MXPA06010256A - Solidos supersaturados estabilizados de drogas lipofilicas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica con disolución de drogas lipofílicas mejoradas en un medio acuoso. Se comprobóque composiciones farmacéuticas que comprenden un polvo de compuestos lipofílicos tales como hormonas, y esteroides (por ejemplo, drospirenona y valerato de estradiol) en forma dispersa a nivel molecular junto a un vehículo que posee unárea superficial específica de al menos 250 m2/g, tal como dióxido de silicio, por ejemplo, dióxido de silicio comercializado bajo la denominación Aeroperl(r), posee mejores propiedades de disolución de la droga lipofílica.

Description

SOLIDOS SUPERSATURADOS ESTABILIZADOS DE DROGAS LIPOFÍLICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de la ciencia de la formulación farmacéutica, en particular a métodos para mejorar la solubilidad y bi&disponibilidad de compuestos lipo-fílicos. La técnica de formulación específica de la presente invención se refiere a soluciones supersaturadas sólidas estabilizadas de drogas lipofílicas, como por ejemplo moléculas esteroides y hormonas en general. Las soluciones sólidas son apropiadas para procesarlas en forma de tabletas u otras formas de dosificación sólidas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La poca biodisponibilidad de los compuestos lipofílicos constituye un problema bien conocido, en particular en co-nexión con la administración peroral, donde el compuesto se debe disolver en el fluido gástrico y/o fluido intestinal antes de ser absorbido por el tracto gastrointestinal y pasar a la circulación sanguínea. Por lo tanto, el paso limitante de la velocidad en la absorción de compuestos desde el tracto gastrointestinal es frecuentemente la velocidad de disolución del compuesto en agua y otros líquidos, que son similares a aquellos que se encuentran en el tracto gastrointestinal. En los últimos años se han sugerido y utilizado muchos intentos de aumentar la solubilidad de un compuesto lipofílico. Por ejemplo, se intentó aumentar el área superficial de un compuesto, tanto rociando el compuesto amorfo sobre un vehículo inerte como micronizando el compuesto. Otros intentos se han dirigido hacia los complejos de inclusión con ciclodextrinas. Una característica en común de las técnicas convencionales es que el compuesto está en forma particulada, tanto en forma amorfa como en forma cristalina, siendo que ambas formas, aún requieren el paso inicial de disolver el compuesto antes de que sea capaz de penetrar la mucosa del tracto gastrointestinal. Los ejemplos típicos de técnicas de formulación farmacéu-tica que dan formas particuladas de los compuestos lipofílicos en la composición final/forma de dosificación más que el compuesto lipofílico disperso a nivel molecular son los siguientes: EP 0474 098 se refiere a la formulación de composiciones sóli-das que comprenden una sustancia droga difícil de disolver co-precipitada con' un vehículo que comprende un excipiente solu- ble en agua (PVP) y un excipiente biodegradable (ácido poliác-tico) . El objetivo de dicha técnica de formulación es resolver el problema de proveer formulaciones de liberación controlada. US 4 639' 370 se refiere a le formulación de composiciones en polvo que comprenden una droga poco soluble en agua en combinación con un vehículo insoluble en agua (PVP reticulado) . Las composiciones se preparan, triturando/moliendo la sustancia droga y el PVP reticulado sin disolver la droga activa. WO 03/04360 se refiere a la formulación de dispersiones sóli-das que comprenden una droga poco soluble en agua en combinación con un vehículo (PVP) . Las composiciones se preparan disolviendo el compuesto droga. '.y el vehículo (PVP) en un solvente volátil y luego eliminando el solvente. ÜS 6 027 747 se refiere a la formulación de composiciones só-lidas que comprenden una sustancia droga difícil de disolver junto con un vehículo (PVP) . Las composiciones se hacen mediante un proceso que incluye disolver la droga en un solvente orgánico volátil junto con un polímero hidrofílico y evaporar el solvente a sequedad para formar un coprecipitado de la dro-ga con el polímero hidrofílico. Khougaz K. Et al. Se refieren a la formulación de dispersiones sólidas que comprenden una sustancia droga difícil de disolver junto con un vehículo (PVP) , donde la sustancia droga está presente en forma amorfa o en forma cristalina (Khougaz K. Et al. Cristalisation inhibition in solid dispersions of MK-0591 and PVP polymers, J. Pharm. Sci. vol. 89, Oct. 2000, páginas 1325-1334)'. Watanabe T. Et al. Se refieren a la formulación de composiciones sólidas que comprenden indometacina y sílice. La indometacina se' mezcla físicamente con la sílice por cotrituración o fusión para dar la forma amorfa de la indometacina (Watanabe T. Et al. Watanabe T et al. Stability of amorphous indometha-cin compounded with silica, Int. J. Pharm., 226, 2001, páginas 81-91) . Watanabe T. Et al. Se refieren a la formulación de composi-ciones sólidas que comprenden indometacina y sílice. La indometacina se mezcla físicamente con la sílice por cotrituración o fusión para dar la forma amorfa de la indometacina (Watanabe T et al. Prediction of apparent equilibrium solubility of in-dometacin compounded with silica by 13C solid state NMR, Int. J. Pharm., 248, 2002, páginas 123-129). Watanabe T. Et al . Se refieren a la formulación de composicio- nes sólidas que comprenden indometacina y sílice o PVP. La indometacina se mezcla físicamente con la sílice o PVP por cotrituración o fusión para dar la forma amorfa de la indometacina (Watanabe T. Et al. Comparision between Polyvinylpyrroli-done and silica nano particules as carriers for indomethacin in a solid state dispersión. Int. J. Pharm., 250, 2003, páginas 283-286) . GB 1 365 661 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden una sustancia droga con baja solubilidad en agua (Colesteril beta-glucósido) y un vehículo (Sílice Aerosil™) .La composición se prepara disolviendo el betaglucósido en etanol caliente e inmediatamente a continuación agregando dicha solución al polvo en aerosol y evaporar el solvente de la suspensión que se obtiene. La composición que se obtiene tiene una menor tasa de liberación que las formulaciones convencionales . Ta euchi et al. Se refieren a la formulación de composiciones donde el compuesto droga (tolbutamida) está presente en forma amorfa (Takeuchi et al. Spherical solid dispersión containing amorphous tolbutamide embedded in enteric coating polymers or colloidal silica prepared by spray-drying technique. Chem.

