MXPA06007847A - Derivados del 1,3-dioxano y analogos de los mismos utiles en el tratamiento de la obesidad i.a. y la diabetes - Google Patents

Abstract

La presente invención expone novedosos compuestos de fórmula (I) y sus composiciones con utilidad farmacéutica como moduladores de ligandos de PPAR.

Description

DERIVADOS DEL 1,3-DIOXANO Y ANÁLOGOS DE LOS MISMOS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD I. . Y LA DIABETES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con novedosos compuestos de fórmula general (I) , sus formas tautoméricas, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, las composiciones farmacéuticas que los contienen, el uso de estos compuestos en medicina y los intermediarios involucrados en su preparación.

A—(CH2)m—X-(CH2)-B ( La presente invención también se relaciona con un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) , sus formas tautoméricas, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de fórmula general (I) disminuyen la glucemia, disminuyen o regulan los niveles plasmáticos de triglicéridos y/o colesterol y/o las lipoproteínas de 52-380-06 baja densidad (LDL) y elevan los niveles plasmáticos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y por lo tanto, son útiles para combatir diferentes afecciones en las que estas disminuciones y aumentos son benéficos. De este modo, se podrían utilizar en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertensión, enfermedades ateroescleróticas, restenosis vascular, diabetes y muchas otras enfermedades relacionadas . Los compuestos de fórmula general (I) son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar arteroesclerosis que deriva en enfermedades y afecciones como las enfermedades cardiovasculares arterioescleróticas, accidente cerebrovascular, enfermedades coronarias, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades de los vasos periféricos y trastornos relacionados. Estos compuestos de fórmula general (I) son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos metabólicos vagamente definidos como síndrome X. Las características particulares del síndrome X incluyen resistencia inicial a la insulina seguida de hiperinsulinemia, dislipidemia e intolerancia a la glucosa. La intolerancia a la glucosa puede derivar en diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM o non-insulin dependent diabetes melli tus, diabetes tipo 2) , la cual se caracteriza por la hiperglucemia que cuando no se controla S2-380-06 puede dar lugar a complicaciones diabéticas o trastornos metabólicos causados por la resistencia a la insulina. En la actualidad, se considera que la diabetes no sólo está asociada al metabolismo de la glucosa sino que también afecta parámetros anatómicos y fisiológicos, cuya intensidad depende de las etapas y/o duración y gravedad de la diabetes . Los compuestos de esta invención también son útiles en la prevención, detención o disminución del avance o la reducción del riesgo de los trastornos antes mencionados y también de las enfermedades secundarias resultantes, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, como arterieesclerosis, ateroesclerosis; retinopatía diabética, neuropatía diabética y enfermedad renal incluidas la nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedades renales en etapa terminal, como microalbuminuria y albuminuria, las cuales pueden derivarse de hiperglicemia o hiperinsulinemia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención expone compuestos que son adecuados en el tratamiento de hiperlipidemia, diabetes, obesidad y enfermedades similares, mediante la modulación del receptor del proliferador activado de peroxisomas (Peroxisome Proliferator Activated Receptor o PPAR) . Las 52-380-06 condiciones de la enfermedad, la patofisiología de las condiciones de la enfermedad, sus efectos y las terapias conocidas y propuestas están descritas con detalle en los documentos WO 9119702, WO 9401420, WO 9413650, WO 9503038, WO 9517394, WO 9604260, WO 9604261, WO 9633998, WO 9725042, WO 9736579, WO 9828534, WO 9908501, WO 9916758, WO 9919313, WO9920614, WO 0023417, WO 0023445, WO 0023451, WO 0309841, WO 0066572, WO 0116111, WO 0116120, WO 0153257 etc. los cuales se consideran parte de la presente como referencia. La hiperlipidemia se ha identificado como el mayor factor de riesgo en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares debidas a la ateroesclerosis [MetS Insights, Sep; 4, 13-17 (2004)]. La ateroesclerosis y otras enfermedades vasculares periféricas de este tipo afectan la calidad de vida de una gran parte de la población mundial. La terapia tiene como objetivo disminuir el colesterol (LDL) plasmático elevado, la lipoproteína de baja densidad y el nivel plasmático de los triglicéridos, con el fin de prevenir o reducir el riesgo de aparición de enfermedades cardiovasculares. La etiología detallada de la ateroesclerosis y la arteriopatía coronaria son analizadas por Ross y Glo set [New Engl . J. Med. , 295, 369-377 (1976)] . El receptor del proliferador activado de peroxisomas (PPAR) es un miembro de la familia de 52-380-06 receptores de hormonas esteroideas, retinoides y tiroideas. Se han identificado PPARoc, PPAR? y PPARd como subtipos de PPARs . La función del PPAR en las diferentes enfermedades está bien establecida en cuanto a la activación del PPAR? del cual se ha descubierto que desempeña una función importante en la iniciación y regulación de la diferenciación de adipocitos [Endocrinology 135, 798-800, (1994)] y la homeostasis energética, [Cell , 83, 803-812 (1995); Cell , 99, 239-242 (1999)]. Los agonistas PPARD estimularían la diferenciación terminal de los precursores de adipocitos y ocasionarían cambios moleculares y morfológicos característicos de un estado menos maligno y más diferenciado. Durante la diferenciación de adipocitos se inducen varias proteínas muy especializadas, las cuales están implicadas en el almacenamiento y metabolismo de los lípidos. Se admite que la activación del PPAR? da lugar a la expresión del gen CAP [Cell Biology, 95, 14751-14756, (1998)], sin embargo, no se ha establecido la relación exacta entre la activación del PPAR? y los cambios en el metabolismo de la glucosa y la disminución de la resistencia a la insulina en músculos. El PPARa está implicado en la estimulación de la ß-oxidación de los ácidos grasos [Trends Endocrine . Metabolism, 4, 291-296 (1993)] que da como resultado la disminución del nivel plasmático de ácidos grasos libres circulantes [Current 52-380-06 Biol . , 5, 618-621 (1995)]. Se ha establecido muy bien la función que desempeñan los PPARs en la regulación de la sensibilidad a la insulina relacionada con obesidad y la inflamación [Int J Obes Relat Metab Disord. Dec; 27 Suppl 3 :S17-21 (2003) ] , el metabolismo de lípidos y la sensibilidad a la insulina [Diabetes Feb; 53 Suppl l:S43-50 (2004)]. También se cree que los PPARs desempeñan una función en las enfermedades asociadas con el síndrome metabólico [Curr Top Med Chem. , 3(14): 1649-61(2003)]. Hay una creciente evidencia que los agonistas PPAR también pueden influir en el sistema cardiovascular a través de los receptores del PPAR y también en forma directa al modular la función de la pared de los vasos sanguíneos [Diabetes Metab., Feb; 30(1): 7-12 (2004); Drugs Today (Barc) , Dec;39(12) :949-60 (2003)]. Se ha encontrado que los agonistas PPAR son útiles en el tratamiento de la obesidad [WO 97/36579; Nat Med. , Apr; 10(4) :355-61 (2004) ] . Se ha sugerido que el par de agonistas PPAR a y ? son útiles en el síndrome X (WO 97/25042) . Los agonistas PPAR ? y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa han presentado sinergia y se ha encontrado la utilidad de la combinación en el tratamiento de ateroesclerosis y xantoma [EP 0753 298; Cardiol Rev. May-Jun; 12(3): 158-70 (2004)] . La leptina es una proteína que unida a los 52-380-06 receptores de leptina está implicada en el envío de la señal de saciedad al hipotálamo. Por lo tanto, la resistencia a la leptina conduciría al consumo excesivo de alimento, gasto de energía reducido, obesidad, intolerancia a la glucosa y diabetes [Science, 269 , 543-46(1995); .Recent Prog Horm Res . , 59: 169-205 (2004); Ann N Y Acad Sci , Jun; 967: 363-78 (2002)]. Se ha reportado que los sensibilizadores de insulina disminuyen la concentración plasmática de leptina [Proc. Nati . Acad. Sci . 93, 5793-5796 (1996) ; WO 98/02159] . Novedosos compuestos heterocíclicos que son agonistas PPAR a selectivos, se reportan en el documento US 2003/0166697 Al y tienen la fórmula general que se menciona a continuación, este documento se considera forma parte de la presente como referencia. Rx-Het-D-E en donde : R1 es arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático o un grupo cicloalquilo,-Het es un grupo heterocíclico divalente opcionalmente sustituido; D es alquileno, alquenileno, alquinileno o un grupo de fórmula: 52-380-06 en donde W es CH o nitrógeno; m es 1-10; n es 0-9 , siempre que m+n sea 1-10; y E es un grupo de fórmula en donde Y es 0 o S; R3 y R son iguales o diferentes y cada uno es H o alquilo p es 0-2; Z es carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroximetilo, carbamoilo etc. Los compuestos representativos tienen la siguiente estructura: El documento WO 2000004011 expone compuestos que tienen la siguiente fórmula general y que son útiles para el tratamiento de la dislipidemia, ateroesclerosis y diabetes; 52-380-06 en donde X, Y = CH2, O, S, NRa (Ra = H, alquilo, arilo, etc.); R = H, alquilo, cicloalquilo, etc.; R1 = H, alquilo, hidroxialquilo, - (CH2) t-COORc en donde t = 0-6 y Rc representa H o grupo alquilo, etc.; R2 y R3 = H, alquilo, cicloalquilo, (C6-C?0) arilo, (C6-C10) arilo (C?-C7) alquilo, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, etc.; o R2 y R3 opcionalmente forman una cadena -(CH2)n (rl = 2-5), etc.; R4-R7 = H, alquilo, arilo sustituido (sin sustituir), etc. Sin embargo, el potencial terapéutico de estos compuestos para tratar enfermedades aún no se ha probado, por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevas medicinas que sean mejores o de eficacia comparable con los regímenes de tratamiento actuales, que tengan menos efectos secundarios y requieran un régimen de dosificación menor.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN El objetivo de esta invención es desarrollar compuestos novedosos representados por la fórmula general (I) usados como agentes hipocolesterolémicos, hipolipidémicos, hipolipoproteinémicos, antiobesidad y antihiperglicémicos que pueden tener además un efecto 52-380-06 reductor del peso corporal y un efecto benéfico en el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades ocasionadas por hiperlipidemia, enfermedades clasificadas como síndrome X y ateroesclerosis.