MXPA06009059A - Derivados de pirimidina para usarse como ligandos del receptor vainilloide ysu uso en el tratamiento de dolor - Google Patents

Abstract

Se describenéteres de pirimidina y composiciones que los contienen, para usarse como ligandos del receptor vainilloide para el tratamiento de dolor agudo, inflamatorio o neuropático y otras enfermedades que incluyen la función de nervios sensoriales tales como asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, incontinencia urinaria, migraña y psoriasis. En particular, los compuestos de la invención sonútiles para el tratamiento de dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, cefalea en racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, ansiedad, depresión, trastornos inflamatorios del ojo, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, psoriasis, problemas de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor sostenido simpáticamente, síndromes de diferenciación, asma, daño o disfunción de tejidos epiteliales, herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitiligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica,úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas producidas por agentes necrosantes, crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de lavejiga. (ver fórmula ) En donde R1-R4 y X son como se define en las reivindicaciones.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA PARA USARSE COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR VAINILLOIDE Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE DOLOR Antecedentes de la invención El receptor vainilloide 1 (?/Rl, por sus siglas en inglés) es el objetivo molecular de la capsaicina, el ingrediente activo de los chiles . Julius et al . , reportaron la clonación molecular de ?Rl (Caterina et al., 1997). ?/Rl es un canal catiónico no selectivo que es activado o sensibilizado por una serie de estímulos diferentes •incluyendo capsaicina y resiniferatoxina (activadores exógenos), estimulación con calor y ácidos y productos de metabolismo de bicapas lípidas, anandamida (Prem u ar et al., 2000, Szabo et al., 2000, Gauldie et al., 2001, Olah et al., 2001) y metabolitos de lipoxigenasa (Hwang et al., 2000). ?/Rl es altamente expresado en neuronas sensoriales primarias (Caterina et al., 1997) en ratas, ratones y humanos (Onoza a et al., 2000, Mezey et al., 2000, Helliwell et al., 1998, Cortright et al., 2001). Estas neuronas sensoriales enervan muchos órganos viscerales incluyendo la dermis, huesos, vejiga, tracto gastrointestinal y pulmones; ?Rl también es expresado en otros tejidos neuronales y no neuronales incluyendo pero no limitados a, núcleos del SMC, riñon, estómago y células T (Nozawa et al., 201, Yiangou et al., 2001, Birder et al., 2001) . I^esumiblemente la expresión en estas diferentes células y REF. : 174812 órganos podría contribuir a sus propiedades básicas tales como señalización celular y división celular. Antes de la clonación molecular de VRl, la experimentación con capsaicina indicaba la presencia de un receptor sensible a capsaicina, el cual podría incrementar la actividad de neuronas sensoriales en humanos, ratas y ratones (Holzer, 1991; Dray, 1992, Szallasi y Blumberg 1996, 1999) . Los resultados de una activación aguda por capsaicina en humanos fueron dolor en el sitio de inyección y en otras especies incrementó la sensibilidad de comportamiento a estímulos sensoriales (Szallasi y Blumberg, 1999) . La aplicación de capsaicina a la piel en humanos causa una reacción dolorosa caracterizada no sólo por la percepción de calor y dolor en el sitio de administración, sino también por un área más amplia de hiperalgesia y alodinia, dos síntomas característicos de la condición humana de dolor neuropático (Holzer, 1991) . Tomados juntos, parece probable que la actividad incrementada de VRl juegue un papel significativo en el establecimiento y mantenimiento de condiciones de dolor. La inyección tópica o intradérmica de capsaicina también ha demostrado producir vasodilatación localizada y producción de edema (Szallasí y Blumberg 1999, Singh et al., 2001) . Esta evidencia indica que la capsaicina a través de su activación de VRl puede regular la función aferente y eferente de nervios sensoriales. La implicación de nervios sensoriales en enfermedades podría por lo tanto ser modificada por moléculas que afectaran la función del receptor vainilloide para incrementar o reducir la actividad de los nervios sensoriales. Ratones con supresión del gen de VRl han demostrado tener sensibilidad sensorial reducida a estímulos térmicos y ácidos (Caterina et al., 2000)). Estos soporta el concepto de que VRl contribuye no sólo a la generación de respuestas de dolor (es decir, por medio de estímulos térmicos, ácidos o con capsaicina) sino también al mantenimiento de la actividad basal de los nervios sensoriales. - Esta evidencia concuerda con estudios que demuestran la implicación de nervios sensibles a capsicina en enfermedades. Los nervios sensoriales primarios en humanos y otras especies pueden hacerse inactivos mediante una estimulación continua con capsaicina. Este paradigma causa la desensibilización inducida por activación de receptor del nervio sensorial primario -esta reducción en la actividad del nervio sensorial in vivo hace a los sujetos menos sensibles a estímulos dolorosos subsecuentes. A este respecto tanto la capsaicina como la resinferatoxina (activadores exógenos de VRl) , producen la desensibilización y se han usado para muchos estudios de prueba de conceptos en modelos in vivo de enfermedad (Holzer, 1991, Dray 1992, Szallasi y Blumberg 1999) .

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Breve descripción de la invención La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por el receptor vainilloide y otros males, tales como dolor inflamatorio o neuropático y otras enfermedades que incluyen la función de nervios sensoriales tales como asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, incontinencia urinaria, migraña y psoriasis. En particular, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, cefalea en racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, ansiedad, depresión, trastornos inflamatorios del ojo, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, psoriasis, problemas de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor sostenido simpáticamente, síndromes de diferenciación, asma, daño o disfunción de tejidos epiteliales, herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas producidas por agentes necrosantes, crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga. En consecuencia, la : invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por .receptor vainilloide, tales como enfermedades de dolor inflamatorio neuropático, asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, incontinencia urinaria, migraña y psoriasis, incluyendo los compuestos y composiciones de la invención, e intermediarios y procedimientos útiles para la preparación de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se representan por la siguiente estructura general: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1, R2, R3, R3' y X se definen abajo.

Lo anterior simplemente resume ciertos aspectos de la invención y no intenta, ni debe considerarse que, limite la invención de ninguna manera. Todas las patentes, solicitudes de patente y otras publicaciones descritas en la presente se incorporan aquí a manera de referencia en su totalidad.

Descripción detallada de la invención Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general: o a cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: X es N o C; en donde, cuando X es N, Y representa X un solo enlace, y cuando X es C, entonces Y representa un solo o doble enlace; R1 es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de d_8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -OC(=0)R , -OC(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2~6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, - S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaR , -N (R ) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, - N(Ra)C(=0)NRaBa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S (=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ 6 0Ra; o R1 es fenilo sustitudo por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-g, haloalquilo de C?-4, halo, ciano', nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2-6-ORa, -SRa, -S (=0) Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C(=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRRa, -NRaalquilo de C2_6NRaR y -NRaalquilo de C2_ 60Ra; R2 es independientemente un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-3, haloalquilo de d- , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2_6- 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ 60Ra; o R2 es independientemente un anillo carbocíclico bicíclico de 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Cx-ß , haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2-6-OR, -SRa, -S(=0)Rb, -S('=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa' y -NRaalquilo de C2_ 60Ra; R3 y R3' son independientemente, en cada caso, H, metilo o etilo; o R3 y R3' juntos pueden combinarse con el átomo de carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo; R4 es H o metilo; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; y Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C?-6, el fenilo, bencilo y alquilo de C?_6 siendo sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?_4, haloalquilo de d_3, -Oalquilo de C?_4, -NH2, -NH-alquilo de C?_ , -N (alquilo de d_ 4) alquilo de C?_ . Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general: 0 a cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : R2 es independientemente un anillo bícíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-g, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2_ 6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, - N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil? de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ 60Ra; o R2 es independientemente un anillo carbocíclico bicíclico de 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2_6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, - S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (R) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaR -y -NRaalquilo de C2_ 60Ra; R4 es H o metilo; R5 es independientemente en cada caso seleccionado de H, alquilo de d_8, haloalquilo de C?- , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NR-aRa, -C (=NRa) NRaRa, -0R, 0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2_ 6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(R)C(=NR )NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2R , N(R)S (=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2- 60Ra; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; y Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C?_6, el fenilo, bencilo y alquilo de C?_6 siendo sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_3, - Oalquilo de d-4, -NH2, -NHalquilo de C?_ , -N (alquilo de C?_ 4) alquilo de C?-4. Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general: o a cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : X es N o C; en donde, cuando X es N, Y representa un solo enlace, y cuando X es C, entonces ./- representa un solo o doble enlace; R1 es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaR , -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2_6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R , - S(=0)2NRaR , -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaR , -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, - N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaR y -NRaalquilo de C2_ e0Ra; o R1 es fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NR Ra, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2~6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0)'?Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRRa, -N(Ra)C (=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S (=0)2NRRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ 60Ra; R2 es independientemente un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y ,S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de d- , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2- 6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S (=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -?RaRa, -? (Ra) C (=0) Rb, -? (Ra) C (=0) 0Rb, -?(Ra)C(=0)?RaRa, -?(Ra)C(=?Ra)?RaRa, -? (Ra) S (=0) 2Rb, ?(Ra)S (=0)2?RaRa, -?Raalquilo de C2_6?RaRa y -?Raalquilo de C2_ 60Ra; R3 y R3' son independientemente, en cada caso, H, metilo o etilo; o R3 y R3' juntos pueden combinarse con el átomo de carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo; R4 es H o metilo; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; y Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C?_6, el fenilo, bencilo y alquilo de C?_6 siendo sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_3, -Oalquilo de C?-4, -?H2, -?Halquilo de C?_4, -? (alquilo de Ci-4) alquilo de C?_4. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera otra de las modalidades anteriores y abajo, la. presente invención tiene la estructura general: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde : R2 es independientemente un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 0, 1 ó 2" grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de d-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2_ 6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R , -S (=0) 2NRaRa, S (=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (-0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_eNRaRa y -NRaalquilo de C2_ 60Ra; R4 es H o metilo; R5 es independientemente en cada caso seleccionado de H, alquilo de d_8, haloalquilo de d_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, . -0Ra, OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaR\ -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2_ 6NRaRa, -Oalquilo de C2_6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, - S(=0)2NRRa, -S(=0)2N(Ra)C (=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2- 60Ra; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; y Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C?_6, el fenilo, bencilo y alquilo de C?-6 siendo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_3, -Oalquilo de C?_ 4, -NH2, -NHalquilo de C?-4, -N (alquilo de C?_4) alquilo de C?_ . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, la presente invención tiene la estructura general: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde : R2 es independientemente un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_g, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, - C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2_ 6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) OR , -N(R)C(=0)NRaRa, • -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-50Ra; R4 es H o metilo; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; y Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C?-6, el fenilo, bencilo y alquilo de C?_6 siendo sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo ' de d-4, haloalquilo de d-3/ -Oalquilo de C?_4, -NH2, -NHalquilo de C1-4, -N (alquilo de C?_ 4) alquilo de C?_4. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, X es N y -^ representa un solo enlace. . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de / las modalidades anteriores y abajo, X es C y .7 representa un doble enlace. . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, X es C y -7 representa un solo enlace. En otra modalidad, en' conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, R1 es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C?_ , halo, ciano, nitro, -C (=0) Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S A0)2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2_ 60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ 60Ra. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, R1 es piridinilo, furanilo, tiofenilo o pirimidinilo, cualquiera de los cuales es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-a, haloalquilo de C?- y halo.

En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, R1 es piridinilo, furanilo, tiofenilo o pirimidihilo, cualquiera de los cuales es sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C?_4 y halo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, R1 es piridinilo, furanilo, tiofenilo o pirimidinilo. En otra modalidad,_ en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, R1 es fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de d_8, haloalquilo de d_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaR, -Oalquilo de C2_ 6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C (=0),NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaR , -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ 60Ra. ' En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, R1 es fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?_4, halo y -0Ra; En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, R2 es independientemente un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S (=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ 6ORa. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, R2 es independientemente un anillo carbocíclico de 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado, sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2_6ORa, -SRa, ~S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=Ó)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaR, -N (Ra) C (=0) R, -N (Ra) C (=0) 0Rb, - N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (R ) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NR alquilo de C2_ 60Ra. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, R2 es quinolin-8-ilo, benzoxazol-4-ilo, benzotiazol-4-ilo o quinoxalinon-5-ilo, cualquiera de los cuales es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de d-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C (=0) NRaRa, " -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC (=0) Rb, -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2R , -0alquilo .de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2_ 60Ra, -SRa, -S(VD)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaR , -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, R3 es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, R3' es metilo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, R3 y R3' se -combinan con el átomo de carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo.

En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y abajo, R4 es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera- de las modalidades anteriores y abajo, R4 es metilo. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar dolor agudo, inflamatorio o neuropático dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, cefalea en racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, ansiedad, depresión, trastornos inflamatorios del ojo, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, psoriasis, problemas de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor sostenido simpáticamente, síndromes de diferenciación, asma, daño o disfunción de tejidos epiteliales,' herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas producidas por agentes necrosantes, crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga, que comprende la etapa de administrar un compuesto de acuerdo con las modalidades anteriores . Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. - Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las- modalidades anteriores como un medicamento. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor agudo, inflamatorio o neuropático y otras enfermedades que incluyen la función de nervios sensoriales tales como asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, incontinencia urinaria, migraña y psoriasis. En particular, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, cefalea en racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, ansiedad, depresión, trastornos inflamatorios del ojo, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, psoriasis, - problemas de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor sostenido simpáticamente, síndromes de diferenciación, asma, daño o disfunción de tejidos epiteliales, herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas producidas por agentes necrosantes, crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga. Los compuestos de esta invención pueden tener en general centros asimétricos varios y típicamente se ilustran en forma de mezclas racémicas. Esta invención está destinada a abarcar mezclas racémicas, mezclas parcialmente racémicas y enantiómeros y diastereómeros separados. A menos que se especifique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a términos encontrados en la descripción y las reivindicaciones: "Alquilo de Ca_ß", significa un grupo alquilo que comprende un mínimo de a y un máximo de ß átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de los tres, en donde a y ß representan enteros. Los grupos alquilo descritos en esta sección pueden contener también uno o dos dobles o triples enlaces. Ejemplos de alquilo de C?-6 incluyen, pero no están limitados a los .siguientes: "Grupo benzo", solo o en combinación, significa el radical divalente C4H4=, una representación del cual es -CH=CH-CH=CH-, que cuando está unido en las inmediaciones a otro anillo forma un anillo tipo benceno -por ejemplo tetrahidronaftileno, indol y similares. Los términos "oxo" y "tioxo" representan los grupos =0 (como en carbonilo) e =S (como en tiocarbonilo), respectivamente. "Halo" o "halógeno" significa átomos de halógeno seleccionados de F, Cl, Br e I . "Haloalquilo' de Cv-" significa un grupo alquilo, como el descrito arriba, en donde cualquier número -por lo menos uno- de los átomos de hidrógeno .unidos a la cadena alquilo son reemplazados por F, Cl, Br o I . "Heterociclo" significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos algún otro átomo seleccionado de N, 0 y S. Ejemplos de heterociclos que pueden encontrarse en las reivindicaciones incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: Los "átomos de nitrógeno disponibles" son aquellos átomos de nitrógeno que son parte de un heterociclo y están unidos por dos enlaces individuales (por * ejemplo, piperidina), dejando un enlace externo disponible para su sustitución -mediante, por ejemplo, H o CH3. "Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada mediante medios convencionales, y se' conocen bien por aquellos expertos en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, incluyendo pero no limitados a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función de ácido tal como un grupo carboxi, entonces los pares de cationes farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi se conocen bien por aquellos expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio, amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables", véase abajo y Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). "Saturado o insaturado" incluye sustituyentes saturados con hidrógenos, sustituyentes completamente insaturados con hidrógenos y sustituyentes parcialmente saturados con hidrógenos. "Grupo saliente" se refiere generalmente a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tales como una amina, un tiol o un nucleófilo de alcohol. Estos grupos salientes se conocen bien en la técnica. Ejemplos de estos grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes que se prefieren se indican en la presente cuando es adecuado. "Grupo protector" se refiere generalmente a grupos bien conocidos en la técnica los cuales se usan para evitar que grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, sufran reacciones indeseables, tales como reducción nucleofílica, electrofílica, oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores que se prefieren se indican en la presente cuando es adecuado. Ejemplos de grupos protectores amino incluyen, pero no están limitados a, aralquilo, -aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Ejemplos de aralquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales fosfonio y amonio. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- (9- fenilfluorenilo) , fenantrenilo, durenilo y similares.

Ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituidos, de preferencia tienen 6-10 átomos de carbono, incluyen, pero no están limitados a, ciclohexenilmetils y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen los grupos benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloilo y similares . Una mezcla de grupos protectores puede usarse para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario puede protegerse tanto por un grupo alquilo como por un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores amino pueden formar también un anillo heterocíclico con el nitrógeno al cual están unidos, por ejemplo, 1,2-bis (metilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimídilo y similares, y en donde estos grupos heterocíclicos pueden incluir además anillos arilo y cicloalquilo adyacentes .

Además, los grupos heterocíclicos pueden ser mono-, di- o tri-sustituidos, tales como nitroftalimidilo . Los grupos amino también pueden protegerse contra reacciones indeseables, tales como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, . ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores amino también son adecuados para proteger los grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tales como ter-butilo. Los grupos protectores sililo son átomos de silicio sustituidos opcionalmente por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores sililo adecuados incluyen, pero no están limitados a, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1, 2-bis (dimetilsilil) benceno, 1,2-bis (dimetilsilil) etano y difenilmetilsililo. La sililación de los grupos amino proporciona grupos mono- o di-sililamino. La sililación de compuestos de aminoalcohol puede llevar a un derivado N,N,0-trisililo. La remoción de la función sililo .a partir de una función de éter silílico se logra fácilmente por tratamiento con, por ejemplo, un hidróxido de metal o reactivo de fluoruro de amonio, ya sea como una etapa de reacción individual o in situ durante una reacción con el grupo de alcohol. Los agentes sililantes adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de ter-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsilo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de aminas y la remoción de grupos protectores sililo se conocen bien por los expertos en la técnica. Los métodos de preparación de estos derivados de amina a partir de aminoácidos correspondientes, amidas de aminoácido o esteres de aminoácido también se conocen bien por aquellos expertos en la técnica de la química orgánica incluyendo aminoácido/éster de aminoácido o química de aminoalcohol. Los grupos protectores se remueven bajo condiciones que no afecten la porción restante de la molécula. Estos métodos se conocen bien en la técnica e incluyen hidrólisis acida, hidrogenólisis y similares. Un método preferido incluye la remoción de un grupo protector, tal como la remoción de un grupo benciloxicarbonilo mediante una hidrogenólisis usando paladio sobre carbón en un sistema de solventes adecuado tal como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los mismos. ' Un grupo protector t-butoxicarbonilo puede ser removido utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de solventes adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal amino resultante puede ser neutralizada fácilmente para producir la amina libre. El grupo protector carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, ter-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, se pueden-remover bajo hidrólisis y condiciones de hidrogenólisis bien conocidas por los expertos en la técnica.

Se debe notar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que puedan existir en formas tautoméricas, tales como grupos amidina y guanidina cíclicos y acíclicos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y'= 0, S, NR) y similares, los cuales se ilustran en los siguientes ejemplos: y aunque una forma se nombra, se describe, se presenta y/o se reclama en la presente, todas las formas tautoméricas están destinadas a ser incluidas inherentemente en este nombre, descripción, . presentación y/o reivindicación. Los profármacos de los compuestos de esta invención también se contemplan por la presente invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es químicamente modificado a través de una acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similar, en un compuesto de esta invención luego de la administración del profármaco a un paciente. El carácter adecuado y las técnicas implicadas para hacer y usar los profármacos se conocen bien por los expertos en la técnica. Para una descripción general de profármacos que incluyen esteres véanse Svensson y Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) . Ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluyen una variedad de esteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciciohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxial'quilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos como arilcarboniloximetilo los cuales son cortados por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard, J. Med. Chem. 2503 (1989) ) . Asimismo, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ) . Los grupos hidroxi han sido enmascarados como esteres y éteres. EP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describen profármacos de ácido hidroxámico base de Mannich, su preparación y uso. La descripción y reivindicaciones contienen un listado de especies usando el lenguaje "seleccionado de... y " y,r «"/es ... o ..." (algunas veces referidos como grupos de Markush) . Cuando se use este lenguaje en la solicitud, a menos que se indique lo contrario intenta, incluir el grupo como un todo, o cualquier miembro individual del mismo, o cualquier subgrupo del mismo. El uso de este lenguaje es simplemente por propósitos de simplificación y no se intenta de ninguna manera limitar la remoción- de elementos individuales o subgrupos según se requiera.

Datos experimentales A menos que se .indique lo contrario, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Todas las partes son en peso y las temperaturas están en grados centígrados a menos que se indique lo contrario. Todas las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo con un sintetizador Smith de Personal Chemistry, Uppsala, Suecia. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN consistentes con sus estructuras asignadas. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi y no están corregidos. Los datos espectrales de masas se determinaron mediante técnica de ionización por electroaspersión. Todos los ejemplos se purificaron a >90% de pureza como se determina por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) . Se llevaron a cabo las separaciones por HPLC quiral con una columna Chirobiotic TAG de Advanced Separation Technologies, Inc. A menos que se indique lo contrario, las reacciones se corrieron a temperatura ambiente. Se usan las siguientes abreviaturas: DMSO - sulfóxido de dimetilo DMF - N,N-dimetilformamida THF - tetrahidrofurano Et20 - éter dietílico EtOAc - acetato de etilo MeOH - alcohol metílico EtOH - alcohol etílico MeCN - acetonitrilo Mel - yodometano NMP - l-metil-2-pirrolidinona DCM - diclorometano TFA - • ácido trifluoroacético MP-carbonato - resina de intercambio aniónico de poliestireno macroporosa que es una resina unida equivalente de carbonato de tetraalquilamonio. sat. - saturado h - hora m n. - minutos Ejemplo 1 (a) 4- (6-Cloro-pirimidin-4-iloxi) -benzotiazol-2- ilamina. A un matraz de fondo redondo de 100 mL que contenía 4, 6-dicloro-pirimidina (9.0 g, 60 mmoles, Aldrich) y 2-amino-benzotiazol-4-ol (5.0 g, 30 mmoles, CarboGen) se le añadió carbonato de potasio (4.1 g, 30 mmoles, Aldrich) y sulfóxido de dimetilo (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 95 C con agitación durante 4.5 h, y a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (500 mL) y diclorometano (500 mL) , y se secó al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. (b) N- [ 4- (6-Cloro-pirimidin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -acetamida. Una mezcla de 4- (6-cloro-pirimidin-4-iloxi) -benzotiazol-2-ilamina, Ejemplo l(a), (4.0 g, 14 " mmol), tolueno (10 mL) y anhídrido acético (4.1 mL, 43 mmoles, Aldrich) se calentó a 85 °C con agitación durante 2 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el sólido anaranjado resultante se suspendió en diclorometano, se recolectó mediante filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. P.f.: 268- 275°C. MS (ESI, iones positivos) m/z: 321 (M+l) . (c) éster ter-butílico de ácido - 4- [6- (2-acetilamino~benzotiazol-4-iloxi) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-carboxílico. A una mezcla de N- [ 4- (6-cloro-pirimidin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -acetamida, Ejemplo 1 (b) , (1.5 g, 4.7 mmol) y éster ter-butílico de ácido piperazin-1-carboxílico (1.7 g, 9.4 mmoles, Fluka) se le añadió DMF (6 mL) y carbonato de potasio (2.6 g, 18.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C con agitación durante 1 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con agua (100 mL) . El precipitado verde se filtró, se lavó con metanol y se secó al vacío para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 471 (M+l). (d) N- [ 4- (6-Piperazin-l-il-pirimidin-4-iloxi) - benzotiazol-2-il] -acetamida. A una suspensión de éster ter- butílico de ácido 4- [6- (2-acetilamino-benzotiazol—4—iloxi) - pirimidin-4-il] -piperazin-1-carboxílico, Ejemplo 1 (c) , (0.45g, 0.96 mmol) en diclorometano (60 mL) se le añadió TFA (15 mL, 195 mmoles, Aldrich) con agitación a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se enfrió rápidamente con solución saturada de NaHC03, y se extrajo con CH2C12 (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se combinaron al vacío. El residuo blanco sólido se suspendió en MeOH, se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título. P.f.: 250.3-255.8 °C. MS (ESI, iones positivos) m/z: 471 (M+l) . (e) N- [4- (6-{ - [ (ÍS, IR) -1- (2-Fluoro-fenil) -etil] -piperazin-l-il}-pirimidin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -acetamida. Una solución de isopropóxido de titanio (IV) (0.14 mL, 4.48 mmoles, Aldrich), N- [ 4- (6-piperazin-l-il-pirimidin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -acetamida, Ejemplo 1 (d) , (0.06 g, 0.16 mmol), y 2 ' -fluoro-acetofenona (0.03 mL, 0.24 mmoles, Aldrich) en THF (0.6 mL) se calentó a 75 C con agitación durante 16 h< La mezcla de reacción se enfrió a - 48 °C y se diluyó con THF (3-mL). Se añadió borohidruro de sodio (0.02 g, 0.48 mmol), y la mezcla de reacción agitada se dejó calentar a la temperatura ambiente con agitación durante 5 h. A la mezcla se le añadió mediante goteo MeOH (2 mL) , y NaOH acuoso (ÍN, 50 mL) . El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 L) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se combinaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% de MeOH/ CH2C12) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. P.f.: 202.6-204.3°C. MS (ESI, iones positivos) m/z: 493.2 (M+l).

Ejemplo 2 (a) Éster ter-butílico de ácido 4- [ (ÍS, IR) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazina-1-carboxílico. A una solución de éster ter-butílico de ácido piperazin-1-carboxílico (0.39 g, 2.2 mmoles, Fluka) y 4-fluoro-acetofenona (0.39 L, 3.3 mmoles, Aldrich) en THF (2 mL) se le añadió isopropóxido de titanio (IV) (1.9 mL, 6.6 mmoles, Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a - 48 °C, se trató con NaBH(OAc)3 (1.23 g, 6.44 mmoles, Aldrich) y metanol (1 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con NaOH acuoso (1N, 3 x 100 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtraron y se combinaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-4% de MeOH/ CH2C12) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. MS (ESI, iones positivos) m/z: 309.2 (M+l). (b) l-[ (1S,1R)-1- (4-Fluoro-fenil) -etil] -piperazina. A una solución de ést-er ter-butílico de ácido 4- [ (1S, IR) -1- ( 4-fluoro-fenil) -etil] -piperazin-1-carboxílico, Ejemplo 2 (a), (0.42 g, 1.36 mmol) en CH2C12 (5 mL) se le añadió TFA (0.5 mL, 6.5 mmoles, Aldrich) mediante goteo con agitación a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título crudo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. (c) N- [4- ( 6- { 4- [ (ÍS, IR) -1- (4-Fluoro-fenil) -etil] - piperazinal-il}-pirimidin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] - acetamida. A una solución de 1- [ (ÍS, IR) -1- (4-fluoro-fenil) - etil] -piperazina (el producto crudo de la etapa (b) arriba) en DMF (4 L) se le añadió I\T- [4- (6-cloro~pirimidin-4-iloxi) - benzotiazol-2-il] -acetamida, Ejemplo 1 (b) , (0.25 g, 0.76 mmol) y NaHC03 (0.42 g, 3.04 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mL) . La mezcla se extrajo con CH2C12 (2 x 25 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% de MeOH/CHCl2) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. P.f.: 247.3°C. MS (ESI, iones positivos) m/z: 493 (M+l).

Ejemplos adicionales Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de IW[4- (6-cloro-pirimidin-4-iloxi)benzotiazol-2-il] -acetamida (Ejemplo 1 (b) ) de acuerdo con el procedimiento general descrito para la preparación del Ejemplo 2, o con pequeñas modificaciones del mismo: Ejemplo 21 (a) Éster ter-butílico de ácido 4- [ (ÍS) -1- (4- fluoro-fenil) -etil] -piperazin-1-carboxílico y éster ter- butílico de ácido 4- [ (IR) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazin- 1-carboxílico. Los dos enantiómeros de éster ter-butílico de ácido -4-[ (lS,lR)-l-(4-fluoro-fenil)~etil]-piperazin-l- carboxílico, Ejemplo 2 (a), (1.29 g, 4.2 mmol) se separaron mediante HPLC quiral (100% de MeOH / 0.08% de AcOH / 0.02% de trietilamina) . La primera fracción se recolectó y se concentró al vacío para producir éster ter-butílico de ácido 4- [ (ÍS) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazina-1-carboxílico como un aceite amarillo pálido. La segunda fracción se recolectó y se concentró al vacío para producir éster ter-butílico de ácido 4- [ (IR) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazin-1-carboxílico como un sólido amarillo pálido. (b) N- [ 4- ( 6- { 4- [ (lS)-l-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperazinal-il}-pirimidin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] - acetamida. A una suspensión de éster ter-butílico de ácido 4- [1 ( S) - (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazina-1-carboxílico, Ejemplo 21 (a) , (0.42 g, 1.35 mmol) en CH2C12 (2 mL) se le añadió TFA (0.5 mL, 6.5 mmoles, Aldrich) con agitación a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (3 mL) , y se le añadió a la solución N- [ 4- (6-cloro-pirimidin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -acetamida, Ejemplo 1 (b) , (0.43 g, 1.35 mmol) y carbonato de cesio (1.3 g, 4.05 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 85 C con agitación, y el progreso de la- reacción se monitoreó mediante TLC (5% de MeOH/CH2Cl2) . Después de completarse la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (40 mL) . El sólido amarillo pálido resultante se filtró y se secó al vacío. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% de MeOH/CH2Cl2) para producir el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. P.f.: 243.6-245.7 °C. MS (ESI, iones positivos) m/z: 493 (M+l) .

Ejemplo 22 N- [4- (6- {4- [ (IR) -1- (4-Fluoro-fenil) -etil] -piperazina-l-il}-pirimidin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -acetamida. De conformidad con los procedimientos descritos en el Ejemplo 21 (b) , éster ter-butílico de ácido 4-[(lR)-l- (4-fluoro-fenil) -et.il] -piperazin-1-carboxílico, Ejemplo 21 (a), (0.48 g, 1.6 mmol) y N- [4- ( 6-cloro-pirimidin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -acetamida, Ejemplo l(b), (0.512 g, 1.6 mmol) proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 243.8-245.9°C. MS (ESI, iones positivos) m/z: 493 (M+l) .

