MXPA06009564A - Tetrahidroquinolinonas y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico - Google Patents

Tetrahidroquinolinonas y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico

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MXPA06009564A
MXPA06009564A MXPA/A/2006/009564A MXPA06009564A MXPA06009564A MX PA06009564 A MXPA06009564 A MX PA06009564A MX PA06009564 A MXPA06009564 A MX PA06009564A MX PA06009564 A MXPA06009564 A MX PA06009564A
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Graham Raphael Parsons Christopher
Jirgensons Aigars
Jaunzeme Ieva
Kalvinsh Ivars
Henrich Markus
Vanejevs Maksims
Weil Tanja
Kauss Valerjans
Danysz Wojciech
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Danysz Wojciech
Henrich Markus
Jauzeme Ieva
Jirgensons Aigars
Kalvinsh Ivars
Kauss Valerjans
Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Graham Raphael Parsons Christopher
Vanejevs Maksims
Weil Tanja
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Abstract

La invención se refiere a derivados de tetrahidroquinolinona asícomo a sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de dichos compuestos. Los compuestos de la invención son antagonistas de mGluR del grupo I y son por lo tantoútiles para el control y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos.

Description

TETRAHIDROQUINOLINONAS Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE GLUTAMATO METABOTRÓPICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con nuevos antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR),a métodos para su síntesis y al tratamiento y/o prevención de trastornos neurológicos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los estímulos neuronales son transmitidos por el sisyema nervioso centra (SNC) a través de la interacción de un neurotransmisor liberado por una neurona, neurotransmisor que tiene un efecto específico en un neurorreceptor de otra neurona.
El ácido L-glutámico se considera como el mayor neurotransmisor excitador en el SNC de mamíferos, jugando en consecuencia un papel crítico en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo comprende canales iónicos controladors por ligandos mientras que el segundo comprende receptores de glutamato metabotrópico (mGluR). Los receptores de glutamato metabotrópico son una subfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR).
Actualmente, ocho miembros diferentes de estos mGluRs se conocen. Con base en los parámetros estructurales tales como homología de secuencia, el segundo sistema mensajero utilizado por estos receptores y su afinidad diferente a compuestos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden ser divididos en tres grupos: mGluRl y mGluR5 que pertenecen al grupo I los cuales se acoplan a fosfolipasa C y su activación lleva a la movilización de los iones de calcio intracelulares. Tanto mGluR2 como mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluRß, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III, los cuales se acoplan a adenil ciclasa con su activación causando una reducción en el segundo. mensajero cAMP y de esta manera un amortiguamiento de la actividad neuronal.
La presencia de antagonistas de mGluR del grupo I ha mostrado dar como resultado una liberación presináptica reducida del glutamato neurotransmisor y consecuentemente, reducir la excitación neuronal mediada por glutamato por medio de mecanismos postsinápticos. Ya que una variedad de procesos patofisiológicos y estados de enfermedad que afectan el SNC se cree que se deben a una excesiva excitación inducida por glutamato, los antagonistas de mGluR del grupo I podrían ser terapéuticamente benéficos en el tratamiento de enfermedades del SNC.
Por lo tanto, los antagonistas de mGluR del grupo I pueden ser administrados para proporcionar neuroprotección en condiciones patológicas agudas y crónicas tales como: demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (EEB) u otras infecciones relacionadas con priones, enfermedades que incluyen disfunción mitocondrial, enfermedades que incluyen ß-amiloides y/o tauopatía tales como síndrome de Down, encefalopatía hepática, enfermedad de Huntington, enfermedades de neuronas motoras tales como esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), atrofia olivopontocerebelar, déficit cognitivo postoperatorio (DCPO), mal de Parkinson, demencia de lóbulo vascular y frontal, lesiones oculares, trastornos oculares (por ejemplo, glaucoma, retinopatía), lesiones/trauma de cabeza y espina dorsal, hipoglucemia, hipoxia (por ejemplo, perinatal), isquemia (por ejemplo, que resulta de paro cardiaco, apoplejía, operaciones de derivación o trasplantes), ataques/convulsiones/epilepsia, glioma y otros tumores, problemas del oído interno (por ejemplo, en tinitus, inducida por sonidos o fármacos), discinesias inducidas por L-dopa y tardía, enfermedad de Wilson.
Otras indicaciones en este contexto incluyen un efecto sintomatológico en las siguientes condiciones: adicción (nicotina, alcohol, opiato, cocaína, anfetaminas, obesidad y otros), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), síndorme de las piernas inquietas y niños hiperactivos, autismo, ataques/convulsiones/epilepsia, demencia (por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, síndrome de Korsakoff, demencia vascular, infecciones por VIH, síndrome de Down), depresión (incluyendo aquella que resulta de infección por virus Borna) y trastorno maniaco-depresivo bipolar, tolerancia a drogas por ejemplo a opioides, discinesia (por ejemplo, inducida por L-Dopa, discinesia tardía o en enfermedad de Huntington), síndrome X frágil, corea de Huntington, síndrome del intestino irritable (SU), migraña, esclerosis múltiple, espasmos musculares, dolor (crónico y agudo), mal de Parkinson, trastorno de estrés post traumático, esquizofrenia, espasticidad, tinitus, síndrome de Tourette, incontinencia urinaria y vómito, enfermedad de Wilson.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han determinado que ciertas tetrahidroquinolonas son antagonistas de mGluR del grupo I. Por lo tanto, estas sustancias pueden ser terapéuticamente benéficas en el tratamiento de condiciones que incluyan una excesiva excitación del SNC inducida por glutamate. Estas sustancias se administrant de preferencia en forma de una composición farmacéutica, en donde están presentes junto con uno o más diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las tetrahidroquinolinonas han sido descritas en la técnicas.
Por ejemplo, Kajigaeshi, Shoji; Shirakawa, Shinsuke; Nishida, Akiko; Noguchi, Michihiko, Chemistry Express (1991), 6(7), 527-30 (CODEN: CHEXEU ISSN:0911-9566. CAN 115: 135894 AN 1991:535894 CAPLUS) describen 2-bencilsulfanil-7, 7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo. Sin embargo, no se demuestra que este compuesto tenga actividad como un antagonista de mGluR del grupo I. 2-Bencilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo; 2-(2-MetoxifeniI)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona; 2-Benciloxi-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona; 3-Nitro-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona fueron descubiertos por: John Wyeth and Brother Ltd., UK (WO 9521825); ICI Australia Ltd., Australia; Instituto Australiano de Ciencias Marinas (WO 8802251); Karo Bio AB, Suecia (WO 2004037792); Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., EUA (EP 489379); Warner-Lambert Company, EUA (WO 9834921); Universidad de Ciencia y tecnología de Hong Kong, Hong Kong (US 6472408); Dotsenko, V. V. et al. Universidad Ucraniana del Este, Luhansk, Ucrania, Russian Chemical Bulletin (2002), 51(8), 1556-1561; Molina, Pedro et al. Fac. Quim., Univ. Murcia, Murcia, España, Tetrahedron (1995), 51(4), 1265-76; Ruda, Marcus C et al. Karo Bio AB, Suecia, Heterocyclic Communications (2003), 9(6), 571-574; Carlier, Paul R et al. Universidad de Ciencia y tecnología de Hong Kong, Kowloon, Hong Kong, Angewandte Chemie, Edición Internacional (2000), 39(10), 1775-1777; Fink, David M et al. Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, EUA, Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(18), 3645-51; Marcoux, Jean-Francois et al. Merck & Co., Rahway, NJ, USA, Journal of Organic Chemistry (2001), 66(12), 4194- 4199; Hoffman, Jacob M et al. Merck Sharp and Dahme Res. Lab., West Point, EUA, Journal of Organic Chemistry (1984), 49(1), 193-5. No se h demostrado actividad metabotrópica para estos compuestos.
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos farmacéuticos nuevos que son antagonistas de mGluR del grupo I de tetrahidroquinolona, y composiciones farmacéuticas de los mismos. Un objetivo más de la invención es proporcionar un Nuevo método para tratar, eliminar, aliviar, paliar o disminuir trastornos del SNC indeseables que incluyen una excesiva excitación del SNC inducida por glutamato empleando /un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que contenga el mismo. Un objetivo adicional de la invención es la provisión de un procedimiento para producir los principios activos de tetrahidroquinolona. Otros objetivos adicionales se harán aparentes en la presente a continuación, y más objetivos serán aparentes para alguien capacitado en la técnica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Lo que los presentes inventores creen está comprendido por su invención puede resumirse, entre otras cosas en las siguientes palabras: Compuestos de la Fórmula IA en donde R .2 representa C2-6alquilo, cicloCs-^alquilo, cicloC3-].2alquil-C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, arilo, biarilo, aril-heteroarilo, heteroaril-heteroarilo, heteroaril-arilo, aril-C?-6alquilo, aril-C2-6alquenilo, aril-C2-6alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C?_6alquilo, heteroaril-C2-6alquenilo, heteroaril-C2-6alquinilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, C2-6alcoxi, hidroxi-C2-6alcoxi, cicloC3-12alcoxi, cicloC3-12alquil- C?-6alcoxi, ariloxi, aril-C1-6alcoxi, C?-6alcoxi-C?-6alquilo, C1-6alquiltio, C4-6alqueniltio, cicloC3-12alquiltio, cicloC3.i2alquil-C?.6alquiltio, CÍCI0C3- 12alquil-C3-6alqueniltio, C?-6alcoxi-C1-6alquiltio, C^alco i-Cs- 6alqueniltio, aril-C3-6alqueniltio, heteroaril-C?-6alquiltio, Ci_ 6alquilsulfonilo, cicloC3_i2alquil-C?-6alquilsulfonilo, aril-Ci. 6alquilsulfonilo, C?_6alquilamino, di-C?_6alquilamino, cicloC3. i2alquiIamino, C1-6alcoxi-cicloC3_i2alquilamino, cicloC3-i2alquil-C1- 6alquilamino, di-C?-6alquilamino-C?_6alquilo, C?-6alcoxi-C2-6alquilamino, arilamino, aril-C?-6alquilamino, N-cicloC3_i2alquil-N-C?_6alquilamino, N- aril-N-C1-6alquilamino, N-arilC1-6alquil-N-C?-6alquilamino, 2- indanilamino, l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidrofurilo, pirrolidino, piperidino, 4-arilpiperidino, 4-heteroarilpiperidino, morfolino, piperazino, 4-C?-6alquilpiperazino, 4-arilpiperazino, hexametilenimino, benzazepínilo, l,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, heteroaril-C?-6alcoxi, heteroarilamino, heteroaril-C1-6alquilamino, 6alquilo-C(=O)NH-Rn, en donde el cicloC3-12alquilo es opcionalmente insaturado y en donde un átomo de carbono en la porción CÍCI0C3.. i2alquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o una porción NR12; R3 representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, C1-6alquilo, CF3, heteroarilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, hidroxi, C?-6alcoxi, pirrolidino, piperidino, o morfolino; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro, C?-6alcoxi, o hidroxi-C2-6alcoxi; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, C?-6alquilo; cicloC3-12alquilo, C2-6alquenilo, C1-6alcoxi, C?-6alcoxi-C?-6alquilo, Ci- 6alquiltio, C3-6alqueniltio, C?-6 alquilamino, di-C?-6alquilamino, cicloC3- 12alquilamino, di-C?-6 alquilamino-C?.6alquilo, aril-C?-6alquilamino, arilo, aril-C1-6alquilo, o aril-C2-6alquenilo; o uno de R y R y uno de R y R representan juntos - (CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, cicloC3-i2alquilo, C2-6alquenilo, cicloC3-12 alquil-C1-6alquilo, arilo, aril-Ci-6alquilo, heteroarilo, o heteroaril-Ci-ßalquilo; o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, Ci-ßalquilo, hidroxi, o C?-6alcoxi; R11 representa hidrógeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, arilo; aril-Ci-óalquilo, aril-C2-6alquenilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6alquilo, C?_ 6alquilamino, di-C?-6alquilamino, cicIoCs-ualquilamino, di-C1. ealquilamino-Ci-ßalquilo, arilamino, aril-C?-6alquilamino, aril-C2- 6alquenilamino, N-aril-N-C?-6 alquilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, hexametilenimino, benzazepinilo, l,3-dihidro-2H-isoindol-2~ ilo, cicloC3-i2alquilo, o cicloC3-12alquil-C?-6alquilo, en donde el CÍCI0C3. i2alquilo es opcionalmente insaturado y en donde un átomo de carbono en la porción cicloC3-12alquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o una porción NR12; R12 representa hidrógeno, C?-6alquilo, arilo, heteroarilo, aril- C?-6alquilo o heteroaril-C?-6alquilo; en donde el término "C?-6alquilo" representa grupos alquilo de cadena recta o ramificada; el término "C2-6alquenilo" representa grupos alquenilo de cadena recta o ramificada; el término "C2-6alquinilo" representa grupos alquinilo de cadena recta o ramificada; el término "cicloC3-12alquilo" representa grupos alquilo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo y adamantanilo; el término "arilo" representa fenilo o naftilo, o fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, C?-6alquilo, C2-6alquenilo, C1-6alcoxi, amino, hidroxi, nitro, ciano, cianometilo, C?-6alcoxicarbonilo, C . 6alquilamino, di-C?-6 alquilamino, piperidinilo, morfolinilo, y piridilo; el término "biarilo" representa bifenileno, de preferencia 4,4'-bifenileno, en donde uno o ambos anillos fenilo puede ser sustituido opcionalmente en forma independiente por uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, Ci- 6alquilo, C2-6alquenilo, C?-6alcoxi, amino, hidroxi, nitro, ciano, Ci- 6alcoxicarbonilo, C?-6alquilamino, di-C1-6alquilamino, piperidinilo, morfolinilo, y piridilo; el término "heteroarilo" representa un anillo aromático de 5-6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un anillo bicíclico de 5-6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado con un anillo de benceno o un anillo de 5-6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el heteroarilo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, C1-6 alquilo, C2- 6alquenilo, C?-6alcoxi, amino, hidroxi, nitro, ciano, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6alquilamino, di-C1-6alquilamino, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, y arilo; heteroarilo puede ser por ejemplo furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo y isoquinolilo; y el término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo y yodo; e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; siendo entendido que: R2 no puede representar fenilo o naftilo no sustituido; R2 no puede representar fenilo sustituido que tenga al menos un sustituyente orto que no sea hidrógeno, en relación al anillo de tetrahidroquinolina de la fórmula IA al cual está unido el fenilo; R2 no puede representar dimetilamino; si uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos - (CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R y R son ambos hidrógeno, entonces R también pueden ser halógeno; si R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 representan todos hidrógeno al mismo tiempo, entonces R2 no puede representar C2-6alquilo; si R3 es ciano, entonces R2 no puede representar metiltio o etiltio; R7 y R8 no pueden representar furilo; y el compuesto de la Fórmula IA no puede representar: 2-Benciloxi-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Fenoxi-7,8- dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(lH-Indol-3-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-(lH-Indol-3-il)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2- Tiofen-2-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Etoxi-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-(6-metil-piridin-3-ilmetilsulfanil)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(lH-Benzoimidazol-2- ilmetilsulfanil)-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo, 2-(4-Metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4- Cloro-fenil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Fluoro-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Isopropil-fenil)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, o 2-Ciclohexil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona.
El compuesto de la Fórmula IA, en donde R3 representa hidrógeno, ciano o nitro; El compuesto de la fórmula IA, en donde R4 representa hidrógeno; El compuesto de la fórmula IA, en donde R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno 7 R independientemente hidrógeno o C?_6alquilo, y R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?- alquilo o cicloCs.^alquilo, o en donde uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos -(CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno, o en donde R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2) - con m siendo 4, 5 ó 6; El compuesto de la fórmula IA, en donde R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o etilo; El compuesto de la fórmula IA, en donde R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o ciciohexilo.
El compuesto de la fórmula IA, en donde uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos -(CH2)n- con n siendo 4, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno; El compuesto de la fórmula IA, en donde R7 y R8 representan juntos -(CH2)m- con m siendo 5 ó 6; El compuesto de la fórmula IA, en donde R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; El compuesto de la fórmula IA, en donde R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo; El compuesto de la fórmula IA, en donde R2 representa C?_ 6alquiltio, C4-6alqueniltio o cicloC3-12alquiltio; R3 representa hidrógeno o ciano; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro o C?-6alcoxi; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno 7 R independientemente hidrógeno o C?_6alquilo; R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?.6alquilo o CÍCI0C3. ^alquilo o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-6alquilo; El compuesto de la fórmula IA, en donde R2 representa C2-6alcoxi, cicloC3-12alcoxi, cicloC3-12alquil-C1.6alcoxi, ariloxi, aril-Ci- 6alcoxi o C1-6alcoxi-C1-6alquilo; R3 representa hidrógeno o ciano; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro o C?-6alcoxi; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno 7 R independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo o cicloC3-12alquilo o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-6alquilo.
El compuesto de la fórmula IA, en donde R representa C\. 6alquilamino, di-C1-6alquilamino, cicloC3-?2alquilamino, cicloC3-?2alquil- Ci-ßalquilamino, di-C?-6alquilamino-C?-6alquilo, C?_6alcoxi-C2- 6alquilamino, arilamino, aril-C?-6 alquilamino, N-cicloCs-^alquil-N-Ci. 6alquilamino, N-aril-N-C?_6alquilamino, N-aril-Ci.ealquil-N-Ci. 6alquilamino, en donde las porciones arilo pueden ser no sustituidas o sustituidas por uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de metoxi, ciano, halógeno, hidroxi, metilo, piridilo, morfolinilo y piperidinilo; R3 representa hidrógeno o ciano; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro o C1-6alcoxi; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, Ci-6alquilo o cicloCs.^alquilo, o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m-con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o Ci. 6alquilo.
El compuesto de la fórmula IA, en donde R2 representa C2- 6alquilo, cicloC3_i2alquilo, cicloC3-i2alquil-C1-6alquilo, C2-6alquenilo o aril-C16alquilo; R3 representa hidrógeno, ciano, nitro o morfolino; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro o C1-6alcoxi; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?-6alquilo o cicloC -i2alquilo, o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C1-6alquilo. El compuesto de la fórmula IA, en donde R2 representa aril- C2-6 alkynyl o heteroaril-C2-6alquinilo, en donde la porción arilo puede ser no sustituida o sustituida por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de metoxi, ciano, halógeno, hidroxi y metilo, y la porción heteroarilo puede ser no sustituida o sustituida por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de fenilo, metoxi, ciano, halógeno, hidroxi y metilo; R3 representa hidrógeno, ciano o nitro; R4 representa hidrógeno; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o Ci-ealquilo; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?-6alquilo o cicloC -i2alquilo, o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-6alquilo.
El compuesto de la fórmula IA, en donde R representa biarilo o heteroaril-arilo, en donde las porciones arilo pueden ser no sustituidas o sustituidas por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de metoxi, ciano, halógeno, hidroxi y metilo; R representa hidrógeno, ciano o nitro; R representa hidrógeno; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada 7 R uno independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?-6alquilo o cicloC3-12alquilo, o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o Ci.óalquilo.
El compuesto de la fórmula IA, en donde R representa aril-heteroarilo o heteroaril-heteroarilo, en donde las porciones arilo y las porciones heteroarilo que no están unidas directamente al anillo de tetrahidroquinolina de la fórmula IA pueden ser no sustituidas o sustituidas por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de metoxi, ciano, halógeno, hidroxi, metilo, piridilo, morfolinilo y piperidinilo; R3 representa hidrógeno, ciano o nitro; R4 representa hidrógeno; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o Ci-6alquilo; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uño independientemente hidrógeno, C1-6alquilo o 7 R cicloC3-12alquilo o R y R pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C1-6alquilo.
El compuesto de la fórmula IA, en donde R2 representa halógeno, arilo, heteroarilo, arilamino, aril-C1-6alquilamino, CÍCI0C3- i2alquilo, piperidino, 4-arilpiperidino, morfolino, piperazino, 4-Ci. 6alquilpiperazino, o 4-arilpiperazino, en donde las porciones arilo y las porciones heteroarilo pueden ser no sustituidas o sustituidas por uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de metoxi, ciano, halógeno, hidroxi y metilo; uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos -(CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno; R3 representa hidrógeno, ciano o nitro; R4 representa hidrógeno; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C1-6alquilo.
