MXPA06011274A - Polimeros fijadores de iones y usos de dichos polimeros - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona métodos y composiciones para el tratamiento de trastornos iónicos. En particular, la invención proporciona composiciones que comprenden polímeros fijadores de potasio y composiciones farmacéuticas de los mismos. Los métodos de utilización de las composiciones poliméricas y farmacéuticas para lograr beneficios terapéuticos y/o profilácticos se revelan en este documento. Los ejemplos de estos métodos incluyen el tratamiento de hipercalemia, tal como la hipercalemia causada por insuficiencia renal y/o el uso de fármacos que causan hipercalemia.

Description

POLÍMEROS FIJADORES DE IONES Y USOS DE DICHOS POLÍMEROS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El potasio (K+) es el catión intracelular más abundante, con niveles que comprenden ~ 35-40 meq/kg en seres humanos. Véase Agarwal, R, y col., (1994) Gastroenterology 107: 548-571; Mandal, AK (1997) Med Clin North Am 81: 611-639. Sólo un 1.5-2.5% de esta cantidad es extracelular. El potasio se obtiene a través de la alimentación, principalmente a través de verduras, frutas, carnes y productos lácteos, y ciertos alimentos, tales como papas, frijoles, bananas, carne de res y pavo, son especialmente ricos en este elemento. Véanse Hunt, CD y Meacham, SL (2001) J Am Diet Assoc 101: 1058-1060; Hazell, T (1985) World Rev Nutr Diet 46: 1-123. En los EE.UU., la ingesta de potasio es de -80 meq/día. Aproximadamente el 80% de esta ingesta es absorbido del tracto gastrointestinal y excretado en la orina, y el resto es excretado en el sudor y las heces. Por lo tanto, la homeostasis del potasio se mantiene predominantemente a través de la regulación de la excreción renal . En los casos en que la excreción renal de K+ esté alterada, se producirán niveles séricos elevados de KA La hipercalemia es una afección en la que el potasio sérico es superior a aproximadamente 5.0 meq/1. Aunque la hipercalemia leve, que se define como un nivel sérico de potasio de aproximadamente 5.0-6meq/l, normalmente no es potencialmente mortal, la hipercalemia moderada a grave (con un nivel sérico de potasio superior a aproximadamente 6.1 meq/1) puede tener consecuencias graves . Las arritmias cardíacas y las formas de onda alteradas de ECG son un diagnóstico de hipercalemia. Véase Schwartz, MW (1987) Am J Nurs 87: 1292-1299. Cuando los niveles séricos de potasio aumentan por encima de aproximadamente 9 meq/1, se puede producir disociación atrioventricular, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular. La hipercalemia es rara en la población general de personas sanas. Sin embargo, ciertos grupos presentan definitivamente una mayor incidencia de hipercalemia. En los pacientes que están hospitalizados, la incidencia de hipercalemia oscila de aproximadamente un 1% a 10%, dependiendo de la definición de hipercalemia. Los pacientes que están en los extremos de la vida, tanto prematuros como ancianos, corren un riesgo más elevado. La presencia de una función renal disminuida, una enfermedad genitourinaria, cáncer, diabetes grave y polifarmacia también puede predisponer a los pacientes a la hipercalemia. La mayoría de las opciones de tratamiento actuales para la hipercalemia están limitadas a su uso en hospitales . Por ejemplo, las resinas intercambiadoras, tales como el Kayexalato, no son adecuadas para el tratamiento ambulatorio o crónico, debido a las grandes dosis necesarias que producen un cumplimiento terapéutico muy bajo por parte del paciente, efectos secundarios Gl graves y una introducción significativa de sodio (causando potencialmente hipernatremia y la retención de líquidos e hipertensión relacionadas) . Los diuréticos pueden eliminar el sodio y el potasio de los pacientes a través de los riñones y a menudo están limitados en su eficacia debido a la enfermedad renal subyacente y a la resistencia a los diuréticos frecuentemente relacionada con ella. Los diuréticos también están contraindicados en los pacientes en los que un descenso de la presión sanguínea e hipovolemia no son deseables (por ej . , pacientes con ICC que además de padecer presión sanguínea baja reciben a menudo una combinación de fármacos tales como inhibidores de la ECA y diuréticos ahorradores de potasio, tales como espironolactona, que pueden producir hipercalemia) . En general, sería deseable obtener materiales con una capacidad de fijación más alta para el tratamiento de la hipercalemia, de manera que dichos materiales tengan preferiblemente una fijación más alta en el intervalo de pH fisiológico para el potasio y que además no sean degradables y ni absorbibles y tengan menos efectos tóxicos .

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones y métodos para la eliminación de iones de potasio del tracto gastrointestinal . En una realización, se administra una cantidad eficaz de un polímero fijador de potasio a un paciente animal, tal como un ser humano, siendo el polímero capaz de fijar y eliminar un promedio de 1.5 mmol ó más de potasio por g de polímero. En otra realización, el polímero tiene una capacidad media de fijación in vitro de más de aproximadamente 5 mmol/g de polímero a un pH de más de aproximadamente 5.5. En otra realización, el polímero fijador de potasio comprende adicionalmente una envoltura que está unida física o químicamente al polímero. El polímero fijador de potasio es preferiblemente un polímero de ácido polifluoroacrílico, un polímero de ácido polidifluoromaleico, ácido polisulfónico o una combinación de los mismos. En otras realizaciones, el polímero comprende ácido 2-fluoroacrílico entrecruzado con di inilbenceno, etilenbisacrilamida, N,N'-bis (vinilsulfonilacetil) etilendiamina, 1,3-bis (vinilsulfonil) 2-propanol, vinilsulfona, éter polivinílico de N,N' -metilenbisacrilamida, polialiléter o una combinación de los mismos. Preferiblemente, la envoltura comprende copolímeros de una vinilamina, etilenimina, propilenimina, alilamina, metalilamina, vinilpiridinas, alquiaminoalquil (met) acrilatos, alquiaminoalquil (met) acrilamidas, aminometilestireno, chitosán, aductos de amina alifática o de amina aromática con un electrófilo tal como epiclorhidrina, haluros de alquilo o epóxidos, y donde la amina es opcionalmente una forma cuaternaria. Opcionalmente, la envoltura puede estar entrecruzada con epóxidos, haluros, esteres, isocianato o anhídridos tales como epiclorhidrina, diisocianatos de alquilo, dihaluros de alquilo o diésteres . En una realización preferida, el polímero fijador de potasio es un polímero de a-fluoroacrilato entrecruzado con divinilbenceno . Una composición de núcleo- envoltura preferida comprende un núcleo de sulfonato de poliestireno o un polímero de a-fluoroacrilato entrecruzado con divinilbenceno y una envoltura de Eudragit RL 100, Eudragit RS 100, una combinación de los mismos, polietilenimina bencilada o N-dodecilpolietilenimina. Preferiblemente, las composiciones de núcleo-envoltura se sintetizan por medio de un proceso de recubrimiento en lecho fluidizado Wurster o un proceso controlado de precipitación de recubrimiento. El proceso controlado de precipitación de recubrimiento adecuado incluye un proceso de coacervación de solvente, un proceso de precipitación desencadenada por el pH o un proceso de precipitación desencadenada por la temperatura. Las composiciones descritas en este documento son adecuadas para el uso terapéutico y/o profiláctico en el tratamiento de la hipercalemia. En una realización, las composiciones fijadoras de potasio se utilizan en combinaciones con fármacos que causan retención de potasio, tales como diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) , bloqueadores de los receptores de la angiotensina (BRA) , antiinflamatorios no esteroides, heparina o trimetoprim. Un método preferido para eliminar potasio de un paciente animal comprende la administración de un polímero fijador de potasio y un polímero de a-fluoroacrilato entrecruzado con divinilbenceno. En otro método, el potasio se elimina de un paciente con una composición de núcleo-envoltura que comprende un núcleo de sulfonato de poliestireno o un polímero de a-fluoroacrilato entrecruzado con divinilbenceno y una envoltura de Eudragit RL 100, Eudragit RS 100, una combinación de los mismos, polietilenimina bencilada, o N-dodecilpolietilenimina.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra las concentraciones iniciales de cationes en un simulante de comida. La Figura 2 muestra la fijación de cationes por resinas en un simulante de comida. La Figura 3 muestra las concentraciones originales de cationes en las heces de dos pacientes. La Figura 4 muestra la fijación de cationes en extractos de heces humanas a resinas intercambiadoras de cationes .

La Figura 5 muestra la preparación de la membrana para la determinación de la permeabilidad a los iones. La Figura 6 muestra los datos de fijación de diferentes glóbulos recubiertos con polietilenimina para diferentes cationes . La Figura 7 muestra el efecto de una envoltura de Eudragit RL 100 en la fijación de magnesio y potasio.

La Figura 8 muestra la fijación de magnesio en glóbulos Dowex (K) recubiertos con polietilenimina bencilada. La Figura 9 muestra la estabilidad de glóbulos de Dowex (K) recubiertos con PEI-Ben(84) en condiciones acidas representativas de las condiciones acidas que se encuentran en el estómago. La Figura 10 muestra la fijación de potasio y magnesio por glóbulos Dowex recubiertos con polietilenimina bencilada. La Figura 11 muestra la fijación de magnesio por glóbulos de ácido fluoroacrílico con una envoltura de polietilenimina bencilada. La Figura 12 muestra una preparación para determinar la permeabilidad de las membranas. La Figura 13 muestra la permeabilidad de la membrana de polietilenimina bencilada. La Figura 14 muestra la permeabilidad y permselectividad de membranas que comprenden mezclas de Eudragit RL100 y Eudragit RS 100. La Figura 15 muestra los efectos de los ácidos biliares en la fijación de potasio por Dowe (Li) recubierto con polietilenimin . La Figura 16 muestra el efecto del pH en un copolímero de a-fluoroacrilato-ácido acrílico. La Figura 17 muestra los niveles de excreción de cationes en ratas después de la administración de polímero de fluoroacrilato y Kayexalato.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos, composiciones farmacéuticas poliméricas y kits para el tratamiento de pacientes animales . La expresión "paciente animal" y el término "animal" , tal y como se utilizan en este documento, incluyen seres humanos, así como otros mamíferos. En particular, la presente invención proporciona composiciones poliméricas para la eliminación de iones de potasio. Preferiblemente, estas composiciones se utilizan para la eliminación de iones de potasio del tracto gastrointestinal de pacientes animales . Un aspecto de la invención es un método para eliminar iones de potasio con una composición polimérica fijadora de potasio. En una realización, la composición polimérica fijadora de potasio tiene una alta capacidad y/o selectividad para fijar el potasio y no libera significativamente en el tracto gastrointestinal el potasio fijado. Se prefiere que la composición polimérica presente fijación selectiva de iones de potasio. Se prefiere que las composiciones poliméricas de la presente invención presenten una alta capacidad y/o selectividad para fijar iones de potasio. La expresión "alta capacidad", tal y como se utiliza en este documento, abarca una fijación in vivo media de aproximadamente 1.5 mmol o más de potasio por g de polímero. Típicamente, esta capacidad de fijación in vivo se determina en un ser humano. Las técnicas para determinar la capacidad de fijación de potasio in vivo en un ser humano son bien conocidas en el ámbito. Por ejemplo, después de la administración de un polímero fijador de potasio a un paciente, la cantidad de potasio presente en las heces se puede utilizar para calcular la capacidad de fijación de potasio in vivo. La fijación media in vivo se calcula preferiblemente en un grupo de pacientes humanos normales, siendo este grupo de aproximadamente 5 pacientes humanos, preferiblemente de aproximadamente 10 pacientes humanos, incluso más preferiblemente de aproximadamente 25 pacientes humanos y lo preferiblemente de aproximadamente 50 pacientes humanos .

En algunas realizaciones, la capacidad media de fijación de potasio in vivo puede ser igual o superior a aproximadamente 1.5 mmol por g de polímero en un ser humano. Preferiblemente, la capacidad de fijación de potasio in vivo en un ser humano es aproximadamente 2 mmol o más por g, más preferiblemente es aproximadamente 3 mmol o más por g, incluso más preferiblemente es aproximadamente 4 mmol o más por g y lo más preferiblemente es aproximadamente 6 mmol o más por g. En una realización preferida, la capacidad media de fijación de potasio in vivo en un ser humano es de aproximadamente 2 mmol a aproximadamente 6 mmol por g. La capacidad de los polímeros fijadores de potasio también se puede determinar in vitro. Se prefiere que la capacidad de fijación de potasio in vitro se determine en condiciones que simulen las condiciones fisiológicas del tracto gastrointestinal, en particular el colon. En algunas realizaciones, la capacidad de fijación de potasio in vitro se determina en soluciones con un pH de aproximadamente 5.5 ó más. En varias realizaciones, la capacidad de fijación de potasio in vitro a un pH de aproximadamente 5.5 ó más es igual o superior a 6 mmol por g de polímero . Un intervalo preferido de capacidad de fijación de potasio in vitro a un pH de aproximadamente 5.5 ó más es de aproximadamente 6 mmol a aproximadamente 12 mmol por g de polímero. Preferiblemente, la capacidad de fijación de potasio in vi tro a un pH de aproximadamente 5.5 ó más es igual a aproximadamente 6 mmol o más por g, más preferiblemente es aproximadamente 8 mmol o más por g, incluso más preferiblemente es aproximadamente 10 mmol o más por g y lo más preferiblemente es aproximadamente 12 mmol o más por g. La capacidad más alta de la composición polimérica permite la administración de una dosis más baja de la composición. Típicamente, la dosis de composición polimérica utilizada para obtener los beneficios terapéuticos y/o profilácticos es de aproximadamente 0.5 g/día a aproximadamente 25 g/día. Lo más preferido es aproximadamente 15 g/día o menos . Un intervalo de dosis preferido es de aproximadamente 5 g/día a aproximadamente 20 g/día, más preferiblemente es de aproximadamente 5 g/día a aproximadamente 15 g/día, incluso más preferiblemente es de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 20 g/día y lo más preferiblemente es de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 15 g/día. Preferiblemente, la dosis se administra aproximadamente tres veces al día con las comidas y lo más preferiblemente es administrarla una vez al día. También se prefiere que las composiciones descritas en este documento retengan una cantidad significativa de potasio fijado. Preferiblemente, el potasio es fijado por el polímero en el colon y no debe ser liberado antes de la excreción del polímero en las heces. La expresión "cantidad significativa", tal y como se utiliza en este documento, no significa que se retiene toda la cantidad de potasio fijado. Se prefiere que se retenga al menos un poco del potasio fijado, de manera que se obtenga un beneficio terapéutico y/o profiláctico. Las cantidades preferidas de potasio fijado que se puede retener oscilan entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 100%. Se prefiere que las composiciones poliméricas retengan aproximadamente el 25% del potasio fijado, se prefiere más que retengan aproximadamente el 50%, se prefiere incluso más que retengan aproximadamente el 75% y lo que más se prefiere es una retención de aproximadamente el 100% del potasio fijado. Se prefiere que el período de retención sea durante el tiempo en que la composición se esté utilizando terapéuticamente y/o profilácticamente.

En la realización en la que la composición se utiliza para fijar y eliminar potasio del tracto gastrointestinal, el período de retención es el tiempo de residencia de la composición en el tracto gastrointestinal y más particularmente el tiempo de residencia medio en el colon. Preferiblemente, los polímeros fijadores de potasio no son absorbidos del tracto gastrointestinal . La expresión "no absorbido" y sus equivalentes gramaticales no tienen como finalidad querer decir que la cantidad total de polímero administrado no es absorbida. Se espera que ciertas cantidades del polímero puedan ser absorbidas . Se prefiere que aproximadamente el 90% o más del polímero no sea absorbido, preferiblemente que aproximadamente el 95% o más no sea absorbido, incluso más preferiblemente que aproximadamente el 97% o más no sea absorbido y lo más preferiblemente que aproximadamente el 98% o más del polímero no sea absorbido.

Polímeros fijadores de potasio En algunas realizaciones, los polímeros fijadores de potasio comprenden grupos ácidos en su forma protonada o ionizada, tales como sulfónico (-S03") , sulfúrico (-0S03") , carboxílico (-C02~) , fosfónico (-P03"">, fosfórico (- (0P03~ ) o sulfamato (-NHSO3") . Preferiblemente, la fracción de ionización de los grupos ácidos es superior a aproximadamente el 75% al pH fisiológico del colon y la capacidad de fijación de potasio es superior a aproximadamente 5 mmol/g. Preferiblemente, la ionización de los grupos ácidos es superior a aproximadamente el 80%, más preferiblemente es superior a aproximadamente el 90% y lo más preferiblemente es aproximadamente el 100%. En ciertas realizaciones, los polímeros que contienen ácido contienen más de un tipo de grupos ácidos . En ciertas realizaciones, los polímeros que contienen ácido se administran en su forma de anhídrido y generan la forma ionizada cuando son contactados por líquidos fisiológicos . En algunas otras realizaciones, un grupo reductor del pKa, preferiblemente un sustituyente sustractor de electrones, está ubicado adyacente al grupo ácido y preferiblemente está ubicado en la posición alfa o beta del grupo ácido. Los sustituyentes sustractores de electrones preferidos son un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo éster o un átomo de haluro y los más preferiblemente F. Los grupos ácidos preferidos son sulfónico (-S03~) , sulfúrico (-OSO3") , carboxílico (-C02~) , fosfónico (-P03~~) , fosfórico (-(OPO3") o sulfamato (-NHS03~) . Otros polímeros preferidos resultan de la polimerización de ácido alfa-fluoroacrílico, ácido difluoromaleico o un anhídrido de los mismos . En la Tabla 1 se incluyen ejemplos de otros monómeros adecuados para los polímeros fijadores de potasio.

TABLA 1 : Ejemplos de unidades intercambiadoras de cationes: estructuras y capacidades de fijación teóricas Otras unidades intercambiadoras de cationes que son adecuadas incluyen: donde n es igual o superior a uno y Z representa S03H o P03H. Preferiblemente, n es aproximadamente 50 ó más, más preferiblemente n es aproximadamente 100 ó más, incluso más preferiblemente n es aproximadamente 200 ó más, y lo más preferiblemente n es aproximadamente 500 ó más.

Los monómeros de fosfonato adecuados incluyen vinilfosfonato, vinil 1, 1-bis- fosfonato y derivados etilénicos de esteres de fosfonocarboxilato, oligo (metilenfosfonatos) y ácido hidroxietano-1, 1-difosfónico. Los métodos de síntesis de estos monómeros son bien conocidos en la técnica. Los polímeros sulfámicos (es decir, cuando Z = S03H) o fosforamídicos (es decir, cuando Z = P03H) se pueden obtener a partir de polímeros de aminas o precursores de monómeros tratados con un agente sulfonante, como trióxido de azufre/aductos de aminas, o un agente fosfonante, tal como P205, respectivamente. Típicamente, los protones ácidos de los grupos fosfónicos son intercambiables con cationes, como sodio o potasio, a un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 7. También se pueden utilizar polímeros de radicales libres derivados de monómeros tales como vinilsulfonato, vinilfosfonato o vinilsulfamato. Los monómeros preferidos para utilizarse en esta invención son a-fluoroacrilato y ácido difluoromaleico, siendo a-fluoroacrilato el más preferido. Este monómero se puede preparar a partir de una variedad de rutas; véanse, por ejemplo, Gassen y col., J. Fluorine Chemistry, 55, (1991) 149-162, KF Pittman, C. U., M. Ueda, y col., (1980). Macromolecules 13(5): 1031-1036. El ácido difluoromaleico es preferido por oxidación de compuestos fluoroaromáticos (Bogachev y col., Zhurnal Organisheskoi Khimii, 1986, 22(12), 2578-83) o derivados de furanos fluorados (véase la patente de los EE.UU. 5,112,993). Un modo preferido de síntesis de a-fluoroacrilato se da en la PE 415214. Otros métodos comprenden la polimerización por crecimiento en pasos a partir de compuestos funcionales de fosfonato, carboxílicos y de fosfato, sulfinato, sulfato y sulfonato. Los polifosfonatos de alta densidad, tales como Briquest, comercializado por Rhodia, son particularmente útiles.