Ejemplo 23 (a) 8- (6-Cloro-pirimidin'-4-iloxi) -quinolin-2-ilamina. A un matraz de fondo redondo de 50 mL que contenía 4, 6-dicloropirimidina (0.5 g, 3.4 mmoles, Aldrich), 2-amino-8-hidroxiquinolina (0.54 g, 3.4 mmoles, Sigma) y DMF (4 mL) se le añadió carbonato de potasio (1.9 g, 13.6 'mmol). La suspensión se agitó durante 5 h bajo atmósfera de nitrógeno a 75 C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) , y se extrajo con CH2CI2 (2 x 75 mL) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S0 , . se filtraron y se combinaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-50% de EtOAc'/hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 185-186 C. MS (ESI, iones positivos) m/z: 273 (M+l) . (b) l-[ (1R)-1- (4-Fluoro-fenil)-etil]-4-(toluen-4-sulfon-il) -piperazina. Una mezcla de N, N-bis (2-cloroetil) -p-toluensulfonamida (tec. 90% , -46.8 g, 158 mmoles, Lancaster) y (IR) -1- (4-fluorofenil) etilamina (20 g, 144 mmoles, SynQuest) en N,I\7-diisopropiletilamina (50 mL) se calentó a 125 °C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió abajo de 100°C y una mezcla 7/3 de EtOH/H20 (120 mL) se le añadió lentamente con agitación. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 2.5 h. El precipitado sólido se filtró, y se lavó con H20 (3 x 50 mL) y hexanos (2 x 50 mL) . Los sólidos se secaron al vacío a 50 °C durante 18 h, y se agitaron en mezcla 1:1 de EtOH/H20 (140 mL) durante 75 min. El precipitado sólido se filtró, se lavó con una mezcla 1:1 de EtOH/ H20 (40 mL) y una mezcla 7:3 de EtOH/H20 (20 mL) , y se secó al vacío a 50 °C durante 6 h para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. MS (ESI, iones positivos) m/z: 363 (M+l) . (c) 1- [ (IR) -1- (4-Fluoro-fenil) -etil] -piperazina . Una mezcla de 1- [ (IR) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -4- (toluen-4-sulfonil) -piperazina, Ejemplo 23 (b) , (20 g, 55 mmol), ácido 4-hidroxibenzoico (22.9 g, 166 mmoles, Aldrich) y solución HBr en AcOH (33 % en peso, 200 mL, Aldrich) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 48 h. Se le añadió lentamente agua (200 mL) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El precipitado sólido se filtró y la torta del filtro se lavó con H20 (2 x 50 mL) . El material filtrado y los lavados con H20 se combinaron y se extrajeron con tolueno (4 x 50 L) . La fase acuosa se enfrió en un baño de hielo y se trató en porciones con KOH sólido (235 g) hasta pH > 10. la solución acuosa se extrajo con tolueno (3 x 50 mL) y acetato de etilo (50 mL) .

Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido café pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 209 (M+l). " „- - (d) 8-(6-{4-[(12?)-(4-Fluoro-fenil)-etil]- plperazina-l-il}-pirimidin-4-iloxi) -quinolin-2-ilamina. A una solución de 1- [ (IR) - (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazina, Ejemplo 23 (c) , (0.15 g, 0.72 mmol) y 8- ( 6-cloro-pirimidin-4- iloxi) -quinolin-2-ilamina, Ejemplo 23 (a) , (0.19 g, 0.72 mmol) en DMF (4 mL) se le añadió carbonato de potasio (0.7 g, 2.2 mmol) , y la mezcla de reacción se calentó a 85 C con agitación bajo atmósfera de nitrógeno durante 8 h. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 L) . El precipitado blanquecino resultante se filtró, y se disolvió en CH2CI2 (20 mL) . La solución se lavó con agua (2 x 50 mL) , se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% de MeOH/CH2Cl2) y luego se recristalizó en EtOAc/hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 445 (M+l) Ejemplo 24 8- (6-{ 4- [ (ÍS) - (4-Fluoro-fenil) -etil] -piperazin-1- il} -pirimidin-4-iloxi) -guinolin-2-ilamina. 1- [ ( ÍS) - (4- Fluoro-fenil) -etil] -piperazina (0.15 g,0.72 mmoles, preparada a partir de (15) -1- (4-fluorofenil) etilamina (SynQuest) de acuerdo" con las etapas (b) y (c) of Ejemplo 23) se hizo reaccionar con 8- (6-cloro-pirimidin-4-iloxi) -quinolin-2-ilamina (0.19 g, 0.72 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 23 (d) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 167°C. MS (ESI, iones positivos) m/z: 445 (M+l) Ejemplo 25 (a) 3-Metoxi-2-nitro-fenilamina. Una mezcla de 2-amino-3-nitrofenol (25.0 g, 162 mmoles, Aldrich) y K2C03 (27 g, 195 mmol) en DMF (65 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió yoduro de metilo (12.2 mL, 195 mmoles, Aldrich) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 h. La reacción se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío. El solido rojo oscuro se recristalizó a partir de hexanos para producir el compuesto del título como agujas anaranjadas. MS (ESI, iones positivos) m/z: 169 (M+l). (b) Sulfato de 3-metoxi-bencen-l, 2-diamina. Una mezcla de 3-metoxi-2-nitro-fenilamina, Ejemplo 25 (a), (4.6 g, 27 mmol), polvo de hierro (10.7 g, 191 mmol, Aldrich), EtOH (130 mL) y H20 (10 mL) se calentó a 50 °C. Una solución de HCl (12.1 M, 1.7 mL) se añadió mediante goteo con agitación. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Después de neutralización con NaOH y filtración a través de Celite®, el solvente se removió al vacío y el residuo se dividió- entre CHZC1 y NaHC03 acuoso saturado. After extraction con CHZC12 (3x) , las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se redisolvió en EtOH (30 mL) y se trató con H2S04 concentrado hasta que no se formara más material precipitado.

El sólido resultante se removió mediante filtración, se lavó con EtOH y se secó al vacío durante 20 h a temperatura ambiente para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino. MS-(ESI, iones positivos) m/z : 139 (M-HS0~) . (c) 3-Amino-8-metoxi-lH-quinoxalin-2-ona y 3-amino- 5-metoxi-lH-quinoxalin-2-ona. A una suspensión de sulfato de 3-metoxi-bencen-l, 2-diamina, Ejemplo 25 (b) , (2.36 g, 10 mmol) en EtOH (15 mL) y H20 (1 mL) se le añadió NaHC03 (1.68' g, 20 mmoles, JT Baker) . Cuando la evolución de gas se completó* se le añadió éster etílico de ácido etoxi-imino-acético (1.6 g, 11 mmol, preparado de acuerdo a J. Chem . Soc. Perkin . Trans . 1, 1999, 1789) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con 25% de i-PrOH/CHCl3 (5x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se combinaron al vacío. Purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% de MeOH/CH2CI ) proporcionó 3-amino-8-metoxi-lH-quinoxalin-2- . ona como un polvo café claro [MS (ESI, iones positivos) m/z: 192 (M+l) ] y 3-amino-5-metoxi-lH-quinoxalin-2-ona como un polvo café claro [MS (ESI, iones positivos) m/z: 192 (M+l)]. (d) 3-Amino-5-hidroxi-lH-quinoxalin-2-ona. ' A una suspensión de 3-amino-5-metoxi-lH-quinoxalin-2-ona, Ejemplo 25 (c), (0.47 g, 2.5 mmol) en benceno (25 mL) se le añadió A1C13 (0.97 g, .7.4 mmoles, Aldrich) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente mediante la adición cuidadosa de NaHC03 acuoso --saturado . La mezcla resultante se extrajo con 25% de i-PrOH/CHCl3 (5x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se combinaron al vacío para producir un polvo café. MS (ESI, iones positivos) m/z : 178 (M+l) . (e) 4-Cloro-6-{4- [ (ÍS, IR) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazin-1-il} -pirimidina. 1- [ (1S, IR) -1- (4-Fluoro-fenil) -etil] -piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.87 g, 4.2 mmol) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (0.7 g, 4.6 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1 (c) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 321 (M+l) . (f) 3-Amino-5-(ß-{4-[ (ÍS, L )-l-(4-fluoro-fenil)-etil] -piperazin-l-il}-pirimidin-4-iloxi) -lH-quinoxalin-2-ona. Una mezcla de 4-cloro-6-{ 4- [ (ÍS, IR) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazin-1-il} -pirimidina, Ejemplo 25 (e) , (0.18 g, 0.56 mmol), 3-amino-5-hidroxi-lH-quinoxalin-2-ona, Ejemplo 25 (d) , (0.10 g, 0.56 mmol) y K2C03 (0.12 g, 0.85 mmoles, Aldrich) en DMF (5 L) se calentó a 80 °C con agitación durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le añadió Cs2C03 (0.36 g, 1.1 mmol, Aldrich), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 96 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con H20 y se extrajo con 25% de i-PrOH/CHCl3 (5 x) .

Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se combinaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% (NH3 2M en MeOH) /CH2C12) para dar el compuesto del. título como un polvo amorfo blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 462.2 (M+l).

Ejemplo 26 (a) 3-Amino-5- (6-cloro-pirimidin-4-ilmetil) -1H- quinoxalin-2-ona. A una solución de 4, 6-dicloropirimidina (0.30 g, 2.0 mmoles, Aldrich) y 3-amino-5-hidroxi-lH-quinoxalin-2-ona, Ejemplo 25 (d) , (0.35 g, 2.0 mmol) en DMF (10 mL) se le añadió K2C03 (0.33 g, 2.4 mmoles, Aldrich) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se filtró el material precipitado sólido café claro. La torta del filtro se lavó con H20 y se secó con aire para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 290.1 (M+l). (b) 3-Amino-5-(6-{4-[ (lR)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il } -pirimidin-4-iloxi) -lH-quinoxalin-2-ona . Una mezcla de 3-amino-5- (6-cloro-pirimidin-4-ilmetil) -1H-quinoxalin-2-ona, Ejemplo 26 (a), (0.17 g, 0.59 mmol) y 1- [ (IR) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazina, Ejemplo 23 (c) , (0.12 g, 0.59 mmol) se disolvió en DMF (5 mL) . Se le añadió a la solución Cs2C03 (0.38 g, 1.2 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C con agitación durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20, y se filtró el material precipitado sólido. La torta del filtro se lavó con H20 y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% (NH3 2M en MeOH) /CH2C12) para dar el compuesto del título eomo un sólido blanquecino. P.f.: 292.2-293.9°C, MS (ESI, iones positivos) m/z: 462.2 (M+l) .

Ejemplo 27 3-Amino-5- (6-{4- [ (ÍS) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazin-l-il}-pirimidin-4-iloxi) -lH-quinoxalin-2-ona. Este material se preparó de acuerdo al procedimietno usado en el Ejemplo 26 (b) al hacer reaccionar 3-amino-5- (6-cloro-pirimidin-4-ilmetil) -lH-quinoxalin-2-ona, Ejemplo 26 (a), (0.20 g, 0.69 mmol) con 1- [ (1S) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazina (0.14 g, 0.69 mmoles, preparado a partir de (1S)- 1- (4-fluorofenil) etanamina (SynQuest) de acuerdo con las etapas (b) y (c) del Ejemplo 23) . El compuesto del título se aisló como un sólido blanquecino. P.f.: 294.5-295.3°C, MS (ESI, iones positivos) m/z: 462.2 (M+l).

Ejemplo 28 (a) 7- ( 6-Cloropirimidin-4-iloxi) quinolina. Una mezcla de 7-hidroxiquinolina (0.387 g, 2.67 mmoles, Acros) , 4, 6-dicloropirimidina . (0.398 g, 2.67 mmoles, Aldrich) y carbonato de potasio (0.369 g, .2.67 mmoles, Aldrich) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se calentó en un sintetizador de microondas a 100 °C durante min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con metanol (5 mL) y el material filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo café rojizo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-50% de EtOAc/hexano) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 258 (M+l). (b) 7- (6- (4- (l-(4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il) pirimidin-4-iloxi) quinolina. Una solución de 7- (6- cloropirimidin-4-iloxi) quinolina de la etapa (a) arriba (0.045 g, 0.18 mmol) y 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.036 g, 0.17 mmoles,) en DMSO (0.5 mL) se ' calentó en un sintetizador de microondas a 170 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa [gradiente: 10-90 % de MeCN/ (0.1 TFA en MeCN/ H20) ] para dar el producto deseado como una sal TFA. La sal- se disolvió en DCM (25 mL) y se neutralizó con NaHC03 saturado (5 mL) . La capa DCM se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El material filtrado se evaporó y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. MS (ESI, iones positivos) m/z: 430 (M+l) .

Ejemplo 29 (a) 5- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) isoquinolina. 5- Hidroxiisoquinolina (0.431 g, 2.97 mmoles, Aldrich) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (0.442 g, 2.97 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (a) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro.

MS (ESI , iones positivos ) m/z : 258 (M+l ) (b) 5- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il)pirimidin-4-iloxi) isoquinolina. 5- (6-Cloropirimidin-4— iloxi) isoquinolina de la etapa (a) arriba (0.2 13 g, 0^83 mmol) se hizo reaccionar con l-(l-(4- fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.175 g, 0.84 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (b) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 430 (M+l). (a) 8- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) quinolina. 8-Hidroxiquinolina (0.435 g, 3.00 mmoles, Sigma) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (0.449 g, 3.01 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (a) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 258 (M+l) . (b) 8- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il) pirimidin-4-iloxi) quinolina. 8- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) quinolina de la etapa (a) arriba (0.130 g, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.105 g, 0.50 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (b) para dar el compuesto del título como aceite blanquecino. MS (ESI, iones positivos) m/z: 430 (M+l).

Ejemplo 31 (a) 7- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) isoquinolina. 7-Hidroxiisoquinolina (0.286 g, 1.97 mmoles, Lancaster) se hizo reaccionar con 4, 6~dicloropirimidina (0.295 g, 1.98 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (a) para dar el compuesto del título como sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 258 (M+l). (b) 7- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il) pirimidin-4-iloxi) isoquinolina. Una mezcla de 7-(6- cloropirimidin-4-iloxi) isoquinolina de la etapa (a) arriba (0.038 g, 0.15 mmol), 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.031 g, 0.15 mmol) y diisopropiletilamina (0.050 mL, 0.29 mmol) en EtOH (0.75 mL) se calentó en un sintetizador de microondas a 165 °C durante 6 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa [gradiente: 10-90 % de MeCN /(0.1% de TFA en MeCN/H20) ] para dar el producto deseado como una sal TFA. La sal se disolvió en DCM (25 mL) y se neutralizó con NaHC03 saturado (5 L) . La capa DCM se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El material filtrado se evaporó y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un aceite blanquecino. MS (ESI, iones positivos) m/z: 430 (M+l).

Ejemplo 32 (a) 3- (ß-Cloropirimidin-4-iloxi) isoquinolina. 3- Hidroxiisoquinolina (0.338 g, 2.33 mmoles, Aldrich) se hizo reaccionar, con 4, 6-dicloropirimidina (0.348 g, 2.34 mmoles, Aldrich)- bajo las condiciones del Ejemplo 28 (a) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 258 (M+l) . (b) . 3- (6- (4- (l-(4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) isoquinolina . 3- ( 6-Cloropirimidin-4— iloxi) isoquinolina de la etapa (a) arriba (0.070 g, 0.27 mmol) se hizo reaccionar con l-(l-(4— fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.057 g, 0.27 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 31 (b) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 430 (M+l).

Ejemplo 33- a) 4-Fluoro-6- (4- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidina. A una mezcla de 1- [ (ÍS, IR) -1- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.50 g, 2.4 mmol) y 4, 6-difluoropirimidina (0.28 mL, 2.4 mmoles, ABCR) en DMF (8 mL) se le añadió carbonato de cesio (2.3 g, 7.2 mmol) con agitación a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min, se diluyó con H20 (20 mL) y se extrajo con DCM (2 x 40 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (2 x 40 mL) , se secó sobre Na2S0 y se filtró. El material filtrado se evaporó y el residuo se secó al vacío para producir el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 305 (M+l) b) 2- (6- (4- (I- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) quinolina. A una solución de 4-fluoro-6- (4- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidina de la etapa (a) arriba (0.178 g, 0.59 mmol) y quinolin-2-ol (0.085 g, 0.59 mmoles, Aldrich) en DM SO (2.0 mL) se le añadió 95% de hidruro de sodio (0.027 g, 1.13 mmoles, Aldrich). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se calentó en un sintetizador de microondas a 170 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa [gradiente: 10-90% de MecN /(0.1% de TFA en MeCN/ H20) ] para dar el producto deseado como una sal TFA. La sal se disolvió en DCM (25 mL) y se neutralizó con NaHCÓ3 saturado (5 mL) . La capa DCM se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El material filtrado se evaporó y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un aceite' blanquecino. MS (ESI, iones positivos) m/z: 430 (M+l).