Además, se proporciona un método de tratamiento de un animal vivo, incluyendo un humano, de una condición asociada con excitación del SNC inducida por glutamato, que comprende la etapa de administrar al animal vivo una cantidad de un antagonista de mGluR seleccionado de aquellos de la fórmula IA en donde R2 representa C1-6alquilo, cicloC3. ^alquilo, cicloC3-i2alquil- C?-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, arilo, biarilo, aril-heteroarilo, heteroaril-heteroarilo, heteroaril-arilo, aril-C?-6alquilo, aril-C2- 6alquenilo, aril-C2-6alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6alquilo, heteroaril-C2-6alquenilo, heteroaril-C2-6alquinilo, 2,3-dihidro-lH- indenilo, C?-6alcoxi, hidroxi-C2-6alcoxi, cicloC3-i2alcoxi, cicloC3-12alquil- C?-6alcoxi, ariloxi, aril-C?-6alcoxi, Ci-ealcoxi-Ci-ßalquilo, C?-6alquiltio, C4-6alqueniltio, cicloC3-12alquiltio, cicloC3-?2alquil-C?.6alquiltio, cicloC3- ?2alquil-C3-6alqueniltio, C?-6alcoxi-C?_6alquiltio, Ci-dalcoxi-Cs. 6alqueniltio, aril-C?-6alquiltio, aril-C3-6alqueniltio, heteroaril-Ci-6alquiltio, C?-6 alquilsulfonilo, cicloC3-i2alquil-C?-6alquilsulfonilo, aril-d-6alquilsulfonilo, C?-6alquilamino, di-C?_6alquilamino, cicloC3_ ?2alquilamino, C?-6alcoxi-cicloC3-12alquilamino, cicloC3-i2alquil-C1. 6alquilamino, di-C?-6 alquilamino-C1-6alquilo, C?-6alcoxi-C2-6alquilamino, arilamino, aril-C?-6alquilamino, N-cicloC3-i2alquil-N-C?-6alquilamino, N-aril-N-C?-6alquilamino, N-arilC1-6alquil-N-C1-6alquilamino, 2-indanilamino, l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidrofurilo, pirrolidino, piperidino, 4-arilpiperidino, 4-heteroarilpiperidino, morfolino, piperazino, 4-C1-6alquilpiperazino, 4-arilpiperazino, hexametilenimino, benzazepinilo, l,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, heteroaril-C1-6alcoxi, heteroarilamino, heteroaril-C?-6alquilamino, NHC(=O)-R , -NHSO2-R11, -NHC(=O)ORn, -C(=O)NH-R , o -C?_ 6alquil-C(=O)NH-Rn, en donde el cicloC3_i2alquilo es opcionalmente insaturado y en donde un átomo de carbono en la porción cicloC3_ 12alquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o una porción NR12; R3 representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, C1-6alquilo, CF3, heteroarilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, hidroxi, C?-6alcoxi, pirrolidino, piperidino, o morfolino; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro, d-6alcoxi, o hidroxi-C2-6alcoxi; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, C?-6alquilo; cicloC3-12alquilo, C2-6alquenilo, C1-6alcoxi, C?-6alcoxi-C?-6alquilo, Ci-6alquiltio, C3_6alqueniltio, C?-6 alquilamino, di-C1-6alquilamino, cicloC3-?2alquilamino, di-C1-6 alquilaminoC?-6alquilo, aril-C1-6alquilamino, arilo, aril-Ci-óalquilo, o aril-C2-6 alquenilo; o uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos -(CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?-6alquilo, cicloC3. ^alquilo, C2-6alquenilo, cicloC3-12alquil-C1-6alquilo, arilo, aril-Ci-6alquilo, heteroaril o heteroaril-C1-6alquilo; o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?-6alquilo, hidroxi, o C1-6alcoxi; R11 representa hidrógeno, C?_6alquilo, C2-6alquenilo, arilo; aril-C?-6alquilo, aril-C2-6alquenilo, heteroarilo, heteroaril-C?-6alquilo, Ci- dalquilamino, di-C?-6alquilamino, cicloC3_i2alquilamino, di-C?_ 6alquilamino-C?-6alquilo, arilamino, aril-C?-6alquilamino, aril-C2- 6alquenilamino, N-aril-N-C1-6 alquilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, hexametilenimino, benzazepinilo, l,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, cicloC3-i2alquilo, o cicloCs.^alquil-Ci-óalquilo, en donde el cicloC3. i2alquilo es opcionalmente insaturado y en donde un átomo de carbono en la porción cicloCs-^alquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o una porción NR12; R12 representa hidrógeno, C1-6alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C?-6alquilo o heteroapl-C1-6alquilo; en donde el término "Ci-óalquilo" representa grupos alquilo de cadena recta o ramificada; el término "C2-6alquenilo" representa grupos alquenilo de cadena recta o ramificada; el término "C2-6alquinilo" representa grupos alquinilo de cadena recta o ramificada el término "cicloC3-12alquilo" representa grupos alquilo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo y adamantanilo; el término "arilo" representa fenilo o naftilo, o fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, C?-6alquilo, C2. 6alquenilo, C?-6alcoxi, amino, hidroxi, nitro, ciano, cianometilo, Ci. 6alcoxicarbonilo, C?-6alquilamino, di-C?-6 alquilamino, piperidinilo, morfolinilo, y piridilo; el término "biarilo" representa bifenileno, de preferencia 4,4'-bifenileno, en donde uno o ambos anillos fenilo puede ser sustituido opcionalmente en forma independiente por uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C?-6alcoxi, amino, hidroxi, nitro, ciano, C1-6alcoxicarbonilo, C1-6alquilamino, di-C?.6alquilamino, piperidinilo, morfolinilo, y piridilo; el término "heteroarilo" representa un anillo aromático de 5-6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un anillo bicíclico de 5-6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado con un anillo de benceno o un anillo de 5-6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el heteroarilo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, C1-6 alquilo, C2-6alquenilo, C1-6alcoxi, amino, hidroxi, nitro, ciano, C?-6 alcoxicarbonilo, C?-6alquilamino, di-C?_6alquilamino, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, y arilo; heteroaril may for Ejemplo be furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo y isoquinolilo; y el término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo y yodo; siendo entendido que si uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos -(CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno, entonces R2 también pueden ser halógeno; e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; la cual es efectiva para aliviar la condición.
Un método en el que el compuesto se administra en forma de una composición farmacéutica del mismo que comprende al compuesto en combinación con uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Un método en el que la condición asociada con una excesiva excitación del SNC mediada por glutamato se selecciona del grupo que consiste en demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (EEB) u otras infecciones relacionadas con priones, enfermedades que incluyen disfunción mitocondrial, enfermedades que incluyen ß-amiloides y/o tauopatía tales como síndrome de Down, encefalopatía hepática, enfermedad de Huntington, enfermedades de neuronas motoras tales como esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), atrofia olivopontocerebelar, déficit cognitivo postoperatorio (DCPO), mal de Parkinson, demencia de lóbulo vascular y frontal, lesiones oculares, trastornos oculares (por ejemplo, glaucoma, retinopatía), lesiones/trauma de cabeza y espina dorsal, hipoglucemia, hipoxia (por ejemplo, perinatal), isquemia (por ejemplo, que resulta de paro cardiaco, apoplejía, operaciones de derivación o trasplantes), ataques/convulsiones/epilepsia, glioma y otros tumores, problemas del oído interno (por ejemplo, en tinitus, inducida por sonidos o fármacos), discinesias inducidas por L-dopa y tardía, enfermedad de Wilson.
Un método en el que la condición asociada con una excesiva excitación del SNC mediada por glutamato se selecciona del grupo que consiste en adicción (nicotina, alcohol, opiato, cocaína, anfetaminas, obesidad y otros), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), síndorme de las piernas inquietas y niños hiperactivos, autismo, ataques/convulsiones/epilepsia, demencia (por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, síndrome de Korsakoff, demencia vascular, infecciones por VIH, síndrome de Down), depresión (incluyendo aquella que resulta de infección por virus Borna) y trastorno maniaco-depresivo bipolar, tolerancia a drogas por ejemplo a opioides, discinesia (por ejemplo, inducida por L-Dopa, discinesia tardía o en enfermedad de Huntington), síndrome X frágil, corea de Huntington, síndrome del intestino irritable (SU), migraña, esclerosis múltiple, espasmos musculares, dolor (crónico y agudo), mal de Parkinson, trastorno de estrés post traumático, esquizofrenia, espasticidad, tinitus, síndrome de Tourette, incontinencia urinaria y vómito, enfermedad de Wilson.
Además, una composición farmacéutica que comprende, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, un compuesto seleccionado de aquellos de la fórmula IA en donde R2 representa C2-6alquilo, cicloCs-^alquilo, cicloC3-i2alquil-C?-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, arilo, biarilo, aril-heteroarilo, heteroaril-heteroarilo, heteroaril-arilo, aril-C1-6alquiIo, aril-C2-6alquenilo, aril-C2-6alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6alquilo, heteroaril-C2-6alquenilo, heteroaril-C2-6alquinilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, C2-6alcoxi, hidroxi-C2-6alcoxi, cicloC3-i2alcoxi, cicloC3-i2alquil-C1-6alcoxi, ariloxi, aril-C?-6alcoxi, C1-6alcoxi-C?-6alquilo, C?-6alquiltio, C4-6alqueniltio, cicloCs- alquiltio, cicloC3-i2alquil-C1-6alquiltio, cicloC3- ?2alquil-C3-6alqueniltio, C?-6alcoxi-C?-6alquiltio, C?_6alcoxi-C3- 6alqueniltio, aril-C3-6alqueniltio, heteroaril-C1-6alquiltio, C1. 6alquilsulfonilo, cicloC3-i2alquil-C?-6alquilsulfonilo, aril-Ci. 6alquilsulfonilo, C?-6alquilamino, di-Ci-ealquilamino, cicloC - ?2alquilamino, C1-6alcoxi-cicloC3-12alquilamino, cicloC3-i2alquil-C1- 6alquilamino, di-C?-6 alquilamino-C?-6alquilo, C?-6alcoxi-C2-6alquilamino, arilamino, aril-C?-6alquilamino, N-cicloC3-12alquil-N-C1.6alquilámino, N- aril-N-C?-6alquilamino, N-aril-Ci-ßalquil-N-Ci-óalquilamino, 2- indanilamino, l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidrofurilo, pirrolidino, piperidino, 4-arilpiperidino, 4-heteroarilpiperidino, morfolino, piperazino, 4-C1-6alquilpiperazino, 4-arilpiperazino, hexametilenimino, benzazepinilo, l,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, heteroaril-C1-6alcoxi, heteroarilamino, heteroaril-C?-6alquilamino, NHC(=O)-R , -NHSO2-R11, -NHC(=O)OR , -C(=O)NH-Ru, o -Ci. 6alquil-C(=O)NH-R11, en donde el cicloC3-i2alquilo es opcionalmente insaturado y en donde un átomo de carbono en la porción CÍCI0C3.. i2alquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o una porción NR12-; R3 representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, C1-6alquilo, CF3, heteroarilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, hidroxi, C1-6alcoxi, pirrolidino, piperidino, o morfolino; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro, C?-6alcoxi, o hidroxi-C2.6 alcoxi; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, C?-6alquilo; cicloC3-i2alquilo, C2-6alquenilo, C?-6alcoxi, C?.6alcoxi-Ci_6alquilo, Ci- 6alquiltio, C3-6alqueniltio, C?-6 alquilamino, di-C?-6alquilamino, cicloC3. i2alquilamino, di-C1-6 alquilaminoC?-6alquilo, aril-Ci-ßalquilamino, arilo, aril-C?-6alquilo, o aril-C2-6 alquenilo; o uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos - (CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, CÍCI0C3. i2alquilo, C2-6alquenilo, cicloC3-i2alquil-C?-6alquilo, arilo, aril-Ci-6alquilo, heteroarilo, o heteroaril-C?-6alquilo; 7 R o R y R pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, hidroxi, o C?-6alcoxi; R11 representa hidrógeno, C?_6alquilo, C2-6alquenilo, arilo; aril-Ci-ßalquilo, aril-C2-6alquenilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-ßalquilo, C?_ 6alquilamino, di-C?-6alquilamino, cicloC3_12alquilamino, di-Ci- 6alquilamino-C?-6alquilo, arilamino, aril-C?-6alquilamino, aril-C2- 6alquenilamino, N-aril-N-C?-6 .alquilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, hexametilenimino, benzazepinilo, l,3-dihidro-2H-isoindol-2- ilo, cicloC3-12alquilo, o en donde el CÍCI0C3. ?2alquilo es opcionalmente insaturado y en donde un átomo de carbono en la porción cicloC3-12alquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o una porción NR12; R12 representa hidrógeno, C?-6alquilo, arilo, heteroarilo, aril- C1-6alquilo o heteroaril-C?-6alquilo; en donde el término "C1-6alquilo" representa grupos alquilo de cadena recta o ramificada; el término "C2-6alquenilo" representa grupos alquenilo de cadena recta o ramificada; el término "C2-6alquinilo" representa grupos alquinilo de cadena recta o ramificada el término "cicloC3_i2alquilo" representa grupos alquilo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo y adamantanilo; el término "arilo" representa fenilo o naftilo, o fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, C?-6alquilo, C2.. 6alquenilo, C1-6alcoxi, amino, hidroxi, nitro, ciano, cianometilo, Ci-6alcoxicarbonilo, C?-6alquilamino, di-C1-6 alquilamino, piperidinilo, morfolinilo, y piridilo; el término "biarilo" representa bifenileno, de preferencia 4,4'-bifenileno, en donde uno o ambos anillos fenilo puede ser sustituido opcionalmente en forma independiente por uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, C?-6alquilo, C2-6alquenilo, C?.6alcoxi, amino, hidroxi, nitro, ciano, C1-6alcoxicarbonilo, C?-6alquilamino, di-C?_6alquilamino, piperidinilo, morfolinilo, y piridilo; el término "heteroarilo" representa un anillo aromático de 5-6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un anillo bicíclico de 5-6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado con un anillo de benceno o un anillo de 5-6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el heteroarilo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, C1-6 alquilo, C2-6alquenilo, C1-6alcoxi, amino, hidroxi, nitro, ciano, C?-6 alcoxicarbonilo, C?-6alquilamino, di-C1-6alquilamino, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, y arilo; heteroarilo puede ser por ejemplo furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo y isoquinolilo; y el término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo y yodo; e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; siendo entendido que: R2 no puede representar fenilo o naftilo no sustituido; R2 no puede representar fenilo sustituido que tenga al menos un sustituyente orto que no sea hidrógeno, en relación al anillo de tetrahidroquinoline de la fórmula IA al cual esté unido el fenilo; R2 no puede representar dimetilamino; si uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos - (CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno, entonces R2 también pueden ser halógeno; si R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 representan todos hidrógeno al mismo tiempo, entonces R2 no puede representar C2- 6alquilo; si R3 es ciano, entonces R2 no puede representar metiltio o etiltio; R7 y R8 no puede representar furilo; y el compuesto de la fórmula IA no puede representar: 2-Benciloxi-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Fenoxi-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(lH-Indol-3-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(lH-Indol-3-il)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Tiofen-2-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Etoxi-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-(6-metil-piridin-3-ilmetilsulfanil)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(lH-Benzoimidazol-2- ilmetilsulfanil)-7,7-dimetil-5 -oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo, 2-(4-Metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4- Cloro-fenil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Fluoro- fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Isopropil-fenil)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, o 2-Ciclohexil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona.
Los compuestos de la fórmula IA específicos dentro de la presente invención incluyen pero no están limitados a: 7,7-Dimetil-2-(2-metil-alilsulfanil)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo, 2-Isopropilsulfanil-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-3- carbonitrilo, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-propilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3- carbonitrilo, 2-(2-Metil-alilsulfanil)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-Butilsulfanil-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3- carbonitrilo, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-piperidin-l-il-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo, 2-Bencilamino-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo, 7,7-Dimetil-2-fenetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexiloxi-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Isobutoxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ona, 2-Isobutilsulfanil-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo, 2-Bencilamino-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Benciloxi-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[2-(2-Metoxifenil)ethil]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Adamantan-l-il-6-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7-Fenil-2-piridin-2-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Benciloxi-7-(4-cloro-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Adamantan-l-il-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Adamantan-l-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Isobutoxi-7-fenil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Fenoxi-7-fenil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Fenetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Benciloxi-7-7-pentametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2- Adamantan- l-il-7-7-pentametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 2-Etoxi-7-7-pentametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(2-Hidroxietoxi)-l-il-7-7-pentametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2~Isopropil-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Benciloxi-7-etil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7-(4-Dimetilamino-fenil)-2-hexil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexil-7-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-fenil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, cis,trans-6-Etil-2-(4-metoxi-fenil)-cis,trans-6,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-6-etil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Adamantan-l-il-6-etil-8-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-Etoxi-7-furan-2-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Adamantan-l-il-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, (cis, trans) 2-Adamantan-l-il~6~etil-8-metil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona y 2-adamantan-l-il-8-etil-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, cis, trans 6-Etil-2-hexil-6,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 2-Ciclohexilmetil-7,7-tetrametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 2-Hexil-7-fenil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexil-7-isopropil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexil-6-etil-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-6,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, cis, trans 6-Etil-2-(3-metoxi-fenil)-8-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona y 8-etil-2-(3-metoxi-fenil)-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, cis 2-(3-Metoxi-fenil)-6,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin- -ona, 2-(3~Metoxi-fenil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-Hexil-cis,trans-6,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Hexil-7-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 6-Etil-2-hexil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Hexil-6,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Hexil-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, cis,trans-8-Etil-2-hexil-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona y cis,trans-6-etíl-2-hexil-8-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Hexil-7-isopropil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-7,7-tetrametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 2-(4-Metoxi-fenil)-6-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-6-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-fenil)-6,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-fenil)-7,7-tetrametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 2-Hexil-7-(3-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Hexil-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-7,7-tetrametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-6-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-6-etil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-7-?ropil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7-Etil-2-(4-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-fenil)-6,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-fenil)-8-metil-6-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 2-Bencil-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-6,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-7-etil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, (cis, trans) 2-Bencil-6-etil-8-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin- -ona y 2-bencil-8-etil-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexilmetil-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexilmetil-7-etil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexilmetil-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexilmetil-6-etil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7-Isopropil-2-piridin-3-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 5-Oxo-2-feniletinil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo, 2-Bifenil-4-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Hexilamino-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin- 3-carbonitrilo, 2-(4-Metoxi-fenilamino)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-Ciclopentilamino-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(2-Metoxi-etilamino)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(Bencil-metil-amino)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, -Oxo-2-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-Ciclohexilamino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, -Oxo-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-Azepan-l-il-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo, 2-(Ciclohexil-metil-amino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Fenilamino-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(Ciclohexil-metil-amino)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-(Bencil-metil-amino)-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-3-carbonitrilo, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-Azepan-l-il-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Fenil-piperazin-l-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Feniletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-(l-fenil-etilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3,5-Dimetoxi-bencilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3,5-Difluoro-bencilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bifenil-4-il-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo, 5-Oxo-2-(5-fenil-tiofen-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 5-Oxo-2-(l-fenil-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(3-Fluoro-bencilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-[(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-ilamino)-metil]-benzonitrilo, 2-Fenilamino-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-5aH~benzo[g]quinolin- 5-ona, 2-(l-Fenil-etilamino)-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-5aH-benzo[g]quinolin-5-ona, 2-(Ciclohexil-metil-amino)-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-5aH-benzo[g]quinolin-5-ona, 2-(4-Fenil-piperazin-l-il)-6, 7,8, 9,9a, 10-hexahidro-5aH-benzo[g]quinolin-5-ona, Clorhidrato de 6-etil-2-(2-metoxi-fenil)-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-estiril-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-m-Toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Fluoro-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Cloro-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Bromo-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrilo, 2-Tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Feniletinil-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-5aH-benzo[g]quinolin- 5-ona, 2-Bromo-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-5aH-benzo[gJquinolin-5-ona, 2-Cloro-3-fluoro-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-5aH-benzo[g]quinolin-5-ona, 3-(5-Oxo-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-benzo[g]quinolin-2- il)-benzonitrilo, 2-Piridin-3-il-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-5aH-benzo[g]quinolin- 5-ona, 2-Piperidin-l-il-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-5aH- benzo[g]quinolin-5-ona, 4-Cloro-5-oxo-2-(4-fenil-?iperazin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-3-carbonitrilo, 4-Bromo-5~oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-3-carbonitrilo, 4-Metoxi-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Etoxi-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Hidroximetoxi-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Hidroximetoxi-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-3 -carbonitrilo, 4-Etoxi-7,7-dimetil-5 -oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Metoxi-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Cloro-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5, 6,7,8- tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Bromo-7,7-dimetil~5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l~il)- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Bromo-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin- l-il)-5, 6,7,8- tetrahidro-quinolin-3 -carbonitrilo, 4-Cloro-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Metoxi-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Etoxi-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-(2-Hidroxi-etoxi)-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin~l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 3-Cloro-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Bromo-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Fluoro-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 3-Metoxi-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-3-nitro-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-3-nitro-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 3-Fluoro-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 3-Bromo-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Cloro-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Metoxi-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 2-[4-(4-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(5-m-Tolil-tiazol-2-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Hidroxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-[5-(3-Metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-[5-(3-Fluoro-fenil)-tiazol-2-ilJ-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-[5-(3-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-[5-(3-Bromo-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-[2-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-tiazol-5-il]-benzonitrilo, 2-[5-(3,5-Dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-vinil]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Fluoro-5-[2-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-tiazol-5-il]-benzonitrilo, 2-[5-(3-Fluoro-5-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-piridin-2-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-piridin-3-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 2-Adamantan-l-il-6, 7,8,9, 9a,10-hexahidro-5aH-benzo[g]quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-m-toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Fluoro-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Cloro-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin- -ona, 2-(3-Bromo-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin- -ona, 3-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)- benzonitrilo, 7,7-Dimetil-2-tiazol-5-iletinil~7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 7,7-Dimetil-2-oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-piridin-4-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-piperidin-l-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-(5-m-tolil-tiazol-2-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Hidroxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Bromo-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 3-[2-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-tiazol-5-il]-benzonitrilo, 2-[5-(3,5-Dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-vinil]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-[2-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-tiazol-5-il]-5-fluoro-benzonitrilo, 2-[5-(3-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8- dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-piridin-2-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil- 7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-piridin-3-il-fenil)-tiazol-2-ilJ-7,7-dimetil- 7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-piridin-4-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil- 7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-piperidin-l-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(5-m-Tolil-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(5-m-Tolil-oxazol-2-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(l-m-Tolil-lH-imidazol-4-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(5-m-Tolil-isoxazol-3-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-fenil)-oxazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[l-(3-Fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 3-[2-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-oxazol-5-il]- benzonitrilo, 3-[l-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-lH-imidazol-4-il]-benzonitrilo, 3-[3-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-isoxazol-5-il]-benzonitrilo, 3-[2-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-oxazol-5-il] -benzonitrilo, 3-[l-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-lH-imidazol-4-il] -benzonitrilo, 3-[3-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-isoxazol-5-il] -benzonitrilo, 3-[2-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-oxazol-5-il]-5-fluoro-benzonitrilo, 3-[l-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-lH-imidazol-4-il]-5-fluoro-benzonitrilo, 3-[3-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)- isoxazol-5-il]-5-fluoro-benzonitrilo, 7,7-Dimetil-2-(5-piridin-3-il-tiazol-2-il)-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-(5-Piridin-3-il-tiazol-2-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenilamino)-7,7-dimetil-7,8- dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,7~dimetil-7,8- dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Fluoro-4-piridin-2-il-fenilamino)-7,7-dimetü-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-(piridin-2-ilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-fenilamino)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(Indan-2-ilamino)-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-fenilamino-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(4-Metoxi-fenilamino)-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(4-Metoxi-fenilamino)-7,7-dimetil-3-nitro-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-(l,3-Dihidro-isoindol-2-il)-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahidro-quinolin-3 -carbonitrilo, 2-(3,4-Dihidro-lH-isoquinolin-2-il)-7,7-dimetil-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(Adamantan-l-ilamino)-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahidro-quinolin-3 -carbonitrilo, 7,7-Dimetil-3-morfolin-4-il-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7,8- dihidro-6H-quinolin-5-ona, [4-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-acetonitrilo, 2-(3-Fluoro-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, [4-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-ilamino)- 2-fluoro-fenil]-acetonitrilo, 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, [2-Metoxi-4-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-ilamino)- fenilj-acetonitrilo, 2-(3-Fluoro-4-piridin-2-il-fenilamino)-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-(3-Fluoro-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, [2-Fluoro-4-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-ilamino)-fenil]-acetonitrilo, 7,7-Dimetil-2-(piridin-3-ilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-(piridin-4-ilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 5-Oxo-2-(5-fenil-tiazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenilamino)-7,7-dimetil-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-(piridin-4-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 7,7-Dimetil-3-nitro-2-(piridin-4-ilamino)-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-Bencilsulfanil-7,7-dimetil-3-nitro-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 2-Bencilsulfanil-3-cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-3-nitro-2-piperidin-l-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Cloro-7,7-dimetil-2-?i?eridin-l-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclopentilamino-7,7-dimetil-3-nitro-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Cloro-2-ciclopentilamino-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Cloro-2-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[4-(4-Metoxi-fenil)-?i?erazin-l-il]-7,7-dimetil-3-nitro-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[4,4']bi?iridinil- l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-[4-(4-Metoxi-fenil)-piperidin-l-il]-7,7-dimetil-5-oxo- 5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-3 -carbonitrilo, 2-[l-(4-Metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-7,7-dimetil-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(4-Metoxi-ciclohexilamino)-7,7-dimetil-3-nitro-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-ciclohexilamino)-7,7-dimetil-3-nitro-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-ciclohexilamino)-7,7-dimetíl-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-ciclohexilamino)-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 3-[3-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-isoxazol-5-il] -benzonitrilo, 2-Bencilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(2-Metoxifenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Benciloxi-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Fenil-7-7-pentametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(2-Metoxi-fenil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 6-Etil-2-fenil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, cis,trans-6-Etil-2-(2-metoxi-fenil)-8-metil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona y cis,trans-8-Etil-2-(2-metoxi-fenil)-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 6,6,8-Trimetil-2-fenil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-bencil)-6,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 6-Etil-2-(2-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(2-Metoxi-fenil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, Clorhidrato de 6,6-dimetil-2-fenil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, y 2-Bencilsulfanil-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para el propósito de la presente invención, el contenido de átomos de carbono de varisa porciones que contienen hidrocarburos se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la porción, es decir, el prefijo CÍ_J indica una porción del entero "i" al entero "j" átomos de carbono, inclusive. De esta manera, por ejemplo, (C?-3)alquilo se refiere a alquilo de uno a tres átomos de carbono, inclusive, (es decir, metilo, etilo, propilo, e isopropilo), y formas rectas y ramificadas del mismo.
