MXPA06007770A

MXPA06007770A - Composiciones de drogas antiespasmodica y antipsicotica y metodos de usar las mismas para influir en la perdida de peso

Info

Publication number: MXPA06007770A
Application number: MXPA/A/2006/007770A
Authority: MX
Inventors: M Gadde Kishore; R Krishnan K Ranga
Original assignee: Duke University; M Gadde Kishore; R Krishnan K Ranga
Priority date: 2004-01-13
Filing date: 2006-07-06
Publication date: 2006-12-13

Abstract

Se dan a conocer composiciones para inducir la pérdida de peso, que comprenden un primer componente y un segundo componente, donde el primer componente es un agente psicoterapéutico y el segundo componente es un antiespasmódico. También se describen métodos de inducir la pérdida de peso, aumentando el consumo de energía, aumentando la saciedad en un individuo, o suprimiendo el apetito en un individuo, este método comprende identificar un individuo que lo necesite, y tratar ese individuo con un agente psicoterapéutico y con un antiespasmódico.

Description

COMPOSICIONES DE DROGAS ANTIESPASMODICA Y ANTIPSICOTICA Y MÉTODOS DE USAR LAS MISMAS PARA INFLUIR EN LA PÉRDIDA DE PESO Solicitud Relacionada La presente invención reclama la prioridad a las Solicitudes de Patente de EE-II- . Nos. de Serie 60/616,393, presentada el 5 de octubre del 2004 por Gadde et al., e intitulada "COMPOSICIONES DE UN ANTIESPASMÓDICO Y UNA DROGA ANTIPSICÓTICA Y MÉTODOS DE USAR LAS MISMAS PARA INFLUIR EN LA PÉRDIDA DE PESO", solicitudes de Patente Provisionales de EE.UTJ., No." de Serie 60/567,896, presentada el 3 de mayo del 2004 por Ranga Krishnan e intitulada "COMPOSICIONES PARA INFLUIR EN LA PÉRDIDA DE PESO", solicitudes de Patente Provisionales, No. de Serie 60/535,800, presentada el 13 de enero del 2004, por Gadde et al., intitulad "MÉTODO PARA REDUCIR EL RIESGO DE LA GANANCIA DE PESO, ASOCIADO CON LA TERAPIA ANTIDEPRESIVA" , y La Solicitud de Patente Provisional de EE.UU., ?o. de Serie 60/535,799, presentada el 13 de enero del 2004, por Gadde et al . , e intitulada "MÉTODO PARA REDUCIR EL RIESGO DE GANANCIA DE PESO, ASOCIADO CO LA TERAPIA ANTIDEPRESIVA, " todas las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Antecedentes de la Invención Campo de la Invención La presente invención se encuentra en el campo de las composiciones farmacéuticas y los métodos para el tratamiento de la obesidad y para influir en la pérdida de peso de individuos .

Descripción de la Técnica Relacionada La obesidad es un desorden caracterizado por la acumulación de grasas en exceso en el cuerpo. La obesidad se ha reconocido como una de las causas principales de enfermedades y surge como un problema global . Los casos aumentados de complicaciones, tal como ha hipertensión, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, arterioesclerosis, dislipidemia, ciertas formas de cáncer, apnea del sueño y osteoartritis, se han relacionado a aumentos en la obesidad en la población general . La obesidad se ha definido en términos del índice de la masa corporal ("BMI") . El BMI se calcula como el peso (kg) / [altura (m) ] 2. De acuerdo con las líneas de guía del Centro de EE-UU. , para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) y la Organización Mundial de la Salud ("WHO"- World Heaalth Organization"). Estado físico: El uso e interpretación de antropometría. Ginebra, Suiza: World Health Organization 1995. Serie de Reportes Técnicos de la WHO) , para adultos mayores de 20 años, el BMI se encuentra ente una de estas categorías: debajo de 18.5 se considera bajo de peso. 18.5 a 24.0 se considera normal, 25.0 - 29,9 se considera sobrepeso 30.0 y más , se considera obeso. Antes de 1994, la obesidad se consideró generalmente un problema psicológico. El descubrimiento de la leptina de hormona adipostática en 1994 (Zhang et al., "Clonación posicional del gene obeso del ratón y su homólogo humano", Nature 1993 . 372:425-432 señala la realización que, en ciertos casos, la obesidad puede tener una base bioquímica. Un corolario de esta realización fue la de que el tratamiento de la obesidad puede ser logrado por acercamientos químicos. Así, un número de tales tratamientos químicos han aparecido en el mercado. Los más famosos de estos intentos fue la introducción de Fen-Pen, una combinación de fenfluramina y fentermina. Desafortunadamente, se ha descubierto que la fenfluoramina causa complicaciones de la válvula cardiaca, que, en algunos casos resulta en la muerte del usuario. La fenfluramina así se ha retirado del mercado. Ha habido algún éxito limitado con otros acercamientos de terapias en combinación, particularmente en el campo de los desórdenes fisiológicos al comer. Uno de estos ejemplos es el de Devlin, et al., Int. J. Eating Disord. 27:325-332, 2000, en el cual una combinación de fentermina y fluoxetina mostró alguna eficacia en el tratamiento de desórdenes en banquetes. Por supuesto, este desorden es un problema en sólo una pequeña porción de la población. Además de esos individuos que satisfacen una definición estricta de obesidad médica, una porción significante de la población adulta tiene sobrepeso. Estos individuos con sobrepeso también se beneficiarán de la disponibilidad de una composición efectiva para la pérdida de peso. Por lo tanto, existe una necesidad o satisfecha en la técnica para proporcionar composiciones farmacéuticas que puedan inducir en la pérdida de peso, sin tener otros efectos secundarios adversos .