Pharm. Bulletin Pharm. Soc. Japón. 35, 1987, páginas 3800-3806) . Chowdary K. Et al. Se refieren a la formulación de dispersiones sólidas (polvos) que se preparan disolviendo la droga (Me-loxicam) en un solvente en presencia de un vehículo (Sílice, Aerosil) . Luego, el solvente se evapora a sequedad. El proceso para evaporar el solvente a sequedad hará que la droga precipite sobre el vehículo (Chowdary K. Et al. Enhancement of dissolution rate of meloxicam. Indian J. Pharm. Sci.,- 63, 2001, páginas 150-154) . Nakakami H. Se refiere a la formulación de dispersiones sólidas que comprenden drogas poco solubles en agua y dióxido de silicio ahumado no poroso como vehículo (Nakakami H. Solid dispersions of indomethacin and griseofulvin in non-porous fu-med silicon dioxide, prepared by melting. Chem. Pharm. Bulletin Pharm. Sci. Japón, 39, 1991, pág 2417-2421). Monkhouse D. C.' Et al. Se refieren a la formulación de polvos finos de droga y un vehícul (sílice ahumada) . La droga y la sílice se mezclan mecánicamente mientras se agrega un solvente orgánico volátil (acetona, cloroformo o cloruro de metileno) para disolver toda la droga en la muestra. Luego se evapora el solvente a sequedad. Al evaporar el solvente a sequedad, la droga precipitará sobre el vehículo (Monkhouse D.C.Et al. Use of adsorbente in enhancement of drug dissolution I. J. Pharm. Sci. ,Am. Pharm.Ass.Washington, 61, 1972, 1430-1435). WO 01/52857 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden drospirenona y un estrógeno, donde inicial-mente la drospirenona está disuelta en un solvente y luego se rocía sobre la superficie de un vehículo inerte. Obviamente, la administración de un compuesto que ya está en el estado disuelto en el momento de la administración puede ser ventajosa en términos de asegurar una alta biodisponibilidad. Por ejemplo, disolviendo un compuesto en un aceite apropiado u otro medio lipofílico. Desafortunadamente, frecuentemente sucede que la cantidad de droga que se puede disolver en los medios lipofílicos es demasiado baja por cuya razón el aceite no se puede administrar en una forma aceptable, como p.ej. encerrada en una cápsula o algo similar. Las soluciones supersaturadas de compuestos lipofílicos son un enfoque conocido para hacer soluciones que contienen compuestos lipofílicos en un estado disuelto. La concentración del compuesto disuelto en una solución supersaturada es mayor que la solubilidad del compuesto en el solvente real a temperatura ambiente. Sin embargo, la estabilidad física del compuesto en una solución supei-saturada con esas características es crítica porque ocurre la recristalización del compuesto. Por lo tanto, dicha técnica no se puede aplicar como una técnica general a los compuestos lipofílicos como tales. Por lo tanto, las formas de dosificación farmacéutica con la droga lipofílica en una forma que se disuelve fácilmente y que también es físicamente estable (sin tendencia a la crista- lización de la droga lipofílica) y que contienen la droga lipofílica en una concentración satisfactoriamente alta podrían resolver los problemas que se asocian con otras técnicas. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente descubrieron una técnica de ' formulación para estabilizar soluciones supersaturadas de drogas lipofílicas agregando una sílice amorfa de gran área superficial a soluciones supersaturadas de un compuesto droga lipofílico de tal manera de permitir la preparación de composiciones en polvo con una concentración satisfactoriamente al- ta de la droga lipofílica. Además, una técnica con esas características también da composiciones físicamente estables y una velocidad de disolución extremadamente rápida. Como beneficio, el polvo que se forma de esa manera se puede procesar directamente en granulados o se puede procesar directamente para dar tabletas, en particular por tabletado directo. Ahora se provee una composición en la forma de un polvo que comprende compuestos lipofílicos en forma dispersa a nivel molecular, un solvente o por lo menos un residuo de solvente, y un vehículo que tiene un área superficial específica de por lo menos 250m2/g. Se debe comprender que el compuesto lipofí-lico está disperso a nivel molecular en el solvente o en el solvente que permanece después de la evaporación. Así, en un primer aspecto la invención se refiere a una composición en polvo que comprende una molécula lipofílica con una solubilidad en agua a 25°C menor de lmg/ml, como p. ej . una molécula esferoide; y un vehículo, como p.ej. sílice amorfa, con un área superficial específica de por lo menos 250m2/g; donde la molécula lipofílica (como p.ej. una molécula esferoide) está dispersa a nivel molecular en un solvente. Los compuestos de la invención son preferiblemente molé-culas esteroides y hormonas en general. En particular, drospirenona y valerato de estradiol.