Según se usa en la presente y siempre y cuando no se define de una manera diferente en otro lugar en esta descripción o en las reivindicaciones acompañantes, el término "C1-6alquilo" representa grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; el término "C2-6alquenilo" representa grupos alquenilo de cadena recta o ramificada que tienen 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; el término "cicloCs-^alquilo" representa grupos alquilo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que tienen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de carbono incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo y adamantanilo; el término "arilo" representa fenilo o naftilo, o fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, C?-6alquilo, C2-6alquenilo, C?-6alcoxi, amino, hidroxi, nitro, ciano, C?-6alcoxicarbonilo, C1-6alquilamino, di-C1-6alquilamino, piperidinilo, morfolinilo, y piridilo; el término "biarilo" representa bifenileno, de preferencia 4,4'-bifenileno, en donde uno o ambos anillos fenilo puede ser sustituido opcionalmente en forma independiente por uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, C?-6alquilo, C2-6alquenilo, C?.6alcoxi, amino, hidroxi, nitro, ciano, C?-6alcoxicarbonilo, C?-6alquilamino, di-C?_ 6alquilamino, piperidinilo, morfolinilo, y piridilo; el término "heteroarilo" representa un anillo aromático de 5-6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un anillo bicíclico de 5-6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno fusionado con un anillo de benceno o un anillo de 5-6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el heteroarilo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un halógeno, trifluorometilo, C?-6 alquilo, C2-6alquenilo, C1-6alcoxi, amino, hidroxi, nitro, ciano, C?-6 alcoxicarbonilo, Ci-6alquilamino, di-C1-6alquilamino, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, y arilo; heteroarilo puede ser furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo e isoquinolilo; y el término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de la presente invención se nombran de acuerdo con el sistema de numenclatura de la IUPAC o CAS. Pueden usarse las abreviaturas que sean bien conocidas por alguien de capacidad ordinaria en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas, y "rt" para temperatura ambiente).
El término "análogo" o "derivado" se usa en la presente en el sentido farmacéutico convencional, para referirse a una molécula que simula estructuralmente una molécula de referencia (tal como 1- aminociclohexano), pero que ha sido modificada de una manera seleccionada y controlada para reemplazar uno o más sustituyentes específicos de la molécula de referencia con un sustituyente alternativo, generando así una molécula que es estructuralmente similar a la molécula de referencia. La síntesis y tamizado de análogos (por ejemplo, usando análisis estructural y/o bioquímico), para identificar versions ligeramente modificadas de un compuesto conocido que pueda tener rasgos mejorados o incrementados (tales como potencia y/o selectividad más alta en un tipo de receptor seleccionado específicos, mayor capacidad para penetrar barreras hemoencefálicas de mamíferos, menos efectos secundarios, etc.) es un enfoque de diseño de fármaco que se conoce bien en la química farmacéutica.
Además, usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, se pueden crear análogos y derivados de los compuestos de la invención que tengan eficacia terapéutica mejorada para controlar demencia, es decir, potencia y/o selectividad más alta en un tipo de receptor seleccionado específico, ya sea mayor o menor capacidad de penetrar barreras hemoencefálicas de mamíferos (por ejemplo, velocidad de permeación de barrera hemoencefálica más alta o más baja), menos efectos secundarios, etc.
La frase "farmacéuticamente aceptable", según se usa en relación con las composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y a otros ingredientes de esas compositions que sean fisiológicamente tolerables y no produzcan típicamente reacciones indebidas cuando se les administre a un mamífero (por ejemplo, humano). De preferencia, según se usa en la presente, el término "farmacéuticamente acceptable" significa aprobado por una agencia regulatoria del gobierno federal o de un gobierno estatal, o listado en la Farmacopea de E.U.A. u otra farmacopea reconocida generalmente para usarse en mamíferos, y más particularmente en humanos.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que poseen la efectividad biológica y propiedades del compuesto de origen y que no son biológicamente indeseables o de otra manera indeseables. La naturaleza de la sal o isómero no es crítica, siempre y cuando no sea tóxico y no interfiera sustancialmente con la actividad farmacológica deseada.
Se apreciará por aquellas personas capacitadas en la técnica que los compuestos de la invención que tengan un centro quiral pueden existir en, y ser aislados en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se debe entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica, o mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención, la cual posea las propiedades útiles descritas en la presente.
Los siguientes esquemas de reacción 1-2 describen la preparación de compuestos de la fórmula IA de la presente invención. Todos los materiales de partida se preparan mediante procedimientos descritos en estos esquemas de reacción, mediante procedimientos bien conocidos por alguien de capacidad ordinaria en química orgánica o pueden obtenerse comercialmente. Todos los compuestos finales de la presente invención se preparan mediante procedimientos descritos en estas gráficas o mediante procedimientos análogos a las mismas, los cuales serían bien conocidos por alguien de capacidad ordinaria en química orgánica. Todas las variables usadas en los esquemas de reacción son como se define abajo o en las reivindicaciones.
Los compuestos de la Fórmula general IA fueron ontenidos, como se muestra en el Esquema de reacción 1, al hacer reaccionar derivados de ciclohexano-l,3-diona 1 adecuadamente funcionalizados con dimetilacetal de N,N-dimetilformamida y, posteriormente, 2-ciano-tioacetamida para formar el derivado de 5-oxo-2-tioxo-l,2,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo 3 correspondiente. La alquilación de 3 con haluros de alquilo bajo condiciones básicas llevó a los 2-alquilsulfanil-5-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-3 -carbonitrilos de la fórmula IA. La introducción de un sustituyente amino se logró al hacer reaccionar los 2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilos 4 con un derivado de amina primaria o secundaria para dar los derivados sustituidos con amino de la fórmula IA.
Esquema de reacción 1 Síntesis de 7,8-dihidro-6H-quinolin-5-onas 3-ciano-sustituidas Un procedimiento sintético hacia 7,8-dihidro-6H-quinolin-5- onas no sustituidas en la posición 3 con la Fórmula general IA se da en el Esquema de reacción 2. La reacción los derivados de ciclohexano-1,3-diona 1 adecuadamente funcionalizados con acetato de amonio / ácido acético en benceno dio los derivados de 3-amino-ciclohex-2-enona 5 correspondientes. El compuesto 5 fue entonces hecho reaccionar con propiolato de etilo y la ciclización se logró a temperaturas elevadas para formar la quinolin-2,5-diona 6. la reacción subsecuente con cloruro de fosforilo dio el derivado de quinolin-5-ona 2-cloro-sustituido 7. La sustitución del sustituyente cloro ya sea con alcóxido o una amina primaria, produjo compuestos de la fórmula IA que portaban un enlazador amino o de éter. Como alternativa, el compuesto 5 también puede ser tratado con propenonas adecuadamente funcionalizadas en presencia de Pd/C para dar compuestos no sustituidos en la posición 3 adicionales que correspondan a la Fórmula general IA.
Esquema de reacción 2 Síntesis de 7,8-dihidro-6H-quinolin-5-onas no sustituidas en la posición 3 IA IA Será aparente para aquellos expertos en la técnica que los procedimientos sintéticos descritos son simplemente representatives en Preparación 2 -Oxo-2-tioxo-l,2,5.6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo Preparado en 52% de rendimiento a partir ciclohexano-1,3- diona en analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 7,7- dimetil-5-oxo-2-tioxo-l, 2, 5, 6, 7, 8-hexahidroquinolin-3 -carbonitrilo.
Preparación 3 7,7-DimetiI-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6.7,8-tetrahidroquinolin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, 7,7-dimetil-5-oxo-2-tioxo-l,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo se trató con yodometano para dar el compuesto del título en 89% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: naturaleza, y que los procedimientos sintéticos altarnativos se conocen por alguien de capacidad ordinaria en química orgánica.
PARTE EXPERIMENTAL Los compuestos de la presente invención y su preparación se entenderán major en relación con los siguientes ejemplos, los cuales están diseñados como una ilustración de, y no una limitación en el alcance de la invención.
En adelante, "DMF" se define como N,N-dimetilformamída, "HCl" como ácido clorhídrico, "DMSO" como sulfóxido de dimetilo y "TMS" como tetrametilsilano.
Preparación 1 7,7-Dimetil-5-oxo-2-tioxo-1.2.5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con (Abu-Shanab, F. A.; Redhouse, A. D.; Thompson, J. R.; Wakefield, B. J. Synthesis. 1995, 557.) como un sólido amarillo en 52% de rendimiento. 1H RMN (CDCI3, TMS) d: 1.12, 2.54, 2.68, 3.03, 8.32.
Preparación 4 3-Amino-5,5-dimetilciclohex-2-en-l-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con (Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903.) como un sólido incoloro en 76% de rendimiento.
Preparación 5 7,7-Dimetil-7.8-dihidro-lH.6H-quinolin-2.5-diona En analogía a (Pettit, G. R.; Fleming, W. C; Paull, K. D. J. Org. Chem. 1968, 33 (3) 1089-1092.), 3-amino-5,5-dimetilciclohex-2-en-1-ona se hizo reaccionar con propiolato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido café claro en 78.5% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: 1H RMN (CDCI3, TMS) d: 1.14, 2.42, 2.82, 6.47, y 8.04.
Preparación 6 2-Cloro-7,7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía a (Shanazarov, A. K.; Kuzovkin, V. A.; Chistjakov, V. V.; Granik, V. G. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1991, (1) 86- 92.) 7,7-dimetil-7,8-dihidro-lH,6H-quinolin-2,5-diona se trató con cloruro de fosforilo (POCI3) para dar el compuesto del título como un sólido gris en 60% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: 1H RMN (CDCI3, TMS) d: 1.11, 2.54, 3.01, 7.30, y 8.30.
Preparación 7 3-Ami no-5-etilciclohex-2-en -1-ona En cercana analogía con (Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) 5-etilciclohexano-l,3- diona se hizo reaccionar con acetato de amonio para dar el compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes: 1H RMN (CDC13, TMS) d: 0.93 (t, 6.5 Hz, 3H); 1.42 (m, 2H); 1.88 - 2.44 (m, 5H); 4.62 (br s, 2H) y 5.23 ppm (s, 1H).
Preparación 8 3-Amino-6-propilciclohex-2-en-l-ona En cercana analogía con (Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) 4-propilciclohexano-l,3-diona se hizo reaccionar con acetato de amonio para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: 1H RMN (CDC13, TMS) d: 0.91 (t, 7 Hz, 3H); 1.25 - 1.90 (m, 5H); 1.98 - 2.18 (m, 2H); 2.35 (t, 6 Hz, 2H); 4.50 (br s, 2H) y 5.19 ppm (s, 1H).
Preparación 9 3-Amino-5-isopropilcicIohex-2-en-l-ona En analogía a (Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) 5-isopropilciclohexano-l,3-diona se hizo reaccionar con acetato de amonio para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: 1H RMN (CDC13, TMS) d: 0.91 (d, 6.5 Hz); 1.48 - 1.65 (m, 1H); 1.84 - 2.39 (m, 5H); 5.04 (br s, 2H) y 5.22 ppm (s, 1H).
Preparación 10 3-Amino-6,6-dimetilciclohex-2-en-l-ona En analogía a (Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) 4,4-dimetilciclohexano-l,3-diona se hizo reaccionar con acetato de amonio para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 153-154 °C; 1H RMN (DMSO-D6, TMS) d: 0.94 (s, 6H); 1.64 (t, 6.5 Hz, 2H); 2.28 (t, 6.5 Hz, 2H); 4.79 (s, 1H) y 6.58 ppm (br s, 2H).
Preparación 11 3-Amino-6-etil-6-metilciclohex-2-en-l-ona En analogía a (Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) 4-etil-4-metilciclohexano-l,3-diona se hizo reaccionar con acetato de amonio para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: 1H RMN (CDC13, TMS) d: 0.83 (t, 6.5 Hz, 3H); 1.06 (s, 3H); 1.40 - 1.80 (m, 3H); 1.85 - 2.00 (m, 1H); 2.35 (t, 6.5 Hz, 2H); 4.31 (br s, 2H) y 5.14 ppm (s, 1H).
Preparación 12 3-Amino-5-fenilciclohex-2-en-l-ona En analogía a (Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) 5-fenilciclohexano-l,3-diona se hizo reaccionar con acetato de amonio para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: 1H RMN (CDC13, TMS) d: 2.40 - 2.75 (m, 4H); 3.28 - 3.45 (m, 1H); 4.58 (br s, 2H); 5.34 (s, 1H) y 7.23 - 7.42 ppm (m, 5H).
Preparación 13 3-Amino-4.6.6-trimetilciclohex-2-en-l-ona En cercana Manfredini, S.; Synthesis 1,3-diona se hizo reaccionar con acetato de amonio para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.10 (s, 6H); 1.20 (d, 6 Hz, 3H); 1.60 - 1.79 (m, 2H); 2.60 - 2.80 (m, 1H); 4.60 (br s, 2H) y 5.10 ppm (s, 1H). Preparación 14 7-Fenil-7.8-dihidro-lH.6H-quinolin-2.5-diona En analogía a (Pettit, G. R.; Fleming, W. C; Paull, K. D. J.
Org. Chem. 1968, 33 (3) 1089-1092.), 3-amino-5-fenilciclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con propiolato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. Las características físicas son las siguientes: P.f. 273-274 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 2.68 - 3.95 (m, 2H); 3.17 (d, 8 Hz, 2H); 3.40 - 3.60 (m, 1H); 6.46 (d, 9 Hz, 1H); 7.25 -7.42 (m, 5H) y 8.07 ppm (d, 9 Hz, 1H); Anal. Encontrado (C15H13NO2) (%): C, 74.9; H, 5.5; N, 5.8.
Preparación 15 2-CIoro-7-fenil-7,8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía a (Shanazarov, A. K.; Kuzovkin, V. A.; Chistjakov, V. V.; Granik, V. G. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1991, (1) 86- 92.) 7-fenil-7,8-dihidro-lH,6H-quinolin-2,5-diona se trató con cloruro de fosforilo (POCI3) para dar luego de la separación cromatográfica el compuesto del título como un sólido incoloro. Las características físicas son las siguientes: 1H RMN (CDCI3, TMS) d: 2.80-3.00 (m, 2H); 3.20-3.60 (m, 3H); 7.25-7.45 (m, 6H); 8.27 ppm (d, 8 Hz, 1H).
Preparación 16 3-Amino-5-(4-dimetilamino-feniI)-ciclohex-2-en-l-ona En cercana analogía con (Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) 5-(4-dimetilamino-fenil)- ciclohexano-l,3-diona se hizo reaccionar con acetato de amonio para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: 1H RMN (CDC13, TMS) d: 2.35 - 2.70 (m, 4H); 2.93 (s, 6H); 3.18 - 3.34 ( , 1H); 4.77 (br s, 2H); 5.32 (ls, H); 6.71 (d, 9 Hz, 2H) y 7.12 ppm (d, 9 Hz, 2H).
Preparación 17 9-Amino-espiror4.51dec-8-en-7-ona En analogía a (Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) es?iro[4.5]decano-7,9-diona se hizo reaccionar con acetato de amonio para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.45 - 1.70 (m, 8H); 2.25 (s, 2H); 2.28 (s, 2H); 4.61 (br s, 2H) y 5.22 ppm (s, 1H).
Preparación 18 4-Amino-espiror5.51undec-3-en-2-ona En analogía a (Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) espiro[5.5]undecano-2,4-diona se hizo reaccionar con acetato de amonio para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.46 - 1.68 (m, 8H); 2.25 (s 2H); 2.28 (m, 1H); 4.61 (br s, 2H) y 5.22 ppm (s, 1H).
Preparación 19 7,7-Pentametilen-7,8-dihidro-lH.6H-quinolin-2.5-diona En analogía a (Pettit, G. R.; Fleming, W. C; Paull, K. D. J. Org. Chem. 1968, 33 (3) 1089-1092.), 4-amino-espiro[5.5]undec-3-en-2- ona se hizo reaccionar con propiolato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 273-274 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.49 (m, 10H); 2.52 (s, 2H); 2.84 (s, 2H); 6.47 (d, 9 Hz, 1H); 8.01 (d, 9 Hz, 1H) y 12.80 ppm (br s, 1H); Anal. Encontrado (C?4H17NO2) (%): C, 72.1; H, 7.4; N, 5.9.
Preparación 20 3-Amino-4a,5,6.7.8.8a-hexahidro-4H-naftaleno-l-ona En analogía a (Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) hexahidro-naftaleno-l,3-diona (preparada a partir de 1-ciclohex-l-enil-etanona de acuerdo con (Chuang; Tien.
Chem. Ber. 1936; 69; 25-29) se hizo reaccionar con acetato de amonio para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 208-210 °C; 1H RMN (DMSO-D6, TMS) d: 0.75-1.35 (m, 4H); 1.4-1.9 (m, 5H); 1.9-2.3 (m, 3H); 4.88 (s, 1H); 6.43 (br s, 2H).
Preparación 21 6,7,8,9.9a,10-Hexahidro-lH,5aH-benzorg1quinoIin-2,5-diona En cercana analogía con (Pettit, G. R.; Fleming, W. C; Paull, K. D. /. Org. Chem. 1968, 33 (3) 1089-1092.), 3-amino- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-naftalen-l-ona se hizo reaccionar con propiolato de metilo para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 301-303 °C; 1H RMN (DMSO-D6, TMS) d: 1.0-1.3 (m, 4H); 1.6-1.65 (m, 4H); 2.04 (dt, 1H); 2.17 (d, 1H); 2.62-2.72 (m, 2H); 6.21 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 11.92 (br s, 1H).
Preparación 22 2-Cloro-2.5a,6,7,8,9,9a<10-octahidro-lH-benzorg1quinolin-5-ona En cercana analogía con (Shanazarov, A. K.; Kuzovkin, V.
A.; Chistjakov, V. V.; Granik, V. G. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1991, (1) 86-92.) 6,7,8,9,9a,10-hexahidro-lH,5aH-benzo[g]quinolin-2,5-diona se trató con cloruro de fosforilo (POCI3) para dar luego de la separación cromatográfica el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 111-113 °C; 1H RMN (DMSO-D6, TMS) d: 1.10-1.35 (m, 4H); 1.65-1.92 (m, 4H); 2.20 (d, 1H); 2.33 (dt, 1H); 2.85-3.00 (m, 2H); 7.47 (d, 1H); 8.14 (d, 1H). MS 236 (M+l).
Ejemplo 1 2-ButilsulfaniI-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3- carbonitrilo A una solución de 7,7-dimetil-5-oxo-2-tioxo-l,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo (0.5 g, 2.2 mmoles) en DMF (4 ml) se le añadió hidróxido de potasio acuoso al 10% (1.23 ml), seguido por la adición por goteo de 1-bromobutano (0.24 ml, 2.2 mmoles). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 12 h, y después agua (12 ml) se le añadió. El producto se extrajo con éter dietílico. El extracto fue lavado con agua y secado sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración bajo presión reducida dieron el residuo que se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (éter de petróleo — acetato de etilo, 10:1) para dar el compuesto del título (0.41 g, 59%) como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 50-52 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 0.97, 1.12, 1.49, 1.74, 2.53, 3.01, 3.32, y 8.31; Anal. Encontrado (C?6H2oN2OS *1.5H2?) (%): C, 61.0; H, 7.0; N, 8.5.
Ejemplo 2 7,7-Dimetil-5-oxo-2-propilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, 7,7-dimetil-5-oxo-2-tioxo-l,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo se trató con 1-bromopropano para dar el compuesto del título en 91% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 100-102 °C; XH RMN (CDC13, TMS) d: 1.07, 1.12 , 1.78, 2.53, 3.01, 3.30, y 8.31; Anal. Encontrado (C15H18N2OS) (%): C, 65.7; H, 6.6; N, 10.2.
Ejemplo 3 2-Isopropilsulfanil-7,7-dimetil-5-oxo-5,6.7,8-tetrahidroquinolin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, 7,7-dimetil-5-oxo-2-tioxo-l,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo se trató con 2-bromopropano para dar el compuesto del título en 21% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 135-136 °C; XH RMN (CDC13, TMS) d: 1.12, 1.46, 2.53, 3.01, 4.20, y 8.31; Anal. Encontrado (C?5H?8N2OS) (%): C, 65.5; H, 6.7; N, 9.8.
Ejemplo 4 7.7-DimetiI-2-(2-metilaIilsuIfanil) -5-0X0-5, 6,7.8-tetrahidroquinoIin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, 7,7-dimetil-5-oxo-2-tioxo-l,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo se trató con 3-cloro-2-metilpropano para dar el compuesto del título en 21% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 78-79 °C. 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.12, 1.86, 2.54, 3.01, 4.02, 4.93, 5.10, y 8.32; Anal. Encontrado (C16H?8N2OS) (%): C, 67.1; H, 6.3; N, 9.8.
Ejemplo 5 2-Isobutilsulfanil-7.7-dimetil-5-oxo-5,6,7.8-tetrahidroquinoIin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, 7,7- dimetil-5-oxo-2-tioxo-l,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo se trató con l-bromo-2-metilpropano para dar el compuesto del título en 42% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 75-76 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.07, 1.12, 2.00, 2.52, 2.99, 3.23, y 8.31; Anal. Encontrado (C?6H20N2OS) (%): C, 66.5; H, 7.0; N, 9.7.
Ejemplo 6 2- (2-Metilalilsulfanil) -5-0X0-5.6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, 5-oxo-2-tioxo-l,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo se trató con 3- cloro-2-metilpropano para dar el compuesto del título en 89% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 85-86 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.85, 2.19, 2.68, 3.12, 4.00, 4.92, 5.10, 8.34; Anal. Encontrado (C?4H?4N2OS) (%): C, 64.8; H, 5.5; N, 10.8.
