MXPA06008949A - Terapia fotodinamica para el tratamiento de acne - Google Patents

Abstract

La invención describe un método que involucra el tratamiento fotodinámico de acnévulgar;el método involucra la administración tópica de una composición fotosensibilizadora que comprende porfirinas verdes hidrofóbicas, tales como lemuteporfina, polietilenglicol y mejoradores de penetración a la piel tales como alcohol oleílico y TRANSCUTOLTM, a la piel afectada por acnéy subsecuente exposición de tal piel a energía de una longitud de onda para activación del fotosensibilizador.

Description

TERAPIA FOTODINAMICA PARA EL TRATAMIENTO DE ACNÉ CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método de tratamiento de acné con terapia fotodinámica (TFD). Se contempla y describe el uso de TFD y fotosensibilizadores apropiados para tratar acné, especialmente acné vulgar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El acné es una condición dermatológica común que afecta a muchas personas. Aunque a menudo es temporal en la naturaleza, el acné puede estar asociado con consecuencias a largo plazo, tales como cicatrices fisiológicas y/o físicas. Las manifestaciones clínicas del acné incluyen espinillas por lesiones ligeras, pápulas, pústulas y nodulos por lesiones inflamatorias más severas. La patogénesis del acné es multifactorial. Puede involucrar un incremento en los queratinocitos, descamación, glándulas sebáceas hiperactivas con producción de sebo incrementada, proliferación de Propionibacteríum acnés y respuestas inflamatorias locales. Existe un arreglo de terapias para diferentes objetivos de acné y en algunos casos, múltiples factores patogénicos. Los agentes tópicos tales como retinoides y peróxido de benzoilo, pueden ser usados para tratar acné leve a moderado y se conocen por ser capaces de remover las espinillas, eliminar bacterias y reducir la inflamación. Los antibióticos, dados ya sea tópicamente u oralmente, pueden ser usados para tratar acné leve a moderado. Los tratamientos a base de luz, tales como luz azul de 420 nm ó láseres térmicos de 1450 nm, pueden también ser usados para tratar acné de leve a moderado. El Accutane™ es un ácido retinoico oralmente administrado que ha sido aprobado para tratar acné severo, acné persistente y nodular. Puede ser beneficioso en la remoción de espinillas, reduciendo la inflamación e inhibiendo la proliferación, diferenciación y lipogénesis de glándulas sebáceas. Sin embargo, existen deficiencias significantes asociadas con las terapias actualmente disponibles. Las terapias tópicas son solamente marginalmente efectivas contra acné leve a moderado y pueden estar asociadas con la irritación local. El uso de antibióticos está asociado con el desarrollo de bacterias resistentes a fármacos. El Accutane es un agente teratogénico conocido y está asociado con toxicidades sistémicas múltiples significantes que ¡ncluyen, un riesgo incrementado de depresión, incremento en el lípido de la sangre y efectos adversos mucocutáneos significantes. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos procedimientos terapéuticos con buenos perfiles de eficacia y seguridad. Se ha propuesto la terapia fotodinámica (TFD) como un tratamiento posible para acné. Por ejemplo, la Patente Estadounidense Número 5,095,030 (Levy), menciona el acné como una indicación posible la cual puede ser tratada con TFD. Otras descripciones las cuales mencionan el acné como una indicación posible para tratamiento con TFD incluyen los documentos WO03/86460 (Géronemus), WO03/39597 (Boch), WO02/13788 (Anderson), US2001/0023363 (Harth), US6645230 (Whitehurst), US6626932 (Whitehurst), y US5955490 (Kennedy). Una discusión más detallada se puede encontrar en "Topical ALA-Photodynamic Therapy for the Treatment of Acné Vulgaris", J. Invest Dermatol 115:183-192, 2000. Este documento describe el uso del ALA fotosensibilizador para tratar acné vulgar. Sin embargo, el documento describe serios eventos adversos que ocurren durante y después del tratamiento, que ¡ncluyen eritema, edema y sensaciones de dolor, quemazón y prurito. La citación de los documentos anteriores no se pretende como una admisión de que cualquiera de lo mencionado anteriormente es la técnica anterior pertinente. Todas las declaraciones hasta la fecha o representación a los contenidos de este documento, se basan en la información disponible al solicitante y no constituyen alguna admisión a la corrección de los datos o contenidos de estos documentos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método fotodinámico para tratar acné vulgar. El método comprende: (i) suministrar fotosensibilizadores al tejido afectado por acné vulgar; y (ii) exponer el tejido a energía de una longitud de onda capaz de activar el fotosensibilizador. Mientras no se desee ligar por teoría, se cree que la TFD funciona para tratar acné, a través de al menos dos mecanismos. Primero, la TFD tiene un efecto antibacteriano y, segundo, reduce el tamaño y/o actividad de las glándulas sebáceas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El presente método involucra el tratamiento fotodinámico de acné vulgar. El método involucra la administración de fotosensibilizador a la piel afectada por acné y exposición subsecuente de la piel a energía de una longitud de onda capaz de activar el fotosensibilizador. El método puede también ser usado como un tratamiento profiláctico para la piel, que se sospecha de ser vulnerable al acné. Por lo tanto, como se usa en este documento, el término "presentación de síntomas de acné", incluye piel que tiene lesiones y piel que se piensa es vulnerable al desarrollo de lesiones en el futuro. El método puede también ser usado para tratar acné leve, moderado o severo y todos los tipos de lesiones de acné. Se prefiere que sujetos afectados por acné que reciben tratamiento, sean al menos, de 12 años de edad. En un aspecto de la invención, el método involucra: (i) aplicar tópicamente una composición que comprende una porfirina verde y un solubilizador al tejido de la piel que presenta los síntomas de acné, y (ii) exposición del tejido a energía de una longitud de onda capaz de activar el fotosensibilizador. Se ha encontrado de manera sorprendente, que las formulaciones tópicas que comprenden porfirinas verdes y solubilizadores, pueden penetrar en el folículo piloso y glándulas sebáceas, pero se encuentran solamente a niveles bajos en otros tejidos circundantes. También se ha encontrado que, cuando se comparan con otros fotosensibilizadores tales como ALA; las porfirinas verdes muestran una carencia sorprendente de eventos adversos. Mientras no se desee ligar por la teoría, se cree que esta selectividad evita las reacciones indeseadas en la piel a la terapia fotodinámica. Los métodos, composiciones y parámetros de tratamiento fotodinámico preferido, se describen en más detalle abajo. En otro aspecto, el método involucra: (i) aplicar tópicamente una composición que comprende un fotosensibilizador al tejido de la piel que presenta síntomas de acné, (¡i) remover el exceso de composición de la piel, y (iii) exponer el tejido a energía de una longitud de onda capaz de activar el fotosensibilizador. Se ha encontrado de manera sorprendente, que la remoción del exceso de fotosensibilizador no compromete la eficacia del tratamiento, y puede ayudar a evitar efectos colaterales indeseados. Los métodos, composiciones y parámetros de tratamiento fotodinámico preferidos, se describen en más detalle abajo. El exceso de composición se puede remover por cualquier método adecuado. Los métodos preferidos incluyen limpiar con un paño seco, limpiar con una toallita húmeda, lavar con alcohol, lavar con un limpiador libre de jabón, lavar con un limpiador de jabón ligero y combinaciones de los mismos. Un método preferido para remover el exceso de composición es lavar la piel con champú ligero tal como Cliniderm. También se cree que la remoción del exceso de composición podría evitar el fotosensibilizador en exceso, creando una "sombra", la cual podría prevenir la activación de energía de alcanzar el tejido objetivo (por ejemplo, la glándula sebácea). En otro aspecto, el método involucra: (i) aplicar tópicamente una composición que comprende una porfirina verde y un solubilizador al tejido de la piel que presenta síntomas de acné, y (ii) exponer el tejido a energía de una longitud de onda capaz de activar el fotosensibilizador. en donde el tratamiento es repetido hasta que el número total de lesiones de acné se ha reducido por 10% o más. Preferiblemente, el número total de lesiones se reduce por 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o más. El número total de lesiones puede ser valorado predefiniendo una o más de la(s) área(s) de prueba(s) antes del comienzo del tratamiento. Se realiza el conteo de lesiones (no inflamatorias, inflamatorias y total), dentro de la(s) área(s) de prueba(s). También se registra el tamaño de las lesiones dentro del área de prueba. Las áreas de prueba también son fotografiadas. Para ser representativas, se seleccionan un número de áreas de prueba por paciente y estas pueden variar dependiendo de la distribución anatómica de las lesiones del paciente. Las áreas de prueba son revaloradas un día, una semana, dos semanas y un mes después de la terminación de la terapia fotodinámica. Entonces se calcula la reducción en el conteo de la lesión. Los métodos, composiciones y parámetros de tratamiento fotodinámico preferidos, se describen en más detalle abajo. En otro aspecto, el método involucra: (i) tratar fotodinámicamente la piel que presenta síntomas de acné, y (ii) tratar al mismo paciente con retionoides tópicos, retinoides orales, antibióticos (especialmente tópicos), anticonceptivos orales, anti-andrógenos tópicos, terapia con luz azul, terapia con láser, o combinaciones de los mismos. Mientras no se desee ligar por la teoría, se cree que la TFD tiene un efecto benéfico cuando se combina con otras terapias. Ejemplos no limitantes de terapias adecuadas para ser combinados con TFD incluyen, tazaroteno, isotretinoina, clindamicina, atrisona (de Atrix Labs), MBI594AN (de Micrologix), terapia Láser de Haz Plano de 1450 nm, y Foto Terapia de Luz Azul. Una modalidad preferida de este aspecto, es combinar el tratamiento de TFD con tratamiento retinoide, especialmente tratamiento retinoide tópico. Una modalidad de este aspecto involucra una composición que comprende un fotosensibilizador y al menos, otro agente tópico usado en el tratamiento de acné, tal como retinol. De esta forma, los agentes activos pueden ser suministrados al mismo tiempo evitando la necesidad de aplicar dos composiciones a la misma área. Los métodos, composiciones y parámetros de tratamiento fotodinámico preferidos, se describen en más detalle abajo. En otro aspecto, el método involucra: (i) aplicar tópicamente una composición que comprende una porfirina verde y un solubilizador al tejido de la piel que presenta síntomas de acné, y (ii) exponer el tejido a energía a una longitud de onda capaz de activar el fotosensibilizador; en donde la energía de activación es al menos en parte proporcionada por diodos que emiten luz. Los LED son preferiblemente arreglados en una manera que algunos siguen el contorno de la piel a ser tratada. Un arreglo preferido son los paneles planos múltiples de LEDs que son movibles de manera que pueden ser colocados apropiadamente. Como se mencionó anteriormente, la TPD puede ser combinada con Fototerapia de Luz Azul para dar beneficios de eficacia adicionales. Por lo tanto, una modalidad de este aspecto de la invención, involucra la activación de energía a ser suministrada por un dispositivo LED que suministra tanto luz roja (por ejemplo, 600-750 nm) como luz azul (por ejemplo, 390-450 nm). Una modalidad preferida suministra luz en aproximadamente 420 nm y aproximadamente 690 nm. Los métodos, composiciones y parámetros de tratamiento fotodinámico preferidos, se describen en más detalle abajo. En otro aspecto, el método involucra: (i) aplicar tópicamente una composición que comprende una porfirina verde a un tejido de la piel que presenta síntomas de acné, (¡i) exponer el tejido a energía a una longitud de onda capaz de activar el fotosensibilizador, (iii) tratar fotodinámicamente el tejido con otro fotosensibilizador de porfirina no verde. Los métodos, composiciones y parámetros de tratamiento fotodinámico preferidos, se describen en más detalle abajo.