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN El principal objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos representados por la fórmula general (I) , sus formas tautoméricas, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que los contienen o las mezclas de los mismos. Otro objetivo de esta invención es proporcionar un proceso para la preparación de nuevos compuestos representados por la fórmula general (I) , sus formas tautoméricas, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general (I) , sus formas tautoméricas, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sus mezclas en combinación con portadores, solventes, diluyentes y otros medios adecuados de uso común en la preparación de ese tipo de composiciones. 52-380-06 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general (I) , A—(CH2)m—X-(CH2)-B (I) en donde A' representa un arilo incluso fusionado y opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; m' = 0-2; ?n' = 3-6; ?X' representa 0, S, -N- (Ra) - o -CH2-; Ra representa hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, lineal o ramificado, acilo o arilo, grupo aralquilo; XY' de manera independiente representa O o S; Ri representa H, alquilo sustituido o sin sustituir, lineal o ramificado; r = 0-2; Z representa -(CH2)sCOOH, alcoxicarbonilo, hidroximetilo, -CN, tetrazoles sustituidos o sin sustituir, grupos alquilcarbonilo, s = 0- 4; -380-06 Cuando ? ' está sustituido, sus substituciones adecuadas se pueden seleccionar entre hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, o grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre amidino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, acilo, aciloxi, acilamino, amino monosustituido o disustituido, arilamino, aralquilamino, ácidos carboxílicos y sus derivados como esteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxil amino, derivados sulfenilo, derivados sulfonilo, siempre que X = CH2 e i) A' representa un grupo heterocíclico sustituido, las substituciones en ?A' no representan arilo, aromático, heterocíclico o un grupo cicloalquilo; y ii) ?A' representa un grupo arilo substituido, el sustituyente en ?A' representa alquilsulfoniloxi, ariloxi, aralcoxi, cicloalquilo, heteroarilo o un 52-380-06 grupo heterocíclico. Las substituciones adecuadas en ?B' pueden seleccionarse entre hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, o grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, haloalquilo y arilo. Las substituciones adecuadas en cualquiera de los sustituyentes ?A' y B' se pueden seleccionar entre hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo o grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre amidino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, acilamino, amino monosubstituido o disustituido, arilamino, aralquilamino, ácidos carboxílicos y sus derivados como esteres y amidas, grupos carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxi1 amino. El término "sustituido" usado solo o en combinación con otros radicales, denota que hay sustituyentes adecuados en ese radical, por ejemplo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, etc, 52-380-06 ya mencionados en alguna parte de la especificación. Los sustituyentes adecuados incluyen, entre otros, los siguientes radicales solos o en combinación con otros radicales, por ejemplo, hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, amidino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, acilamino, amino monosubstituido o disustituido, arilamino, aralquilamino, ácidos carboxílicos y sus derivados como esteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, ácido sulfónico y sus derivados. Los diversos grupos, radicales y sustituyentes usados en alguna parte de la especificación se describen en los párrafos siguientes . En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alquilo" solo o en combinación con otros radicales, denota un radical lineal o ramificado que contiene de uno a doce carbonos, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, amilo, t-amilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, heptilo, octilo y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la 52-380-06 presente, el término "alquenilo" solo o en combinación con otros radicales, denota un radical lineal o ramificado que contiene de dos a doce carbonos, por ejemplo, vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo y lo similar. El término "alquenilo" incluye dienos y tríenos de cadena recta o ramificada. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alquinilo" solo o en combinación con otros radicales, denota un radical lineal o ramificado que contiene de dos a doce carbonos, como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5~hexinilo, y lo similar. El término "alquinilo" incluye di y trunos. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" solo o en combinación con otros radicales, denota un radical que contiene de tres a siete carbonos, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "ciclo.alquenilo" solo o en combinación con otros radicales, denota un radical que contiene de tres a siete carbonos, por ejemplo, ciclopropenilo, 1- 52-380-06 ciclobutenilo, 2-ciclobutenilo, 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 1-cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alcoxi" solo o en combinación con otros radicales, denota un radical alquilo, según se definió anteriormente, unido directamente a cualquier átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alquenoxi" solo o en combinación con otros radicales, denota un radical alquenilo, según se definió anteriormente, unido a un átomo de oxígeno, por ejemplo, viniloxi, aliloxi, butenoxi, pentenoxi, hexenoxi, y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "cicloalcoxi" solo o en combinación con otros radicales, denota un radical cicloalquilo según se definió anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y lo similar. En el sentido en el que se utilizan en la presente, los términos "halo" o "halógeno" solos o en 52-380-06 combinación con otros radicales, por ejemplo, "haloalquilo", "perhaloalquilo" etc., se refiere a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" denota un radical alquilo, según se definió anteriormente, sustituido con uno o más halógenos; como perhaloalquilo, con mayor preferencia, perfluoro (C?-C6) alquilo como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, grupos mono o polihalo sustituidos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. El término "haloalcoxi" denota un haloalquilo, según se definió anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupos fluorometoxilo, clorometoxilo, fluoroetoxilo, cloroetoxilo, y lo similar. El término "perhaloalcoxi" denota un radical perhaloalquilo, según se definió anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "arilo" o "aromático" solo o en combinación con otros radicales, denota un sistema aromático que contiene uno, dos o tres anillos, anillos que pueden estar unidos entre sí a través de un enlace o pueden estar fusionados, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano, bifenilo, y lo similar. El término "aralquilo" denota un grupo alquilo, según se 52-380-06 definió anteriormente, unido a un arilo, como bencilo, fenetilo, naftilmetilo, y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "ariloxi" denota un arilo radical, según se definió anteriormente, unido a un grupo alcoxi, como fenoxi, naftiloxi y lo similar, los cuales pueden estar sustituidos. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "aralcoxi" denota una entidad arilalquilo, según se definió anteriormente, como benciloxi, fenetiloxi, naftilmetiloxi, fenilpropiloxi, y lo similar, los cuales pueden estar sustituidos. En el sentido en el que se utilizan en la presente, los términos "heterociclilo" o "heterocíclico" solos o en combinación con otros radicales, denotan radicales con forma de anillo saturados, parcialmente saturados e insaturados, los heteroátomos se seleccionan entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 3-oxopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinilo, azepinilo, diazepinilo, oxapinilo, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, y lo similar; ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, y lo similar. 52-380-06 En el sentido en el que se utilizan en la presente, los términos "heteroarilo" o "heteroaromático" solos o en combinación con otros radicales, denota radicales heterocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N ó S, como piridilo tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzopiranoilo, benzopiranoonilo, benzofuranoilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, benzodihidrofuranoilo, benzodihidrotienilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, azaquinazolinoilo, piridofuranoilo, piridotienilo, tienopirimidilo tienopirimidinilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, quinazolinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzotiazinilo, benzotiazinonilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilol, naftiloidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "acilo" solo o en combinación con otros radicales, denota un radical que contiene de uno a ocho carbonos, por ejemplo, formilo, acetilo, propanoilo, 52-380-06 butanoilo, iso-butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, benzoilo y lo similar, los cuales pueden estar sustituidos . En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "aciloxi" solo o en combinación con otros radicales, denota un radical acilo, según se definió anteriormente, unido directamente a un átomo de oxígeno, por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, iso-butanoiloxi, benzoiloxi y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "acilamino" solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo acilo, según se definió anteriormente, puede ser CH3C0NH, C2H5C0NH, C3H7CONH, C4H9CONH, C6H5CONH y lo similar, los cuales pueden estar sustituidos. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "amino monosustituido" solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo amino sustituido con un grupo seleccionado entre (C?-C6) alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido o grupos arilalquilo. Ejemplos de grupos monoalquilamino incluyen metilamina, etilamina, n-propilamina, n-butilamina, n-pentilamina y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "amino disustituido" solo o en 52-380-06 combinación con otros radicales, denota un grupo amino sustituido con dos radicales que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre (C?