Los polímeros de la invención también incluyen resinas intercambiadoras de iones sintetizadas a partir de polímeros naturales, tales como polímeros de sacarida, y polímeros semisintéticos, funcionalizados opcionalmente para crear sitios de intercambio de iones en el esqueleto o en los residuos colgantes. Los ejemplos de polisacáridos de interés incluyen materiales de origen vegetal o animal, tales como materiales celulósicos, hemicelulosa, alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfoetilcelulosa, almidón, xilana, amilopectina, condroitina, hiarulonato, heparina, guar, xantano, manan, galacto anán, quitina y chitosán. Los más preferidos son polímeros que no se degradan en las condiciones fisiológicas del tracto gastrointestinal y permanecen no absorbidos, tales como carboximetilcelulosa, chitosán y sulfoetilcelulosa. El polímero fijador de potasio se puede encerrar en una bolsa de diálisis, una bolsa de papel, una matriz microporosa, un gel polímero, fibras huecas, vesículas, cápsulas, una tableta o una película. Los polímeros se pueden formar por un proceso de polimerización utilizando un modo homogéneo o heterogéneo: en el primer caso, se obtiene un gel entrecruzado haciendo reaccionar las cadenas de polímero soluble con un agente de entrecruzamiento, formando un gel en masa que es extruido y micronizado, o pulverizado a partículas de tamaño más pequeño. En el primer caso, las partículas se obtienen por emulsificación o dispersión de un precursor polimérico soluble y se entrecruzan subsiguientemente. En otro método, las partículas se preparan por polimerización de un monómero en un proceso de emulsión, suspensión, miniemulsión o dispersión. La fase continua es un vehículo acuoso o un solvente orgánico. Cuando se utiliza un proceso de suspensión, cualquier tipo adecuado de variantes es posible, incluyendo métodos tales como "polimerización con plantilla" o "suspensión con germinación multietapa" , todos los cuales dan principalmente partículas monodispersas. En una realización específica, los glóbulos se forman utilizando un proceso de "inyección" (véase la patente de los EE.UU. 4,427,794), en el que un "tubo de líquido que contiene un monómero y una mezcla de iniciadores es forzado a través de un inyector vibrante a una fase continua. Los inyectores se pueden disponer en forma de una torreta giratoria para forzar el líquido bajo la fuerza centrífuga. Un proceso preferido para producir glóbulos de alfa-fluoroacrilato es la polimerización en suspensión directa. Típicamente, se utilizan estabilizadores de suspensiones, tales como alcohol polivinílico, para evitar la coalescencia de las partículas durante el proceso. Se ha observado que la adición de NaCl en la fase acuosa reduce la coalescencia y la agregación de partículas . Otras sales adecuadas para este propósito incluyen sales que se solubilizan en la fase acuosa. En esta realización, se añaden sales solubles en agua en un % en peso comprendido entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 10, preferiblemente comprendido entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 e incluso lo más preferiblemente entre aproximadamente 3 y aproximadamente 4. Se ha observado que en el caso de la polimerización en suspensión de esteres de alfa-fluoroacrilato (por ej . , MeFA) , la naturaleza del iniciador de radicales libres desempeña un papel en la calidad de la suspensión en términos de estabilidad de las partículas, rendimiento de glóbulos y conservación de una forma esférica. La utilización de iniciadores de radicales libres insolubles en agua, tales como peróxido de laurilo, causó una ausencia casi total de gel y produjo un alto rendimiento de glóbulos. Se comprobó que los iniciadores de radicales libres con una solubilidad en agua inferior a 0.1 g/l y preferiblemente inferior a 0.01 g/l producían resultados óptimos. En las realizaciones preferidas, los glóbulos de poliMeFA se producen con una combinación de un iniciador de radicales libres con baja solubilidad en agua y la presencia de sal en la fase acuosa, tal como NaCl. En algunas realizaciones en las que el polímero fijador de potasio se utiliza sin una envoltura, el polímero fijador de potasio no es Kayexalato, sulfonato de poliestireno de sodio ni una forma de amonio de sulfonato de poliestireno. En algunas realizaciones, se utilizan éteres corona y moléculas similares a los éteres corona como polímeros fijadores de potasio. Los éteres corona muestran selectividad hacia ciertos metales alcalinos en comparación con otros, basándose en el tamaño del agujero y el tamaño del ion metálico. Véanse las Tablas 2, 3 y 4, y Pedersen, C.J. 1987. Charles J. Pederson - Nobel Lecture. The discovery of crown ethers . En Nobel Lectures, Chemistry 1981-1990. T. Frangsmyr, editor. World Scientific Publishing Co., Singapur. En aún otra realización, se utilizan éteres corona como materiales de envoltura para reducir el paso de sodio, magnesio, calcio y otras moléculas interferentes al núcleo y como resultado de ello, aumentar la capacidad de fijación in vivo de un polímero de núcleo.

TaJla 2 : Diámetros de agujeros en éteres corona de muestra., en unidades ángst: Poliéteres macrocíclicos Diámetros Macrocyclíc Polyethers Dia eters Ail 14 -crown Todos los 14-corona-4 All 15-crown Todos los 15-corona-5 AH 18 -crown Todos los 18-corona-6 All 21 -crown Todos los 21-corona-7 Tabla 3: Cationes complejabíes y sus diámetros en unidades ángstrom Group i Grupo I Grupo II Grupo III Grupo IV Lí 1.36 Na 1.94 K 2.66 Ca 1.98 Cu(l) 1.92 Zp 1.48 Rb 2.94 Sr 2.26 Ag 2.S2 Cd 1.94 Cs 3.34 aa 2.68 2.30 Aü(l) 2.88 Hgí«> 2.20 t i 2.80 Pb(il) 2.40 Fr 3.52 Ra 2.80 NK, 2.88 Tabla 4: Fijación relativa de iones de metales alcalinos de muestra por éteres corona de muestra Potyether Poliéter Na* K* Cs* Dicyclo exyl Diciclohexil-14-corona-4 0 0 Cyelohexyl- Ciclohexil-15-corona-5 8.7 4.0 Dlbenzo-18-? Dibenzo-18-corona-6 25.2 5.8 Dicyclohexyí Diciclohexil-18-corona-6 77.8 44.2 Dicycíohexyl- Diciclohexil-21-corona-7 51.3 49.7 D?cycIohexyJ. Diciclo exil-24-corona-8 20.1 18.1 Los polímeros fijadores de potasio incluyen típicamente contraiones catiónicos. Los cationes pueden ser metálicos, no metálicos o una combinación de los mismos. Los ejemplos de iones metálicos incluyen, pero no están limitados a, forma Ca2+, forma H+, forma NH4+, forma Na+ o una combinación de los mismos. Los ejemplos de iones no metálicos incluyen, pero no están limitados a, alquilamonio, hidroxialquilamonio, colina, taurina, carnitina, guanidina, creatina, adenina y aminoácidos o derivados de los mismos . En las realizaciones preferidas, los polímeros fijadores de potasio descritos en este documento tienen una menor tendencia a causar efectos secundarios tales como hipernatremia y acidosis debido a la liberación de iones nocivos . La expresión "iones nocivos" se utiliza en este documento para referirse a los iones que no se desea que sean liberados al cuerpo por las composiciones descritas en este documento durante su período de uso. Típicamente, los iones nocivos para una composición dependen de la afección que se esté tratando, las propiedades químicas y/o las propiedades de fijación de la composición. Por ejemplo, el ion nocivo podría ser H+, el cual puede causar acidosis, o Na+, el cual puede causar hipernatremia. Preferiblemente, la relación de potasio fijado a los cationes nocivos introducidos es de 1: aproximadamente 2.5 a aproximadamente 4. Composiciones de núcleo-envoltura En un aspecto de la invención, se utiliza una composición de núcleo-envoltura para la eliminación de potasio. Típicamente, en las composiciones de núcleo-envoltura, el núcleo comprende un polímero fijador de potasio, siendo preferiblemente el polímero capaz de fijar potasio con una alta capacidad de fijación. Los diversos polímeros fijadores de potasio descritos en este documento se pueden utilizar como el componente de núcleo de las composiciones de núcleo-envoltura. En algunas realizaciones, la envoltura modula la entrada de solutos competidores, tales como magnesio y calcio, al componente de núcleo a través de la envoltura. En una realización, la permeabilidad de la membrana a los cationes divalentes se reduce disminuyendo la porosidad a los cationes hidratados grandes, tales como iones de metales alcalinotérreos, e incorporando cargas positivas que crean repulsión electrostática con dichos cationes multivalentes . Se prefiere que, esencialmente, la envoltura de la composición de núcleo-envoltura no se desintegre durante el período de residencia y tránsito por el tracto gastrointestinal .

La expresión "soluto competidor", tal y como se utiliza en este documento, significa solutos que compiten con el potasio para unirse a un componente de núcleo, pero que no se desea que entren en contacto y/o se unan con el componente de núcleo. Típicamente, el soluto competidor para una composición de núcleo-envoltura depende de las características de fijación del núcleo y/o de las características de permeabilidad del componente de envoltura. Se puede evitar que un soluto competidor entre en contacto y/o se una con una partícula de núcleo-envoltura debido a las características de fijación preferencial del componente de núcleo y/o la disminución de la permeabilidad del componente de envoltura para el soluto competidor procedente del entorno externo. Típicamente, el soluto competidor tiene una permeabilidad más baja desde el entorno externo a través de la envoltura en comparación con la de los iones de potasio. Los ejemplos de solutos competidores incluyen, pero no están limitados a, Mg++, Ca++ y aminas protonadas . En algunas realizaciones, la envoltura es permeable tanto a cationes monovalentes como divalentes. En algunas de las realizaciones en las que la envoltura es permeable tanto a cationes monovalentes como divalentes, el núcleo fija preferiblemente cationes monovalentes, preferiblemente potasio, debido a las características de fijación del núcleo. En otras realizaciones, la envoltura presenta permeabilidad preferida a los iones de potasio. Se prefiere especialmente que las composiciones de núcleo-envoltura y las composiciones poliméricas fijadoras de potasio descritas en este documento fijen potasio en las partes del tracto gastrointestinal (Gl) que tienen una concentración relativamente alta de potasio, tales como el colon. Se prefiere entonces que este potasio fijado permanezca fijado a las composiciones y sea excretado al exterior del cuerpo.

En una realización, el material de envoltura protege al componente de núcleo contra el entorno Gl externo. En algunas realizaciones, el material de envoltura protege los grupos ácidos del polímero de núcleo e impide su exposición al entorno Gl . En una realización, el componente de núcleo está protegido con un componente de envoltura que comprende un recubrimiento entérico. Los ejemplos adecuados de recubrimientos entéricos están descritos en la técnica. Por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, por A.R. Gennaro (Editor), 20- Edición, 2000. En otra realización el material de envoltura está diseñado para imponer una permeabilidad más baja a los cationes de valencia más alta. La permeabilidad de la envoltura a los cationes alcalinotérreos se altera cambiando el tamaño medio de los poros, la densidad de carga y la hidrofobicidad de la membrana. Los iones hidratados de Mg++ y Ca++ tienen un tamaño grande en comparación con los cationes monovalentes tales como K+ y Na+, tal y como se indica a continuación en la Tabla 5 (Nightingale E.R. , J. Phys . Chem., 63, (1959), 1381-89). TABLA 5 Los métodos para reducir las permeabilidades a los cationes divalentes se conocen de estudios anteriores sobre las membranas intercambiadoras de cationes para electrodiálisis (por ej . , Sata y col., J. Membrane Science, 206 (2002), 31-60) . Dichos métodos se basan generalmente en la exclusión por el tamaño de los poros, la interacción electrostática y combinaciones de las mismas . Por consiguiente, en algunas realizaciones se ajustan varias características del componente de envoltura para que se establezca una diferencia en la permeación. Por ejemplo, cuando el tamaño de la malla del material de envoltura está en el mismo intervalo de tamaño que las dimensiones del soluto, el tránsito al azar de un catión divalente más voluminoso a través del componente de envoltura disminuye significativamente de velocidad. Por ejemplo, los estudios experimentales (Krajewska, B., Reactive and Functional Polymers 47, 2001, 37-47) presentan coeficientes de permeación en membranas de éster de celulosa o de gel entrecruzado de chitosán, para solutos tanto iónicos como no iónicos, que muestran una reducción en la velocidad de los solutos más voluminosos cuando el tamaño de la malla se aproxima a las dimensiones del soluto. La fracción de volumen de polímero en la resina hinchada es un buen indicador del tamaño de la malla dentro de la composición,- los estudios teóricos han demostrado, por ejemplo, que el tamaño de malla generalmente se ajusta a escala con f 4, siendo f la fracción de volumen de polímero presente en el componente de envoltura cuando está hinchado en una solución. La razón de hinchamiento de la membrana depende de la hidrofobicidad, la densidad de entrecruzamiento, la densidad de carga y la fuerza iónica del solvente . Por ejemplo, se ha comprobado que el polipirrol depositado en capas sobre los materiales intercambiadores de cationes por polimerización in-situ de pirrol induce permselectividad creando una membrana porosa muy compacta que obstaculiza la difusión de los cationes divalentes grandes respecto a los cationes monovalentes . Alternativamente, se adsorbe físicamente una capa delgada de polielectrólito catiónico para crear un campo eléctrico fuerte que repele los cationes altamente cargados, tales como Mg y Ca++. Los polielectrólitos catiónicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, copolímeros con una unidad que se repite seleccionada de entre vinilamina, etilenimina, propilenimina, alilamina, vinilpiridinas, alquiaminoalquil (met) acrilatos, alquiaminoalquil (met) acrilamidas, aminometilestireno, chitosán, aductos de amina alifática o de amina aromática con electrófilos tales como epiclorhidrina, haluros de alquilo o epóxidos, y donde la amina es opcionalmente una forma cuaternaria. Los aductos de amina alifática o de amina aromática con haluros de alquilo se conocen también como ionenos . La permselectividad polimérica también se puede controlar por medio del pH, con lo cual la densidad de carga y la razón de hinchamiento del polímero varían con la tasa de (des)protonación. La selectividad de fijación controlada por el pH es una palanca importante cuando el contraión que se ha puesto en el polímero tiene que ser desplazado y en última instancia reemplazado por potasio. Si el polímero se acondiciona primero con Ca++, un catión divalente con una constante de fijación alta a grupos carboxílicos o sulfónicos, se puede aprovechar el entorno ácido que se encuentra en el estómago para protonar los sitios de fijación del polímero con el fin de desplazar el contraión colocado inicialmente (por ej . , Ca++) . En ese contexto, es ventajoso diseñar polímeros con propiedades intercambiadoras de iones que varíen con el pH local, más preferiblemente polímeros con una capacidad de fijación baja a pH gástrico y una capacidad alta a pH superior a aproximadamente 5.5. En una realización preferida, los polímeros de la invención tienen una fracción de capacidad disponible, a un pH inferior a aproximadamente 3, de aproximadamente 0-10% de la capacidad completa (es decir, medida a un pH de aproximadamente 12) y superior a aproximadamente el 50% a un pH superior a aproximadamente 4.

En algunas realizaciones, se adsorbe físicamente una envoltura de un polielectrólito catiónico para crear un campo eléctrico fuerte que repele los cationes altamente cargados, tales como Mg++ y Ca++. Los polielectrólitos catiónicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, copolímeros con una unidad que se repite seleccionada de entre vinilamina, etilenimina, propilenimina, alilamina, vinilpiridinas, alquiaminoalquil (met) acrilatos , alquiaminoalquil (met) acrilamidas, aminometilestireno, chitosán, aductos de amina alifática o de amina aromática con electrófilos tales como epiclorhidrina, haluros de alquilo o epóxidos, y donde la amina es opcionalmente una forma cuaternaria. Los aductos de amina alifática o de amina aromática con dihaluros de alquilo se conocen también como ionenos. La permselectividad polimérica también se puede controlar por medio del pH, con lo cual la densidad de carga y la razón de hinchamiento del polímero varían con la tasa de (des)protonación. El polímero es mantenido sobre el núcleo a través de enlaces físicos, enlaces químicos o una combinación de los mismos. En el primer caso, la interacción electrostática entre el núcleo cargado negativamente y la envoltura cargada positivamente mantiene el conjunto de núcleo-envoltura durante el tránsito por el tracto Gl . En el segundo caso, se lleva a cabo una reacción guímica en la interfaz del núcleo-envoltura para prevenir la "deslaminación" del material de envoltura. Preferiblemente, la envoltura tiene un factor de permselectividad (es decir, tasa de fijación de K+ frente a otros iones competidores) por encima de cierto valor durante el tiempo de residencia de la composición en el intestino grueso. Sin pretender estar limitados a un mecanismo de acción, se cree que el mecanismo de selectividad radica en un efecto cinético (en contraposición a un mecanismo termodinámico puro para el evento de fijación en el núcleo) .

Es decir, si se deja que las partículas de núcleo-envoltura de la invención se equilibren durante un período de tiempo en el colon, se predice que el núcleo-envoltura fijará en última instancia cationes con un perfil similar al núcleo solo. Por consiguiente, en una realización, el material de envoltura mantiene la velocidad de permeación para los iones objetivo (por ej . , K+) lo suficientemente alta como para que dichos iones objetivo se equilibren completamente durante el tiempo de residencia medio en el colon, mientras que la velocidad de permeación de los cationes competidores (por ej . , Mg2+, Ca2+) es más baja. Esta característica se define como el tiempo de persistencia de la permselectividad. En esta realización, el tiempo de persistencia puede ser el tiempo necesario para alcanzar entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 80% (es decir, t20 a t8o) de la capacidad de fijación en equilibrio en condiciones que reflejan el perfil de electrólitos del colon. Típicamente, para el K+ (y para los cationes monovalentes en general) , t8o es preferiblemente inferior a aproximadamente 5 h y más preferiblemente inferior a aproximadamente 2 h. Mientras que para el Mg (y para los cationes multivalentes en general) , t20 es preferiblemente superior a aproximadamente 24 h y lo más preferiblemente es aproximadamente 40 h. En otra realización, la interacción de la envoltura cargada positivamente con algunos de los aniones hidrófobos presentes en el tracto Gl puede lograr un nivel más alto de persistencia (según se mide como un aumento en el valor de t80 para Mg2+ y Ca2+) . Dichos aniones hidrófobos incluyen ácidos biliares, ácidos grasos y productos de digestión de proteínas aniónicas. Alternativamente, los surfactantes aniónicos pueden proporcionar el mismo beneficio. En esta realización, el material de núcleo-envoltura se administra como está o formulado con sales de ácidos grasos o de ácidos biliares, o incluso con detergentes aniónicos sintéticos tales como, pero no limitados a, alquilsulfato, alquilsulfonato y alquilarilsulfonato . En los sistemas que combinan cargas positivas e hidrofobicidad, los polímeros de envoltura preferidos incluyen polímeros funcionales de aminas, tales como los indicados anteriormente, que están alquilados opcionalmente con agentes hidrófobos . La alquilación involucra la reacción entre los átomos de nitrógeno del polímero y el agente alquilante (generalmente un grupo alguilo o alquilarilo que lleva un electrófilo reactivo con aminas) . Además, los átomos de nitrógeno que no reaccionan con el agente o agentes alquilantes resisten la alquilación múltiple para formar iones de amonio cuaternario, de manera que menos del 10% en moles de los átomos de nitrógeno forma iones de amonio cuaternario a la conclusión de la alquilación. Los agentes alquilantes preferidos son electrófilos tales como compuestos que cuentan con grupos funcionales, como por ejemplo como haluros, epóxidos, esteres, anhídridos, isocianato o carbonilos aß no saturados. Tienen la fórmula RX, donde R es un grupo alquilo C1-C20 (preferiblemente C4-C20) , hidroxialquilo C1-C20 (preferiblemente hidroxialquilo C4-C20) , aralquilo C6-C20, alquilamonio C1-C20 (preferiblemente alquilamonio C4 -C20) o alquilamido C1-C20 (preferiblemente alquilamido C4-C20) , y X incluye uno o más grupos electrófilos. Con "grupo electrófilo" se quiere decir un grupo que es desplazado por un átomo de nitrógeno del polímero, o que reacciona con dicho átomo de nitrógeno, durante la reacción de alquilación. Los ejemplos de grupos electrófilos preferidos, X, incluyen grupo haluro, epoxi, tosilato y mesilato. En el caso de, por ejemplo, grupos epoxi, la reacción de alguilación causa la apertura del anillo epoxi de tres miembros . Los ejemplos de agentes alquilantes preferidos incluyen un haluro de alquilo C3-C20 (por ej . , un haluro de n-butilo, un haluro de n-hexilo, un haluro de n-octilo, un haluro de n-decilo, un haluro de n-dodecilo, un haluro de n-tetradecilo, un haluro de n-octadecilo y combinaciones de los mismos) ; un haluro de hidroxialquilo C1-C20 (por ej . , un 11-halo-l-undecanol); un haluro de aralquilo C1-C20 (por ej , un haluro de bencilo) ,- una sal de amonio de haluro de alquilo C1-C20 (por ej , una sal de (4-halobutil) trimetilamonio, una sal de (6-halohexil) trimetilamonio, una sal de (8-halooctil) trimetilamonio, una sal de (10-halodecil) trimetilamonio, sales de (12-halododecil) trimetilamonio y combinaciones de las mismas); una sal de amonio de epoxialquilo C1-C20 (por ej , una sal de (glicidilpropil) trimetilamonio) ; y una hexanamida de epoxialquilamida C1-C20 [por ej , N-(2,3-epoxipropano)butiramnida, N- (2,3-epoxipropano) ] y combinaciones de las mismas) . El haluro de bencilo y el haluro de dodecilo son más preferidos . El paso de alquilación en el precursor de la envoltura de poliamina se puede llevar a cabo en una reacción separada, antes de la aplicación de la envoltura sobre los glóbulos de núcleo. Alternativamente, la alquilación se puede realizar una vez que el precursor de la envoltura de poliamina se haya depositado en los glóbulos de núcleo. En el último caso, la alquilación se realiza preferiblemente con un agente alquilante que incluye al menos dos grupos electrófilos X, para que la alquilación también induzca entrecruzamiento dentro de la capa de envoltura. Los agentes de alquilación polifuncionales preferidos incluyen dihaloalcano, dihalopolietilenglicol y epiclorhidrina. Otros agentes de entrecruzamiento que contienen cloruros de acilo, isocianato, tiocianato, clorosulfonilo, esteres activados (N-hidroxisuccinimida) y productos intermedios de carbodiimida también son adecuados .

