forma mícro-encapsulada, si son apropiados , con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.

Las formas de dosis l íquida para la administración oral incluyen emulsiones , soluciones , suspensiones, jarabes y el íxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis l íq uida pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la materia tales como, por ejemplo, ag ua u otro solventes, agentes de solubi lización y emulsores tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol de propileno, glicol de 1 ,3-butileno, formamida de dimetilo, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, olivo, ricino y sésamo) , glicerol , alcohol de tetrahidrofurfurilo, glicoles de polietileno y esteres de ácido graso de sorbitano y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incl uir humectantes tales como agentes humectantes, agentes de em ulsión y suspensión , agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes. Las composiciones para la administración rectal o vag inal preferentemente son supositorios que pueden prepararse al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o veh ículos no irritantes adecuados tales como mantequilla de cacao, glicol de polietileno o una cera de supositorios q ue se encuentran sólidos a temperatura ambiente pero l íq uidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de liposomas. Como se conoce la materia, los liposomas generalmente se derivan de los fosfolípidos u otras substancias l ípidas . Los liposomas se forman por cristales l íquidos hidratados mono o multi lamelares que se encuentran dispersos en un medió acuoso. Puede utilizarse cualquier l íquido metabolizable y fisiológ icamente aceptable, no tóxico , capaz de formar liposomas . Las presentes composiciones en forma de l iposomas puede contener, además de un compuesto de la presente invención , estabilizadores, conservadores, excipientes y lo sim ilar. Los l ípidos preferidos son fosfol ípidos naturales y sintéticos y las colinas de fosfatidilo (lecitinas) se utilizan separadamente o conj untamente. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la materia. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Bioloqy (Métodos en Biolog ía Celular), Volumen XIV, Academia Press, Nueva York, N .Y. ( 1 976), pág . 33 et seq. El término "prodroga es farmacéuticamente aceptables" como se utiliza en la presente representa a aquellas prodrogas de los compuestos de la presente invención que, se encuentran dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y lo similar, se conmesuran con una relación razonable de beneficio/riesgo, y son efectivas para su uso destinado, así como también las formas de ion anfotérico, cuando es posible, de los com puestos de la invención. Las prodrogas de la presente invención pueden transformarse rápidamente in vivo al compuesto padre de la fórmula anterior, por ejemplo , por hidrólisis en la sang re. Se proporciona una descripción detallada en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Prodrogas como sistema de suministro novedosos). V. 14 del A. C .S . Symposium Series, y en Edgard B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers i n Drug Design (Veh ículos biorreversibles en el diseño de drogas) . American Pharmaceutical Association and Pergamon Press ( 1 987), incorporados en la presente para referencia. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por los procedimientos expuestos en los Esquemas. Las condiciones analíticas generales expuestas se utilizaron en todos los ejem plos.

Condiciones analíticas generales: El análisis y purificación de H PLC se realizó util izando una bomba de gradiente binaria Waters 2525, un administrador de muestras Waters 2767, un detector de UV Waters 2487 (220 y 254 nM) , y el detector de espectrometría de masa de electroespray Waters Micromass ZQ. El Micromass ZQ se estableció tanto para una ionización positiva como negativa (voltaje de cono = 25 y 50, respectivamente). El análisis de H PLC anal ítica se realizó como se explica a continuación: Waters XTerra MS C 1 5 50*4.6 mm de columna de 3.5 µm Fase Móvil: regulador de Acetato de Amonio de 10mM con un pH de 5.75 y Acetonitrilo Acetonitrilo: 1 0 a 75% a 3.5 minutos, 75 a 99% a 3.9 minutos, 99% mantenido a 4.2 minutos , 99 a 1 0% a 4.5 minutos, volver a equilibrar.

La HPLC preparativa se realizó como se explica a continuación: Waters XTerra Prep MS C1850 * 19 mm de columna de 5µm Fase Móvil: 10 mM de regulador de Acetato de Amonio con un pH de 5.75 y Acetonitrilo Acetonítrilo: 10 a 99% a 8 minutos, 99% mantenido a 9 minutos, 99 a 10% a 9.5 minutos, volver a equilibrar. El análisis de NMR se realizó utilizando un Bruker BioSpin UltraShíeld NMR (300 MHz).

Esquema 1a: Síntesis de trifluorometilo y tienilazepinas monohalogenadas Esquema 1b: Síntesis de 3-bromo-2-trifluorometil-tien¡lazepinas y dihalogenadas R2 = arilo, heteroarilo vinilo Esquema 2: Síntesis de tienilazepinas de biarilo.

R, = alquilo, bencilo R2 = H, Cl. Br R, = H, C!. Br R2 = alquilo, bencilo Esquema 3: Síntesis de análogos de tienilazepinas de alquilo y bencilo.

=Br, R2=CH3 KF, DMF i =CI, R2=CI 3.) TMSI, 60°C 1.)n-Buli.THF.H20 2.) t-BuOH, BF3-OEt2 DCE 3.)KOH,(Bu)4NBr, EtOH R= t-Bu. t-BuCH2{CH3)2C, H Esquema 4. Síntesis de tienilazepina de 2-bromo-3-metilo y 2,3-diclorotienilazepinay análogos relacionados Esquema 5. Síntesis de tienilazepinas de 3-Metoxi Esquema 6. Síntesis de 4-metil-tienilazepina halogenada y compuestos relac. "denota que se aisló material enantioméricamente puro Esquema 7. Síntesis de 8-metil-tienilazepinas halogenadas y compuestos relac. "denota que se aisló el material enantioméricamente puro Esquema 8. Síntesis de 2-sulfonamido- y 2-amído-tienilaEepinas R = H, Me R' = H, Me, Et Esquema 9: Síntesis de tienílazapinas de 3-alquilo y análogos relacionados 'denota que se aisló el material enantioméricamente puro Esquema 10: Síntesis de derivados de azepina de tiofeno tríciclica "denota que se aisló el material enantioméricamente puro acetona, H20 Esquema 11 : Síntesis de furanilazepinas Ejemplo 1 2-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-dl- iazepina (Esquema 1a) a) Éster de etilo de ácido fetoxicarbonil-(2-tiofen-2-il-etil)-aminol-acético Se agitó 2-tiofen-2-il-etilamina (21 g, 165 mmol) en 1 litro de DCM. Se añadió glioxilato de etilo (165 mmol, 50% en tolueno) seguido de 50 UL de HOAc. La reacción se agitó durante 10 minutos, tras lo cual se añadió lentamente NaBH(OAc)3 (214 mmol, 45 g). Después de 15 minutos se añadió HOAc (214 mmol) y la reacción se agitó durante 20 minutos. La reacción se concentró y el material crudo se disolvió en 500 mL cada uno de THF y agua. Se añadió NaHCO3 (42g, 500 mmol) seguido de cloroformato de etilo (21 mL, 214 mmol). Se añadió lentamente NaHCO3 saturado a la reacción hasta que la evolución de gas fue mínima. Después de agitar durante toda la noche, la reacción se diluyó con EtOAc (400 mL). El producto se extrajo 2x en EtOAc, se secó con MgSO4, y se concentró para entregar el producto secundario como un aceite oscuro que se utilizó sin purificación adicional. b) Ácido fetoxicarbonil-(2-tiofen-2-il-et¡0-aminol-acético: El material crudo derivado del paso a) (~165 mmol) se disolvió en EtOH (700 mL) y se trató con 600 mL de 1 M de NaOH. Después de agitar durante toda la noche, la reacción se acidificó con HCl concentrado con un pH~1. La reacción cruda se diluyó con EtOAc (400 mL) y se enjuagó con agua. El agua se retro-extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con agua (2x) y se secaron con MgSO . La concentración y evaporación derivadas del tolueno (2x) entregaron el producto secundario con un sólido, el cual se utilizó sin purificación adicional. c) Éster de etilo de ácido 4-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-tienor2,3-d1azepina-6-carboxílico El producto del paso b) (-165 mmol) se disolvió en 1L de DCM. Se añadió DMF (100 ul) lentamente por cloruro de oxalilo (21.7 mL, 247 mmol). Después de 1 hora, la reacción se concentró hasta secarse y el material crudo se volvió a disolver en DCE (1L). Se añadió cuidadosamente AICI3 (55g, 410 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante A hora. La reacción cruda se extinguió con hielo, se diluyó con EtOH (300 mL), se enjuagó con agua (3x), y se secó con MgSO4. El producto principal se purificó por cromatografía de gel sílice (EtOAc al 30% en Hexanos) para entregar 10.5g del compuesto secundario con un sólido pálido. MS: ESI (positivo): 240 (M + H). d) Éster de etilo de ácido 4.5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxílico Se añadió AICI3 (3.95g, 29.7 mmol) a 50 mL de DCM a 0°C.

Se añadió complejo de amina de borano-t-butilo (5.2 g, 59.5 mmol) seguido del producto del paso c) (2.37 g, 9.9 mol) disuelto en DCM (50 mL). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente tras lo cual se añadieron otros 3.95 g (29.7 mmol) de AICI3. Después de agitar 10 minutos, la reacción se extinguió cuidadosamente con 0.1 M de HCl (~50 mL). Después de la concentración del solvente orgánico, la mezcla de reacción cruda se particionó entre 1M de HCl y EtOAc (cada uno con 70 mL). La capa acusa se retro-extrajo 1x EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto secundario (1.45 g) se obtuvo después de la purificación por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradiente de Hexano). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6.96 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 5 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 7 Hz, 2H), 3.52-3.78 (m, 4H), 2.78-3.08 (m, 4H), 1.28 4.18 (t, J= 7 Hz, 3H). MS: ESI (positivo): 226 (M+H). e) 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-dlazepina; El producto del paso d) (200 mg, 0.89 mmol) se disolvió en 15 mL de CHCI3 y se trató con TMSI (4.5 mmol, 600 uL). Después de calentar a 70 °C durante toda la noche, la reacción se extinguió cuidadosamente con MeOH (10 mL) y 1M de NaOH (20 mL). El compuesto secundario se extrajo en DCM (3*20 L). Los extractos se secaron con MgSO4 y se concentraron para entregar 178 mg del compuesto principal. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 7.20 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5 Hz, 1H), 3.42-3.61 (m, 4H), 2.71-3.03 (m, 4H). MS: ESI (positivo): 154 (M + H). f) Éster de tert-butilo de ácido 4,5,7,8-tetrahidro-tienof2,3-d]azepina-6-carboxílico; El producto del paso e) (296 mg, 1.93 mmol) disuelto en una mezcla de 50:50 de acetona/agua (8 ml) se trató con NaHCO3 (340.5 mg, 4.03 mmol) a 0°C y se agitó durante 30 minutos. A la solución resultante se le añadió bicarbonato de di-ferf-butilo (463 mg, 2.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas.

La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (75 ml), que secaron (MgSO4), se concentraron in vacuo para entregar el producto crudo con un aceite. La purificación por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradiente de Hexano) entregó el compuesto secundario como un aceite transparente; rendimiento (93 %). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 6.96 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 5 Hz, 1H), 3.44-3.68 (m, 4H), 2.76-3.06 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). MS: ESI (positivo): 254 (M + H). g) Éster de tert-butilo de ácido 2-bromo-4.5,7.8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxílico; El producto del paso f) (10 mg, 0.039 mmol) disuelto en una mezcla de 50:50 de cloroformo/ácido acético (1 ml) se trató con N-bromosuccinimida (7 mg, 0.041 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con CHCI3 (3*5 ml). Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución de KOH al 10% (5 ml), salmuera (5 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron para entregar el producto crudo con un aceite. La purificación por HPLC entregó el compuesto secundario como un aceite. MS: ESI (positivo): 332, 334 (M + H). h) 2-Bromo-4,6,7.8-tetrahidro-4H-tienor2,3-d1azepina: El producto del paso g) (0.39 mmol) disuelto en éter (1 ml) se trató con 4M de HCI/dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y enjuagó con éter de dietilo anhidro para entregar el compuesto principal como su sal de HCl. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.40 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.14-3.33 (m, 4H), 2.94-3.23 (m, 2H), 2.76-3.06 (m, 2H). MS: ESI (positivo): 232, 234 (M + H).

Ejemplo 2 2-Cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tino[2,3-d1azepina (Esquema 1a) a) Éster de tert-butilo de ácido 2-cloro-4,5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxilico: El producto del Ejemplo 1, paso f) (10 mg, 0.039 mmol, Ejemplo 1) en CHCI3 (1 ml) y HOAc (1 mL) se trató con N-clorosuccinimida (6 mg, 0.041 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con CHCI3 (3*5 ml). Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con una solución de KOH al 10% (5 ml), salmuera (5 ml), se secó (MgSO ), y se concentró para entregar el producto crudo como un aceite. La purificación por HPLC entregó el compuesto secundario como un aceite transparente. MS: ESI (positivo): 288 (M + H). b) 2-cloro-5,6.7,8-tetrahidro-4H-tienor2.3-d1azepina: El compuesto principal se preparó por el método del Ejemplo 1 paso h), utilizando el producto del paso a). 1H NMR (300 MH, DMSO) d 6.72 (s, 2H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 4H), 2.51-2.70 (m, 2H). MS: ESI (positive): 188 (M + H).