En un segundo aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar una composición en polvo de la invención, donde el proceso comprende los pasos de: a) disolver en un solvente una molécula lipofílica con una so- lubilidad en agua a 25°C menor de lmg/ml, como por ejemplo una molécula esferoide, en una cantidad que excede la concentración de saturación de dicha molécula esferoide en el solvente; y b) mezclar la solución supersaturada que se obtiene en el paso a) con sílice amorfa con un área superficial específica de por lo menos 250m2/g. ün aspecto adicional de la invención se refiere a un proceso para preparar una composición en polvo que comprende una molécula esferoide dispersa a nivel molecular en un sol-vente, donde la cantidad de componente lipofílico disuelto es igual a la concentración de saturación de dicho compuesto lipofílico. En dicho aspecto de la invención el proceso comprende los pasos de: a) disolver en un solvente una molécula esferoide en una canti- dad que es menor o igual a la concentración de saturación de dicha molécula esferoide en el solvente; y b) mezclar la solución saturada que se obtiene en el paso a) con sílice amorfa con un área superficial específica de por lo menos 250m2/g; y eliminar por evaporación una parte del solvente . En un aspecto aún adicional, la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica en la forma de granulos, una tableta, una cápsula, o una pildora, que comprende la composición en polvo según se define aquí. En aún otro aspecto adicional, la invención se refiere al uso de sílice amorfa con un área superficial específica mayor de 250m2/g para inhibir la recristalización de un compuesto que está presente en un solvente en una concentración supersaturada. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que los compuestos lipofílicos se pueden proveer en una forma altamente soluble en agua utilizando la técnica de soluciones supersaturadas. En primer lugar, el compuesto se disuelve por completo en un solvente apropiado de ser necesario calentando el líquido a altas temperaturas de tal manera de conseguir una solución supersaturada del compuesto. Luego, se adsorbe el solvente sobre un vehículo sólido que se caracteriza por una muy alta área superficial. El sólido resultante puede estar en forma de un polvo, que comprende el compuesto completamente disuelto y está presente en forma dispersa a nivel molecular dentro de una película delgada del solvente que se adsorbe sobre la gran superficie del vehículo sólido. Con ventaja, se ha descubierto que el compuesto no vuelve a su forma cristalina, aún después del almacenamiento a largo plazo y el polvo que se obtiene se puede aplicar para granular o transformar de otra manera en una forma sólida de dosificación apropiada, como por ejemplo comprimiéndolo directamente en forma de tabletas. Con ventaja, la tasa de disolución es muy rápida. Así, en un primer aspecto, la invención se refiere a una composición en polvo que comprende una molécula esferoide; y sílice amorfa con un área superficial específica de por lo menos 250m2/g; donde la molécula esferoide está dispersa a nivel molecular en un solvente. ün aspecto en particular de la misma se refiere a una composición en la forma de un polvo que comprende drospirenona y sílice amorfa con un área superficial específica de por lo menos 250m2/g, donde la molécula esferoide está dispersa a ni-vel molecular en un solvente. Otro aspecto en particular de la misma se refiere a una composición en la forma de un polvo que comprende valerato de estradiol y sílice amorfa con un área superficial específica de por lo menos 250m2/g, donde la molécula esferoide está dispersa a nivel molecular en un solvente. Según se usa aquí, el término "disperso a nivel molecular" o "dispersión molecular" se utiliza para describir cualquier sistema sólido, semisólido y líquido donde el compuesto lipofílico está disperso a' nivel molecular dentro de un vehículo o sobre el mismo. Es decir que la droga lipofílica está presente en forma disuelta en la fase sólida. Es decir que la droga lipofílica está presente en forma disuelta en la fase sólida. El compuesto lipofílico no se puede detectar en forma cristalina como, p.ej. por difracción de rayos X, y el compuesto lipofílico no es detectable por microscopía como, p.ej. microscopía óptica o microscopía electrónica o mediante otro análisis relevante de la dispersión molecular. Es decir que el compuesto lipofílico de la invención ni está presente en una forma particulada ni en una forma cristalina . De hecho, el compuesto lipofílico está presente como moléculas independientes y si se examinan con el microscopio electrónico no se observan partículas . En la praxis las composiciones "dispersas a nivel molecular" se forman disolviendo completamente el compuesto lipofí-lico en un solvente, y a veces la concentración del compuesto lipofílico excede la cantidad que se puede disolver a temperatura ambiente. Por lo tanto, ei solvente se mezcla con un vehículo para dar el compuesto lipofílico distribuido de manera pareja y homogénea sobre la superficie del vehículo a nivel molecular. Es decir que el compuesto lipofílico aún está presente en forma disuelta en el solvente absorbido sobre la superficie del vehículo. Este fenómeno se refiere que el compuesto lipofílico está disperso a nivel molecular en el solvente/vehículo. Cuando aquí se utiliza el término "disperso a nivel molecular", se debe entender como sinónimo de los términos "dispersión molecular", "disuelta a nivel molecular" y "disolución molecular". En el presente contexto el término "disuelta a nivel molecular" y "disolución molecular" no se deberá entender como una simple solución líquida como las que se conocen en el arte .

El término "solución saturada" se utiliza para describir una solución que contiene una concentración del compuesto lipofílico de la invención que es igual a la máxima cantidad de compuesto que se puede disolver a temperatura ambiente, la de-nominada "concentración de saturación". El término "solución supersaturada" se utiliza para describir una solución que contiene una concentración del compuesto lipofílico que es mayor que su concentración de saturación y donde toda la cantidad del compuesto aún está complétamente disuelta. Por lo tanto, aún con las concentraciones de saturación del compuesto lipofílico, no se puede detectar ningún compuesto cristalino mediante análisis de difracción de rayos X sobre polvo ni utilizando otros métodos. Básicamente, se espera que las soluciones supersaturadas sean termodinámi-camente inestables dando una solución saturada que contiene compuesto recristalizado o precipitado (particulado) . El término "solución supersaturada estabilizada" se utiliza para describir una solución supersaturada donde no se puede detectar ninguna droga recristalizada ni droga precipi-tada (particulada) mediante _un análisis de difracción de rayos X sobre polvo.