Ejemplo 7 7,7-Dimetil-5-oxo-2-piperidin-l-il-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo Una solución de 7,7-dimetil~2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo (0.25 g, 1 mmoles) y piperidina (0.32 ml, 4 mmoles) en etanol seco (3 ml) se agitó a reflujo durante 36 h. La mezcla de reacción fue entonces evaporado bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (cloroformo — metanol, 50:1) para dar el compuesto del título (0.08 g, 28%) como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 99-100 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.08, 1.73, 2.45, 2.79, 3.91, y 8.33; Anal. Encontrado (C17H21N3O) (%): C, 71.6; H, 7.5; N, 14.4.
Ejemplo 8 Clorhidrato de 2-bencilamino-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo Una solución de 7,7-dimetil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo (0.25 g, 1 mmoles), bencilamina (0.13 g, 1.2 mmoles) y acetato de sodio (0.41 g, 3 mmoles) en etanol seco (3 ml) se agitó a reflujo durante 60 h. La mezcla de reacción fue entonces evaporada bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (cloroformo — metanol, 30:1) y se trató con una solución de HCl seca en éter dietílico para dar el compuesto del título (0.072 g, 21%) como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 163-164 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.11, 2.48, 2.95, 4.88, 7.38, y 8.38; Anal. Encontrado (C?9H?9N3O*HCl) (%): C, 66.7; H, 5.9; N, 12.3.
Ejemplo 9 Clorhidrato de 2-ciclohexiloxi-7.7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinoIin-5- ona A una solución de ciclohexanol (0.2 g, 2.0 mmoles) en éter dietílico (10 ml) se le añadió sodio (0.035 g, 1.5 mmoles) y fue agitada a temperatura ambiente durante 2.5 h. Después 2-cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona (0.21 g, 1.0 mmoles) se le añadió y la mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 24 h. Agua (12 ml) se le añadió y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (2x10 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio, después fue filtrada y evaporada bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (éter de petróleo - acetato de etilo, 10:1) seguida por el tratamiento con una solución de HCl 0.5M seca en éter dietílico para dar el compuesto del título (0.28 g, 47%) como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 126-127 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.14, 1.3-2.1, 2.53, 3.45, 5.1-5.3, 6.96, y 8.53; Anal. Encontrado (C?7H23NO2*HCl*0.5H2O) (%): C, 64.4; H, 7.5; N, 4.4.
Ejemplo 10 Clorhidrato de 2-isobutoxi-7.7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 9, 2-cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona se trató con alcohol iso-butílico para dar el compuesto del título en 35% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 157-158 °C; 1H RMN (CDC13, TMS)d: 1.12, 1.15, 2.28, 2.56, 3.52, 4.32, 7.06, 8.64, y 9.0 - 9.5; Anal. Encontrado (C?5H21NO2 * HCl) (%): C, 64.0; H, 7.8; N, 4.9.
Ejemplo 11 Clorhidrato de 2-benciloxi-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 9, 2-cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona se trató con alcohol bencílico para dar el compuesto del título en 33% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 87-88 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.15, 2.55, 3.50, .70, 7.07, 7.30 - 7.60, y 8.58; Anal. Encontrado (C?8H?9NO2 * HCl * 0.33 H2O): C, 66.8; H, 6.2; N, 4.5.
Ejemplo 12 Clorhidrato de 2-bencilamino-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona A 2-cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona (0.315 g, 1.5 mmoles) y carbonato de potasio (0.83 g, 6 mmoles) se les añadió una solución de bencilamina (0.2 g, 1.8 mmoles) en acetonitrilo seco (4 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 48 h. DMSO (3 ml) e hidruro de sodio (0.05 g) se añadieron y el calentamiento fue continuado durante h adicionales. Agua (10 ml) se le añadió y la mezcla fue extraída con cloroformo (2x10 ml). El extracto fue secado sobre sulfato de sodio, filtrado, y evaporado bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (cloroformo —alcohol metílico, 40:1), después tratado mediante HCl seco en éter dietílico para dar el compuesto del título (0.1 g, 21%) como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 215-216 °C; aH RMN (CDC13, TMS) d: 1.14, 2.48, 3.08, 4.60, 6.64, 7.3 - 7.4, 8.23, y 9.67; Anal. Encontrado (C?8H2oN2O*HCl) (%): C, 68.4; H, 6.7; N, 8.5.
Ejemplo 13 Clorhidrato de 7.7-dimetil-2-fenetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona Una mezcla de tamices moleculares 4 A (140 mg), 5- fenilpent-l-en-3-ona (Martin, R.; Romea, P.; Tey, C; Urpi, F.; Vilarrasa, J.; SynLett. 1997, (12) 1414-1416.) (0.22 g, 1.4 mmoles), 3-amino-5,5- dimetilciclohex-2-en-l-ona, y 10% Pd/C (14 mg) en tolueno (4 ml) fue calentada a reflujo durante 4.5 h. Fue filtrada y el filtrade fue evaporada bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (cloroformo — metanol, 30 : 1), después fue tratada por solución de HCl seco en éter dietílico para dar el compuesto del título (0.2 g, 45%) como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes P.f. 173-175 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.18, 2.63, 3.24, 3.62, 3.70, 7.15 - 7.30, 7.37, y 8.61; Anal. Encontrado (C19H2?NO*HCl) (%): C, 71.6; H, 7.0; N, 4.4.
Eiemplo 14 Clorhidrato de 2-bencil-7,7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 3-amino-5,5-dimetilciclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con 1-fenilbut- 3-en-2-ona (preparada en analogía a Martin, R.; Romea, P.; Tey, C; Urpi, F.; Vilarrasa, J.; SynLett. 1997, (12) 1414-1416.) para dar el compuesto del título en 33% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 202-204 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.19, 2.63, 3.65, 4.80, 7.30 - 7.45, 7.45, y 8.64; Anal. Encontrado (C18H19NO*HCl) (%): C, 70.9; H, 6.7; N, 4.3.
Ejemplo 15 Clorhidrato de 2-bencil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 3-aminociclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con l-fenilbut-3-en-2-ona para dar el compuesto del título en 50% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 185-187 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 2.30 (m, 2H); 2.78 (t, 6.5 Hz, 2H); 3.76 (t, 6.0 Hz, 2H); 4.75 (s, 2H); 7.20 - 7.50 (m, 5H); 7.50 (d, 8.0 Hz, 1H) y 8.65 ppm (d, 8.0 Hz, 1H); Anal. Encontrado (C?6H?5NO*HCl): (%) C, 70.3; H, 5.9; N, 5.1.
Ejemplo 16 Clorhidrato de 2-fenetil-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 3-aminociclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con 5-fenilpent-l-en-3-ona para dar el compuesto del título en 33% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 200 °C (desc); 1H RMN (CDC13, TMS) d: 2.10 - 2.40 (m, 2H); 2.79 (t, 6.6 Hz, 2H);> 3.24 (t, 7,4 Hz, 2H); 3.60 - 3.80 (m, 4H); 7.20 - 7.40 (m, 5H); 7.35 (d, 9.0 Hz, 1H) y 8.62 ppm (d, 7.8 Hz, 1H); Anal. Encontrado (C9H21NO*HCl*0.5H2O): (%) C, 68.9; H, 6.2; N, 4.5.
Ejemplo 17 Clorhidrato de 2-r2-(2-metoxifenil)etil1-7.8-dihidro-6H-quinolin-5- ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 3- aminociclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con 5-(2-metoxifenil)pent- l-en-3-ona (preparada en analogía a Martin, R.; Romea, P.; Tey, C; Urpi, F.; Vilarrasa, J.; SynLett. 1997, (12) 1414-1416.) para dar el compuesto del título en 33% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 160-162 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 2.29, 2.79, 3.22, 3.66, 3.76, 3.78, 6.84, 7.16, 7.32, y 8.59; Anal. Encontrado (C?8H19NO2*HCl): (%) C, 67.7; H, 6.3; N, 4.2.
Ejemplo 18 Clorhidrato de 7.7-dimetil-2-estiril-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 3-amino-5,5-dimetilciclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con 1-fenilpenta-l,4-dien-3-ona (preparada en analogía a Martin, R.; Romea, P.; Tey, C; Urpi, F.; Vilarrasa, J.; SynLett. 1997, (12) 1414-1416.) para dar el compuesto del título en 19% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 218-220 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.06, 2.58, 3.08, 7.49, 7.30 - 7.55, 7.70 - 7.80, 7.75, 7.92, y 8.28; Anal. Encontrado (C?8H19NO*HCl*0.33H2O): C, 71.4; H, 6.5; N, 4.2.
Eiemplo 19 Clorhidrato de 2-(adamantan-l-il)-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13., 3-aminociclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con 1-adamantan-l-il-propenona (Stepanow, F. N.; Myrsina, R. A. J. Org. Chem. USSR (Engl. Transí.) 1966, 2, 644-647; Zh. Org. Khim. 1966, 2 (4) 644-648.) para dar el compuesto del título en 12% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 214-216 °C; XH RMN (CDCI3, TMS) d: 1.80, 1.93, 2.10 -2.45, 2.78, 4.05, 7.67, y 8.78; Anal. Encontrado (C19H23NO*HCl): (%) C, 71.5; H, 7.6; N, 4.3.
Eiemplo 20 Clorhidrato de 2-(adamantan-l-il)-7.7-dimetiI-7,8-dihidro-6H- quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 3-amino-5,5-dimetilciclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con 1-adamantan-1-il-propenona para dar el compuesto del título en 32% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 210-212 °C; Anal. Encontrado (C2?H27NO*1.5HCl): (%) C, 69.3; H, 7.9; N, 3.7. 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.18, 1.79, 1.93, 2.23, 2.37, 2.62, 3.90, 7.68, y 8.76.
Ejemplo 21 2-Adamantan-l-il-6-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, El compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 22 2-Benciloxi-7-(4-cloro-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 9, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo. Ejemplo 23 2-Isobutoxi-7-fenU-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 8, 2-cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona se trató con alcohol iso-butílico para dar el compuesto del título en 35% de rendimiento.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 157-158 °C; 1H RMN (CDC13, TMS)d: 1.12, 1.15, 2.28, 2.56, 3.52, 4.32, 7.06, 8.64, y 9.0 - 9.5; Anal. Encontrado (C15H21NO2 * HCl) (%): C, 64.0; H, 7.8; N, 4.9.
Eiemplo 24 Clorhidrato de 2-fenoxi-7-feniI-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 9, 2-cloro-7-fenil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona se trató con fenol para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 134-135 °C; 1H RMN (CDCI3, TMS) d: 2.82 (dd, 17 y 12 Hz, 1H); 2.97 (dd, 17 y 4 Hz, 1H); 3.15 - 3.25 (m, 2H); 3.40 - 3.60 (m, 1H); 6.78 (d, 8.5 Hz, 1H); 7.13 - 7.48 (m, 10H) y 8.30 ppm (d, 8.5 Hz, 1H).
Eiemplo 25 Clorhidrato de 2-benciloxi-7,7-pentametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona A una solución de 7,7-pentametilen-7,8-dihidro-lH,6H-quinolin-2,5-diona (0.116 g, 0.5 mmoles) en benceno (4 ml) se le añadió carbonato de plata (0.055 g, 0.2 mmoles) y bromuro de bencilo (0.09 ml, 0.78 mmoles). La mezcla fue agitada y calentada bajo reflujo durante 8 h, después fue diluida con benceno, filtrada y evaporada hasta la sequedad. El residuo se trató mediante solución seca de HCl en éter dietílico para dar el compuesto del título (0.1 g, 55%) como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 276-277 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.47 (m, 10H); 2.61 (s, 2H); 3.46 (s, 2H); 5.66 (s, 2H); 6.98 (d, 9 Hz, 1H); 7.3 - 7.5 (m, 5H); 7.90 (br s, 1H) y 8.45 ppm (d, 9 Hz, 1H); Anal. Encontrado (C21H23NO2 *HC1) (%): C, 69.8; H, 6.8; N, 3.8.
Ejemplo 26 -Oxo-2- (5-feniI-tiofen-2-il) -5, 6,7.8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo A una solución de 2-cloro-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin- 3-carbonitrilo (300 mg, 1.46 mmoles) y ácido 5-fenil-tiofen-2-il-borónico (446 mg, 2.19 mmoles) en dioxano (3 ml) bajo una atmósfera de argón se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (85 mg, 0.073 mmoles) y K2CO3 acuoso 2M (0.7 ml). La mezcla fue agitada a reflujo hasta completar (TLC; hexano-EtOAc, 2 : 1) el consumo de 2-cloro-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo. Después agua se le añadió y la mezcla fue extraída por diclorometano. El extracto fue concentrado bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2 — Hexano, 1 : 1), después calentada bajo reflujo en alcohol etílico y filtrada para dar el compuesto del título (220 mg, 46%) como un sólido amarillo oscuro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 221-224 °C; aH RMN (DMSO-D6, TMS) d: 2.13 (m, 2H); 2.68 (t, 2H); 3.14 (t, 2H); 7.40 (t, 1H); 7.47 (t, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.77 (d, 2H); 8.25 (d, 1H); 8.54 (s, 1H).
Ejemplo 27 Clorhidrato de 2-adamantan-l-il-7.7-pentametilen-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 4- amino-espiro[5.5]undec~3-en~2-ona se hizo reaccionar con 1-adamantan- 1-il-propenona para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 221-222 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.47 (br s,10H) 1.70-2.00 (m, 6H); 2.22 (br s, 3H); 2.36 (br s, 6H); 2.70 (s, 2H); 3.97 (s, 2H); 7.66 (d, 7.5 Hz, 1H) y 8.72 ppm (d, 7.5 Hz, 1H); Anal. Encontrado (C2 H31NO*HCl*2H2?) (%): C, 68.3; H, 8.3; N, 3.1.
Eiemplo 28 2-Etoxi-7,7-pentametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 25, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 29 2-(2-Hidroxietoxi)-l-il-7-7-pentametiIen-7,8-dihidro-6H-quinoIin-5- ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 9, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo. Eiemplo 30 2-Isopropil-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 31 2-Benciloxi-7-etil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 25, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 32 Clorhidrato de 7-(4-Dimetilamino-fenil)-2-hexil-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 3-amino-5-(4-dimetilamino-fenil)-ciclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con non-l-en-3-ona para dar el compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 195-196 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 0.87 (t, 6 Hz, 3H); 1.20 - 1.45 (m, 6H); 1.75 - 1.95 (m, 2H); 3.08 (m, 2H); 3.18 (s, 6H); 3.30 - 3.40 (m, 2H); 3.55 - 3.80 (m, 2H); 4.25 - 4.45 (m, 1H); 7.49 (br s, 2H); 7.67 (d, 7 Hz, 1H); 7.82 (br s, 2H); 8.77 (d, 7 Hz, 1H); Anal.
Encontrado (C23H3oN2?*2HCl*H2O) (%): C, 62.0; H, 7.7; N, 5.8.
Eiemplo 33 2-Ciclohexil-7-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 34 2-(4-Metoxi-fenil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 3-amino-6,6-dimetilciclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con l-(4-metoxifenil)-propenona para dar el compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 158-159 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.24 (s, 6H); 2.05 (t, 6 Hz, 2H); 3.21 (t, 6 Hz, 2H); 3.87 (s, 3H); 7.00 (d, 8.8 Hz, 2H); 7.64 (d, 8 Hz, 1H); 8.03 (d, 8.8 Hz, 2H) y 8.30 ppm (d, 8 Hz, 1H); Anal. Encontrado (C18H?9N2O) (%): C, 76.9; H, 6.7; N, 4.7.
Ejemplo 35 cis,trans-6-Etil-2-(4-metoxi-fenil)-cis.trans-6,8-dimetiI-7,8-dihidro- 6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo. Ejemplo 36 2-(3-Metoxi-fenin-7.7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 37 2-(3-Metoxi-fenil)-6-etiI-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 38 2-(3-Metoxi-feniI)-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 39 Clorhidrato de 2-adamantan-l-il-6-etil-8-metil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona dihidratado *?CI*2H20 En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 3-amino-6-etil-6-metilciclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con 1-adamantan-1-il-propenona para dar el compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 131-132 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 0.90 (t, 6.5 Hz, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.55 - 2.10 (m, 10H); 2.22 (s, 3H); 2.36 (s, 6H); 3.80 - 4.15 (m, 2H); 7.66 (d, 8 Hz, 1H); 8.80 ppm (d, 8 Hz, 1H); Anal. Encontrado (C22H29NO*HCl*2H2O) (%):C, 67.0; H, 8.7; N, 3.3.
Ejemplo 40 2-Etoxi-7-furan-2-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 9, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 41 Clorhidrato de 2-adamantan-l-il-6.6-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 3- amino-6,6-dimetilciclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con 1- adamantan-1-il-propenona para dar el compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 203-204 °C. 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.25 (s, 6H); 1.56 (m,lH); 1.70-2.00 (m, 6H); 2.10 (m, 1H); 2.24 (br s, 3H); 2.38 (br s, 6H); 3.85-4.15 (m, 2H); 7.66 (d, 6 Hz, 1H); 8.78 ppm (d, 6 Hz, 1H); Anal. Encontrado (C2?H27NO*2HCl) (%): C, 65.5; H, 7.5; N, 3.2.
Eiemplo 42 (cis, trans) 2-Adamantan-l-il-6-etil-8-metil-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5- ona y (cis. trans) 2-Adamantan-l-il-8-etil-6-metiI-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 43 cis, trans 6-Etil-2-hexil-6.8-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 44 2-Ciclohexilmetil-7.7-tetrametilen-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 45 2-Hexil-7-fenil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 46 2-Ciclohexil-7-isopropil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 47 2-Ciclohexil-6-etil-6-metil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 48 2-(3-Metoxi-fenil)-6.6.8-trimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 49 cis, trans 6-Etil-2-(3-metoxi-fenil)-8-metiI-7.8-dihidro-6H-quinolin-5- ona y cis, trans 8-etil-2-(3-metoxi-fenil)-6-metil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 50 cis 2-(3-Metoxi-feniI)-6,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 51 2-(3-Metoxi-fenil)-6.6-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 52 2-HexiI-cis.trans-6.8-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 53 2-Hexil-7-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 54 6-Etil-2-hexil-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 55 Clorhidrato de 2-Hexil-6,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 3-amino-4,6,6-trimetilciclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con non-l-en-3-ona para dar el compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 199-200 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 0.86 (t, 6.5 Hz, 3H); 1.17 (s, 3H); 1.29 (s, 3H); 1.23 - 1.55 (m, 6H); 1.75 - 1.90 (m, 3H); 1.88 (d, 6.5 Hz, 3H); 2.21 (dd, 14.5 y 6 Hz, 1H); 3.30 - 3.70 (m, 2H); 3.83 - 3.97 (m, 1H); 7.61 (d, 8 Hz, 1H) y 8.72 ppm (d, 8 Hz, 1H); Anal.
Encontrado (C?8H27NO*HCl) (%): C, 69.6; H, 9.3; N, 4.4.
Ejemplo 56 2-Hexil-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 57 cis,trans-8-Etil-2-hexiI-6-metiI-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona v cis.trans-6-etil-2-hexil-8-metil-7.8-dihidro-6H-qninolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 58 2-Hexil-7-isopropil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 59 Clorhidrato de 2-(3-Metoxi-fenil)-7.7-tetrametilen-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 9-amino-espiro[4.5]dec-8-en-7-ona se hizo reaccionar con l-(3-metoxifenil)propenona para dar el compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 233-234 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.45 - 1.95 (m, 8H); 2.77 (s, 2H); 4.04 (s, 5H); 7.20 (d, 8 Hz, 1H); 7.40 - 7.65 (m, 2H); 7.85 - 8.05 (m, 2H) y 8.70 - 8.87 ppm (m, 1H); Anal. Encontrado (C2oH2?NO2*HCl) (%): C, 69.0; H, 6.4; N, 3.7.
Ejemplo 60 Clorhidrato de 2-(4-Metoxi-feniI)-6-propil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5- ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 3- amino-6-propililciclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con l-(4-metoxifenil)propenona para dar el compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 212-213 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 0.97 (t, 6.6 Hz,3H); 1.35 - 1.65 (m, 3H); 1.80 - 2.15 (m, 2H); 2.30 - 2.73 ( , 2H); 3.57 - 3.82 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 4.29 (dt, 19 y 6 Hz, 1H); 7.12 (d, 8 Hz, 2H); 7.91 (d, 8 Hz, 1H); 8.28 (d, 8 Hz, 2H) y 8.74 ppm (d, 8 Hz, 1H); Anal. Encontrado (C19H21NO2*1.5HCl) (%): C, 64.9; H, 6.4; N, 3.7.
Ejemplo 61 2-(3-Metoxi-fenil)-6-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo. Eiemplo 62 2-(4-Metoxi-fenil)-6.6,8-trimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 63 2-(4-Metoxi-fenil)-7.7-tetrametilen-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 64 2-Hexil-7-(3-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 65 2-HexiI-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 66 Clorhidrato de 2-bencil-7,7-tetrametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 9-amino-espiro[4.5]dec-8-en-7-ona se hizo reaccionar con l-fenilbut-3-en-2-ona para dar el compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 202-203 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.45 - 1.90 (m, 8H); 2.72 (s, 2H); 3.71 (s, 2H); 4.78 (s, 2H); 7.31 - 7.47 (m, 6H) y 8.62 ppm (d, 8 Hz, 1H).
Eiemplo 67 2-Bencil-6-propil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 68 2-BenciI-6-etil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 69 2-Bencil-7-propil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 70 Clorhidrato de 7-etil-2-(4-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, 3-amino-5-etilciclohex-2-en-l-ona se hizo reaccionar con l-(4-metoxifenil)propenona para dar el compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 232-233 oC; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.06 (t, 7.4 Hz, 3H); 1.45-1.80 (m, 2H); 2.20-2.40 (m, 1H); 2.48 (dd, 16 y 12 Hz, 1H); 2.93 (d, 16 Hz, 1H); 3.32 (dd, 18 y 9 Hz, 1H); 3.91 (s, 3H); 4.40-4.58 (d, 18 Hz, 1H); 7.13 (d, 8.5 Hz, 2H); 7.90 (d, 8 Hz, 1H); 8.29 (d, 8.5 Hz, 2H) y 8.72 ppm (d, 8 Hz, 1H); Anal. Encontrado (C18H19NO2*HCl) (%): C, 67.7; H, 6.3; N, 4.3.