Ejemplo 3 2,3-Dibromo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-d1diazepina (Esquema 1b) a) Éster de etilo de ácido de 2,3-Dibromo-4,5,7,8-tetrahidro-tienoir2,3-dlazepina-6-carboxilico: El producto del Ejemplo 1, paso d) (95 mg, 0.42 mmol) se disolvió en CHCI3 (1 ml) y HoAc (1 mL) y se trató con NBS (66.7 mg, 0.42 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió acetato de sodio (138 mg, 1.68 mmol) y NBS adicional (133.4 mg, 0.84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C hasta que se completó la reacción como se determina por LC/MS. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (2 ml), y se extrajo con CHCI3 (3*2 ml). Las fases orgánicas deseadas se enjuagaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron in vacuo para entregar el producto como un aceite crudo. La purificación por cromatografía instantánea (EtOAc/gradiente de Hexano) proporcionó el compuesto secundario como un aceite. MS: ESI (positivo): 384 (M + H). b) 2,3-Dibromo-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienoí2,3-dlazepina: El producto del paso b) (0.42 mmol) se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con yodotrimetilsilano (0.46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3*5 ml). Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO ), y concentraron in vacuo para entregar un aceite. La purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto principal. 1H NMR (300 MH, CDCI3) d 2.94-3.05 (m, 4H), 2.85-2.92 (m, 4H), 1.92 (s,1H). MS: ESI (positivo): 312 (M + H).

Ejemplo 4 2,3-Dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2.3-dldiazepina (Esquema 4) a) Éster de etilo de ácido de (4,5-dicloro-tiofen-2-il)-oxo-acético: A 5-10°C, se añadió éster de etilo de ácido cloro-oxo-acético (5.43 ml, 48.7 mmol) a 2,3-Diclorotiofeno (5 g, 32.6 mmol). Una solución de AICI3 (6.49 g, 48.7 mmol) disuelta en nitrometano (13 ml) se añadió gota a gota de manera tal que la temperatura de reacción interna no se incrementó sobre 10°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con CH2CI2 (2*100 ml). La capa orgánica se enjuagó con NaHCO3 al 10% (2*50 ml), agua (1*50 ml) y salmuera (1*50 ml). El secado (Na2SO4) y la concentración proporcionaron un sólido naranja claro que se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradiente de Hexano) proporcionando 6.8 g (82%) del compuesto secundario. b) Éster de etilo de ácido (4,5-Dicloro-tiofen-2-il)-hidroxi-acético: Una solución del producto del paso a) (23.0 g, 90.9 mmol) en THF (500 ml) se trató con NaBH(OAc)3 (23.1g, 109 mmol) y AcOH (250 µl) a 60°C durante 1 hora. La reacción se extinguió con AcOH (8 ml) y se concentró en -250 ml. El contenido se diluyó con H2O (400 ml) y se extrajo con CH2CI2 (1*400 ml; 1*100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ) y se concentró proporcionando 23 g del compuesto secundario. 1H NMR (300 MH, CDCI3) d 6.91 (s, 1H), 5.25 (dd, J.=6 Hz, J2= 1 Hz, 1 H), 4.22-4.40 (m,2H); 3.52-3.60 (br m, 1 H); 1.33 (t, J= 7 Hz, 3H). c) Éster de etilo de ácido (4,5-Dicloro-3-metoxicarbonilmetil-tiofen-2-il)-acético: Una solución del producto del paso b) (12.2 g, 48.0 mmol) en decalína (145 ml) se trató con trimetilortoacetato (24.5 ml, 192 mmol) y ácido hexanóico (0.61 ml). El frasco estuvo equipado con una columna vigreux y se calentó a 180°C. Periódicamente se añadió ácido hexanóico adicional (3 ml) durante 6 horas y la reacción se calentó durante toda la noche. La reacción se concentró en el rotavap y el residuo se extrajo con MeOH (100 ml * 2). Lo extractos de MeOH se concentraron y purificaron por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradiente de Hexano) proporcionando 4.36 g (29%) del compuesto secundario. MS: ESI (positivo): 311, 313 (M + H). d) Ácido (3-carboximetil-4.5-dicloro-tiofen-2-il)-acético: Una solución del producto del paso c) (1.14 g, 3.66 mmol) en MeOH (7 ml) a 0°C se trató gota a gota con 2M de NaOH (3.8 ml). La reacción se calentó a 22°C y se agitó durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 2M de NaOH (50 ml) y se extrajo con éter (2*50 ml) . La capa básica se enfrió 0 °C y se acidificó con un pH de 1 con 6M de HCl . La capa acídica se retro-extrajo EtOAc (4*1 00 ml) y la capa orgánica se secó (MgSO4) y concentró. El sólido crudo se trituró con hexanos y se filtró proporcionando 2.75 g (73%) del compuesto secundario. MS: ESI (negativo) : 267 , 269 (M-H). e) 2-f4, 5-Dicloro-3-(2-hidroxi-etil)-tiofen-2-ill-etanol: U na solución del producto del paso d) (2.5 g , 9.33 mmol) en THF (85 ml) se enfrió a 0°C y se añadió 1 M de solución de BH3-THF (46.6 ml , 46.6 mmol) gota a gota durante 1 0 minutos y se agitó durante minutos adicionales, después de que se completó la adición . La reacción se calentó a 22°C y se ag itó durante 2 horas. La reacción se vertió en NaHCO3 saturado con hielo (1 50 ml) y se extrajo con EtOAc.

El crudo se pasó por un tapón de enjuague de gel de sílice con EtOAc.

La concentración del eluente proporcionó 1 .99 g (88%) del compuesto secundario. f) Éster de 2-f4, 5-dicloro-2-(2-metanosulfoniloxi-etil)-tiofen-3-ill-etilo de ácido metanosulfónico: Una solución del producto del paso e) (1 .99 g , 8.25 mmol) en CHCI2 (41 ml) se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (3.4 ml, 24.7 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (1.4 ml, 18.1 mmol) durante 10 minutos. Después de 45 minutos, la reacción cruda se diluyó con CH2CI2 (100 ml) y se enjuagó con agua helada (25 ml), ácido cítrico al 10% (2*25ml), NaHCO3 saturado (2*25ml) y salmuera (1*25ml). La capa orgánica se secó (MgSO ), se concentró a 20 ml y se diluyó con dioxano anhidro (76 ml). Esta mezcla se concentró para extraer el CH2CI2 restante y la solución de dioxano resultante se llevó avante a la siguiente reacción. a) 6-Bencil-2.3-dicloro-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienolí2.3-dlazepina: La solución de ioxano de bismesilato generada en el paso f) se transfirió a un frasco de reacción de 3 cuellos equipado con un embudo de goteo y condensador. El carbonato de potasio anhidro (4.93 g, 35.7 mmol) se añadió y el contenido se calentaron hasta reflujo.

Después, una solución de bencilamina (2.71 g, 25.3 mmol) en dioxano anhidro (27 ml) se añadió gota a gota durante 45 minutos y el calentamiento continuó durante 16 horas. Las sales se filtraron y el solvente se concentró. El crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradiente de Hexano) que proporciona 1.43 g (62%) del compuesto secundario. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.20-7.40 (m, 5H); 3.73 (s, 2H); 2.68-2.89 (m, 8H); MS: ESI (positivo): 312, 314 (M + H). h) Hidrocloruro de 2,3-dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienolf2,3-dlazepina: Una solución del producto del paso g) (727 mg, 2.33 mmol) en dicloroetano anhidro (11.6 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformato de 1-cloroetilo (1.27 ml, 11.65 mmol) y la reacción se calentó a 22 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y se enjuagó con NaHCO3 saturado (25 ml). El NaHCO3 saturado se retro-extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO ) y se concentró proporcionando un residuo aceitoso, el cual se tomó en MeOH anhidro (75 ml) y se sometió a reflujo durante 1 hora. El MeOH se evaporó y el residuo crudo se trituró con éter y se filtró proporcionando 323 mg (54%) del compuesto secundario. H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.60 (br s, 2 H); 3.14-3.3.28 (m, 6H); 2.97-3.50 (m, 2 H); MS: ESI (positivo): 222, 224 (M + H).

Ejemplo 5 2-Bromo-3-cloro-5,6.7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazepina (Esquema 1b) a) Éster de tert-butilo de ácido 2-bromo-3-cloro-4,5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxílico El producto del Ejemplo 1, paso f) (54 mg, 0.21 mmol) se disolvió en CHCI3 (1 ml) y HOAc (1 mL) y se trató con hidroquinona (2 mg, 0.02 mmol) y N-bromosuccinímida (38 mg, 0.21 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió N-clorosuccinimida (28 mg, 0.21 mmol) y se continuó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio aturado (10 ml) y se extrajo con cloroformo (3*5 ml). Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO ), y se concentraron proporcionando un aceite crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional. b) Hidrocloruro de 2-bromo-3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazepina: El compuesto principal se preparó por el método del Ejemplo 1 paso h), utilizando el producto del paso a). 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.12 (bs, 2H); 3.22-3.31 (m, 4H); 3.13-3.20 (m, 2H); 2.98-3.05 (m, 2H). MS: ESI (positivo): 266, 268 (M + H).

Ejemplo 6 2-(4-Trifluorometoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazepina (Esquema 2) a) Éster de tert-butilo de ácido 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-tienof2.3-d1diazepina-6-carboxílico El producto del Ejemplo 1, paso g) (20 mg, 0.06 mmol) se disolvió en DME (5 mL) y se trató con acetato de paladio (1 mg, 0.004 mmol), trifenilfosfina (4.7 mg, 0.018 mmol) y 1M de carbonato de sodio (Na2CO3; 0.45 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se trató después con ácido fenilborónico de 4-trifluorometoxi (28.4 mg, 0.138 mmol). Después de calentar durante 5 horas a 85°C, se añadió ácido fenil-borónico de 4-trifluorometoxi adicional (6.2 mg, 0.03 mmol) y continuó la agitación durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se pasó por un relleno de celita seca y se filtró mediante un tapón de sílice que se elude con DCM (5 ml) y EtOAc (5 mL). El filtrado se evaporó para entregar el compuesto secundario como un aceite crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional. b).2-(4-Trifluorometoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienoí2,3-dlazepina: El compuesto principal se preparó por el método del Ejemplo 1 paso h), utilizando el producto del paso a). La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por HPLC preparativa a fin de entregar el compuesto principal. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.76 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7.48 (d, =8 Hz, 2 H), 7.36 (s, 1H), 2.77-3.06 (m, 8H), 2.0 (s, 1H) ). MS: ESI (positive): 314 (M + H).

Ejemplo 7 2-(2-Trifluorometil-feniD-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienoí2,3-dlazepina (Esquema 2) a) Éster de tert-butilo de ácido 2-(2-trifluorometoxi-fenil)-4,5,7,8- tetrahidro-tieno[2.3-dldiazepina-6-carboxílico: El compuesto secundario se preparó por el método del Ejemplo 6 paso a), utilizando ácido borónico de 2-trifluorometil-fenilo. b) 2-(2-Trifluorometoxi-fenil)-5,6 ,7 , 8-tetrahidro-4H-tienof2, 3-dlazepina : El compuesto principal se preparó por el método del Ejemplo 1 paso h), utilizando el producto del paso a). La mezcla de reacción se concentró ¡n vacuo y se purificó por HPLC preparativa para entregar el compuesto principal . MS: ESI (positivo): 298 (M + H) .

Ejemplo 8 2-(4-Fluoro-fenil)-5.6.7 ,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-dlazepina (Esquema 2) a) Éster de tert-butilo de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4, 5, 7, 8-tetrahidro-tieno[2, 3-dldiazepina-6-carboxílico: El compuesto secundario se preparó por el método del Ejemplo 6 paso a), utilizando ácido borónico de 4-fluorofenilo. b) 2-(4-Fluoro-fenil)-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienof2.3-dlazepina: El compuesto principal se preparó por el método del Ejemplo 1 paso h), utilizando el producto del paso a) . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por H PLC preparativa para entregar el compuesto principal . MS: ESI (positivo): 248 (M+H).

Ejemplo 9 2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5,6, 7, 8-tetrahidro-4H-tienor2.3-dlazepina (Esquema 2) a) Éster de tert-butilo de ácido 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4.5.7.8-tetrahidro-tieno[2, 3-d1azepina-6-carboxílico: El compuesto secundario se preparó por el método del Ejemplo 6 paso a), utilizando ácido borónico de 3-cloro-4-fluorofenil. b) 2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5,6,7.8-tetrahidro-4H-tienof2.3-d1azepina : El compuesto principal se preparó por el método del Ejemplo 1 paso h), utilizando el producto del paso a). La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por H PLC preparativa para entregar ei compuesto principal. MS: ESI (positivo) : 282 (M + H).

Ejemplo 1 0 2-(2.5-Dicloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d1azepina (Esquema 2) a) Éster de tert-butilo de ácido 2-(2, 5-dicloro-fenil)-4,5, 7.8-tetrahidro- tienof2, 3-dlazepina-6-carboxílico: El compuesto secundario se preparó por el método del Ejemplo 6 paso a) , utilizando ácido borónico de 2,4-diclorofenilo. b) 2-(2, 5-Dicloro-feni[)-5.6.7, 8-tetrahidro-tienoí2.3-dlazepina : El compuesto principal se preparó por el método del Ejemplo 1 paso h) , utilizando el producto del paso a) . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por H PLC preparativa para entregar el compuesto principal. MS: ESI (positivo) : 298 (M + H).

Ejemplo 1 1 2-(4-Etil-fenil)-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienof2.3-d1azepina (Esquema 2) a) Éster de tert-butilo de ácido 2-(4-etil-fenil)-4, 5.7.8-tetrahidro-tienof2.3-d1azepina-6-carboxílico: El compuesto secundario se preparó por el método del Ejemplo 6 paso a) , utilizando ácido borónico de 4-etilfenilo. b) 2-(4-Etil-fenil)-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienoí2.3-dlazepina: El compuesto principal se preparó por el método del Ejemplo 1 paso h) , utilizando el producto del paso a) excepto que la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por HPLC preparativa para entregar el compuesto principal. MS: ES I (positivo) : 258 (M + H).