Ejemplo 34 (a) 4- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) quinolina. Una mezcla de 4-hidroxiquinolina (0.435 g, 2.99 mmoles, Aldrich), 4, 6-dicloropirimidina (0.453 g, 3.04 mmoles, Aldrich) y resina de MP-carbonato (0.369 g, 2.67 mmoles, 2.73 mmol/g, Argonaut) en NMP (2.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se calentó en un sintetizador de microondas a 100 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la resina se removió mediante filtración. La torta del filtro se lavó con metanol (10 L) y el material filtrado combinado se concentró bajo presión reducida. El residuo café rojizo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% de MeOH/DCM) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 258 (M+l) (b) 4- ( 6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il) pirimidin-4-iloxi) quinolina . 4- ( 6-Cloropirimidin-4- iloxi) quinolina de la etapa (a) arriba (0.060 g, 0.23 mmol) se hizo reaccionar con 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.049 g, 0.24 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 31 (b) para dar el compuesto del título como un aceite blanquecino. MS (ESI, iones positivos) m/z: 430 (M+l) .

Ejemplo 35 (a) Acetato de 2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-ilo. Una solución de 1- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-il) etanona (1.548 g, 8.69 mmoles, Aldrich) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (4.35 g, 19.41 mmol, 77% en peso, Aldrich) en DCM (55 mL) se calentó a 65 °C durante 17.5 h en un baño de aceite. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (150 mL) y agua (50 mL) . La capa DCM se separó, se lavó con NaHC03 saturado (100 mL) y salmuera (25 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El material filtrado se evaporó y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amorfo. MS (ESI, iones positivos) m/z : 195 (M+l) . tí (b) 2, 3-Dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-ol. Una solución de acetato de 2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-ilo de la etapa (a) arriba (1.65 g, 10.84 mmoles, Aldrich) en MeOH (80 mL) se agitó con 2.5 N NaOH (120 mL) a temperatura ambiente durante 21 h. El MeOH se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc (200 mL) . La capa de EtOAc se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El material filtrado se evaporó y el residuo se secó al vacío para dar un sólido café rojizo. El sólido se suspendió en MeOH (10 L) y se filtró. La torta del filtro se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amorfo. MS (ESI, iones positivos) m/z : 153 (M+l) . (c) 4-Cloro-6- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-iloxi) pirimidina. Una mezcla de 2,3- dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-ol de la etapa (b) arriba (0.500 g, 3.29 mmol), 4, 6-dicloropirimidina (0.417 g, 2.80 mmoles, Aldrich) y resina de carbonato MP (1.41 g, 4.09 mmoles, 2.9 mmol/g, Argonaut) en NMP (3.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se calentó en un sintetizador de microondas a 110 °C durante 6 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la resina se removió mediante filtración. La torta del filtro se lavó con metanol (10 mL) y el material filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo café rojizo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% de MeOH/DCM) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 265 (M+l). (d) 4- (2, 3-Dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-iloxi) -6- (4- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidina. 4-Cloro-6- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-iloxi) pirimidina de la etapa (c) arriba (0.156 g, 0.59 mmol) se hizo reaccionar con 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.123 g, 0.59 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 31 (b) para dar el compuesto del título como un aceite blanquecino. MS (ESI, iones positivos) m/z: 437 (M+l) .

Ejemplo 36 (a) Acetato de 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [1, 4] oxazin-6-il . 6-Acetil-2H-benzo- [b] [l,4]oxazin-3(4H)-ona (1.133 g, 5.93 mmoles, Aldrich) se trató con ácido 3-cloro-peroxibenzoico (3.15 g, 14.06 mmoles, 77% en peso, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 35 (a) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo. MS (ESI, iones positivos) m/z: 208 (M+l). (b) 6-Hidroxi-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona.

Acetato de 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo- [b] [1, 4] oxazin-6-ilo de la etapa (a) arriba (1.21 g, 5.84 mmoles, Aldrich) en MeOH (80 mL) se hizo reaccionar con NaOH 2.5 N (120 mL) bajo las condiciones del Ejemplo 35 (b) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo. MS (ESI, iones positivos) m/z: 166 (M+l) . (c) 6- ( 6-Cloropirimidin-4-iloxi) -2H- benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona. 6-Hidroxi-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona de la etapa (b) arriba (0.325 g, 1.97 mmol) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (0.264 g, 1.77 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 35 (c) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z : 278 (M+l) . (d) 6- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil)piperazin-l-il) pirimidin-4-iloxi) -2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona. 6- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -2H-benzo- [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona de la etapa (c) arriba (0.085 g, 0.31 mmol) se hizo reaccionar con 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.067 g, 0.32 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 31 (b) para dar el compuesto del título como un aceite blanquecino. MS (ESI, iones positivos) m/z: 450 (M+l) .

Ejemplo 37 (a) 5- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) quinolina. 5- Hidroxiquinolina (0.292 g, 2.01' mmol, Aldrich) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (0.3 g, 2.01 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del under Ejemplo 34 (a) para dar el compuesto del título - como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 258 (M+l) . (b) 5- (6- (4- (l-(4-Fluorofenil)etil)piperazin-l-il) pirimidin-4-iloxi) quinolina. Una mezcla de 5- (6-cloropirimidin-4-iloxi) quinolina de la etapa (a) arriba (0.130 g, 0.51 mmol), 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.107 g, 0.51 mmol) y resina PS-DIEA (0.40 g, 1.49 mmoles, 3.72 mmol/g, Argonaut) en EtOH (4.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se calentó en un sintetizador de microondas a 160 °C durante 6 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la resina se removió mediante filtración. La resina se lavó con metanol (10 mL) y el material filtrado combinado se evaporó bajo presión reducida. El residuo pegajoso se disolvió en MeOH (2.5 mL) y se purificó mediante HPLC preparativa [gradiente: 10-90 MeCN /(0.1% de TFA en MeCN/ H20) ] para dar el producto deseado como una sal TFA. La sal se disolvió en DCM (25 mL) y se neutralizó con NaHC03 saturado (5 mL) . La capa de DCM se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El material filtrado se evaporó y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título comp un aceite blanquecino. MS (ESI, iones positivos) m/z: 430 (M+l) .

Ejemplo 38 (a) 6- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) isoquinolina. 6-Hidroxiisoquinolina (0.294 g, 2.03 mmoles, J & W Pharma Lab) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (0.302 g, 2.03 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 34 (a) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 258 (M+l) . (b) ' 6- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il) pirimidin-4-iloxi) isoquinolina. 6- (6-Cloropirimidin-4- iloxi) isoquinolina de la etapa (a) arriba (0.136 g, 0.53 mmol) se hizo reaccionar con l-(l-(4- fluorofenil) etil) piperazina Ejemplo 2 (b) , (0.112 g, 0.54 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 37 (b) . El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa [gradiente 10-90% de MeCN (0.1% de TFA)/ H20 (0.1% de TFA)] para dar el compuesto del título como - un aceite blanquecino. MS (ESI, iones positivos) m/z: 430 (M+l).

Ejemplo 39 (a) 6- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [1, 4] oxazina. 3, 4-Dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-ol (0.152 g, 1.01 mmol, Matrix) se hizo reaccionar con 4,6-dicloropirimidina (0.15 g, 1.01 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 34 (a) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 264 (M+l) . (b) 6- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il) pirimidin-4-iloxi) -3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazina. 6- ( 6-Cloropirimidin-4-iloxi) -3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazina de la etapa (a) arriba (0.043 g, 0.17 mmol) se hizo reaccionar con l-(l-(4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.040 g, 0.19 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 31 (b) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 436 (M+l).

Ejemplo 40 (a) 4- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) isoquinolina.

Isoquinolin-4-ol (0.436 g, 3.00 mmoles, Monomer Chem) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (0.449 g, 3.01 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 34 (a) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 258 (M+l). ' (b) 4- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il)pirimidin-4-iloxi) isoquinolina. 4- (6-Cloropirimidin-4- iloxi) isoquinolina de la etapa (a) arriba (0.162 g, 0.63 mmol) se hizo reaccionar con l-(l-(4- fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.135 g, 0.65 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 31 (b) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 430 (M+l).

Ejemplo 41 (a) 2, 3-Dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-5-ol. Una mezcla de bencen-1, 2, 3-triol (4.39 g, 34.81 mmol, Aldrich), 1, 2-dibromoetano (1 mL, 11.6 mmoles, Aldrich) y carbonato de potasio (1.60 g, 11.58 mmoles, Aldrich) en 2-butanona (300 mL, Aldrich) se calentó a reflujo durante 18.5 h con agitación en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (100 mL) y agua (50 mL) . La capa DCM se separó, se lavó con 10% de Na2S203 acuoso (50 mL) y salmuera (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% de MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo. MS (ESI, iones positivos ) m/z : 153 (M+l ) . (b) 4-Cloro-6-(2,3-dihidrobenzo[b] [1, 4]dioxin-5- iloxi) pirimidina. 2, 3-Dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-5-ol de la etapa (a) arriba (0.247 g, 1.62 mmol) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (0.232 g, 1.56 mmoles,- Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 34 (a) para dar el compuesto del título como un sólido jamorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 265 (M+l). (c) 4-(2,3-Dihidrobenzo[b] [1, 4] dioxin-5-iloxi) -6- (4- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidina. 4-Cloro-6- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-5-iloxi) pirimidina de la etapa (b) arriba (0.234 g, 0.88 mmol) se hizo reaccionar con 1- (1- (4-fluorofenil) etil) iperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.185 g, 0.89 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 31 (b) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 437 (M+l).

Ejemplo 42 (a) 6- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) quinolina. 6- Hidroxiquinolina (0.432 g, 2.98 mmoles, Aldrich) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (0.445 g, 2.99 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (a) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 258 (M+l). (b) 6-(6-(4-(l-(4-Fluorofenil)etil)piperazin-l-il)pirimidin-4-iloxi) quinolina. 6- ( 6-Cloropirimidin-4-iloxi) quinolina de la etapa (a) arriba (0.135 g, 0.52 mmol) se hizo reaccionar con 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.109 g, 0.52 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (b) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 430 (M+l) .

Ejemplo 43 (a) 5- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -3, 4- dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona. 5-Hidroxi-3, 4- dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona (0.274 g, 1.68 mmoles, Chempacific) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (0.251 g, 1.69 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 34 (a) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 276 (M+l) . (b) 5- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil)piperazin-l-il)pirimidin-4-iloxi) -3, 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona. 5- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -3, 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona de la etapa (a) arriba (0.214 g, 0.78 mmol) se hizo reaccionar con 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.162 g, 0.78 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 37 (b) para dar el compuesto del título como un aceite blanquecino. MS (ESI, iones positivos) m/z: 448 (M+l) .

Ejemplo 44 - (a) 4-Hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona. A una suspensión de 2, 3-diaminofenol (1.24g, 10 mmoles, Aldrich) en THF (25 mL) se le añadió carbonildiimidazol (1.62 g, 10 mmoles, Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se evaporó al vacío. El residuo aceitoso se suspendió, en MeOH y - el material precipitado sólido se filtró. La torta del filtro se secó al vacío para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 151 (M+l). (b) 4- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona. 4-Hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-2(3H)-ona de la etapa (a) arriba (150 mg, 1 mmol) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (149 mg, 1 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 34 (a) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 263 (M+l) . (c) 4- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il) pirimidin-4-iloxi) -lH-benzo- [d] imidazol-2 (3H) -ona. 4- (6- Cloropirimidin-4iloxi) -IH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona de la etapa (b) arriba (45 mg, 0.17 mmol) se hizo reaccionar con 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (42 mg, 0.2 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (b) para dar el compuesto del título ' como un sólido amorfo blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 435.2 (M+l).

Ejemplo 45 (a) 2-Metil-lH-benzo [d] imidazol-4-ol. Una mezcla de 2, 3-diaminofenol (620 mg, 5 mmoles, Aldrich) y ácido acético glacial (5 L) se calentó en un sintetizador de microondas a 200 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un aceite negro. MS (ESI, iones positivos) m/z: 149.2 (M+l). (b) 4- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -2-metil-lH-benzo [d] imidazol. 2-Metil-lH-benzo [d] imidazol~4-ol de la etapa (a) arriba (148 mg, 1 mmol) se hizo reaccionar con 4,6-dicloropirimidina (148 mg, 1 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 34 (a) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo. MS (ESI, iones positivos) m/z: 261 (M+l). (c) 4- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) -2-metil-lH-benzo [d] imidazol. 4- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -2-metil-lH-benzo [d] imidazol de la etapa (b) arriba (30 mg, 0.12 mmol) se hizo reaccionar con 1-(1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.15 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 37 (b) para dar el compuesto del título como un aceite. MS (ESI, iones positivos) m/z: 433.2 (M+l).

Ejemplo 46 (a) 7- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -lH-indol. 7- Hidroxiindol (400 mg, 3 minóles, Synchem) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (450- mg, 3 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 34 (a) para dar el "compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 246.1 (M+l) . (b) 7- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) -lH-indol. 7- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -IH-indol de la etapa (a) arriba (95 mg, 0.39 mmol) se hizo reaccionar con 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (85 mg, 0.4 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 37 (b) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (ESI, iones positivos) m/z: 418.2 (M+l).

Ejemplo 47 (a) 6- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -lH-indol. 6- Hidroxiindol (266 mg, 2 mmoles, Peakdale) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (298 mg, 2 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (a) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (ESI, iones positivos) m/z: 246.2 (M+l) . (b) 5- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) -IH-indol . 6- ( 6-Cloropirimidin-4-iloxi) -IH-indol de la etapa (a) arriba (123 mg, 0.5 mmol) se hizo reaccionar con 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (104 mg, 0.5 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (b) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. MS (ESI, iones positivos) m/z: 418 (M+l).

Ejemplo 48 (a) 8- (6-Cloropirimidin-4-iloxi)H-imidazo[l, 2- a] piridina. Imidazo [1, 2-a] piridin-8-ol (67 mg, 0.5 mmoles, preparada como se describe en WO 2004/014871) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (75 mg, 0.5 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 34 (a) para dar el compuesto del título como una película incolora. MS (ESI, iones positivos) m/z: 247 (M+l). (b) 8- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi)H-imidazo [1, 2-a]piridina. 8- (6- Cloropirimidin-4-iloxi) H-imidazo [1, 2-a] piridina de la etapa (a) arriba 25 mg, 0.1 mmol) se hizo reaccionar con l-(l-(4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (25 mg, 0.12 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 37 (b) para dar el compuesto del título como una película amarilla. MS (ESI, iones positivos) m/z: 419.3 (M+l).

Ejemplo 49 (a) 4- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -IH-indol. 4- Hidroxiindol (133 mg, 1 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (185 mg, 1.25 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 34 (a) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI, iones positivos) m/z: 246 (M+l) . (b) 4- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il)pirimidin-4-iloxi) -lH-indol. 4- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -lH-indol de la etapa (a) arriba (200 mg, 0.8 mmol) se hizo reaccionar con 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (167 mg, 0.8 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (b) para dar 105 mg (32%) del compuesto del título como un sólido amorfo blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 418.2 (M+l).

Ejemplo 50 (a) 5-Hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona. A 5-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona (164 mg, 1 mmol, Lancaster) en DCM (2 mL) se le añadió solución de tricloruro de aluminio 1M en nitrobenceno (1 mL, 1 mmol, Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y se evaporó al vacío. El residuo se filtró a través de Celite®, y la torta del filtro se lavó con DCM. Los lavados con DCM se descartaron y la torta del filtro se lavó con MeOH. Los lavados MeOH café oscuro se recolectaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 5-20% de MeOH/CH2Cl2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 151 (M+l). (b) 5- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona. 5-Hidroxi-lH-benzo [d] imidazol- 2(3H)-ona de la etapa (a) arriba (100 mg, 0.66 mmol) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (105 mg, 0.7 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 34 (a) para dar- el compuesto del título como una película. MS (ESI, iones positivos) m/z: 263- (M+l)'. (c) 5- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il) pirimidin-4-iloxi) -IH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona. 5- ( 6- Cloropirimidin-4-iloxi) -lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona de la etapa (b) arriba (95 mg, 0.37 mmol) se hizo reaccionar con 1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (80 mg, 0.38 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (b) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 435.2 (M+l) .