Compendio de la Invención Se describen composiciones para inducir la pérdida de peso, que comprenden un primer compuesto y un segundo compuesto, donde el primer compuesto es un agente psicoterapéutico y el segundo compuesto es un antiespasmódico . También se describen métodos para reducir el riesgo de ganancia de peso, asociado con el uso de antidepresivos u otras drogas antipsicóticas .

Descripción Detallada de la Modalidad Preferida Las nuevas generaciones antidepresivas parece están probablemente, menos asociadas con los efectos secundarios cardiovasculares y la toxicidad asociada con los antidepresivos de la generación anterior, tal como los antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la oxidasa de monoamina (MAOl) . Actualmente, la nuevas generaciones de antidepresivos incluyen inhibidores de la recaptación de la serotonina selectiva (por ejemplo la fluoxetina, fluvoxamina, sertralna, paroxetina, citolopram y escitalopram) , vnlafaxina, duloxetina, nbefazodona,mianserina septiptilina, viualina trazodona, cianopramina, y mirtazepina. La ganancia de peso ha sido un problema mayor con ciertos de los nuevos antidepresivos, particularmente con la paroxetna (PAXIL®, PAXIL CR®) ) y mirtazapina (Fava, J. Clin, Psych. 61 (suppl. 11): 37-41 (2000); Carpenter et al., C. CLin. Psych. 50:45-49 (1999); Aronne et al. J. CLin, Psych 64 (siuppl ): 22.29 (2001) , ambos de los cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad) . Una gran proporción de pacientes, tratados con paroxetina, mirtazapina y otros antidepresivos, tal como venlafaxina (EFFEXOR, EFFEXOR XR®) , ganaron una significante cantidad de peso. La mayoría de estos pacientes encontraron difícil perder el peso ganado, como resultado del tratamiento, aún después de descontinuar el uso del antidepresivo particular. La ganancia de peso es inaceptable en pacientes y es la principal razón para no cumplir con la terapia antidepresiva (Cash et al., Percep . Motor Skills 90:453-456 (2000); Deshumkh et al., CLeveland Clinic J. Med.70_614-68 (2003), ambos de os cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad) . Sin estar ligado a cualquier teoría particular, se cree que los mecanismos potenciales para la ganancia de peso observada, incluyen el antagonismo del receptor de la histamina Hl para la mirtazapina y efectos anticolinérgico en el caso de la paroxetina . La zonisamida es un antiespasmódico en el merado, indicado como terapia adjunta para adultos con ataques parciales. Sin estar ligado a cualquier teoría particular, se cree que el mecanismo de la actividad antiepiléptica parece ser: 1) el bloqueo del canal de sodio; y 2) reducción de las corrientes de calcio de tipo T al interior. Además, la zonisamida se une al complejo receptor de GABA / benzodiazepina sin producir cambio en el flujo del cloruro. Asimismo, la zonisamida facilita la neurotransmisión serotonérgica y dopaminérgica y posee un efecto inhibidor débil en la anhidrasa carbónica. LA zonisamida se ha mostrado causa una pérdida de peso significante (comparable a las medicinas para la pérdida de peso en el mercado) en pacientes que presentan obesidad primaria (Gadde et al., JAMA 289:1820-1825 (2003), incorporada aquí como referencia en su totalidad. Se ha postulado que es el efecto de la zonisamida en la concentración del Sistema Nervioso Central de la serotonina, dopamina y anhidrasa carbónica la responsable de este efecto. Hay evidencia que la zonisamida aumenta los regímenes de síntesis de la serotonina y dopamina (Hasiguti et al., J. Neural Transm Gen. Sect . 