Ejemplo 1 2 2-(3-Metoxi-fenil)-5.6,7 ,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-d1azepina (Esquema 2) a) Éster de tert-butilo de ácido 2-(3-metoxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-tienof2, 3-dlazepina-6-carboxílico: El compuesto secundario se preparó por el método del Ejemplo 6 paso a), utilizando ácido borónico de 3-metoxifenilo. b) 2-(3-Metoxi-fenil)-5,6,7, 8-tetrahidro-4H-tienof2.3-dlazepina: El compuesto principal se preparó por el método del Ejemplo 1 paso h) , utilizando el producto del paso a) excepto que la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por H PLC preparativa para entregar el compuesto principal. MS: ESI (positivo) : 260 (M + H).

Ejemplo 1 3 2-Fenil-5,6,7.8-tetrahidro-4H-tienof2.3-d1azepina (Esquema 2) a) Éster de tert-butilo de ácido 2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienor2,3-dlazepina-6-carboxílico: El compuesto secundario se preparó por el método del Ejemplo 6 paso a), utilizando ácido borónico de fenilo. b) 2-Fenil-5.6, 7,8-tetrahidro-4H-tienor2, 3-dlazepina: El compuesto principal se preparó por el método del Ejem plo 1 paso h) , utilizando el producto del paso a) excepto que la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por HPLC preparativa para entregar el compuesto principal . MS: ESI (positivo): 230 (M + H) .

Ejemplo 14 2-(2-Cloro-6-fluoro-bencil)-5,6.7.8-tetrahidro-4H-tienor2.3-dlazepina (Esquema 3) a) Éster de etilo de ácido 2-Bromo-4, 5.7, 8-tetrahid ro-tienof2.3-dlazepina-6-carboxílico: El producto del Ejemplo 1 , paso d) (300 mg, 1 .33 mmol) se disolvió en cloroformo (3 ml) y ácido acético (3 ml) y se trató con N-bromosuccinimida (248 mg , 1 .40 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se exting uió cuidadosamente por dilución con bicarbonato de sodio saturado (20 m l) y se extrajo con cloroformo (20 ml) y se extrajo con cloroformo (3*20 ml) . Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (50 ml) , se secó (MgSO4), y se evaporó in vacuo para entregar un aceite crudo. La purificación por TLC preparativa (hexano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto secundario como aceite. MS: ESI (negativo): 302 (M-H). b) Éster de etilo de ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-4.5.7,8-tetrahidro-tienof2,3-d1azepina-6-carboxílico: El producto del paso a) (144 mg, 0.48 mmol) en 2 ml de éter de dietilo seco se trató con NiCI2(dppp) (3-5 % en mol) seguido por la adición gota a gota de bromuro de magnesio de 2-cloro-6-fluorobencilo (0.25 M de solución, 1.2 mmol, 4.8 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con 1M de HCl (10 ml) y se extrajo con éter de dietilo (3*10 ml). Los extractos de éter combinado se enjuagaron con agua (30 ml), se secaron (MgSO ), y evaporaron proporcionando un aceite crudo. La purificación por HPLC proporcionó el compuesto secundario. MS calculada C18H19CIFNO2S + H 369, observada 369. c) 2-(2-Cloro-6-fluoro-bencil)-5,6,7.8-tetrahidro-4H-tienor2.3-dlazepina: El compuesto principal se preparó por el método del Ejemplo 3 paso b), utilizando el producto del paso b). 1H NMR (300 MHz, C6D6) d 6.94 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6.52-6.70 (m ,2H), 6.49 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.47-2.78 (m, 8H), 2.03 (s, 1H). MS: ESI (positivo): 296 (M + H).

Ejemplo 15 3-Bromo-2-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienor2.3- dlazepina (Esquema 3) a) Éster de etilo de ácido 3-bromo-2-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxílico: El producto del Ejemplo 14, paso b) (49 mg, 0.13 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de CHCI3/HOAc (1 mL) y se trató con acetato de sodio (43 mg, 0.52 mmol) y N-bromosuccinimida (27 mg, 0.15 mmol).

La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se agitó durante 30 minutos.

La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con cloroformo (3*5 ml). Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con KOH ai 10%, se secaron (MgSO ), y se evaporaron in vacuo para entregar el compuesto secundario como un aceite, el cual se utilizó sin purificación adicional. b) 3-Bromo-2-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienof2.3-dlazepina: El compuesto principal se preparó por el método del Ejemplo 3 paso b), utilizando el producto del paso a). 1H NMR (300 MHz, C6D6) d 6.33-6.78 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 2.18-3.20 (m, 8 H), 1.62 (s, 1H). MS calculada para C15H14BrCIFNS + H 374, observada 374.

Ejemplo 16 2-Bromo-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazepina (Esquema 4) a) Éster de etilo de ácido (5-Bromo-4-metil-tiofen-2-il)-hidroxi-acético: Se agitó 2-bromo-3-metil-tiofeno (13.2 mL, 113 mmol) en 1 litro de DCM a 0°C. Se añadió oxalato de etilcloro (13.9 mL, 124 mmol) seguido de AICI3 (16.5g, 124 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, la reacción se vertió cuidadosamente sobre hielo (-500 mL) y EtOH (-300 mL). Después de calentar a temperatura ambiente, el producto se extrajo en DCM (2x) y se secó sobre (MgSO ). La concentración entregó 37.5g de un sólido naranja que se disolvió en THF (1 litro) y se trató con NaBH(OAc)3 (36g, 170 mmol). Después de calentar a 60 °C durante 1 hora, la reacción se enfrió y se extinguió con HOAc (13.6 mL, 226 mmol). La reacción se concentró y el residuo se particionó entre DCM/EtOH (5:1) y agua. La capa acuosa se extrajo 1x con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron en MgSO4 y se concentraron para entregar el compuesto secundario (35g), el cual se utilizó sin purificación adicional. b) Éster de etilo de ácido (5-bromo-etoxicarbonilmetil-4-metil-tiofen-2-il)-acético: El producto del paso a) (-113 mmol) se trató con 300 mL de decalína, 103 mL de trietilortoacetato (565 mmol), y ácido hexanóíco (6.2 m L, 50 mmol) . La reacción se calentó a 180°C durante 10 minutos tras lo cual se añadieron otros 50 mmol de ácido hexanóico. Después de calentar 1 0 minutos, se añadió ácido hexanóico adicional (50 mmol) y la reacción se calentó nuevamente durante 1 0 m inutos. La reacción se enfrió y concentró al vacío con calor para entregar el compuesto secundario como un aceite que se utilizó sin purificación adiciona l . c) 2-[5-Bromo-3-(2-hidroxi-etil)-4-metil-tiofen-2-ill-etanol: El producto del paso b) (-1 1 3 mmol) se disolvió en EtOH ( 1 litro) y se enfrió a 0°C, después se trató con 1 70 mL de 2M de NaOH .

Después de agitar durante 24 horas, el precipitado resultante se filtró y enjuagó con etanol para entregar 1 5g de la sal de disodio. Una porción de este material (3g , 8.9 mmol) se disolvió en 90 mL de THF y se trató con 4M de HCl en dioxano (4 mL, 1 6 mmol). Después de agitar vigorosamente durante A hora , se añadió BH3-THF (44.4 mL de 1 M) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió cuidadosamente con NaHCO3 saturado y se concentró. El residuo crudo se particionó entre EtOAc y agua (1 50 mL cada uno) . La capa orgánica se secó en MgSO4 y se concentró para entregar 1 .94g del compuesto secundario. d) 6-Bencil-2-bromo-3-metil-5,6,7, 8-tetrahidro-4H-tienor2.3-d1azepina: El producto del paso c) (1 .94 g , 7.3 mmol) se disolvió en 75 mL de DCM, se enfrió a 0°C y se trató con Et3N (29.3 mmol, 4.1 mL) seguido de MsCI (22 mmol, 1 .71 mL). Después de 1 hora , se añadieron Et3N y MsCI adicionales (2eq y 1.5 eq, respectivamente) y la reacción se agitó una hora adicional. La reacción cruda se vertió sobre ácido cítrico al 5%, se extrajo en DCM, y se enjuagó con NaHCO3 saturado. Después de secar la solución orgánica sobre MgSO4 y de la concentración, el producto crudo se disolvió en dioxano (200 mL) y se trató con K2CO3 (33.6 mmol, 5.0g). Después de calentar a reflujo, se añadió BnNH2 (22 mol, 2.4 mL) y la reacción se sometió a reflujo durante toda la noche. La reacción se enfrió, se filtró, y se concentró. El compuesto secundario se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 10% en hexanos) para entregar 419 mg del compuesto secundario. e) 2-Bromo-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2.3-dlazepina: El producto del paso d) (80 mg, 0.24 mmol) se disolvió en 2 mL de DCE. Se añadió cloroformato de 2-cloroetilo (103 u , 0.95 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se extinguió con 3 mL de MeOH y la mezcla cruda se calentó brevemente y después se concentró hasta secarse. El residuo crudo se disolvió en V. mL de MeOH y se trituró con éter para entregar 47 mg del compuesto principal como un sólido blanco. 1H NMR (CD3OD) d 3.36-3.30 (m, 4H), 3.12 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 5.1Hz, 2H), 2.11 (s, 3H); MS: ESI (positivo): 246, 248 (M + H).

Ejemplo 17 3-Metoxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-d1azepina (Esquema 5) a) Éster de dietilo de ácido 5-oxo-azepano-1 ,4-dicarboxílico: Se d isolvió éster de etilo de ácido 4-oxo-piperid ina- 1 -carboxílico (20 g , 1 1 7 mmol) en 120 mL de Et2O y se enfrió a -30°C. Se añadieron simultáneamente BF3-OEt2 (14.8 mL) y diazoacetato de etilo (1 6 mL, 1 52 mmol) en el transcurso de 30 minutos, manteniendo una temperatura interna de aproximadamente -20°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas tras lo cual la reacción se extinguió cuidadosamente con K2CO3 al 30% (60 mL). La capa orgánica se secó sobre K2CO3 y se concentró para entregar 30.4g del compuesto secundario. b) Éster de dietilo de ácido 3-hidroxi-4, 5.7.8-tetrahidro-tieno[2, 3-dlazepina-2,6-dicarboxílico: El producto del paso a) (20g , 77.8 mmol) se disolvió en 300 mL de EtOH. La solución se enfrió a 0°C y se hizo hervir el gas de HCl hasta burbujear dentro de la reacción durante 10 minutos. Se añadió tioglicolato de etilo (7.8 mL, 77.8 mmol) y nuevamente se hirvió gas de HCl hasta burbujear dentro de la solución durante 3 minutos. Después de agitar durante 4 días a temperatura ambiente, la reacción se concentró, se neutralizó con NaHCO3 saturado, y se extrajo en éter (200 mL) . Después de secar los extractos sobre MgSO4 y de la concentración, el residuo se disolvió en EtOH (100 mL) y se trató con NaOEt (100 mL de NaOEt al 21% en EtOH). Después de agitar durante toda la noche, la reacción se diluyó con 500 mL de agua y se enjuagó con 300 mL de DCM. El DCM se extrajo con 150 mL y después se extrajo repetidamente con KOH al 5% (-10x 75mL). Los extractos acuosos combinados se acidificaron con HCl concentrado y se extrajeron en DCM (4*200 mL). Los extractos de DCM se secaron en MgSO y se concentraron para entregar 7.5g del compuesto secundario como aceite. c) Éster de dietilo de ácido 3-metoxi-4,5,7,8-tetrahidro-tienoí2,3-d1azepina-2,6-dicarboxílico: El producto del paso b) (2.3g, 7.3 mmol) se disolvió en 60 mL de MeOH:THF 1:1. Se añadió diisopropiletilamina (1.9 mL, 10.9 mmol) seguido de TMSCHN2 (10.9 mL de 2M). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, después se extinguió cuidadosamente con 0.4 mL de HOAc. Después de agitar A hora, la reacción se particíonó entre DCM y 1M de HCl (100 mL cada una). La capa orgánica se secó en MgSO y se concentró para entregar 2.75 g del compuesto secundario. d) Éster de etilo de ácido 2-hidroximetil-3-metoxi-4,5,7,8-tetrahidro-t¡eno[2,3-d1azepina-6-carboxílico: El producto del paso c) (2.5g, 7.8 mmol) se disolvió en 125 mL de THF seco y se trató con LiCI (0.65 g, 15.3 mmol) seguido de LiBH4 (15.3 mL de 2M). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se extinguió cuidadosamente con EtOH y HOAc hasta que no se observó ninguna evolución de gas. La mezcla de reacción cruda se particionó entre el agua y el DCM. El extracto orgánico se secó en MgSO4 y se concentró para entregar 2.3g de un aceite transparente que se purificó por cromatografía de sílice (EtOAc al 30%/Hex) para entregar 1.03g del compuesto secundario. e) 3-Metoxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-dlazepina: El producto del paso d) (70 mg, 0.25 mmol) se disolvió en 10 mL de EtOAc y se trató con 35 mg de Pd/C al 10% (húmedo, Degussa tipo E101) y se agitó rápidamente bajo una atmósfera de H2 durante 3 horas. La reacción se filtró y se concentró. El residuo crudo se disolvió en 1 mL de EtOH y se trató con 1 mL de KOH acuoso al 40%. Después de calentar a 80°C durante toda la noche, la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo 2x en DCM. El compuesto principal se obtuvo después de la purificación por HPLC-MS preparativa. H NMR (CDCI3) d 3.69 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 4H), ,3.00 (t; J= 5.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H); MS ESI (positivo): 198 (M + H).