Terapia Fotodinámica Preferiblemente, el fotosensibilizador de este documento, se suministra tópicamente al tejido objetivo. El suministro tópico evita algunas de las emisiones de fotosensibilidad asociadas con el suministro sistémico de fotosensibilizadores. Cuando el fotosensibilizador es aplicado tópicamente, puede ser aplicado a las lesiones de acné solas o, preferiblemente, a las lesiones de acné y a los tejidos circundantes no afectados. Cualquier agente fotosensibilizador adecuado o mezcla de agentes, puede ser usado en este documento. Típicamente, estos agentes absorberán la radiación en la escala desde 400 nm hasta 900 nm, preferiblemente desde 600 nm hasta 750 nm. Como se usa en este documento, "fotosensibilizador" o "agente fotosensibillzador", significa un compuesto químico que absorbe radiación electromagnética, más comúnmente en el espectro visible, y se libera como otro de energía, más comúnmente como especie de oxígeno reactiva y/o como energía térmica. Preferiblemente, el compuesto no es tóxico a humanos, o es capaz de ser formulado en una composición no tóxica. Preferiblemente, el compuesto químico en su forma fotodegradada, también no es tóxico. Una lista no exhaustiva de químicos fotosensibles se puede encontrar en Kreimer-Birnbaum, Sem. Hematol. 26:157-73, 1989 y en Redmond and Gamlin, Photochem. Photobiol. 70 (4): 391-475 (1999), ambas de las cuales están incorporadas en este documento por referencia. Existe una variedad de fotosensibilizadores que se originan naturalmente y sintéticos preferidos, que incluyen, pero no se limitan a, profármacos tales como el ácido 5-aminolevulínico de pro-porfirina (ALA) y derivados del mismo, porfirinas y derivados de porfirinas, por ejemplo, clorinas, bacterioclorinas, isobacterioclorinas, ftalocianina y naftalocianinas y otros compuestos tetra- y poli-macrocíclicos, y compuestos relacionados (por ejemplo, plrofeoforbidos, sapfirinas y texafirinas) y complejos metálicos (tales como, pero no limitados a estaño, aluminio, zinc, lutetio). Tetrahidroclorinas, purpurinas, porficenos y fenotiazinios, están también dentro del alcance de la invención. Otros fotosensibilizadores adecuados incluyen derivados bacterioclorofílicos tales como aquellos descritos en los documentos WO-A-97/19081 , WO-A-99/45382 y WO-A-01/40232. Un bacterioclorofilo preferido es bacteriofeoforbido de paladio WST09 (Tookad™). Preferiblemente, los fotosensibilizadores se seleccionan de pro-porfirinas, porfirinas y mezclas de las mismas. Algunos ejemplos de pro-fármacos ¡ncluyen ácido aminolevulínico tales como Levulan™ y esteres de ácido aminolevulínico tales como se describen en el documento WO-A-02/10120 y disponibles como Metvix™, Hexvix™ y Benzvix™. Algunos ejemplos de porfirinas di-hidro o tetra-hidro se describen en el documento EP-A-337,601 , o WO-A-01/66550 y disponibles como Fosean™ (temoporfina). Combinaciones de dos o más fotosensibilizadores pueden ser usadas en la práctica de la invención. En ciertas modalidades, se prefiere que los fotosensibilizadores se seleccionen de aquellos los cuales se fotoblanquean después de la exposición a la energía de activación. Un grupo particularmente potente de fotosensibilizadores se conoce como porfirinas verdes, las cuales son descritas en detalle en la Patente Estadounidense No. 5,171 ,749 (incorporada en este documento por referencia). El término "porfirinas verdes", se refiere a derivados de porfirinas obtenidos haciendo reaccionar un núcleo de porfirina con un alquino en una reacción de tipo Diels-Alder para obtener una mono-hidrobenzoporfirina. Tales compuestos macropirrólicos resultantes son llamados derivados de benzoporfirina (BPDs), los cuales son una porfirina similar a la clorina sintética, con varios análogos estructurales, como se muestra en la Patente Estadounidense 5,171 ,749. Típicamente, las porfirinas verdes se seleccionan del grupo de derivados de porfirinas tetrapirrólicos obtenidos por reacciones Diels-Alder de derivados de acetileno con protoporfirinas bajo condiciones que promueven la reacción en solamente una de las dos estructuras de dieno no aromáticas, conjugadas, disponibles, presentes en los sistemas de anillos de protoporfirina-IX (anillos A y B). Las formas metaladas de un Gp, en la cual un catión metálico reemplaza uno o dos hidrógenos en el centro del sistema de anillo, pueden ser usadas también en la práctica de la invención. La preparación de los compuestos de porfirina verde usados en esta invención, se describe en detalle en la Patente Estadounidense No. 5,095,030 (incorporada en este documento por referencia). Las porfirinas verdes preferidas ¡ncluyen di-ácido de diéster derivado de benzoporfirina (BPD-DA), anillo de monoácido A (BPD-MA), anillo de monácido B (BPD-MB), o mezclas de los mismos. Estos compuestos absorben luz a aproximadamente 692 nm de longitud de onda, la cual tiene buenas propiedades de penetración al tejido. Los compuestos de fórmulas BPD-MA y BPD-MB, pueden ser homogéneos, en los cuales solamente el carbalcoxietilo del anillo C o solamente el carbalcoxietilo del anillo D, podría ser hidrolizado, o pueden ser mezclas de los hidrolizados sustituyentes del anillo C y D. Un número de otros derivados del anillo BPD puede también ser usado en la presente ¡nvención. Estos derivados tienen la siguiente fórmula general: en donde: R5 es vinilo, R1 y R6 son metilo, y n es 2. Xí; X2 y X3 son listados en los cuadros siguientes.