1993; 93-213-223; Okada et al., Rpilepsy Res. 1992; 13: 113-119, ambos de los cuales incorporados aquí como referencia en su totalidad) , Hay además evidencia que sugiere que la zonisamida estimula los receptores D2 de la dopamina (Okada et al., Epilepsy, Res. 1995; 22:193-205, incorporada aquí como referencia en su totalidad) . La zonisamida es bien tolerada, la fatiga es sólo el efecto secundario que ocurre más frecuentemente que con el tratamiento de placebo. Así, los presentes inventores han determinado que el uso de antiespasmódicos en general, es efectivo en reducir o prevenir la ganancia de peso asociada con el uso de medicamentos, tal como los antidepresivos, particularmente la nueva generación de antidepresivos, antihistaminas y antagonistas del receptor de la serotonina, tal como antagonistas del receptor SHT2C. Aspectos de la presente invención proporcionan, al menos en parte, métodos para reducir el riesgo de ganancia de peso, , asociada con la terapia antidepresiva. Estos método implican el uso de antiespasmódicos que promueven la pérdida del peso. Los métodos de la presente invención son también efectivos contra individuos que hayan ganado peso, independientemente del uso de antidepresivos . Así, en un primer aspecto, la presente invención se dirige a una composición para el tratamiento de la obesidad o para inducir la pérdida de peso, que comprende un primer componente y un segundo componente, donde este primer componente es un agente psicoterapéutico y el segundo componente es un antiespasmódico. En ciertas modalidades, el antiespasmódico es efectivo en reducir las convulsiones en un mamífero. El mamífero puede ser seleccionado del grupo que consiste del : ratones, ratas, conejos, conejillos de India, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, primates, tal como monos, chimpancés y gorilas, y humanos. En algunas modalidades, el agente psicoterapéutico es un antidepresivo, antimigraña, antibipolar, una droga antimaníaca, un estabilizador del humor, o un entiepiléptico. Ejemplos de antidepresivos incluyen la paroxetina y mirtazepina. Ejemplos de drogas contra la migraña incluyen: sumatripan, zolmitripan, elatriptan y otros triptanos . Ejemplos de drogas antibipolares incluyen el litio, valproato, carbamezepina, oxicrabamepina, lamotrogina, tiagabina, olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona y benzodiazepinas. En algunas modalidades, el agente psicoterapéutico comprende una sal de litio. En otras modalidades, el agente psicoterapéutico es el valproato, que incluye tanto la al del valproato como el ácido libre del ácido valpróico. También se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de estas drogas, formulaciones de liberación prolongada de las drogas anteriores, al igual que combinaciones de las drogas anteriores. En algunas modalidades, la al de litio puede ser el carbonato o el citrato de litio. En otras modalidades, la droga de litio es una formulación de liberación prolongada. En algunas modalidades, la presente invención se dirige a composiciones que comprenden la zonisamida y una sal de litio, como se describe aquí, y en las formulaciones aquí descritas. En otras modalidades, la presente invención se dirige a composiciones que comprenden la zonisamida y el ácido valpróico o una al aceptable farmacéuticamente, tal como diferentes sales de valproato, éster, amida o sus prodrogas . En ciertas modalidades, el antidepresivo es un compuesto de la Fórmula I : donde W es nitrógeno, oxígeno o azufre; Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C?_4 alquilo, opcionalmente sustituido, C3_8 cicloalquilo, opcionalmente sustituido, C3_6 alquenilo, opcionalmente sustituido, C3-S alquinilo, opcionalmente sustituido, C?_6 alcoxialquilo, opcionalmente sustituido, y arilo y arilalquilo, opcionalmente sustituidos. R2, R3, R4 y R5, son cada uno, seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, C?-6 alquilo, opcionalmente sustituido, C?_6 alquiloxi, opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo, opcionalmente sustituido, C_6 alquinilo, opcionalmente sustituido, C?-6 alcoxialquilo, opcionalmente sustituido, C?-6 alquiltio, opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, CN, CORio, CONHRio, heteroarilo y N02; R6, R7, R8 y R9 son cada uno, seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, C?_6 alquilo, opcionalmente sustituido, C-6 alquiloxi, opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo, opcionalmente sustituido, C2_6 alquinilo, opcionalmente sustituido, C?-6 alcoxialquilo, opcionalmente sustituido, C?-6 alquiltio, opcionalmente sustituido, perhaloalquio, CN, CORXo, CONHRio , heteroarilo y ?02.