Cuando se aplica la difracción de rayos X sobre polvo, la ausencia de picos de difracción correspondientes a aquellos de la droga cristalina indica que la droga está presente en una forma no cristalina como por ejemplo en una forma dispersa a nivel molecular. Según se mencionó, se puede utilizar microscopía de barrido electrónico para detectar si la droga lipofílica está presente en una forma dispersa a nivel molecular porque no se pueden observar partículas en un microscopio electrónico con una sensibilidad inferior al rango de "nano" tamaños. Un compuesto típico de la invención se caracteriza por ser lipofílico y/o tener una pobre solubilidad en agua a 25°C. En general, el compuesto tiene una solubilidad menor que lmg/ml en agua a 25°C, como p.ej. menor que 0,5, 0,1, 0,05, ó 0,01mg/ml. Típicamente, el compuesto es un ingrediente farmacéutico activo, como p.ej. uJra.a molécula esferoide y/o una hor-mona/anti-hormona en general, ün amplio rango de otros ingredientes farmacéuticos activos se pueden beneficiar con la presente tecnología, como p.ej. albendazol, aminoglutetimida, ácidos aminosalicílicos (ácidos 3- 4- ó 5-aminosalicílicos) amiodarona, astemizol, azatioprina, beclamida, benorilato, benperidol, bezafibrato, biotina, bromocriptina, mesilato de bromocriptina, bumetanida, busulfán, cabergolina, carbamazepi-na, cefixima, ácido quenodesoxicólico, clorambucil, cloroqui-na, clorpropamida, clorprotixeno, clortalidona, cinarazina, cinoxacin, clobazam, clofazimina, clofibrate, clonazepam, ci-clopentiazida, ciclosporina A, dapsona, demeclociclina, dia-zoxide, diflunisal, digitoxina, digoxina, disulfiram, domperi-dona, droperidol, enoxacin, epotilona, etionamida, etretinate, felodipina, fenbufen, fexofenadina, flumazenil, ácido fólico, furosemide, glipizida, gliquidona, griseofulvina, haloperidol, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, ibuprofeno, iloprost, indometacina, isocarboxazida, dinitrato de isosorbide, isotre-tinoína, isradipina, itraconszol, ketazolam, ketoconazol, ke-toprofeno, lansoprazol, liotironina sódica, lisuride, lopera-mida, loratadina, lorazepam, lovastatina, mebendazol, medaze-pam, ácido mefenámico, menadiona, mequitazina, metotrexato, misoprostol, morfina, niclosamida, nifedipina, nimodipina, ni-trazepam, omeprazol, oxazepam, oxitetraciclina, pantoprazol, perfenazina, fenilbutazona, pimozida, pindolol, probenecid, probucol, embonato de pirantel, pirimetamina, retinol, riboflavina, simvastatina, estiApestrol, sulindac, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfasalazina, sulpiride, tamoxifeno, temaze-pam, tiabendazol, tioguanina, tocoferol, tolbutamida, tretinoína, triamteren, triazolam, trimetoprim y zopiclona. Según se dijo, un compuesto de la invención consiste tí-picamente en una molécula esferoide o de otra manera una hormona entre las cuales se pueden mencionar: • andrógenos, como p.ej. testosterona y esteres de los mismos (enantato de testosterona, undecanoato de testosterona, ci- pionato de testosterona, propionato de testosterona) • estrógenos/anti-estrógenos, como p.ej. estradiol y esteres de los mismos (valerato de estradiol, enantato de estradiol, cipionato de estradiol, undecilato de estradiol) , estriol, estrona, estrógenos conjugados, equilina, etinil estradiol, fenestrel, mestranol, nilestriol, quinestrol, clomifeno, agonistas del receptor alfa de estrógenos, antagonistas del receptor alfa de estrógenos, agonistas del receptor beta de estrógenos, antagonistas del receptor beta de estrógenos, insensibilizadores del receptor de estrógenos. • corticoesteroides , como p.ej. cortisonas y glucocorticoides, por ejemplo dipropionato de beclometasona, betametasona, valerato de betametasona, budesonide, propionato de clobeta- sol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona . • progestinas/antiandrógenos, como por ejemplo ciproterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonor- gestrel, noretisteronas, nbrgestimato, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, me- drogestona, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, ligandos específicos del receptor A de progesterona, ligan- dos específicos del receptor B de progesterona, mesoproges- tinas, antiprogestinas, asoprisnil, ecamato de asoprisnil. • antagonistas de aldosterona, como p.ej. espironolactonas, eplerenona, canrenoato, canrenona, dicirenona, mexrenoato, prorenoato, epostane, mesp^irenona, oxprenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona. • hormonas vitamina D, como por ejemplo alfacalcidol, calcife- diol, calciferol, calcitriol. Por lo tanto, se puede seleccionar una molécula esferoide de la invención entre estradiol y esteres del mismo, etinil estradiol, estrógenos conjugados, testosterona y esteres de la misma, ciproterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, noretisteronas, norgestimato, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, espironolactonas, eplerenona, canrenoato, canreno-na, dicirenona, mexrenoato, prorenoato, epostane, mespirenona, oxprenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona, asoprisnil, dipropionato de beclometasona, betametasona, valerato de betametasona, budesonide, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona, alfacalcidol, cal-cifediol, calciferol o calcitriol. Se debe comprender que las composiciones de la invención pueden comprender más de una sustancia activa droga, p.ej. una combinación de dos o más sustancias droga. Por ejemplo, una composición de la invención puede comprender una dosis efectiva para uso terapéutico de drospirenona y una dosis efectiva para uso terapéutico de un estrógeno. En formas de realización actualmente interesantes, el compuesto de la invención es valerato de estradiol y/o drospi-renona. Según se dijo, la composición de la invención comprende un vehículo, preferiblemente un vehículo aceptable para uso farmacéutico, que se caracteriza por tener una alta área superficial. Se ha descubierto que el vehículo debería tener un área superficial específica mayor de 200m2/g, preferiblemente mayor de 250m2/g. Más preferiblemente el vehículo debería tener un área superficial específica mayor de 300m2/g. Por lo tanto, se puede seleccionar una molécula esferoide de la invención entre estradiol y esteres del mismo, etinil estradiol, estrógenos conjugados, testosterona y esteres de la misma, ci-proterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, noretisteronas, norgestimato, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norges-trel, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, espironolactonas, eplerenona, canrenoato, canrenona, di-cirenona, mexrenoato, prorenoato, epostane, mespirenona, ox-prenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona, asoprisnil, dipropionato de beclometasona, betametasona, valerato de betametasona, budesonide, propionato de clobetasol, butirato de clobetasoria, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona, alfacalcidol, cal-cifediol, calciferol o calcitriol.