CUADRO 1 Análogos del anillo B del BPD hidrofílico Fármaco Xl 2 X_ QLT0061 COOH COOH OOOH QLT0077 CO_N (CH2)2N+(CH3)3l- CONH(CH2)2N+(CH3)3l- OOOCH3 QLT0079 O3I 0H((^_N+(CH&)2((Cf-b)3CH. 001SIH(CEi)2N+(CH3)2((sí)3CH3) COOCH3 QLT0086 CONHCH(OOOH)CH_COOH O HCH(GOOH)CH_COOH COOCH3 QLT0092 CONH(Cíi)2NH(CH3)2 CONH(GH2)2NH(CH3)2 COOCH. CP,OGX CFiODO- QLT0094 CONHC?_COOH CONHCH_COOH OONHCH2OOOH CUADRO 2 Análogos del anillo B del BPD lipofílico Fármaco XI X2 X3 QLT0060 0O(O(OÍ!)2)0H CO(O(GH2)2)0H COOOH3 QLT0069 OOOCH3 COOCH3 COOH QLT0078 CO(O(Cfi)2)20H CO(O(CEl2)2)20H COOCH3 QLT0080 0O(O(CH )3OH CO(0(CH2)2)3?H COOCH3 QLT0081 CO(0(CHfe)2)2?CH3 QLT0082 CO(0(G 2)2)2?H CO(0(sí.)2)2OH CO(0(a-2)2)2?H QLT0083 00(0(04)2)3011 CO(0(GH2)2)3OH O0(O(CH2)2)3?H QLT0087 CO(O(CR -)4OH CO(0(OH2)2)4?H COOCH3 QLTD088 COOCH3 COOCH3 OCMJ(CiH (CsH?dN) QLT0090 co(o(ai)2)5?H 0O(O(CH2)2)5?H COOCH3 QLT0093 0O(O(Cf^2)5?H 0O(O(CH2)2)5?H oo(o(aí¡)2)5?H Los fotosensibilizadores preferidos ¡ncluyen verteporfina, el mono-ácido derivado de benzoporfírina (BPD-MA), lemuteporfina (QLT0074, como se expone en la Patente Estadounidense No. 5,929,105 referida aquí como A-EA6) y B3 (como se expone en la Patente de E.U.A. No. 5,990,149). Un fotosensibilizador altamente preferido es lemuteporfina, el cual tiene la estructura: Adicionalmente, los fotosensibilizadores pueden ser conjugados a varios ligandos para facilitar el objetivo. Estos ligandos incluyen péptidos específicos del receptor y/o ligandos, así como también inmunoglobulinas y fragmentos de los mismos. Los ligandos preferidos ¡ncluyen anticuerpos en general y anticuerpos monoclonales, así como también fragmentos ¡nmunológicamente reactivos de ambos. Se pueden usar formas diméricas de porfirina verde y formas diméricas o multiméricas de combinaciones de porfirina/porfirina verde. Los dímeros y compuestos oligoméricos de la invención, pueden ser preparados usando reacciones análogas a aquellas para dimerización y oligomerización de porfirinas per se. Se pueden hacer directamente los enlaces de porfirinas verdes o de porfirina/porfirina verde, o las porfirinas se pueden acoplar, seguidas por una reacción Diels-Alder de cualquiera o ambas porfirinas terminales para convertirlas a las porfirinas verdes correspondientes. Además de los agentes fotosensibilizadores mencionados anteriormente, otros ejemplos de fotosensibilizadores ¡ncluyen, pero no se limitan a, porfirinas verdes descritas en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,283,255, 4,920,143, 4,883,790, 5,095,030 y 5,717,749; y derivados de porfirina verde, discutidos en la Patentes Estadounidense Nos. 5,880,145 y 5,990,149. Varias estructuras de porfirinas verdes típicas, se muestran en las patentes citadas anteriormente, las cuales también proporcionan detalles para la producción de los compuestos. Las preparaciones que contienen fotosensibilizadores de la invención, pueden ser administradas sistémicamente o localmente y pueden ser usadas solas o como componentes de mezclas. Preferiblemente, la administración es local. La ruta de administración para el fotosensibilizador puede ser tópica, intradérmica, intravenosa, oral o por uso de un implante. Preferiblemente, la ruta de administración es tópica. Por ejemplo, el fotosensibilizador puede ser administrado por medios que ¡ncluyen, pero no se limitan a, lociones tópicas, cremas tópicas, pastas tópicas, suspensiones tópicas, inyección ¡ntradérmica o vía un implante. Son preferidas lociones tópicas, cremas tópicas y pastas tópicas. Los fotosensibilizadores pueden ser formulados en una variedad de composiciones. Estas composiciones pueden comprender cualquier componente que es adecuado para el propósito propuesto, tal como vehículos y excipientes de suministro convencional que incluyen, agentes ¡sotonizantes, reguladores de pH, solventes, solubilizantes, tintes, agentes gelificantes y espesantes y reguladores de pH y combinaciones de los mismos. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para uso con los presentes fotosensibilizadores, se pueden encontrar por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las formulaciones preferidas de este documento, comprenden excipientes farmacéuticos o portadores capaces de dirigir el fotosensibilizador a la glándula sebácea. Los excipientes adecuados para uso con fotosensibilizadores ¡ncluyen agua, salina, dextrosa, glicerol y similares. Típicamente, el fotosintetizador es formulado mezclándolo, a una temperatura apropiada, por ejemplo a temperaturas ambientes y a pHs apropiados, y el grado deseado de pureza, con uno o más portadores fisiológicamente aceptables, es decir, portadores que no son tóxicos a las dosificaciones y concentraciones empleadas. Formulaciones preferidas se describen en el documento WO03/39597. Las formulaciones preferiblemente comprenden un mejorador de penetración a la piel. Cualquier mejorador de penetración a la piel adecuado para ayudar a la liberación del agente fotosensibilizador se puede usar en este documento. Una lista de mejoradores para penetración a la piel se puede encontrar en "Pharmaceutical Skin Pentetratrion Enhancement" (1993) Walters, K.A., ed.; Hadgraft, J., ed, New Cork, N.Y. Marcel Dekker y en "Skin Penetratrion Enhancers, cited in the Technical Literatura" Osbourne, -D.W. Pharmaceutical Technology, Noviembre 1997, pp 59-65, ambas se incorporan en este documento por referencia. Preferidos para uso en las formulaciones en este documento son mejoradores hidrofóbicos para penetración a la piel. Mejoradores para penetración a la piel preferidos se seleccionan de éteres de glicol, ácidos grasos, esteres de ácido graso, esteres de glicol, glicéridos, azonas, polisorbatos, alcoholes, dimetiisulfóxido y mezclas de los mismos. Mejoradores para penetración a la piel preferidos para su uso en este documento incluyen, pero no se limitan a, monometil éter de dietilen glicol (Transcutol®), alcohol oleílico, ácido oléico, Azona (Laurocapram o 1-n-Dodecil azacicloheptan-2-ona), mono- y diésteres de propilen glicol de grasas y ácido grasos (por ejemplo, monocaprilato de propilen glicol, monolaurato de propilen glicol), Triglicéridos y lípidos (por ejemplo, ácido linoléico), Macrogolglicéridos o glicéridos de polietilen glicol y esteres grasos (por ejemplo, macrogolglicéridos de estearoilo, macrogolglicéridos de oleoilo, macrogolglicéridos de lauroilo, macrogol-6-glicéridos