El término de "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a una formulación de un compuesto que no cause irritación significante a un organismo, al cual se administra, y no abrogue la actividad biológica y propiedades del compuesto. Las sales farmacéuticas se pueden obtener por reaccionar un compuesto de la invención con ácidos inorgánicos, tal como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, metansulfónico, etansusulfónico y p-toluensulfónico, salicílico y similares. Las sales farmacéuticas pueden también ser obtenidas por la reacción de un compuesto de la invención con una base, para formar una al, tal como una al de amonio, una sal de un metal alcalino, tala como sal de sodio o de potasio, una sal de un metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o magnesio, una al de bases orgánicas, tal como la diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tri/hidroximetil) metilamina y sus sales con aminoácidos, tal como la arginina, lisina y similares. Una "prodroga" se refiere a un agente que se convierte en la droga afín in vivo . Las prodrogas son a menudo útiles debido a que, en algunas modalidades, ellas pueden ser más fáciles de administrar que la droga afín. Ellas pueden, por ejemplo, estar disponibles por la administración oral, en tato la droga afín no. La prodroga puede también tener una solubilidad mejora en las composiciones farmacéuticas que la droga afín, o pueden mostrar una aceptabilidad aumentada o ser más fáciles de formular. Un ejemplo, sin limitación, de una prodroga sería un compuesto de la presente invención, el cual se administre como un éster (la "prodroga") para facilitar la transmisión a través de la membrana celular, donde la solubiidad en agua es perjudicial a la movilidad pero que luego se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez que está en el interior de la célula, donde es benéfica la solubilidad en agua. Un ejemplo más de una prodroga puede ser un péptido corto (poliaminoacético) unido a un grupo de ácido, donde el péptido se metaboliza para proporcionar la parte activa. En otra modalidad, el antidepresivo es un antidepresivo tricíclico. Ejemplos de antidepresivos tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, la imipramina, desipramina, trimipramina, nortriptilina clomipramina, doxepina, amitriptilina, maprotilina, protriptilina, dotiape, setiptilina, cianopramina y maprotilina. La masaprotilina, , un antidepresivo muy efectivo, no se usa ampliamente debido al riesgo de ataques. La combinación de la maprotilina y la zonisamida u otros antiespasmódicos tiene el beneficio agregado de reducir el riesgo de ataques, además de reducir el riesgo de ganancia de peso, debido al uso de este antidepresivo. Lo mismo es cierto para la zonisamida combinada con la clomipramina, otro tricíclico asociado con un riesgo relativamente mayor de ataques . En otras modalidades, el antidepresivo es un inhibidor de la oxidasa de monoamina (inhibidor de MAO) . Ejemplos de inhibidores de MAO incluyen, pero no se limitan a, la fenelzina (Nardil®) , tranilcipromina (Parmete®) , isocarboxazid (Marplan®) , moclobemida (Aurorix®) , bromofaromina, cimoxatona, clorgilina y lazabemida. En ciertas modalidades, la antihistamina es una de la setiptilina, teciptiline, ORG 8282 (Organon, Holanda) o MO 8282 (Mochda, Japón) . En algunas modalidades, el antagonista receptor de 5HT2C se selecciona de la colozapina, N-desmetilclozapina y clozapna-N-óxido . En otras modalidades, el segundo compuesto es un antiespasmódico. Ejemplos de antiespasmódicos incluyen los barbituratos, benzodiazepinas análogo de GABA, hidantoínas, antiepasmódicos diversos, feniltriazinas y succinimidas . un ejemplo de un barbiturato incluye el pentobarbital. Ejemplos de enzodiazepinas incluyen el clonazepam, clorazepato, benzodiazepina y diazepam. ejemplos de análogos GABA incluyen la tiagabina, pregabalina y gabapentina. ejemplos de hidantoínas incluyen la fosfenitoína, fenitoína y 5,5-difenilhidantoína. ejemplos de antiespasmódicos diversos incluyen la carbamazepia, valproato, ácido valpróico, divalproex, felbamato, levetiracetam, carbamazepina, topiramato, oxacarbazepina y zonisamida. un ejemplo de una feniltriazina es la lamotrigina. ejemplos de succinimids incluyen la metsuximida y etosuximida. también incluidas son las formulaciones de liberación prolongada de las drogas anteriores, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus prodrogas, al igual que combinaciones de las drogas anteriores . En una modalidad, la presente invención se dirige a una composición para el tratamiento de la obesidad o para inducir la pérdida de peso, que comprende la zonisamida y mirtazepina. En otra modalidad, la presente invención se dirige a una composición para el tratamiento de la obesidad o para inducir la pérdida de peso, que comprende la zonisamida y parozetina. En aún otra modalidad, la presente invención se dirige a una composición para el tratamiento de la obesidad o para inducir la pérdida de peso, que comprende la zonisamida y venlafaxina.