Ejemplo 71 2-(4-Metoxi-fenil)-6,8-dimetiI-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 72 2-(4-Metoxi-feniI)-8-metil-6-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 73 2-Bencil-6.6-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 74 2-Bencil-6.6,8-trimetiI-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 75 2-Bencil-7-etil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 76 (cis, trans) 2-BenciI-6-etil-8-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona y (cis, trans) 2-bencil-8-etil-6-metil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 77 2-Ciclohexilmetil-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 78 2-Ciclohexilmetil-7-etil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 79 2-Ciclohexilmetil-6.6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 80 2-CiclohexiImetiI-6-etil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 81 2-(3-Metoxi-bencil)-6.6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 82 Clorhidrato de 7-isopropil-2-piridin-3-il-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5- ona Una mezcla de tamices moleculares 4 A (200 mg) y 1-piridin- 3-il-prop-2-en-l-ol (270 mg, 2 mmoles), 3-amino-5-isopropil-ciclohex-2-enona (150 mg, 1 mmoles), y 10% Pd/C (20 mg) en tolueno (4 ml) fue calentada bajo reflujo y soplando un aire a través de una solución durante 37 h. La mezcla fue filtrada a través de una almohadilla de celite y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (mezclas de diclorometano — metanol) después fue tratada mediante solución de HCl seco en éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 130-133 °C; XH RMN (CDC13, TMS) d: 1.04 y 1.05 (both d, 6.5 Hz, 6H); 1.76 (m, 6.5 Hz, 1H); 2.01 - 2.23 (m, 1H); 2.48 (dd, 16.5 y 13 Hz, 1H); 2.88 (d, 16.5 Hz, 1H); 2.99 (dd, 16.5 y 13 Hz, 1H); 3.33 (d, 16.5 Hz, 1H); 7.88 (d, 6.5 Hz, 1H); 8.06 (m, 1H); 8.47 (d, 6.5 Hz, 1H); 8.82 (br. s, 1H); 9.09 (d, 6.5 Hz, 1H) y 9.60 ppm (br. s, 1H).
Eiemplo 83 2-Feniletinil-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona A una solución de 2-cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona (0.2 g, 1.1 mmoles) y etinilbenceno (0.17 g, 1.6 mmoles) en trietilamina (7 ml) bajo una atmósfera de argón se le añadió tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.02 g, 0.062 mmoles). La mezcla fue calentada a reflujo durante 3 h. Después fue concentrada bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0.04 g, 15%).
Las características físicas son las siguientes: P.f. 121-122 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 2.20 (m, 2H); 2.68 (t, 2H); 3.17 (t, 2H); 7.22-7.38 (m, 3H); 7.46 (d, 1H); 7.60 (d, 2H); 8.24 (d, 1H); MS 248 (M+l).
Ejemplo 84 2-Bifenil-4-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 85 2-Hexilamino-7.7-dimetiI-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 86 2-(4-Metoxi-fenilamino)-7.7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona A una solución de 2-cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona (0.35 g, 1.67 mmoles) y 4-metoxifenilamina (0.267 g, 2.2 mmoles) en tolueno (2 ml) bajo una atmósfera de argón se le añadió ter-amilato de sodio (0.22 g, 2.0 mmoles) y bis(tri-ter-butilfosfina)paladio (0.043 g, 0.084 mmoles). La mezcla fue calentada a reflujo durante 8 h. Después fue concentrada bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0.096 g, 19%) como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 149-150 °C; 1H RMN (CDC13, TMS) d: 1.08 (s, 6H); 2.42 (s, 2H); 2.72 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 6.49 (d, 1H); 6.76 (br s, 1H); 6.91 (d, 2H); 7.24 (d, 2H); 8.01 (d, 1H); MS 297 (M+l).
Eiemplo 87 7,7-Dimetil-5-oxo-2-r(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino1-5,6,7,8- tetrahidro-quinoIin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 88 2-Ciclopentilamino-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7.8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo Una solución de 2-cloro-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo (0.25 g, 1.06 mmoles), ciclopentilamina (0.136 g, 1.6 mmoles) y trietilamina (0.154 ml, 0.11 g, 1.1 mmoles) en alcohol etílico (3 ml) fue calentada a reflujo durante 3 h. Después agua (10 ml) se le añadió y la mezcla fue extraída por diclorometano. El extracto fue concentrado bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2C12 - hexano, 1 : 1) para dar el compuesto del título (0.145 g, 48%).
Las características físicas son las siguientes: P.f. 154-156 °C; aH RMN (DMSO-D6, TMS) d: 1.00 (s, 6H); 1.50-65 (m, 4H); 1.65-75 (m, 2H); 1.9-2.0 (m, 2H); 2.40 (s, 2H); 2.80 (s, 2H); 4.48 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 6.91 (d, 2H); 8.13 (d, 1H).
Eiemplo 89 2-(2-Metoxi-etilamino) -5-0X0-5, 6.7, 8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 88, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 90 2-(Bencil-metil-amino)-5-oxo-5.6.7.8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 88, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 91 5-Oxo-2- r(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-aminol -5,6.7, 8-tetrahidro- quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 88, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 92 2-Ciclohexilamino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo A solución de 2-cloro-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo (0.154 g, 0.75 mmoles), ciclohexilamina (0.15 g, 1.5 mmoles) y trietilamina (0.115 ml, 0.083 g, 0.82 mmoles) en alcohol etílico (3 ml) fue calentada a reflujo durante 3 h. Después agua (10 ml) se le añadió y el sólido precipitado fue filtrado y recristalizado a partir de alcohol etílico para dar el compuesto del título (0.12 g, 59%).
Las características físicas son las siguientes: P.f. 143-145 °C; 1H RMN (DMSO-D6, TMS) d: 1.14 (t, 1H); 1.31 (q, 2H); 1.43 (q, 2H); 1.61 (d 1H); 1.73 (d, 2H); 1.82 (d, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.86 (t, 2H); 3.90 (t, 4H); 4.10 (m, 1H); 7.34 (br s, 1H); 8.14 (s, 1H).
Ejemplo 93 -Oxo-2-r(piridin-2-ilmetil)-amino1-5,6.7.8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 88, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 94 2-Azepan-l-il-5-oxo-5.6.7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitriIo Una solución de 2-cloro-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo (0.07 g, 0.34 mmoles), azepano (0.07 g, 0.7 mmoles) y trietilamina (0.052 ml, 0.07 g, 0.07 mmoles) en alcohol etílico (3 ml) fue calentada a reflujo durante 5 h. Después agua (10 ml) se le añadió y el sólido precipitado fue filtrado y recristalizado a partir de alcohol etílico para dar el compuesto del título (0.035 g, 38%).
Las características físicas son las siguientes: P.f. 76-78 °C; 1H RMN (DMSO-D6, TMS) d: 1.52 (br s, 4H); 1.80 (br s, 4H); 2.02 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.86 (t, 2H); 3.90 (t, 4H); 8.16 (s, 1H). Eiemplo 95 2-(Ciclohexil-metil-amino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 96 2-Fenilamino-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 97 2-(Ciclohexil-metil-amino)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 98 2-(Bencil-metil-amino)-7,7-dimetil-5-oxo-5,6.7,8-tetrahidro-quinolin- 3-carbonitrilo Una solución de 2-cloro-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo (0.22 g, 0.94 mmoles), bencil(metil)amina (0.17 g, 1.4 mmoles) y trietilamina (0.14 ml, 0.1 g, 1.0 mmoles) en alcohol etílico (3 ml) fue calentada a reflujo durante 3 h. Después agua (20 ml) se le añadió y la mezcla fue extraída por diclorometano. El extracto fue concentrada bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2 - hexano, 1 : 1). El producto obtenido fue recristalizado a partir de alcohol etílico para dar el compuesto del título (0.145 g, 48%).
Las características físicas son las siguientes: P.f. 97-99 °C; 1H RMN (DMSO-D6, TMS) d: 1.00 (s, 6H); 2.43 (s, 2H); 2.80 (s, 2H); 3.23 (s, 3H); 5.03 (s, 2H); 7.25-7.30 (m, 3H); 7.32-7.37 (m, 2H); 8.21 (s, 1H).
Eiemplo 99 7.7-Dimetil-5-oxo-2-r(piridin-3-ilmetil)-amino1-5.6,7,8-tetrahidro- quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 98, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 100 7.7-Dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il) -5,6.7, 8-tetrahidro- quinolin-3-carbonitrilo A solución de 2-cloro-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo (0.22 g, 0.94 mmoles), 1-fenilpiperazina (0.23 g, 1.4 mmoles) y trietilamina (0.14 ml, 0.1 g, 1.0 mmoles) en alcohol etílico (3 ml) fue calentada a reflujo durante 4 h. Después agua (20 ml) se le añadió y la mezcla fue extraída por diclorometano. El extracto fue concentrado bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2 — hexano, 1 : 2). El producto obtenido fue recristalizado a partir de alcohol etílico para dar el compuesto del título (0.21 g, 62%).
Las características físicas son las siguientes: P.f. 167-170 °C; 1H RMN (DMSO-D6, TMS) d: 1.00 (s, 6H); 2.45 (s, 2H); 2.84 (s, 2H); 3.33 (br s, 4H); 4.02 (br s, 4H); 6.80 (t, 1H); 6.97 (d, 2H); 7.23 (t, 2H); 8.25 (br s, 1H).
Eiemplo 101 2-Azepan-l-il-7.7-dimetiI-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 102 2-(4-Fenil-piperazin-l-iI)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 100, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo. Ejemplo 103 5-Oxo-2-feniletinil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 104 7,7-Dimetil-2-(l-fenil-etilamino)-7,8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 98, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 105 2-(3,5-Dimetoxi-bencilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 106 2-(3,5-Difluoro-bencilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 107 2-BifeniI-4-il-5-oxo-5,6,7.8-tetrahidro-quinoIin-3-carbonitriIo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 108 5-Oxo-2-(l-fenil-etilamino) -5,6,7.8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitriIo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 98, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 109 -(3-FIuoro-bencilamino)-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 110 3- f(5-Oxo-5, 6, 7.8-tetrahidro-quinoIin-2-iIamino)-metill -benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 111 2-Fenilamino-6.7,8,9,9a.l0-hexahidro-5aH-benzorg1quinolin-5-ona A una solución de 2-cloro-2,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-lH- benzo[g]quinolin-5-ona (0.4 g, 1.7 mmoles) y anilina (0.204 g, 2.2 mmoles) en tolueno (2 ml) bajo una atmósfera de argón se le añadió ter- amilato de sodio (0.223 g, 2.2 mmoles) y bis(tri-rer-butilfosfina)paladio (0.043 g, 0.085 mmoles). La mezcla fue calentada a reflujo durante 8 h. Después fue concentrada bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0.03 g, 6%) como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 214-216 °C; 1H RMN (DMSO-D6, TMS) d: 1.1-1.9 (m, 8H); 2.0-2.3 (m, 2H); 2.6-2.9 (m, 2H); 6.73 (d, 1H); 6.98 (t, 1H); 7.30 (t, 2H); 7.74 (d, 2H); 7.86-7.94 (m, 1H); 9.51 (br s, 1H); MS 293 (M+l).
Eiemplo 112 2-(l-Fenil-etilamino)-6.7.8,9,9a,10-hexahidro-5aH-benzorg1quinolin- 5-ona A una solución de 2-cloro-2,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-lH-benzo[g]quinolin-5-ona (0.4 g, 1.7 mmoles) y 1-fenil-etilamina (0.266 g, 2.2 mmoles) en tolueno (2 ml) bajo una atmósfera de argón se le añadió ter-amilato de sodio (0.223 g, 2.03 mmoles) y bis(tri-fer- butilfosfina)paladio (0.043 g, 0.084 mmoles). La mezcla fue calentada a reflujo durante 8 h. Después fue concentrada bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0.13 g, 24%) como un sólido incoloro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 156-158 °C; 1H RMN (DMSO-D6, TMS) d: 1.0-1.1 (m, 1H); 1.2-1.3 (m, 2H); 1.44 (d, 3H); 1.65-1.85 (m, 4H); 2.00 (t, 2H); 2.20 (d, 1H); 2.50-2.72 (m, 2H); 5.18 (m, 1H); 6.39 (d, 1H); 7.19 (t, 1H); 7.29 (t, 2H); 7.36 (d, 2H) 7.70 (d, 1H); 7.77 (br d, 1H); MS 321 (M+l).
Eiemplo 113 2-(Ciclohexil-metil-amino)-6,7,8.9.9a.l0-hexahidro-5aH- benzo rglquinolin-5-ona Una mezcla de 2-cloro-2,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-lH-benzo[g]quinolin-5-ona (0.29 g, 1.23 mmoles) y ciclohexil(metil)amina (1.39 g, 12.3 mmoles) fue agitada a 110 °C durante 9.5 h (TLC control; hexano-EtOAc, 2 : 1). Después la mezcla fue separada mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0.2 g, 52%) como un aceite incoloro.
Las características físicas son las siguientes: 1H RMN (DMSO-D6, TMS) d: 1.00-1.86 (m, 18H); 2.04 (dt, 2H); 2.21 (d, 1H); 2.60-2.75 (m, 2H); 2.93 (s, 3H); 4.43 ( , 1H); 6.57 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); MS 313 (M+l).
Eiemplo 114 2-(4-Fenil-piperazin-l-il)-6.7.8.9.9a.l0-hexahidro-5aH- benzorglquinolin-5-ona Una mezcla de 2-cloro-2,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-lH-benzo[g]quinolin-5-ona (0.29 g, 0.123 mmoles) y 1-fenilpiperazina (2.0 g, 12.3 mmoles) fue agitada a 100 °C durante 1 h (TLC control; hexano-EtOAc, 2 : 1). Después la mezcla fue separada mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0.11 g, 25%) como un sólido amarillo claro.
Las características físicas son las siguientes: P.f. 164-166 °C; 1H RMN (DMSO-D6, TMS) d: 1.2-1.3 (m, 4H); 1.7-1.9 (m, 4H); 2.10 (m, 1H); 2.24 (m, 1H); 2.67-2.80 (m, 2H); 3.25 (m, 4H); 3.85 (m, 4H); 6.77-6.83 (m, 2H); 6.98 (d, 2H); 7.24 (t, 2H); 7.88 ppm (d, 1H); MS 362 (M+l).
Ejemplo 115 2-Piridin-3-iletiniI-7,8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 116 2-m-Toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 117 2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 118 2-(3-Metoxi-feniletiniI)-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 119 2-(3-FIuoro-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 120 2-(3-Cloro-feniletinil)-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 121 2-(3-Bromo-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 122 3-(5-Oxo-5.6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil) -benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 123 2-Tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 124 2-Oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 125 2-(2-Fenil-oxazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 126 2-(2-Fenil-tiazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 127 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenil)-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 128 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenil)-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 129 2-FeniIetiniI-6,7.8,9,9a,10-hexahidro-5aH-benzo rglquinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 130 3-(5-Oxo-5,5a,6,7,8.9.9a.l0-octahidro-benzo rg1quinolin-2-iI)- benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 131 2-Piridin-3-il-6.7.8,9,9a.l0-hexahidro-5aH-benzorg]quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo. Ejemplo 132 2-Piperidin-l-iI-6.7.8.9.9a,10-hexahidro-5aH-benzo rg1quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 114, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 133 4-CIoro-5-oxo-2-(4-feniI-piperazin-l-il) -5.6,7, 8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 134 4-Bromo-5-oxo-2-(4-feniI-piperazin-l-il)-5.6,7,8-tetrahidro-quinolin- 3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 135 4-Metoxi-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il) -5.6.7.8-tetrahidro-quinolin- 3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 136 4-Etoxi-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-iI)-5.6.7.8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 137 4-Etoxi-7.7-dimetil-5-oxo-2-(4-feniI-piperazin-l-il)-5,6.7.8-tetrahidro- quinolin-3-carbonitriIo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 138 4-Metoxi-7.7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5, 6,7.8- te trahidro-quinolin-3 -carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 139 4-Cloro-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-iI)-5.6,7.8- tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 140 4-Bromo-7,7-dimetiI-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il) -5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-3 -carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 141 4-Bromo-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-3 -carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 142 4-Cloro-7.7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-3-carbonitriIo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo. Eiemplo 143 4-Metoxi-7.7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-in-5.6.7.8- tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 144 4-Etoxi-7.7-dimetiI-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-iI)-5.6.7.8-tetrahidro- quinoIin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 145 4-(2-Hidroxi-etoxi)-7.7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 146 3-CIoro-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 147 3-Bromo-7.7-dimetil-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 148 3-Fluoro-7.7-dimetiI-2-(4-fenil-piperidin-l-iI)-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 149 3-Metoxi-7.7-dimetiI-2-(4-feniI-piperidin-l-il)-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 150 7,7-Dimetil-3-nitro-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7.8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 151 7.7-Dimetil-3-nitro-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-7,8-dihidro-6H-quinoIin- 5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 152 3-Fluoro-7.7-dimetil-2-(4-fenil-piperazin-l-iI)-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 153 3-Bromo-7.7-dimetil-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 154 3-Cloro-7.7-dimetil-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 155 3-Metoxi-7.7-dimetil-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 156 2-r4-(4-Metoxi-fenil)-piperazin-l-ill-7.7-dimetil-5-oxo-5.6.7.8- tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 157 2-r4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-l-in-7.7-dimetil-5-oxo-5.6.7.8- tetrahidro-quinoIin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 158 2-(5-m-ToIiI-tiazol-2-il)-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 159 2-r5-(3-Hidroxi-fenil)-tiazol-2-in-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 160 2-r5-(3-Metoxi-fenil)-tiazol-2-ill-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 161 2-r5-(3-Fluoro-fenil)-tiazoI-2-in-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 162 2-r5-(3-Cloro-fenil)-tiazol-2-ill-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 163 2-r5-(3-Bromo-fenil)-tiazol-2-in-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 164 3- r2-(5-Oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-2-il)-tiazol-5-in -benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 165 2-r5-(3,5-Dimetoxi-fenil)-tiazoI-2-in-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 166 2-r2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-vinin-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 167 2-r5-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-tiazol-2-ill-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 168 3-Fluoro-5-r2-(5-oxo-5,6,7.8-tetrahidro-quinolin-2-iI)-tiazol-5-in- benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 169 2-r5-(3-Fluoro-5-metoxi-fenil)-tiazol-2-in-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 170 2-r5-(3-FIuoro-5-piridin-2-iI-fenil)-tiazol-2-in-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 171 2-r5-(3-Fluoro-5-piridin-3-iI-fenil)-tiazol-2-ill-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 172 2-Adamantan-l-il-6.7.8.9.9a.l0-hexahidro-5aH-benzorg1quinolin-5- ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 173 7.7-Dimetil-2-piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 174 7.7-Dimetil-2-m-toliletinil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 175 2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 176 2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 177 2-(3-Fluoro-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 178 2-(3-Cloro-feniletinil)-7,7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 179 2-(3-Bromo-feniletinil)-7,7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 180 3-(7.7-Dimetil-5-oxo-5.6,7,8-tetrahidro-quinoIin-2-iletinil)- benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 181 7.7-Dimetil-2-tiazol-5-iIetinil-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo. Eiemplo 182 7.7-DimetiI-2-oxazol-5-iletinil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 83, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo. Ejemplo 183 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-feniI)-7.7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 184 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenil)-7.7-dimetiI-7.8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 185 2-r5-(3-Fluoro-5-piridin-4-il-fenin-tiazol-2-in-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 186 2-r5-(3-Fluoro-5-morfoIin-4-iI-fenil)-tiazol-2-in-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 187 2-r5-(3-Fluoro-5-piperidin-l-il-fenil)-tiazol-2-in-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 188 7,7-Dimetil-2-(5-m-toliI-tiazoI-2-il)-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 189 2-r5-(3-Hidroxi-fenil)-tiazol-2-il1-7.7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 190 2-r5-(3-Metoxi-fenil)-tiazol-2-in-7.7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 191 2-r5-(3-Fluoro-fenil)-tiazol-2-in-7,7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 192 2-r5-(3-Cloro-fenil)-tiazol-2-il1-7,7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5- ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 193 2-r5-(3-Bromo-fenil)-tiazol-2-in-7.7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 194 3-r2-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-tiazol-5-ip- benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 195 2-r5-(3,5-Dimetoxi-fenil)-tiazol-2-in-7,7-dimetiI-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 196 2-r2-(3.5-Dimetoxi-fenil)-vmill-7.7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 197 2-r5-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-tiazol-2-in-7.7-dimetiI-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 198 3-r2-(7.7-Dimetil-5-oxo-5.6,7,8-tetrahidro-quinoIin-2-il)-tiazoI-5-in-5- fluoro-benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 199 2-r5-(3-Fluoro-fenil)-tiazol-2-in-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 200 2-r5-(3-Fluoro-5-metoxi-fenil)-tiazol-2-in-7.7-dimetil-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 201 2-r5-(3-Fluoro-5-piridin-2-il-fenil)-tiazol-2-in-7.7-dimetil-7.8- dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 202 2-r5-(3-Fluoro-5-piridin-3-il-fenil)-tiazol-2-in-7.7-dimetil-7.8- dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 203 2-r5-(3-Fluoro-5-piridin-4-il-fenil)-tiazol-2-in-7.7-dimetil-7.8- dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 204 2-r5-(3-Fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-tiazol-2-in-7.7-dimetil-7.8- dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 205 2-r5-(3-FIuoro-5-piperidin-l-il-feniI)-tiazol-2-in-7.7-dimetil-7.8- dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 206 2-(5-m-ToIil-ri.3.41oxadiazol-2-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 207 2-(5-m-Tolil-oxazol-2-iI)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo. Eiemplo 208 2-(l-m-Tolil-lH-imidazoI-4-il)-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 209 2-(5-m-Tolil-isoxazoI-3-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 210 2-r5-(3-Fluoro-fenil)-oxazol-2-in-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 211 2-ri-(3-Fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-in-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 212 2-r5-(3-Fluoro-fenil)-isoxazol-3-in-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 213 3- ?2- (5-Oxo-5, 6,7.8-tetrahidro-quinoIin-2-il)-oxazoI-5-in -benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 214 3- TI- (5-Oxo-5, 6,7.8-tetrahidro-quinolin-2-il)-lH-imidazol-4-in- benzonitrilo N En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 215 3-r3-(5-Oxo-5.6.7.8-tetrahidro-quinolin-2-iI)-isoxazoI-5-in-benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 216 3-r2-(7.7-Dimetil-5-oxo-5.6,7.8-tetrahidro-quinolin-2-il)-oxazol-5-in- benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 217 3-ri-(7,7-Dimetil-5-oxo-5.6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-lH-imidazol- 4-ill -benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86 el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 218 3-r3-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinoIin-2-il)-isoxazol-5- ill-benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 219 3-r2-(7,7-Dimetil-5-oxo-5.6,7.8-tetrahidro-quinolin-2-il)-oxazol-5-ip- 5-fluoro-benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 220 3-ri-(7,7-Dimetil-5-oxo-5.6,7.8-tetrahidro-quinolin-2-il)-lH-imidazol- 4-il1-5-fluoro-benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86 el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 221 3-r3-(7.7-Dimetil-5-oxo-5.6.7.8-tetrahidro-quinoIin-2-il)-isoxazol-5- ill-5-fluoro-benzonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 222 7.7-Dimetil-2-(5-piridin-3-il-tiazol-2-il)-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 223 2-(5-Piridin-3-il-tiazol-2-iI)-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 224 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenilamino)-7.7-dimetil-7.8-dihidro-6H- quinoIin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 225 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,7-dimetil-7.8-dihidro-6?-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 226 2-(3-Fluoro-4-piridin-2-iI-fenilamino)-7,7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 227 7.7-Dimetil-2-(piridin-2-ilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 228 2-(3-Metoxi-fenilamino)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 229 2-(Indan-2-ilamino)-7.7-dimetil-5-oxo-5,6.7.8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 230 7,7-Dimetil-5-oxo-2-fenilamino-5,6.7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 231 2-(4-Metoxi-feniIamino)-7.7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 232 2-(4-Metoxi-fenilamino)-7.7-dimetil-3-nitro-7.8-dihidro-6H-quinoIin- 5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 233 2-(1.3-Dihidro-isoindol-2-iI)-7,7-dimetiI-5-oxo-5,6,7.8-tetrahidro- quinolin-3-carbonitriIo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 234 2-(3.4-Dihidro-lH-isoquinoIin-2-in-7.7-dimetil-5-oxo-5.6.7.8- tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 235 2-(Adamantan-l-ilamino)-7.7-dimetil-5-oxo-5.6.7.8-tetrahidro- quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 236 7.7-Dimetil-3-morfolin-4-il-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 ó 12, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 237 2-(3-Fluoro-4-piridin-3-il-fenilamino)-7.7-dimetil-7.8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 238 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 239 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 240 2-(3-Fluoro-4-piridin-2-il-feniIamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 241 2-(3-Fluoro-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 242 7,7-Dimetil-2-(piridin-3-ilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 243 7.7-Dimetil-2-(piridin-4-ilamino)-7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 244 -Oxo-2-(5-fenil-tiazol-2-il)-5,6,7.8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitriIo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 245 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenilamino)-7.7-dimetil-5-oxo-5.6.7.8- tetrahidro-quinolin-3-carbonitriIo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 246 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7.8- tetrahidro-quinoIin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 247 7,7-Dimetil-5-oxo-2-(piridin-4-ilamino)-5,6.7.8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 248 7,7-Dimetil-3-nitro-2-(piridin-4-ilamino)-7.8-dihidro-6H-quinolin-5- ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 249 2-(3.5-Dimetoxi-fenilamino)-7,7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5- ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 86, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 250 2-Bencilsulfanil-7.7-dimetil-3-nitro-7.8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona El compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo de acuerdo con los procedimientos mostrados en el Esquema de reacciónl.