de oleilo, macrogol-6-glicéridos de lauroilo), Glicéridos y esteres de ácido graso de polietilen glicol (por ejemplo, macrogolglicéridos caprilocaproilo, macrogolglicéridos de capril-caproilo, macrogol glicéridos de oleoilo), Aceite de Olivo Polioxil 40 Hidrogenado (Cremophor RH 40), Polisorbato 80 (Tween 80), Dodecilazacicloheptanona, SEPA® tal como se describe en la Patente Estadounidense 4,861 ,764 (por ejemplo, 2-n-nonil-1 ,3-dioxolano), y mezclas de los mismos. Más preferido es monoetil éter de dietilen glicol (disponible de Gattefosse bajo el nombre comercial Transcutol). Se prefiere que las formulaciones comprendan de aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 99%, preferiblemente de aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 90%, más preferiblemente de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 90%, aún más preferible de aproximadamente 15% hasta aproximadamente 75% en peso de mejorador de penetración a la piel. Se prefiere que la relación de fotosensibilizador a mejorador de penetración a la piel sea de aproximadamente 1 :20 hasta aproximadamente 1 :10000, más preferiblemente de aproximadamente 1 :60 hasta 1:300, en base a porcentajes en peso de la composición total. Se prefiere que el fotosensibilizador sea solubilizado, especialmente cuando el fotosensibilizador sea hidrofóbico. Un método para solubilizar ciertos fotosensibilizadores, que incluye porfirinas verdes, es por formulación en liposomas u otros complejos que contienen lípidos. Una alternativa puede ser solubilizar el fotosensibilizador en ciclodextrinas o derivados de ciclodextrina. Se prefieren ciclodextrinas parcialmente eterificadas, los sustituyentes de éter los cuales son grupos hidroxietilo, hidroxipropilo o dihidroxipropilo. Sin embargo, las ciclodextrinas apropiadas deben ser de un tamaño y conformación apropiada para uso con los agentes fotosensibilizadores descritos en este documento. Otros métodos adecuados para solubilizar ciertos fotosensibilizadores ¡ncluyen el uso de un solvente aceptable para uso en el tratamiento de tejidos y células de la piel tales como, pero no limitados a, DMSO (dimetiisulfóxido), polietilen glicol (PEG) o cualquier otro solvente. Se prefiere que las formaciones en este documento comprendan un solubilizador. Algunos solubilizadóres son también mejoradores de penetración y se prefiere que las formulaciones en este documento comprendan un mejorador de penetración que es también un solubilizador para el fotosintetizador. Preferiblemente, el solubilizador se selecciona de éteres de glicol, polietilen glicol, derivados de polietilen glicol, propilen glicol, derivados de propilen glicol, polisorbatos (por ejemplo Tween™), alcoholes grasos, alcoholes aromáticos, propilen glicol, gliceroles, aceites, agente tensioactivo, glucósidos, y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el solubilizador se selecciona de monoetil éter de dietilen glicol (Transcutol®), polietilen glicol de peso molecular promedio de 100 hasta 5000, trietilen glicol, tetraetilen glicol, pentaetilen glicol, hexaetilen glicol, septaetilen glicol, octaetilen glicol, propilen glicol, mono- y diésteres de propilen glicol de grasas y ácidos grasos (por ejemplo, monocaprilato de propilen glicol, monolaurato de propilen glicol), alcohol bencílico, glicerol, alcohol oleílico, aceite mineral, lanolina/derivados de lanolina, petrolato u otros productos de petróleo adecuados para aplicación a la piel, mono- y diésteres de propilen glicol de grasas y ácidos grasos, macrogoles, macrogolglicéridos o glicéridos de polietilen glicol y esteres grasos (por ejemplo, macrogolglicéridos de estearoilo, macrogolglicéridos de oleoilo, macrogolglicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de linoleoilo), aceite de oliva etoxilado (por ejemplo, Cremofor, un aceite de oliva polioxi hidrogenado), triglicéridos de C6-C30, aceites naturales, glucósidos (por ejemplo, glucósido de cetearilo), agentes tensioactivos y mezclas de los mismos. Más preferible, el solubilizador se selecciona de monoetil éter de dietilen glicol (Transcutol®), aceite oleílico y mezclas de los mismos. Se prefiere que las formulaciones en este documento comprendan de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 99%, más preferiblemente de aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 75%, en peso del solubilizador. Se prefiere que las formulaciones tengan una viscosidad a 20°C de hasta aproximadamente 50 cps, hasta aproximadamente 5000 cps hasta aproximadamente 30000 cps. La viscosidad debe necesitar ser ajustada, puede hacerse por medio de un agente que modifica la viscosidad. Los modificadores de la viscosidad preferidos se seleccionan de polietilen glicoles, polímeros a base de ácido acrílico (polímeros de carbopol o carbómeros), polímeros de ácido acrílico reticulados con sacarosa de alilo o alilpentaeritritol (homopolímeros de carbopol), polímeros de ácido acrílico modificados por acrilatos de alquilo (de C10-C30) de cadena larga y reticulados con alilpentaeritritol (copolímeros de carbopol), poloxámeros también conocidos como plurónicos (polímeros en bloque; por ejemplo, Poloxámero 124, 188, 237, 338, 407), ceras (parafina, monoestearato de glicerilo, monoestearato de dietilen glicol, monoestearato de propilen glicol, monoesterato de etilen glicol, estearato de glicol), grasas duras (por ejemplo, glicéridos del ácido graso de C8-C18 saturados), goma de xantano, alcohol polivinílico, alcoholes sólidos y mezclas de los mismos. Formulaciones preferidas contienen uno o más PEGs. Se prefiere que la formulación comprenda al menos un PEG de peso molecular promedio de aproximadamente de 2000 ó menos, preferiblemente aproximadamente 1500 ó menos, preferiblemente aproximadamente 1000 ó menos, preferiblemente aproximadamente 800 ó menos, preferiblemente aproximadamente 600 ó menos, preferiblemente aproximadamente 500 ó menos, preferiblemente aproximadamente 400 ó menos. Se prefiere que la formulación comprenda al menos un PEG de peso molecular promedio de aproximadamente 3000 ó más, preferiblemente aproximadamente 3350 ó más preferiblemente aproximadamente 3500 ó más. Se prefiere que la formulación comprenda una mezcla de PEG. Más preferiblemente, un PEG tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 800 ó menos y un PEG tiene un peso molecular promedio de 3000 ó más.