En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a una composición para inducir la pérdida de peso o para prevenir la ganancia de peso, que comprende la zonisamida y la mirtazapina. En otras modalidades, la presente invención se dirige a una composición para inducir la pérdida de peso o para prevenir la ganancia de peso, que comprende el bupropión y mirtazepina. En otras modalidades, la presente invención se dirige a una composición para inducir la pérdida de peso o para prevenir la ganancia de peso, que comprende la zonisamida y setiptilina. En otras modalidades, la presente invención se dirige a una composición para inducir la pérdida de peso o para prevenir la ganancia de peso, que comprende el bupropión y setiptilina. En modalidades adicionales, la presente invención se dirige a una composición para inducir la pérdida de peso o la prevención de la ganancia de peso, que comprende la zonisamida, bupropión y mirtazapina. En aún otras modalidades, la presente invención se dirige a una composición para inducir la pérdida de peso o para prevenir la ganancia de peso, que comprende la zonisamida, bupropión y setiptilina. A través de la presente descripción, cuando un compuesto particular se menciona por el nombre, por ejemplo la zonisamida, bupropión, setiptilina, mirtazapina o valproato, se entenderá que el alcance a la presente invención abarca las sales aceptables farmacéuticamente, esteres, amidas o prodrogas del compuesto nombrado. Igualmente, si el compuesto nombrado comprende un centro quiral, el alcance de la presente invención también incluye las composiciones que comprenden las mezclas racémicas de los dos enantiómeros, al igual que las composiciones que comprenden cada enantiómero individualmente, sustancialmente libre del otro enantiómero. Así, por ejemplo, se considera aquí una composición que comprende los enantiómeros S sustancialmente libres del enantiomero R, o una composición que comprenda el enantiómero R sustancialmente libre del enantiómero S. Por ! sustancialmente libre" se entiende que la composición comprende menos del 10%, o menos del 8%, o menos del 5%, o menos del 3% o menos del 1% del enantiómero menor. Si el compuesto nombrado comprende más de un centro quiral, el alcance de la presente invención también incluye las composiciones que comprendan una mezcla de los varios diasterómeros, al igual que composiciones que comprendan cada diasterómero sustancialmente libre de los otros diasterómeros. Así, por ejemplo, la mirtazepina, disponible comercialmente, es una mezcla racémica que comprende dos enantiómeros separados. La indicación de "mirtazepina" a través de esta descripción, incluye composiciones que comprenden la mezcla racémica de la mirtazepina, las composiciones que comprenden el enantiómero (+9 sustancialmente libre del enantiómero (-) y las composiciones que comprenden el enantiómero (-) sustancialmente libre del enantiómero (+) . En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de inducir la pérdida de peso, que comprende identificar un individuo que o necesite y tratar este individuo con un agente psicoterapéutico y un antiespasmódico. El agente psicoterapéutico y el agente antiespasmódico son como se describió antes . En ciertas modalidades, el individuo tiene un índice de masa corpórea (BMI) mayor de 25. En otras modalidades, el individuo tiene un BMI mayor de 30. En aún otras modalidades, el individuo tiene un BMI mayor de 40. Sin embargo, en algunas modalidades, el individuo puede tener un BMI menor de 25. En algunas de estas modalidades, puede ser benéfico para la salud o para fines cosméticos, inducir la pérdida de peso, reduciendo así el BMI aún más. En otras modalidades, el individuo ha llegado al BMI anterior como resultado de la terapia antidepresiva. En otras modalidades el individuo ha llegado al MI anterior sin el uso de antidepresivos . En algunas modalidades, la etapa de tratamiento del método anterior, comprende administrar al individuo un primer compuesto y un segundo compuesto, donde el primer compuesto es un agente psicoterapéutico y el segundo compuesto es un antiespasmódico . En algunas modalidades, el primer compuesto y el segundo compuesto se administran más o menos simultáneamente. En otras modalidades, el primer compuesto se administra antes que el segundo compuesto. En aún otras modalidades, el primer compuesto se administra en seguida del segundo compuesto. En ciertas modalidades, el primer compuesto y el segundo compuesto se administran individualmente. En otras modalidades, el primer compuesto y el segundo compuesto están enlazados convalentemente entre sí, de modo que ellos formen una sola entidad química. Esta sola entidad química es luego digerida y se metaboliza en dos entidades químicas activas fisiológicamente, separadas, una de las cuales es el primer compuesto y la otra es el segundo compuesto. En ciertas modalidades, el primer compuesto es la zonisamida y el segundo compuesto es la mirtazapina. En otras modalidades, el primer compuesto es el bupropión y el segundo compuesto es la setiptilina. En otras modalidades, el primer compuesto es el bupropión y el segundo compuesto es la setiptilina. En modalidades adicionales, el primer compuesto es una combinación de la zonisamida y el bupropión y el segundo compuesto es la mirtazepina. En aún otras modalidades, el primer compuesto es una combinación de la zonisamida y el bupropión, y el segundo compuesto es la setiptilina. En algunas modalidades, el ' primer compuesto es la zonisamida y el segundo compuesto es una al de litio, como se describe aquí, y en las formulaciones aquí descritas. En otras modalidades, el primer compuesto es la zonisamida y el segundo compuesto es el ácido valpróico, o una sal aceptable farmacéuticamente, tal como diferentes sales de valproato, éster, amida o sus prodrogas. En algunas modalidades, el primer compuesto es el topiramato y el segundo compuesto es una sal de litio, como se describió aquí, y en las formulaciones aquí descritas. En otras modalidades, el primer compuesto es el topiramato y el segundo compuesto es el ácido valpróico o una sal farmacéuticamente aceptable, tal como diferentes sales de valproato, éster, amida o sus prodrogas.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para aumentar la saciedad en un individuo, que comprende identificar al individuo que o necesite y tratar ese individuo con un primer compuesto y un segundo compuesto, donde el primer compuesto es un agente psicoterapéutico y el segundo compuesto es un antiespasmódico. En algunas modalidades, el primer compuesto y el segundo compuesto se administran casi simultáneamente. En otras modalidades, el primer compuesto se administra antes que el segundo compuesto. En aún otras modalidades, el primer compuesto se administra en seguida del segundo compuesto. En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de suprimir el apetito en un individuo, que comprende identificar al individuo que o necesite, y tratar este individuo por la administración al individuo de un primer compuesto y un segundo compuesto, donde el primer compuesto es un agente psicoterapéutico y el segundo compuesto es un antiespasmódico. En algunas modalidades, el primer compuesto y el segundo compuesto se administran casi simultáneamente. En otras modalidades, el primer compuesto se administra antes que el segundo compuesta. En aún otras modalidades, el primer compuesto se administra en seguida del segundo compuesto.