Se ha descubierto que uno de dichos vehículos con un alta área superficial específica puede ser dióxido de silicio en forma amorfa con un alta • área superficial específica de aproximadamente 300m2/g, como p.ej. el dióxido de silicio que se comercializa con el nombre Aeroperl®. Aeroperl® se caracteriza por ser un granulado de sílice ahumada amorfa con un contenido de dióxido de silicio mayor de 99,8% p/p. El dióxido de silicio es un excipiente bien conocido que se puede utilizar para un amplio rango de propósitos. Se ha utilizado como un inhibidor de cristalización en la tecnología de parches y como adsorbente; antiapelmazante y agente de flujo libre, agente desespumante, agentes secantes (desecantes) , carga, agente hidrofobizante para aumentar resistencia al agua, estabilizante de suspensión, agente gelatinizante o de ajuste de la viscosidad. El Aeroperl® es capaz de absorber grandes cantidades de aceite y aún así luego recupera sus buenas propiedades de capacidad de fluir. Esto hace que la combinación de Aeroperl® y un aceite sea apropiada para actuar como un aglutinante en la preparación de tabletas. Debido al tamaño de partícula relativamente grande del Aeroperl® el excipiente causa menos empol-vado y es más fácil de manipular durante la producción. Los inventores de la presente han descubierto que cuando se aplica dióxido de silicio amorfo en una forma que tiene un alta área superficial específica, como por ejemplo mayor de 200m2/g, más preferiblemente mayor de 300m2/g estabiliza la dispersión molecular del compuesto en la composición. Por ejemplo, en las composiciones de la invención no se podrán detectar cristales mediante análisis por difracción de rayos X. Por lo tanto, en otros términos, la composición de la invención no comprende cristales del compuesto. Se pueden aplicar vehículos alternativos con propiedades similares a las del dióxido de silicio, por ejemplo polivinilpirrolidona (Povidona®, Kollidon®) . De acuerdo con la invención, el compuesto está presente en la composición en forma dispersa a nivel molecular. Es decir que el compuesto se ha disuelto completamente en un solvente apropiado, que luego se adsorbe sobre el vehículo sólido. Opcionalmente, el solvente se puede evaporar o bien su cantidad se puede reducir de otra manera, de modo tal que hay cantidades del solvente que permanecen solamente en forma esporádica en la composición. Se debe comprender que en la com-posición que se obtiene el compuesto está molecularmente disperso dentro del solvente restante, que se adsorben como una película delgada sobre el vehículo; la sílice de alta área superficial. También se debe comprender que en las composiciones de la invención la dispersión del compuesto a nivel molecular define que el compuesto está de hecho disuelto en el solvente, también después de que el solvente ha sido adsorbido por el vehículo de la invención. En una forma de realización de la inven-ción, el compuesto está presente en el solvente en una concentración supersaturada antes de que el solvente se adsorba sobre el material vehículo de sílice. El grado de supersaturación puede variar. Típicamente, ,el grado de supersaturación es mayor de 1,1, como p.ej.mayor de 1,2. En general no es posible alcanzar un grado de supersaturación mayor que 2,5. Además, se debe entender que cuando se mide la velocidad de disolución de una composición de acuerdo con la invención, la velocidad de disolución es muy rápida. Dicha rápida velocidad de disolución se debe al hecho de que el compuesto disper-so a nivel molecular ya está-, presente en un estado disuelto y que una vez que la composición se ha desintegrado la libera- ción del compuesto sucede inmediatamente. El paso determinante de la velocidad de la liberación es el tiempo desintegración de la composición y no el paso de disolución. Los solventes apropiados para utilizar en la disolución-del compuesto lipofílico de la invención incluyen pero sin limitarse: a) Lecitina b) Copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno como por ejemplo los grados Pluronic® y Poloxamer® c) Esteres de glicerol, y esteres de glicerol de polioxietileno, y mezclas de los mismos como p.ej. grados Gelucire® d) Esteres de sacarosa y ácidos grasos como p.ej. Sucroesters® e) Esteres de sorbitán y ácidos grasos, y esteres de polioxie- tilensorbitán y ácidos grasos, y mezclas de los mismos como por ejemplo grados Span® y Tween® f) Esteres de ácidos grasos y polioxietileno, éteres de alcoholes grasos y polioxietilens, y esteres mono-, di- y triglicéridos de polioxietileno, y mezclas de los mismos, como por ejemplo grados Cremophor®. Según se dijo, las composiciones de la invención son superiores a aquellas que se obtienen mediante las técnicas de formulación que se aplicaban anteriormente. En una forma de realización, la invención provee composiciones que muestran una o más propiedades ventajosas con respecto a un compuesto no formulado. Por ejemplo, la velocidad de disolución in vitro es alta. Se puede investigar en un método de prueba de disolución in vitro utilizando 900-1000ml de medio de disolución que asegura la condición de inmersión (sink) como por ejemplo agua o una solución acuosa de dodeciisulfato de sodio (37 °C, 50-100rpm) y un aparato de disolución de acuerdo con la USP equipado con paletas. Se encontró que la composiciónen polvo de la invención muestra una rápida disolución del compuesto ya que más de un 95% p/p de la drospirenona se disolvió dentro de los primeros 5 minutos de la prueba de disolución . Por lo tanto, en una forma de realización en particular de la invención, la composición comprende drospirenona como el compuesto y por lo menos 90% en peso de la drospirenona en la composición se disuelve dentro de los primeros 5 minutos la prueba de disolución in vitro utilizando como medio de disolu-ción 900-1000ml de un medio que asegure la condición de inmersión (sink) , como p.ej. agua o una solución acuosa de dode-cilsulfato de sodio (0,4% de dodeciisulfato de sodio) equilibrada a 37 °C, ycomo aparato de disolución un aparato USP equipado con paletas que giran con una velocidad de 50 ó lOOrp . En general, la composición de la invención incluye las siguientes propiedades superiores, pero sin limitarse, una o más de los siguientes: 1. alta biodisponibilidad 2. baja degradación del compuesto en fluido gástrico o un fluido equivalente al mismo 3. alta absorción desde la mucosa gástrica 4. alta disolución in vitro en medios de disolución que simulan el fluido gástrico y/o fluido intestinal. 5. alta disolución in vitro en agua 6. uniformidad de mezcla mejorada 7. uniformidad de dosis mejorada 8. capacidad de fluir mejorada de la composición en polvo 9. alta carga de compuesto en las composiciones de la invención . alta estabilidad física (sin formación de precipitados/cristales), del compuesto en la composición en polvo de tal manera de permitir que dicho polvo se pueda almacenar a largo plazo.