Una formulación preferida para uso en la presente invención comprende fotosensibilizador (especialmente porfirinas verdes), PEG de bajo peso molecular tal como PEG200, monoetil éter de dietilen glicol (Transcuto ®), PEG de alto peso molecular tal como PEG3350 y alcohol graso tal como alcohol oleílico. La formulación en este documento puede comprender una variedad de otros componentes. Cualquier ingrediente adecuado se puede usar en este documento, pero típicamente este componente opcional proporcionará las formulaciones más cosméticamente aceptables o proporcionará beneficios de uso adicionales. Algunos ejemplos de ingredientes opcionales preferidos incluyen, pero no se limitan a, emulsificadores, humectantes, emolientes, agentes tensioactivos, aceites, ceras, alcoholes grasos, dispersantes, agentes benéficos a la piel, ajustadores de pH, tintes/colorantes, analgésicos, perfumes, preservativos y mezclas de los mismos. Se contemplan las preparaciones de formulaciones secas que son reconstituidas inmediatamente antes del uso. La preparación de formulaciones secas o liofilizadas se puede efectuar en una manera conocida, convenientemente de las soluciones de la invención. Las formulaciones secas de esta invención también se pueden almacenar. Por técnicas convencionales, una solución se puede evaporar a sequedad bajo condiciones leves, especialmente después de la adición de solventes para remoción azeotrópica de agua, típicamente una mezcla de tolueno y etanol. El residuo es posteriormente convenientemente secado, por ejemplo, por algunas horas en un horno de secado. Para formulaciones típicas (tal como ungüentos) a ser aplicadas en la superficie de la piel, la concentración del fotosensibilizador en el excipiente preferiblemente varía de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 10% en p/p, y más preferiblemente de aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 5% en p/p, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1% en p/p. Particularmente preferido es el uso de aproximadamente 0.2% en p/p de formulación tópica. Preferiblemente, se deja tiempo suficiente entre el suministro del fotosensibilizador y la administración de la energía de activación para permitir al fotosensibilizador distribuirse dentro de tejido objetivo. La duración exacta de tiempo puede variar de conformidad con el tipo de fotosensibilizador y el tejido objetivo pero, en general, se prefiere que se dejen 10 segundos o más, más preferiblemente 1 minutos o más, más preferiblemente 5 minutos o más, entre el suministro del fotosensibilizador y la administración de la energía de activación. Preferiblemente, el tiempo entre el suministro del fármaco y la energía de activación es 240 minutos o menos, más preferiblemente 180 minutos o menos, aún más preferiblemente 60 minutos o menos. Preferiblemente, el fotosensibilizador se suministra en una composición tópica y se deja en contacto con la piel por 5 hasta 60 minutos. El exceso de composición es después preferiblemente removido por cualquier medio adecuado. Los medios preferidos incluyen limpiar con un paño seco, limpiar con una toallita húmeda, lavar con alcohol, lavar con un limpiador libre de jabón, lavar con un limpiador de jabón ligero y combinaciones de los mismos. Posteriormente, se prefiere que la energía de activación se suministre a la piel. Este periodo variará dependiendo del fotosensibilizador y el método de suministro. Por ejemplo, el suministro tópicamente de lemuteporfina se puede activar brevemente después de la aplicación, mientras que el ALA requiere un retardador, en tanto el ALA es metabolizado en el activo fotosensible. Preferiblemente, la energía de activación comprende una longitud de onda cerca de al menos uno de los picos de absorción del fotosensibilizador. Esta longitud de onda difiere para diferentes fotosensibilizadores. Por ejemplo, el BPD-MA tiene un pico de absorción a 689 nm y sucesivamente, cuando el BPD-MA es el fotosensibilizador usado, la longitud de onda de la energía de activación es preferiblemente a o cerca de 689 nm. El fotosensibilizador del éster metílico del ALA, (disponible bajo el nombre comercial Metvix), tiene un pico de absorción a 635 nm y sucesivamente, cuando este fotosensibilizador es usado, la energía de activación está preferiblemente en o cerca de 635 nm. El ALA (disponible bajo el nombre comercial Levulan) tiene un pico de absorción a 417 nm y a 630 nm sucesivamente, cuando este fotosensibilizador es usado, la energía de activación está preferiblemente en o cerca de 417 nm y/o 630 nm. La energía de activación en este documento se puede proporcionar por cualquier medio adecuado. Generalmente, la energía de activación se proporciona por una fuente de luz visible, aunque se ha sugerido que se pueden usar fuentes de rayos-X, ultravioleta, o ultrasónica. Las fuentes preferidas incluyen, pero no se limitan a, láser, diodos que emiten luz (LED), lámparas incandescentes, lámparas de arco, lámparas fluorescentes estándares, lámparas U.V. y combinaciones de las mismas. Más preferidos son diodos que emiten luz.