Ejemplo 18 2-Bromo-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-dlazepina (Esquema 5) a) Éster de 6-etilo de ácido 3-metoxi-4, 5.7.8-tetrahidro-tieno[2.3-d1azepina-2,6-dicarboxílico: El producto derivado del Ejemplo 1 7 , paso c) ( 1 . Og , 3. 1 9 mmol) se agitó en etanol (20 mL) con 1 M de NaOH (6.38 m L, 6.38 mmol) a 80°C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura am biente, se acidificó con una solución de HCl al 1 0%, y se extrajo con EtOH al 5% en DCM (x2). Los extractos orgánicos se com bi naron y se enjuagaron con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró, y concentró para entregar 912 mg del compuesto secundario que se utilizó sin purificación adicional . MS: ES I (positivo) : 300 (M + H) . b) Ester de etilo de ácido 2-tert-butoxicarbonilamino-3-metoxi-4,5, 7 ,8-tetrahidro-tieno[2 ,3-dlazepina-6-carboxílico: Una solución del producto del paso a) (790 mg , 3.01 mmol) se agitó con azida de difenilfosforilo (647 µL, 3.01 mmol) y trietilamina (41 8 µL, 3.01 mmol) en ferf-butanol (20 mL) a 80°C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó en MgSO4 y se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradiente de Hexano) para entregar 852 mg del compuesto secundario. MS: ESI (positivo) : 370 (M + H). c) Éster de etilo de ácido 3-metoxi-4, 5.7.8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxílico: El producto del paso b) (256 mg, 0.69 mmol) se agitó en TFA (2 mL) durante 30 minutos. La reacción se concentró y se disolvió en EtOH (5 mL). Se añadieron nitrito de isoamilo (140 µL, 1.04 mmol) y Cu(OAc)2 (188 mg, 1.04 mmol) a la solución y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se filtró mediante un tapón de sílice y se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradiente de Hex) a fin de entregar 17 mg del compuesto secundario. MS: ESI (positivo): 271 (M + H). d) Éster de etilo de ácido 2-bromo-3-metoxi-4,5,7,8-tetrahidro-tienor2,3-dlazepina-6-carboxílico: El producto del paso c) (17g, 0.067 mmol) se disolvió en 1 mL 1:1 de ácido acético:CHCI3 y se trató con ?/-bromosuccinimida (12 mg, 0.068 mmol). Después de 30 minutos, la solución de reacción se añadió gota a gota a una solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se concentraron para entregar el compuesto secundario, el cual se utilizó sin purificación adicional. e) 2-Bromo-3-metoxi-5.6,7.8-tetrahidro-4H-tieno|r2,3-dlazepina: Una solución de KOH al 40% en agua (1 mL) se añadió al producto del paso d) (-0.067 mmol) en 1 mL de etanol. Después de calentar a 80°C durante toda la noche, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre el agua y el DCM. El extracto orgánico se concentró y purificó por LCMS preparativa a fin de entregar el compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 3.83 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 4H), 3.05 (t; J= 5.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 5.1 Hz, 2H); MS ESI (positivo): 262 (M + H).

Ejemplo 19 2-Cloro-3-metoxi-5.6,7,8-tetrahidro-4H-t¡eno[2,3-dlazepina (Esquema 5) a) Éster de etilo de ácido 2-cloro-3-metoxi-4,5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxílico El compuesto secundario se preparó por el método del Ejemplo 18, paso d) utilizando el producto derivado del Ejemplo 18, paso c) y ?/-clorosuccinimida. b) 2-Cloro-3-metoxi-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienof2.3-dlazepina: El compuesto principal se preparo por el método descrito en el Ejemplo 18, paso e) utilizando el producto derivado del paso a). 1H NMR (CD3OD) d 3.86 (2, 3H), 3.19-3.26 (m, 4H), 3.01 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 5.4 Hz, 2H). MS: ESI (positivo): 218 (M + H).

Ejemplo 20 2-lsopropenil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazep¡na (Esquema 5) a) Éster de etilo de ácido 2-isopropenil-3-metoxi-4,5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-d1azepina-6-carboxílico: El producto del Ejemplo 17, paso c) (59 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 5 mL de THF y se enfrió a 0°C. Se añadió MeMgBr (0.54 mL de 1.4M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con agua y HOAc (-3 mL de 10:1) y se extrajo en DCM (2*5 mL). Los extractos orgánicos se concentraron para entregar el compuesto secundario como un aceite, el cual se utilizó sin purificación adicional. b) 2-isopropenil-3-metoxi-5.6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-dlazepina: El producto del paso a) (-0.19 mmol) se trató con 2 mL cada uno de EtOH y KOH acuoso al 40%. Después de calentar a 100°C durante 16 horas, la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo en DCM (2* 4 mL). Los extractos orgánicos se concentraron y el compuesto principal se purificó por HPLC-MS preparativa. 1H NMR (CD3OD) d 5.41 (s, 1H), 5.02 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 3.14-3.08 (m, 4H), 2.96 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H); MS: ESI (positivo): 224 (M + H).

Ejemplo 21 2-tert-butil-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-dlazepina (Esquema 9) a) Éster de etilo de ácido 3-metil-4.5.7,8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxílico: El producto del Ejemplo 16, paso e) (475 mg, 1.68 mmol) se disolvió en 50 mL de DCM y se trató con Et3N (585 uL, 4.2 mmol) y cloroformato de etilo (210 uL, 2.18 mmol). Después de agitar durante 3 días a temperatura ambiente, la reacción se concentró en gel de sílice y se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradiente de Hexano) a fin de entregar 380 mg del carbamato de etilo. El carbamato de etilo (60 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 4 mL de EtOH y se trató con -10 mg de Pd/C al 10% (húmedo, Degussa grado E101) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. La filtración y concentración entregaron el compuesto secundario. b) Éster de etilo de ácido 2-tert-butil-3-metil-415,7,8-tetrahidro-tienof2,3-dlazepina-6-carboxílico: El producto del paso a) (37mg, 0.16 mmol) se agitó en 1.5 mL de DCE. Se añadió t-butanol (19 uL, 0.20 mmol) seguido de BF3-OEt2 (20 uL, 0.16 mmol). La reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. La concentración entregó el compuesto secundario, el cual se utilizó sin purificación adicional. c) 2-tert-butil-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienor2,3-d1azepina: El producto del paso b) se trató con 2 mL cada uno de EtOH y KOH acuoso al 40%. Después de calentar a 100°C durante 12 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo 2x en DCM. El producto principal se purificó por HPLC-MS preparativa. MS-ESI (positivo): 224 (M + H).

Ejemplo 22 2-isopropil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-d1azepina (Esquema 5) a) Éster de etilo de ácido 2-isopropil-3-metoxi-4,5,7.8-tetrahidro-tienof2,3-d1azepina-6-carboxílico: El producto del Ejemplo 20, paso e) (35 mg, 0.13 mmol) se disolvió en 2 mL de EtOH y se trató con 50 mg de Pd/C al 10% (húmedo, Degussa grado E101). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno, la reacción se filtró y concentró para entregar el compuesto secundario como un aceite. b) 2-isopropil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-d1azepina: El producto del paso a) se desprotegió de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 20, paso b). La purificación por HPLC-MS preparativa entregó el compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 3.69 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 5H), 3.03 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS ESI (positivo): 226 (M + H).

Ejemplo 23 2-bromo-4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienolf2,3-d1azepina (Esquema 6) a) Éster de etilo de ácido 4-metileno-4,5,7,8-tetrahidro-tienof2,3-dlazepina-6-carboxílico: Se disolvió bromuro de trifenilfosfonio de metilo (6.3g, 17.6 mmol) en 150 mL de THF y se enfrió a 0°C. Se añadió KHMDS (3.2g, 16.2 mmol) por porciones y la reacción se agitó durante A hora. El producto del Ejemplo 1, paso c) (3.0g, 12.5 mmol) se añadió como una solución en 25 mL de THF. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró y el producto principal se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradientes de Hexano) para entregar 2.6g del compuesto secundario. b) Éster de etilo de ácido 4-metil-4,5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-d]azepina-6-carboxílico: El producto del paso a) (2.6g , 1 0.8 mmol) se disolvió en 100 mL de EtOH y se trató con 0.5g de Pd/C al 10% (húmedo, Degussa tipo E101 ). Después de agitar rápidamente durante 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno, la reacción se filtró mediante celita y se concentró para entregar 2.3 g del compuesto secundario como un aceite transparente. MS: ESI (positivo): 240 (M + H). c) Éster de etilo de ácido 2,3-dibromo-4-metil-4,5,7,8-tetrahidro-tieno[2 ,3-dlazepina-6-carboxílico: El producto del paso b) (5.6g, 23.4 mmol) se disolvió en 250 mL de ciclohexano y se trató con NaHCO3 (1 1 .8g , 140 mmol). Lentamente se añadió bromo (3.6 mL, 70.3 mmol) y la reacción se agitó durante A hora a temperatura ambiente tras lo cual se extinguió con Na2SO3 (180 mL acuoso al 5%). Después de agitar rápidamente durante 1 5 minutos, se añadió EtOAc (-100 mL) y la capa orgánica se extrajo y secó en MgSO4 para entregar 9.1 g del compuesto secundario. El material racémico se separó utilizando una columna de 20*250 mm Chiralpak® AD-RH® de Charal Technologies (10 mL/min de fase móvil de MeOH) para entregar el enantiómero 1 (t.a. = 9.8 minutos) y el enantiómero 2 (t.a.= 1 1 .4 minutos) del compuesto secundario. d) Éster de etilo de ácido 4-metil-4,5,7,8-tetrahidro-tieno|2.3-dlazepina-6-carboxílico: El producto del paso . c) (800 mg , 2.0 mmol) se disolvió en 150 mL de EtOH y se trató con 800 mg de Pd/C al 10% (húmedo, Degussa grado E101). Después de agitar durante toda la noche, se añadieron otros 300 mg de Pd y la agitación continuó durante 3 horas. La reacción se filtró mediante celita, se diluyó con DCM (300 mL), y se enjuagó con agua (1*300 mL). La capa orgánica se secó en MgSO4 y se concentró para entregar 475 mg del compuesto secundario. e) Éster de etilo de ácido 2-bromo-4-metil-4,5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxílico: El producto del paso d) (80 mg, 0.35 mmol) se disolvió en 2 mL de CHCI3/HOAc 1:1. Se añadió N-bromosuccinimída (62 mg, 0.35 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos. La concentración y la purificación por cromatografía por gel de sílice entregaron el compuesto secundario como un aceite amarillo. f) 2-bromo-4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-tieno-4H-f2,3-d1azepina: El producto del paso e) se desprotegió de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 20, paso b) para proporcionar el compuesto principal. H NMR (CD3OD) d 6.97 (s, 1H), 3.46-3.11 (m, 7H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS: ESI (positivo): 246, 248 (M + H).

Ejemplo 24 2-bromo-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-dlazepina (Esquema 7) a) 2-tiofen-3-il-etilamina: Se disolvió tiofen-3-il-acetonitrilo (5.0g , 40.6 mmol) en 50 m L de TH F. Lentamente se añadió BH3-THF (61 mL, 1 M en TH F) . La reacción se calentó a 60°C durante toda la noche , después se extinguió cuidadosamente con HCl acuoso al 4% hasta que no se observó ninguna efervescencia. La mezcla de reacción cruda se particíonó después entre el EtOAc y el agua (300 m L cada uno) . La capa acuosa se acidificó con NaOH al 30% con un pH~1 2 y el producto se extrajo en DCM/EtOH (4: 1 , 3x). Los extractos orgánicos se secaron en MgSO y se concentraron para entregar 2.9g del compuesto secundario como un aceite. b) Éster de etilo de ácido [Etoxicarbonil-(2-tiofen-3-il-etil)-aminol-acético: El compuesto secundario se preparó a partir del producto del paso a) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , paso a). c) Ácido fetoxicarbonil-(2-tiofen-3-il-etil)-amino1-acético: El compuesto secundario se preparó a partir del producto del paso b) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , paso b). d) Éster de etilo de ácido 8-oxo-4, 5,7 , 8-tetrahidro-tienof2.3-dlazepina-6-carboxílico: El compuesto secundario se preparó a partir del producto del paso c) utilizando el procedimiento descrito para el Ejem plo 1 , paso c)- e) Éster de etilo de ácido 8-metileno-4, 5, 7, 8-tetrahidro-tienof2 , 3-dlazepina-6-carboxílico: Se disolvió MePPh3Br (785 mg , 2.2 mmol) en 7 ml de TH F y se trató con KHDMS (408 mg , 2.04 mmol). Después de agitar durante minutos, se añadió el producto del paso d) (350 mg , 1 .5 mmol) como una solución en 3 mL de TH F. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se diluyó con EtOAc y se enjuagó con agua. La capa orgánica se concentró y el producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradientes de Hex) a fin de entregar 1 88 mg del compuesto secundario. f) Éster de etilo de ácido 8-metil-4, 5,7.8-tetrahidro-tienof2.3-d1azepina- 6-carboxílico: El producto del paso a) (59 mg , 0.25 mmol) se disolvió en 5 mL de EtOH y se trató con 75 mg de PD/C al 10% (húmedo, Degussa grado E 1 01 ). Después de agitar durante 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno, la reacción se filtró y concentró para entregar el compuesto secundario que se utilizó sin purificación adicional . q) 2-bromo-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienor2.3-dlazepina: El producto del paso f) se disolvió en 2 mL de CHCI3/HOAc 1:1 y se trató con NBS (62 mg, 0.35 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, la reacción se concentró hasta secarse y se filtró mediante un relleno de gel de sílice, eludiéndose con EtOAc. El eluente se concentró y el residuo se trató con 2 mL cada uno de EtOH y KOH acuoso al 40%. Después de calentar durante 14 horas a 100°C, la reacción se diluyó con agua y se extrajo 2x en DCM. El compuesto principal se purificó por HPLC-MS preparativa. Los dos enantiómeros se separaron utilizando una columna de 20*250 mm de Chiralpak® AD-RH® de Charal Technologies (10 mL/min de fase móvil de MeOH) a fin de entregar el enantiómero 1 (t.a. = 116 minutos) y el enantiómero 2 (t.a.= 13.6 minutos) del compuesto principal. 1H NMR (CD3OD)= d 6.92 (s, 1H), 3.48-3.34 (m, 3H), 3.17-2.99 (m, 4H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS ESI (positivo): 246, 248 (M + H).