Típicamente, el nivel de alquilación se ajusta dependiendo de la naturaleza del precursor de poliamina y el tamaño de los grupos alquilo utilizados en la alquilación. Algunos factores que desempeñan un papel en el nivel de alquilación incluyen: La insolubilidad del polímero de envoltura en las condiciones del tracto Gl . En particular, los bajos pH que prevalecen en el estómago tienden a solubilizar los polímeros de poliaminas alquiladas cuyo pH de ionización es 5 y superior. Para ese propósito, se prefieren una tasa de alquilación más alta y un alquilo de longitud de cadena más larga. Como alternativa, se puede usar un recubrimiento entérico para proteger el material de envoltura contra los pH ácidos, y dicho recubrimiento entérico es liberado cuando los glóbulos de núcleo-envoltura progresan por el intestino grueso.

El perfil de permselectividad: cuando la proporción de alquilación es baja, la persistencia de la permselectividad hacia iones competidores (por ej . , Mg2+, Ca2+) puede ser más corta que el tiempo de residencia típico en el colon. Inversamente, cuando la proporción de alquilación (o la fracción en peso de hidrófobos) es alta, el material se vuelve casi impermeable a la mayoría de cationes inorgánicos y por lo tanto, la velocidad de equilibración para K+ se vuelve grande. Preferiblemente, el grado de alguilación se selecciona por medio de un enfoque iterativo que controla las dos variables mencionadas anteriormente . Se conocen métodos para determinar los coeficientes de permeabilidad. Por ejemplo, véase, W. Jost, Diffusion in Solids, Liquids and Gases, Acad. Press, New-York (1960) . Por ejemplo, el coeficiente de permeabilidad de iones de un polímero de envoltura se puede medir moldeando el polímero como una membrana sobre un material poroso sólido, con el cual se pone en contacto a continuación una solución fisiológica (donador) que contiene los iones de interés y midiendo las velocidades de permeación de estado estacionario de dichos iones a través de la membrana en la solución de aceptor. A continuación se pueden optimizar las características de la membrana para lograr la mejor cooperación en términos de selectividad y cinética de velocidad de permeación. Las características estructurales de la membrana se pueden variar modificando, por ejemplo, la fracción de volumen de polímero (en la membrana hinchada) , la naturaleza química del polímero o polímeros y sus propiedades (hidrofobicidad, densidad de entrecruzamiento y densidad de carga) , la composición de la combinación de polímeros (si se usa más de un polímero) , la formulación con aditivos, tales como agentes humectantes y plastificantes, y/o el proceso de fabricación. Las membranas permselectivas de la invención se optimizan estudiando su perfil de permselectividad como función de las composiciones poliméricas y las características físicas . La permselectividad se mide preferiblemente en condiciones parecidas a las que prevalecen en el entorno de uso (por ej . , el colon) . En un experimento típico, la solución de donador es un líquido sintético con una composición iónica, osmolalidad y pH que simula el líquido colónico o alternativamente, un líquido animal recogido a través de ileostomía o coleostomía. En otra realización, la membrana es puesta en contacto secuencialmente con líquidos que simulan las condiciones que se encuentran en las diferentes partes del tracto Gl, es decir, el estómago, el duodeno, el yeyuno y el íleon. En aún otra realización, la envoltura es depositada sobre un glóbulo de resina intercapibiadora de cationes en forma protónica mediante el método de microencapsulación y es puesta en contacto con una solución acuosa de hidróxido de sodio. Supervisando el pH o la conductividad, se calcula la velocidad de permeación de NaOH a través de la membrana. En otra realización, la resina se precarga con cationes de litio y la liberación de litio y la absorción de sodio, potasio, magnesio, calcio y amonio se miden por cromatografía de iones. En una realización preferida, la velocidad de permeabilidad de potasio y cationes divalentes, tales como Mg++ y Ca++, medida en las condiciones indicadas anteriormente, se encuentra entre aproximadamente 1:0.5 t aproximadamente 1:0.0001, y preferiblemente entre aproximadamente 1: 0.2 y aproximadamente 1:0.01. En otra realización, la envoltura de una composición de núcleo-envoltura presenta una selectividad de permeabilidad causada por absorción pasiva mientras pasa a través del tracto Gl superior. Muchos componentes presentes en el tracto Gl, incluyendo componentes de la alimentación, metabolitos, secreción, etc., son susceptibles a adsorberse sobre y dentro de la envoltura de manera casi irreversible y pueden modificar fuertemente el patrón de permeabilidad de la envoltura. La gran mayoría de estos materiales solubles está cargada negativamente y muestra varios niveles de hidrofobicidad. Algunas de estas especies tienen una naturaleza amfifílica típica, tales como ácidos grasos, fosfolípidos y sales biliares, y se pueden comportar como surfactantes. Los surfactantes se pueden adsorber no específicamente sobre superficies a través de interacciones hidrófobas, interacción iónica y combinaciones de las mismas. En esta realización, este fenómeno se utiliza para cambiar la permeabilidad de la composición polimérica en el transcurso de la fijación de iones de potasio. En una realización se pueden utilizar ácidos grasos para modificar la permeabilidad de la envoltura y en otra realización se pueden emplear ácidos biliares . Tanto los ácidos grasos como los ácidos biliares forman agregados (micelas o vesículas) y también pueden formar complejos insolubles cuando se mezclan con polímeros cargados positivamente (véase, por ej . , Kaneko y col., Macromolecular Rapid Communications (2003), 24(13), 789-792). Tanto los ácidos grasos como los ácidos biliares presentan similitudes con los surfactantes aniónicos sintéticos y numerosos estudios reportan la formación de complejos insolubles entre surfactantes aniónicos y polímeros cargados catiónicamente (por ej . , Chen, L. y col., Macromolecules (1998), 31(3), 787- 794) . En esta realización, el material de envoltura se selecciona de entre copolímeros que contienen grupos tanto hidrófobos como catiónicos, para que la envoltura forme un complejo fuertemente ligado con los hidrófobos aniónicamente cargados que se encuentran típicamente en el tracto Gl, tales como ácidos biliares, ácidos grasos, bilirrubina y compuestos relacionados. Las composiciones adecuadas también incluyen materiales poliméricos descritos como agentes secuestradores de ácidos biliares, tales como los reportados en las patentes de los EE.UU. 5,607,669; 6,294,163; y 5,374,422; Figuly y col., Macromolecules, 1997, 30, 6174-6184. La formación del complejo induce un colapso de la membrana de envoltura que a su vez puede reducir la difusión de los cationes divalentes voluminosos, a la vez que preferiblemente deja inalterada la permeación de potasio. En aún otra realización, la permeabilidad de la envoltura de una composición de núcleo-envoltura es modulada por la actividad enzimática en el tracto gastrointestinal . Hay varias enzimas segregadas que son producidas por la microflora común del colon. Por ejemplo, Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas y Fusobacterium producen una variedad de enzimas secretadas, incluyendo colagenasa, neuraminidasa, desoxirribonucleasa [DNasa], heparinasa y proteinasas. En esta realización, la envoltura comprende un esqueleto hidrófobo con fracciones hidrófilas colgantes que son desprendidas a través de una reacción enzimática en el intestino. A medida que la reacción enzimática transcurre, la membrana polimérica se vuelve cada vez más hidrófoba y cambia de un material con alta tasa de permeabilidad en estado muy hinchado a una membrana con baja hidratación, completamente colapsada y con una permeabilidad mínima a los cationes voluminosos hidratados, tales como Mg++ y Ca++. Las entidades hidrófilas se pueden escoger de entre sustratos naturales de enzimas secretadas comúnmente en el tracto Gl. Dichas entidades incluyen aminoácidos, péptidos, carbohidratos, esteres, esteres de fosfatos, monoésteres de oxifosfato, O- y S-fosforotioatos, fosforamidatos, tiofosfato, grupos azo y otras entidades similares. Los ejemplos de enzimas entéricas susceptibles a alterar químicamente el polímero de envoltura incluyen, pero no están limitados a, lipasas, fosfolipasas, carboxilesterasa, glicosidasas, azorreductasas, fosfatasas, amidasas y proteasas. La envoltura puede ser permeable a los iones de potasio hasta que entre en el colon proximal y entonces las enzimas presentes en el colon proximal pueden reaccionar químicamente con la envoltura para reducir su permeabilidad a los cationes divalentes. En algunas realizaciones, el espesor de la envoltura puede ser entre aproximadamente 0.002 micrones y aproximadamente 50 micrones, y preferiblemente entre aproximadamente 0.005 micrones y aproximadamente 20 micrones. Preferiblemente, el espesor de la envoltura es más de aproximadamente 0.5 micrones, más preferiblemente es más de aproximadamente 2 micrones y lo más preferiblemente es más de aproximadamente 5 micrones. Preferiblemente, el espesor de la envoltura es menos de aproximadamente 30 micrones, más preferiblemente es menos de aproximadamente 20 micrones, incluso más preferiblemente es menos de aproximadamente 10 micrones y lo más preferiblemente es menos de aproximadamente 5 micrones . El tamaño de las partículas de núcleo-envoltura oscila generalmente de aproximadamente 200 nm a aproximadamente 2 mm y es preferiblemente de aproximadamente 100 micrones. Preferiblemente, el tamaño de las partículas de núcleo-envoltura es más de aproximadamente 1 micrón, más preferiblemente es más de aproximadamente 10 micrones, incluso más preferiblemente es más de aproximadamente 20 micrones y lo más preferiblemente es más de aproximadamente 40 micrones. Preferiblemente, el tamaño de las partículas de núcleo-envoltura es menos de aproximadamente 250 micrones, más preferiblemente es menos de aproximadamente 150 micrones, incluso más preferiblemente es menos de aproximadamente 100 micrones y lo más preferiblemente es menos de aproximadamente 50 micrones. Síntesis de partículas de núcleo-envoltura En las realizaciones preferidas, la envoltura recubre uniformemente el material de núcleo, preferiblemente sin poros o macroporosidad, y es liviana en relación con el material de núcleo (por ejemplo, hasta aproximadamente un 20% en peso) . La envoltura se puede anclar al núcleo y preferiblemente puede ser lo suficientemente resistente como para soportar la restricción mecánica, tal como el hinchamiento y la compresión que se producen durante la formulación de la tableta. La envoltura se puede formar por procesos químicos o no químicos . Los procesos no químicos incluyen recubrimiento por rociada, recubrimiento en lecho fluidizado, coacervación de solvente en solvente orgánico o C02 supercrítico, evaporación de solvente, secado por rociada, recubrimiento con disco giratorio, extrusión (inyección anular) o formación de capa por capa. Los ejemplos de procesos químicos incluyen polimerización interfacial, "injerto desde la superficie", "injerto hacia la superficie" y polimerización de núcleo-envoltura. En el proceso de recubrimiento en lecho fluidizado, típicamente los glóbulos de núcleo se mantienen en un lecho fluidizado recirculante (de tipo Wurster) y se rocían con una solución o suspensión de recubrimiento. El polímero de recubrimiento se puede utilizar como una solución en alcoholes, etilacetato, cetonas y otros solventes adecuados, o como látex. Típicamente, las condiciones se optimizan para formar una capa de membrana compacta y homogénea y asegurar que no se formen grietas al producirse hinchamiento cuando las partículas entran en contacto con el vehículo acuoso. Se prefiere que el polímero de la membrana pueda ceder a la expansión de volumen y se alargue para acomodar el cambio de dimensión. Las membranas poliméricas tienen una elongación hasta el punto de ruptura superior al 10% y preferiblemente superior al 30%. Se han presentado ejemplos de este enfoque en Ichekawa H. y col., International Journal of Pharmaceuticals, 216(2001), 67-76. La coacervación de solvente está descrita en la técnica. Por ejemplo, véase Leach, K. y col., J. Microencapsulation, 1999, 16(2), 153-167. En este proceso, típicamente dos polímeros, un polímero de núcleo y un polímero de envoltura, se disuelven en un solvente que es emulsificado adicionalmente en forma de gotitas en una fase acuosa. El interior de las gotitas es típicamente una solución de polímero homogéneo de tipo binario. A continuación, el solvente se separa lentamente mediante destilación cuidadosa. La solución polimérica contenida en cada gotita experimenta una separación de fase a medida que la fracción de volumen de polímero aumenta. Uno de los polímeros migra al interfaz de agua/gotita y forma una partícula de núcleo-envoltura más o menos perfecta (o microesfera de doble pared) . La coacervación de solvente es uno de los métodos preferidos para depositar una película controlada de polímero de envoltura sobre el núcleo. En una realización, la técnica de coacervación consiste en dispersar los glóbulos de núcleo en una fase líquida continua que contiene el material de envoltura en forma soluble . El proceso de coacervación consiste entonces en cambiar gradualmente la solvencia de la fase continua para que el material de envoltura se vuelva cada vez más insoluble. Al comienzo de la precipitación, una parte del material de envoltura acaba como un fino precipitado o una fina película en la superficie de los glóbulos . El cambio en solvencia se puede desencadenar a través de una variedad de medios fisicoquímicos, tales como, pero no limitados a, cambios en pH, fuerza iónica (es decir, osmolalidad) , composición del solvente (a través de la adición de solvente o destilación) , temperatura (por ej . , cuando se usa un polímero de envoltura con una TSCMB [temperatura de solución crítica más baja] ) y presión (particularmente cuando se usan líquidos supercríticos) . Se prefieren más los procesos de coacervación de solvente cuando el desencadenante es el pH o la composición del solvente. Típicamente, cuando se usa un evento desencadenante por medio del pH y cuando el polímero se selecciona de un material tipo amina, el polímero de envoltura se solubiliza primero a pH bajo. En un segundo paso, se aumenta gradualmente el pH para alcanzar el límite de insolubilidad e inducir la deposición de la envoltura; el cambio de pH se produce a menudo añadiendo una base bajo agitación fuerte . Otra alternativa es generar una base por hidrólisis térmica de un precursor (por ej . , tratamiento térmico de urea para generar amoníaco) . El proceso de coacervación más preferido consiste en utilizar un sistema ternario que comprende el material de envoltura y una mezcla de solvente/no solvente del material de envoltura. Los glóbulos de núcleo son dispersados en esa solución homogénea y el solvente es extraído gradualmente por destilación. La extensión del recubrimiento con la envoltura se puede controlar supervisando en línea o fuera de línea la concentración del polímero de envoltura en la fase continua. En el caso más común, en el que un poco de material de envoltura precipita fuera de la superficie del núcleo en forma coloidal o como una partícula discreta, las partículas de núcleo-envoltura se aislan convenientemente por simple filtración y cribado. El espesor de la envoltura es controlado típicamente por la relación de peso inicial de núcleo a envoltura, así como por la extensión de la coacervación del polímero de envoltura que se describió anteriormente. Los glóbulos de núcleo-envoltura se pueden recocer entonces para mejorar la integridad de la membrana exterior, según se mide mediante fijación competitiva. El proceso de recubrimiento en C02 supercrítico está descrito en la técnica. Por ejemplo, véase Benoit J.P. y col., J. Microencapsulation, 2003, 20(1)87-128. Este enfoque es en cierta medida una variante de la coacervación de solvente. Primero, el material de recubrimiento de envoltura se disuelve en el C02 supercrítico y luego el material activo se dispersa en ese líquido en condiciones supercríticas . El reactor se enfría hasta las condiciones de C02 líquido en las que el material de envoltura ya no es soluble y precipita sobre los glóbulos de núcleo. El proceso se ejemplifica con materiales de envoltura seleccionados de entre moléculas pequeñas tales como ceras y parafinas. El material de núcleo-envoltura se recupera en forma de polvo. La técnica de recubrimiento en un disco giratorio se basa en formar una suspensión de las partículas de núcleo en el recubrimiento y luego usar un disco giratorio para eliminar el exceso de líquido de recubrimiento en forma de gotitas, mientras que un recubrimiento residual permanece alrededor de las partículas de núcleo. Véase la patente de los EE.UU. No. 4,675,140. En el proceso capa por capa, un material de núcleo cargado es puesto en contacto con un polielectrólito de carga opuesta y se forma un complejo polimérico. Este paso se repite hasta que se deposita una multicapa en la superficie del núcleo. El entrecruzamiento adicional de las capas es opcional . La polimerización interfacial consiste en dispersar el material de núcleo que contiene un monómero reaccionante en una fase continua que contiene un monómero correaccionante . Se produce una reacción de polimerización en la interfaz del núcleo, la cual crea un polímero de envoltura. El núcleo puede ser hidrófilo o hidrófobo. El monómero típico utilizado para ese propósito puede incluir diacilcloruros/diaminas, diisocianatos/diaminas, diisocianatos/dioles, diacilcloruros/dioles y biscloroformato y diaminas o dioles . También se pueden utilizar monómeros trifuncionales para controlar el grado de porosidad y la dureza de las membranas . En aún otra realización, la envoltura se forma poniendo en contacto el material intercambiador de iones con una dispersión de polímero de carga opuesta (es decir, típicamente el material de núcleo está cargado negativamente y la envoltura está cargada positivamente) , filtrando las partículas de envoltura y recociéndolas en un lecho fluidizado a una temperatura superior a la temperatura de transición (o punto de reblandecimiento) del polímero de envoltura. En esta realización, la dispersión de polímero es un látex o una dispersión coloidal de polímero con un tamaño de partícula en el intervalo micrónico o submicrónico. En una realización adicional, el material de envoltura consiste en tratar el material de núcleo que contiene ácido o sus derivados, tales como éster metílico o cloruro de acilo, con el monómero o polímero reactivo. Preferiblemente, el material reactivo con ácido es un polímero y más preferiblemente es una poliamina: por ejemplo, un polímero de núcleo carboxilado se trata con polietilenimina a alta temperatura en un solvente orgánico para crear enlaces amídicos entre los grupos COOH y los grupos NH y NH2. También puede ser útil activar las funciones ácido con el fin de facilitar la formación de enlaces amídicos, por ej . , tratando grupos COOH o S03H con cloruro de tionilo o ácido clorosulfónico para convertir dichos grupos a sus formas de cloruro de ácido . Véase Sata y col . , Die Angewandte Makromolekulare Chemie 171, (1989) 101-117 (Nr2794) .