Ejemplo 51 (a) 5- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) -3, 3-dimetilindolin-2-ona. 5-Hidroxi-3, 3-dimetilindolin-2-ona (177 mg, 1 mmol, RinTech) se hizo reaccionar con 4,6-dicloro-pirimidina (149 mg, 1 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 34 (a) para dar el compuesto del título como un aceite. MS (ESI, iones positivos) m/z: 290 (M+l) (b) 5- (6- (4- (1- (-4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il) pirimidin-4-iloxi) -3, 3-dimetilindolin-2-ona. 5 - ( 6- Cloropirimidin-4 -iloxi) -3, 3 -dimetilindolin-2-ona de la etapa (a) arriba (56 mg, 0.2 mmol) se hizo reaccionar con 1- (1- (4-fluorofenil) -etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , ( 40 mg, 0.19 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (b) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (ESI, iones positivos) m/z: 462.2 (M+l).

Ejemplo 52 (a) 4- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) benzo [d]tiazol-2-amina. 2-Aminobenzo [d] tiazol-4-ol (166 mg, 1 mmol, Carbogen) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina, (150 mg, 1 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 34 (a) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 279 (M+l). (b) 4- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il) pirimidin-4-iloxi) benzo [d] tiazol-2-amina. 4-(6- Cloropirimidin-4-iloxi) benzo [d] tiazol-2-amina de la etapa (a) arriba (150 mg, 0.54 mmol) se hizo reaccionar con l-(l-(4- fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 2 (b) , (115 mg, 0.55 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 28 (b) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo. MS (ESI, . iones positivos) m/z: 451.2 (M+l) .

Ejemplo 53 (a) Ácido 2-hidroxi-6- (2-metoxi-2-oxoetil) benzoico. A una solución de ácido 3-hidroxi-homoftálico (4.5 g, 23 mmoles, Apin) en MeOH (100 mL) se le añadió mediante goteo cloruro de acetilo (10 mL, 9.1 g, 115 mmoles, Aldrich) con agitación a 0 C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido blanco. ^ RNM (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 3.57 ( S, 3 H) , 3.84 (S, 2 H) , 6.78 (d, J=7.43 Hz, ÍH) , 6.86 (d, J-8.22 Hz, 1 H) , 7.32 (t, J=7.82 Hz, 1H) . (b) 8-Hidroxi-lH-isocromen-3 (4H) -ona. A una solución de ácido 2-hidroxi-6- (2-metoxi-2-oxoetil) benzoico de la etapa (a) arriba (4.2 g, 20 mmoles) en THF anhidro (10 mL) se le añadió mediante goteo una solución de complejo de sulfuro de borano-metilo en THF (25 mL, 50 mmoles, 2.0 M, Aldrich) con agitación a temperatura ambiente bajo atmósfera N2. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3.5 h, se dejó enfriar a 25 °C, y se enfrió mediante la adición lenta de 5 N HCl (20 mL) . Hasta la adición completa, la mezcla se agitó a reflujo durante 10 min y se dejó enfriar a 25 °C. La mezcla se concentró al vacío a un volumen de -50 mL, se diluyó con agua (200 mL) , y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con NaCl saturado (100 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtraron' y se combinó al vacío para producir un sólido blanco. El sólido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente: 15-50% de EtOAc en -hexano) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. -""H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ß ppm: 3.52 ( S, 2 H) , 5.11 ( S, 2 H) , 6.54 (d, J=7.43 Hz, ÍH) , 6.57 (d, J=8.22 Hz, 1 H) , 6.94 (t, J=7.63 Hz, 1 H) , 9.72 (S, 1H) . (c) 8-Hidroxi-l, 2-dihidroisoquinolin-3 (4H) -ona. [análogo al método de White, E. H. ; Roswell, D. F.; Politzer, I. R. ; Branchini, B. R.. Active Site-Directed Inhibition with Substrates Producing Carbonium Ions: Chymotrypsin. Methods Enzym, 1977 (46) ? 216-220]. Una mezcla de 8-hidroxi-lH-isocromen-3 (4H) -ona de la etapa (b) arriba (1.0 g, 6.1 mmol) y urea (2.2 g, 37 mmoles, Aldrich) se calentó a 200 °C en un baño de aceite con agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C, se trató con HCl 1N (50 mL) y DCM (50 mL) , y se agitó durante 5 h para -proporcionar una suspensión. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con HCl ÍN (50 mL) , agua (50 mL) , y DCM (50 mL) . El material filtrado y los lavados con DCM combinados se lavaron con NaCI saturado (30 mL) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para producir el producto del título como un sólido café. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 336 (5, 2 H) , 4.23 (S, 2 H) , 6.61 (d, J=7.43 Hz, ÍH) , 6.68 (d, J=7.82 Hz, 1H) , 7.03 (t, J=7.83 Hz, 1 H) , 7.92 ( S, 1 H) , 9..66 (S, 1 H) . (d) Clorhidrato de ( S) -8- (6- (4- (1- (4- fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) -1, 2- dihidroisoquinolin-3 (4H) -ona. Una solución de 8-hidroxi-l, 2- dihidroisoquinolin-3 (4H) -ona de la etapa (c) arriba (200 mg, 1.2 mmol) en DMF anhidro (5 mL) se purgó con N2 y se trató con K2C03 granulado (1 g, 7.2 mmoles, Aldrich) y 4,6-difluoropirimidina (140 mg, 1.2 mmoles, ABCR). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a 25 °C durante 1 h. Se añadió 1- [ (1-S) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazina, (200 mg, 0.96 mmoles, preparada como se describe en el Ejemplo 27) y la mezcla se calentó a 50 °C con agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 mL) . La solución de EtOAc se decantó del K2C03 sólido, se lavó con NaHC03 saturado (50 mL) , agua (50 mL) , NaCl saturado (50 mL) , se secó sobre Na2S04 y se filtró. El material filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 1-10% de MeOH/EtOAc) para proporcionar el producto puro como un sólido. El sólido se disolvió en EtOAc (50 mL) y MeOH (5 mL) y se trató con HCl 1N en Et20 (20 mL, Aldrich) . La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, iones positivos) m/z: 448 (M+l) . Anal. Cale, durante C25H26 5FO2 * 1.8 HCl • 0.8 H20: C, 56.92; H, 5.62; N, 13.28; Cl, 12.10; F, 3.60. Encontrado: C, 56.60; H, 5.80; N, 12.91; Cl, 12.00; F, 3.51.

Ejemplo 54 (a) Diclorhidrato 3-metoxibencen-l, 2-diamina. Una mezcla de 3-metoxi-2-nitro-fenilamina, Ejemplo 25 (a), (18.0 g, 107 mmol), paladio sobre carbono (10% en peso, 1.8 g, 1.7 mmoles, Aldrich) y MeOH (130 mL) se agitó bajo atmósfera H2 durante 40 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y el material filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en Et20 y se trató con 1M HCl en Et20 (230 mL, 230 mmoles, Aldrich) . Los sólidos se recolectaron mediante filtración y se lavaron con Et20. La torta del filtro se separó y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un polvo rosa claro. MS (ESI, iones positivos) m/z: 139 (M-HCI2") • (b) 8-Metoxi-lH-quinoxalin-2-ona y 5-metoxi-lH-quinoxalin-2-ona. Una solución de diclorhidrato de 3-metoxibencen-l,2-diamina de la etapa (a) arriba (5.28 g, 25 mmol) en EtOH (30 mL) y H0 (70 mL) se neutralizó mediante adición cuidadosa de NaHC03 sólido. Una solución de glioxilato de etilo (50% en tolueno, 5.45 mL, 27.5 mmoles, Fluka) se le añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se diluyó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con 25% de i-PrOH/CHCl3 (4x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se evaporaron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gradiente: 0-2.5% de NH3 2M en MeOH/CH2CI2) proporcionó 8-metoxi-lH-quinoxalin-2-ona como un polvo blanquecino [MS (ESI, iones positivos) m/z: 177 (M+l)] y 5-metoxi-l H-quinoxalin-2-ona como un polvo blanquecino [MS (ESI, iones positivos) m/z: 177 (M+l)]. (c) 2-Cloro-8-metoxi-quinoxalina. Una mezcla de metoxi-lH-quinoxalin-2-ona de la etapa (b) arriba (5.34 g, 30.3 mmol) y POCl3 (100 mL, 1073 mmoles, Aldrich) se calentó a 105 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo se dividió .entre NaHC03 acuoso saturado y CHCI2 y se agitó durante 3 h. La capa de CH2CI2 se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3x) . Los extractos de CH2CI2 se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice. La torta del filtro se lavó con EtOAc y los materiales filtrados se combinaron. La evaporación de los solventes dio un residuo ' sólido, que se secó al vacío para producir el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z : 195 (M+l) . (d) 8-Metoxi-quinoxalin-2-ilamina. Una mezcla de 2-cloro-8-metoxi-quinoxalina de la etapa (c) arriba (5.75 g, 29.5 mmol), NH4OH concentrado (30 mL, Baker) y EtOH (3 mL) se calentó a 110 °C en un recipiente de presión durante 28 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20. El precipitado sólido se filtró y se lavó con H20. La torta del filtro se purificó en una columna de gel de sílice corta, eluyendo con 1 MeOH/CH2Cl2 (500 mL) y 10% de MeOH/CH2Cl2 (500 mL) . La segunda fracción se separó y se evaporó al vacío. El residuo sólido se recristalizó de MeOH para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 176 (M+l) . (e) 3-Amino-quinoxalin-5-ol. Una mezcla de 8-metoxi-quinoxalin-2-ilamina de la etapa (d) arriba (2x51 g, 14.3 mmol) en CH2C12 (150 mL) se trató con BBr3 (4.05 mL, 43 mmoles, Aldrich) y se calentó a 44 °C durante 6 días. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se enfrió con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con 25% de i-PrOH/CHCl3 (5x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z : 162 (M+l) . (f) 8- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) quinoxalin-2-amina. 3-Amino-quinoxalin-5-ol de la etapa (e) arriba (500 mg, 3.1 mmol) se. hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (462 mg, 3.1 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 26 (a) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 274 (M+l) . (g) ( S) -8- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il) pirimidin-4-iloxi) quinoxalin-2-amina. 8- ( 6- Cloropirimidin-4-iloxi) quinoxalin-2-amina de la etapa (f) arriba (424 mg, 1.55 mmol) se hizo reaccionar con (S)-l-(l- (4-fluorofenil) etil) piperazina (323 mg, 1.55 mmoles, preparada como se describió en el Ejemplo 27) bajo las condiciones del Ejemplo 26 (b) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 446 (M+l). P.f.: 114°C.

Ejemplo 55 (R) -8- ( 6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) -quinoxalin-2-amina. 8- (6- Cloropirimidin-4-iloxi) quinoxalin-2-amina, Ejemplo 54 (f) , (424 mg, 1.55 mmol) se hizo reaccionar con (R)-l-(l-(4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 23 (c), (323 mg, 1.55 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 26 (b) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 446 (M+l) . P.f. : 118°C.

Ejemplo 56 (a) 5-Metoxiquinoxalin-2,3 (1H,4H) -diona.

Diclorhidrato de 3-metoxibencen-l, 2-diamiña- (Ejemplo 54 (a) ) se dividió entre 10% de Na2C03 acuoso y CH2CI2. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para producir 3-metoxibencen-l, 2-diamina. Una mezcla de la diamina (912 mg, 6.6 mmol) y oxalato de dietilo (9.0 mL, 66 mmoles, Aldrich) se calentó a 185 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y el precipitado sólido se filtró. La torta del filtro se lavó con EtOH y se secó al vacío para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z : 191 (M+l) . (b) 5-Hidroxiquinoxalin-2, 3 (ÍH, 4H) -diona. A una solución de 5-metoxiquinoxalin-2, 3 (ÍH, 4H) -diona de la etapa (a) arriba (180 'mg, 0.94 mg) en CH2C12 (10 mL) se le añadió BBr3 (1.0 M en CH2Cl2i 2.8 mL, 2.8 mmoles, Aldrich) y la mezcla se calentó a 45 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado sólido se filtró. La torta del filtro se lavó con MeOH (3x) y se secó al vacío para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 179 (M+l) . (c) 5- (6-Cloropirimidin-4-iloxi) quinoxalin- 2, 3 (ÍH, 4H) -diona. 5-Hidroxi-quinoxalin-2, 3 (1H, 4H) -diona de la etapa (b) arriba (356 mg, 2.0 mmol) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (289 mg, 2.0 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 26 (a) para dar el compuesto del título. (d) (R) -5- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) quinoxalin-2, 3 (ÍH, 4H) -diona. 5-'(6-Cloropirimidin-4-iloxi) quinoxalin-2, 3 (1H, 4H) -diona de la etapa (c) arriba (100 mg, 0.34 mmol) se hizo reaccionar con (R) -1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 23 (c) ,. (72 mg, 0.34 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 26 (b) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 463 (M+l) .

Ejemplo 57 (a) 3, 5-Difluoro-2-nitrofenol . A una solución de 1, 3, 5-trifluoro-2-nitrobenceno (10 g, 5.6 mmoles, Aldrich) en DMSO (50 mL) se le añadió NaOH ION (12 mL, 120 mmoles, JT Baker) y xLa mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se -extrajo con Et20. La capa acuosa se separó, se acidificó HCl concentrado a pH 5, y se extrajo con Et20 (2x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-30% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones negativos) m/z: 174 (M-l) . (b) 1, 5-Difluoro-3-metoxi-2-nitrobenceno. A una mezcla de 3, 5-difluoro-2-nitrofenol de la etapa (a)' arriba (7.18 g, 41.1 mmol) y K2C03 (8.52 g,_ 61.7 mmoles, Aldrich) en DMF (30 mL) se le añadió yodometano (4.36 ml, 70 mmoles, Aldrich) . Después de la agitación durante 18 h a- temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con Et20 (2x) . Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04,- se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida.