-C5) alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido o grupos arilalquilo, como dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, fenilmetil amino y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "arilamino" solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo arilo, según se definió anteriormente, unido a través de enlace a un amino que tiene una valencia libre en el átomo de nitrógeno, como fenilamino, naftilamino, N-metil anilino y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "aralquilamino" solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo arilalquilo, según se definió anteriormente, unido a través de enlace a un amino que tiene una valencia libre en el átomo de nitrógeno, por ejemplo, bencilamino, fenotilamino, 3-fenilpropilamino, 1-naftilmetilamino, 2- (1-naftil) etilamino y lo similar. En el sentido en el que se utilizan en la presente, los términos "oxo" o "carbonilo" solos (-C=0-) o en combinación con otros radicales, por ejemplo, "alquilocarbonilo" , denota un radical carbonilo (-C=0-) sustituido con un radical alquilo, por ejemplo, acilo o alcanoilo, tal como se describió anteriormente. 52-380-06 En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "ácido carboxílico" solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo -COOH e incluye derivados de ácidos carboxílicos como esteres y amidas. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "éster" solo o en combinación con otros radicales, denota grupos -COO- e incluye derivados carboxílicos, en donde las entidades éster son alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y lo similar, los cuales pueden estar sustituidos; grupo ariloxicarbonilo como fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, y lo similar, los cuales pueden estar sustituidos; grupo aralcoxicarbonilo como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetoxicarbonilo, y lo similar, los cuales pueden estar sustituidos. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "amida" solo o en combinación con otros radicales, representa un radical aminocarbonilo (H2N-C=0-) , en donde el grupo amino es mono o disustituido o no sustituido, como metilamida, dimetilamida, etilamida, dietila ida, y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "aminocarbonil" solo o en combinación con otros radicales, con otros términos como "aminocarbonilalquilo" , "n-alquilaminocarbonilo" , "N-arilaminocarbonilo" , "N,N-dialquilaminocarbonilo" , "N- 52-380-06 alquil-N-arilaminocarbonilo" , "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilo" y "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo" , sustituidos o sin sustituir. Los términos "N-alquilaminocabonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo, según se definió anteriormente, los cuales pueden estar sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Se prefieren los "alquilaminocarbonilo de cadena corta" que tienen radicales alquilo de cadena corta, según lo definido anteriormente, unidos a un radical aminocarbonilo. Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo sustituidos con un radical arilo o un alquilo y un radical arilo, respectivamente. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "aminocarbonilalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con radicales aminocarbonilo. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "hidroxialquilo" solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alquilo, según se definió anteriormente, sustituido con uno o más radicales hidroxi, por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la 52-380-06 presente, el término "aminoalquilo" solo o en combinación con otros radicales, denota una entidad amino (-NH2) unida a un radical alquilo, según se definió anteriormente, la cual puede estar sustituida, por ejemplo, aminoalquilo mono y disustituido. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alquilamino" solo o en combinación con otros radicales, denota un radical alquilo, según se definió anteriormente, unido a un grupo amino, el cual puede estar sustituido, por ejemplo, mono y dialquilamino sustituido. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alcoxialquilo" solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alcoxi, según se definió anteriormente, unido a un grupo alquilo, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "ariloxialquilo" solo o en combinación con otros radicales, incluye fenoximetilo, naftiloximetilo, y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "aralcoxialquilo" solo o en combinación con otros radicales, incluye C6H5CH20CH2, C6H5CH2OCH2CH2 , y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alquiltio" solo o en combinación con otros radicales, denota un sustituyente de cadena recta o 52-380-06 ramificada o un sustituyente cíclico monovalente que comprende un grupo alquilo que tiene entre uno a doce átomos de carbono, según se definió anteriormente, unido a un átomo de azufre divalente que tiene una valencia libre, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y lo similar. Ejemplos de alquiltio cíclico son ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y lo similar, los cuales pueden estar sustituidos . En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "tioalquilo" solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alquilo, según se definió anteriormente, unido a un grupo de fórmula -SR' , en donde R' representa hidrógeno, alquilo o un grupo arilo, por ejemplo, tiometilo, metiltiometilo, feniltiometilo y lo similar, los cuales pueden estar sustituidos. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "ariltio" solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo arilo, según se definió anteriormente, unido a un átomo de azufre divalente que tiene una valencia libre, por ejemplo, feniltio, naftiltio y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alcoxicarbonilamino" solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo 52-380-06 alcoxicarbonilo, según se definió anteriormente, unido a un grupo amino, por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "ariloxicarbonilamino" solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo ariloxicarbonil, según se definió anteriormente, unido al grupo amino, por ejemplo, C6H5OCONH, C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, C6H4 (CH30) CONH, C6H4 (OCH3) OCONH, y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "aralcoxicarbonilamino" solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo aralcoxicarbonilo, según se definió anteriormente, unido a un grupo amino CeH5CH2OCONH, CsH5CH2CH2CH2OCONH, CsH5CH2OCONHCH3 , C6H5CH2OCONC2H5, CSH4 (CH3) CH2OCONH, C6H4(OCH3)CH2OCONH, y lo similar. En el sentido en el que se utilizan en la presente, los términos "aminocarbonilamino" , "alquilaminocarbonilamino" , "dialquilaminocarbonilamino" solo o combinación con otros radicales, denota un grupo carbonilamino (-CONH2) , unido a amino (NH2), un grupo alquilamino o un grupo dialquilamino respectivamente, en donde el grupo alquilo es según lo definido anteriormente . En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "amidino" solo o en combinación con otros radicales, denota un radical -C(=NH)-NH2. En el 52-380-06 sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alquilamidino" denota un radical alquilo, según lo definido anteriormente, unido a un grupo amidino. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alcoxiamino" solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alcoxi, según se definió anteriormente, unido a un grupo amino. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "hidroxiamino" solo o en combinación con otros radicales, denota una entidad -NHOH que puede estar sustituida. En el sentido en el que se utilizan en la presente, los términos "sulfenilo" o "sulfenilo y sus derivados" solos o en combinación con otros radicales, denotan un grupo bivalente, -SO- o RxS0, en donde Rx es un alquilo sustituido o sin sustituir, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y lo similar. En el sentido en el que se utilizan en la presente, los términos "sulfonil" o "sulfonas y sus derivados" solos o en combinación con otros radicales, con otros términos como alquilsulfonilo, denota un radical divalente -S02- o RxS0-, en donde Rx es un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y lo similar. "Alquilsulfonilo" denota radicales alquilo, según lo definido anteriormente, unidos a un radical sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, 52-380-06 etilsulfonilo, propilsulfonilo y lo similar. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "arilsulfonilo" solo o en combinación con otros radicales, denota radicales arilo, según se definió anteriormente, unidos a un radical sulfonilo, como fenilsulfonilo y lo similar. Los grupos y sustituyentes en los grupos, que se consideran adecuados, se pueden seleccionar entre los que se describen en cualquier parte de la especificación. Compuestos útiles en particular se pueden seleccionar entre : 5- [4- (2-etil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [4- (2-etil-quinazolin-4-iloxi) -butil] -2-metil- [1,3] dioxan-2 -carboxilato de metilo; 5- [6- (4-cloro-fenil) -5- (4-metilsulfanil-fenil) -6-oxo-hexil] -2-metil- [1,3] dioxan-2 -carboxilato de metilo; 5- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- (4-fenoxazin-10-il-butil) - [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [4- (6,7-dihidro-4H-tien[3,2-c]piridin-5-il) -butil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- (4-carbazol-9-il-butil) -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 52-380-06 2-metil-5- [4- (3-oxo-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] tiazin-4-il) -butil] - [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [4- (2,3-dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- (4-fenotiazin-10-il-butil) - [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- (4-indol-l-il-butil) -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- (5-fenil-5-piridin-4-il-pentil) - [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [4- (4 -bencil -fenoxi) -butil] -2-metil- [1 , 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- [4- (3-oxo-2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -butil] - [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5-{4- [2- (2-hidroxi-etil) -3-oxo-2, 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il] -butilo} -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- [4- ( -fenoxi-fenoxi) -butil] - [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-propil) -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [4- (4-metansulfoniloxi-f enil) -butil] -2 -metil- [l , 3] dioxan- 2-carboxilato de metilo; 5- [4- (4-benciloxi-fenil) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 52-380-06 2-metil-5- (3-fenilsulfanil-propil) - [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-bromo-fenoxi) -propil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de etilo; 2-metil-5- [3- (4-fenoxi-fenoxi) -propil] - [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-isopropil-fenoxi) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- (3-p-toliloxi-propil) - [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-bromo-fenilsulfanil) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- (3-fenoxi-propil) - [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-fluoro-fenoxi) -propil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- [3 - (naf talen-2-iloxi) -propil] - [1 , 