El proceso de "injerto desde la superficie" involucra un sitio activo capaz de iniciar la polimerización en la superficie del núcleo y en dicho proceso se hacen crecer cadenas poliméricas desde la superficie en monocapas. Los métodos de polimerización viviente, tales como polimerizaciones vivientes mediadas por nitróxidos, ATRP, RAFT y ROMP, son los más adecuados, pero también se han aplicado polimerizaciones no vivientes . En el proceso de "injerto hacia la superficie", se pone en contacto una molécula pequeña (típicamente un electrófilo, tal como epoxi, isocianato, anhídrido, etc.) con el material de núcleo polimérico, el cual lleva especies reactivas (típicamente grupos nucleófilos, tales como amina, alcohol, etc.). El espesor de la envoltura formada de esta manera se controla por medio de la tasa de difusión del precursor de molécula pequeña de la envoltura y la velocidad de reacción con el núcleo. Las especies de difusión lenta/altamente reactivas tienden a confinar la reacción dentro de una distancia corta de la superficie del núcleo, con lo que se produce una envoltura delgada. Por el contrario, las especies de difusión rápida/reacción lenta tienden a invadir todo el núcleo con una envoltura no definida y formar un gradiente en lugar de un límite bien definido entre la envoltura y el núcleo. Las polimerizaciones de núcleo-envoltura pueden ser polimerización en emulsión, polimerización en suspensión/miniemulsión o polimerización en dispersión. Todos estos procesos emplean polimerizaciones por radicales libres . En la polimerización en emulsión, la polimerización tiene lugar en un medio acuso con un surfactante, un monómero con una baja solubilidad en agua y un iniciador de radicales libres soluble en agua. Las partículas de polímero se forman por nucleación micelar u homogénea o por ambas . Las partículas de núcleo-envoltura sé pueden formar teóricamente añadiendo primero el monómero de núcleo y añadiendo el monómero de envoltura en segundo lugar, siempre que el monómero sea consumido espontáneamente a medida que es añadido ("régimen de subalimentado") . Los glóbulos de núcleo fijador de potasio se hacen preferiblemente a partir de un monómero insoluble en agua (por ej . , alquiléster de ácido a-fluoroacrílico) . En la polimerización en suspensión/miniemulsión, el iniciador de radicales libres es soluble con el monómero. El monómero y el iniciador se predisuelven y luego se emulsifican en gotitas estabilizadas con un surfactante o con polímeros amfifílicos. Este método permite que también se disuelva un polímero preformado (por ej . , el polímero de envoltura) . Cuando la reacción tiene lugar, el polímero de envoltura y la fase de polímero de núcleo se separan para formar las partículas de núcleo-envoltura deseadas. En la polimerización en dispersión, tanto el monómero como el iniciador son solubles en la fase continua (generalmente un solvente orgánico) . Se utiliza un copolímero de bloques como estabilizador estérico. Las partículas de polímero se forman por nucleación homogénea y crecimiento subsiguiente. El tamaño de las partículas está en el intervalo de 1 a 10 micrones y las partículas están monodispersadas . En un proceso preferido de dispersión, la polimerización emplea un refinamiento reportado en Stover H. y col., Macromolecules, 1999, 32, 2838-2844, descrito en dicha publicación: el monómero de envoltura contiene una fracción grande de monómero de divinilo, tal como 1,4 divinilbenceno, mientras que las partículas de núcleo presentan algún doble enlace polimerizable en su superficie; el mecanismo de polimerización de la envoltura se basa en la formación de oligorradicales cortos en la fase continua, que son capturados por el doble enlace presente en la superficie de las partículas . Los propios oligómeros contienen insaturación no reaccionada que reaprovisiona la superficie con dobles enlaces reactivos. El resultado neto es la formación de una envoltura entrecruzada con un límite bien definido con la envoltura y el material de núcleo . En una realización, se sintetiza una composición de núcleo- envoltura de la invención formando un núcleo intercambiador de cationes en un proceso de suspensión inversa convencional utilizando monómeros adecuados, decorando la superficie de las partículas con dobles enlaces reactivos, haciendo que reaccionen posteriormente con el grupo ácido presente en el núcleo de las partículas y dispersándolas en un solvente típico de polimerización en dispersión, tal como acetonitrilo (por ej . , un no solvente para los polímeros de núcleo intercambiador de cationes) y añadiendo una mezcla polimerizante de DVB o EGDMA con un monómero funcional. En una realización preferida, la envoltura se forma con Eudragit, por ejemplo, Eudragit RL 100 ó RS 100 ó una combinación de los mismos, o con polietilenimina (PEÍ) . Estas envolturas se pueden aplicar por medio de la técnica de coacervación de solvente. La PEÍ se puede bencilar opcionalmente y también se puede entrecruzar opcionalmente. Los ejemplos de agentes de entrecruzamiento adecuados incluyen, pero no están limitados a, Métodos de tratamiento Los métodos y las composiciones que se describen en este documento son adecuados para el tratamiento de la hipercalemia causada por enfermedades y/o por el uso de ciertos fármacos.

En algunas realizaciones de la invención, las composiciones y los métodos que se describen en este documento se utilizan en el tratamiento de la hipercalemia causada por la excreción de potasio, especialmente cuando no se reduce su consumo. Una causa común de la disminución de la excreción renal de potasio es la insuficiencia renal (especialmente con una tasa de filtración glomerular disminuida) , que a menudo va acompañada por la ingestión de fármacos que interfieren con la excreción de potasio, por ej , diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) , antiinflamatorios no esteroides, heparina o trimetoprim. La capacidad de respuesta disminuida del túbulo distal a la aldosterona, por ejemplo en la acidosis tubular renal de tipo IV observada con la diabetes mellitus, así como la anemia depranocítica y/o la obstrucción parcial crónica del tracto urinario, es otra causa de la secreción reducida de potasio. La secreción también está inhibida en la insuficiencia adrenocortical difusa o la enfermedad de Addison y el hipoaldosteronismo selectivo. La hipercalemia es común cuando los diabéticos desarrollan hipoaldosteronismo hipoteninémico o insuficiencia renal (Mandal, A.K. 1997. Hypokalemia and hyperkalemi . Med Clin North Am. 81:611-39) . En ciertas realizaciones preferidas, los polímeros fijadores de potasio descritos en este documento se administran crónicamente. Típicamente, dichos tratamientos crónicos permitirán a los pacientes seguir utilizando fármacos que causan hipercalemia, tales como diuréticos ahorradores de potasio, IECA, antiinflamatorios no esteroides, heparina o trimetoprim. Además, el uso de las composiciones poliméricas descritas en este documento permitirá a ciertas poblaciones de pacientes, que no podían usar fármacos causantes de hipercalemia, utilizar dichos fármacos. En ciertas situaciones de uso crónico, los polímeros fijadores de potasio preferidos que se utilizan son aquéllos que son capaces de eliminar menos de aproximadamente 5 mmol de potasio al día o en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mmol de potasio al día. En afecciones agudas, se prefiere que los polímeros fijadores de potasio utilizados sena capaces de eliminar de aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mmol de potasio al día. En ciertas otras realizaciones, las composiciones y los métodos que se describen en este documento se utilizan en el tratamiento de la hipercalemia causada por un desplazamiento desde el espacio intracelular al extracelular. La infección o el traumatismo que produce alteración de las células, especialmente rabdomiólisis o lisis de las células musculares (un importante almacén de potasio) , y la lisis tumoral, pueden causar hipercalemia aguda. Más a menudo se produce una disfunción de leve a moderada del desplazamiento intracelular de potasio con cetoacidosis diabética, acidosis aguda, infusión de cloruro de arginina o de lisina para el tratamiento de la alcalosis metabólica, o infusión de soluciones hipertónicas, tales como dextrosa o manitol al 50%. Los fármacos bloqueadores de los receptores D pueden causar hipercalemia al inhibir el efecto de la epinefrina. En ciertas otras realizaciones, las composiciones y los métodos que se describen en este documento se utilizan en el tratamiento de la hipercalemia causada por una ingesta excesiva de potasio. La ingesta excesiva de potasio sola es una causa poco común de hipercalemia. Con la mayor frecuencia, la hipercalemia es causada por un consumo indiscriminado de potasio por un paciente con mecanismos alterados para el desplazamiento intracelular de potasio o la excreción renal de potasio. Por ejemplo, la muerte súbita entre los pacientes dializados que no cumplen con una dieta se puede atribuir a hipercalemia. En la presente invención, los polímeros fijadores de potasio y las composiciones de núcleo-envoltura se pueden coadministrar con otros agentes farmacéuticos activos . Esta coadministración puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma farmacéutica, la administración simultánea en formas farmacéuticas separadas y la administración por separado. Por ejemplo, para el tratamiento de la hipercalcemia, los polímeros fijadores de potasio y las composiciones de núcleo-envoltura se pueden coadministrar con fármacos que causan la hipercalcemia, tales como diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antiinflamatorios no esteroides, heparina o trimetoprim. Los fármacos que se estén coadministrando pueden formularse juntos en la misma forma farmacéutica y pueden administrarse simultáneamente. Alternativamente, se pueden administrar simultáneamente y en dicho caso ambos agentes están presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, los fármacos se administran por separado. En el protocolo de administración por separado, los fármacos se pueden administrar unos cuantos minutos aparte, o unas cuantas horas aparte o unos cuantos días aparte. El término "tratar", tal y como se utiliza en este documento, incluye lograr un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Con beneficio terapéutico se quiere decir erradicación, mejora o prevención del trastorno subyacente que se esté tratando. Por ejemplo, en un paciente con hipercalemia, el beneficio terapéutico incluye la erradicación o mejora de la hipercalemia subyacente. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación, mejora o prevención de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de manera que se observa una mejoría en el paciente, independientemente de que el paciente aún pueda estar afectado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración de un polímero fijador de potasio a un paciente que padezca hipercalemia proporciona beneficio terapéutico no sólo cuando se reduce el nivel sérico de potasio del paciente, sino también cuando se observa una mejoría en el paciente con respeto a otros trastornos que acompañan a la hipercalemia, como por ejemplo insuficiencia renal. Para lograr un beneficio profiláctico, se pueden administrar los polímeros fijadores de potasio a un paciente que corra el riesgo de desarrollar hipercalemia o a un paciente que presente uno o más de los síntomas fisiológicos de la hipercalemia, incluso aunque el diagnóstico de hipercalemia no se haya hecho. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen composiciones en las que los polímeros fijadores de potasio están presentes en una cantidad eficaz, es decir, en una cantidad eficaz para lograr un beneficio terapéutico o profiláctico. La cantidad real eficaz para una aplicación específica dependerá del paciente (por ej . , edad, peso, etc.), de la afección que se esté tratando y de la ruta de administración. La determinación de una cantidad eficaz se encuentra claramente dentro de las capacidades de las personas que dominen la técnica, especialmente en vista de la revelación presentada en este documento. La cantidad eficaz para uso en seres humanos se puede determinar a partir de modelos animales. Por ejemplo, se puede formular una dosis para seres humanos para lograr concentraciones gastrointestinales que se ha comprobado que son eficaces en animales . Las dosis de los polímeros fijadores de potasio en animales dependerán de la enfermedad que se esté tratando, la ruta de administración y las características físicas del paciente que esté siendo tratado. Los niveles de dosis de los polímeros fijadores de potasio para usos terapéuticos y/o profilácticos pueden ser de aproximadamente 0.5 g/día a aproximadamente 30 g/día. Se prefiere que estos polímeros se administren junto con comidas . Las composiciones se pueden administrar una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. La dosis más preferida es de aproximadamente 15 g/día o menos . Un intervalo de dosis preferido es de aproximadamente 5 g/día a aproximadamente 20 g/día, más preferido es de aproximadamente 5 g/día a aproximadamente 15 g/día, incluso más preferido es de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 20 g/día y lo más preferido es de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 15 g/día. En algunas realizaciones, la cantidad de potasio fijado por las composiciones de núcleo-envoltura es superior a la cantidad fijada si el componente de núcleo, es decir, polímero fijador de potasio, se utiliza en ausencia de la envoltura. Por lo tanto, la dosis de componente de núcleo en algunas realizaciones es más baja cuando se utiliza en combinación con una envoltura en comparación con cuando el núcleo se utiliza sin la envoltura. Por lo tanto, en algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas de núcleo-envoltura, la cantidad de componente de núcleo presente en la composición farmacéutica de núcleo-envoltura es menor que la cantidad que se administra a un animal en ausencia del componente de envoltura. Las composiciones descritas en este documento se pueden utilizar como productos alimentarios y/o aditivos alimentarios . Se pueden añadir a los alimentos antes de su consumo o mientras éstos se envasan, para reducir los niveles de potasio. Las composiciones también se pueden utilizar en el forraje para animales con el fin de reducir los niveles de K+, lo cual es deseable por ejemplo en forrajes para' cerdos y aves de corral con el fin de reducir la secreción de agua. Formulaciones y rutas de administración Las composiciones poliméricas y las composiciones de núcleo-envoltura descritas en este documento o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas se pueden administrar al paciente utilizando una amplia variedad de rutas o modos de administración. Las rutas de administración más preferidas son por vía oral, intestinal o rectal. Si es necesario, los polímeros y las composiciones de núcleo-envoltura se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos . La elección de los agentes terapéuticos que se pueden coadministrar con los compuestos de la invención dependerá, en parte, de la afección que se esté tratando. Los polímeros (o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) se pueden administrar per se o en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto o compuestos activos son un agregado o una mezcla con uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables . Las composiciones farmacéuticas para utilizarse de acuerdo con la presente invención se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos para formar preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la ruta de administración elegida. Para la administración por vía oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando el compuesto o compuesto activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos portadores permiten que los compuestos de la invención se formulen como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, emulsiones, suspensiones, obleas y presentaciones farmacéuticas similares, para su ingestión oral por un paciente con el fin de que reciba tratamiento. En una realización, la formulación de administración por vía oral no tiene recubrimiento entérico. Los preparados farmacéuticos para uso oral se pueden obtener como un excipiente sólido, triturando opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, después de añadir auxiliares adecuados, si así se desea, para obtener tabletas o núcleos de gragea. Los excipientes adecuados son, en particular, agentes de relleno, tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, y preparados de celulosa, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes, tales como la polivinilpirrolidona entrecruzada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. A los núcleos de gragea se les pueden proporcionar recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes adecuados . Se pueden añadir materiales colorantes o pigmentos a las tabletas o los recubrimientos de gragea para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo . Para la administración por vía oral, los compuestos se pueden formular como un preparado de liberación sostenida. En el ámbito se conocen numerosas técnicas para formular preparados de liberación sostenida. Los preparados farmacéuticos que se pueden utilizar para administración por vía oral incluyen cápsulas de encaje a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de encaje a presión pueden contener los ingredientes activos en forma de agregado con un agente de relleno, tal como lactosa, fijadores, tales como almidones, y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Todas las formulaciones para administración por vía oral deberán contener dosis adecuadas para la administración. En algunas realizaciones, los polímeros de la invención se proporcionan como composiciones farmacéuticas en forma de tabletas masticables. Además del ingrediente activo, se utilizan comúnmente los siguientes tipos de excipientes: un agente edulcorante para proporcionar la palatabilidad necesaria y además un fijador, en los casos en que dicho edulcorante no sea adecuado para proporcionar suficiente dureza a la tableta; un lubricante para minimizar los efectos de la fricción en la pared del troquel y facilitar la eyección de las tabletas,- y en algunas formulaciones se añade una pequeña cantidad de un desintegrante para facilitar la masticación. En general, los niveles de excipiente contenidos en las tabletas masticables disponibles actualmente son del orden de 3 a 5 veces más que los niveles del (de los) ingrediente (s) activo (s), mientras que los agentes edulcorantes componen la mayor parte de los ingredientes inactivos. La presente invención proporciona tabletas masticables que contienen un polímero o polímeros de la invención y uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la formulación de una tableta masticable. El polímero utilizado en las tabletas masticables de la invención tiene preferiblemente una razón de hinchamiento mientras transita por la cavidad oral y está en el esófago de menos de aproximadamente 5, preferiblemente menos de aproximadamente 4, más preferiblemente menos de aproximadamente 3, más preferiblemente menos de 2.5 y lo más preferiblemente menos de aproximadamente 2. La tableta que comprende el polímero, combinado con excipientes adecuados, proporciona propiedades organolépticas aceptables, tales como sensación bucal, sabor y empaque entre los dientes, y al mismo tiempo no conlleva un riesgo de obstruir el esófago después de la masticación y el contacto con la saliva.

En algunos aspectos de la invención, el polímero o polímeros proporcionan propiedades mecánicas y térmicas que generalmente son conferidas por excipientes, con lo que se reduce la cantidad de dichos excipientes requerida para la formulación. En algunas realizaciones, el ingrediente activo (por ej . , polímero) constituye más de aproximadamente el 30%, más preferiblemente más de aproximadamente el 40%, incluso más preferiblemente más de aproximadamente el 50% y lo más preferiblemente más de aproximadamente el 60% en peso de la tableta masticable, y el resto comprende excipiente (s) adecuado (s). En algunas realizaciones, el polímero comprende aproximadamente de 0.6 g a aproximadamente 2.0 g del peso total de la tableta y preferiblemente de aproximadamente 0.8 g a aproximadamente 1.6 g. En algunas realizaciones, el polímero comprende más de aproximadamente 0.8 g de la tableta, preferiblemente más de aproximadamente 1.2 g de la tableta y lo más preferiblemente más de aproximadamente 1.6 g de la tableta. El polímero se produce para que tenga una resistencia y una friabilidad apropiadas, así como un tamaño de partículas apropiado, para proporcionar las mismas cualidades para las cuales se utilizan a menudo los excipientes, por ej . , dureza apropiada, buena sensación bucal, compresibilidad y cualidades similares. El tamaño de las partículas no hinchadas de los polímeros utilizados en las tabletas masticables de la invención es menos de aproximadamente 80, 70, 60, 50, 40, 30 ó 20 micrones de diámetro medio. En las realizaciones preferidas, el tamaño de las partículas no hinchadas es menos de aproximadamente 80, más preferiblemente menos de aproximadamente 60 y lo más preferiblemente menos de aproximadamente 40 micrones. Los excipientes farmacéuticos útiles en las tabletas masticables de la invención incluyen un fijador, tal como celulosa microcristalina, sílice coloidal y combinaciones de las mismas (Prosolv 90) , carbopol, providona y goma de xantano; un agente saborizante, tal como sacarosa, manitol, xilitol, maltodextrina, fructosa o sorbitol; un lubricante, tal como estearato de magnesio, ácido esteárico, fumarato de estearilo de sodio y ácidos grados de origen vegetal; y opcionalmente, un desintegrante, tal como croscarmelosa sódica, goma gelán, éter hidroxipropílico de celulosa poco sustituido y glicolato de almidón de sodio. Otros aditivos pueden incluir plastificantes, pigmentos, talco y sustancias similares . Dichos aditivos y otros ingredientes adecuados son bien conocidos en la técnica; véase, por ej . , Gennaro AR (ed) , Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 20- Edición. En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica formulada como una tableta masticable, que comprende un polímero descrito en este documento y un excipiente adecuado. En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica formulada como una tableta masticable, que comprende un polímero descrito en este documento, un agente de relleno y un lubricante. En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica formulada como una tableta masticable, que comprende un polímero descrito en este documento, un agente de relleno y un lubricante, donde el agente de relleno se escoge del grupo que consiste en sacarosa, manitol, xilitol, maltodextrina, fructosa y sorbitol, y donde el lubricante es una sal de ácidos grasos de magnesio, tal como estearato de magnesio. La tableta puede ser de cualguier tamaño y forma compatibles con la masticabilidad y la desintegración en la boca, preferiblemente de forma cilindrica, con un diámetro de aproximadamente 10 mm a aproximadamente 40 mm y una altura de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 10 mm, y lo más preferiblemente un diámetro de aproximadamente 22 mm y una altura de aproximadamente 6 mm.