El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título. (c) N- ( 2 , 4-Dimetoxibencil) -5-fluoro-3-metoxi-2-nitrobencenamina. Una mezcla de 1, 5-difluoro-3-metoxi-2-nitrobenceno de la etapa (b) arriba (4.00 g, 21.2 mmol), 2,4-dimetoxibencilamina (3.18 mL, 21.2 mmoles, Aldrich) y trietilamina (2.96 ml, 21.2 mmol) en THF (210 mL) se calentó a 70 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los materiales volátiles se removieron al vacío. El residuo se disolvió en CH2C12 y se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendose con CH2CI2. La solución CH2C12 se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI, iones positivos) m/z: 359 (M+23) (d) NA (2, 4-Dimetoxibencil) -5-fluoro-3- metoxibencen-1, 2-diamina. Una mezcla de 2V— (2,4— dimet-oxibencil) -5-fluoro-3-metoxi-2-nitrobencenamina de- la etapa (c) arriba (5.40 g, 16.1 mmol), polvo de hierro (325 mallas, 4.32 g, 77.3 mmoles, Aldrich), ?H4C1 (1.19 g, 22.5 mmoles, Aldrich) y HCl concentrado (4 gotas) en EtOH (100 mL) y H20 (20 mL) se calentó a 70 °C con agitación durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el material filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título. (e) 1- (2, 4-Dimetoxibencil) -3-amino-7-fluoro-5-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona. Una mezcla de ?1--(2,4-dimetoxibencil) -5-fluoro-3-metoxibencen-l, 2-diamina de la etapa (d) arriba (4.92 g, 16.1 mmol) y acetato de 2-etoxi-2- imino de etilo (5.54 g, 38.14 mmoles, preparado de acuerdo a J. Chem . Soc. Perkin . Trans . 1 , 1999, 1789) en EtOH (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con EtOH, y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un polvo fino. MS (ESI, iones positivos) m/z : 360 (M+l) . (f) 3-Amino-7-fluoro-5-metoxiquinoxalin-2 (lH)-ona. Una mezcla de 1- (2, 4-dimetoxibencil) -3-amino-7-fluoro-5-metoxiquinoxalin-2 (1H) -ona de la etapa (e) arriba (3.0 g, 8.34 mmol), anisol (4 mL, Aldrich) y ácido trifluoroacético (60 mL, Aldrich) se calentó a 65 °C durante 16 h, y to 85 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó., bajo presión reducida. El residuo se dividió entre 25% de i-PrOH/CHCl3 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se recolectó y se evaporó para dar un residuo sólido. La capa acuosa se filtró y la torta del filtro se lavó con H20, y se secó al vacío. La torta del filtro se combinó con el residuo sólido y se recristalizaó de MeOH para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z : 210 (M+l) . (g) Bromhidrato de 3-amino-7-fluoro-5-hidroxiquinoxalin-2 (1H) -ona. 3-Amino-7-fluoro-5-metoxiquinoxalin-2 (1H) -ona de la etapa (f) arriba (2.0 g, 9.56 mmol) se hizo reaccionar con BBr3 (solución 1.0 M en CH2CI2, 58 mL, 58 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 56 (b)~ para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 196 (M+l) . (h) 3-Amino-5- (6-cloropirimidin-4-iloxi) -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona. Bromhidrato de 3-amino-7-fluoro-5-hidroxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona de la etapa (g) arriba (390 mg, 2.0 mmol) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (298 mg, 2.0 mmoles, Lancaster) bajo las condiciones del Ejemplo 26 (a) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 308 (M+l). (i) (R) -3-Amino-7-fluoro-5- (6- (4- (1- (4- fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) quinoxalin- 2 (1H) -ona. 3-Amino-5- (6-cloropirimidin-4-iloxi) -7- fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona de la etapa (h) arriba (200 mg, 0.65 mmol) se hizo reaccionar con (R)-l-(l-(4- fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 23 (c), (135 mg, 0.65 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 26 (b) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 480 (M+l) . -P.f. : 315°C.

Ejemplo 58 (S) -3-Amino-7-fluoro-5- ( 6- ( 4- (1- ( 4-fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) quinoxalin- 2 (ÍH) -ona. 3-Amino-5- ( 6-cloropirimidin-4-iloxi) -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona, Ejemplo 57 (h) , (150 mg, 0.49 mmol) se hizo reaccionar con (S)-l-(l-(4-fluorofenil) etil) piperazina (101 mg, 0.49 mmoles, preparada como se describió en el Ejemplo 27) bajo las condiciones del Ejemplo 26 (b) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 480 (M+l). P.f.: 288°C.

Ejemplo 59 (a) 1- ( (3-Fluoro-2-nitrofenoxi) metil) -4-metoxibenceno. A una suspensión de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 4.0 g, 100 mmol) en THF (200 mL) se le añadió mediante goteo alcohol 4-metoxibencílico (12 mL, 96.2 mmol) con agitación a 0 C. La mezcla se agitó a temperatura^ ambiente durante 15 min y se le añadió después 2,6-difluoronitrobenceno (15.26 g, 100 mmoles, Aldrich). La solución roja resultante se calentó a 65 °C con agitación y el progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en MeOH, se evaporó sobre Si02 y ese eluyó a través de un tapón de SÍO2 con 25% de EtOAc/hexano. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio el producto crudo como un como un sólido amorfo amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, iones negativos) m/z: 274.1 [M-l] . (b) 3- (4-Metoxibenciloxi) -N-metil-2-nitrobencenamina. Una mezcla de 1- ( (3-fluoro-2-nitrofenoxi) metil) -4-metoxibenceno de la etapa (a) arriba (0.60 g, 2.16 mmol) y metilamina (2.0 M solución en MeOH, 3.3 mL, 6.6 mmoles, Aldrich) se calentó en un sintetizador de microondas a 140 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 289 (M+l) . (c) 2-Amino-3- (metilamino) fenol. Una mezcla de 3- (4-metoxibenciloxi) -N-metil-2-nitrobencenamina de la etapa (b) arriba (3.1 I g, 10.8 mmol) y 10% de paladio sobre carbón (0.31 g, Aldrich) en MeOH (50 mL) se agitó bajo atmósfera de H durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un aalmohadillas de Celite® y el material filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título. (d) 3-Amino-5-hidroxi-l-metilquinoxalin-2 (lH)-ona. 2-Amino-3- (metilamino) fenol de la etapa (c) arriba (934 mg, 6.67 mmol) se hizo reaccionar con 2-etoxi-2-iminoacetato de etilo (1.96 g, 13.52 mmoles, preparado de acuerdo a J. Chem. Soc. Perkin . Trans . 1 , 1999, 1789) bajo las condiciones del Ejemplo 57 (e) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 192 (M+l) . (e) 3-Amino-5- (6-cloropirimidin-4-iloxi) -1-metilquinoxalin-2 (ÍH) -ona. 3-Amino-5-hidroxi-l-metilquinoxalin-2 (1H) -ona de la etapa (d) arriba (191 mg, 1.0 mmol) se hizo reaccionar con 4, 6-dicloropirimidina (149 mg, 1.0 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 26 (a) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 304 (M+l) . (f) (R)-3-Amino-5-(6-(4-(l-(4-fluorofenil) etil)piperazin-l-il)pirimidin-4-iloxi) -1-metilquinoxalin-2 (lH)-ona. 3-Amino-5- (6-cloropirimidin-4-iloxi) -l-metilquinoxalin-2 (1H) -ona de la etapa (e) arriba (100 mg, 0.33 mmol) se hizo reaccionar con (R) -1- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazina, Ejemplo 23 (c), (68 mg, 0.33 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 26 (b) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z : Al 6 (M+l) . P.f. : 256°C.

Ejemplo 60 (S)-3-Amino~5-(6-(4-(l-(4-fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) -1-metilquinoxalin-2 (1 H)-ona. 3-Amino-5- ( 6-cloropirimidin-4-iloxi) -l-metilquinoxalin-2 (ÍH) -ona, Ejemplo 59 (e) , (80 mg, 0.26 mmol) se hizo reaccionar con (S)-l-(l-(4-fluorofenil) etil) piperazina (55 mg, 0.26 mmoles, preparado como se describió en el Ejemplo 27) bajo las condiciones del Ejemplo 26 (b) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z : Al 6 (M+l) .

Ejemplo 61 (a) 5- (6-Fluoropirimidin-4-iloxi) quinolin-2 (ÍH) - ona. Una mezcla de 5-hidroxiquinolin-2- (1H) -ona (0.05 g, 0.31 mmol, preparado como se describió en el Shono, T., Matsumura, Y., Kashimura, S., J. Org. Chem . 1981, 46, 3719.), 4, 6-difluoropirimidina (0.036 mL, 0.31 mmol, ABCR) y carbonato de oesio (0.2 g, 0.62 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con H20 (25 mL) . El precipitado blanguecino resultante se recolectó mediante filtración y se secó al vacío para dar, el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z : 258 (M+l) . (b) 5- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) quinolina-2 (1H) -ona. 5- (6- Fluoropirimidin-4-iloxi) quinolin-2 (1H) -ona de la etapa (a) arriba (0.05 g, 0.19 mmol) se hizo reaccionar con 1-[(1S,1R)-1- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.04 g, 0.19 mmol) baj-o las condiciones del Ejemplo 26 (b) para dar el compuesto del título. P.f.: 242.2°C. MS (ESI, iones positivos) m/z: 446 (M+l) .

Ejemplos adicionales Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de varios heterociclos bicíclicos sustituidos con hidroxi (preparados como se describió en el WO 2004/014871), 4,6-difluoropirimidina (ABCR) y 1- [ (ÍS, IR) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazina (Ejemplo 2 (b) ) de acuerdo con el procedimiento general descrito para la preparación de Ejemplo 61, o con pequeñas modificaciones del mismo: Ejemplo 66 IW(4- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il) pirimidin-4-iloxi) benzo [d] oxazol-2-il) acetamida. 4- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4- iloxi) benzo [d] oxazol-2-amina (0.06 g, 0.14 inmoles, Ejemplo 63) se hizo reaccionar con anhídrido acético bajo las condiciones del Ejemplo 1 (b) para dar el producto deseado. P.f.: 199.8°C. MS (ESI, iones positivos) m/z: 477 (M+l).

Ejemplo 67 (a) N- ( 4- (6-Fluoropirimidin-4-iloxi) benzo [d] tiazol-2-il) acetamida. Una mezcla de N- (4-hidroxibenzo [d] tiazol-2-il) acetamida (0.3 g, 1.4 mmoles, preparado de acuerdo al procedimiento descrito en WO 2003/099284) y 4,6-difluoropirimidina (0.17 mL, 1.4 mmoles, ABCR) en DMF (3 mL-) se agitó a 25 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (20 mL) y el precipitado blanquecino resultante recolectó mediante filtración, y se secó al vacío para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z : 305 (M+ 1) - (b) (3R) -1- (1- (4-Fluorofenil) etil) -3-metilpiperazina. El compuesto del título se preparó a partir de ( S) - (+) -metilpiperazina (0.5 g, 5.0 mmoles, Aldrich) en una forma análoga al Ejemplo 2 (a) y se aisló como un sólido amorfo. MS (ESI, iones positivos) m/z: 223 (M+l). (c) N- (4- ( 6- ( (R)-4( (R)~(l-(4-Fluorofenil)etil)-2-metilpiperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) benzo [d] tiazol-2-il) acetamida. Una mezcla de (3R) -1- (1- (4-fluorofenil) etil) -3-metilpiperazina de la etapa (b) arriba (0.20 g, 0.90 mmol) y N~ ( A- (6-fluoropirimidin-4-iloxi) benzo [d] tiazol-2-il) acetamida de la etapa (a) arriba (0.27 g, 0.90 mmoles, Albany Molecular) en DMF (5 mL) se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó alcanzar 25 °C y se diluyó con H20 (40 mL) . El precipitado anaranjado pálido resultante se recolectó mediante filtración y se disolvió en DCM (50 mL) . La solución se lavó con H20 (2 x) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-4% de MeOH/DCM) para dar el producto como una mezcla de diasteroisómeros. MS (ESI, iones positivos) m/z: 507 (M+l). Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía de. fluido supercrítica [35% de EtOH (0.2 % dietilamina)]. La priemra fracción se recolectó y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI, iones positivos) m/z: 507 "(M+l) .

Ejemplo 68 N- ( A- ( 6- ( (R)-4-( (S)-l-(4-Fluorofenil)etil)-2~ metilpiperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) benzol [d] tiazol-2-il) acetamida . Este compuesto se aisló como un sólido blanco de la segunda fracción' de la cromatografía de fluido supercrítica (35% de EtOH (0.2 dietilamina)) separación de la mezcla diastereomérica del Ejemplo 67 (c) . MS (ESI, iones positivos) m/z: 507 (M+l) .

Ejemplo 69 (R) -N- ( 8- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il)pirimidin-4-iloxi) -quinolin-2-il) acetamida. 8- (6--{4- [ (IR) - (4-Fluoro-fenil) -etil] -piperazina-l-il}-pirimidin-4-iloxi) -quinolin-2-ilamina, Ejemplo 23 (d) , (0.05 - g, 0.11 mmol,) se hizo reaccionar con anhídrido acético bajo las condiciones del Ejemplo l(b) para dar el compuesto del título. P.f.: 134°C. MS (ESI, iones positivos) m/z: 487 (M+l) .

Ejemplo 70 8- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il)pirimidin-4-iloxi) -isoquinolina. Una mezcla de 4-fluoro-6- (4- (1- (4-fluorofenil) etil) iperazin-1-il) pirimidina, Ejemplo 33 (a), (0.05 g, 0.17 mmol), ?soquinolin-8-ol (0.037 g, 0.25 mmoles, Monomer Chem, Inc.) y carbonato de cesio (0.081 g, 0.25 mmol), y DMSO (1 mL) se calentó en un sintetizador de microondas a 115 °C durante 0.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (30 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (2 x 30 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se combinaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-8% de MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 114°C. MS (ESI, iones positivos) m/z: 430 (M+l).

Ejemplo 71 (a) 5-Hidroxiquinoxalin-2 (1H) -ona. 5 -Metoxi-lH-quinoxalin-2-ona, Ejemplo 54 (b) , (0.3 g, 1.7 mmol) se hizo reaccionar con AICI3 (2.0 g, 15.5 mmoles, Aldrich) bajo las condiciones del Ejemplo 25 (d) para dar el compuesto del título como un polvo café. MS (ESI, iones positivos) m/z: 163 (M+l) . (b) 5-(6-(4-(l-(4-Fluorofenil)etil)piperazin-l- il)pirimidin-4-iloxi) quinolin-2 (ÍH) -ona. 4-Fluoro-6- (4- (1- (4-fluorofenil)etil)piperazin-l-il) pirimidina, Ejemplo 33 (a) , (0.4 g, 1.3 mmol) se hizo reaccionar con 5-hidroxiquinolin- 2(lH)-ona de la etapa (a) arriba (0.24 g, 1.5 mmol) bajo las condiciones del- Ejemplo 70 para dar 0.121 g (21%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. P.f.: 263°C. MS (ESI, iones positivos) m/z: 447 (M+l) . (c) 5- ( 6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) -3, 4-dihidroquinoxalin-2- (1H) -ona. Una mezcla de 5- (6- (4- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazin-1-il)pirimidin-4-iloxi) quinolin-2 (ÍH) -ona de la etapa (b) arriba (0.04 g, 0.09 mmol) y NaBH4 (0.014 g, 0.36 mmoles, Aldrich) en EtOH (2 mL) se agitó a 25°C durante 19 h. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (25 mL) y se extrajo con DCM (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (25 L) , se secaron sobre Na2S0, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se suspendió en MeOH y se filtró. La torta del filtro se separó y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. P.f.: 221°C. MS (ESI, iones positivos) m/z: AA9 (M+l) .

Ejemplo 72 - ( 6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1- il) pirimidin-4-iloxi) isoquinolin-1 (2H) one. 4-Fluoro-6- (4- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidina, Ejemplo 33 (a) , (0.074 g, 0.24 mmol) se hizo_ reaccionar con 1,5-isoquinolinadiol (0.058 g, 0.36 inmoles, Sigma) bajo las condiciones del Ejemplo 70 para dar el compuesto del título.

P.f.: 249°C. MS (ESI, iones positivos) m/z : A A G (M+l).

Ejemplo 73 4- (6- (4- (1- (4-Fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidin-4-iloxi) benzol- [d] tiazol-2-amina. 4-Fluoro-6- (4- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazin-1-il) pirimidina (0.145 g, 0.48 mmoles, Ejemplo 37 (a) ) se hizo reaccionar con 2-amino-benzotiazol-4-ol (0.13 g, 0.78 mmoles, CarboGen) bajo las condiciones del Ejemplo 26 (b) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. P.f.: 222°C. MS (ESI, iones positivos) m/z : 451 (M+l) Ejemplo 74 (a) 5- (6-Fluoropirimidin-4-iloxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona. El compuesto del título se preparó" a partir.de 5-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (0.1 g, 0.61 mmol, preparado como se describió en Shono, T., Matsumura, Y., Kashimura, S. , J. Org. Chem . 1981, 46, 3719.) y 4, 6-difluoropirimidina (0.072 mL, 0.62 mmol) baj'o las condiciones del Ejemplo 61 (b) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z : 260 (M+l) . (b) 5-(6-(4-(l-(4-Fluorofenil)etil)piperazin-l-il)pirimidin-4-iloxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona. 5- (6-Fluoropirimidin-4-iloxi) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona de la etapa (a) arriba (0.075 g, 0.29 mmol) se hizo reaccionar con 1- [ (ÍS, IR) -1- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazina, Ejemplo 2 (b) , (0.04 g, 0.19 mmol) bajo las condiciones del Ejemplo 26 (b) para dar el compuesto del título. MS (ESI, iones positivos) m/z: 448 (M+l) .