Alternativamente, se pude usar cualquier fuente conveniente de energía de activación que tiene un componente de longitudes de onda que se absorbe por el fotosensibilizador, por ejemplo, una lámpara de habitación en operación, o cualquier fuente de luz brillante, que incluye luz solar. Fuentes de energía comercialmente disponibles incluyen CureLight™ (disponibles de Photocure ASA, Oslo, Noruega), BLU-U™ (disponible de DUSA, Wilmington, MA, USA), Láser de TFD (disponible de Diomed, Andover, MA, USA), Ceralas™ (disponible de Biolitec AG, Jena, Alemania), Omnilux PDT™ (disponible de PhotoTherapeutics Ltd., Birmingham, RU) y Q-Beam & Quanta-med (Quantum Devices Inc., Bameveld, Wl, USA). La dosis de energía de activación administrada durante el tratamiento de TFD contemplada en este documento, puede variar como sea necesario. Preferiblemente, para fotosensibilizadores de alta potencia, tales como porfirinas verdes, la dosificación de la luz es aproximadamente 25-100 J/cm2. Se prefiere de manera general, que la dosificación total de la irradiación no deba exceder generalmente 400 J/cm2, preferiblemente 200 J/cm2, o más preferiblemente no exceda 100 J/cm2. La dosis preferida puede variar entre aproximadamente 0.1 J/cm2 hasta aproximadamente 200 J/cm2, más preferiblemente 1 J/cm2 hasta aproximadamente 100 J/cm2. Por ejemplo, aproximadamente 25, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, o aproximadamente 175 J/cm2. La dosis más preferida varía de aproximadamente 25 J/cm2 hasta aproximadamente 100 J/cm2.