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-benciloxi-fenoxi) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-metoxi-fenoxi) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-bencilo-fenoxi) -propil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; ácido 5- [4- (2-etil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butil] -2- 52-380-06 metil- [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [4- (2-etil-quinazolin-4-iloxi) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2 -carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [6- (4-cloro-fenil) -5- (4-metilsulfanil-fenil) -6-oxo-hexil] -2-metil- [1,3] dioxan-2 -carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [4- (2,3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2 -ácido carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- (4-fenoxazin-10-il-butil) - [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- (4-carbazol-9-il-butil) -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2 -metil-5- [4- (3-oxo-2, 3-dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -butil] - [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [4- (2,3-dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -butil] -2-metil- [1,3] dioxan-2 -carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- (4-fenotiazin-10-il-butil) - [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- (4-indol-l-il-butil) -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; 52-380-06 ácido 2-metil-5- (5-fenil-5-piridin-4-il-pentil) - [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [4- (4-bencil-fenoxi) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- [4- (3-oxo-2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -butil] - [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- {4- [2- (2-Hidroxi-etil) -3-oxo-2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il] -butilo} -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2 -metil-5- [4- (4 -fenoxi- fenoxi) -butil] - [1 , 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-propil) -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [4- (4-Metanosulfoniloxi-fenil) -butil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables ; ácido 5- [4- (4-benciloxi-fenil) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan- 2 -carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- (3-fenilsulfanil-propil) - [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [3- (4-bromo-fenoxi) -propil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; 52-380-06 ácido 2-metil-5- [3- (4-fenoxi-fenoxi) -propil] - [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [3- (4-isopropil-fenoxi) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2 -carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- (3-p-toliloxi-propil) - [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [3- (4-bromo-fenilsulfañil) -propil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- (3 -fenoxi-propil) - [1, 3] dioxan-2 -carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [3- (4-fluoro-fenoxi) -propil] -2-metil- [1, 3] ioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- [3- (naftalen-2-iloxi) -propil] - [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [3- (4-benciloxi-fenoxi) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2 -carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [3- (4-metoxi-fenoxi) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [3- (4-bencilo-fenoxi) -propil] -2-metil- [l,3]dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Los nuevos compuestos de esta invención se pueden preparar mediante las reacciones y técnicas descritas en 52-380-06 esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en solventes apropiados a los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Los expertos en la técnica comprenderán que la naturaleza y el orden de las etapas de síntesis presentadas, pueden variar con el fin de optimizar la formación de los compuestos de la presente invención. Esquema 1 ? Los compuestos de fórmula general (I) en donde todos los símbolos tienen el significado que ya se definió anteriormente, se pueden preparar a través de la ruta presentada en el esquema 1, la cual consiste en: i) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para obtener un compuesto de fórmula (la) en donde R representa un grupo alquilo y todos los otros símbolos tienen el significado que ya se definió anteriormente. En 52-380-06 general, la reacción se puede llevar a cabo en un solvente apropiado seleccionado entre solventes polares como acetonitrilo, DMF y lo similar, solventes de éter como THF, dioxano, éter dietílico, dimetoxi etano y lo similar, solventes halogenados como CHC13 o diclorometano, dicloroetano y lo similar, solventes de hidrocarburos como benceno, tolueno, n-hexano, ciciohexano y lo similar, solventes de éster como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y lo similar o mezclas de los mismos, en presencia de un ácido de Lewis como el complejo trifluoruro de boro-éter dietílico a una temperatura de -22 a 120 °C. La reacción se puede llevar a cabo en atmósfera de un gas inerte como el nitrógeno. El tiempo de reacción puede variar de 30 minutos a 24 horas . Hidrolizar un compuesto de fórmula (la) con reactivos y/o solventes adecuados para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde todos los símbolos tienen el significado ya definido anteriormente. Los solventes adecuados para la hidrólisis se pueden seleccionar entre solventes alcohólicos como metanol, etanol, propanol, isopropanol, t-butanol y lo similar o mezclas de los mismos y agua, en presencia de ácidos o bases adecuadas a temperatura entre -20 y 100 °C. Los 6 ácidos adecuados pueden ser HCl, PTSA y lo similar; las bases adecuadas pueden ser LiOH, NaOH, KOH y lo similar, iii) Como opción, si se desea, los compuestos de fórmula (I) se convierten a sus sales farmacéuticamente aceptables mediante las técnicas conocidas en la técnica. Esquema 2 Q Como alternativa, los compuestos de fórmula general (I) en donde todos los símbolos tienen el significado definido anteriormente, se pueden preparar mediante la ruta presentada en el esquema 2, el cual consiste en: i) Hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (V) en donde L representa un grupo saliente adecuado como halógeno, mesilato, tosilato, triflato y lo similar, con compuestos de fórmula general (IV) para obtener el compuesto de fórmula general (la) . Las bases adecuadas 52-380-06 que se pueden usar son hidruros metálicos, por ejemplo, NaH y lo similar, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio y lo similar, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bases orgánicas, por ejemplo, trialquilaminas y lo similar, reactivos orgánicos de litio, por ejemplo, butil litio, litio diisopropilamida, litio hexametildisilazida y lo similar. La reacción se puede llevar a cabo en solventes adecuados como DMF (dimetil formamida) , DMSO (sulfóxido de dimetilo) , THF (tetrahidrofurano) , dioxano, n-hexano, ciciohexano, dicloroetano, acetona, diclorometano, tolueno y lo similar o mezclas de los mismos que sean compatibles con las bases empleadas. La temperatura de reacción puede variar de -78 °C a la temperatura de reflujo de los solventes utilizados. Como opción, se puede mantener la atmósfera inerte con N2, He o Argón. El tiempo de reacción puede variar de 1 a 72 horas . Hidrolizar un compuesto de fórmula (la) con reactivos/solventes adecuados para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde todos los símbolos tienen el significado definido anteriormente. Los solventes adecuados para hidrólisis se pueden seleccionar entre solventes alcohólicos como metanol, 6 etanol, propanol, isopropanol, t-butanol y lo similar o mezclas de los mismos, y agua en presencia de ácidos o bases adecuadas a temperatura de -20 a 100 °C. Los ácidos adecuados pueden ser HCl, PTSA (p- toluensulfonilamina) y lo similar; las bases adecuadas pueden ser NaOH, KOH y lo similar. iii) Como opción, si se desea, los compuestos de fórmula (I) se convierten a sus sales farmacéuticamente aceptables mediante las técnicas conocidas en la técnica. Se puede observar que en cualquiera de las reacciones ya mencionadas, cualquier grupo reactivo en la molécula sustrato puede estar protegido conforme a la práctica química convencional . Los grupos protectores adecuados en cualquiera de las reacciones antes mencionadas son aquellos de uso convencional en la técnica. Los métodos de formación y eliminación de los grupos protectores son los métodos convencionales apropiados para la molécula que se va a proteger. Véase, T. W. Greene y P. G. M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis" , John Wiley & Sons, Inc, 1999 , 3rd Ed. , junto con las referencias que allí se mencionan. Se podrá observar que cuando los sustituyentes tienen diferentes puntos por los cuales pueden unirse, estos sustituyentes con diferentes puntos de unión también 52-380-06 se incluyen en la presente invención. Los nuevos compuestos de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticamente aceptables adecuadas, al combinarlas con excipientes adecuados mediante las técnicas y procesos conocidos y en las concentraciones conocidas . Los compuestos de fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas que los contienen se pueden administrar por vía oral, tópica o parenteral. La composición farmacéutica se obtiene mediante las técnicas convencionales. De preferencia, la composición está en forma de dosis unitaria que contiene una cantidad eficaz del componente activo, es decir, los compuestos de fórmula (I) según esta invención. La cantidad de componente activo, es decir, los compuestos de fórmula (I) según la invención, en la composición farmacéutica y en la forma de dosis unitaria de la misma, se puede variar o ajustar libremente dependiendo del método particular de aplicación, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. Por lo general, la cantidad de componente activo variará entre 0.5% y 90% en peso de la composición. Los compuestos de fórmula general (I) o sus composiciones son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades causadas por trastornos metabólicos como 52-380-06 hiperlipidemia, resistencia a la insulina, resistencia a la leptina, síndrome X, hiperglicemia, obesidad o inflamación. La invención se explica con más detalle a través de los ejemplos que se presentan a continuación, los cuales sólo tienen propósitos ilustrativos y por lo tanto, no deben considerarse como limitativos del alcance de la invención. Se podrá observar que uno o más de los procesos descritos en los anteriores esquemas generales, se pueden usar para preparar los compuestos de la presente invención. Los datos espectrales de resonancia magnética nuclear 1H NMR presentados en los cuadros (véanse más adelante) se registraron en un espectrómetro de 300 MHz (Bruker AVANCE-300) y se reportaron en escala d. A menos que se indique de otro modo, el solvente usado en NMR es CDC13 y como estándar interno se usó tetrametil silano.