Según se especificó, el uso de la sílice de gran superficie hace posible producir soluciones estabilizadas de compuestos lipofílicos completamente disueltas a. una concentración que excede el nivel de saturación del compuesto en el solvente a temperatura ambiente (soluciones supersaturadas) y para transformar dicha solución en una composición en polvo sin formar cristales ni precipitados del compuesto, aún después del almacenamiento a largo plazo. Por lo tanto, un aspecto en particular de la invención se refiere al uso de sílice amorfa con un área superficial especifica mayor de 250m2/g para inhibir la recristalización de una molécula esferoide que está presente en un solvente a una concentración supersaturada. Una ventaja de la presente invención es que provee un ingrediente activo para uso farmacéutico en la forma de un polvo, que se puede tamizar, mezclar con excipientes, y encapsular en cápsulas de gelatina dura o comprimir directamente en forma de tabletas aún sin agregar un aglutinante. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención se refiere a formas de dosificación farmacéutica, en la forma de granulos, una tableta, una cápsula, o una pildora que compren-de la composición en polvo según se define aquí. Las composiciones en polvo o las formas de dosificación farmacéutica que comprenden las composiciones en polvo se formulan preferiblemente de una manera que permite administrar las composiciones peroralmente. Es decir que en una forma de realización de la invención, la composición de la invención se pone en contacto con el fluido gástrico después de la administración. En otra forma de realización, las composiciones se formulan de una manera que permite que el compuesto lipofílico o las composiciones pasen por el fluido gástrico sin ponerse en contacto con el fluido gástrico, por ejemplo se formulan con material de recubrimiento entérico. Opcionalmente, la composición que comprende la dispersión molecular puede comprender además excipientes que se seleccio-nan entre el grupo que comprende desintegrantes, lubricantes, deslizantes, endulzantes artificiales, agentes para aumentar el volumen, colorantes y uno o más saborizantes. La composición que comprende la dispersión molecular se puede producir en formas de dosificación sólidas. Las formas de dosificación sólidas incluyen tabletas, tabletas recubiertas con una película, granulos, pellets, pildoras, cápsulas y polvos que incluyen p.ej. cualquier forma de liberación modificada de dichas formas de dosificación como p.ej. formas de dosificación con recubrimientos de liberación retardada, recubrimientos de liberación sostenida, recubrimientos entéricos, formulaciones de liberación inmediata, formas de dosificación efervescentes y formas masticables. Cápsulas incluyen p.ej. cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de hidroxipropilmetílcelulosa (HPMC), y cápsulas de carragenano. En algunas formas de realización, las composiciones en polvo se pueden formular de manera apropiada para administración bucal o sublingual. Todas las formas de dosificación se pueden producir utilizando métodos bien conocido en el arte. Típicamente, la cantidad de droga en las composiciones de la invención varía dentro del rango entre aproximadamente 1 y aproximadamente 75% en peso, preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50% en peso. Cuando se habla sobre la forma final de dosificación la cantidad del compuesto varía dentro del rango entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5,0% en peso de la forma de dosificación farmacéutica, como por ejemplo tabletas, granulos, pellets o polvos, preferiblemente entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 5,0% en peso. Es decir que la composición dispersa a nivel molecular está presente típicamente en cantidades dentro del rango entre aproximadamente 5 y 100% en peso de la forma de dosificación farmacéutica, preferiblemente entre aproximadamente 10 y 50% en peso. La composición de la invención puede comprender varios excipientes adicionales. Los desintegrantes apropiados se seleccionan entre el grupo que consiste en: croscarmelosa sódica (un polímero entrecruzado de carboximetilcelulosa sódica) , crospovidona, almidón NF; poliacrilina sódica o potásica y almidón glicolato de sodio, aquellos con experiencia en el arte apreciarán que es deseable que las tabletas compresibles se desintegren dentro de los 30 minutos, más deseable dentro de los 10 min, más deseable dentro de los 5 min; por lo tanto, el desintegrante que se utiliza preferiblemente causa la desintegración de la tableta dentro de los 30 minutos, más preferiblemente dentro de los 10 min, más preferiblemente dentro de los 5 min. Los lubricantes apropiados incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados etcétera. Preferiblemente, se utiliza estearato de magnesio. Los deslizantes apropiados incluyen sílice pirogénica, talco etc. Los agentes para aumentar el volumen que son apropiados incluyen xilitol, manitol, azúcares compresibles, lactosa, fosfato de calcio y celulosas microcristalinas . Los endulzantes artificiales apropiados incluyen sacari-na, ciclamatos y aspartamo. Si se desea, se pueden agregar a la composición saborizantes conocidos y colorantes FD&C conocidos . En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de sílice amorfa con un área superficial específica mayor de 250m2/g para inhibir la recristalización de un compuesto que está presente en un solvente ; en una concentración supersaturada. Proceso para preparar dispersiones moleculares de drogas lipofílicas En general, se pueden preparar soluciones supersaturadas disolviendo un compuesto droga en un solvente en una cantidad que excede la concentración de saturación de la droga con respecto al solvente por medio de calentamiento, tratamiento ultrasónico, agitación y/o mezcla a alta velocidad. Sin deseos de limitarse a ninguna tecnología de mezcla específica, las composiciones supersaturadas estabilizadas de la invención se pueden preparar mezclando una solución supersaturada con el vehículo pulverizado. En el caso de utilizar un solvente volátil, las composiciones de la invención se pueden preparar disolviendo un com-puesto droga en un solvente aunque sin exceder la concentración de saturación de la droga con respecto a dicho solvente e inmediatamente a continuación mezclando la solución que se obtiene con el vehículo pulverizado. La solución sólida se forma eliminando por evaporación una parte del solvente supersatura-da inmediatamente a continuación. Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención se refiere a un proceso para preparar una composición en polvo que comprende un compuesto lipofílico de la invención, como por ejemplo una molécula esferoide, disperso a nivel molecular en un solvente, donde el proceso comprende los pasos de: a) disolver en un solvente un compuesto lipofílico (como por ejemplo una molécula esferoide) en una cantidad que excede la concentración de saturación de dicho compuesto lipofílico (como p.ej. una molécula esferoide) en el solvente; y b) mezclar la solución supersaturada que se obtiene en el paso a) con un vehículo según se definió aquí, como por ejemplo sílice amorfa con un área superficial específica de por lo menos 250m2/g. El proceso puede comprender además opcionalmente el paso de reducir la cantidad de solvente, como p.ej. eliminar por evaporación el solvente de tal manera de conseguir una película delgada de solvente adsorbido sobre la superficie del vehículo. Un aspecto aún adicional de la invención se refiere a un proceso para preparar una composición en polvo que comprende una molécula esferoide dispersa a nivel molecular en un solvente, donde la cantidad de componente lipofílico disuelto es igual a la concentración de saturación de dicho compuesto lipofílico. En dicho aspecto de la invención el proceso comprende los pasos de a) disolver en un solvente una molécula esferoide en una cantidad que es menor o igual a la concentración de saturación de dicha molécula esferoide en el solvente; y b) mezclar la solución saturada que se obtiene en el paso a) con sílice amorfa con un área superficial específica de por lo menos 250m2/g; y c) eliminar por evaporación una parte del solvente. El proceso se puede aplicar a los compuestos lipofílicos que se definen aquí, en particular se puede aplicar con respecto a las moléculas esteroides drospirenona y valerato de estradiol. De la misma manera, en el proceso se puede aplicar cualquier solvente, cualquier vehículo y cualquier proporción entre solvente y vehículo según se definió antes. ün proceso preferido para preparar soluciones supersaturadas estabilizadas de drogas lipofílicas como por ejemplo esteroides sexuales se describe en los ejemplos 1-4 y 6. Del ejemplo 6 se entenderá que diferentes formulaciones de acuerdo con los ejemplos 1 a 4 muestran una muy rápida velocidad de disolución in vitro con respecto al valerato de estradiol y mucho más rápida que la del valerato de estradiol micronizado (D5o<5µm) . Por lo tanto, la disolución in vivo de las composiciones de la invención sucederá instantáneamente apenas suceda la desintegración de la composición.