Normalmente, la intensidad de la fuente de energía no debe exceder aproximadamente 600mW/cm2. Se prefieren irradiaciones entre aproximadamente 0.1 y 400 mW/cm2. Aún más preferiblemente la irradiación es entre 5 y 100 nW/cm2. Normalmente, la irradiación dura de aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 4 horas, y preferiblemente entre aproximadamente 5 minutos y 1 hora. Por ejemplo, se pueden . usar los tiempos de irradiación de aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 45, aproximadamente 60, aproximadamente 75, aproximadamente 105, aproximadamente 120, aproximadamente 135, aproximadamente 150, aproximadamente 165 y aproximadamente 180 minutos. Se prefiere que el área a ser tratada tenga una cubierta pilosa mínima cuando la energía de activación se aplique. Por lo tanto, si hay significante cubierta pilosa del área a ser tratada, se prefiere que el cabello sea cortado o afeitado antes de la aplicación de energía de activación. Mientras no se desee ligar por teoría, se cree que, debido al hecho de que el cabello tiene una función de protección, la cubierta pilosa puede afectar la dosis de energía de activación que es suministrada al área objetivo, especialmente cuando se usan las longitudes de onda de luz visible. De forma consecuente, para suministrar lo más exactamente correcto, se prefiere que haya poca o ninguna cubierta pilosa. Alternativamente, el efecto de protección del cabello puede ser compensado por cambios en el suministro de la energía de activación.

La irradiación o exposición usada en la invención se puede dirigir a un área pequeña o amplia del cuerpo o cara, dependiendo de la porción a ser tratada. Cualquier parte del cuerpo puede ser tratada, pero el acné típicamente afecta la cara, pecho y/o espalda. El tratamiento puede proceder con una valoración del tiempo de exposición de luz para la dosis eritematosa mínima del paciente (MED), originada para evitar la quemadura potencial de la piel expuesta. El tratamiento se pude repetir varias veces si es necesario. Si se repite, la frecuencia del tratamiento puede variar. Por ejemplo, los tratamientos podrían ser diarios, cada dos días, dos veces a la semana, semanalmente, cada dos semanas, dos veces al mes, cada cuatro semanas, mensualmente, cada seis semanas, cada ocho semanas, cada dos meses, trimestral, dos veces al año o anualmente, u otro intervalo de tiempo adecuado. Preferiblemente, el tratamiento no se repite más de una vez por semana, aún más preferiblemente, no más de una vez cada dos semanas. Preferiblemente, el tratamiento se repite al menos una vez cada seis meses. Más preferiblemente, al menos una vez cada tres meses. Aún más preferiblemente, al menos una vez cada dos meses. El número total de tratamientos puede variar de uno a tantos como se requieran. Se prefiere el número total de tratamientos en cualquier periodo de 6 meses de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a 6, aún más preferiblemente de 2 a 3. Un régimen preferido de conformidad con la presente invención comprende: a) administrar fotosensibilizador tópicamente a la piel afectada con acné. Preferiblemente, la composición comprende fotosensibilizadores y mejoradores de penetración de la piel. El fotosensibilizador preferido se selecciona de verteporfina, lemuteporfina y combinaciones de las mismas. b) administrar de energía de activación vía LED's. Preferiblemente, la energía de activación se administra dentro de 60 minutos de aplicación. Las dosis preferidas están entre 15 y 200 J/cm2. Dosis más preferidas incluyen 20, 40, 80 ó 120 J/cm2.