Preparación 1 2-metil-5- (5-fenil-5-piridin-4-il-pentil) - [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo (compuesto No . 12 ) Una solución de 4-bencilpiridina (250 mg) en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) se enfrió a -78 C y se 52-380-06 añadieron 2.35 mL de solución 1M de litio hexametildisilazida en tetrahidrofurano. Después de agitar durante una hora a la misma temperatura se adicionó otra solución de 5- (4-yodo-butil) -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo (500 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 3 o horas dejando que la temperatura aumentara a 30 C. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua (25 mL) , solución de salmuera (25 mL) , se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo al 10% en éter de petróleo, se obtuvieron 233 mg del producto.

Preparación 2 5- (4-indol-l-il-butil) -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo (compuesto No.11) Una solución de indol (340 mg) en sulfóxido de dimetilo (3 mL) se adicionó a una suspensión helada de 52-380-06 hidróxido de potasio (326 mg) en sulfóxido de dimetilo (3 mL) . Después de agitar durante 10 minutos se adicionó una solución de 5- (4-yodo-butil) -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo (1.0 g) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 5 horas a 30 C. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua (50 mL) , solución de salmuera (50 mL) , se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo al 10% en éter de petróleo, se obtuvieron 400 mg del producto.

Preparación 3 2-metil-5- [4- (3-oxo-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] oxazin-4-il) -butil] - [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo (compuesto A una suspensión de carbonato de cesio (1.0 g) en dimetil formamida (5 mL) se adicionó con agitación una solución de 4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (250 mg) en dimetil 52-380-06 formamida (3 mL) . Después de agitar en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos se adicionó otra solución de 5- (4-yodo-butil) -2-metil- [1, 3] dioxan-2 -carboxilato de metilo (574 mg) en dimetil formamida (3 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua (50 mL) , solución de salmuera (50 mL) , se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo al 15% en éter de petróleo, se obtuvieron 483 mg del producto.