Eiemplo 251 2-Bencilsulfanil-3-cloro-7.7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona El compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo de acuerdo con los procedimientos mostrados en Esquema de reacciónl.
Eiemplo 252 7,7-Dimetil-3-nitro-2-piperidin-l-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94 el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 253 3-Cloro-7,7-dimetil-2-piperidin-l-iI-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo. Ejemplo 254 2-Ciclopentilamino-7,7-dimetil-3-nitro-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 255 3-Cloro-2-ciclopentilamino-7,7-dimetiI-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 256 3-Cloro-2-r4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-iI1-7,7-dimetil-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 257 2-r4-(4-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il1-7.7-dimetil-3-nitro-7.8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 258 7.7-Dimetil-5-oxo-2-(3.4.5.6-tetrahidro-2H-r4.4'1bipiridinil-l-il)- 5.6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 259 2-r4-(4-Metoxi-fenil)-piperidin-l-in-7.7-dimetil-5-oxo-5.6.7.8- tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 260 2-n-(4-Metoxi-fenil)-piperidin-4-in-7.7-dimetil-5-oxo-5.6.7.8- tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Eiemplo 261 7.7-Dimetil-5-oxo-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicIohepten-7- ilamino)-5.6,7.8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 263 2-(4-Metoxi-cicIohexiIamino)-7,7-dimetil-3-nitro-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 264 2-(4-Metoxi-ciclohexilamino)-7.7-dimetil-7.8-dihidro-6H-quinolin-5- ona En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Ejemplo 265 2-(4-Metoxi-ciclohexilamino)-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-3-carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 94, el compuesto del título se obtiene en rendimiento significativo.
Formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermediarios de esta invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros pueden separarase mediante métodos de separación física tales , como cristalización selectiva y técnicas cromatográpicas, por ejemplo, cromatografía de líquidos usando fases estacionarias quirales. Los enantiómeros pueden separarse unos de otros mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos ópticamente activos.
Como alternativa, los enantiómers pueden separarse mediante técnicas cromatográficas usando fases estationarias quirales. Estas formas estereoisoméricas puras también pueden ser derivadas de la forma estereoisomérica pura correspondiente a partir de materiales de partida adecuados, siempre y cuando la reacción ocurra estereoselectivamente.
Las formas estereoisoméricas de la fórmula IA están obviamente destinadas a ser incluidas dentro del alcance de esta invención.
Sales de adición Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula IA son aquellas en la que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también pueden encontrar utilidad las sales de ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación y purification de compuestos farmacéuticamente aceptables. Todas las sales ya sea farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables como las mencionadas arriba intentan comprender las formas de sal no toxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de la fórmula IA. Éstas últimas pueden obtenerse convenientemente al tratar la forma de base con ácidos adecuados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrohálicos tales como clorhídrico, bromhídrico y semilares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como ácido acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxílico, metansulfónico, etansulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfónico, 2-hidroxibenzoico, 4- amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. De manera inversa, la forma de sal puede ser convertida mediante tratamiento con álcali en la forma de base libre.
Composiciones farmacéuticas Los ingredientes activos de la invención, junto con uno o más adyuvantes, vehículos o diluyentes convencionales, pueden ser puestos en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis únicas de las mismas, y en tal forma pueden emplearse como sólidos, tales como tabletas recubiertas o no recubiertas o cápsulas rellenas, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral; en forma de supositorios o cápsulas para administración rectal o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo intravenoso o subcutáneo). Estas composiciones farmacéuticas y formas de dosis única de las msimas pueden comprender ingredientes convencionales o nuevos en proporciones convencionales o especiales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y estas formas de dosis única pueden contener cualquier cantidad efectiva del ingrediente activo conmensurada con la escala de dosificación diaria deseada que será empleada. Las tabletas que contienen uno (1) a cien (100) miligramos de ingrediente activo o, más ampliamente, cero punto cinco (0.5) a quinientos (500) miligramos por tableta, son entonces formas de dosis única representativas adecuadas.
El término "vehículo" aplicado a las composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente, o vehéclo con el cual se administe el compuesto activo. Estos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa, soluciones acuosas de glicerol, y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 18va Edición.
Método de tratamiento Gracasi a su alto grado de actividad y su baja toxicidad, presentando juntos un índice terapéutico muy favorable, los principios activos de la invención pueden administrarse a un sujeto, por ejemplo, un cuerpo animal vivo (incluyendo un humano), en necesidad del mismo, para el tratamiento, alivio o reducción, paliación o eliminación de una indicación o condición que sea susceptible a los mismos, o representativamente de una indicación o condición descrita en cualquier lugar en esta solicitud, de preferencia concurrentemente, simultáneamente, o junto con uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, especialmente y de preferencia en forma de una composición farmacéutica de los mismos, ya sea mediante ruta oral, rectal, o parenteral (incluyendo intravenosa y subcutánea) o en algunos casos incluso la ruta tópica, en una cantidad efectiva. Las escalas de dosificación adecuadas son 1-1000 miligramos diariamente, de preferencia 10-500 miligramos diariamente, y especialmente 50-500 miligramos diariamente, dependiendo como es normal del modo exacto de administración, forma en la cual se administren, la indicación hacia la cual esté dirigida la administración, el . sujeto implicado y el peso corporal del sujeto implicado, y la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo. El término "terapéuticamente efectiva" aplicado a dosis o cantidad se refiere a la cantidad de un compuesto o composición farmacéutica que es suficiente para lograr una actividad deseada luego de su administración a un cuerpo animal vivo que lo requiera.
Los agentes activos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, tópicamente, parenteralmente o mucosamente (por ejemplo, bucalmente, por inhalación, o rectalmente) en formulaciones de dosis única que contengan vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. Normalmente es deseable usar la ruta oral. Los agentes activos pueden ser administrados oralmente en forma de una cápsula, una tableta, o similares (véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 5 Publishing Co., Easton, PA). Los medicamentos administrados originalmente pueden ser administrados en forma de un vehículo de liberación controlada por tiempo, incluyendo sistemas controlados por difusión, dispositivos osmóticos, matrices de disolución controlada, y matrices erosionables/degradables.
Para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede ser combinado con excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, sorbitol y otros azúcares reductores y no reductores, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, o sílice, ácido estérico, estearil fumarato de sodio, behenato de glicerilo, estearato de calcio, y similares); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), agentes colorantes y saborizantes, gelatina, adulcorantes, gomas naturales y sintéticas (tales como acacia, tragacanto o alginatos), sales reguladoras de pH, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Para administración oral en forma líquida, los componentes de fármaco pueden ser combinados con vehículos inertes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos (por ejemplo, etanol, glicerol, agua), agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservadores (por ejemplo, (propil-p-hidroxibenzoatos de metilo o ácido sórbico), y similares. Agentes estabilizadores tales como antioxidantes (BHA, BHT, galato de propilo, ascorbato de sodio, ácido cítrico) también pueden añadirese para estabilizar las formas de dosis.
Las tabletas pueden ser recubiertas mediante métodos bien conocidos en ,1a técnica. Las composiciones de la invención también pueden introducirse en microesferas o microcápsulas, por ejemplo, fabricarse a partir de ácido poliglicólico/ácido láctico (PGLA). Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para dar liberación controlada o pospuesta del compuesto activo.
Los fármacos activos también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas, como es bien conocido.
Los fármacos de la invención también pueden ser suministrados mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales las moléculas del compuesto sean acopladas. Los fármacos activos también pueden ser acoplados con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propil metacrilamida-fenol, polihidroxi-etil-aspartamida-fenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Más aún, el fármaco activo puede ser acoplado a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilates, y copolímeros de bloque entrelazados o anfifáticos de hidrogeles.
Para su administración por inhalación, los productos terapéuticos de acuerdo con la presente invención pueden ser suministrados convenientemente en forma de una presentación de atomización por aspersión a partir de empaques presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para usarse en un inhalador o insuflador, las cuales contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base para polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones de la invención pueden ser suministradas parenteralmente, es decir, mediante administración intravenosa (i.v.), intracerebroventricular (i. c.v.), subcutánea (s.c), intraperitoneal (i.p.), intramuscular (i.m.), subdérmica (s.d.), o intradérmica (i.d.), mediante inyección directa, mediante, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de dosis única, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de varias dosis, con un conservador añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como excipientes, suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehíclo adecuado, por ejemplo, agua estéril y libre de pirógenos, antes de usar.
Las composiciones de la presente invención también pueden formularse para administración rectal, por ejemplo, como supositorios o enemas de retención (por ejemplo, que contengan bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos).
Las composiciones pueden, si se desea, ser presentadas en un empaque o dispositivo de suministro que puede contener una o más formas de dosis única que contengan el ingrediente activo y/o pueden contener diferentes niveles de dosis para facilitar la titulación de la dosis. El empaque puede, por ejemplo, comprender hoja metálica o plástica, tal como un empaque de burbuja. El empaque o dispositivo de suministro puede estar acompañado por instrucciones para administración. Las composiciones de la invención formuladas en un vehículo farmacéutico compatible también pueden ser preparadas, puestas en un recipiente adecuado, y etiquetadas para el tratamiento de una condición indicada.
Como se describe en la presente, la dosis de los componentes en las composiciones de la presente invención se determina para asegurar que la dosis administrada continuamente o intermitentemente no exceda una cantidad determinada después de la consideración de los resultados en animales de prueba y las condiciones individuales de un paciente. Una dosis específica varía dependiendo del proceidmiento de dosificación, las condiciones de un paciente o un sujeto animal tales como edad, peso corporal, sexo, sensibilidad, alimentación, periodo de dosis, fármacos usados en combincación, seriedad de la enfermedad. Las dosis y tiempos de dosificación adecuados bajo ciertas condiciones pueden determinarse mediante la prueba a base de los índices descritos arriba pero pueden ser refinadas y decididas finalmente de acuerdo con el juicio del practicante y las circunstancias de cada paciente (edad, condición general, severidad de los síntomas, sexo, etc.) de acuerdo con técnicas clínicas estándares.
La toxicidad y eficacia terapéutica de las composiciones de la invención puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándares en animales experimentales, por ejemplo, al determinar la LD50 (la dosis letal para 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población). Esta relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación ED50/LD50. Las composiciones que exhiben grandes índices terapéuticos son las que se prefieren.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas representativas Con la ayuda de solventes, agentes auxiliares y agentes comúnmente usados, los productos de reacción pueden procesarse en tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, soluciones de goteo, supositorios, preparaciones para inyección e infusión, y similares, y pueden aplicarse terapéuticamente mediante las rutas oral, rectal, parenteral, y rutas adicionales. A continuación se muestran composiciones farmacéuticas representativas. (a) Tabletas adecuadas para administración oral que contienen el ingrediente activo pueden prepararse mediante técnicas de tableteo convencionales. (b) Para supositorios, cualquier base para supositorios usual puede emplearse para su incorporación en las mismas mediante del ingrediente activo mediante procedimientos usuales, tales como un polietilenglicol que sea un sólido a temperatura ambiente normal pero que se derrita a o cerca de la temperatura del cuerpo. (c) Para soluciones estériles parenterales (incluyendo intravenosas y subcutáneas), el ingrediente activo junto con ingredientes convencionales en cantidades usuales se emplea, tales como por ejemplo cloruro de sodio y agua doblemente destilada c.s., de acuerdo con procedimientos convencionales, tales como filtración, relleno aséptico en ampolletas o botellas de goteo intravenoso, y esterilizando en autoclave.
Otras composiciones farmacéuticas adecuadas serán inmediatamente aparentes para alguien capcitado en la técnica.
EJEMPLOS DE FORMULACIÓN Los siguientes ejemplos se dan nuevamente a manera de ilustración solamente, y no deben considerarse como limitativos.
EJEMPLO 1 Formulación para tabletas Una formulación adecuada para una tableta que contiene 10 miligramos de ingrediente activo es la siguiente: mg Ingrediente Activo 10 Lactosa 61 Celulosa Microcristalina 25 Talco 2 Estearato de Magnesio 1 Dióxido de silicio coloidal 1 EJEMPLO 2 Formulación para tabletas Otra formulación adecuada para una tableta que contiene 100 iente: mg Ingrediente Activo 100 Polivinilpirrolidona, entrelazada 10 Almidón de papa 20 Polivinilpirrolidona 19 Estearato de Magnesio 1 Celulosa Microcristalina 50 Recubierto con película y coloreado El material de recubrimiento de película consiste de: Hipromelosa 10 Celulosa Microcrist. 5 Talco 5 Polietilenglicol 2 Pigmentos de Color 5 EJEMPLO 3 Formulación para cápsulas Una formulación adecuada para una cápsula que contiene 50 miligramos de ingrediente activo es la siguiente: mg Ingrediente activo 50 Almidón de maíz 26 Fosfato de calcio dibásico 50 Talco 2 Dióxido de silicio coloidal 2 rellena en una cápsula de gelatina.
EJEMPLO 4 Solución para inyección Una formulación adecuada para una solución inyectable es la siguiente: Ingrediente Activo mg 10 Cloruro de sodio mg c.s.
Agua para Inyección mL hasta 1.0 EJEMPLO 5 Formulación oral líquida Una formulación adecuada para 2 litro de una solución oral que contiene 2 miligramos de ingrediente activo en un mililitro de la mezcla es la siguiente: Mg Ingrediente Activo 2 Sacarosa 250 Glucosa 300 Sorbitol 150 Saborizante de naranja 10 Colorante c.s.
Agua purificada hasta 1000 mL EJEMPLO 6 Formulación oral líquida Otra formulación adecuada para un litro de una mezcla líquida que contiene 20 miligramos de ingrediente activo en un mililitro de la mezcla es la siguiente: G Ingrediente Activo 20.00 Tragacanto 7.00 Glicerol 50.00 Sacarosa 400.00 Metilparabeno 0.50 Propilparabeno 0.05 Saborizante a grosella 10.00 Color rojo soluble 0.02 Agua purificada hasta 1000 mL EJEMPLO 7 Formulación oral líquida Otra formulación adecuada para un litro de una mezcla líquida que contiene 2 miligramos de ingrediente activo en un mililitro de la mezcla es la siguiente: G Ingrediente Activo 2 Sacarosa 400 Tintura de cascara de 20 naranja amarga Tintura de cascara de 15 naranja dulce Agua purificada Hasta 1000 mL EJEMPLO 8 Formulación en aerosol 180 g de solución en aerosol contienen: G Ingrediente Activo 10 Ácido oleico 5 Etanol 81 Agua Purificada 9 Tetrafluoroetano 75 Quince mililitros de la solución son llenados en latas para aerosol de aluminio, tapada con una válvula dosificadora y purgada con. 3.0 barias.
EJEMPLO 9 Formulación TDS Cien gramos de solución contienen: G Ingrediente Activo 10.0 Etanol 57.5 Propilenglicol 7.5 Sulfóxido de dimetilo 5.0 Hidroxietilcelulosa 0.4 Agua purificada 19.6 1.8 ml de la solución se colocan sobre una felpa cubierta por una hoja de respaldo adhesiva. El sistema es cerrado por un revestimiento protector que será removido antes de usar.
EJEMPLO 10 Formulación en nanopartículas Diez gramos de nanomartículas de cianoacrilato de polibutilo contienen: G Ingrediente Activo 1.00 Poloxámero 0.10 Cianoacrilato de butilo 8.75 Manitol 0.10 Cloruro de sodio 0.05 Nanopartículas de cianoacrilato de butilo se preparan mediante polimerización en emulsión en una mezcla de agua/HCl 0.1 N/etanol como medio de polimerización. Las nanopartíclas en la suspensión son finalmente liofilizadas al vacío.
FARMACOLOGÍA - RESUMEN Los principios activos de la presente invención, y las composiciones farmacéuticas de los mismos y el método de tratamiento con las mismas, se caracterizan por propiedades únicas y adecuadas, haciendo a "la materia completa", reclamada en la presente, no obvia. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos exhiben, en procedimientos de prueba confiables y aceptados estándares, las siguientes características adecuadas y valuables: MÉTODOS ENSAYOS DE UNION PARA LA CARACTERIZACIÓN DE LAS PROPIEDADES ANTAGONISTAS DE MGLUR5 Unión de PH1MPEP (2-metil-6-(feniletinil)piridina) a sitios moduladores alostéricos transmembranares de receptores mGluR5 en membranas corticales Preparación de membranas corticales de rata: Ratas Sprague-Dawley macho (200-250 g) son decapitadas y sus cerebros se extirpan rápidamente. La corteza se disecciona y homogeneiza en 20 volúmenes de sucrosa 0.32 M helada usando un homogeneizador de vidrio-teflón. El homogenado es centrifugado a lOOOxg durante 10 minutos. La pella se descarta y el sobrenadante se centrifuga a 20,000xg durante 20 minutos. La pella resultante es re-suspendida en 20 volúmenes de agua destilada y centrifugada durante 20 min a 8000xg. Después el sobrenadante y el recubrimiento velloso son centrifugados a 48,000xg durante 20 minutos en presencia de 50 mM de Tris-HCl, pH 8.0. La pella es después re-suspendida y centrifugada dos a tres veces más a 48,000xg durante 20 minutos en presencia de 50 mM de Tris-HCl, pH 8.0. Todas las etapas de centrifugación se llevan a cabo a 4°C. Después de la resuspensión en 5 volúmenes de 50 mM de Tris-HCl, pH 8.0 la suspensión de membrana se congela rápidamente a -80°C.
El día del ensayo las membranas son descongeladas y lavadas cuatro veces mediante resuspensión en 50 mM de Tris-HCl, pH 8.0 y centrifugación a 48,000xg durante 20 minutos, y finalmente re- suspendidas en 50 mM de Tris-HCl, pH 7.4. La cantidad de proteína en la preparación de membrana final (250-500 µg/ml) se determina de acuerdo con el método de Lowry (Lowry O. H. et al., 1951. J. Biol. Chem. 193, 256-275).
Ensayo de PH1MPEP Las incubaciones se inician al añadir (3H)-MPEP (50.2 Ci/mmol, 5nM, Tocris) a frascos con 125-250µg de proteína (volumen total de 0.5 ml) y varias concentraciones de los agentes. Las incubaciones se continúan a temperatura ambiente durante 60 minutos (el equilibrio fue logrado bajo las condiciones usadas). La unión no específica es definida por la adición de MPEP no marcado (10 µM). Las incubaciones son concluidas usando un sistema de filtro Millipore. Laas muestras son ejuagadas dos veces con 4 ml de regulador de pH de ensayo helado sobre filtros de fibra de vidrio (Schleicher & Schuell) bajo un vacío constante. Luego de la separación y enjuague, los filtros se colocan en líquido de centello (5 ml de Ultima Gold) y la radioactividad retenida sobre los filtros se determina con un contador de centelleo líquido convencional (Hewlett Packard, Liquid Scintillation Analyser).
Caracterización La unión especifica es extremadamente alta, es decir, normalmente > 85% y esencialmente independeniente de regulador de pH (Tris o HEPES a 50 mM) y pH (6.8-8.9). Existe una clara dependencia a proteínas saturables y la concentración de proteínas seleccionada usada para ensayos subsecuentes (250-500 µg/ml) está dentro de la porción lineal de esta dependencia. El MPEP frío desplaza al ligando caliente con una IC50 de 18.8 ± 4.1nM. La Kd de (3H)-MPEP de 13.6 nM se determina mediante análisis de Scatchard y se usa de acuerdo con la relación de Cheng Prussoff para calcular la afinidad de desplazadores como valores Kd (la IC50 de MPEP frío es igual a una Ki de 13.7 nM).
La Bmax fue de 0.56 pm / mg de proteína. Los compuestos de la presente invención exhiben afinidad específica por sitios moduladores transmembranares de receptores mGLuR5 en preparaciones de membrana cortical/cerebelar.