En una realización, el polímero se preformula con un excipiente de bajo peso molecular con alto Tg / alto punto de fusión, tal como manitol, sorbosa o sacarosa, con el fin de formar una solución sólida en la que el polímero y el excipiente se mezclan íntimamente. Los métodos de mezclado tales como extrusión, secado por rociada, secado por enfriamiento, liofilización o granulación en mojado son útiles . La indicación del nivel de mezclado es dada por métodos físicos conocidos, tales como calorimetría de barrido diferencial o análisis mecánico dinámico. En la técnica se conocen métodos para preparar tabletas masticables que contienen ingredientes farmacéuticos, incluyendo polímeros. Véanse, por ej . , la solicitud de patente europea No. EP373852A2 y la patente de los EE.UU. No. 6,475,510, y Remington's Pharmaceutical Sciences, que se incorporan por este medio a modo de referencia en su totalidad. En algunas realizaciones, los polímeros de la invención se proporcionan como composiciones farmacéuticas en forma de formulaciones líquidas. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene un polímero fijador de iones dispersado en un excipiente líquido adecuado. Los excipientes líquidos adecuados se conocen en la técnica,- véase, por ej . , Remington' s Pharmaceutical Sciences .

EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de polímeros con alta capacidad de fijación Materiales: Todos los productos químicos se compraron de fuentes comerciales y se utilizaron tal y como se recibieron. Todas las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno. Las estructuras químicas y las abreviaturas utilizadas se dan a continuación en las Tablas 6 y 7. Tabla 6 : /Abreviaturas y estructuras de los monómeros Peso Abreviatura Nombre químico Estructura No. CAS molecular sal sódica de ?y^^° Na-VSA ácido iTONa 3039- O 130.1 83-6 vinilsulfónico ácido 2- fluoroacrílico F 430-99- FAA 90.05 fluoroacrílico 9 o ácido 2- fluoropropenoico C HO <O°H ácido 1746- VPA 108.03 vinilfosfónico 03-8 Tabla 7 : Abreviaturas y estructuras de los agentes de entrecruzamiento Peso Abreviatura Nombre químico Estructura molecular X-V-6 vinilsulfona o II 118 .15 -s // 11 o ECH epiclorhidrina CI 92.52 Iniciadores: VA-044: diclorhidrato de 2, 2' -azobis [2- (2- imidazolin-2-il) propano] ; K2S208, persulfato de potasio Procedimiento general para la preparación de geles a partir de FAA: Se cargó un tubo de ensayo de 15 ml con FAA, X-V-l y agua, seguido por una barra de agitación magnética. La mezcla se agitó a 45 °C durante 20 minutos y se añadió VA-044 (solución de lOOmg/ml en agua) . La solución formó un gel, se mantuvo a 45 °C durante 4 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente . El gel se transfirió a un tubo de polipropileno de 50 ml y se añadió agua hasta un volumen total de 30 ml. El gel se trituró con una espátula y se molió adicionalmente con un Ultra-Turrax. El tubo se tapó y se centrífugo a 3000 rpm durante 30 minutos, y se decantó la solución de supernadante. Al gel se le añadió HCl 1.0 M hasta un volumen total de 45 ml y el tubo se tapó y se agitó durante 30 minutos. Se centrifugó el tubo a 3000 rpm durante 30 minutos y se decantó la solución de supernadante. Se repitió el mismo procedimiento de agitación-centrifugación una vez con HCl 1.0 M y tres veces con agua nanopura. El gel se criodesecó durante tres días. La composición de la solución de la reacción y el rendimiento de gel se muestran en la Tabla 8. Tabla 8: Síntesis de geles FAA No . de Composición de la sol ución de la Rendimiento muestra (mg) reacción FAA X-V-1 Agua VA-044 (mg) (mg) (ml) (ml) 628A 757 19 0.757 0.038 740 628B 737 37 0.737 0.037 760 628C 730 73 0.730 0.037 760 628D 691 138 0.691 0.035 780 Procedimiento general para la preparación de geles a partir de NaVSA: Se convirtió NaVSA disponible comercialmente a forma acida y se purificó por destilación en vacío de acuerdo con un método descrito por Breslow y col., (J". Am. Chem. Soc. , 1954, 76, 6399-6401) . Seguidamente, el ácido puro se disolvió en agua y se neutralizó cuidadosamente con solución de NaOH a 0° C. La solución de sal incolora se concentró por destilación en vacío a una concentración de 56% en peso.

En un tubo de ensayo de 15 ml se cargaron solución de NaVSA, agente de entrecruzamiento y una barra de agitación magnética, y la mezcla se agitó a 45 °C durante 20 minutos. Se añadió VA-044 (solución de 50 mg/ml en agua) o K2S208 (solución de 50mg/ml en agua) . La solución se agitó a 45° C (si se usó VA-044) ó 50 °C (si se usó K2S208) durante 16 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El gel se purificó de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado para el gel de FAA. La composición de la solución de la reacción y el rendimiento de gel se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9: Síntesis de geles de NaVSA No. de Composición de la solución de Rendimien muestra la reacción to (mg) NaVSA X-V- X-V- VA- ?2s2o (ml) 1 5 044 8 (mg) (mg) (ml) (ml) 100851A 1.493 28 0 0.05 0 0 1 6 100851A 1.493 56 0 0.05 0 400 2 6 100851A 1.493 112 0 0.05 0 740 3 6 100851A 1.493 225 0 0.05 0 590 4 6 100851B 1.493 0 28 0.05 0 550 1 6 100851B 1.493 0 56 0.05 0 830 2 6 100851B 1.493 0 112 0.05 0 890 3 6 100851B 1.493 0 225 0.05 0 800 4 6 100851C 1.493 28 0 0 0.05 0 1 6 100851C 1.493 56 0 0 0.05 420 2 6 100851C 1.493 112 0 0 0.05 760 3 6 100851C 1.493 225 0 0 0.05 730 4 6 100851D 1.493 0 28 0 0.05 390 1 6 100851D 1.493 0 56 0 0.05 540 2 6 100851D 1.493 0 112 0 0.05 890 3 6 100851D 1.493 0 225 0 0.05 720 4 6 Procedimiento greneral para la preparación de geles por copolimerización de NaVSA y FAA: En un tubo de ensayo de 15 ml se cargaron FAA y solución de NaVSA, seguido por una barra de agitación magnética. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se disolvió todo el FAA. Se añadió X-V-l y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego a 45 °C durante 20 minutos. Se añadió VA-044 (solución de 100 mg/ml en agua) y la solución se agitó a 45 °C durante 3 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El gel se purificó de acuerdo con el mismo procedimiento que se utilizó para el gel de FAA. La composición de la solución de la reacción y el rendimiento de gel se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10 : Síntesis de geles de NaVSA/FAA No . de Composi ci ón de la solución de la Rendimiento muestra (mg) reacción FAA (mg) NaVSA X-V-l Va-044 (ml) (mg) (ml) 101028A1 0 1.328 100 0.100 600 101028A2 100 1.195 100 0.100 630 101028A3 200 1.062 100 0.100 720 101028A4 300 0.930 100 0.100 780 101028A5 400 0.797 100 0.100 730 101028A6 500 0.664 100 0.100 700 Procedimiento general para la preparación de geles por copolimerización de AA y FAA: En un tubo de ensayo de 15 ml que contenía una barra de agitación magnética se cargaron FAA, X-V-l y agua, y la mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se añadió AA, seguido por VA-044 (solución de 100 mg/ml en agua) . La mezcla se agitó a 45° C durante 3 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente . El gel se purificó de acuerdo con el mismo procedimiento que se utilizó para el gel de FAA. La composición de la solución de la reacción y el rendimiento de gel se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11 : Síntesis de geles de FAA/AA No . de Composición de la solución de la Rendimiento muestra (mg) reacción FAA AA X-V-l Agua VA-044 (mg) (ml) ( g) (ml) (ml) 100982A1 800 0 80 0.764 0.040 770 100982A2 720 0.076 80 0.764 0.040 700 100982A3 640 0.152 80 0.764 0.040 730 100982A4 560 0.228 80 0.764 0.040 740 100982A5 480 0.304 80 0.764 0.040 740 100982A6 400 0.380 80 0.764 0.040 730 Procedimiento general para la preparación de gel de poli (vinil sulfamato) : Se preparó clorhidrato de polivinilamina (PVAm.HCl) de acuerdo con un procedimiento publicado en la bibliografía por Badesso y col., (en Hydrophilic Polymers: Performance with Environmental acceptance, P489-504) . El gel de PVAm se preparó por la reacción de entrecruzamiento de PVAm.HCl con epiclorhidrina. El procedimiento fue el siguiente: se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con una solución acuosa de PVAm.HCl al 33% en peso (15 g, 62.9 mmol), seguido por una solución de NaOH al 50% en peso (2.63gm) para neutralizar 50% en moles de PVAm.HCl. Se añadió epiclorhidrina (1.0 g) y la mezcla se agitó magnéticamente hasta que la agitación se detuvo debido a la formación de gel . El gel se curó adicionalmente a 65 °C durante 12 horas, se transfirió a un tubo de polipropileno de 50 ml y luego se añadió agua hasta un volumen total de 30 ml . El gel se trituró con una espátula y se molió adicionalmente con un Ultra-Turrax. El gel se lavó con HCl 1 M y agua nanopura utilizando el procedimiento descrito para el gel de FAA. Por último, el gel de PVAm se criodesecó durante 3 días . Procedimiento general para la preparación de gel de poli ( inil sulf amato ) : A un vial de 20 ml se añadieron 0.5 g de gel de PVAm y 10 ml de solvente. La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora y luego se añadieron 0.5 g de trimetilamina de trióxido de azufre (S?3.N(CH3)3) . Se añadió base inorgánica, Na2C03 o solución de NaOH 2 M, a la mezcla de reacción para mantener el pH por encima de 9. La mezcla se calentó a 60 °C durante un cierto tiempo. Se centrifugó la mezcla y se decantó la solución de supernadante. El gel se lavó con agua nanopura hasta que el pH alcanzó un valor de 7 y se criodesecó. Las condiciones de reacción y la conversión del grupo amino a grupo sulfamato se muestran en la Tabla 12.