EJEMPLOS Se entenderá que las siguientes modalidades de la presente invención están propuestas para ser ilustrativas de algunas de las aplicaciones o principios posibles. Se pueden hacer varias modificaciones por la persona experta sin apartarse del espíritu verdadero y alcance de la invención. Los pacientes con acné moderado a severo como se define por la presencia de pústulas y/o lesiones císticas, con o sin marcas de cicatriz, son valorados para tratamiento de TFD con ungüento de lemuteporfina al 0.2%. Antes del tratamiento, las áreas a ser tratadas con TFD son limpiadas y se elimina cualquier cabello, lociones para piel o productos cosméticos. El ungüento del fotosensibilizador tópico (que comprende 0.2% en peso de lemuteporfina, 50% en peso de PEG-200, 24% en peso de Transcutol ®, 10% en peso de PEG-3350 y 15.8% en peso de alcohol oleilo), se aplica directamente en la piel afectada por acné en una cantidad de aproximadamente 45 mg/cm2.EI ungüento se deja para absorción por 20-45 minutos. Inmediatamente antes del tratamiento con luz, es exceso de ungüento se remueve por limpiador suave con un limpiador para piel a base de agua. Las lesiones de acné y las áreas circundantes inmediatas, son iluminadas con una luz de TFD a 689 nm a una dosis de 100J/cm2 con una intensidad de 50 mW/cm2.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un método para tratar acné vulgar, que comprende: (i) aplicar tópicamente una composición que comprende una porfirina verde y un solubilizador al tejido de la piel que presenta los síntomas de acné, y (ii) exponer el tejido a energía a una longitud de onda capaz de activar el fotosensibilizador.

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el fotosensibilizador se selecciona de verteporfina, lemuteporfina y combinaciones de las mismas.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque la composición tiene una viscosidad a 20°C de aproximadamente 50 cps hasta aproximadamente 50000 cps.

4.- Un método para tratar acné vulgar, que comprende: (i) aplicar tópicamente una composición que comprende un fotosensibilizador al tejido de la piel que presenta síntomas de acné, (ii) remover el exceso de composición de la piel, y (iii) exponer el tejido a energía de una longitud de onda capaz de activar el fotosensibilizador.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el fotosensibilizador se selecciona de porfirinas verdes.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el fotosensibilizador se selecciona de verteporfina, lemuteporfina y combinaciones de las mismas.

7.- El método de conformidad con la reivindicación 4, 5 ó 6, caracterizado además porque el exceso de la composición se remueve limpiando con un paño seco, limpiando con una toallita húmeda, lavando con alcohol, lavando con un limpiador libre de jabón, lavando con un champú ligero y combinaciones de los mismos.

8.- Un método para tratar acné vulgar, que comprende: (i) aplicar tópicamente una composición que comprende una porfirina verde y un solubilizador al tejido de la piel que presenta síntomas de acné, y (ii) exponer el tejido a energía a una longitud de onda capaz de activar el fotosensibilizador, en donde el tratamiento es repetido hasta que el número total de lesiones de acné se ha reducido por 30% o más.

9.- Un método para tratar acné vulgar, que comprende: (i) tratar fotodinámicamente la piel que presenta síntomas de acné, y (ii) tratar al mismo paciente con retionoides tópicos, retinoides orales, antibióticos (especialmente tópicos), anticonceptivos orales, anti-andrógenos tópicos, terapia con luz azul, terapia con láser, o combinaciones de los mismos.

10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la terapia fotodinámica se lleva a cabo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

11.- El método de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado además porque la terapia no fotodinámica se selecciona de retinoides tópico, retinoides oral, antibióticos tópicos anti-andrógenos tópicos o combinaciones de los mismos.

12.- El método de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado además porque la terapia no fotodinámica se selecciona de retinoides tópico.

13.- Un método para tratar acné vulgar, que comprende: (i) aplicar tópicamente una composición que comprende una porfirina verde y un mejorador de penetración a la piel al tejido de la piel que presenta síntomas de acné, y (ii) exponer el tejido a luz proporcionada por un dispositivo de diodo que emite luz, en donde el dispositivo comprende LED que emite luz roja y LED que emite luz azul.

14.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el LED que emite luz roja, la emite en la escala de 600-750 nm y el LED que emite luz azul, la emite en la escala de 390-450 nm.

15.- El uso de un fotosensibilizador de porfirina verde y solubilizador, para preparar un medicamento tópico para tratar acné vulgar, en donde el fotosensibilizador es capaz de ser activado por energía de una longitud de onda seleccionada.

16.- El uso de un fotosensibilizador como se reclama en la reivindicación 15, en donde el fotosensibilizador se selecciona de verteporfina, lemuteporfina y combinaciones de las mismas.

17.- El uso de un fotosensibilizador como se reclama en la reivindicación 15 ó 16, en donde el medicamento tiene una viscosidad a 20°C desde aproximadamente 50 cps hasta aproximadamente 50000 cps.

18.- El uso de un fotosensibilizador como se reclama en la reivindicación 15, en donde el fotosensibilizador se selecciona de porfirinas verdes.

19.- El uso de un fotosensibilizador como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en donde la longitud de onda está en la escala de 600 a 750 nm ó 390-450 nm.