Preparación 4 5- [4- (4-benciloxi-fenil) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo (compuesto No.18) A una solución de 2- [4- (4-benciloxi-fenil) -butil] -propano-1, 3 -diol (1.5 g) en acetonitrilo (15 mL) se le adicionó piruvato de metilo (2.1 g) y después un complejo al 98 % de trifluoruro de boro-éter dietílico al (1.7 g) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a 52-380-06 temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua (100 mL) , solución de salmuera (100 mL) , se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo al 10% en éter de petróleo, se obtuvieron 867 mg del producto enunciado.

Cuadro 1: A—(CHz?ñ-X-tCHdñ-B 52-380-06 2-380-06 52-380-06 2-380-06 52-380-06 Preparación 5 Ácido 2-metil-5- (5-fenil-5-piridin-4-il-pentil) [1, 3] dioxan-2-carboxílico (compuesto No.37) A una solución metanólica (10 mL) de [2-metil-5- (5- fenil-5-piridin-4-il-pentil) - [1,3] dioxan-2 -carboxilato de metilo (compuesto No.12) (233 mg) , preparada según la preparación 1 descrita, se le adicionó una solución de hidróxido de sodio (50 mg) en agua (5 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Los solventes se evaporaron a presión reducida y se adicionó agua (25 mL) al residuo. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua (25 mL) , salmuera (25 mL) , se 52-380-06 secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El producto obtenido como una goma pegajosa se trituró éter de petróleo, se obtuvieron 150 mg del producto.