Ejemplo 25 2-bromo-8-esp¡rociclopropil-5.6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d1azepina (Esquema 7) a) Éster de etilo de ácido 8-espirociclopropil-4,5,7,8-tetrahidro-tieno[2.3-dlazepina-6-carboxílico: Una solución de ZnCI2 (2.49 mL, 1M en hexano) y CH2I2 (100 µL, 1.24 mmol) se agitaron a 0°C en DCM durante 30 minutos. El producto derivado del Ejemplo 24, paso e) (59 mg, 0.25 mmol) se añadió como una solución en DCM (1 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo en DCM. La capa orgánica se enjuagó con NH4CI saturado, agua, y salmuera. La concentración de la capa orgánica entregó el compuesto secundario, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS: ESI (positivo): 252 (M + H). b) Éster de etilo de ácido 2-bromo-8-espirociclopropil-4,5,7,8-tetrahidro-tienof2,3-dlazepina-6-carboxílico: El compuesto secundario se preparó por el método descrito en el Ejemplo 18, paso d) utilizando el producto derivado del paso a) y se utilizó en forma cruda sin purificación. MS: ESI (positivo): 330 (M+H). c) 2-bromo-8-espirociclopropil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazepina: El compuesto principal se preparó por el método descrito en el Ejemplo 18, paso e) utilizando el producto derivado del paso b). 1H NMR (CD3OD) d 6.84 (s, 1H), 3.20 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 1.08 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.05 (d, J= 9.6 Hz, 2H). MS: ESI (positivo): 258 (M + H).

Ejemplo 26 2-(pirrolidina-1-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazepina (Esquema 8) a) Éster de etilo de ácido 2-clorosulfonil-4,5,7,8-tetrahidro-tienof2.3-dlazepina-6-carboxílico: El producto del Ejemplo 1, paso d) (400 mg, 1.8 mmol) se disolvió en 10 mL de CHCI3 y se trató con ácido clorosulfónico (335 uL, 1.8 mmol). Después de 5 minutos, la reacción se extinguió sobre hielo y se extrajo inmediatamente en DCM (2*10 mL). Los extractos orgánicos se secaron en MgSO4 y se concentraron para entregar 200 mg del compuesto secundario como un sólido, el cual se utilizó sin purificación adicional. b) 2-(pirrolidina-1-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazepina: El producto del paso a) (45 mg, 0.14 mmol) se agitó en 2 mL de CHCI3 y se trató con pirrolidina (46 uL, 0.55 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se concentró hasta secarse y el residuo se disolvió en 2 mL cada uno de EtOH y KOH acuoso al 40%. La reacción se calentó en un recipiente sellado a 100°C durante toda la noche. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo en DCM (4*3 mL). Los extractos orgánicos se concentraron y el compuesto principal se purificó por HPLC-MS preparativa. 1H NMR (CD3OD) d 7.42 (s, 1H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.31-3.24 (m, 6H), 3.13 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.81-1.76 (m, 4H); MS: ESI (positivo): 287 (M + H).

Ejemplo 27 Dimetilamida de ácido 5,6, 7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazepina-2-sulfónico (Esquema 8) El compuesto principal se preparó de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 26, paso b) utilizando hidrocloruro de amina de dimetilo y Et3N . 1 H N MR (CD3OD) d 7.38 (s, 1 H), 3.44-3.27 (m , 4H) , 3.32-3.26 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.72 (s, 6H); MS : ES I (positivo) : 261 (M+H).

Ejemplo 28 Dimetilamida de ácido 3-metil-5,6,7 , 8-tetrahidro-4H-tienof2, 3-d]azepina-2-sulfónico (Esquema 8) a) Éster de etilo de ácido 2-clorosulfonil-3-metil-4,5,7, 8-tetrahidro-tieno[2, 3-d]azepína-6-carboxílico: El compuesto secundario se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, paso a) utilizando el intermediario derivado del Ejemplo 21 , paso a). El producto se utilizó sin purificación adicional. b) Dimetilamida de ácido 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-2-sulf ónico: El compuesto principal se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 26, paso b) utilizando el producto derivado del paso a) e hidrocloruro de amina de dimetilo y Et3N. 1H NMR (CD3OD) d 3.41-3.35 (m, 4H), 3.24 (dd, J= 5.1, 6.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.41 (s, 3H); MS: ESI (positivo): 275 (M + H).

Ejemplo 29 Ciclopentilamida de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienor2,3-dlazepina-2-carboxílico (Esquema 8) a) Éster de etilo de ácido 2-ciclopentilcarbamoílo-4,5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxílico: El producto derivado del Ejemplo 1, paso d) (50 mg, 0.222 mmol) se agitó con isocianato-ciclopentano (25 µL, 0.222 mmol) y AICI3 (35 mg, 0.266 mmol) en dicloroetano (2 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron isocianato-ciclopentano (25 µL, 0.222 mmol) y AICI3 (35 mg, 0.266 mmol) adicionales y la reacción se agitó durante toda la noche. La reacción se particionó entre el agua y el DCM . La ca pa orgánica se enjuagó con agua y se concentró para entregar el compuesto secundario, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS: ESI (positivo): 337 (M + H) . b) Ciclopentilamida de ácido 5,6,7.8-tetrahidro-4H-tieno[2 , 3-d1azepina-2-carboxílico: El producto derivado del Ejemplo b) (37 mg , 0.1 1 1 mmol) se trató con TMSI (50 µL, 0.333 mmol) en DCM (2 mL) y se agitó a 50°C durante toda la noche. La reacción se trató después con metanol (1 mL) , se concentró hasta secarse, y se purificó por LC-MS preparativa para entregar el compuesto principal. MS: ESI (positivo): 265 (M+H).

Ejemplo 30 Dimetilamida de ácido 5.6.7 ,8-tetrahidro-4H-tienor2, 3-dlazepina-2-carboxílico (Esquema 8) a) Éster de etilo de ácido 2-dimetilcarbamoíl-4, 5,7,8-tetrahidro-tienof2, 3-dlazepina-6-carboxilico: El producto derivado del Ejemplo 1 , paso d) (50 mg, 0.22 mmol) se ag itó en dicloroetano con cloruro de iminio de fosgen (84 mg , 0.51 8 mmol) y AICI3 (35 mg , 0.266 mmol) a 75°C durante toda la noche.

La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con agua (2 mL) y se extrajo en DCM . La capa orgánica se pasó después mediante un relleno de celita y se concentró para entregar el compuesto principal que se utilizó sin purificación adicional. MS: ESI (positivo): 297 (M+H) . b). Dimetilamida de ácido 5,6.7, 8-tetrahidro-4H-tienof2,3-d1azepina-2-carboxilico: El compuesto principal se preparó por el método descrito en el Ejemplo 29, paso b) utilizando el producto del paso a) . MS: ESI (positivo) : 225 (M + H).

Ejemplo 31 (R, S)-2-cloro-8-metil-5,6, 7 , 8-tetrahidro-4H-tienof2 , 3-dlazepina (Esquema 7) El compuesto principal se preparó a partir del intermediario descrito en el Ejemplo 24, paso f) y N-cloro succinimida utilizando el procedimiento derivado del Ejemplo 24, paso g). MS: ES I (positivo) : 202, 204 (M + H) .

Ejemplo 32 2 , 3-dibromo-4-metil-5,6,7, 8-tetrahidro-4H-tienof2, 3-d1azepina (Esquema 6) El producto del Ejemplo 23, paso c) se desprotegió por el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, paso b) para proporcionar el compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 3.60-3.52 ( , 3H), 3.35-3.11 (m, 4H), 1.33 (d, J= 6.9 Hz, 3H); MS: ESI (positivo): 324, 326, 328 (M + H).

Ejemplo 33 (R,S)-2-bromo-4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienoí2,3-dlazepina (Esquema 6) a) Éster de etilo de ácido (R,S)-4-hidroxi-4.5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxílico: Se añadió borohidruro de sodio (154 mg, 4.18 mmol) a una solución del producto derivado del Ejemplo 1, paso c) (200 mg, 0.837 mmol) en etanol (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extinguió con ácido acético y se particionó entre el DCM y el agua. La capa orgánica se enjuagó con agua y se concentró para entregar el compuesto secundario, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS: ES I (positivo): 264 (M + Na) . b) Éster de etilo de ácido (R,S)-4-metoxi-4, 5, 7 , 8-tetrahidro-tienof2 , 3-dlaze ina-6-carboxilico: El producto derivado del paso a) (160 mg , 0.664 mmol) en TH F anhidro (2.0 m L) se enfrió a -78°C. Se añadió una solución de 1 M de LHMDS en THF (800 µ L, 0.797 mmol) a la solución y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Se añadió Mel (63 µL, 0.996 mmol) a la reacción y se agitó a tem peratura ambiente durante 72 horas. La reacción se particionó entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se concentró para entregar el compuesto secundario que se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradiente de Hexano) antes de su uso en los pasos subsecuentes. MS: ESI (positivo): 278 (M + Na). c) Éster de etilo de ácido (R,S)-2-bromo-4-metoxi-4, 5, 7 , 8-tetrahidro-tienof2.3-dlazepina-6-carboxílico: El compuesto secundario se preparó por el método del Ejemplo 18, paso d) utilizando el producto derivado del paso b). d) (R.S)-2-bromo-4-metoxi-5,6, 7 , 8-tetrahidro-4H-tienor2.3-dlazepina: El compuesto principal se preparó por el método descrito en el Ejemplo 1 8, paso e) utilizando el producto derivado del paso c) . MS: ESI (positivo) : 262 (M + H) .

Eiemplo 34 2-bromo-8 , 8-dimetil-5,6, 7.8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-dlazepina (Esquema 7) a) Éster de etilo de ácido 8, 8-dimetil-4 , 5,7 ,8-tetrahidro-tieno[2.3-dlazepina-6-carboxílico: Se enfrió DCM (5 m L) a -78 °C y se trató con T¡CI4 (274 ul, 2.5 mmol) seguido de Me2Zn ( 1 .3 mL de 2M de solución en tolueno) . Después de agitar la solución rojo oscuro a -78°C durante 15 minutos, el producto del Ejemplo 24, paso d) (1 00 mg , 0.42 mmol) se añadió lentamente como una solución en 5 mL de DCM. La reacción se calentó a 0°C y se agitó durante 2 horas. La reacción se exting uió en hielo y el producto se extrajo en DCM (2x). Los extractos orgánicos se secaron en MgSO4, y se concentraron para entregar el compuesto secundario, el cual se utilizó sin purificación adicional . b) 2-bromo-8.8-dimetil-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienoí2.3-dlazepina: El producto del paso a) (45 mg , 0.1 8 mmol) se disolvió en 4 mL de HOAc/CHCI3 1 : 1 y se trató con NBS (44mg, 0.25 mmol) . Después de agitar durante A hora, la reacción se concentró hasta secarse y se trató con 2 m L cada uno de EtOH y KOH acuoso al 40%. La mezcla se calentó a 1 00°C durante toda la noche, se enfrió, y se diluyó con agua.

El producto se extrajo 2x en DCM (2*4 mL), se concentró, y se purificó por HPLC-MS preparativa. 1H NMR (CD3OD) d 7.19 (s, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 1.41 (s, 6H); MS: ESI (positivo): 260 ,262 (M + H).

Ejemplo 35 (R,S)-2-bromo-4-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienor2,3-dlazepina (Esquema 9) a) Éster de etilo de ácido (E,Z)-4-etiliden-4,5.7,8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxilico: Se añadió KHDMS (233 mg, 1.17 mmol) a una solución de bromuro de (Etil)trifenilfosfonio (466 mg, 1.26 mmol) en THF (5 mL) enfriada a 0°C y la solución restante se agitó durante 20 minutos. El producto derivado del Ejemplo 1, paso c) (200 mg, 0.837 mmol) en THF (5 mL) se añadió a la reacción y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con agua y se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradiente de Hexano) para entregar 151 mg del compuesto secundario como una mezcla de los isómeros E y Z. MS: ESI (positivo): 252 (M + H). b) Éster de etilo de ácido (R,S)-4-Etil-4,5,7.8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxílico: El producto del paso a) (151 mg, 0.602 mmol) se agitó con Pd/C al 10% (50 mg) en etanol (3 mL) bajo H2 (1atm) durante toda la noche. La reacción se filtró sobre celita y se concentró hasta secarse para entregar los 131 mg del compuesto secundario como un aceite púrpura que se utilizó sin purificación adicional. MS: ESI (positivo): 254 (M+H). c) Éster de etilo de ácido (R,S)-2-bromo-4-etil-4,5.7,8-tetrahidro-tienof2,3-d1azepina-6-carboxílico: El compuesto secundario se preparó por el método del Ejemplo 18, paso d) utilizando el producto derivado del paso b) y se utilizó en forma cruda sin purificación. d) (R,S)-2-bromo-4-etil-5.6.7,8-tetrahidro-tienor2,3-dlazepina: El compuesto principal se preparó por el método del Ejemplo 18, paso e) utilizando el producto derivado del paso c). 1H NMR (CD3OD) d 6.88 (s, 1H), 3.19-3.28 (m, 3H), 2.92-3.15 (m, 4H), 1.61-1.84 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H). MS: ESI (positivo): 260 (M + H).