Se concluyó que el valerato de estradiol está presente en forma dispersa a nivel molecular - es decir - en forma ya disuelta. Por lo tanto, la prueba de disolución in vitro no representa un procedimiento de disolución sino que más bien refleja el tiempo de desintegración del compuesto. El ejemplo 7 muestra el mismo resultado para la drospirenona, y la conclusión mencionada anteriormente se verificó por difracción de rayos X sobre polvo: no se pudieron encontrar cristales (ejemplo 8) . Ejemplos Ejemplo 1 Se encontró que al disolver valerato de estradiol en polietilenglicol (PEG) 400 a temperatura ambiente, la concentración de saturación era de aproximadamente 50g/l. Se preparó una solución supersaturada de valerato de estradiol disolviendo 91g de valerato de estradiol en lOOOml de polietilenglicol 400 por agitación a 55 °C. El líquido que se obtuvo se mezcló con lOOOg de Aeroperl® 300 para dar un polvo con líquido absorbido de manera homogénea. 24mg de la formulación supersatu-rada estabilizada descrita contenían Img de valerato de estradiol .

Ejemplo 2 Se encontró que al disolver valerato de estradiol en aceite de maní a temperatura ambiente, la concentración de saturación era de aproximadamente 30g/l. Se preparó una solución supersaturada de valerato de estradiol disolviendo 39g de valerato de estradiol en lOOOml. de aceite de maní por agitación a 55 °C. El líquido que se obtuvo se mezcló con 1667g de Aero-perl® 300 para dar un polvo con líquido absorbido de manera homogénea. 67mg de la formulación supersaturada estabilizada descrita contenían lmg de valerato de estradiol. Ejemplo 3 Se encontró que al disolver valerato de estradiol en triglicéridos de cadena media (MCT) a temperatura ambiente, la concentración de saturación «era de aproximadamente 27g/l. Se preparó una solución supersaturada de valerato de estradiol disolviendo 45g de valerato de estradiol en lOOOml de triglicéridos de cadena media por agitación a 55 °C. El líquido que se obtuvo se mezcló con lOOOg de Aeroperl® 300 para dar un polvo con líquido absorbido de manera homogénea. 44mg de la formulación supersaturada estabilizada descrita contenían lmg de valerato de estradiol.