Preparación 6 Ácido 5- [4- (4-metanosulfoniloxi-fenil) -butil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxílico (compuesto No.50) A una solución de 5- [4- (4-metanosulfoniloxi-fenil) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo (compuesto No.19) (166 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) se adicionó otra solución de hidróxido de litio (21 mg) en agua (3 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) , se acidificó a pH 2-3 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua (20 mL) , solución de salmuera (20 mL) , se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida, se obtuvieron 127 mg del producto. 52-380-06 Cuadro 2 A— (CH2)m— X-(CH2)-B 52-380-06 52-380-06 52-380-06 52-380-06 52-380-06 Preparación de sales Las sales de sodio y potasio de los compuestos del Cuadro 2 , se prepararon mediante el procedimiento general que se describe a continuación. A una solución (1 mmol) de derivados de ácidos carboxílicos de los nuevos compuestos (mencionados en el Cuadro 2) en solvente alcohólico como metanol, etanol y lo similar se adicionó otra solución alcóxido de sodio o potasio (0.95 mmol) en solvente alcohólico y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 3 horas a 25-30 °C. El solvente se evaporó, el residuo se trituró con éter dietllico o éter diisopropílico anhidros y se obtuvo la sal de los correspondientes ácidos carboxílicos . Los compuestos de la presente invención 52-380-06 disminuyeron los triglicéridos, el colesterol total, LDL, VLDL, aumentaron el HDL y disminuyeron los niveles séricos de glucosa. Esto se demostró con experimentos in vivo en animales .

A) Demostración de la eficacia in vivo de los compuestos : i) Actividad reductora de los niveles séricos de triglicéridos y colesterol total en ratones suizos albinos : Se criaron ratones suizos albinos machos (SAM) en un criadero Zydus. Todos los animales se sometieron a un ciclo de 12 horas de iluminación y oscuridad a 25 ± 1 °C. Los animales se alimentaron con alimento estándar de laboratorio (NIN, Hyderabad, India) y disponían de agua a voluntad. Se utilizaron SAM de 20 a 30 g de peso corporal. Se usó el protocolo aprobado por el comité institucional de ética de investigación con animales (Insti tucional Animal Ethics Co mi ttee) . Los compuestos de prueba se administraron por vía oral a los ratones suizos albinos en una dosis de 0.001 a 50 mg/kg/día durante 6 días. El compuesto se administró después de suspenderlo en CMC 0.25 % o disolverlo en agua si era hidrosoluble . Los ratones de control se trataron con vehículo (0.25 % de carboximetilcelulosa; dosis 10 ml/kg) . Las muestras se sangre se recolectaron el día 0 y 52-380-06 durante el periodo de alimentación 1 hora después de la administración del medicamento el 6° día del tratamiento. La sangre se recolectó en capilares sin heparinizar y el suero se analizó para determinar los triglicéridos y el colesterol total ( Wieland, 0. Methods of Enzymatic analysis . Bergermeyer , H. , 0. , Ed. , 1963. 211-214; Trinder, P. Ann . Clin . Biochem . 1969. 6: 24-27) . En la medición de los niveles séricos de triglicéridos y colesterol total se utilizaron estuches comerciales ( Zydus -Cadila, Pathline, Ahmedabad, India) .

Fórmula de cálculo: El porcentaje de reducción en triglicéridos y/o colesterol total se calcularon conforme a la fórmula: Porcentaje de reducción (%) = OC = Valor del grupo de control en el día cero OT = Valor del grupo de tratamiento en el día cero TC = Grupo de control el día de la prueba TT = Grupo de tratamiento el día de la prueba 52-380-06 Cuadro 1 : Actividad reductora de triglicéridos en ratones suizos albinos: ii) Actividad reductora de los niveles séricos de triglicéridos y colesterol total en hámster dorado de Siria: Hámsters dorados de Siria hembras y machos se criaron en un criadero Zydus . Estos animales se sometieron a un ciclo de 12 horas de iluminación y oscuridad a 22 + 3 °C. Se usó el protocolo aprobado por el Comité Institucional de Ética de Investigación con Animales (Insti tucional Animal Ethics Commi ttee) . A dos grupos de animales se les dio una dieta HF-HC (alta en grasas y alta en colesterol) durante 14 días. En el día 14 todos tenían la dieta HF-HC mientras que un grupo de animales recibieron dieta normal durante dos semanas . Un grupo de animales con dieta HF-HC se trataron (por vía oral) con compuestos de la presente invención en dosis de 0.001 a 50 mg/kg/día durante 15 días, mientras que a otro grupo se le administró el vehículo. Después de 15 días se recolectaron muestras de sangre en capilares sin 52-380-06 heparinizar para la determinación de colesterol total (TC) y triglicéridos (TG) ( Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis . Bergermeyer, H. , O. , Ed. , 1963. 211-214; Trinder, P. Ann . Clin . Biochem. 1969. 6: 24-27). En la medición de los niveles séricos de triglicéridos y colesterol total se utilizaron estuches comerciales (Pointe Scientific, Inc.USA.) Formula de cálculo : El porcentaje de reducción en triglicéridos y/o colesterol total se calculó según la fórmula: Porcentaje de reducción (%) = (TT-TC) /TC*100 TC = Grupo de control el día de la prueba TT = Grupo de tratamiento en día de la prueba.

Cuadro 2 : No se observaron efectos adversos con ninguno de los compuestos de la invención mencionados. Los compuestos de la presente invención buena actividad reductora de los niveles séricos de glucosa, lípidos y colesterol en los animales experimentales utilizados. Estos compuestos son útiles para la evaluación y/o profilaxis de enfermedades causadas por 52-380-06 hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperglicemia como NIDDM, enfermedades cardiovasculares, accidente cerebrovascular, hipertensión y obesidad ya que estas enfermedades están relacionadas entre sí . 52-380-06