Tabla 12: Preparación de gel de poli (vinilsulfamato) No . de Proporción Base Ti empo Solvente Conversión muestra de de (*) (CH3) 3 S03 reacción a NH2 (horas) 001 1:1 Ninguna 3 Agua 22.4 002 1:1 Ninguna 10 Agua 37.1 003 1:1 Ninguna 22 Agua 40.8 008 1:1.5 (CH3)3N 22 (CH3) 3N /agua 65.5 (20% en vol) 010 1:1.5 Piridina 22 Piridina/agua 4.84 (20% en peso) 013 1:1 Na2C03 22 Agua 80.5 014 1:1.5 Na2C03 22 Agua 86.1 015 1:1 NaOH 22 Agua 72.5 016 1.5 NaOH 22 Agua 73.5 Ejemplo 2; Protocolo de medición de la capacidad de fijación Todos los procedimientos se realizaron por duplicado. Se pusieron aproximadamente 30 mg de cada polímero en partes alícuotas por duplicado en tubos de ensayo de vidrio de 16 x 100 mm. Se incluyeron Dowex 50W y Amberlite CG-50 en cada experimento como controles internos . El amortiguador de fijación de prueba relevante (Amortiguador 1, Amortiguador 2 ó Amortiguador 3 más adelante) se añadió hasta una concentración final de resina de 2.5 mg/ml . Los tubos de ensayo se sellaron utilizando una membrana de Teflón y se incubaron a temperatura ambiente, con rotación constante de extremo sobre extremo, durante al menos una hora para permitir que los cationes alcanzaran el equilibrio de fijación con los polímeros. Seguidamente, los tubos de ensayo se centrifugaron a 500 g durante 30 minutos para aislar las resinas. Se tomó una muestra del supernadante y se determinaron las concentraciones de equilibrio de potasio (K+eq) y sodio (Na+eq) por cromatografía de iones (Cl) . Comparando K+eq y Na+eq con la concentración de potasio en el Amortiguador 1, el Amortiguador 2 ó el Amortiguador 3 en ausencia de polímero (K+Start y Na+Sart) se calculó la cantidad de catión (en mmoles de catión/g de polímero) . La proporción de sodio y potasio fijados también se calculó de esta manera. La capacidad de cada resina para fijar sodio y para fijar potasio se comprobó en algunas de las condiciones siguientes o en todas ellas : NaOH 75 mM, KOH 75 mM (pH no ajustado) Ácido cítrico 50 mM, KOH 75 mM, NaOH 75 mM, pH 6.35 (con HCl) Ácido cítrico 50 mM, KOH 75 mM, NaOH 75 mM, pH 3 (con HCl) TABLA 13: Capacidades de fijación de los polímeros fosfónicos, carboxílicos y sulfónicos Mmole Mmole Mmole s s_ S total Prop total Prop total Prop es or- es or- es Nombr or¬ (Na+ + cón (Na+ + cion (Na+ e de ción K+) de K+) de + K+) la Descripción de fijad Na+:K fijad Na+ fijad muest NaA os/g a os/g :K+ os/g ra K+ a de pH de a pH de pH 3 resm 12.5 res 6.25 res a, pH a, pH a, pH 12.5 6.25 3 NaVSA + 20% en peso de 616B3 X-V-l NaVSA + 5% en peso de 624B X-V-2 Mmole Mmole Mmole ü. JL .§. total Prop total Prop total Prop es or- es or- es Nombr or¬ (Na+ + con (Na+ + cion (Na+ e de ción ?+) de ?+) de + K+) la Descripción de fij ad Na+ : K fij ad Na+ fij ad muest Na A os/g a os/g : K+ os/g ra K+ a de pH de a pH de pH 3 resm 12 . 5 resm 6 .25 resm a, pH a, pH a, pH 12 . 5 6 . 25 3 NaVSA + 10% en peso de 624C 6.91 0.76 6.35 0.78 6.43 0.76 X-V-2 NaVSA + 20% en peso de 624D 6.50 0.78 6.20 0.84 5.95 0.81 X-V-2 FAA + 2.5% en peso de 628A 10.44 0.96 9.76 0.98 2.92 0.50 X-V-l FAA + 2.5% en peso de 628A 9.85 0.97 3.45 0.50 X-V-l FAA + 5.0% en peso de 628B 10.22 1.01 9.61 1.01 2.93 0.48 X-V-l FAA + 10% en peso de 628C 10.05 1.02 9.36 1.02 2.84 0.47 X-V-l FAA + 10% en peso de 628C 10.68 0.98 9.18 0.97 2.85 0.42 X-V-l FAA + 10% en peso de 28C 9.87 0.93 9.63 0.85 2.13 0.27 X-V-l FAA + 20% en peso de 28D 9.12 1.03 8.52 1.02 2.59 0.50 X-V-l FAA + 25% en moles de 29A NaOH + 12.5% en peso 9.59 1.02 9.18 1.00 2.87 0.44 de X-V-l 10.27 0.99 9.52 0.98 2.79 0.41 Mmole Mmole Mmole ñ. Ü ü. total Prop total Prop total Prop es or- es or- es Nombr or¬ (Na+ + con • (Na+ + cion (Na+ e de ción ?+) de K+) de + K+) la Descripción de fijad Na+:K fijad Na+ fijad muest NaA os/g a os/g :K+ os/g ra K+ a de pH de a pH de pH 3 resin 12._5 resm 6.25 resm a, pH a, pH a, pH 12.5 6.25 3 FAA + 50% en moles de 629B NaOH + 12.5% en peso 9.58 1.02 9.05 1.02 2.69 0.38 de X-V-l FAA + 50% en moles de 629B NaOH + 12.5% en peso 10.06 0.93 9.01 0.85 1.68 0.14 de X-V-l FAA + 75% en moles de 629C NaOH + 12.5% en peso 9.41 0.98 9.33 1.01 3.19 0.54 de X-V-l FAA + 100% en moles de 629D NaOH + 12.5% en peso 9.55 0.98 9.43 1.00 3.05 0.54 de X-V-l NaVSA + 5% en peso de 636A2 6.43 0.72 7.15 0.75 X-V-3 NaVSA + 10% en peso de 36A3 7.93 0.77 6.70 0.76 7.07 0.77 X-V-3 NaVSA + 20% en peso de 36A4 7.41 0.76 6.29 0.76 6.28 0.75 X-V-3 NaVSA + 10% en peso de 36B3 9.52 0.81 6.49 0.74 7.03 0.77 X-V-3 NaVSA + 20% en peso de 36B4 7.76 0.79 6.10 0.77 6.53 0.78 X-V-3 Mmole Mmole Mmole s s_ J3 total Prop total Prop total Prop es or- es or- es Nombr or¬ (Na+ + con (Na+ + cion (Na+ e de ción K+) de ?+) de + K+) la Descripción de fijad Na+:K fijad Na+ fijad muest Na+: os/g a os/g :K+ os/g ra K+ a de pH de a pH de pH 3 resm 12.5 resm 6.25 resm a, pH a, pH a, pH 12.5 6.25 3 FAA + 10% en peso de 639A 9.72 0.92 8.75 0.84 3.20 0.41 X-V-l FAA + 10% en peso de 639A 10.38 0.90 9.45 0.85 1.92 0.22 X-V-l FAA + 50% en moles de 639B NaOH + 12.5% en peso 8.97 0.92 8.85 0.85 de X-V-l FAA + 50% en moles de 639B NaOH + 12.5% en peso 9.46 0.95 8.68 0.83 1.73 0.17 de X-V-l FAA + 50% en moles de 0.83 639B NaOH + 12.5% en peso 8.447 0.87 8.192 de X-V-l NaVSA + 20% en peso de 616B3 5.87 0.71 6.14 0.72 6.57 0.78 X-V-l 10085 NaVSA purificada + 5% 5.92 0.67 6.68 0.70 5.58 0.69 1A2 en peso de X-V-l 10085 NaVSA purificada + 5% 7.42 0.79 7.08 0.74 5.99 1A2 en peso de X-V-l 10085 NaVSA purificada + 5% 6.57 0.77 6.45 0.71 5.87 0.74 1A2 en peso de X-V-l 10085 NaVSA purificada + 10% 6.27 0.07 6.84 0.72 6.17 0.72 Mmole Mmole Mmole s s s total Prop total Prop total Prop es or- es or- es Nombr or¬ (Na+ + con (Na+ + cion (Na+ e de ción ?+) de K+) de + K+) la Descripción de fijad NaAK fijad Na+ fijad muest Na+: os/g a os/g :K+ os/g ra K+ a de pH de a pH de pH 3 resin 12.5 resm 6.25 resm a, pH a, pH a, pH 12.5 6.25 3 1A3 en peso de X-V-l 10085 NaVSA purificada + 10% 6.97 0.75 7.50 0.74 6.78 0.77 1A3 en peso de X-V-l 10085 NaVSA purificada + 20% 5.84 0.71 6.53 0.73 5.21 0.70 1A4 en peso de X-V-l 10085 NaVSA purificada + 20% 6.28 0.81 6.28 0.75 1A4 en peso de X-V-l 10085 NaVSA purificada + 20% 6.22 0.76 6.82 0.75 5.48 0.74 1A4 en peso de X-V-l 10085 NaVSA purificada + 6.42 0.65 6.50 0.65 6.09 0.65 1B1 2.5% en peso de X-V-5 10085 NaVSA purificada + 5% 5.76 0.62 6.72 0.64 6.27 0.65 1B2 en peso de X-V-5 10085 NaVSA purificada + 5% 6.77 0.73 7.27 0.67 6.48 0.71 1B2 en peso de X-V-5 10085 NaVSA purificada + 10% 5.83 0.61 7.07 0.64 5.57 0.60 1B3 en peso de X-V-5 10085 NaVSA purificada + 10% 6.66 0.80 7.27 0.69 6.05 0.68 1B3 en peso de X-V-5 10085 NaVSA purificada + 20% 6.50 0.65 6.25 0.61 5.22 0.59 1B4 en peso de X-V-5 Mmole Mmole Mmole B. total Prop total Prop total Prop es or- es or- es Nombr or¬ (Na+ + con (Na+ + cion (Na+ e de ción ?+) de ?+) de + K+) la Descripción de fijad Na+:K fijad Na+ fij d muest Na+: os/g a os/g :K+ os/g ra K+ a de pH de a pH de pH 3 res 12.5 res ey25 resm a, pH a, pH a, pH 12.5 6.25 3 10085 NaVSA purificada + 20% 5.50 0.66 6.59 0.66 5.82 0.66 1B4 en peso de X-V-5 10085 NaVSA purificada + 5% 6.52 0.70 6.40 0.68 5.52 0.67 1C2 en peso de X-V-l 10085 NaVSA purificada + 5% 7.23 0.78 7.03 0.75 1C2 en peso de X-V-l 10085 NaVSA purificada + 10% 6.77 0.72 7.02 0.72 5.90 0.71 1C3 en peso de X-V-l 10085 NaVSA purificada + 20% 6.05 0.72 6.08 0.71 4.66 0.68 1C4 en peso de X-V-l 10085 NaVSA purificada + 20% 6.51 0.78 8.07 0.80 1C4 en peso de X-V-l 10085 NaVSA purificada + 7.07 0.74 7.28 0.71 5.87 0.69 1D1 2.5% en peso de X-V-5 10085 NaVSA purificada + 7.65 0.73 7.40 0.72 1D1 2.5% en peso de X-V-5 10085 NaVSA purificada + 5% 6.83 0.66 7.17 0.71 5.42 0.64 1D2 en peso de X-V-5 10085 NaVSA purificada + 5% 7.91 0.75 7.37 0.70 1D2 en peso de X-V-5 10085 NaVSA purificada + 10% 6.70 0.67 6.87 0.66 5.21 0.64 1D3 en peso de X-V-5 Mmole Mmole Mmole s j3 s_ total Prop total Prop total Prop es or- es or- es Nombr or¬ (Na+ + con (Na+ + c on (Na+ e de ción K+) de K+) de + K+) la Descripción de fijad Na+:K fijad Na+ fijad uest NaA os/g a os/g :K+ os/g ra K+ a de H de a pH de pH 3 resm 12.5 resm 6.25 res a, pH a, pH a, pH 12.5 6.25 3 10085 NaVSA purificada + 20% 6.24 0.67 6.46 0.67 6.63 0.58 1D4 en peso de X-V-5 10085 NaVSA purificada + 20% 7.01 0.68 6.61 0.70 1D4 en peso de X-V-5 10098 FAA + 10% en peso de 9.66 0.89 9.02 0.86 3.40 0.50 2A1 X-V-l 10098 FAA + 10% en peso de 8.47 0.86 2Al X-V-l 90% en peso de FAA + 10098 10% en peso de ácido 9.81 0.92 8.49 0.86 2.98 0.52 2A2 acrílico + 10% en peso de X-V-l 90% en peso de FAA + 10098 10% en peso de ácido 8.00 0.86 2A2 acrílico + 10% en peso de X-V-l 80% en peso de FAA + 10098 20% en peso de ácido 10.00 0.95 7.97 0.86 2.89 0.56 2A3 acrílico + 10% en peso de X-V-l 10098 80% en peso de FAA + 7.74 0.87 2A3 20% en peso de ácido Mmole Mmole Mmole s s s total Prop total Prop total Prop es or- es or- es Nombr or¬ (Na+ + con (Na+ + cion (Na+ e de ción ?+) de ?+) de + K+) la Descripción de fijad Na+:K fijad Na+ fijad muest NaA os/g a os/g :K+ os/g ra K+ a de pH de a pH de pH 3 resm 12.5 resin 6.25 resin a, pH a, pH a, pH 12.5 6.25 3_ acrílico + 10% en peso de X-V-l 70% en peso de FAA + 10098 30% en peso de ácido 9.92 0.97 8.52 0.85 2.42 0.54 2A4 acrílico + 10% en peso de X-V-l 70% en peso de FAA + 1 100009988 30% en peso de ácido 7.49 0.88 2A4 acrílico + 10% en peso de X-V-l 60% en peso de FAA + 10098 40% en peso de ácido 10.00 1.00 7.48 0.86 2.01 0.53 2A5 acrílico + 10% en peso de X-V-l 60% en peso de FAA + 10098 40% en peso de ácido 7.10 0.89 2A5 acrílico + 10% en peso de X-V-l 50% en peso de FAA + 10098 50% en peso de ácido 10.41 1.03 7.56 0.87 2.11 0.61 2A6 acrílico + 10% en peso de X-V-l Mmole Mmole Mmole — U n. total Prop total Prop total Prop es ores or- es Nombr or¬ (Na+ + ean (Na+ + cion (Na+ e de ción ?+) de K+) de + K+) la Descripción de fijad Na K fijad Na+ fijad muest NaA os/g a os/g :K+ os/g ra K+ a de pH de a pH de pH 3 resm 12.5 res 6.25 res a, pH a, pH a, pH 12.5 6.25 3 50% en peso de FAA + 10098 50% en peso de ácido 7.11 0.90 2A6 acrílico + 10% en peso de X-V-l 10101 NaVSA purificada + 2A1 2.5% en peso de X-V-2 10101 NaVSA purificada + 5% 7.50 0.74 7.70 0.74 6.49 0.74 2A2 en peso de X-V-2 10101 NaVSA purificada + 10% 7.04 0.74 7.31 0.74 6.27 0.74 2A3 en peso de X-V-2 10101 NaVSA purificada + 20% 6.52 0.75 6.88 0.75 6.01 0.76 2A4 en peso de X-V-2 10101 NaVSA purificada + 2B1 2.5% en peso de X-V-4 10101 NaVSA purificada + 5% 7.53 0.71 7.64 0.71 6.93 0.72 2B2 en peso de X-V-4 10101 NaVSA purificada + 10% 6.88 0.70 7.19 0.71 6.24 0.70 2B3 en peso de X-V-4 10101 NaVSA purificada + 20% 6.34 0.68 6.78 0.70 6.08 0.70 2B4 en peso de X-V-4 10101 NaVSA purificada + 7.02 0.73 6.68 0.73 4.86 0.67 2D1 2.5% en peso de X-V-l Mmole Mmole Mmole — §. 3L total Prop total Prop total Prop es or- es or- es Nombr or¬ (Na+ + con (Na+ + cion (Na+ e de ción ?+) de ?+) de + K+) la Descripción de fijad Na+ -. K fijad Na+ fijad muest NaA os/g a os/g :K+ os/g ra K+ a de PH de a pH de pH 3 resm 12.5 res 6.25 resm a, pH a, pH a, pH 12.5 6.25 3 10101 NaVSA purificada + 5% 7.35 0.74 7.24 0.74 6.5Í 0.73 2D2 en peso de X-V-7 10101 NaVSA purificada + 10% 7.17 0.74 7.30 0.74 6.64 0.75 2D3 en peso de X-V- l 10101 NaVSA purificada + 20% 6.33 0.72 6.64 0.74 5.83 0.74 2D4 en peso de X-V-l 10102 NaVSA purificada + 10% 6.47 0.76 5.69 0.75 5.47 0.77 8Al en peso de X-V-l 90% en peso de NaVSA 10102 purificada + 10% en 6.67 0.81 6.01 0.79 4.67 0.72 8A2 peso de FAA +10% en peso de X-V-l 80% en peso de NaVSA 10102 purificada + 20% en 7.17 0.82 6.50 0.80 4.25 0.68 8A3 peso de FAA +10% en peso de X-V-l 70% en peso de NaVSA 10102 purificada + 30% en 7.33 0.84 6.77 0.81 4.12 0.66 8A4 peso de FAA +10% en peso de X-V-l 10102 60% en peso de NaVSA 7.69 0.85 7.00 0.83 3.43 0.60 8A5 purificada + 40% en Mmole Mmole Mmole í- . £ total Prop total Prop total Prop es or- es or- es Nombr or¬ (Na+ + con (Na+ + cion (Na+ e de ción K+) de ?+) de + K+) la Descripción de fijad NaAK fijad Na+ fijad muest NaA os/g a os/g :K+ os/g ra K+ a de E de a pH de pH 3 resm 12.5 resm 6.25 resin a, pH a, pH a, pH 12.5 6.25 3 peso de FAA +10% en peso de X-V-l 50% en peso de NaVSA 10102 purificada + 50% en 8.25 0.87 7.29 0.85 3.80 0.63 8A6 peso de FAA +10% en peso de X-V-l 10102 VPA + 5% en peso de X- 9A2 V-l 10102 VPA + 10% en peso de 11.38 1.49 5.70 1.00 2.37 0.89 9A3 X-V-l 10102 VPA + 20% en peso de 10.15 1.66 4.90 1.03 2.27 0.88 9A4 X-V-l VPA + 50% en moles de 10102 NaOH + 5% en peso de 9B2 X-V-l VPA + 50% en moles de 10102 NaOH + 10% en peso de 10.97 1.50 5.27 0.98 2.63 0.91 9B3 X-V-l VPA + 50% en moles de 10102 NaOH + 20% en peso de 10.23 1.62 5.10 1.01 2.06 0.88 9B4 X-V-l 684A FAA + 5% en peso de X- 10.7 0.91 10.30 0.84 nm nm Mmole Mmole Mmole s s s total Prop total Prop total Prop es or- es ores No br or- (Na+ + cón (Na+ + ción (Na+ e de cion K+) de K+) de + K+) la Descripción de fijad NaAK fijad Na+ fijad muest Na+: os/g a os/g :K+ os/g ra K+ a de El de a pH de pH 3 resin 12.5 resin 6.25 resin a, pH a, pH a, pH 12.5 6.25 3 V-l FAA + 5% en peso de X- 684B 9.80 0.83 9.70 0.82 nm nm V-l Dowex 50WX4-200 (promedio de 15 experimentos) 5.37 0.77 5.51 0.77 4.92 0.76 Dowex 50W (Desviación estándar de 15 experimentos) 0.77 0.06 0.81 0.08 0.80 0.06 nm: no se midió Estos ejemplos muestran que los polímeros de la invención presentan una alta capacidad de fijación de potasio a los pH fisiológicos. En particular, los polímeros preparados a partir de ácido 2-fluoroacrílico pueden fijar hasta dos veces más potasio que las resinas Dowex de poliestireno sulfonado.

Curvas de titulación de copolímero de alfa- f luoroacrilato con ácido acrílico de la Tabla 11 El protocolo siguió el de Helfferich, F. "Ion Exchange" (1962) McGraw-Hill, New York) . Se pesaron aproximadamente 50 mg de polímero (en forma acida) y se pusieron en tubos de ensayo de vidrio de 15 x 100 mm.

Se calculó el volumen de NaOH 1 M requerido para generar los meq requeridos y se añadió suficiente agua a los tubos para mantener constante la proporción de volumen de solución a peso de resina. Se añadieron los meq requeridos de NaOH al polímero usando una solución madre de NaOH 1 M. Los tubos se sellaron y rotaron durante 4 días para permitir que se alcanzara el equilibrio. El pH equilibrado se midió mientras se continuó el proceso de mezclado. Los resultados se muestran en la Figura 16. Este ejemplo muestra que el polialfa-fluoroacrilato tiene un pKa más bajo (igual al valor de pH a mitad de la neutralización) que una resina intercambiadora de iones que contiene metacrilato, tal como Amberlite CG50. El valor del pKa para el material de gel de FAA (100982A1 de la Tabla 11) se puede calcular a partir de la Figura 16 como aproximadamente 5.6 frente a 8 para Amberlite CG50. La incorporación de ácido acrílico tiende a aumentar el pKa en proporción al % en peso de ácido acrílico en el copolímero de FAA-ácido acrílico. Esto indica que un grupo electrosustractor, tal como flúor, en la posición alfa respecto a COOH, reduce el pKa y aumenta la capacidad de fijación total dentro del intervalo de pH fisiológico típico de 5 a 7. Ejemplo 3; Procedimiento para predecir la fijación de cationes en el tracto Gl humano Este procedimiento se utilizó para modelar las condiciones de uso de un fármaco fijador de potasio y medir las características de fijación del polímero para unir potasio (soluto objetivo) en presencia de otros cationes competidores. Se preparó un simulante de comida y se digirió artificialmente en presencia de pepsina y jugo pancreático. La secuencia de adición de enzimas y el perfil del pH se controlaron para que el proceso de digestión se simulara hasta el nivel del yeyuno.

Los polímeros de prueba, precargados con litio, se añadieron al simulante de comida digerida y se dejó que se equilibraran durante un período de tiempo fijo; seguidamente, se centrifugó la mezcla y se realizaron ensayos con el supernadante para determinar el contenido de Na+, K+, NH4+, Ca2+ y Mg2+ por cromatografía de iones. El litio liberado se calculó como el intercambio total de cationes, mientras que la disminución en las concentraciones de los otros cationes se utilizó para calcular sus variaciones de fijación en las dietas occidentales .

Preparación de la resina La resina (resina de prueba o Dowex 50WX4-200 usada como comparativo) se lavó extensamente en HCl 1 M para convertirla a la forma H. A continuación, se lavó extensamente en LiOH 1 M. El exceso de LiOH se eliminó mediante lavado en H20 doblemente destilada. Las resinas se liofilizaron y se almacenaron en una desecadora. La Figura 1 muestra las concentraciones iniciales de cationes en un simulante de comida y la Figura 2 muestra la fijación de cationes por resinas en un simulante de comida.

Medición de las capacidades de fijación en extractos cecales y fecales Se añadieron dos volúmenes (p/v) de H20 doblemente destilada helada a las heces humanas y al contenido cecal de conejo normal. Estas muestras se incubaron a 4 °C, con rotación de extremo sobre extremo durante al menos 1 hora para extraer los cationes solubles. Los extractos fecales y cecales, así como los simulantes de comida descongelados, se centrifugaron a 2000 g durante 10 minutos hasta que aclararon. Se pesaron aproximadamente 50 mg de Dowex 50W de forma Li y se pusieron en tubos de ensayo de vidrio de 16 x 100 mm. Se incluyeron tubos de ensayo de control que no contenían resina. Los extractos o simulantes aclarados se añadieron hasta una concentración final de resina de 2.5 mg/ml. Se añadieron 5-10 ml de extractos o simulante a los tubos de ensayo de control. Los tubos se sellaron y se rotaron a 4 °C durante 90 minutos. Los tubos se centrifugaron a 500 g durante 30 minutos para precipitar la resina. Se tomaron muestras del supernadante. Seguidamente, las muestras se prepararon para cromatografía de iones centrifugándolas a 13,000 g durante 10 minutos, tomando el supernadante y pasándolo rápidamente a través de una membrana de diálisis con un límite de 3000 Da por centrifugación. Los extractos se diluyeron adicionalmente 1:5 (v/v) en H20 doblemente destilada antes de aplicarlos a las columnas de Cl . Se determinaron las concentraciones iniciales (sin resina) y de equilibrio (con resina) de Li+, Na+, K+, NH4+, Ca++ y Mg++, y se calcularon la cantidad (en mmoles de catión/g de resina) de Li+ liberado y la cantidad de Na+, K+, NH4+, Ca"1"1" y Mg++ fijados. Procedimiento para medir la fijación de cationes por resinas en extractos fecales humanos Las resinas y las heces se prepararon de la manera siguiente. Las resinas se lavaron extensamente en HCl 1 M para convertirlas a la forma H. El exceso de HCl se eliminó mediante lavado en H20 doblemente destilada. Las resinas se liofilizaron y se alancearon en una desecadora. Se obtuvieron muestras fecales de dos pacientes humanos, se congelaron inmediatamente y se almacenaron a -80 °C para minimizar la producción de amonio ex vivo. Todos los experimentos se realizaron por triplicado. Las barras de error de las Figuras 3 y 4 indican los valores de las desviaciones estándar. Las muestras fecales se resuspendieron en dos volúmenes de H20 doblemente destilada helada (p/v) y se incubaron toda la noche a 4 °C para extraer los cationes solubles. A continuación, el extracto se aclaró mediante centrifugación a 2000 g durante 10 minutos. Las resinas en forma H se pesaron y se pusieron en columnas desechables de 15 ml de capacidad. Seguidamente, se lavaron extensamente en LiOH 150 mM para convertirlas a la forma Li . Se lavaron en H20 doblemente destilada para eliminar el exceso de LiOH. Se añadió extracto fecal aclarado a las columnas hasta una concentración final de resina de 2.5 mg/ml de extracto. Se retuvo una muestra para calcular las concentraciones de resina en ausencia de resina. Las columnas se taparon y se rotaron a 4 °C durante tres horas. Luego, se eluyeron por centrifugación en tubos de polipropileno de 50 ml . Se midió el pH de los extractos eluidos y de los extractos fecales aclarados retenidos (no había cambiado: el pH de la muestra 1 fue de 6.75 y el pH de la muestra 2 fue de 7.1) . A continuación, las muestras se prepararon para cromatografía de iones centrifugándolas a 13,000 g durante 10 minutos, tomando el supernadante y pasándolo rápidamente a través de una membrana de diálisis con un límite de 3000 Da por centrifugación. Los extractos se diluyeron adicionalmente 1:5 (v/v) en H20 doblemente destilada antes de añadirlos a las columnas de Cl . Se determinaron las concentraciones iniciales (sin resina) y de equilibrio (con resina) de Li+, Na+, K+, NH4+, Ca++ y Mg++, y se calcularon la cantidad (en mmoles de catión/g de resina) de Li+ liberado y la cantidad de Na+, K+, NH4+, Ca++ y Mg++ fijados. En la Figura 4, "Total ocupados" se refiere a la suma de sitios de fijación de Li+ (es decir, monovalente) ocupados por los otros cationes, teniendo en cuenta la naturaleza divalente de Ca"1"1" y Mg++. Los datos presentados en la Figura 4 demuestran que la fijación ex-vivo de potasio en los extractos fecales humanos para el material a base de FAA es aproximadamente dos veces mayor que la de Dowex 50WX4-200 (un material esencialmente idéntico en composición al fijador de potasio Kayexalato) . La fijación ex-vivo de potasio por la resina Dowex es esencialmente la misma que la reportada para las resinas de sulfonato de poliestireno en estudios clínicos realizados en seres humanos, lo cual establece este método como un buen predictor del rendimiento de fijación in-vivo. También indica que otros cationes, en particular magnesio y calcio, compiten con el potasio por los sitios de fijación de los polímeros. La Figura 3 muestra las concentraciones originales de cationes en las heces del Paciente 1 y del Paciente 2. La Figura 4 muestra la fijación de cationes en extractos fecales humanos a resinas intercambiadoras de iones . Ejemplo 4; Método de selección de una membrana semipermeable con alta selectividad de fijación de potasio respecto a magnesio y calcio Este protocolo describe un método para optimizar los materiales poliméricos en relación con sus características de permselectividad de iones, que se pueden usar luego como el componente de envoltura para la preparación de partículas intercambiadoras de iones de núcleo-envoltura selectivas de potasio.