Ejemplo 4 Se preparó una solución ,-saturada de valerato de estradiol disolviendo 89g de valerato dé estradiol en lOOOml de etanol por agitación a temperatura ambiente. La solución que se obtuvo se mezcló con lOOOg de Aeroperl® 300 para dar un polvo seco por evaporación parcial del etanol. 16mg de la formulación supersaturada estabilizada descrita contenían Img de valerato de estradiol . Ejemplo 5 Se investigaron formulaciones de acuerdo con los ejemplos 1 a 4 en un prueba de disolución in vitro de acuerdo con Aparato USP XXVIII 2 de Paletas utilizando lOOOml de una solución acuosa al 0,4% de dodecilsulfáto de sodio .como medio de disolución para asegurar condición de hundimiento (37 °C, 75rpm) . La cantidad de formulaciones a probar se seleccionó de tal manera que la composición contuviera aproximadamente lmg de valerato de estradiol. Como referencia, se analizó lmg de vale-rato de estradiol sin formular. Formulación Liberación valerato de estradiol [mg] 3 6 10 - 15 30 mm mm mm min min Valerato de estradiol (microni- 0,34 0,41 0,47 0,67 0,76 zado) Formulación de acuerdo con ejem- 0,50 0,52 .0,58 0,63 0,68 pío 1 (PEG 400) Formulación de acuerdo con ejem- 0,72 0,75 0,78 0,79 0,80 pío 2 (aceite de maní) Formulación de acuerdo con ejem- 0,86 0,90 0,91 0,97 0,99 pío 3 (MCT) Formulación de acuerdo con ejem- 0,92 0,88 0,88 0,89 0,90 pío 4 (etanol) Ejemplo 6 Se preparó una solución saturada de drospirenona disolviendo 17,56g de drospirenona en lOOOml de etanol por agitación a temperatura ambiente. La solución que se obtuvo se mezcló con lOOOg de Aeroperl® 300 para dar un polvo seco por evaporación parcial del etanol. 61mg de la formulación supersaturada estabilizada descrita contenían lmg de drospirenona. Ejemplo 7 Se investigaron 57mg de la formulación de acuerdo con el ejemplo 8 en una prueba de disolución in vitro utilizando 900ml de agua (37°C, 50 rpm). Se encontraron los siguientes resultados: Drospirenona que se liboró después de 5 min: 97,1%, después dé 10 min: 99,9%, después de 15 min: 100,3%, y después de 30 min: 100, 6%. Ejemplo 8 Se investigó la formulación de acuerdo con el ejemplo 8 mediante difracción de rayos X sobre polvo (XRPD) . No se pudieron detectar cristales.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una composición en polvo que comprende una molécula esferoide y sílice amorfa con un área superficial específica de al menos 250 m2/g; en la cual la molécula esferoide está disuelta en un solvente absorbido sobre la superficie de la sílice amorfa y la molécula esferoide está presente en el solvente en una concentración supersaturada.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la molécula esferoide se selecciona entre el grupo que consiste en estradiol y esteres de los mismos, etinil estradiol, estrógenos conjugados, testosterona y esteres de la misma, ciproterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, noretisteronas, norgestimato, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, medrogestona, ace.tato de medroxiprogesterona, progesterona, espironolactonas, eplerenona, canrenoato, canreno-na, dicirenona, mexrenoato, prorenoato, epostane, mespirenona, oxprenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona, asoprisnil, dipropionato de beclometasona, betametasona, valerato de beta-metasona, budesonide, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona, alfacalcidol, cal-cifediol, calciferol y calcitriol.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual la molécula esferoide es drospirenona y/o valerato de estradiol.

. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual la molécula esferoide es drospirenona.

5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual el solvente es etanol; trigli-cérido parcialmente sintético; o un aceite vegetal.

6. Un proceso para preparar una composición en polvo que comprende una molécula esferoide y que comprende los pasos de : a) disolver completamente en un solvente una molécula esteroi- de en una cantidad que excede la concentración de saturación de dicha molécula esferoide en el solvente; y b) mezclar la solución supersaturada que se obtiene en el paso a) con sílice amorfa con un área superficial específica de por lo menos 250m2/g.

7. Un proceso para preparar una composición en polvo que comprende una molécula esferoide y que comprende los pasos de: a) disolver completamente en un solvente una molécula esferoide en una cantidad que es igual a la concentración de satu- ración de dicha molécula esferoide en el solvente; y b) mezclar la solución saturada que se obtiene en el paso a) con sílice amorfa con un área superficial específica de por lo menos 250m2/g; y c) eliminar por evaporación una parte del solvente.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en el cual la molécula esferoide se selecciona entre el grupo que consiste en estradiol y esteres de los mismos, etinil estradiol, estrógenos conjugados, testosterona y esteres de la misma, ciproterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, noretisteronas, norgestimato, noretindrona, acetato de noretinürona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, espironolactonas, eplerenona, canrenoato, canreno-na, dicirenona, mexrenoato, prorenoato, epostane, mespirenona, oxprenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona, asoprisnil, dipropionato de beclometasona, betametasona, valerato de beta-metasona, budesonide, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona, alfacalcidol, cal-cifediol, calciferol y calcitriol.

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual la molécula esferoide es drospirenona y/o valerato de estradiol.

10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el cual el solvente es etanol; tri-glicérido parcialmente sintético o un aceite vegetal.

11. Una composición en polvo que se obtiene mediante el proceso según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10.

12. Una forma de dosificación farmacéutica en la forma de granulos, una tableta, una cápsula, o una pildora que comprende la composición según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 11.

13. Uso de sílice amorfa con un área superficial específica mayor de 250m2/g en la inhibición de la recristali-zación de una molécula esferoide que está presente en un sol-vente a una concentración supersaturada,