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto de fórmula (I) : A—(CH2)m—X-(CH2)-B (I) sus formas tautoméricas, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen, en donde ?A' representa un arilo incluso fusionado y opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; ?m' = 0-2; ?n' = 3-6; X' representa 0, S, -N- (Ra) - o -CH2-; Ra representa H, un grupo lineal o ramificado seleccionado entre alquilo, acilo o arilo, un grupo aralquilo que opcionalmente puede estar sustituido; Y' cada vez que aparece representa de manera independiente 0 u S; Rx representa H, alquilo lineal o ramificado sustituido o sin sustituir; r = 0-2; Z representa -(CH)sC00H, alcoxicarbonilo, hidroximetilo, CN, tetrazoles sustituidos o no sustituidos, grupos alquilcarbonilo, s = 0-4; siempre que cuando ?X' = CH2 y i) "A" represente un grupo heterocíclico aromático sustituido, las sustituciones en "A" no sean arilo, un grupo aromático, heterocíclico o cicloalquilo; y ii) "A" represente un grupo arilo sustituido, el sustituyente en "A" represente un grupo alquilsulfoniloxi, ariloxi, aralcoxi, cicloalquilo, heteroarilo o heterocíclico. 52-380-06 2. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde, si XA' está sustituido, las substituciones adecuadas en ?A' pueden seleccionarse entre hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo o grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre amidino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, acilo, aciloxi, acilamino, amino monosubstituido o disustituido, arilamino, aralquilamino, ácidos carboxílicos y sus derivados como esteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxil amino, derivados sulfenilo, derivados sulfonilo. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde las substituciones adecuadas en ?B' pueden seleccionarse entre hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo o grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre grupos alquilo, haloalquilo, arilo. 4. Un compuesto según la reivindicación 1 en 52-380-06 donde, las substituciones en cualquiera de los sustituyentes en A' y 'B' se pueden seleccionar entre hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo o grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre amidino, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi, alquenoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, acilo, aciloxi, acilamino, amino monosustituido o disustituido, arilamino, aralquilamino, ácidos carboxílicos y sus derivados como esteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino , alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxil amino, derivados sulfenilo, derivados sulfonilo. 5. Los compuestos según las reivindicaciones 1 a 4 seleccionados entre: 5- [4- (2-etil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butil] -2-metil-[1, 3] dioxan-2 -carboxilato de metilo; 5- [4- (2-etil-quinazolin-4-iloxi) -butil] -2 -metil-[1,3] dioxan-2 -carboxilato de metilo; 52-380-06 5- [6- (4-cloro-fenil) -5- (4-metilsulfanil-fenil) -6-oxo-hexil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [4- (2,3-dihidro~benzo [1,4] oxazin-4-il) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- (4-fenoxazin-10-il-butil) - [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [4- (6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piridin-5-il) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- (4-carbazol-9-il-butil) -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- [4- (3-oxo-2 , 3-dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -butil] - [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [4- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- (4-fenotiazin-10-il-butil) - [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- (4-indol-l-il-butil) -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- (5-fenil-5-piridin-4-il-pentil) - [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [4- (4-bencilo-fenoxi) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- [4- (3-oxo-2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -butil] - [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- {4- [2- (2-hidroxi-etil) -3-oxo-2 , 3-dihidro- 52-380-06 benzo [1,4] oxazin-4-il] -butilo} -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo,- 2-metil-5- [4- (4-fenoxi-fenoxi) -butil] - [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- (3-benzo [1,3] dioxol-5-il-propil) -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [4- (4-metanosulfoniloxi-fenil) -butil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [4- (4-benciloxi-fenil) -butil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- (3-fenilsulfanil-propil) - [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-bromo-fenoxi) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de etilo; 2-metil-5- [3- (4-fenoxi-fenoxi) -propil] -[1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-isopropil-fenoxi) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- (3-p-toliloxi-propil) - [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-bromo-fenilsulfanil) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 2-metil-5- (3-fenoxi-propil) - [1, 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-fluoro-fenoxi) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2- 52-380-06 carboxilato de metilo; 2-metil-5- [3- (naftalen-2-iloxi) -propil] - [1 , 3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-benciloxi-fenoxi) -propil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-metoxi-fenoxi) -propil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; 5- [3- (4-bencilo-fenoxi) -propil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxilato de metilo; ácido 5- [4- (2-etil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [4- (2-etil-quinazolin-4-iloxi) -butil] -2-metil- [1,3] dioxan-2 -carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [6- (4-cloro-fenil) -5- (4-metilsulfanil-fenil) -6-oxo-hexil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [4- (2,3-Dihidro-benzo [1, 4] oxazin-4-il) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2 -carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- (4-fenoxazin-10-il-butil) -[1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- (4-carbazol-9-il-butil) -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; 52-380-06 ácido 2-metil-5- [4- (3-oxo-2 , 3-dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -butil] - [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [4- (2,3-Dihidro-benzo [1,4] tiazin-4-il) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2 -carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- (4-fenotiazin-10-il-butil) -[1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- (4-indol-l-il-butil) -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- (5-fenil-5-piridin-4-il-pentil) - [1,3] dioxan-2 -carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [4- (4-Bencilo-fenoxi) -butil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- [4- (3-oxo-2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -butil] - [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- {4- [2- (2-Hidroxi-etil) -3-oxo-2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il] -butilo} -2 -metil- [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- [4- (4-fenoxi-fenoxi) -butil] - [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-propil) -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente 52-380-06 aceptables; ácido 5- [4- (4-metansulfoniloxi-fenil) -butil] -2-metil-[1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [4- (4-benciloxi-fenil) -butil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- (3 -fenilsulfanil-propil) - [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [3- (4-bromo-fenoxi) -propil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- [3- (4-fenoxi-fenoxi) -propil] - [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [3- (4-isopropil-fenoxi) -propil] -2-metil- [1,3] dioxan-2 -carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- (3-p-toliloxi-propil) - [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [3- (4-Bromo-fenilsulfanil) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2 -carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- (3-fenoxi-propil) - [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -propil] -2-metil- [1,3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 2-metil-5- [3- (naftalen-2-iloxi) -propil] - [1,3] dioxan- 52-380-06 2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables,-ácido 5- [3- (4-benciloxi-fenoxi) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [3- (4-metoxi-fenoxi) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; ácido 5- [3- (4-bencil-fenoxi) -propil] -2-metil- [1, 3] dioxan-2-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; 6. Una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptables. 7. Un método para prevenir o tratar enfermedades causadas por hiperlipidemia, hipercolesteremia, hiperglicemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a la leptina, resistencia a la insulina y complicaciones diabéticas, el método consiste en administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad eficaz y no tóxica de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica adecuada como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes . 8. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la enfermedad es diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, 52-380-06 hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, arteriopatía coronaria, trastornos cardiovasculares y otras enfermedades en las que la resistencia a la insulina es el mecanismo patofisiológico subyacente. 9. Una medicina para tratar y/o reducir alguna de las enfermedades descritas en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, lo cual consiste en administrar a un paciente que lo necesite, un compuesto de fórmula (I) , según lo definido en las reivindicaciones 1 a 5 y un portador, diluyente, excipientes o solvato farmacéuticamente aceptables. 10. Uso de los compuestos de fórmula (I), sus composiciones farmacéuticas y medicinas que los contienen, según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, como un medicamento adecuado para el tratamiento de las enfermedades mencionadas en cualquiera de las reivindicaciones mencionadas anteriormente . 11. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) , el proceso consiste en: i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) , en donde ?R' representa un grupo alquilo adecuado y los otros símbolos tienen el significado definido en la reivindicación 1, para obtener compuestos de fórmula (la) 52-380-06 ii) como alternativa, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) , en donde L' representa un grupo saliente adecuado y ?R' representa un grupo alquilo adecuado y los otros símbolos tienen el significado definido en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (la) , en donde los otros símbolos tienen el significado definido en la reivindicación 1 iii) convertir el compuesto de fórmula (la) al compuesto de fórmula (I) , en donde los otros símbolos tienen el significado definido en la reivindicación 1 (la) 0) -380-06