En ciertas modalidades, , el primer compuesto es la zonisamida y el segundo compuesto es la mirtazepina. En otras modalidades, el primer compuesto es el bupropión y el segundo compuesto es la mirtazapina. En otras modalidades, el primer compuesto es la zonisamida y el cejudo compuesto es la setiptilina. En otras modalidades, el primer compuesto es el bupropión y el segundo compuesto es la setiptilina. En modalidades adicionales, el primer compuesto es una combinación de la zonisamida y el bupropión, y el segundo compuesto es la mirtazepina. En aún otras modalidades, el primer compuesto es una combinación de la zonisamida y el bupropión y el segundo compuesto es la setiptilina. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de aumenta el consumo de energía en un individuo, que comprende identificar a un individuo que lo necesite, y tratar ese individuo por la administración al mismo de un primer compuesto y un segundo compuesto, donde el primer compuesto es un agente psicoterapeutico y el segundo compuesto es un antiespasmódico. En algunas modalidades, el primer compuesto y el segundo compuesto se administran casi simultáneamente, en otras modalidades, el primer compuesto se administra antes que el segundo compuesto. En aún otras modalidades, el primer compuesto se administra en seguida del segundo compuesto. En ciertas modalidades aquí descritas, un individuo se suministra con una composición farmacéutica que comprende una combinación de dos o más compuestos para inducir la pérdida de peso. En algunas de estas modalidades, cada compuesto es una entidad química separada. Sin embargo, en otras modalidades, los dos compuestos están unidos juntos por un enlace químico, tal como un enlace covalente, así que dos diferentes compuestos forman partes separadas de la misma molécula. El enlace químico se selecciona de modo que, después de entrar en el cuerpo, este enlace se rompa, tal como por acción enzimática, hirólisis acida, hirólisis básica o similares, y se forman luego los dos compuestos separados. Otros aspectos de la presente invención también se refieren a métodos de reducir el riesgo de la ganancia de peso asociada con la administración de antidepresivos, antihistamina o antagonistas del receptor de la serotonina. Otros aspectos de la invención además se refieren a métodos de minimizar los factores de riesgo metabólicos asociados con la ganancia de peso, tal como la hipertensión, diabetes y dislipidemia. En una modalidad, los métodos comprenden administrar a un mamífero que recibe un antidepresivo, una cantidad de la zonisamida u otro antiespasmódico que promueve la pérdida de peso, suficiente para reducir el riesgo de la ganancia de peso asociada con el antidepresivo. En una modalidad alternativa, los métodos comprenden administrar al mamífero que recibe un antidepresivo, una combinación de la zonisamida o topiramato u otro antiespasmódico que promueve la pérdida de peso (que incluyen los agentes que bloquean el kainato/AMPA (D,L-ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol-propiónico) receptores de glutamato subtipo) y el bupropión, u otro compuesto que aumente la actividad de la norepinefrina y/o dopamina por medio de la inhibición de captación u otro mecanismo, en una cantidad suficiente para reducir el riesgo de ganancia de peso, asociado con el antidepresivo. En ciertas modalidades, los métodos de la presente invención se dirigen a reducir el riesgo de la ganancia de peso en un individuo, quien ya está en una terapia antidepresiva o va a comenzar la terapia antidepresiva. En algunas modalidades, además del antidepresivo, el individuo se administra con una composición que comprende un antiespasmódico y una droga psicoterapéutica, como se describe aquí, donde esta droga psicoterapéutica no es un antidepresiva, así, en algunas modalidades, el individuo que está tomando la mirtazepina o setiptilina, se administra una composición que comprende la zonisamida o una composición que comprende la zonisamida y el bupropión. En otras modalidades, el individuo que toma la mirtazepina o setiptilina, se administra con una composición que comprende la zonisamida o una composición que comprende la zonisamida y el veloproato. En modalidades ulteriores, el individuo que toma a mirtazepina o septiptilina, , se administra con una composición que comprende la zonisamida o una composición que comprende la zonisamida y la venlafaxina. En ciertas modalidades, los agentes que reducen el riego de ganancia de peso, que se emplean en los métodos de la presente invención, incluyen la zonisamida o topiramato (y sus sales aceptables farmacéuticamente) . En otras modalidades, otros derivados de la metan-sulfonamida, tal como los descritos en la patente de EE.UU., 4,172,896 u otros sulfamatos (que incluyen los monosacáridos sustituidos con sulfamato), tal como los descritos en la patente de EE.UU., 4,513,006, incorporada aquí como referencia en su talidad, .se usan. En otras modalidades, el agente que reduce el riesgo de la ganancia de peso, es el bupropión; mientras en otras modalidades, los compuestos descritos en la patente de EE.UU., 3,819,706 y 3,885,046, ambas de as cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad, se usan. En modalidades adicionales, el agente que reduce el riesgo de ganancia de peso es un compuesto que aumenta la actividad de la norpinefrina y/o dopamina, tal como por inhibición de la recaptación u otro mecanismo. Todas las patentes, antes mencionadas, de EE.UU., son incorporadas aquí. Los compuestos que aumentan la actividad de la norepinefrina y/o dopamina, incluyen los agonista de norepinefrina, tal como la fendimetrazina y benzfetamina, inhibidores de recaptación de la norepinefrina, tal como la atomoxetina, bupropión, radafaxina, tionisoxetina y reboxetina; agonistas de la dopamina, tal como la cabergolina, amantadina, lisúrido, pergolida, ropinirol, pramipexol, y bromocriptina; liberadores de la norepinefrina, por ejemplo, el dietilpropion: una mezcla de dopamina / norepinefina, por ejemplo, bupropión; una combinación de un inhibidor de la recaptación de dopamina y un inhibidor de recaptación de la norepinefrina, por ejemplo el bupropión y mazindol ,- o una combinación del inhibidor de recaptación de la serotonina selectiva (SRI) y un inhibidor de a recaptación de la norepinefrina, tal como la sibutramina, venlafaxina y dulxetin.