Influjo de Ca2+ inducido por capsaicina en neuronas de ganglio de raíz dorsal primario Ganglios de la raíz dorsal (DRG) embrionarios de 19 días de edad (E19) se diseccionaron a partir de ratas Sprague-Dawley anestesiadas terminalmente y preñadas (Charles River, Wilmington, MA) y se recogieron en medio L-15 helado (Life Technologies, Grand Island, NY) que contenía 5% de suero de caballo inactivado con calor (Life Technologies) .

Los DRG fueron después disociados en su suspensión celular individual usando un sistema de disociación de papaína (Worthington Biochemical Corp., Freehold, NJ) . Las células disociadas se granularon a 200 x g durante 5 minutos y se resuspendieron en EBSS que contenía 1 mg/ml de inhibidor ovomucoide, 1 mg/ml de ovalbúmina y 0.005% de DNasa. La suspensión celular se centrifugó a través de una solución gradiente que contenía 10 mg/ml de inhibidor ovomucoide, 10 mg/ml de ovalbúmina 200 x g durante 6 minutos para remover restos celulares y se filtró a través de una malla de nylon de 88 µm (Fisher Scientific, Pittsburg, PA) para remover cualquier grumo. El número de células se determinó con un hemocitómetro y las células se sembraron en poly-ornitina 100 µg/ml (Sigma) y laminina de ratón 1 µg/ml (Life Techonologies) placas de 96 pocilios recubiertas a 10 x 103 células/pocilio en medio completo. El medio completo consiste el medio esencial mínimo (MEM) y F12 de Ham, 1:1, penicilina (100 U/ml) y estreptomicina (100 µg/ml) y factor de recimiento de nervio (10 ng/ml) , 10% de suero de caballo inactivado con calor (Life Technologies) . Los cultivos se mantuvieron a 37 °C, 5% de C02 y 100% de humedad. Para controlar el crecimiento de células no neuronales, se incluyeron -en el medio 5-fluoro-2' -desoxiuridina (75 µM) y uridina (180 µM) . La activación de VRl se logra en estos ensayos celulares usando ya sea un estímulo de capsaicina (que varía de 0.01-10 µM) o por un estímulo con ácido (adición de 30 mM de Hepes/Mes regulado a pH 4.1). Los compuestos también se prueban en un formato de ensayo para evaluar sus propiedades agonistas en VRl. Ensayo del antagonista de capsaicina: Células DRG E-19 de 5 días en cultivo se incuban con concentraciones en serie de antagonistas de VRl, en HBSS (solución salina de pH regulado de Hank complementada con BSA 0.1 mg/ml y 1 mM de Hepes . a pH 7.4) durante 15 minutos, 37°C. Las células son después atacadas con un agonista de VRl, capsaicina 200 nM, regulador.de pH de activación que. contiene 0.1 mg/ml de BSA, 15 mM de Hepes, pH 7.4, y 10 µCi/ml de 5Ca2+ (Amersham) en F12 de Ham durante 2 minutos a 37 °C. Ensayo del antagonista de ácido: Los compuestos son pre-incubados con células E-19 DRG durante 2 -minutos antes de la adición de calcio-45 en 30 mM de Hepes/Mes como regulador de pH (pH de ensayo final 5) y luego se dejan durante 2 minutos adicionales antes de que se lave el compuesto. 45Ca final (Amersham CES3-2mCi) a 10 µCi/mL. Ensayo del agonista: Los compuestos se incuban con células E-19 DRG durante 2 minutos en presencia de calcio-45 antes del lavado del compuesto. 5Ca2+ final (Amersham CES3-2mCi) 'a 10 µCi/mL. Análisis y lavado de compuesto: Las placas de ensayo se lavan usando un lavador de placas ELX405 (Bio-Tek Instruments Inc.) inmediatamente después del ensayo funcional. Se lava 3 X con PBS Mg2+/Ca2+ libre, 0.1 mg/mL de BSA. Se aspira entre lavados. Las placas se leen usando un aparato MicroBeta Jet (Wallac Inc.). La actividad del compuesto se calcula después usando algoritmos computacionales adecuados .

Protocolo de Ensayo de 45Calcio2+ Los compuestos pueden ser ensayados usando líneas de células de Ovario de Hámster Chino que expresen establemente ya sea VRl humano o VRl de rata bajo un promotor de CMV. Las células pueden cultivarse en Medio de Crecimiento, pasarse rutinariamente a 70% de confluencia usando tripsina y plaquearse en la placa de ensayo 24 horas antes de la evaluación del compuesto. Medio de Crecimiento Posible: DMEM, alta glucosa (Gibco 11965-084) . 10% de suero dializado (Hyclone SH30079.03). IX de Aminoácidos no Esenciales (Gibco 11140- 050) . IX de Glutamin-Pen-Strep (Gibco 10378-016) . Geneticina, 450 µg/mL (Gibco 10131-035) . Los compuestos pueden diluirse en 100% de DMSO y probarse para actividad sobre varias unidades logarítmicas de concentración [ 0µM-2pM] . Los compuestos pueden diluirse más en regulador de pH HBSS (pH 7.4) 0.1 mg/mL BSA, antes de la evaluación. La concentración final de DMSO en el ensayo sería de 0.5%. Cada placa de ensayo puede controlarse con un regulador de pH solo y un compuesto antagonista conocido (ya sea capsazepina o uno de los antagonistas de VRl descritos) . La activación de VRl puede lograrse en estos ensayos celulares usando ya sea un estímulo con capsaicina (que varíe de 0.1-1 µM) o por un estímulo con ácido (adición de 30 mM de Hepes/Mes regulado a un pH de 4.1) . Los compuestos también se pueden probar en un formato de ensayo para evaluar sus propiedades agonistas en VRl. Ensayo del Antagonista de Capsaicina: Los compuestos pueden ser preincubados con células (que expresen ya sea VRl humano -o de rata) durante 2 minutos antes de ' la adición de calcio-45 y capsaicina y luego dejarse durante 2 minutos más antes del lavado del compuesto. Se puede añadir capsaicina (0.5 nM) en F12 de Ham, 0.1 mg/mL de BSA, 15 mM de Hepes a pH 7.4. 45Ca (Amersham CES3-2 mCi) a 10 µCi/mL final. Los siguientes compuestos exhiben valores IC50 de menos de 10 mM en el Ensayo de Antagonista de Capsaicina VRl Humana: 2-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; 2-cloro-8-A (6-(4-( (1S) -1- (4-fluorofeni'l) etil)'-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; 3-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) isoquinolina; 3-amino-5- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (ÍH) -quinoxalinona; 3-amino-5- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -l-metil-2 (ÍH) -quinoxalinona; 3-amino-5- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -l-metil-2 (ÍH) -quinoxalinona; 3-amino-5- ( (6- (4- ( (1S) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (ÍH) -quinoxalinona;' 3-amino-5-( (6-(4-( (ÍS) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -l-metil-2 (ÍH) -quinoxalinona; 3-amino-5- ( (6- (4- ( (1S, IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (ÍH) -quinoxalinona; 3-amino-7-fluoro-5- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4- fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (1H) - quinoxalinona; 3-amino-7-fluoro-5-( (6-(4-( (lR)-l-(4- fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (1H) - quinoxlinona; 3-amino-7-fluoro-5-( (6-(4-( (15) -1- (4- fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (1H) -quinoxalinona; 4-( (6-(4-( (1J?)-1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; 4-( (6-(4-( (IR) -l-(4-.fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) isoquinolina; 4- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-amina; 4-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperaziníl) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 4-( (6-(4-( (ÍS) -l-(4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-piridinil) oxi) -2-metil-lH-bencimidazol; 4-( (6-(4-( (1S)-1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -IH-indol; 4-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-beñzoxazol-2-amina; 4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-iloxi) -6- (4- ( (1S) 1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) pirimidina; 4- (2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-iloxi)-6-{4-[l- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazin-1-il}-pirimidina; 5-( (6-(4-( (lR)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 4-dihidro-2, 3- quinoxalindiona; 5-( (6-(4-( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) isoquinolina; 5-( (6-(4-( (lR)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; 5-( (6-(4-( (lR)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -3, 4-dihidro-2 (ÍH) -isoquinolinona; 5-( (6-(4-( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (ÍH) -quinolinona; 5-( (6-(4-( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi)-3, 4-dihidro-2 (ÍH) -quinolinona; 5-( (6-(4-( ( 1S) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 5-( (6-(4-( (1S)-1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -3, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (1H) -quinoxalinona; 5-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -3, 4-dihidro-2 (ÍH) - quinoxalinona; 5-( (6-(4-( ( 1S) -l-(4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -4a, 8a-dihidroquinoxalina; 5- ( (6- (4- ( (1S) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1 (2H) -isoquinolinona; 6-( (6-(4-( (lS)-l~(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -lH-indol; 6-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 6-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) isoquinolina; 6-( (6-(4-( (lS)-l~(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazina; 6-( (6-(4-( (1S) -l-(4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; ' 7-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -IH-indol; 7-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; 7-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) isoquinolina; 7-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2-quinolinol; 8- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2-quinolinamina; 8-( (6-(4-( (lR)-l-(4-fluorofenil)etil)-l- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2-quinoxalinamina; 8-( (6-(4-( (lR)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; 8-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2-quinolinamina; 8-( (6-(4-( (15)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) imidazo [1, 2-a] piridina; 8-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 4-dihidro-3 (2H) -isoquinolina; 8-( (6-(4-( (1S)-1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2-quinoxalinamina; 8-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) isoquinolina; N- (4- ( (6- ( (2R) -A- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -2-metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N-(4-( (6-( (2R)-4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-2-metil-1-piperazinil) -4-pirimídinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N-(4-( (6-( (2R)-4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-2- metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; N- (A- ( (6-( (2S)-4-( (1S,1J?)-1- (4-fluorofenil) etil) -2-metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; N- ( A- ( (6-( (32?) -4- ( (lR)-l-(4-florofenil)etil)-3-metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; N- ( A- ( (6- ( (3R) -A- ( ( ÍS) -1- (4-fluorofenil) etil) -3-metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( 4- ( (6-( (3R)-4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-3-metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( 4- ( (6-( (3R)-4-( (1S)-1- (4-fluorofenil) propil) -3-metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol~2-il) acetamida; N- ( A- ( (6-(4-( (lR)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( 4- ( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) cetamida; N-(4-( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-l- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzoxazol-2- il) cetamida; N-(4-((6-(4-((lS,lR)-l- 2, 4-difluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1 3-benzotiazol-2- i-1) acetamida; N-(A-( (6-(4-( (1S, 1R)-1- 2-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1 3-benzotiazol-2-il) acetamida; W-(4-((6-(4-((lS,12?)-l- 2-furanil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N-(4-((6-(4-((lS,lR)-l- 2-tienil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N-(A-( (6-(4-((lS, II?) -1- 3-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N-(A-( (6-(A~( (lS,lR)-l- 3-tienil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N-(4-((6-(4-((lS,lR)-l- 4- (metiloxi) fenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N-(4-( (6-(4-((lS,lR)-l-(trifluofometil) fenil) etil) -1-piperazinil) -4- pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( A- ( (6-(4-( (ÍS, lR)-l-(4-bromofenil)etil)-l- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; N- ( A- ( (6-(4-( (1S, l2?)-l-(4-clorofenil)etil)-l- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3~benzotiazol-2- il) acetamida; N-(4-( (6-(4-( (ÍS, 12?) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; ' N- ( A- ( (6-(4-( (ÍS, IR) -1- (4-fluorofenil) propil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( A- ( (6-(4-( (lS,l2?)-l-(4-piridinil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( A- ( (6- (4- ( (ÍS, 12?) -1- (5-bromo-2-tienil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( 4- ( (6-(4-( (lS,l2?)-l-(5-cloro-2-tienil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-_ il) acetamida y N-(8-( (6-(4-( (lR)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2-quinolinil) acetamida. Ensayo del Antagonista de Ácido: Los compuestos pueden pre-incubarse con células (que expresen ya sea VRl humano o de rata) durante 2 minutos antes de la adición de calcio-45 en 30 mM de Hepes/Mes regulador de pH (Ensayo final de pH 5) y luego dejarse durante 2 minutos más antes del lavado del compuesto. 45Ca final (Amersham CES3-2mCi) a 10 µCi/mL. Ensayo del Agonista: Los compuestos pueden incubarse con células (que expresen VRl ya sea humano o de ratas) durante 2 minutos en presenci de calcio-45 antes del lavado de compuesto. 45Ca final (Amersham CES3-2 mCi-) a 10 µCi/mL. Lavado y Análisis del Compuesto: Las placas de ensayo pueden lavarse usando un . lavador de placa ELX405 (Bio-Tek Instruments Inc.) inmediatamente después del ensayo funcional. Se puede lavar 3 X con PBS de Mg2+/Ca2+ libre, 0.1 mg/mL de BSA, aspirando entre lavados. Las placas pueden ser leídas usando un MicroBeta Jet (Wallac Inc.). La actividad del compuesto se puede calcular entonces usando algoritmos computacionales adecuados. Las secuencias de ácido nucleico y proteínas útiles pueden encontrarse en las patentes de E.U.A. Nos. 6,335,180, 6,406,908 y 6,239,267, incorporadas en la presente a manera de referencia en su totalidad. Para el tratamiento de enfermedades del receptor vainilloide, tales como dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, cefalea en racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos' inflamatorios del intestino, ansiedad, depresión, trastornos inflamatorios del ojo, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, psoriasis, problemas de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor sostenido simpáticamente, síndromes de diferenciación, asma, daño o disfunción de tejidos epiteliales, herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas producidas por agentes necrosantes, crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga, los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante aspersión por inhalación, rectalmente o tópicamente en forma de formulaciones únicas de dosis que contengan vehículos, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. El término parenteral . según se usa en la presente incluye, administración subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraexternal, técnicas de infusión o intraperitonealmente. El tratamiento de enfermedades y trastornos en la presente está destinado a incluir también la administración profiláctica de un compuesto, de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica ya sea a un sujeto (es decir, un animal, de preferencia un mamífero, muy preferiblemente un humano) que se crea esté en necesidad de tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y similar. El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por receptores vainilloides, cáncer y/o hiperglucemia con los compuestos de esta invención y/o composiciones de esta invención se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, condición médica del paciente, la severidad de la condición, la ruta de administración y el compuesto particular empleado. De esta forma, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero - se puede determinar rutinariamente usando métodos estándares. Los niveles de dosificación del orden de alrededor de 0.01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal al día, de preferencia alrededor de 0.1 mg a 10 mg/kg, muy preferiblemente alrededor de 0.25 mg a 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritos aquí. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con métodos de farmacia convencionales para producir agentes medicinales y para su administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos. Para administración oral, la composición farmacéutica puede .estar en forma de, por ejemplo, una cápsula, una tableta, una suspensión o líquido. La composición "farmacéutica se hace de preferencia en forma de una dosis única que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, éstos pueden contener una cantidad de ingrediente activo de alrededor de 1 a 2,00 mg, de preferencia de aproximadamente 1 a 500 mg, muy preferiblemente alrededor de 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, nuevamente, puede determinarse usando métodos de rutina. El ingrediente activo también puede administrarse mediante inyección como una composición con vehículos adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será de alrededor de 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg, y muy preferiblemente alrededor de 0.25 mg a 1 mg/kg. Las preparaciones inyectables, tales como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con los agentes humectantes y agentes de suspensión o dispersión adecuados y conocidos. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable y no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes inyectables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, y solución de cloruro ole sodio isotónica. Además, los aceites estériles y fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que sean sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y que por lo tanto se derretirán en el recto y liberarán el fármaco. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0.1 mg a 150 mg administrada una a cuatro, de preferencia una o dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001% a -10% p/p, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero muy de preferencia no más de 5% p/p y muy preferiblemente de 0.1% a 1% de la formulación. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para su penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para su administración al ojo, oído o nariz. Para su administración, los compuestos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes adecuados para la ruta de administración indicada. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sucrosa, almidón en polvo, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y tabletearse o encapsularse para su administración convencional. Como alternativa, los compuestos de esta invención pueden disolverse en solución salina, agua, polietilenglicol, prop.ilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma -tragacanto y/o varios reguladores de pH. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El vehículo o diluyente puede incluir un material de retraso de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden configurarse en una forma sólida (incluyendo granulos, polvos, o supositorios) o en una forma líquida . (por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, reguladores de pH, etc. Las formas de dosis sólida para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosis sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosis también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también- pueden comprender agentes reguladores de pH. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos . Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contengan diluyentes inertes usados .comúnmente en la técnica, tales como agua. Estas composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y son entonces capaces de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas, racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante la resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoméricas, mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Ejemplos de ácidos adecuados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y alcanforsulfónico y luego la separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguida por la liberación de las bases ópticamente activas a partir de estas sales. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos incluye el uso de una columna de cromatografía quiral seleccionado óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Aún otro método disponible incluye la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes al hacer reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse mediante medios convencionales tales como cromatografía, destilación, - cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para suministrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden igualmente obtenerse mediante el uso de materiales de partida activos. Estos isómeros pueden estar en- forma de un ácido libre, una base libre, un éster .o una sal. Asimismo, los compuestos de esta invención pueden existir como isómeros, es decir compuestos de la misma fórmula molecular pero en los cuales los átomos, unos en relación con otros, están dispuestos de manera diferente. En particular, los sustituyentes alquileno de los compuestos de esta invención son normalmente y de preferencia dispuestos e insertados en las moléculas como se ' indica en las definiciones para cada uno de estos grupos, leídas de izquierda a derecha. Sin embargo, en estos casos, alguien capacitado en la técnica apreciará que es posible preparar compuestos de esta invención en los cuales estos sustituyentes sean invertidos en orientación en relación a los demás átomos en la molécula. Es decir, el sustituyente que será insertado puede ser el mismo que el indicado arriba excepto que sea insertado en la molécula en la orientación inversa. Alguien capacitado en la técnica apreciará que estas formas isoméricas de los compuestos de esta invención deben considerarse como abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales incluyen, pero no están .limitadas a, las siguientes: Acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfonato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, ropionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Los productos solubles en agua o aceite dispersables se obtienen de esta manera. Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas. También- se abarca en el alcance de la presente invención los esteres farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico o un grupo que contenga hidroxilo, incluyendo un éster metabólicamente lábil o un profármaco del mismo de un compuesto de esta invención. Un éster metabólicamente lábil es uno que puede producir, por ejemplo, un incremento en los niveles en sangre y prolongar la eficacia de la forma no esterificada correspondiente del compuesto . Una forma de profármaco es una que no es una forma activa de la molécula como se administra, sino que se vuelve terapéuticamente activa después de cierta actividad in vivo o biotransformación, tal como metabolismo, por ejemplo, corte enzimático o hidrolítico. Par una descripción general de los profármacos incluyendo esteres, véase Svensson y Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985) . Ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de esteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciciohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo los cuales son cortados por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Asimismo, los fármacos que contienen un grupo NH, tales como imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ) . Los grupos hidroxi han sido enmascarados como esteres y éteres. EP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y uso. Los esteres de un compuesto de esta invención pueden incluir, por ejemplo, los esteres metílico, etílico, propílico, y butílico, así como otros esteres adecuados formados entre una porción acida y una porción que contenga hidroxilo. Los esteres metabólicamente lábiles pueden incluir, por ejemplo, metoximetilo, etoxi etilo, iso- propoximetilo, a-metoxietilo, grupos tales como a- (alquiloxi de C1-C4) etilo, por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-prooxietilo, etc.; 2-oxo-l, 3-dioxolen-4- ilmetilo, tal como 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilmetilo, etc.; grupos alquiltiometilo de C?~C3, por ejemplo, grupos metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc.; grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, a- acetoximetilo, etc.; etoxicarbonil-1-metilo; o grupos metilo a-aciloxi-a-sustituidos, por ejemplo a-acetoxietilo. Además, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos gue puedan cristalizarse a partir de solventes comunes tales como etanol, N,N-dimetilformamida, agua, o similares. Así, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfos, solvatos y/o hidratos de los compuestos de origen o sus sales farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas igualmente deben considerarse como estando dentro del alcance de la invención. Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se den al mismo tiempo o en tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden darse como una sola composición. Lo anterior es simplemente ilustrativo de la invención y no está destinado a limitar la invención a los compuestos descritos. Variaciones y cambios que sean obvios para los expertos en la técnica están destinados a estar dentro del alcance y naturaleza de la invención que se define en las reivindicaciones anexas . A partir de la descripción anterior, alguien "-- capacitado en la técnica puede evaluar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin alejarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a los diferentes usos y condiciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura : o a cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es N o C; en donde, cuando X es N, •? representa un solo enlace, y cuando X es C, entonces X representa un solo o doble enlace; R1 es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-s, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaR, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2_6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, - S(=0)2NRRa, -S (=0)2N(R)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, - N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra) S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ 60Ra; o R1 es fenilo sustitudo por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0R, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0) N (R) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2_6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, - S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -' N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N (Ra) S (=0) 2NRaR, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ 60Ra; R2 es independientemente un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S (=0)2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6- 0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0>NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) ORb, - N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(R )S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ eOR3; o R2 es independientemente un anillo carbocíclico bicíclico de 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ca_8, haloalquilo de C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)R, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)R, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2~6NRaRa, -Oalquilo de C2-5-ORa, -SRa, -S (=0) Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0R, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ 60Ra; R3 y R3' son independientemente, en cada caso, H, metilo o etilo; o R3 y R3' juntos pueden combinarse con el átomo de carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo; R4 es H o metilo; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; y Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C?-6, el fenilo, bencilo y alquiló de C?-6 siendo sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_3, - Oalquilo de C?_4, -NH2, -NH-alquilo de C?_4, -N (alquilo de C?_ ) alquilo de C?_4.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque tiene la estructura 0 cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R2 es independientemente un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-a, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -' C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(R )S(=0)2R , -Oalquilo de C2_6?RaRa, -Oalquilo de C2_ 6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, - S ( =0 ) 2NRRa , S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2?(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(R )C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra) C (=0) 0Rb, - N(Ra)C(=0)?RaRa, -N(Ra)C(=?Ra)?RRa, -N(R ) S (=0) 2Rb, N(Ra) S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ 60Ra; o R2 es independientemente un anillo carbocíclico bicíclico de 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes 5 seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?_ , halo, ciano, nitro/ -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, '--Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de S(=0)2NRaRa, -S (=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, 10 S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, - N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2- 60Ra; R4 es H o metilo; 15. R5 es independientemente en cada caso seleccionado de H, alquilo de Ci-g, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)R, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, 0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2- 6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, - 0 S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) ORb, - N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2- 60Ra; 5 Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; y Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C?_6, el fenilo, bencilo y alquilo de C?-ß siendo sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?_3, - Oalquilo de C?_4, -NH2 , -?Halquilo de C?_4, - (alquilo de CX- ) alquilo de C?_ .