Ejemplo 36 2-bromo-3,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-d1azepina (Esquema 9) a) Éster de etilo de ácido 3-bromo-4-metil-4, 5,7 , 8-tetrah¡dro-t¡eno[2 , 3-dlazepina-6-carboxílico: El producto del Ejemplo 23, paso c) (enantiómero 2 , 0.75 g , 1 .9 mmol) y Zn (0.25g , 3.8 mmol) se calentaron hasta reflujo en 20 mL cada uno de agua y HOAc. Después de ?A hora , la reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, y se enjuagó 2x con agua. La capa orgánica se secó en MgSO4 y se concentró para entregar 490 mg de compuesto secundario como un aceite, el cual se utilizó sin purificación adicional . b) Éster de etilo de ácido 3,4-dimetil-4, 517 , 8-tetrahidro-tieno[2.3-dlazepina-6-carboxíl ico: El producto del paso a) ( 1 50 mg , 0.47 mmol) se disolvió en 3 mL de dioxano y se trató con Me2Zn (0.47 mL de 2 M en tolueno) y Pd(ddf)2CI2 (1 1 mg, 0.014 mmol). Después de calentar a 100°C durante 3 horas, la reacción se extinguió con agua y se filtró. El filtrado se particionó entre el EtOAc y el agua (7 ml cada uno) . La capa orgánica se secó en MgSO4 y se concentró para entregar 92 mg del compuesto secundario, el cual se utilizó sin purificación adicional . c) Éster de etilo de ácido 2-bromo-3,4-dimetil-4, 5,7, 8-tetrahidro-tieno[2,3-d1azepina-6-carboxílico: El producto del paso b) (92 mg, 0.36 mmol) se disolvió en 4 mL de HOAc/CHCI3 1:1 y se trató con NBS (67 mg, 0.38 mmol). Después de agitar durante ?A hora, la reacción se diluyó con EtOAc (70 mL), se enjuagó con agua (3*30 mL), y 1M de NaOH (2*30 mL). La solución orgánica se secó en MgSO4 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradientes de Hexano) a fin de entregar 90 mg del compuesto secundario. d) 2-bromo-3,4-dimetil-5.6.7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-dlazepina: El producto del paso c) se desprotegió como se describe para el Ejemplo 20, paso b). El compuesto principal se obtuvo después de la purificación por HPLC-MS preparativa. H NMR (CD3OD) d 3.59-3.08 (m, 7H), 2.13 (s, 3H), 1.31 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS: ESI (positivo): 260, 262 (M + H). * El enantiómero 1 puede prepararse de manera similar.

Ejemplo 37 2-bromo-4,4a.5,6.7,8-hexahidro-3H-1-tia-6-aza-ciclopentafcdlazuleno (Esquema 10) a) Éster de etilo de ácido (E,Z)-4-etoxicarbonilmetilen-4.5,7.8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxílico: A una solución de fosfonoacetato de trietilo (4 mL, 16.74 mmol) en THF anhidro (100 mL) se añadió a 1.6M de una solución de LHMDS (15 mL). La mezcla se agitó durante 15 minutos seguido por la adición del producto derivado del Ejemplo 1, paso c) (2.0 g, 8.37 mmol). La reacción se agitó durante toda la noche, después se trató con una solución adicional de LHMDS (3.2 mL de 1.6 M) y trietilfosfonoacetato (800 µL, 3.3 mmol). Después de agitar 3 horas, la reacción se extinguió con agua y se diluyó con DCM. La capa orgánica se secó en MgSO4 y se concentró para entregar el compuesto secundario, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS: ESI (positivo): 310 (M + H). b) Éster de etilo de ácido (R,S)-4-etoxicarbonilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-d1azepina-6-carboxilico: El producto del paso a) (2.47 g, 8 mmol) se agitó con 2.0 g de Pd/C al 10% (húmedo, Degussa grado E101) en metanol (8 mL) bajo H2 (1atm) durante 72 horas. La reacción se filtró sobre celita y concentró hasta secarse para entregar el compuesto secundario como un aceite, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS: ESI (positivo): 312 (M+H). c) Éster de etilo de ácido (R,S)-4-carboximetil-4.5.7,8-tetrahidro-tieno[2.3-dlazep¡na-6-carboxílico: El producto del paso b) (2.47 g, 8 mmol) se agitó en etanol (60 mL) a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se acidificó con 1M de HCl y se particionó entre el DCM y el agua. La capa orgánica se enj uagó con agua, se secó en MgSO4, y se concentró hasta secarse para entregar 2.1 3 g del compuesto secundario como un aceite amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS: ESI (positivo): 284 (M + H). d) Éster de etilo de ácido (R,S)-3-oxo-3,4.4a, 5,7 ,8-hexahidro-1 -tia-6-aza-ciclopentaícdlazuleno-6-carboxílico: Se añadieron cloruro de oxalilo (3 m L, 37.7 mmol) y una cantidad catalítica de DMF a una solución del producto derivado del paso c) (2.1 3 g, 7.54 mmol) en DCM (40 mL) y la reacción se agitó a tem peratura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró hasta secarse y volverse a disolver en dicloroetano ( 100 mL). Se añadió AICI3 (2.0 g , 1 5. 1 mmol) a la solución y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extinguió con hielo y se particionó entre DCM y el agua. La capa orgánica se concentró para entregar el compuesto secundario, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradientes de Hexano, aislado 1 .02 g) antes de su uso en pasos subsecuentes. MS: ESI (positivo): 266 (M + H) . e) Éster de etilo de ácido (R.S)-3.4.4a.5.7.8-hexahidro- 1 -tia-6-aza-ciclopentafcdlazuleno-6-carboxílico: Se añadió AICI3 (627 mg, 4.72 mmol) a BH3íBuNH2 (492 mg , 5.66 mol) en DCM (2 mL) a 0°C. La solución se agitó durante 10 minutos, después se trató con el producto derivado del paso d) (250 g , 0.943 mmol) como una solución en DCM (1 mL). Después de calentar a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con 0.1 M de HCl gota a gota y se concentró hasta secarse. La reacción se diluyó en 1 M de HCl y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se concentró para entregar el compuesto secundario, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradientes de Hexa no) antes de su uso en pasos subsecuentes. MS: ESI (positivo): 252 (M + H). f) Éster de etilo de ácido (R, S)-2-bromo-3,4,4a,5,7, 8-hexahidro-1 -tia-6-aza-ciclopentafcdlazuleno-6-carboxílico: El compuesto secundario se preparó por el método del Ejemplo 1 8, paso d) utilizando el producto derivado del paso e) y se utilizó en forma cruda sin purificación . q) 2-bromo-4.4a, 5,7,8-hexahidro-3H-1 -tia-6-aza-ciclopentafcdlazuleno: El compuesto principal se preparó por el método descrito en el Ejemplo 1 8, paso e) utilizando el producto derivado del paso f) y se purificó por H PLC-MS preparativa. Los dos enantiómeros se separaron utilizando una columna de 20*250 mm de Chiralpak® AD-RH® de Charal Technologies ( 1 0 mL/min de fase móvil de MeOH) para entregar el enantiómero 1 (t. a. =8.6 minutos) y el enantiómero 2 (t. a. = 1 0.8 minutos) del compuesto principal . H NM R (CD3OD) d3.45-3.56 (m , 2H) , 2.89-3.08 (m, 3H), 2.45-2.56 (m, 4H), 1 .99-2.04 (m, 2H). MS: ESI (positivo) : 260 (M + H).

Ejemplo 38 (R,S)-2-metil-4.4a,5,6,7.8-he?ahidro-3H-1-tia-6-aza-ciclopentafcdlazuleno: (Esquema 10) a) Éster de etilo de ácido (R,S)-2-metil-3,4,4a,5,7,8-hexahidro-1-tia-6-aza-ciclopentafcdlazuleno-6-carboxílico: Se añadió una solución de 2M de Me2Zn en tolueno (1.5 mL) al producto derivado del Ejemplo 37, paso f) (50 mg, 0.150 mmol) y Pd(dppf)2CI2 (4 mg, 0.0045 mmol) en dioxano (1 mL). Después de calentar a 100°C durante 3 horas, la reacción se extinguió con agua y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron para entregar el compuesto secundario que se utilizó en forma cruda sin purificación. MS: ESI (positivo): 266 (M + H). b) (R, S)-2-metil-4.4a, 5.6,7, 8-hexahidro-3H-1 -tia-6-aza-ciclopentafcdl azule no: El compuesto principal se preparó por el método descrito en el Ejemplo 18, paso e) utilizando el producto derivado del paso a) y se purificó por HPLC-MS preparativa. 1H NMR (CD3OD) d 3.52-3.64 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 2.86-3.10 (m, 4H), 2.46-2.73 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). MS: ESI (positivo): 194 (M + H).

Ejemplo 39 2-tert-butil-4,4a,5,6,7.8-hexahidro-3H-1-tia-6-aza-ciclopentafcdlazuleno: (Esquema 10) a) Éster de etilo de ácido (R,S)-2-tert-butil-3,4,4a.5.7,8-hexahidro-1-tia-6-aza-ciclopenta[cdlazulen-6-carboxílico: El producto derivado del Ejemplo 37, paso e) (100 mg, 0.398 mmol), BF3OEt (50 µL, 0.398 mmol), y tert-butanol (56 µL, 0.597 mmol) se calentaron a 75°C durante 2 horas en dicloroetano (1 mL). La reacción se extinguió con agua y se extrajo en DCM. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron durante toda la noche para entregar el compuesto secundario que se utilizó en forma cruda sin purificación. MS: ESI (positivo): 308 (M + H). b) 2-tert-butil-4,4a,5,7,8-hexahidro-3H-1-tia-6-aza-ciclopentafcdlazuleno: El producto principal se preparó por el método descrito en el Ejemplo 18, paso e) utilizando el producto derivado del paso a). Los dos enantiómeros se separaron utilizando una columna de 20*250 mm de Chiralpak® AD-RH® de Charal Technologies (10 mL/min de fase móvil de MeOH) a fin de entregar el enantiómero 1 (t.a. = 7.7 minutos) y el enantiómero 2 (t.a. = 10.2 minutos) del compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 3.20-3.34 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 1H), 2.56-2.91 (m, 5H), 2.27-2.39 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 1H), 1.30 (s, 9H). MS: ESI (positivo): 236 (M + H).

Ejemplo 40 2-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazepina (Esquema 1a) a) Éster de etilo de ácido 2-yodo-4,5,7,8-tetrahidro-tienof2,3-d1azepina-6-carboxílico: Una solución del producto derivado del Ejemplo 1, paso d) (470 mg, 2.09 mmol) en CHCI3 (5 ml) y AcOH (5 ml) se trató con N-yodosuccinimida (493 mg, 2.19 mmol) a 22°C. Después de 1 hora, la reacción se diluyó con CH2CI2 (20 ml) y se vertió en NaHCO3 sat. (20 ml). La capara orgánica se enjuagó con salmuera (1*20ml), se secó (MgSO ) y se concentró proporcionando el compuesto secundario crudo como un aceite amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. b) Éster de etilo de ácido 2-trifluorometil-4,5,7,8-tetrahidro-tienof2,3-dlazepina-6-carboxílico: Una solución del producto derivado del paso a) (75 mg, 0.21 mmol) en DMF (0.5 ml) y NMP (0.5 ml) se trató con bipiridilo (43 mg, 0.27 mmol), Cul (44 mg, 0.23 mmol), KF (13 mg, 0.23 mmol) y trimetilsililtrifluorometano (2.1 ml, 1.05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 días. La reacción se enfrió y filtró mediante un enjuague de celita con EtOAc (20 ml). El eluente se enjuagó con salmuera (2*3ml) y se secó (MgSO4) proporcionando el compuesto secundario crudo como un aceite café, que se utilizó sin purificación adicional. c) 2-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienoí2,3-dlazepina: Una solución del producto crudo derivado del paso b) (26 mg, 0.089 mmol) en CH2CI2 (0.5 ml) se trató con yodotrimetilsilano (19 µl, 0.134 mmol) a 50°C durante 12 horas. La reacción se extinguió por la adición de MeOH y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por LC/MS preparativa proporcionado el compuesto principal. NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.18 (s, 1H); 3.42-3.56 (m, 6H); 3.31-3.39 (m, 2H); 2.09 (s, 1H); MS: ESI (positivo): 222 (M + H).