Síntesis de polímeros y preparación de la membrana: Se prepararon materiales de membrana poliméricos con diferentes composiciones mediante copolimerización con radicales de DBA (N, N' -dibutilacrilamida) y DEAEMA (N,N'~ dietilaminoetilmetacrilato) en una caja de guantes utilizando reactores miniaturizados en un formato de biblioteca. Se utilizaron AlBN como el iniciador y etanol como el solvente. Los polímeros se aislaron por precipitación en agua, se criodesecaron y se caracterizaron por CPG y H-NMR. La composición del polímero (DBA % en moles) osciló entre 30% y 70% y el peso molecular osciló entre 200K y 300K, tal y como se muestra a continuación: Tabla 14 Se prepararon membranas poliméricas moldeando una solución de tolueno al 2% en peso de DBA-co-DEAEMA sobre una membrana de diálisis de celulosa regenerada (membrana de CR con un límite de peso molecular de 14 K) . Después de que se evaporó el tolueno, se formó una membrana polimérica en la parte de arriba de la membrana de diálisis. De esta manera, se preparó una membrana compuesta de membrana polimérica y membrana de CR. Estudio de la permeabilidad en cationes La membrana compuesta se sujetó primero con una abrazadera a un tubo de vidrio con un diámetro de 13 mm y luego se sumergió en 2 1 de solución de donador de cationes . El tubo se llenó con 10 ml de solución de aceptor (solución de lactosa con la misma osmolalidad que la solución de donador [240 mM] ) . Se tomaron muestras de la solución de aceptor a un intervalo de tiempo especificado y se analizaron por medio de cromatografía de iones . Véase la Figura 5. La solución de donador se preparó mezclando la solución acuosa de NaCl, KCl, CaCl2.2H20 y MgS04.7H20. La solución se amortiguó hasta pH 6 utilizando una solución 14 mM de MES (ácido 2- [N-morfolin] etanosulfónico) . Las concentraciones de los diferentes cationes determinadas mediante Cl fueron las siguientes: [Na+] , 40.46 mM; [K+] , 31.44 mM; [Mg2+] , 33.25 mM; y [Ca2+] , 22.324 mM. Determinación del coeficiente de permeabilidad (P) de diferentes cationes : Tal y como se mencionó en la preparación para la medición, se tomaron muestras de la solución de aceptor a un intervalo de tiempo específico y se analizaron mediante Cl . Suponiendo una primera ley de difusión de Fick, P se obtiene fácilmente por linealización de los datos, siguiendo un método de cálculo reportado en la ecuación 1 en G. Van den Mooter, C. Samyn, y R. Kinget, International Journal of Pharmaceutics, 111, 127-136 (1994) . Los coeficientes de permeabilidad de los diferentes cationes se calcularon de esta manera a partir de la pendiente de esta relación lineal .

C0 - Ca -In — PS- t Ecuación 1 Co Va Donde C0 es la concentración inicial del soluto en el compartimiento de donador y Ca es la concentración en el compartimiento de aceptor en el tiempo t, Va es el volumen en el compartimiento de aceptor y S es la superficie de la membrana. Permselectividad: tal y como se ha descrito anteriormente, el coeficiente de permeabilidad se calculó para cada catión. Mediante la normalización del coeficiente de permeabilidad de Na+ como 1, se puede calcular la permselectividad para los cationes Ml y M2 de la manera siguiente: PMXM2 = P(M2)/P(M1) Coeficientes de permeabilidad de diferentes cationes a través de diferentes membranas: La Tabla 14 muestra los coeficientes de permeabilidad de diferentes cationes en diferentes membranas . Cuando los polímeros son más hidrófilos (polímero D3 y D4 con un % de DBA de 48.5 y 56.1%, respectivamente), todos los cationes, tales como Na+ , K+, Mg2+ y Ca2+, son más permeables y sus coeficientes de permeabilidad son comparables a los que presentan a través de una membrana de diálisis en blanco (membrana de CR) y reflejan la autodifusividad de los cationes. No obstante, con el aumento del contenido de DBA en la membrana polimérica (véase la Tabla 15 para D5 y D6) , los coeficientes de permeabilidad de diferentes cationes disminuyeron en comparación con la membrana en blanco, lo cual significa que la naturaleza hidrófoba de la membrana polimérica podría hacer que los cationes sean menos permeables a través de la barrera hidrófoba.

Tabla 15 : Coeficientes de permeabilidad de cationes en diferentes membranas Otra característica para la permeabilidad de diferentes cationes es su permselectividad. Mediante la normalización del valor de PNa+ como 1, se puede calcular la permselectividad para otros cationes y los resultados se muestran en la Tabla 16. La permselectividad de Pnig/PNa y Pca/PNa disminuye con el aumento del contenido de DBA en las membranas poliméricas, lo cual implica que las membranas poliméricas más hidrófobas pueden tener mejor selectividad hacia diferentes cationes. Para lograr una mejor selectividad hacia diferentes cationes, se deberían considerar dos factores : la densidad de carga y la hidrofobicidad de la membrana.

TABLA 16 Identificación del polímero DBA(%) P(K+)/P(Na+) P (Ca2+) /P (Na+) P (Mg2*) /P (Na+) P( D3 48 .5 1 .29 0 .27 0 .25 5 . D4 56 . 1 1 .43 0 .26 0 .24 5 . D5 64 . 4 1 .34 0 .13 0 . 08 16 Ejemplo 5; Síntesis de glóbulos de ácido poli-2-fluoroacrílico Los glóbulos se prepararon mediante un proceso de suspensión directa en el que una mezcla de éster metil 2-fluoroacrílico/divinilbenceno/peróxido de benzoilo en una relación de peso de 90/9/1 se dispersó en agua bajo alto cizallamiento con alcohol polivinílico como agente de suspensión. La suspensión se agitó y se calentó a 80 °C durante 10 horas. El monómero residual se eliminó por extracción con vapor. Seguidamente, los glóbulos se filtraron y se trataron con NaOH acuoso 3 M para hidrolizar el polímero, luego se lavaron, se trataron con HCl, se lavaron con agua y finalmente se secaron para formar las partículas de ácido polia-fluoroacrílico deseadas . El diámetro medio de los glóbulos fue de 250 micrones, según se midió con un Master Sizer (Malvern UK) . Ejemplo 6; Preparación de partículas de ácido poli-2-fluoroacrílico / núcleo- (DBA-DEAEMA) / envoltura Las partículas de núcleo-envoltura se prepararon formando un recubrimiento de polímero D2 sobre los glóbulos de ácido poli-2-fluoroacrílico, preparados en el ejemplo 5, utilizando una recubridora Wurster. El polímero de envoltura preparado en el ejemplo 4 se disolvió primero en un 20% en peso en tolueno y la solución obtenida de esta manera se dispersó a continuación en agua en una relación de peso de 1:4, con un 2% en peso basado en la fase orgánica de BCTA (bromuro de hexadeciltrimetil-amonio) como surfactante, utilizando un homogeneizador de alto cizallamiento Ultra-Turrax. El tolueno se eliminó seguidamente por evaporación bajo presión reducida. El diámetro medio de las partículas de la dispersión fue de 0.3 micrómetros, según se midió por dispersión dinámica de la luz. Los glóbulos de ácido poli-2-fluoroacrílico se recubrieron por rociada con la dispersión de polímero de envoltura utilizando una unidad recubridora portátil de lecho fluidizado Wurster de 2"- 4"/6". La unidad de lecho fluidizado se operó de manera que se depositara un recubrimiento de 5 micrones de espesor medio sobre las partículas de núcleo. La capacidad de fijación de potasio, cuando se mide en un extracto fecal tal y como se describe en el Ejemplo 3, se espera que sea dos veces mayor que la que se mide con las glóbulos de ácido poli-a-fluoroacrílico sin recubrir. Ejemplo 7; Preparación de partículas de sulfonato de poliestireno/núcleo- envoltura de polietilenimina con propiedades de fijación selectiva de Na+ y K+ Procedimiento para recubrir con PEÍ los glóbulos Dowex Se compraron a proveedores comerciales PEÍ (poli (etilenimina) , Pm 10,000) y glóbulos Dowex (forma H, X4-200) . Se prepararon soluciones acuosas de PEÍ con diferentes concentraciones disolviendo PEÍ directamente en agua nanopura. Los glóbulos Dowex secados y pesados se mezclaron con una solución acuosa de PEÍ en tubos de vidrio con formato de biblioteca. Después de un tiempo de reacción especificado, los tubos se sellaron y se centrifugaron a 1000 rpm durante 15 minutos, y a continuación se decantaron las soluciones de supernadante. A los glóbulos que estaban en cada tubo se les añadió agua nanopura hasta un volumen total de 10 ml y todos los tubos se sellaron y agitaron durante 30 minutos. La misma agitación-centrifugación se repitió 3 veces. Los glóbulos se criodesecaron y se pesaron hasta que se obtuvo un peso constante . La composición de la solución de la reacción y el aumento de peso del gel se muestran en la Tabla 17.

Tabla 17 ; Condiciones para recubrir con PEÍ los glóbulos Dowex * No se observó aumento de peso.

Método de realización del estudio de la fijación Se disolvió una mezcla de NaCl, KCl, MgCl2 y CaCl2 en un amortiguador de MES (pH 6.0) (MES, ácido 2- [N- morfolin] etanosulfónico] . La concentración de cada catión se determinó mediante Cl. Las concentraciones de Na+, K+, Mg2+ y Ca2+ fueron 26.4 mM, 9.75 mM, 4.75 mM y 4.16 mM, respectivamente . Se colocaron glóbulos recubiertos con PEÍ, secados y pesados, en un tubo que contenía 5 ml de solución de amortiguador MES de NaCl, KCl, MgCl2 y CaCl2. El tubo se selló y se agitó. Después de cierto período de tiempo, tal y como se indica en la figura 6, se centrifugó el tubo. Seguidamente, se sacaron 100 microlitros de solución del supernadante para realizar análisis de Cl . La cantidad de fijación de los glóbulos recubiertos con PEÍ para diferentes cationes se calculó a partir del cambio de concentración en la solución. El cálculo se realizó de la manera siguiente: Ion fijado en los glóbulos (mmol/g) = [V x (C0 - Ct) /{ [peso de los glóbulos] x 1000} C0: concentración inicial de ion metálico (en mM) Ct: concentración de ion metálico después de la fijación de los glóbulos en un cierto tiempo (t horas) (en mM) V: volumen de la solución (5 ml) Peso de los glóbulos (g) Los datos de fijación de diferentes glóbulos recubiertos con PEÍ para diferentes cationes se muestran en la Figura 6. Los glóbulos Dowex recubiertos con PEÍ muestran una fijación de Na+ y K+ más alta que los glóbulos sin recubrir (glóbulos descubiertos) . Los glóbulos recubiertos muestran una fijación mucho más selectiva que los glóbulos descubiertos . Cuanto más grueso sea el recubrimiento de PEÍ (por ej . , Dowex (2.5 peso-6 h) , aplicando una solución de PEÍ al 2.5% en peso durante 6 horas), más selectivo será para los diferentes cationes. El estudio cinético de la fijación muestra que la fijación de cationes se equilibra más rápidamente para los glóbulos con recubrimiento más delgado y para los glóbulos descubiertos .

Ejemplo 8: Glóbulos de sulfonato de poliestireno con envoltura Eudragit Material de envoltura: Eudragit RL100 (Rohm) , un copolímero de esteres de ácido acrílico y metacrílico con unidades de metacrilato de amonio catiónicas al 8.85-11.96%, 10% en peso en etanol y 10% en peso de triacetina. Núcleo: Lewatit (sulfonato de poliestireno entrecruzado en forma sódica) , tamaño: 300 µm.

La envoltura se aplicó utilizando una recubridora FluidAir Wurster. La fijación se midió en las condiciones siguientes: Solución de donador: KCl 50 mM y MgCl2 50 mM Concentración de glóbulos : 4 mg/ml Duración: 6 horas La Figura 7 muestra el efecto de la envoltura en la fijación de Mg2+ y K+ . Con el aumento de la proporción de envoltura a núcleo, la fijación de Mg2+ disminuyó y la fijación de K+ aumentó. Un recubrimiento de envoltura al 20% en peso dio una capacidad de fijación de K+ de 1.65 meq/g, la cual es aproximadamente 3 veces más alta que en el caso de Dowex sin recubrir. Ejemplo 9; Glóbulos de sulfonato de poliestireno con envoltura de polietilenimina bencilada Síntesis de polietilenimina (PEÍ) bencilada En un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargaron 15.6 g de PEÍ (363 mmol de -NH2) y 125 ml de etanol, y esta mezcla se agitó magnéticamente hasta que la PEÍ se disolvió completamente; subsiguientemente, se añadieron 30 g de NaHC03 (PF, 84; 256 mmol) y 40 ml de cloruro de bencilo (363 mmol) . Dicha mezcla se hizo reaccionar a 55 °C en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche . Se añadió diclorometano a la mezcla de reacción de la suspensión, seguido por filtración para eliminar la sal inorgánica. El solvente presente en el filtrado se eliminó mediante vacío. Se utilizó nuevamente diclorometano para redisolver el producto de reacción; la sal inorgánica se eliminó adicionalmente por filtración. El solvente presente en el filtrado se eliminó de nuevo al vacío. Por último, el producto se trituró en hexano, se filtró y se lavó con hexano, y se secó al vacío. El grado de bencilación fue del 84%, según se determinó por -"?NMR. Se prepararon materiales similares con diversos grados de bencilación [20% y 40% para Ben(20) y Ben(40) respectivamente], ajustando la proporción de cloruro de bencilo a PEÍ . Se utilizó polietilenimina bencilada (PEI-ben) para recubrir los glóbulos de Dowex.

PE! 10 kDa (disponible comercialmente) La envoltura se cubrió usando coacervación de solvente. La PEÍ-ben (84) de envoltura se disolvió en una mezcla de metanol y agua (3:1) a un pH de 3. La envoltura y el núcleo se mezclaron durante 5 minutos y el metanol se eliminó por evaporación rotativa (40 minutos) , se aisló, se lavó y se secó. La fijación se midió en las condiciones siguientes: Soluciones de donador: KCl 50 mM y MgCl 50 mM Concentración de glóbulos : 4 mg/ml Duración: 6 y 24 horas Los resultados de las mediciones de la fijación se muestran en la Figura 8. La PEI-ben(84) mostró fijación selectiva de potasio después de 6 y 24 horas, tal como lo reveló la fijación de Mg2+ más baja en comparación con los glóbulos descubiertos . La Figura 9 muestra la estabilidad de los glóbulos Dowex (K) recubiertos con PEI-ben(84) en condiciones acidas representativas de las condiciones acidas que se encuentran en el estómago. Los glóbulos se expusieron a HCl a pH 2 durante 6 horas, se aislaron y se secaron. Se comprobó la selectividad de fijación para los glóbulos postratados. Las condiciones de fijación fueron las siguientes: Soluciones de donador: KCl 50 mM y MgCl2 50 mM Concentración de los glóbulos : 4 mg/ml Duración: 6 y 24 horas El recubrimiento fue estable y la selectividad de fijación se mantuvo a las 6 y 24 horas .