Ensayo funcional de receptores MGLUR1 en células de granulos cerebelares - Ensayo radioactivo para cambios en los niveles de IP3 Preparación de células de granulos cerebelares Se obtienen cortezas cerebelares de ratas Sprague Dawley P8 postanatales, se rompen mecánicamente en piezas pequeñas con fórceps y después se transfieren a solución salina de pH regulado de Hank libre de Ca2+ y Mg2+ (HBSS-CMF) sobre hielo. Después de tres lavados en HBSS-CMF, las piezas de tejido se incuban a 37°C durante 8 minutos en presencia de 0.25% de tripsina / 0.05% de DNasa. . La reacción enzimática se detiene con 0.016% de DNAasa / 0.1% de ovomucoide antes de la centrifugación a 800 rpm durante 5 minutos. El sobrenadante se reemplaza dos veces con medio Eagle basal (BME) de pH regulado con NaHCO3/HEPES más 20 mM de KC1. Las células se disocian mecánicamente en 2 ml de BME mediante trituración a través de tres pipetas Pasteur de diámetro de punta que se reduce sucesivamente y después se filtran a través de un filtro calibre 48 µM. Las células son colocadas en placas a una densidad de 150,000 células en 50 µl en cada pocilio de placas de 96 pocilios pre-recubiertas de poli-L-lisina (Falcon). Las células son nutridas con BEM suplementado con 10% de suero de becerro fetal, 2mM de glutamina (Biochrom), 20 mM de KC1 y gentamicina (Biochrom) y se incuban a 36°C con 5%CO2 a 95% de humedad. Después de 24 h, citosina-ß-D-arabinofuranosida (AraC, 10 µM) se añade al medio.
Ensayo de IP3 con PHImio-inositol Después de 6 DIV el medio de cultivo se reemplaza completamente con DMEM libre de inositol (ICN) que contiene [3H]mio- inositol (Perkin Elmer) a una concentración final de 0.5 µCi / 100 µl / pocilio y se incuba durante 48 horas más. El medio de cultivo en cada pocilio es reeplazado con lOOµL de regulador de pH de Locke (continene en (mM) NaCl (156), KCl (5.6), NaHCO3 (3.6), MgCl2 (1.0), CaCl2 (1.3),. Glucosa (5.6), HEPES (10)) con adicional (20 mM de Li, pH 7.4) y se incuban durante 15 minutos a 37°C. El regulador de pH de Locke se reemplaza con ligandos mGluRl agonistas / agonistas / putativos en regulador de pH de Locke y se incuban durante 45 min. Estas soluciones se reemplazan después por 100 µL de HCl 0.1M en cada pocilio e incubadas durante 10 minutos más sobre hielo. Las placas de 96 pocilios pueden ser congeladas a -20°C en esta etapa hasta un análisis adicional.
Columnas de intercambio de resina hechas en casa se preparan como sigue. Columnas de cromatografía Bio-Spin vacías (Biorad) son taponadas con papel filtro antes de llenarlas con 1.1-1.2 ml de resina (AG1-X8 Biorad, 140-14444) suspendida en ácido fórmico 0.1M (24 g de resina por 50 ml de ácido). Se deja que el ácido fórmico se agote antes de sellar las puntas de la jeringa y se llena con 200-300 µL de ácido fórmico 0.1M antes del almacenamiento a 4°C.
El día del ensayo, las columnas son lavadas con 1 ml de ácido fórmico 0.1M seguidas por 1 ml de agua destilada. Los contenidos de cada pocilio de ensayo se añaden después a una columna y se lavan con 1 ml de agua destilada seguida por 1 ml de tetraborato de sodio 5 mM / formiato de sodio 60 mM. Los fosfatos de inositol radioactivos retenidos son después eluídos con 2 * 1 ml de formiato de amonio 1M / ácido fórmico 0.1M en visiplacas de 24 pocilios. Se añade líquido de centelleo (1.2 ml de UltimaFlow AF) a cada pocilio y la placa se sella y se vortexea antes de determinar la radioactividad mediante conteo por centelleo líquido convencional (Microbeta, Perkin Elmer). A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos se obtuvieron de Sigma.
Los compuestos de la presente invención tienen una escala IC50 de alrededor de 0.5 nM a aproximadamente 100 µM (B-IC50).
Conclusiones En conclusión, de lo anterior, es aparente que la presente invención proporciona aplicaciones y usos nuevos, valiosos e impredecibles de los compuestos de la presente invención, compuestos que comprenden el principio activo de acuerdo con la presente invención, así como composiciones farmacéuticas nuevas de los mismos y métodos de preparación de los mismos y de tratamiento con los mismos, todos poseyendo las características y ventajas enumeradas más específicamente arriba.
El alto orden de actividad del agente activo de la presente invención y composiciones del mismo, evidenciado por las pruebas reportadas, es indicativo de utilidad con base en su valios actividad en seres humanos, así como en animales inferiores. Sin embargo, la evaluación clínica en seres humanos no ha sido completada. Se entenderá claramente que la distribución y comercialización de cualquier compuesto o composición que se encuentre dentro del alcance de la presente invención para usarse en seres humanos tendrá que ser por supuesto difundido antes de su aprobación por agencias gubernamentales, tales como la Dirección Federal de Alimentos y Fármacos de E.U.A., quienes son responsables de y están autorizados para juzgar tales cuestiones.
Los presentes derivados de tetrahidroquinolinonas. representan una clase nueva de antagonistas mGluR del Grupo I. En vista de su potencia, serán productos terapéuticos útiles en una amplia gama de trastornos del SNC que incluyan una una excesiva excitación inducida por glutamato.
Estos compuestos en consecuencia encuentran aplicación en el tratamiento de los siguientes trastornos de un cuerpo animal vivo, especialmente un humano: demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (EEB) u otras infecciones relacionadas con priones, enfermedades que incluyen disfunción mitocondrial, enfermedades que incluyen ß- amiloides y/o tauopatía tales como síndrome de Down, encefalopatía hepática, enfermedad de Huntington, enfermedades de neuronas motoras tales como esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), atrofia olivopontocerebelar, déficit cognitivo postoperatorio (DCPO), mal de Parkinson, demencia de lóbulo vascular y frontal, lesiones oculares, trastornos oculares (por ejemplo, glaucoma, retinopatía), lesiones/trauma de cabeza y espina dorsal, hipoglucemia, hipoxia (por ejemplo, perinatal), isquemia (por ejemplo, que resulta de paro cardiaco, apoplejía, operaciones de derivación o trasplantes), ataques/convulsiones/epilepsia, glioma y otros tumores, problemas del oído interno (por ejemplo, en tinitus, inducida por sonidos o fármacos), discinesias inducidas por L-dopa y tardía, enfermedad de Wilson.
Estos compuestos también encuentran aplicación en el tratamiento de los siguientes trastornos de un cuerpo animal vivo, especialmente un humano: adicción (nicotina, alcohol, opiato, cocaína, anfetaminas, obesidad y otros), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), síndorme de las piernas inquietas y niños hiperactivos, autismo, ataques/convulsiones/epilepsia, demencia (por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, síndrome de Korsakoff, demencia vascular, infecciones por VIH, síndrome de Down), depresión (incluyendo aquella que resulta de infección por virus Borna) y trastorno maniaco-depresivo bipolar, tolerancia a drogas por ejemplo a opioides, discinesia (por ejemplo, inducida por L-Dopa, discinesia tardía o en enfermedad de Huntington), síndrome X frágil, corea de Huntington, síndrome del intestino irritable (Sil), migraña, esclerosis múltiple, espasmos musculares, dolor (crónico y agudo), mal de Parkinson, trastorno de estrés post traumático, esquizofrenia, espasticidad, tinitus, síndrome de Tourette, incontinencia urinaria y vómito.
El método de tratamiento de un cuerpo animal vivo con un compuesto de la invención, para la inhibición de la progresión o alivio de la enfermedad seleccionada en la presente, es como se indicó previamente por cualquier ruta farmacéutica aceptada normalmente, empleando la dosis seleccionada que sea efectiva en el alivio de la enfermedad particular que se desee aliviar.
El uso de los compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un animal vivo para la inhibición de la progresión o el alivio de dolencias o condiciones seleccionadas, particularmente dolencias o condiciones susceptibles al tratamiento con un agonista de mGluR del Grupo I, se lleva a cabo de la manera usual que comprende la etapa de mezclar una cantidad efectiva de une ompuesto de la invención con con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y el método de tratamiento, composiciones farmacéuticas, y uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento.
Las composiciones farmacéuticas representativas preparadas al mezclar el ingrediente activo con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado, incluyen tabletas, cápsulas, soluciones para inyección, formulaciones orales líquidas, formulaciones en aerosol, formulaciones TDS, y formulaciones en nanopartículas, para producir así medicamentos para uso oral, inyectable o dérmico, también de acuerdo con lo anterior.
La presente invención no debe ser limitada en alcance por las modalidades específicas descritas en la presente. De hecho, varias modificaciones de la invención además de aquellas descritas en la presente se harán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior.
Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, métodos de prueba, literatura, y otros materiales citados en la presente se incorporan en la presente a manera de referencia.

Claims (4)

    REIVINDICACIONES Un compuesto caracterizado porque se selecciona de aquellos de la fórmula IA en donde R2 representa C2-6alquilo, cicloC3-i2alquilo, cicloCs-^alquil- C?-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, arilo, biarilo, aril-heteroarilo, heteroaril-heteroarilo, heteroaril-arilo, aril-C?-6alquilo, aril-C2-6alquenilo, aril-C2-6alquinilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-ßa.lquilo, heteroaril-C2-6alquenilo, heteroaril-C2-6alquinilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, C2-6alcoxi, hidroxi-C2-6alcoxi, cicloCs.^alcoxi, cicloCs-^alquil-C1-6alcoxi, ariloxi, aril-C1-6alcoxi, C1-6alcoxi-C?- alquilo, C1-6alquiltio, C4-6alqueniltio, cicloCs-^alquiltio, cicloCs-^alquil-Ci-óalquiltio, cicloC3_ 12alquil-C3-6alqueniltio, C1-6alcoxi-C1-6alquiltio, C1-6alcoxi-C3_ 6alqueniltio, aril-C3-6alqueniltio, heteroaril-C?-6alquiltio, Ci. 6alquilsulfonilo, cicloC3-12alquil-C1-6alquilsulfonilo, arilCi- 6alquilsulfonilo, Ci-dalquilamino, di-C1-6alquilamino, CÍCI0C3- 12alquilamino, C?-6alcoxi-cicloC3-12alquilamino, cicloC3-12alquil-C?- 6alquilamino, di-C?-6 alquilamino-C1-6alquilo, C?-6alcoxi-C2-6alquilamino, arilamino, aril-lC?-6alquilamino, N-cicloC3-i2alquil-N-C?-6alquilamino, N-aril-N-C1-6alquilamino, N-arilC?-6alquil-N-C?.-6alquilamino, 2- indanilamino, l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidrofurilo, pirrolidino, piperidino, 4-arilpiperidino, 4-heteroarilpiperidino, morfolino, piperazino, 4-C1-6alquilpiperazino, 4-arilpiperazino, hexametilenimino, benzazepinilo, l,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, heteroaril-C1-6alcoxi, heteroarilamino, heteroaril-C?-6alquilamino, NHC(=O)-Rn, -NHSO2-R11, -NHC(=O)ORn, -C(=O)NH-R11, o -C 6alquil-C(=O)NH-R11, en donde el cicloC3_i2alquilo es opcionalmente insaturado y en donde un átomo de carbono en la porción CÍCI0C3-i2alquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o una porción NR12; R3 representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, C?-6alquilo, CF3, heteroarilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, hidroxi, C?-6alcoxi, pirrolidino, piperidino, o morfolino; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro, C?_6alcoxi, o hidroxi-C2-6 alcoxi; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, Ci-ßalquilo, cicloC3-i2alquilo, C2-6alquenilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxi-C?-6alquilo, Ci- 6alquiltio, C3-6alqueniltio, C?-6 alquilamino, di-C1-6alquilamino, CÍCI0C3- ^alquilamino, di-C?-6 alquilamino-C?-6alquilo, aril-Cx.galquilamino, arilo, aril-Ci-6alquilo, o aril-C2-6alquenilo; o uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos - (CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?_6alquilo, cicloCs- i2alquilo, C2-6alquenilo, cicloC3.?2 alquil-C?_6alquilo, arilo, aril-Ci- 6alquilo, heteroarilo, o heteroaril-C?- alquilo; o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2) - con m siendo 4, 5 ó 6; R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, hidroxi, o C?-6alcoxi; R11 representa hidrógeno, C?-6alquilo, C2-6alquenilo, arilo, aril-C?-6alquilo, aril-C2-6alquenilo, heteroarilo, heteroaril-C?-6alquilo, Ci-6alquilamino, di-C1-6alquilamino, cicloC3-i2alquilamino, di-C?-6alquilamino-C1-6alquilo, arilamino, aril-C1-6alquilamino, aril-C2-6alquenilamino, N-aril-N-C1-6 alquilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, hexametilenimino, benzazepinilo, l,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, cicloC3-i2alquilo, o cicloC3-i2alquilC1-6alquilo, en donde el cicloC3-i2alquilo es opcionalmente insaturado y en donde un átomo de carbono en la porción cicloC3-12alquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o una porción NR12; R representa hidrógeno, C?_6alquilo, arilo, heteroarilo, aril- C1-6alquilo o heteroaril-C1-6alquilo; e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; siendo entendido que: R2 no puede representar fenilo o naftilo no sustituido; R2 no puede representar fenilo sustituido que tenga al menos un sustituyente orto que no sea hidrógeno, en relación al anillo de tetrahidroquinolina de la fórmula IA al cual esté unido el fenilo; R2 no puede representar dimetilamino; si uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos -(CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno, entonces R2 también pueden ser halógeno; si R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 representan todos hidrógeno al mismo tiempo, entonces R2 no puede representar C2-6alquilo; si R es ciano, entonces R no puede representar metiltio o etiltio; 7 S R y R no pueden representar furilo; y el compuesto de la fórmula IA no puede representar: 2-Benciloxi-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Fenoxi-7,8- dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(lH-Indol-3-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-(lH-Indol-3-il)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2- Tiofen-2-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Etoxi-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-(6-metil-piridin-3-ilmetilsulfanil)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(lH-Benzoimidazol-2- ilmetilsulfanil)-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- . carbonitrilo, 2-(4-Metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4- Cloro-fenil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Fluoro-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Isopropil-fenil)-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, o 2-Ciclohexil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, ciano o nitro. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 representa hidrógeno. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o Ci- 6alquilo, y R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?_6alquilo o cicloC3-12alquilo, o en donde uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos -(CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno, o en donde R7 y R8 pueden representar juntos ~(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o etilo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o ciciohexilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos -(CH2)n- con n siendo 4, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, 7 R caracterizado porque R y R representan juntos -(CH2)m- con m siendo 5 ó 6. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o Ci-6alquilo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9,. caracterizado porque R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa C?-6alquiltio, C4-6 alqueniltio o cicloC3_i2alquiltio. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R3 representa hidrógeno o ciano; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro o C1-6alcoxi; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-6alquilo; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo o cicloC3-12alquilo o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-6alquilo. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R3 representa ciano. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R4 representa hidrógeno. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o etilo. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, 7 í? caracterizado porque R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o ciciohexilo. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R7 y R8 representan juntos -(CH2)m- con m siendo 5 ó 6. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa C2-6alcoxi, cicloC3-i2 alcoxi, CÍCI0C3-12alquil-C1-6alcoxi, ariloxi, aril-C?-6alcoxi o C?.6alcoxi-C?-6 alquilo. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R representa hidrógeno o ciano; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro o C1-6alcoxi; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-6alquilo; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, Cx-ßalquilo o cicloC3_i2alquilo o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?,6alquilo. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R3 representa ciano. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R4 representa hidrógeno. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o etilo. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, 7 R caracterizado porque R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o ciciohexilo. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, 7 R caracterizado porque R y R representan juntos -(CH2)m- con m siendo 5 ó 6. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa C?-6alquilamino, di-C?-6alquilamino, cicloC3-i2alquilamino, cicloC3_12alquil-C?-6alquilamino, di-C?- 6alquilamino-C?-6alquilo, C?-6alcoxi-C2-6alquilamino, arilamino, arilC?_6 alquilamino, N-cicloC3-?2alquil-N-C1-6alquilamino, N-aril-N-Ci- 6alquilamino, N-aril-C1-6alquil-N-C1-6álquilamino, en donde las porciones arilo pueden ser no sustituidas o sustituidas con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de metoxi, ciano, halógeno, hidroxi, metilo, piridilo, morfolinilo y piperidinilo. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R3 representa hidrógeno o ciano; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro o C1-6alcoxi; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-6alquilo; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?_6alquilo o cicloC3-i2alquilo, o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-6alquilo. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R3 representa ciano. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R4 representa hidrógeno. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o etilo. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, 7 R caracterizado porque R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o ciciohexilo. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, 7 R caracterizado porque R y R representan juntos -(CH2)m- con m siendo 5 6 6. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo. . 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa C2-6alquilo, cicloC3.12 alquilo, cicloC3-i2alquil-C?-6alquilo, C2-6alquenilo o aril-C16alquilo. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R representa adamantilo. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, ciano, nitro o morfolino; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro o C1-6alcoxi; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?-6alquilo o 7 R cicloC3-12alquilo, o R y R pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-6alquilo. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, ciano, o nitro. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R4 representa hidrógeno. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos b diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o etilo. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, 7 R caracterizado porque R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o ciciohexilo. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R7 y R8 representan juntos -(CH2)m- con m siendo 5 ó 6. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa aril-C2-6alkinilo o heteroaril-C2-6alquinilo, en donde la porción arilo puede ser no sustituida o sustituida por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de metoxi, ciano, halógeno, hidroxi y metilo, y la porción heteroarilo puede ser no sustituida o sustituida por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de fenilo, metoxi, ciano, halógeno, hidroxi y metilo. 45. El compuesto de conformidad conc ia reivindicación 44, caracterizado porque la porción arilo y/o heteroarilo es sustituida en la posición meta. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, ciano o nitro; R4 representa hidrógeno; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-6alquilo; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?-6alquilo o 7 R cicloC3-12alquilo, o R y R pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?_6alquilo. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R3 representa hidrógeno o ciano. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R4 representa hidrógeno. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o ciciohexilo. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, 7 R caracterizado porque R y R representan juntos -(CH2)m- con m siendo 5 ó 6. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa biarilo o heteroaril-arilo, en donde las porciones arilo pueden ser no sustituidas o sustituidas por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de metoxi, ciano, halógeno, hidroxi y metilo. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R2 representa heteroaril-arilo, en donde la porción heteroarilo se selecciona de piridilo, pirimidilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo e imidazolilo. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la porción arilo es sustituida en la posición meta. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, ciano o nitro; R4 representa hidrógeno; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-6alquilo; 7 R R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo o cicloC3-12alquilo, o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-6alquilo. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R3 representa hidrógeno o ciano. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R4 representa hidrógeno. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o ciciohexilo. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R7 y R8 representan juntos -(CH2)m- con m siendo 5 ó 6. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa aril-heteroarilo o heteroaril-heteroarilo, en donde las porciones arilo y las porciones heteroarilo que no están unidas directamente al anillo de tetrahidroquinolina de la fórmula IA pueden ser no sustituidas o sustituidas por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de metoxi, ciano, halógeno, hidroxi, metilo, piridilo, morfolinilo y piperidinilo. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la porción heteroarilo se selecciona de piridilo, pirimidilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo e imidazolilo. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la porción arilo y/o heteroarilo es sustituida en la posición meta. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, ciano o nitro; R4 representa hidrógeno; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, o cicloC3-i2alquilo o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-6alquilo. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque R representa hidrógeno o ciano. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque R4 representa hidrógeno. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque R 7 y R R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o ciciohexilo. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque R7 y R8 representan juntos -(CH2)m- con m siendo 5 ó 6. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo. 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ono de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos -(CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno, y en donde R2 representa halógeno, arilo, heteroarilo, arilamino, aril-C?-6alquilamino, cicloCs-^alquilo, piperidino, 4-arilpiperidino, morfolino, piperazino, 4-C?-6 alquilpiperazino, o 4- arilpiperazino, en donde las porciones arilo y las porciones heteroarilo pueden ser no sustituidas o sustituidas por uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionmado independientemente de metoxi, ciano, halógeno, hidroxi y metilo. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque la porción arilo y/o heteroarílo es sustituida e? la posición meta. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque R2 representa fenilamino, feniletilamino, adamantilo, 4-fenilpiperidino, o 4-fenilpiperazino, en donde la porción fenilo puede ser no sustituida o sustituida por uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de metoxi, ciano, halógeno, hidroxil y metilo. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque n es 4. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, ciano o nitro; R4 representa hidrógeno; y R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o C1-6alquilo. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque R3 representa hidrógeno o ciano. 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque R4 representa hidrógeno. 80. El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 7,7-Dimetil-2-(2-metil-alilsulfanil)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo, 2-Isopropilsulfanil-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahidroquinolin-3- carbonitrilo, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-propilsulfanil-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo, 2-(2-Metil-alilsulfanil)-5 -oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo, 2-Butilsulfanil-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo, 2-Isobutilsulfanil-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo, 2-Bencilsulfanil-7,7-dimetil-3-nitro-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, y 2-Bencilsulfanil-3-cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 2-Ciclohexiloxi-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Isobutoxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ona, 2-Benciloxi-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Benciloxi-7-(4-cloro-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Isobutoxi-7-fenil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Fenoxi-7-fenil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Benciloxi-7,7-pentametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Etoxi-7,7-pentametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(2-Hidroxietoxi)-l-il-7,7-pentametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Benciloxi-7-etil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, y 2-Etoxi-7-furan-2-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 2-Bifenil-4-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bifenil-4-il-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, y 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 84. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 5-Oxo-2-(5-fenil-tiofen-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(5-m-Tolil-tiazol-2-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Hidroxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Bromo-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-[5-(3,5-Dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-piridin-2-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-piridin-3-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-piridin-4-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-pi?eridin-l-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,8- dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-(5-m-tolil-tiazol-2-il)-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Hidroxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Bromo-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3,5-Dimetoxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8- dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-?iridin-2-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil- 7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-piridin-3-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil- 7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-?iridin-4-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil- 7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-5-pi?eridin-l-il-fenil)-tiazol-2-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(5-m-Tolil-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(5-m-Tolil-oxazol-2-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(l-m-Tolil-lH-imidazol-4-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(5-m-Tolil-isoxazol-3-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-fenil)-oxazol-2-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[l-(3-Fluoro-fenil)-lH-imidazol-4-il]-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-[5-(3-Fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, y 5-Oxo-2-(5-fenil-tiazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 3-[2-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-tiazol-5-il]-benzonitrilo, 3-Fluoro-5-[2-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-tiazol-5-il] -benzonitrilo, 3-[2-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-tiazol-5-il] -benzonitrilo, 3-[2-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-tiazol-5-il]-5-fluoro-benzonitrilo, 3-[2-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-oxazol-5-il]-benzonitrilo, 3-[3-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-isoxazol-5-il]- benzonitrilo, 3-[2-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)- oxazol-5-il]-benzonitrilo, 3-[3-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)~ isoxazol-5-il] -benzonitrilo, 3-[2-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)- oxazol-5-il]-5-fluoro-benzonitrilo, 3-[3-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-isoxazol-5-il]-5-fluoro-benzonitrilo, 7,7-Dimetil-2-(5-piridin-3-il-tiazol-2-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(5-Piridin-3-il-tiazol-2-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-[3-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-isoxazol-5-il]-benzonitrilo, y 7,7-Dimetil-5-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridinil-l-il)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-3 -carbonitrilo, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 86. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 2-Feniletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 5-Oxo-2-feniletinil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo, 2-m-Toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Fluoro-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Cloro-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Bromo-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Feniletinil-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-5aH-benzo[g]quinolin- 5-ona, 7,7-Dimetil-2-piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-m-toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Fluoro-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinoIin-5-ona, 2-(3-Cloro-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Bromo-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, y 3-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrilo, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 2-Piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrilo, 2-Tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(2-Fenil-oxazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(2-Fenil-tiazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H~quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, y 7,7-Dimetil-2-oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 88. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 7,7-Dimetil-2-fenetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[2-(2-Metoxifenil)ethil]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Fenetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexilmetil-7,7-tetrametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin- -ona, 2-Bencil-7,7-tetrametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-6-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-6-etil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-7-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-6,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-7-etil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, (cis, trans) 2-Bencil-6-etil-8-metil-7,8-dihidro~6H-quinolin- 5-ona y 2-bencil-8-etil-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexilmetil-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexilmetil-7-etil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexilmetil-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexilmetil-6-etil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-estiril-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-vinil]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, y 2-[2-(3,5-Dimetoxi-feniI)-vinil]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[l-(4-Metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 89. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de 2-Adamantan-l-il-6-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Adamantan-l-il-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Adamantan-l-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Adamantan-l-il-7,7-pentametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 2-Ciclohexil-7-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Adamantan-l-il-6-etil-8-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Adamantan-l-il-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quínolin-5-ona, (cis, trans) 2-Adamantan-l-il-6-etil-8-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona y 2-adamantan-l-il-8-etil-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Ciclohexil-7-isopropil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, y 2-Ciclohexil-6-etil-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 90. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 2-Isopropil-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7-(4-Dimetilamino-fenil)-2-hexil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, cis, trans 6-Etil-2-hexil-6,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 2-Hexil-7-fenil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Hexil-cis,trans-6,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Hexil-7-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 6-Etil-2-hexil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Hexil-6,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Hexil-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, cis,trans-8-Etil-2-hexil-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona y cis,trans-6-etil-2-hexil-8-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Hexil-7-isopropil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Hexil-7-(3-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Hexil-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 91. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 7-Fenil-2-piridin-2-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-fenil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, cis,trans-6~Etil-2-(4-metoxi-fenil)-cis,trans~6,8-dimetil-7,8- dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-6-etil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-6,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- -ona, cis, trans 6-Etil-2-(3-metoxi-fenil)-8-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona y 8-etil-2-(3-metoxi-fenil)-6-metil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, cis 2-(3-Metoxi-fenil)-6,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-7,7-tetrametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 2-(4-Metoxi-fenil)-6-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-fenil)-6-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-fenil)-6,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-(4-Metoxi-fenil)-7,7-tetrametilen-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 7-Etil-2-(4-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-fenil)-6,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-fenil)-8-metil-6-propil-7,8-dihidro-6H-quinolin- 5-ona, 7-Isopropil-2-piridin-3-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(l,3-Dihidro-isoindol-2-il)-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, y 2-(3,4-Dihidro-lH-isoquinolin-2-il)-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 92. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 2-Hexilamino-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin- 3-carbonitrilo, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(2-Metoxi-etilamino)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo, 2-(Bencil-metil-amino)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo, 5-Oxo-2-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 5-Oxo-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino] -5,6,7, 8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(Bencil-metil-amino)-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 7,7-Dimetil-2-(l-fenil-etilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3,5-Dimetoxi-bencilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-(3,5-DifIuoro-bencilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 5-Oxo-2-(l-fenil-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo, 2-(3-Fluoro-bencilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Bencilamino-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo, y 2-Bencilamino-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 93. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 2-(4-Metoxi-fenilamino)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Fenilamino-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenilamino)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,7-dimetil-7,8- dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Fluoro-4-piridin-2-il-fenilamino)-7,7-dimetil-7,8- dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-(piridin-2-ilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5- ona, 2-(3-Metoxi-fenilamino)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-(Indan-2-ilamino)-7, 7-dimetil-5 -oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-fenilamino-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(4-Metoxi-fenilamino)-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(4-Metoxi-fenilamino)-7,7-dimetil-3-nitro-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-[(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-ilamino)-metil]-benzonitrilo, [4-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-acetonitrilo, 2-(3-Fluoro-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,7-dimetil-7,8- dihidro-6H-quinolin-5-ona, [4-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-ilamino)- 2-fluoro-fenil]-acetonitrilo, 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenilamino)-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, [2-Metoxi~4-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-ilamino)-fenilj-acetonitrilo, 2-(3-Fluoro-4-piridin-2-il-fenilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Fluoro-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, [2-Fluoro-4-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-ilamino)-fenilj-acetonitrilo, 7,7-Dimetil-2-(piridin-3-ilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-2-(piridin-4-ilamino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-Metoxi-4-piridin-2-il-fenilamino)-7,7-dimetil-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(3-Metoxi-4-piridin-3-il-fenilamino)-7,7-dimetil-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 7,7-Dimetil-5-oxo~2-(piridin-4-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-3-carbonitrilo, 7,7-Dimetil-3-nitro-2-(piridin-4-ilamino)-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, y 2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 94. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 2-Ciclopentilamino-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-Ciclohexilamino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(Adamantan-l-ilamino)-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-Ciclopentilamino-7,7-dimetil-3-nitro-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 3-Cloro-2-ciclopentilamino-7,7-dimetil-7,8~dihidro-6H- quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-ilamino)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-3 -carbonitrilo, 2-(4-Metoxi-ciclohexilamino)-7,7-dimetil-3-nitro-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi~ciclohexilamino)-7,7-dimetil~3-nitro-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-ciclohexilamino)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Metoxi-ciclohexilamino)-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-(Ciclohexil-metil-amino)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, y 2-(Ciclohexil-metil-amino)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 95. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 2-Azepan-l-il-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3- carbonitrilo, 7,7-Dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-Azepan-l-il-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Fenil-piperazin-l-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 4-Cloro-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Bromo-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Metoxi-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Etoxi-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Etoxi-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Metoxi-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Cloro-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-5, 6,7,8- tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Bromo-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Bromo-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-5, 6,7,8- tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Cloro-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-5, 6,7,8- tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Metoxi-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-Etoxi-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 4-(2-Hidroxi-etoxi)-7,7-dimetil-5-oxo-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 3-Cloro-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 3-Bromo-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Fluoro-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Metoxi-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-3-nitro-2-(4-fen.il-piperidin-l-il)-7,8-dihidro-6H- quinolin-5-ona, 7,7~Dimetil-3-nitro-2-(4-fenil-piperazin-l-il)~7,8-dihidro- 6H-quinolin-5-ona, 3-Fluoro-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-7,8-dihidro- 6H-quinolin-5~ona, 3-Bromo-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperazin-l-iI)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Cloro-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Metoxi-7,7-dimetil-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[4-(4-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-7,7-dimetil-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, 3-[l-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-lH-imidazol-4-il]-benzonitrilo, 3-[l-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-lH- imidazol-4-il] -benzonitrilo, 3-[l-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-lH- imidazol-4-il]-5-fluoro-benzonitrilo, 7,7-Dimetil-3-morfolin-4-il-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-7,8- dihidro-6H-quinolin-5-ona, 7,7-Dimetil-3-nitro-2-piperidin-l-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Cloro~7,7-dimetil-2-piperidin-l-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 3-Cloro-2-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[4-(4-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-7,7-dimetil-3-nitro-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[4-(4-Metoxi-fenil)-piperidin-l-il]-7,7-dimetil-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo, y 7,7-Dimetil-5-oxo-2-piperidin-l-il-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 96. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 2-Fenilamino-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-5aH-benzo[g]quinolin- 5-ona, 2-(l-Fenil-etilamino)-6, 7,8,9, 9a,10-hexahidro-5aH- benzo[g]quinolin-5-ona, 2-(Ciclohexil-metil-amino)-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-5aH-benzo[g]quinolin-5-ona, 2-(4-Fenil-piperazin-l-il)-6,7,8,99a,10-hexahidro-5aH-benzo[g]quinolin-5-ona, 3-(5-Oxo-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-benzo[g]quinolin-2-il)-benzonitrilo, 2~Piridin-3-il-6,7,8,9,9a,10-hexahidro~5aH-benzo[g]quinolin-5-ona, 2-Piperidin-
  1. l-il-6, 7,8,9, 9a,10-hexahidro-5aH-benzo[g]quinolin-5-ona, y
  2. 2-Adamantan-l-il-6, 7,8,9, 9a,10-hexahidro-5aH-benzo[g]quinolin-5-ona, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 97. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-ciclopentilamino-7,7-dimetil-5-oxo-5, 6,7,8- tetrahidroquinolin-
  3. 3-carbonitrilo, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 98. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 7,7-dimetil-5-oxo-2-(
  4. 4-fenil-piperazin-l-il)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo, e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 99. Una composición farmacéutica útil para tartar una codición asociada con la excitación del SNC inducida por glutamato, caracterizada porque comprende, como ingrediente activo, una cantidad de un compuesto de la fórmula IA en donde R2 representa C1-6alquilo, cicloCs-ualquilo, cicloC3-i2alquil- C?-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, arilo, biarilo, aril-heteroarilo, heteroaril-heteroarilo, heteroaril-arilo, aril-C?-6alquilo, aril-C2- 6alquenilo, aril-C2-6alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6alquilo, heteroaril-C2-6aIquenilo, heteroariI-C2-6alquinilo, 2,3-dihidro-lH- indenilo, C1-6alcoxi, hidroxi-C2-6alcoxi, cicloC3_i2alcoxi, cicloC3-i2alquil- C1-6alcoxi, ariloxi, aril-C1-6alcoxi, C?-6alcoxi-C?_6alquilo, C?-6alquiltio, C4-6alqueniltio, cicloC3-i2alquiltio, cicloC3-12alquil-C?.6alquiltio, cicloC3_ 12alquil-C3-6alqueniltio, Ci-ealcoxi-Ci-dalquiltio, C?-6alcoxi-C3. 6alqueniltio, aril-C?-6alquiltio, aril-C3-6alqueniltio, heteroaril-Ci. 6alquiltio, C?-6 alquilsulfonilo, cicloC3_i2alquil-C?-6alquilsulfonilo, aril- C1-6alquilsulfonilo, C1-6alquilamino, di-C?-6alquilamino, cicloC3- ?2alquilamino, C?-6alcoxi-cicloC3-12alquilamino, cicloC3-12alquil-C1. 6alquilamino, di-C?.6 alquilamino-C1-6alquilo, C?-6alcoxi-C2-6alquilamino, arilamino, aril-lC1-6alquilamino, N-cicloC3-12alquil-N-C1.6alquilamino, N-aril-N-C^dalquilamino, N-arilC1-6alquil-N-C?-6alquilamino, 2-indanilamino, l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidrofurilo, . pirrolidino, piperidino, 4-arilpiperidino, 4-heteroarilpiperidino, morfolino, piperazino, 4-C?-6alquilpiperazino, 4-arilpiperazino, hexametilenimino, benzazepinilo, l,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, heteroaril-C?-6alcoxi, heteroarilamino, heteroaril-C?-6alquilamino, NHC(=O)-Rn, -NHSO2-Rn, -NHC(=O)ORn, -C(=O)NH-Rn, o -C?_ 6alquil-C(=O)NH-R11, en donde el cicloC3-i2alquilo es opcionalmente insaturado y en donde un átomo de carbono en la porción cicloC3- 12alquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o una porción NR12; R3 representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, C1-6alquilo, CF3, heteroarilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, hidroxi, C?-6alcoxi, pirrolidino, piperidino, o morfolino; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro, C1-6alcoxi, o hidroxi-C2-6 alcoxi; R5 y R6, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, C?-6alquilo; . cicloC3-12alquilo, C2-6alquenilo, C?-6alcoxi, C?-6alcoxiC?_6alquilo, C?_-6alquiltio, C3-6alqueniltio, C?-6 alquilamino, di-C?-6alquilamino, cicloC3_ . i2alquilamino, di-C?-6 alquilaminoC?-6alquilo, aril-C?-6alquilamino, arilo, aril-C1-6alquilo, o aril-C2-6 alquenilo; o uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos - (CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno; R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, cicloC3. i2alquilo, C2-6alquenilo, CÍCI0C3..X2 alquil-C1-6alquilo, arilo, arilC?. 6alquilo, heteroaril o heteroaril-C?-6alquilo; 7 R o R y R pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 ó 6; R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?-6alquilo, hidroxi, o C?-6alcoxi; R11 representa hidrógeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, arilo, aril-C1-6alquilo, aril-C2-6alquenilo, heteroarilo, heteroaril-C?-6alquilo, C?_ 6alquilamino, di-C1-6alquilamino, cicloC3-?2alquilamino, di-Ci- 6alquilamino-C?-6alquilo, arilamino, aril-C?.6alquilamino, aril-C2- 6alquenilamino, N-aril-N-C?-6 alquilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, hexametilenimino, benzazepinilo, l,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo,- cicloC3.?2alquilo, o cicloC3-?2alquilC?-6alquilo, en donde el CÍCI0C3-x2alquilo es opcionalmente insaturado y en donde un átomo de carbono en la porción cicloC3-?2alquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o una porción NR12; R representa hidrógeno, C?_6alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C?-6alquilo o heteroaril-C1-6alquilo; siendo entendido que si uno de R y R y uno de R y R representan juntos -(CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno, entonces R2 también pueden ser halógeno; e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, la cual es efectiva para aliviar la condición. 100. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 99, caracterizada porque la condición asociada con excitación del SNC inducida por glutamato se selecciona de demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (EEB) infecciones relacionadas con priones, enfermedades que incluyen disfunción mitocondrial, enfermedades que incluyen ß-amiloides y/o tauopatía tales como síndrome de Down, encefalopatía hepática, enfermedad de Huntington, enfermedades de neuronas motoras, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), atrofia olivopontocerebelar, déficit cognitivo postoperatorio (DCPO), mal de Parkinson, demencia de lóbulo vascular y frontal, lesiones oculares, trastornos oculares, glaucoma, retinopatía, lesiones de cabeza y espina dorsal, trauma, hipoglucemia, hipoxia, hipoxia perinatal, isquemia, isquemia que resulta de paro cardiaco, apoplejía, operaciones de derivación o trasplantes, ataques, convulsiones, epilepsia, glioma y otros tumores, problemas del oído interno, tinitus, tinitus inducido por sonidos o fármacos, discinesias inducidas por L-dopa, discinesias tardías y enfermedad de Wilson. 101. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 99, caracterizada porque la condición asociada con excitación del SNC inducida por glutamato se selecciona de adicción, adicción a nicotina, adicción a alcohol, adicción a opiatos, adicción a cocaína, adicción a anfetaminas, obesidad, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), síndorme de las piernas inquietas, hiperactividad en niños, autismo, ataques, convulsiones, epilepsia, demencia, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Korsakoff, demencia vascular, demencia relacionada con infecciones por VIH, síndrome de Down, depresión, depresión que resulta de infección por virus Borna, trastorno maniaco-depresivo bipolar, tolerancia a drogas, tolerancia a drogas opioides, discinesias, discinesias inducidas por L-Dopa, discinesias tardías, enfermedad de Huntington, síndrome X frágil, corea de Huntington, síndrome del intestino irritable (SU), migraña, esclerosis múltiple, espasmos musculares, dolor crónico, dolor agudo, mal de Parkinson, trastorno de estrés post traumático, esquizofrenia, espasticidad, tinitus, síndrome de Tourette, incontinencia urinaria, vómito y enfermedad de Wilson. 102. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. 103. Uso de un compuesto de la fórmula IA en donde R2 representa C1-6alquilo, cicloC3_i2alquilo, cicloC3.?2alquil-C?-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, arilo, biarilo, aril-heteroarilo, heteroaril-heteroarilo, heteroaril-arilo, aril-C?-6alquilo, aril-C2-6alquenilo, aril-C2-6alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6alquilo, heteroaril-C2-6alquenilo, heteroaril-C2-6alquinilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, C1-6alcoxi, hidroxi-C2-6alcoxi, cicloC3-i2alcoxi, C1-6alcoxi, ariloxi, aril-C?-6alcoxi, C?_ alcoxi-C1-6alquilo, C?-6alquiltio, C4-6alqueniltio, cicloC3-i2alquiltio, cicloC3.i2alquil-C?-6alquiltio, cicloC3-i2alquil-C3-6alqueniltio, C?-6alcoxi-C?-6alquiltio, Ci-ßalcoxi-Cs-6alqueniltio, aril-C?-6alquiltio, aril-C3-6alqueniltio, heteroaril-Ci-6alquiltio, C?-6 alquilsulfonilo, cicloC3-12alquil-C?_6alquilsulfonilo, aril- C?-6alquilsulfonilo, C1-6alquilamino, di-C?- alquilamino, CÍCI0C3- i2alquilamino, C?-6alcoxi-cicloC3-i2alquilamino, cicloCs.^alquil-Ci- 6alquilamino, di-C?-6 alquilamino-C1-6alquilo, C?_6alcoxi-C2-6alquilamino, arilamino, aril-C?-6alquilamino, N-cicloC3-i2alquil-N-C?_6alquilamino, N- aril-N-Ci-óalquilamino, N-arilC?-6alquil-N-C?_6alquilamino, 2- indanilamino, l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidrofurilo, pirrolidino, piperidino, 4-arilpiperidino, 4-heteroarilpiperidino, morfolino, piperazino, 4-Ci-óalquilpiperazino, 4-arilpiperazino, hexametilenimino, benzazepinilo, l,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, heteroaril-C1-6alcoxi, heteroarilamino, heteroaril-C?_6alquilamino, NHC(=O)-Rn, -NHSO2-R11, -NHC(=O)ORn, -C(=O)NH-R , o -Ci. 6alquil-C(=O)NH-R11, en donde el cicloCs-^alquilo es opcionalmente insaturado y en donde un átomo de carbono en la porción CÍCI0C3-i2alquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o una porción NR12; R3 representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, C?-6alquilo, CF3, heteroarilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, hidroxi, C1-6alcoxi, pirrolidino, piperidino, o morfolino; R4 representa hidrógeno, halógeno, nitro, C1-6alcoxi, o hidroxi-C2-6 alcoxi; R5 y R6 los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, C?-6alquilo; cicloC3-i2alquilo, C2-6alquenilo, C?-6alcoxi, C?-6alcoxi-C?-6alquilo, C?_ 6alquiltio, C3-6alqueniltio, C?-6 alquilamino, di-C1-6alquilamino, cicloC3- i2alquilamino, di-C?_6 alquilamino-C?-6alquilo, aril-Ci-ßalquilamino, arilo, aril-C1-6alquilo, o aril-C2-6alquenilo; o uno de R5 y R y uno de R7 y R8 representan juntos - (CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno; 7 R R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?-6alquilo, CÍCI0C3. ?2alquilo, C2-6alquenilo, CÍCI0C3-X2 alquil-C?.6alquilo, arilo, aril-C?. 6alquilo, heteroarilo, o heteroaril-Cx-ealquilo; o R7 y R8 pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, 5 6 6; R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C?-6alquilo, hidroxi, o C?-6alcoxi; R11 representa hidrógeno, C?-6alquilo, C2-6alquenilo, arilo; aril-C?-6alquilo, aril-C2-6alquenilo, heteroarilo, heteroaril-C?.6alquilo, C?_ 6alquilamino, di-C?-6alquilamino, cicloC3_?2alquilamino, di-C?_ 6alquilamino-C?-6alquilo, arilamino, aril-C?_6alquilamino, aril-C2- ßalquenilamino, N-aril-N-C?-6 alquilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, hexametilenimino, benzazepinilo, l,3-dihidro-2H-isoindoI-2- ilo, cicloC3-?2alquilo, o CÍCI0C3-X2 alquilC?_6alquilo, en donde el CÍCI0C3- 12alquilo es opcionalmente insaturado y en donde un átomo de carbono en la porción cicloC3-?2alquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o una porción NR12; R12 representa hidrógeno, C?.6alquilo, arilo, heteroarilo, aril- C?-6alquilo o heteroaril-C?_6alquilo; siendo entendido que si uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 representan juntos -(CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno, entonces R2 también pueden ser halógeno; e isómeros ópticos, polimorfos y sales acidas y básicas de adición, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento dé un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, afligido con una condición asociada con la excitación del SNC inducida por glutamato. 104. El uso de conformidad con la reivindicación 103, en donde la condición asociada con excitación del SNC inducida por glutamato se selecciona de demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (EEB) u otras infecciones relacionadas con priones, enfermedades que incluyen disfunción mitocondrial, enfermedades que incluyen ß- amiloides y/o tauopatía tales como síndrome de Down, encefalopatía hepática, enfermedad de Huntington, enfermedades de neuronas motoras tales como esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), atrofia olivopontocerebelar, déficit cognitivo postoperatorio (DCPO), mal de Parkinson, demencia de lóbulo vascular y frontal, lesiones oculares, trastornos oculares (por ejemplo, glaucoma, retinopatía), lesiones/trauma de cabeza y espina dorsal, hipoglucemia, hipoxia (por ejemplo, perinatal), isquemia (por ejemplo, que resulta de paro cardiaco, apoplejía, operaciones de derivación o trasplantes), ataques/convulsiones/epilepsia, glioma y otros tumores, problemas del oído interno (por ejemplo, en tinitus, inducida por sonidos o fármacos), discinesias inducidas por L-dopa y tardía, enfermedad de Wilson. 105. El uso de conformidad con la reivindicación 103, en donde la condición asociada con excitación del SNC inducida por glutamato se selecciona de adicción (nicotina, alcohol, opiato, cocaína, anfetaminas, obesidad y otros), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), síndorme de las piernas inquietas y niños hiperactivos, autismo, ataques/convulsiones/epilepsia, demencia (por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, síndrome de Korsakoff, demencia vascular, infecciones por VIH, síndrome de Down), depresión (incluyendo aquella que resulta de infección por virus Borna) y trastorno maniaco-depresivo bipolar, tolerancia a drogas por ejemplo a opioides, discinesia (por ejemplo, inducida por L-Dopa, discinesia tardía o en enfermedad de Huntington), síndrome X frágil, corea de Huntington, síndrome del intestino irritable (SU), migraña, esclerosis múltiple, espasmos musculares, dolor (crónico y agudo), mal de Parkinson, trastorno de estrés post traumático, esquizofrenia, espasticidad, tinitus, síndrome de Tourette, incontinencia urinaria y vómito, enfermedad de Wilson.
MXPA/A/2006/009564A 2004-02-27 2006-08-22 Tetrahidroquinolinonas y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico MXPA06009564A (es)

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