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque tiene la estructura: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R2 es independientemente un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alguilo de C?_8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C (=0) NR Ra, -C (=?Ra) NRaRa , -OR , -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2-6?RRa, -Oalquilo de C2_ 60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)R , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R , S(=0)2N(R )C(=0)NRaRa, -?RaRa, -?(Ra) C (=0) Rb, -N(Ra) C (=0) 0Rb, - N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=?Ra)?RaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, '5 N(Ra)S(=0)2NRRa, -NRaalquilo de C2-6?RRa y -NRaalquilo de C2_ 60Ra; R4 es H o metilo; R es independientemente, en cada caso, H o R ; y Rb es independientemente, en. cad caso, fenilo, 0 bencilo o alquilo de C?_6, el fenilo, bencilo y alquilo de CX-ß siendo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?-3, -Oalquilo de C?_ 4, -NH2, -NHalquilo de Ca_4, -N (alquilo de C?_ ) alquilo de C?-

4. . El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 1 o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son 0 sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_ 8, haloalquilo de C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0R , -0C(=0)Rb, 0C(=0)?RaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaR , - Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2?RaRa, - S(=0)2N(R)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, - N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ 60Ra .

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es piridinilo, furanilo, tiofenilo o pirimidinilo, cualquiera de los cuales es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C?_4 y halo.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb,- -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2_6OR, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (R ) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0R , -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0 ) 2Rb, N (Ra) S (=0) 2NR Ra, -NR alquilo de C2-6NRaRa y -NR alquilo de C2-60Ra .

7 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C?_4, halo y- -0Ra.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es independientemente un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por- 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2_ 60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaR, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es quinolin-8- ilo, benzoxazol-4-ilo, benzotiazol-4-ilo o quinoxalinon-5- ilo, cualquiera de los cuales es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -ORa, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaR, 0C(=0)N(Ra)S (=0)2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2- 60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, ' S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (R) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(R)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es H y R3' es metilo .

11. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo de : 2- ( (6- (4- ( (1S) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; 2-cloro-8- ( (6- (4- ( (1S) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; 3- ( (6- (4- ( (1S) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) isoquinolina; 3-amino-5-( (6-(4-( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (1H) -quinoxalinona; 3-amino-5- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -l-metil-2 (ÍH) -quinoxalinona; 3-amino-5- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -l-metil-2 (ÍH) -quinoxalinona; 3-amino-5-( (6- (4- ( ( ÍS) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (ÍH) -quinoxalinona; 3-amino-5- ( (6- (4- ( ( 1S) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -l-metil-2 (1H) -quinoxalinona; 3-amino-5- ( (6- (4- ( (ÍS, IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (1H) -quinoxalinona; 3-amino-7-fluoro-5-( (6-(4-( (12?) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (1H) -quinoxalinona; 3-amino-7-fluoro-5-( (6-(4-( (12?) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (ÍH) -quinoxlinona; 3-amino-7-fluoro-5- ( (6-(4-( (lS)-l-(4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (1H) -quinoxalinona; A- ( (6- (4- ( (12?) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; 4- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) isoquinolina; 4- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-amina; 4-( (6-(4-( ( 1S) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol- 2-ona; 4- ( (6- (4- ( (1S) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-piridinil) oxi) -2-metil-lH-bencimidazol; 4- ( (6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -lH-iñdol; 4-( (6-(4-( (1S)-1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzoxazol-2-amina; 4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-iloxi) -6- (4- ( (15) 1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) pirimidina; 4- (2, 3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-iloxi) -6--{4-[l- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazin-1-il}-pirimidina; 5-( (6-(4-( (lR)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 4-dihidro-2, 3-quinoxalindiona; 5- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) isoquinolina; 5-( (6-(4-( (lR)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; 5- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -3, 4-dihidro-2 (ÍH) -isoquinolinona; 5- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (1H) -quinolinona; 5- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- " piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -3, 4-d.ihidro-2 (ÍH) - quinolinona; 5-( (6-(4-( (1S)-1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol- 2-ona; 5- ( (6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -3, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H- indol-2-ona; 5- ( (6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2 (1H) -quinoxalinona; 5- ( (6- (4- ( (1S) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimídinil) oxi) -3, 4-dihidro-2 (ÍH) - quinoxalinona; 5- ( (6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -4a, 8a-dihidroquinoxalina; 5- ( (6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1 (2H) -isoquinolinona; 6- ( (6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -lH-indol; 6- ( (6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 6- ( (6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) isoquinolina; 6- ( (6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -3, 4-dihidro-2H-l, 4- benzoxazina; 6-( (6-(4-( (ÍS) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; 7- (0-6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -IH-indol; 7- ( (6- (4- ( (ÍS) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; 7-( (6-(4-( (15)-l-(4~fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) isoquinolina; 7- ( (6- (4- ( (1S) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4~pirimidinil) oxi) -2-quinolinol; 8- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-f uorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2-quinolinamina; 8-( (6-(-4-( (12?) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2-quinoxalinamina; 8- ( (6- (4- ( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) quinolina; 8-( (6-(4-( (15)-l-(4-fluorofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2-quinolinamina; 8- ( (6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) imidazo [1, 2-a]piridina; 8- ( (6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 4-dihidro-3 (2H) - isoquinolina; 8- ( (6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2-quinoxalinamina; 8- ( (6- (4- ( (ÍS) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) isoquinolina; N-(4-( (6-( (2R)-4-( (12?)-l-(4-fluorofenil)etil)-2- metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; N- (4- ( (6- ( (2R) -4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -2- metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; N- (4- ( (6- ( (2R) -4- ( (ÍS) -1- (4-fluorofenil) etil) -2-metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; N- ( 4- ( (6-( (2S)-4-( (15, 12?) -1- (4-fluorofenil) etil) -2-metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( A- ( (6-( (32?) -4- ( (12?)-l-(4-florofenil)etil)-3-metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( A- ( (6- ( (3R) -4- ( (ÍS) -1- (4-fluorofenil) etil) -3-metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( A- ( (6-( (32?) -4- ( (lS)-l-(4-fluorofenil)etil)-3-metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; 2V-(4-( (6-( (32?) -4- ( (1S)-1- (4-fluorofenil) propil) -3- metil-1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; N- ( 4- ( (6-(4-('.(12?)-l-(4-fluorofenil)etil)~l- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; N- (4- ( (6- (4- ( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; N-(4-( (6-(4-( (15) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzoxazol-2- il) acetamida; N- (4- ( (6- (4- ( (15, IR) -1- (2, 4-difluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( 4- ( (6-(4-( (15, 12?) -1- (2-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( A- ( (6-(4-( (lS,l2?)-l-(2-furanil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; 2V-(4-( ( 6- (A- ( (lS,12?)-l-(2-tienil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-11) acetamida; N- ( A- ( (6- (4- ( (ÍS, IR) -1- (3-fluorofenil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; N- ( A- ( (6- (4- ( (15, IR) -1- (3-tienil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; N- (4- ( (6- (4- ( (15, IR) -1- ('4- ( etiloxi) fenil) etil) -1-piperazinil) - -pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( A- ( (6-(4-( (lS,lR)-l-(4- - (trifluorometil) fenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( A- ( (6-(4-( (15,lR)-l-(4-bromofenil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( 4- ( (6- (4- ( (15, IR) -1- (4-clorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- (4- ( (6- (4- ( (15, IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; N- ( A- ( (6- (4- ( (ÍS, IR) -1- (4-fluorofenil) propil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) acetamida; i\7-(4-( (6-(4-( (15,lR)-l-(4-piridinil)etil)-l- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) cetamida; JV- (4- ( (6- (4- ( (15, 12?) -1- (5-bromo-2-tienil) etil) -1- piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida; N- (4-( (6-(4-( (15, lR)-l-(5-cloro-2-tienil)etil)-l-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2- il) acetamida y N-(8-( (6-(4-( (IR) -1- (4-fluorofenil) etil) -1-piperazinil) -4-pirimidinil) oxi) -2-quinolinil) acetamida; o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 como un medicamento.

13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor agudo, inflamatorio o neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, cefalea en racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, ansiedad, depresión, trastornos inflamatorios del ojo, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, psoriasis, problemas de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor sostenido simpáticamente, síndromes de diferenciación, asma, daño o disfunción de tejidos epiteliales, herpes simples, alteraciones de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas producidas por agentes necrosantes, crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga.

14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE IA INVENCIÓN Se describen éteres de pirimidina y composiciones que los contienen, para usarse como ligandos del receptor vainilloide para el tratamiento de dolor agudo, inflamatorio o neuropático y otras enfermedades que incluyen la función de nervios sensoriales tales como asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, incontinencia urinaria, migraña y psoriasis. En particular, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, cefalea en racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, ansiedad, depresión, trastornos inflamatorios del ojo, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, psoriasis, problemas de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor sostenido simpáticamente, síndromes de diferenciación, asma, daño o o disfunción de tejidos epiteliales, herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas producidas por agentes necrosantes, crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga. En donde R-R y X son como se define en las reivindicaciones.