Ejemplo 41 3-cloro-2-trifluorometil-5,6,7,8,tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazepina (Esquema 1b) a) Éster de etilo de ácido 2,3-dicloro-4,5,7,8-tetrahidro-tienof2.3-dlazepina-6-carboxílico: Una solución del producto derivado del Ejemplo 4, paso H) (323 mg, 1.25 mmol) en CH2CI2 (6.25 ml) se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (522 µl, 3.75 mmol) seguido de etilcloroformato (144 µl, 1.5 mmol). Después de 1.5 horas se vertió la reacción en agua (25 ml) y se diluyó con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró proporcionando 341 mg (93%) del compuesto secundario que se utilizó sin purificación adicional. MS: ESI (positivo): 294, 296 (M + H). b) Éster de etilo de ácido 3-cloro-2-yodo-4,5,7,8-tetrahidro-tienoí2,3-dlazepina-6-carboxílico: Se enfrió una solución del producto derivado del paso a) (129 mg, 0.44 mmol) en THF anhidro (2.2 ml) a -78°C y se trató con 1.5 equiv. de n-BuLi (412 µl, 0.66 mmol). Después de 1 hora, la reacción se extinguió con una solución de THF de l2 (167 mg, 0.66 mmol). La reacción se calentó a 22°C y se diluyó con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se enjuagó con NaSO3 saturado (5 ml) y se secó (MgSO4) proporcionando 98 mg (58%) del compuesto secundario crudo que se utilizó sin purificación adicional. MS: ESI (positivo): 386 (M + H). c) Éster de etilo de ácido 3-cloro-2-trifluorometil-4,5,7,8-tetrahidro-tienof2,3-d1azepina-6-carboxilico: Una solución del producto derivado del paso b) (140 mg, 0.363 mmol) en NMP (0.9 ml) y DMF (0.9 ml) se trató con Cul (76 mg, 0.39 mmol), KF (46.4 mg, 0.79 mmol), bipiridilo (74 mg, 0.472 mmol) y TMSCF3 (267 µl, 1.81 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción cruda se diluyó con EtOAc y se filtró mediante celita. La fase orgánica se enjuagó con H2O (2*1 ml), salmuera (1*1 ml), se secó (MgSO4) y se concentró. El producto crudo se purificó por TLC preparativa utilizando hexanos:EtOAc 10:1 proporcionando 14.4 mg (12.1%) del compuesto secundario d) 3-cloro-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d1azepina: Una solución del producto derivado del paso c) (14.4 mg, 0.044 mmol) en CH2CI2 (220 µl) se trató con yodotrimetilsilano (19 µl, 0.13 mmol) a 60°C durante 12 horas. La reacción se extinguió por la adición de MeOH y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por LC/MS preparativa proporcionando 2.3 mg (18%) del compuesto principal. MS: ESI (positivo): 256 (M + H).

Ejemplo 42 3-bromo-2-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazepina (Esquema 1b) a) Éster de etilo de ácido 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-tienof213-dlazepina-6-carboxílico: Una solución del producto derivado del ejemplo 3, paso a) (148 mg, 0.39 mmol) en AcOH (80 µl), y H2O (1.92 ml) se trató con Zn (76 mg, 1.17 mmol) a 105 °C durante 4.5 horas. Después, el contenido se enfrió a 22°C , se vertió en NaHCO3 saturado (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2*25 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y concentró proporcionando 80 mg (68%) del compuesto secundario, el cual se utilizó sin purificación adicional. b) Éster de etilo de ácido 3-bromo-2-yodo-4,5,7.8-tetrahidro-t¡eno[2,3-dlazepina-6-carboxílico: Una solución del producto derivado del paso a) (124 mg, 0.41 mmol) en CHCI3 (1.0 ml), y AcOH (1.0 ml) se trató con N-yodosuccinimida (97 mg, 0.43 mmol) durante 30 minutos. Después, la reacción cruda se vertió en NaHCO3 saturado (5 ml) y se extrajo con CH2CI2 (2*4 ml). La capa orgánica se enjuagó con NaHCO3 (3 ml) saturado, se secó (columna extrelut), se concentró y purificó por TLC preparativa (hexanos al 80%:EtOAc al 20%) proporcionando 134 mg (76%) del compuesto secundario. c) Éster de etilo de ácido 3-bromo-2-trifluorometil-4,5,7,8-tetrah¡dro-tienoí2,3-d1azepina-6-carboxílico: Una solución del producto derivado del paso b) (134 mg, 0.31 mmol) en NMP (1 ml) y DMF (1 ml) se trató con KF (20 mg, 0.34 mmol), Cul (65 mg, 0.34 mmol) y bipiridilo (62 mg, 0.4 mmol) a 50°C durante 15 minutos. Después, se añadió 0.5M de solución de trimetilsililtrifluoro-metano (3.1 ml, 1.55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 16 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a 22°C, se diluyó con CH2CI2 (5 ml) y se enjuagó con salmuera (10 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3*5 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (columna extrelut), se pasaron por un tapón de gel de sílice, se concentraron y purificaron por LC/MS preparativa proporcionando 26 mg (23%) del compuesto secundario. d) 3-bromo-2-tr¡fluorometil-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienof2, 3-dlazepina: Una solución del producto derivado del paso c) (51 mg , 0.1 37 mmol) en CH2CI2 (685 µl) se trató con yodotrimeti lsilano (59 µl) , a 50°C durante 1 6 horas. La reacción se extinguió por la adición de MeOH y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por LC/MS preparativa proporcionando 16 mg (39%) del compuesto principal . N M R (300 MHz, CDCI3) d 4.10-4.40 (br s, 1 H); 2.90-3.60 (m, 8H). MS: ESI (positivo): 300, 302 (M + H).

Ejemplo 43 3-metil-5,6,7 , 8-tetrahidro-4H-tienof2 , 3-d1azepina (Esquema 3) a) Éster de etilo de ácido 3-metil-4, 5,7,8-tetrahidro-tienor2, 3-d1azepina-6-carboxílico: Una solución del producto derivado del Ejemplo 42, paso a) ( 122 mg, 0.40 mmol) en TH F seco (2 ml) se trató con N iCI2 (dppp) (2-3 mg , 0.004 mmol) seguido de la adición gota a gota de 1 .4M de solución de bromuro de metilmagnesio (0.71 ml, 1 mmol) a 22°C y después la reacción se sometió a reflujo durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 22°C, se diluyó con éter (5 ml) , y se extinguió con 1 N de HCl (2 ml) . La capa acuosa se retro-extrajo con éter (3*5 ml) . Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con agua ( 10 ml) y se secaron (MgSO4). El solvente se evaporó entregando el compuesto secundario crudo como un aceite bronceado, el cual se utilizó sin purificación adicional . b) 3-metil-5,6, 7 ,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-dlazepina: Una solución del producto derivado del paso a) en CH2C I2 ( 1 ml) se trató con yodotrimetilsilano a 50°C durante 1 6 horas. La reacción se extinguió por la adición de MeOH y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por LC/MS preparativa proporcionando 1 .6 mg del com puesto principal . NM R (300 MHz, CDCI3) d 6.69 (d , J= 1 Hz, 1 H); 4.8-5.2 (br s, 1 H); 3.20-3.40 (m, 6H); 3.00-3.1 (m , 2H) ; 2.14 (d, J= 1 Hz, 3 H); MS: ESI (positivo): 168 (M+H).

Ejemplo 44 2-tert-butil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-dlazepina (Esquema 5) a) Éster de etilo de ácido 2-tert-butil-3-metil-4, 5,7,8-tetrahidro-tienof2 , 3-dlazepina-6-carboxílico: A una solución agitada del producto del Ejemplo 1 8, paso a) (20 mg , 0.078 mmol) en 0.5 m L de DCE se le añadió t-butanol (25 uL, 0.26 mmol) seguido de BF3-OEt2 (1 0 uL, 0.078 mmol) . La reacción se calentó a 75°C durante 2 horas. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse, y el residuo se utilizó sin purificación adicional. MS: ESI (positivo): 312 (M + H). b) 2-tert-butil-3-metil-5.6.7 ,8-tetrahidro-4H-tienof2.3-dlazepina: El producto del paso a) se trató con 0.5 mL cada uno de EtOH y KOH acuoso al 40%. Después de calentar a 1 00°C durante 1 8 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo en DCM (2* 1 0 ml) . La capa orgánica se concentró hasta secarse y el residuo se purificó por HPLC-MS preparativa a fin de entregar el compuesto principal. 1 H NM R (300 MHz, CD3OD) d 3.78 (s, 3H); 3.30-3.38 (m, 4 H) ; 3.06-3.1 5 (m , 2H); 2.94-3.03 (m , 2H) ; 1 .45 (s, 9H). MS: ES I (positivo): 240 (M + H).

Ejemplo 45 2-tert-butil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienof2,3-dlazepina (Esquema 9) A una solución agitada del producto derivado del Ejemplo 1 , paso d) (66 mg , 0.29 mmol) en 2.5 mL de DCE se le añadió t-butanol (36 uL, 0.38 mmol) y BF3-OEt2 (36 uL, 0.29 mmol) . La reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. La reacción se concentró hasta secarse y se trató con 2 mL cada uno de EtOH y KOH acuoso al 40%. La mezcla se calentó a 100°C durante toda la noche, se enfrió, y se diluyó con agua. El producto se extrajo en DCM (2*10 mL), se concentró, y purificó por HPLC-MS preparativa para entregar el compuesto principal. MS: ESI (positivo): 210 (M + H).

Ejemplo 46 2-tert-butil-3-cloro-5,6,7.8-tetrahidro-4H-tienof2,3-dlazepina (Esquema 4) Ejemplo 47 3-cloro-2-(1,1.3,3-tetrametil-butil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienoí2.3-dlazepina (Esquema 4) Ejemplo 48 3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazepina (Esquema 4) Ejemplo 46 a) Éster de etilo de ácido 3-cloro-4.5,7,8-tetrahidro-tienof2,3-d1azepina-6-carboxílico: Una solución del producto derivado del Ejemplo 41 paso a) (382 mg, 1.3 mmol) en THF (6.5 ml) se enfrió a -78°C y se trató con 1.6 M de solución de n-BuLi (2.6 ml, 1.36 mmol). Después de 1 hora, la reacción se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc (2*30 ml). La capa orgánica se enjuagó con salmuera (1*15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró. El aceite amarillo crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/gradiente de Hexano) proporcionando 156 mg (46%) del compuesto secundario. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 6.88 (s, 1H); 4.19 (q, J= 7 Hz, 2 H); 3.57-3.72 (m, 4H); 2.92-3.03 (m, 2H); 2.81-2.92 (m, 2H); 1.29 (t, J= 7 Hz, 3 H). b) Éster de etilo de ácido 2-tert-butil-3-cloro-4.5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-dlazepina-6-carboxílico: Una solución del producto derivado del paso a) (156 mg, 0.6 mmol) en dicloroetano (3 ml) se trató con f-BuOH (172 µl, 1.8 mmol) y BF3-OEt2 (113 µl, 0.9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 6 horas seguido de evaporación del solvente proporcionando el compuesto secundario crudo.