Mamíferos adecuados para el tratamiento, de acuerdo con la presente invención, pueden ser los que reciben cualquier antidepresivos asociados con la ganancia de peso. Típicamente, sin embargo, el antidepresivo es un antidepresivo de la nueva generación (por ejemplo, un inhibidor de captación de la serotonina selectivo (por ejemplo, fluoxantina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopran y escitalopram) , venlafaxina nefzodona y mirtazepina) , particularmente la paroxetina o mirtazepina. La cantidad de los agentes que reducen el riesgo de la ganancia de peso, administrados en las composiciones farmacéuticas aquí descritas, puede variar con el paciente, el antidepresivo que recibe el paciente, la ruta de administración y el resultado buscado. Regímenes de dosificación óptimos para pacientes particulares, pueden ser fácilmente determinados por un experto en la materia. De acuerdo con la invención, la combinación de, por ejemplo, la zonisamida o topiramato y bupropión (que incluye las preparaciones de liberación sostenida) proporciona un medio efectivo de minimizar los riesgos metabólicos asociados con la ganancia de peso y/o el uso de antidepresivos (por ejemplo, la diabetes de tipo II) . La combinación puede ser más efectiva que, por ejemplo, la zonisamida o topiramato en un tratamiento solos, y con menores efectos secundaros. Neurofarmacológicamente , todos los tres principales transmisores de los nervios que regulan el apetito y el peso, es decir, la serotonina, norepinefrina y dopamina son objetivo con la combinación de, por ejemplo, el bupropión y la zonisamida o topramato. Los efectos secundarios de, por ejemplo, la zonisamida o topiramato (tal como la somnolencia, psicomotor lento, daño cognitivo, fatiga y depresión) pueden ser desplazados por insomnio, activación, agitación psicomotora y efectos antidepresivos de, por ejemplo, el bupropión. Por otra parte, la zonisamida o topiramato, por ejemplo, pueden reducir el riesgo de ataque asociado con, por ejemplo, el bupropión. Dosis menores de ambos tipos de medicamentos pueden ser usadas en el tratamiento en combinación, por lo cual reduce además el efecto secundario general cargado . Con respecto a la frmacocinética de la zonisamida, la excreción renal y el potencial mínimo para la inhibición o inducción de las enzimas microsomales hepáticas, son cualidades favorables en el concepto de la combinación usada con antidepresivos, particularmente los antidepresivos de la nueva generación.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación de un agente y un antiespasmódico, como se describieron anteriormente, o que comprenden una molécula enlazada, como se describió aquí, y un portador fisiológicamente aceptable, diluente o excipiente, o una combinación de los mismos. Los detalles de algunas modalidades de las rutas apropiadas de administración y composiciones adecuadas para las mismas, se pueden encontrar en, por ejemplo, las patentes de EE.UU., Nos. 6,110,973, 5,763,493, 5,73,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,359,970 y 4,172,896, al igual que en las patentes ahí citadas, todas las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad, incluyendo los dibujos. El término de "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de la invención con otros componentes químicos, tal como diluyentes o portadores. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Múltiples tecnicaza de administración de un compuesto existen en el arte e incluyen, pero no se limitan a, las administraciones oral, inyección, aerosol, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticos pueden ser obtenidos reaccionando los compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos, tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido propiónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. El término de "portador" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto en células o tejidos, por ejemplo, el dimetil-sulfóxido (DMSO) es un portador utilizado, ya que facilita la captación de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un organismo . El término de "diluyente" define compuestos químicos diluidos en agua, que disolverán el compuesto de interés al igual que estabilizarán la forma activa biológicamente del compuesto. Las sales disueltas en soluciones reguladas se utilizan como diluyentes en la técnica. Una solución regulada, usada comúnmente, es una solución salina regulada con fosfato, debido a que semeja las condiciones de la al de la sangre humana. Puesto que las sales reguladas pueden controlar el pH de una solución en bajas concentraciones, un diluyente reglado modifica raramente la actividad biológica de un compuesto. El término de "aceptable fisiológicamente" define un portador o diluyente que no abroga la actividad biológica y propiedades del compuesto .