Ejemplo 10: Glóbulos de FAA con envoltura de polietilenimina bencilada Se aplicó la envoltura sobre el núcleo de FAA por el proceso de coacervación de solvente. La envoltura, PEI-ben(84), se disolvió en una mezcla de metanol y agua (3:1) a un pH de 4.5. La envoltura y el núcleo se mezclaron durante 5 minutos y el metanol se eliminó por evaporación rotativa (40 minutos) , se aisló, se lavó y se secó. La fijación se midió en las condiciones siguientes: Soluciones de donador: KCl 50 mM y MgCl2 50 mM Concentración de glóbulos: 4 mg/ml Duración: 6 horas La fijación de potasio se calculó a partir de la ingesta real de magnesio y la capacidad de fijación total del polímero, que fue de 5.74 meq/g. Los resultados se muestran en la Figura 10. Un aumento de la proporción de envoltura/núcleo causó una disminución de la fijación de magnesio, lo cual indica un aumento en la fijación de potasio. Ejemplo 11; Recubrimiento por precipitación controlada inducida por un cambio en el pH La envoltura comprendía PEÍ bencilada, Ben (-20%) y Ben (-40%) sobre un núcleo Dowex (K) . La fijación se midió en KCl 50 mM y MgCl2 50 mM. La Figura 11 muestra los resultados de los experimentos de fijación. El método de precipitación controlada para la PEÍ bencilada al 40% mostró un mejor recubrimiento y esta combinación de método de recubrimiento y materiales de recubrimiento dio una selectividad de fijación más alta. Ejemplo 12; Pruebas de los polímeros de envoltura utilizando una membrana Los polímeros de envoltura se sometieron a pruebas recubriendo una membrana plana por medio de moldeo de solvente y utilizando la membrana recubierta como barrera en una célula de difusión, tal y como se muestra en la Figura 15. La solución de donador fue un amortiguador de ácido 2- [N~ morfolin] etanosulfónico (MES) 50 mM a pH 6.5 con K+ y Mg2+ 50 mM. El coeficiente de permeabilidad se calculó de la manera que se describe en el Ejemplo 4 que antecede. La PEI-B entrecruzada se sometió a pruebas utilizando este método. La PEI-B (35% en moles) se entrecruzó con diacrilato de 1,4-butanodiol . El agente de entrecruzamiento se hizo reaccionar durante 4 horas en la parte de arriba de la PEI-B secada. Las pruebas se realizaron en KCl 50 mM y MgCl2 50 mM en amortiguador de MES 50 mM. El agente de entrecruzamiento (diacrilato) reaccionó con la membrana de PEI-B (35% en moles) . Tal y como se muestra en la Figura 13, la adición del agente de entrecruzamiento redujo el coeficiente de permeabilidad y también mostró una buena selectividad. También se evaluaron combinaciones de Eudragit RL 100 y RS 100 utilizando el método de la Figura 12. Los resultados se muestran en la Figura 14. La adición de RS100 y RL100 puede reducir la permeabilidad y la permselectividad permanece en el mismo intervalo. Las membranas con más de 50% en peso de RS100 perdieron selectividad ( [K+] en la misma escala, pero [Mg2+] mucho más que otras membranas compuestas) . Ejemplo 13; Efectos de los ácidos biliares en la fijación de K"1" Se recubrió primero Dowe (Li) (-100 µm) con una solución acuosa de PEÍ . El supernadante se eliminó y la capa se entrecruzó adicionalmente con 1, 2-bis- (2-ipdoetoxi) -etano (BIEE) . La fijación se midió en KCl 50 mM y MgC12 50 mM, amortiguador MES, pH 6.5. El extracto de ácidos biliares utilizado fue de 2 mg/ml (extracto de bilis porcina con 60% de ácidos biliares y 40% de componentes desconocidos, es decir, ácidos grasos libres, fosfolípidos, etc.). Tiempo: 6 y 24 horas y contenido de glóbulos: 4 mg/ml. Los resultados se muestran en las Figuras 15A y 15B. Se observó una mejora del rendimiento de la envoltura en presencia de ácidos biliares, ácidos grasos y lípidos. Ejemplo 13; Síntesis de glóbulos de metil 2-fluoroacrilato Todos los productos químicos se compraron a fuentes comerciales y se utilizaron tal y como se recibieron, excepto según se indica. Las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno. Los monómeros utilizados fueron metil 2-fluoroacrilato (MeFA) ; los agentes de entrecruzamiento fueron divinilbenceno (DVB) ,- iniciador: azobísisobutironitrilo (AlBN) y peróxido de lauroilo (POL) ; estabilizador de suspensión alcohol polivinílico (APV) , PM 85,000-146,000, 87- 89% hidrolizado; y sal: cloruro de sodio (NaCl) . El MeFA y el DVB se destilaron en vacío. Procedimiento general para la síntesis de glóbulos de MeFA: Un matraz tipo Morton de 3 bocas, equipado con un agitador magnético, un condensador de agua y una membrana de goma, se cargó con una solución acuosa que contenía APV (y NaCl en algunos casos) . La solución se agitó y se purgó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió una solución orgánica que contenía MeFA, DVB y un iniciador. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se calentó en un baño de aceite a 70-80 °C durante 2-6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido blanco se lavó con agua. El sólido se examinó con un microscopio y/o un aparato Malvern Master Sizer para determinar su tamaño. El sólido se aisló por criodesecación o se utilizó directamente en el próximo paso (reacción de hidrólisis) . Procedimiento general para la hidrólisis de glóbulos de MeFA para producir glóbulos de FAA: Se suspendieron glóbulos de MeFA en una solución acuosa al 10% en peso de NaOH (o KOH) a una concentración de 10% en peso. La mezcla se calentó en un baño de aceite a 90 °C durante 20 horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido se lavó con agua y HCl 4 M y luego se criodesecó. Síntesis de glóbulos de MeFA sin NaCl en fase acuosa y AlBN como iniciador: Un matraz tipo Morton de 3 bocas de 250 ml, equipado con un agitador mecánico, un condensador de agua y una membrana de goma, se cargó con 75 g de una solución acuosa que contenía APV al 1% en peso. La solución se agitó a 605 rpm y se purgó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió una solución orgánica que contenía MeFA (13.5 g) , DVB (1.5 g) y AlBN (0.075 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 6 horas . La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido blanco se lavó con agua. A través del microscopio se observaron partículas irregulares grandes (-1 mm) Síntesis de glóbulos de MeFA con NaCl en fase acuosa y AlBN como iniciador : Un matraz tipo Morton de 3 bocas de 250 ml, eguipado con un agitador mecánico, un condensador de agua y una membrana de goma, se cargó con 75 g de una solución acuosa que contenía PVA al 2% en peso y NaCl al 3.75% en peso. La solución se agitó a 502 rpm y se purgó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió una solución orgánica que contenía MeFA (13.5 g) , DVB (1.5 g) y AlBN (0.075 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido blanco se lavó con agua. A través del microscopio se observaron glóbulos esféricos (~90µm) y algunas partículas grandes de gel. Síntesis de glóbulos de MeFA sin NaCl en fase acuosa y POL como iniciador: Un matraz tipo Morton de 3 bocas de 250 ml, eguipado con un agitador mecánico, un condensador de agua y una membrana de goma, se cargó con 75 g de una solución acuosa que contenía PVA al 2% en peso. La solución se agitó a 503 rpm y se purgó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió una solución orgánica que contenía MeFA (13.5 g) , DVB (1.5 g) y POL (0.15 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 2 horas . La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido se lavó con agua y se criodesecó. Se obtuvo un polvo blanco (11.85 g) . A través del microscopio se observaron partículas irregulares grandes (0.5-lmm) de glóbulos agregados . Síntesis de glóbulos de MeFA con NaCl en fase acuosa y POL como iniciador: Un matraz tipo Morton de 3 bocas de 1000 ml, equipado con un agitador mecánico, un condensador de agua y una membrana de goma, se cargó con 300 g de solución acuosa que contenía PVA al 1% en peso y NaCl al 3.75% en peso. La solución se agitó a 307 rpm y se purgó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió una solución orgánica que contenía MeFA (54g) , DVB (6 g) y POL (0.6 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido se lavó con agua y se criodesecó. Se obtuvo un polvo blanco (56 g) . A través del microscopio se observaron glóbulos esféricos (-100 µm) . Ejemplo 14; Eficacia in vivo del polímero de fluoroacrilato (FAA) en forma -NH4 en comparación con Kayexalato (sulfonato de poliestireno) Se aclimató a 40 ratas macho durante tres días a una dieta Harían Teklad TD.04498, tras lo cual se asignó al azar a dichas ratas a cuatro grupos de 10 ratas . Se administró a los cuatro grupos, durante cuatro días adicionales, una mezcla de dieta Harían Teklad TD.04498 con productos de prueba o de control de acuerdo con la Tabla 18. TABLA 18 Grup Númer Grupos de Concentración Niveles 0 o de tratamiento del producto de dosis anima de prueba en (% dieta les la dieta p/p) (g/kg) 1 10 Control de 20 2% celulosa 2 10 Kayexalato: forma 21.5 2.15% NH4+ 3 10 Polímero de 23 2.3% FAA: forma NH4+ 4 10 Polímero de 11.5 1. 15% FAA: forma NH4+ Kayexalato: forma NH4+ al 2.15% corresponde a Kayexalato: forma H+ al 2% y polímero de FAA: forma NH4+ al 2.3% corresponde a polímero de FAA: forma H+ al 2%. Los valores de capacidad de fijación reportados más adelante corresponden a los polímeros en forma HA El polímero de FAA utilizado en este estudio in vivo se sintetizó utilizando el mismo procedimiento que se muestra en la Tabla 11, para el número de polímero 100982A1, y el material se sometió a un intercambio de iones adicional con iones amonio. Se recogieron heces de cada rata y se agruparon cada 24 horas. Se liofilizaron las heces y se anotaron los pesos secos por rata por día. Los cationes fecales se extrajeron en HCl 1 M durante toda la noche y se midieron utilizando cromatografía de iones . Se calcularon los moles totales de cada catión (sodio, amonio, potasio, magnesio y calcio) excretados en las heces de cada rata por día. Se determinó que el efecto de los polímeros en los cationes fecales alcanzó el equilibrio después de dos días de tratamiento. Los datos correspondientes al tercer y cuarto días se agruparon y se muestran en la Figura 17. Un análisis estadístico de los datos del tercer y cuarto días de tratamiento indica que el polímero de FAA: forma NH4+ fija significativamente más sodio, amoníaco, potasio y calcio que el Kayexalato . La cantidad de cada catión (en meq) fijado por g de polímero en forma H+ se calculó basándose en la ingesta dietética de polímero y la diferencia entre la cantidad de catión presente en las heces de los animales de control frente a la cantidad de catión presente en las heces de los animales de prueba que recibieron dietas que contenían productos de prueba al 2%. Las capacidades de fijación in vivo calculadas para Kayexalato y polímero de FAA: forma NH+ se muestran en la Tabla 19.

TABLA 19: meq de cationes fijados in vivo por g de resina (cuando está presente en un 2% en la dieta) Na NH4 K Mg Ca Meq totales Kayexalato 1.09 0.410.24 0.66 0.46 2.87 Polímero de2.11 1.100.44 1.13 1.30 6.07 |FAA: forma NH4+ Aunque las realizaciones preferidas de la presente invención se han mostrado y descrito en este documento, será obvio para las personas que dominen la técnica que dichas realizaciones se proporcionan solamente como ejemplos. Numerosas variaciones, cambios y sustituciones se les ocurrirán ahora a las personas que dominen la técnica sin desviarse de la invención. Debe quedar entendido que diversas alternativas a las realizaciones de la invención descrita en este documento se pueden emplear en la puesta en práctica de la invención. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que los métodos y las estructuras que se encuentran dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes queden cubiertos por las mismas . Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan por este medio a modo de referencia, con el mismo alcance que si cada publicación, patente o solicitud de patente individual estuviera específica e individualmente indicada para ser incorporada a modo de referencia.

Claims (58)

REIVINDICACIONES

1. Un método para eliminar potasio de un paciente animal que lo necesite, que comprende la administración a dicho paciente animal de una cantidad eficaz de un polímero fijador de potasio, donde dicho polímero es capaz de fijar y eliminar de un tracto gastrointestinal de dicho paciente animal un promedio de aproximadamente 1.5 mmol de potasio por g de dicho polímero.

2. Un método para de eliminar potasio de un paciente animal que lo necesite, que comprende la administración a dicho paciente animal de una cantidad eficaz de un polímero fijador de potasio, donde dicho polímero tiene una capacidad de fijación de potasio in vitro superior a aproximadamente 5 mmol/g de dicho polímero a un pH superior a aproximadamente 5.5.

3. Un método de eliminar potasio de un paciente animal que lo necesite, que comprende la administración a dicho paciente animal de una cantidad eficaz de un polímero fijador de potasio, donde dicho polímero tiene una capacidad media de fijación de potasio in vivo de al menos aproximadamente 1.5 mmol/g de dicho polímero.

4. Un método de eliminar potasio de un paciente animal que lo necesite, que comprende la administración a dicho paciente animal de una cantidad eficaz de una composición de núcleo-envoltura que comprende un polímero fijador de potasio y una envoltura, donde dicha envoltura está unida física y/o químicamente a dicho polímero fijador de potasio.

5. El método de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que dicho polímero fijador de potasio está en una forma Ca2+, una forma H+, una forma NH4+, una forma Na+ o una combinación de las mismas .

6. El método de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que dicho polímero fijador de potasio comprende un contraión no metálico cargado positivamente.

7. El método de la reivindicación 6, en el que dicho contraión no metálico cargado positivamente es al menos uno de un ion seleccionado de entre alquilamonio, hidroxialquilamonio, colina, taurina, carnitina, guanidina, creatina, adenina y aminoácidos o derivados de los mismos.

8. El método de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que dicho polímero fijador de potasio comprende al menos un polímero seleccionado de entre un polímero carboxílico entrecruzado opcionalmente, un polímero sulfónico entrecruzado opcionalmente, un polímero sulfámico entrecruzado opcionalmente, un polímero fosfónico entrecruzado opcionalmente y un anhídrido de los mismos .

9. El método de la reivindicación 4, en el que dicho polímero fijador de potasio es un sulfonato de poliestireno.

10. El método de la reivindicación 8, en el que dicho polímero fijador de potasio comprende un grupo reductor del pKa unido a un grupo ácido de dicho polímero.

11. El método de la reivindicación 10, en el que dicho grupo reductor del pKa es un grupo sustractor de electrones .

12. El método de la reivindicación 11, en el que dicho grupo sustractor de electrones es un haluro o un grupo OR, donde R es H o alquilo.

13. El método de la reivindicación 12 , en el que dicho átomo de haluro es fluoruro, cloruro o bromuro.

14. El método de la reivindicación 8, en el que dicho polímero fijador de potasio comprende un polímero de ácido poli-fluoroacrílico, un polímero de ácido poli-difluoromaleico o una combinación de los mismos.

15. El método de la reivindicación 14, en el que dicho polímero fijador de potasio comprende ácido 2-fluoroacrílico entrecruzado con divinilbenceno, etilenbisacrilamida, N,N'- bis (vinilsulfonilacetil) etilendiamina, 1,3-bis (vinilsulfonil) 2-propanol, vinilsulfona, N,N' -metilenbisacrilamida o una combinación de los mismos .

16. El método de la reivindicación 15, en el que dicho polímero fijador de potasio comprende un polímero o copolímero 2-fluoroacrílico entrecruzado, donde dicho polímero o copolímero se obtiene por polimerización de un alquiléster de ácido 2-fluoroacrílico con divinilbenceno seguido por hidrólisis del éster.

17. El método de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que dicho polímero fijador de potasio es al menos un polímero seleccionado de entre un polímero de 2-fluoroacrilato entrecruzado opcionalmente, un polímero de ácido vinilsulfónico entrecruzado opcionalmente y un polímero de ácido vinilfosfónico entrecruzado opcionalmente.

18. El método de la reivindicación 4, en el que dicho polímero fijador de potasio comprende al menos un polímero seleccionado de entre un ácido carboxílico, fosfónico o sulfónico entrecruzado opcionalmente o una combinación de los mismos y dicha envoltura comprende un polímero cargado positivamente con baja permeabilidad a los cationes multivalentes .

19. El método de la reivindicación 4, en el que dicho polímero fijador de potasio comprende un copolímero de ácido 2-fluoroacrílico y acrílico entrecruzado opcionalmente y dicha envoltura comprende un polímero cargado positivamente con baja permeabilidad a los cationes multivalentes.

20. El método de la reivindicación 18, en el que dicha envoltura comprende copolímeros y al menos una unidad que se repite de dicho copolímero es una vinilamina, etilenimina, propilenimina, alilamina, metalilamina, vinilpiridina, alquiaminoalquil (met) acrilato, alquiaminoalquil (met) acrilamida, aminometilestireno, chitosán o aducto de amina alifática o aromática con al menos un electrófilo seleccionado de entre una epiclorhidrina, un haluro de alquilo y un epóxido, donde la amina es opcionalmente una forma cuaternaria.

21. El método de la reivindicación 4, en el que dicha envoltura comprende un recubrimiento entérico, siendo dicho recubrimiento capaz de desintegrarse en un colon.

22. El método de la reivindicación 21, en el que dicha envoltura comprende adicionalmente un recubrimiento no entérico.

23. El método de la reivindicación 4, en el que dicha envoltura inhibe una fijación de cationes multivalentes a dicho polímero fijador de potasio.

24. El método de la reivindicación 4, en el que dicha envoltura se aplica como recubrimiento sobre dicho polímero fijador de potasio por un proceso de recubrimiento en lecho fluidizado.

25. El método de la reivindicación 4, en el que dicha envoltura está cargada positivamente.

26. El método de la reivindicación 4, en el que dicha envoltura mejora la palatabilidad oral de dicho polímero fijador de potasio.

27. El método de la reivindicación 4, en el que dicha envoltura comprende un polímero de polietilenimina.

28. El método de la reivindicación 4, en el que dicha envoltura inhibe ia fijación de un ion competidor a dicho polímero fijador de potasio.

29. El método de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que dicho polímero fijador de potasio fija preferencialmente un ion de potasio respecto a un ion competidor, siendo dicho ion competidor un ion de sodio, un ion de calcio, un ion de magnesio o una combinación de los mismos .

30. El método de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que dicho paciente animal padece hipercalemia.

31. El método de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que dicho polímero fijador de potasio se coadministra con un fármaco que promueve la retención de potasio.

32. El método de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que dicha composición se coadministra con un inhibidor de la ECA, un BRA, un diurético ahorrador de potasio o cualquier combinación de los mismos .

33. El método de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que dicho polímero fijador de potasio se combina con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una formulación farmacéutica.

34. El método de la reivindicación 33, en el que dicha formulación farmacéutica es una formulación de administración por vía oral o rectal .

35. El método de la reivindicación 34, en el que dicha formulación de administración por vía oral es una formulación líquida o una formulación de tableta masticable.

36. Una formulación farmacéutica que comprende un polímero fijador de potasio y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicho polímero fijador de potasio comprende un polímero carboxílico entrecruzado o un anhídrido del mismo con un grupo reductor del pKa.

37. La formulación farmacéutica de la reivindicación 36, en la que dicho polímero fijador de potasio comprende un polímero de ácido poli-fluoroacrílico entrecruzado, un polímero de ácido poli-difluoromaleico entrecruzado o una combinación de los mismos .

38. La formulación farmacéutica de la reivindicación 37, en la que dicho polímero fijador de potasio comprende ácido 2-fluoroacrílico entrecruzado con divinilbenceno, etilenbisacrilamida o una combinación de los mismos.

39. Una formulación farmacéutica que comprende un polímero fijador de potasio y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicho polímero fijador de potasio comprende un polímero de ot-fluroacrilato entrecruzado opcionalmente, un polímero de ácido vinilsulfónico entrecruzado opcionalmente, un polímero de ácido vinilfosfónico entrecruzado opcionalmente o una combinación de los mismos .

40. Un método para tratar una enfermedad, que comprende la administración, a un paciente animal que lo necesite, de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la reivindicación 36.

41. Un método para determinar una permeabilidad de dicha envoltura de la reivindicación 4 a un ion que comprende: (a) sujetar una membrana compuesta a un tubo que contiene una solución de donador, donde dicha membrana compuesta comprende dicha envoltura y una membrana de celulosa, y dicha solución de donador comprende dicho ion; (b) sumergir dicho tubo en una solución de aceptor, donde dicha solución de aceptor comprende dicho ion; (c) tomar muestras de dicha solución de aceptor y analizarlas para determinar el contenido de dicho ion; (d) determinar un cambio en concentración de dicho ion en dicha solución de aceptor, siendo dicho cambio en concentración indicativo de dicha permeabilidad de dicha membrana polimérica a dicho ion.

42. El método de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que menos del 1% de dicho polímero fijador de potasio puede ser absorbido de un tracto gastrointestinal .

43. Una composición farmacéutica que comprende un polímero fijador de potasio y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicho polímero fijador de potasio comprende un polímero de o;-fluoroacrilato entrecruzado con divinilbenceno .

44. Un método para tratar una enfermedad que comprende la administración, a un paciente animal que lo necesite, de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la reivindicación 43.

45. Una composición de núcleo-envoltura que comprende un núcleo y una envoltura, donde dicho núcleo comprende un polímero fijador de potasio seleccionado de entre polímero de sulfontato de poliestireno o de a-fluoroacrilato entrecruzado con divinilbenceno y dicha envoltura comprende Eudragit RL 100, Eudragit RS 100, una combinación de los mismos, polietilenimina bencilada o N-dodecilpolietilenimina.

46. La composición de la reivindicación 45, en la que dicha envoltura comprende una mezcla de Eudragit RL 100 y Eudragit RS 100 en una proporción de aproximadamente 50:50.

47. La composición de la reivindicación 45, en la que dicha envoltura comprende polietilenimina bencilada con un grado de bencilación que es de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 99% del contenido molar de nitrógeno.

48. La composición de la reivindicación 45, en la que dicha envoltura comprende N-dodecilpolietilenimina con un grado de dodecilal uilación que es de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 99% del contenido molar de nitrógeno.

49. La composición de la reivindicación 45, en la que dicha composición de núcleo-envoltura se sintetiza mediante un proceso de recubrimiento en lecho fluidizado Wurster o un proceso controlado de precipitación de recubrimiento.

50. La composición de la reivindicación 49, en la que dicho proceso controlado de precipitación de recubrimiento es un proceso de coacervación de solvente, un proceso de precipitación desencadenado por el pH o un proceso de precipitación desencadenado por la temperatura.

51. Un método para tratar una enfermedad que comprende la administración, a un paciente animal que lo necesite, de una cantidad eficaz de una composición de núcleo-envoltura de la reivindicación 45.

52. Un método para eliminar potasio de un paciente animal, que comprende la administración, a dicho paciente animal que lo necesite, de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un polímero fijador de potasio y un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde dicho polímero fijador de potasio comprende un polímero de a-fluoroacrilato entrecruzado con divinilbenceno.

53. Un método para eliminar potasio de un paciente animal que lo necesite, que comprende la administración a dicho paciente animal de una cantidad eficaz de una composición de núcleo-envoltura que comprende un núcleo y una envoltura, donde dicho núcleo comprende un polímero fijador de potasio seleccionado de entre polímero de sulfonato de poliestireno o de a-fluoroacrilato entrecruzado con divinilbenceno y dicha envoltura comprende Eudragit RL 100, Eudragit RS 100, una combinación de los mismos o polietilenimina bencilada.

54. El método de la reivindicación 52 ó 53, en el que dicho paciente animal padece hipercalemia.

55. El método de la reivindicación 52 ó 53 , en el que dicha composición se coadministra con un fármaco que promueve la retención de potasio.

56. El método de la reivindicación 52 ó 53, en el que dicha composición se coadministra con un inhibidor de la ECA, un BRA, un diurético ahorrador de potasio o cualquier combinación de los mismos .

57. Un método de síntesis de polímero de o;-fluoroacrilato que comprende la polimerización en suspensión de un monómero de a-fluoroacrilato en presencia de un iniciador de radicales libres poco soluble en agua y una sal soluble en agua.

58. El método de la reivindicación 57, en el que dicho iniciador de radicales libres poco soluble en agua es peróxido de laurilo y dicha sal soluble en agua es cloruro de sodio.