O 2- tert-b util-3-cloro-5,6.7 ,8-tetrahidrc ?-4H-tienor2.3 -dlazepina ?, Ejemplo 44: 3-c loro-2-(1 .1.3.3-te trametil-but il)-5.6.7.8-tetrahidro-4H -tieno[2.3-dlazepina. Ejemplo 45; 3-cl oro-5.6.7.8- tetrahidro-4H- -tienof2.3- dlazepina, Ejemplo 46: Una solución del producto crudo derivado del paso b) en EtOH (4 ml) y KOH acuoso al 40% (4 ml) se trató con bromuro tetrabutilamonio (20 mg) y se calentó a 95°C durante 2 días. Después, la reacción se enfrió a 22°C y se extrajo con CH2CI2 (3*25 ml). La capa orgánica se enjuagó con salmuera (1*10 ml), se secó (MgSO4), y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó por LC/MS preparativa proporcionando los compuestos secundarios. (A) H NMR (300 MHz, CDCI3) d 6.50-6.80 (br s, 1H); 3.05-3.14 (m, 4H); 2.87-2.99 (m, 4H); 1.43 (s, 9H); MS: ESI (positivo): 244 (M + H); (B) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.58-3.70 (br s, 1H); 2.98-3.09 (m, 4H); 2.88-2.94 (m, 2H); 2.82-2.87 (m, 2H); 1.91 (s, 2H); 1.46 (s, 6H); 0.81 (s, 9H); MS: ESI (positivo): 300 (M + H); (C) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 6.75 (s, 1H); 2.92-3.11 (m, 6H); 2.85-2.90 (m, 2H); 2.72-2.82 (br s, 1H); MS: ESI (positivo): 188 (M + H); Ejemplo 49 2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-furo[2,3-dlazepina (Esquema 11) a) Éster de etilo de ácido furan-2-il-oxo-acético: Se disolvió ácido furan-2-il-oxo-acético (15 g, 107 mmol) en CHCI3 (420 ml), se trató con EtOH (9.6 ml, 165 mmol) y H2SO4 (1 ml) y se calentó a 63°C durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador y se enjuagó con NaHCO3 saturado (100 ml). La capa orgánica se enjuagó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO ) y se concentró proporcionando 16.9 g (66%) del compuesto secundario anteriormente mencionado, el cual se llevó avante sin purificación adicional. b) Acido furan-2-il-hidroxi-acético: U na solución del producto derivado del paso a) (25 g , 1 35 mmol) en EtOH (250 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con una solución de NaBH4 (2.5 g , 66 mmol) en H2O (27 ml) durante 5 minutos. Después, la mezcla de reacción se extinguió con AcOH (1 7 ml) y H2O (271 ml) y se concentró hasta secarse . El aceite crudo se disolvió en CH2CI2 (300 ml) , se enjuagó con salmuera (2* 1 00 ml) , se secó (MgSO4) y concentró proporcionando 17.5g (70%) del compuesto secundario anteriormente mencionado, el cual se llevó avante sin purificación adicional. c) Ácido (3-carboximetil-furan-2-il)-acético: U na solución del producto derivado del paso b) ( 1 0.9 g , 64 mmol) en decalina ( 1 93 ml) se trató con trimetilortoacetato (48.2 ml , 384 mmol) y ácido hexanóico (2.0 ml) . Después, la mezcla de reacción se ajustó con una columna Vigreaux y se calentó a 180° C durante 1 8 horas . Se añadieron alícuotas adicionales de ácido hexanóico (3* 1 .5 ml) cada 2 horas para las primeras 6 horas del tiempo de reacción . Después, la reacción se enfrió a 22 °C y se extrajo con MeOH proporcionando 27 g de una mezcla cruda del diéster y decalina. Esta mezcla se disolvió en MeOH (250 ml), se enfrió a 0 °C, y se trató con 2 M de NaOH ( 1 50 ml) . Después de 1 2 horas, el solvente se evaporó y el residuo se tomó en 2N de NaOH (100 ml) y se enjuagó con éter (2*150 ml). La capa básica se acidificó con 4M de HCl con un pH de 1 y se retro-extrajo con EtOAc (4* 1 00 ml). La capa orgánica se enjuagó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró proporcionando 6.4 g (54%) del compuesto secundario anteriormente mencionado. d) 2-í3-(2-hidroxi-etil)-furan-2ill-etanol: Una solución del producto derivado del paso c) (6.4 g, 35 mmol) en THF seco (400 ml) se enfrió a 0°C y 1.0 M de solución de BH3 en THF (174 ml, 174 mmol) se añadió gota a gota durante 10 minutos. Después se completó la adición, la mezcla se agitó durante 20 minutos adicionales a 0°C y después se calentó a 22°C durante 2 horas. Después, la mezcla se vertió en NaHCO3 saturado helado (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2*200 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró proporcionando 3.58 g (65%) del compuesto secundario. MS: ESI (positivo): 157 (M + H). e) Éster de 2-[3-(2-metanosulfoniloxi-etil)-furan-2¡n-etilo de ácido metanosulfónico: Una solución del producto derivado del paso d) (3.58 g, 22.9 mmol) en CH2CI2 (114 ml), se enfrió a 0°C, y se trató con trietilamina (9.56 ml, 68.7 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (3.88 ml, 50.4 mmol) durante 10 minutos. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador y se extrajo con agua helada (1*50 ml), ácido cítrico al 10% (2*50 ml), NaHCO3 saturado (2*50 ml) y salmuera (1*50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró a 20 ml, se diluyó con dioxano seco (42 ml) y se concentró adicionalmente para extraer el CH2CI2 restante. La solución de dioxano resultante del bismesilato se llevó inmediatamente al paso f). f) 6-bencil-5,6.7 ,8-tetrahidro-4H-furo[2 , 3-dlazepina: La solución de dioxano de bismesilato, generada en el paso e) , se diluyó con dioxano seco ( 1 68 ml) y se transfirió a un frasco de reacción de 3 cuellos equipado con un embudo de goteo y condensador. Se añadió K2CO3 anhidro (46.5 g , 337 mmol) y la mezcla se calentó a 102 °C. Después, se añadió una solución de bencilamina (7.5 g , 70.1 mmol) en dioxano (74.4 ml) gota a gota durante 45 minutos y la reacción se sometió a reflujo durante 1 8 horas. La mezcla se enfrió a 22°C, las sales se filtraron, y el solvente se evaporó. El aceite crudo se purificó por cromatografía de gel de s ílice (EtOAc/gradientes de Hexanos) proporcionando 2.56 g (49%) (entrega combinada sobre los pasos e y f) del compuesto secundario. MS: ES I (positivo): 228 (M + H). q) Hidrocloruro de 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-4H-furof2 , 3-dlazepina: Una solución del producto derivado del paso f) (2.56 mg, 1 1 .3 mmol) en dicloroetano anhidro (56 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformato de 1 -cloroetilo (6.1 1 ml, 56.4 mmol) y la reacción se calentó a 22°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con CH2CI2 (1 00 ml) y se enjuagó con NaHCO3 saturado (50 ml). El NaHCO3 saturado se retro-extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera (50 m l), se secaron (MgSO ) y se concentraron proporcionando un residuo aceitoso, el cual se tomó en MeOH anhidro (1 50 ml) y se sometió a reflujo durante 1 hora. El MeOH se evaporó y el crudo se trituró con éter y se filtró proporcionando 1 .71 g (87%) del compuesto secundario. H N MR (300 MHz, DMSO) d 9.56 (br s, 2H); 7.43 (d, J= 2Hz, 1H); 6.34 (d, J= 2Hz, 1H); 3.18-3.30 (br m, 4H); 3.03-3.10 (br m, 2H); 2.74-2.82 (br m, 2H); MS: ESI (positivo): 138 (M + H). h) Éster de tert-butilo de ácido 4.5,7,8-tetrahidro-furor2,3-d1azepina-6-carboxílico: Una solución del producto derivado del paso g) (500 mg, 2.88 mmol) en acetona (7.2 ml) y agua (7.2 ml) se trató con NaHCO3 (484 mg, 5.76 mmol) y dicarbonato de ferf-butilo (691 mg, 3.17 mmol) bajo agitación vigorosa durante 1 hora. El contenido se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2*50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ), se concentró y purificó por cromatografía (EtOAc/gradiente de Hexano) proporcionando 643 mg (94%) del compuesto secundario. MS: ESI (positivo): 238 (M + H). i) 2-bromo-5.6.7.8-tetrahidro-4H-furoí2.3-dlazepina: Una solución del producto derivado del paso h) (50 mg, 0.21 mmol) en CHCI3 (527 µl) y AcOH (527 µl) se trató con N-bromosuccinimida (38.1 mg, 0.21 mmol) en 22°C. Después de 1 hora, el contenido se vertió en NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc (2*5 ml). La capa orgánica se enjuagó con salmuera (1*5ml), se secó (MgSO4) y purificó por TLC preparativa (hexanos al 80%:EtOAc al 20%) proporcionando éster de tert-butilo de ácido 2-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-furo[2,3-d]azepina-6-carboxílico que se trató directamente con 4M de HCl en dioxano (2 ml). El dioxano se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó por LC/MS preparativa proporcionando 1.3 mg del compuesto secundario. 1H NMR (CDCI3) 6.08 (s, 1H); 3.02-3.07 (m, 4H); 2.89-2.92 (m, 2H); 2.57-2.70 (m, 3H); MS: ESI (positivo): 216, 218 (M + H). Ei siguiente procedimiento se utilizó para evaluar los compuestos representativos de la presente invención como agonistas receptores 5HT2c. Los resultados de esta prueba se exponen en la Tabla 1.

Cultivo celular Isoforma de VNV: HEK 293 EBNA que expresa el receptor 5HT2c humano (Burns et al., NATURE 387:30308, 1997) se desarrolló en DMEM con contenido de FBS dialisado al 10%, 9 µg/ml de blasticidina a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5%.

Movilización de calcio Las células de HEK 293 EBNA que expresan el receptor 5HT2C humano (2*104/cavídad) se sembraron en placas negras recubiertas con colágeno de 384 cavidades y se incubaron durante toda la noche a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5%/95%. Después de extraer el medio, las células se trataron con regulador de HBSS (137 mM de NaCI, 5.4 mM de KCl, 5.5 mM de glucosa, 20 mM de Hepes, pH de 7.5, 2.1 mM de MgCI2, 0.3 mM de CaCI2, 0.02 mM de MgSO4, 3.0 mM de NaHCO3, y 0.64 mM de KH2PO ) con contenido de la boquilla de Calcio3 (Molecular Device, CA), 2.5 mM de probenecid y ácido plurónico al 0.08% durante 60 minutos de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los compuestos se diluyeron en un regulador de Ringers de CsCI (58.3 mM de CsCI, 5.4 mM de KCl , 5.5 M de glucosa , 20 mM de Hepes, pH de 7.5, 2. 1 mM de MgCI2, 1 .2 mM de CaCI2) . 5HT se utilizó como un control positivo. La liberación de calcio inducida por ligantes y la fluorescente consecuente se midió en un Lector de Placas Fluorometric I maging (FLI PR Fluorometric I maging Píate Reader, Molecular Device, CA) .

Análisis de datos Todos los datos se analizaron por ajuste de curvas de mínimos cuadrados no lineal utilizando el software Prism 4.0. La estimulación de agonistas de fluorescencia inducida por calcio en FLI PR se ajustó a la respuesta de dosis sigmoidal utilizando la ecuación Y=l nferior+(Superior-lnferior)/( 1 + 1 0?((Log EC50-X))) , donde X es el logaritmo de concentración de los compuestos y Y es la respuesta fluorescente.

TABLA 1 5-HT2C EC50 Número de Ejemplo Molécula (hVSV, µM) 6 >10 , En , En , En , En , En , En , En , En , E , E .1 , E 1 , E 1 1 15 20 25

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula donde X es S, O o NR5 ; R. y R2 se seleccionan independientemente partir de un grupo que consiste en H, halógeno, C..8 alquilo, C..8 alquilarilo, C..8 alquilheteroarilo, C._8 alquenilo, alquilo de perhalo, CN, OR5, SR5, N(R5)2, CON(R5)2, NR5COR5, NR5CO2R5, SO2N(R5)2, NR5SO2R5, arilo y heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente hasta con tres sustitutos seleccionados de entre alquilo, halógeno y alcoxi o R. y R2 se toman conjuntamente para formar un anillo de 5 o 6 miembros; se R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, C..8 alquilo, C?-8 alquilarilo, C..8 alquilheteroarilo, OR5, -CH2-O-C?.8 alquilo, -CH2OH, -COO-C..8 alquilo, -CON(Rs)2, y arilo; R3a es H o R3 y R3a tomados conjuntamente son -CH2CH2- o R2 y R3 forman un anillo de 5 o 6 miembros; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, C._8 alquilo, C._8 alquilarilo, C..8 alquilheteroarilo, OR5, -CH2-O-C..8 alquilo, -CH2OH, -COO-CLS alquilo, -CON(R5)2, y arilo; R a es H o R3 y R3a tomados conjuntamente son -CH2CH2 ; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, C..8 alquilo, C..8 alquilarilo, C.-8 alquilheteroarílo, arilo, heteroarilo, y perhaloalquilo o conjuntamente con el átomo al cual se anexa, R5 forma un anillo de heteroarilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde: X es S; R. se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, C?.8alquilo,OR5, SO2N(R5)2 y perhaloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C..8alquilo y OR5, o conjuntamente con R3 forma un anillo de 5 miembros; R3 es hidrógeno o C.-salquilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o C.. ¡.alquilo; R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno o C1-8alquilo o, conjuntamente con el átomo al cual se anexa forman un anillo de heteroarilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado a partir del grupo que consiste en 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3d]azepina; 2-Cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2,3-Dibromo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2,3-Dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; 2-Bromo-3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; (R.S) 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepin-4-ol; 2-Cloro-4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; 2-Cloro-4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; 2,3-Dicloro-4-metilo-5,6,7,8-tetrahidro-tieno-[2,3-d]azepina; 2-(4-Trifluorometoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; 2-(3-Trifluorometil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; 2-(2-Trifluorometil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; 2-(4-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; 2-(2,5-Difluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]azepina; 2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(2,5-Dicloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(4-Etoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(4-Etil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2.3-d]azepina; 2-(3-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(3-Fluoro-bifenil-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(2-Fluoro-bifenil-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Naftalen-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Naftalen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(2,6-difluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 3-(2,6-difluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 3-bromo-2-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-djazepina; Éster de etilo de ácido 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-3-carboxílico; Éster de etilo de ácido 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepina-3-carboxílico; Éster de etilo de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-3-carboxílico; Éster de etilo de ácido 5,6,7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-c]azepina-3-carboxílico; 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2,3-dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-3-metilo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-4-metilo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-8-metilo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-(Pirrolidina-1-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; dimetilamida de ácido 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-2-sulfónico; dimetílamida de ácido 3-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-2-sulfónico; 2-Bromo-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-3H-l-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; 2-Metil-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-3H-l-tia-6-aza-cíclopenta[cd]azuleno.; Trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 3-Bromo-2-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-tert-Butil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3]d]azepina;

4. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado a partir del grupo que consiste en 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2,3-Dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-3-cloro -5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-3-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-4-metilo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; 2-Bromo-8-metilo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-t¡eno[2,3-d]azepina; 2-(Pirrolidína-1-sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; dimetilamida de ácido 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-2-sulfónico; dimetilamida de ácido 3-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina- 2-sulfónico; 2-Bromo-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-3H-l-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; 2-Metil-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-3H-l-tia-6-aza-cíclopenta[cd]azuleno; Trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tíeno[2,3-d]azepina; 3-Bromo-2-trifluorometilo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepina; y 2-tert-Butil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahídro-4H-tieno[2,3]d]azepina.

5. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1 y un veh ículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un método para tratar una enfermedad, padecimiento y/o condición en un paciente donde se desea la modulación de una función 5-HT2c que comprende adm inistrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 a una paciente en necesidad de tal tratam iento. RESU M EN La presente invención se refiere en términos generales a una serie de compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos y com posiciones como agentes terapéuticos. Más específicamente , los compuestos de la presente invención son compuestos de hexahidroazepinoi ndola y octahidroazepinoindola. Estos compuestos son ligantes de receptores de serotonina (5-HT) y son útiles para tratar enfermedades, padecimientos, y condiciones en las que se desea la modu lación de la actividad de los receptores de serotonina (5-HT) (por ejem plo, ansiedad , depresión y obesidad).