Las composiciones farmacéuticas, aquí descritas, pueden ser administradas a un paciente humano de por sí, o en composiciones farmacéuticas donde ellas se mezclan con otro ingredientes activos, como en la terapia de combinación, o portadores adecuados o excipientes . Técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18 Edición, 1990. Rutas adecuadas de administración pueden incluir, por ejemplo, la administración oral, rectal, transdermal o intestinal; entrega parenteral, que incluye las inyecciones intramuscular, subcutánea, intravenosa, intramedular, al igual que inyecciones intratecal, directa, intraventricular, intraperitoneal, intranasal o infraocular. Alternativamente, uno puede administrar el compuesto en una forma local más bien que una manera sistémica, por ejemplo, por medio de una inyección del compuesto directamente en el área renal o cardiaca, a menudo en un depósito o formulación de liberación sostenida. Asimismo, uno puede administrar la droga en un sistema de entrega de droga objetivo, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico del tejido. Los liposomas serán objetivos para y tomados selectivamente por el órgano . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser fabricadas, en una amanera por sí misma conocida, por ejemplo por medio de mezclas convencionales, por procesos de disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulado, atrapado o formación de tabletas . Composiciones farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente invención, pueden así se formuladas en manera convencional usando uno o más portadores aceptables farmacéuticamente, que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el proceso de los compuestos activos en preparaciones, las cuales se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración escogida. Cualquiera de las técnicas bien conocidas, portadores y excipientes, pueden ser usados como adecuados y como se entenderá en el arte, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, anterior. Para la inyección, los agentes de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, preferiblemente en reguladres compatibles fisiológicamente. Para la administración transmucosal, penetrantes apropiados de la barrera que se va a permear, son usados en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en el arte. Para la administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente por combinar los coquetos activos con portadores aceptables farmacéuticamente bien conocidos en el arte. Tales portadores habilitan a los compuestos de la invención a ser formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente que se va a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden ser obtenidas mezclando uno o más excipientes sólidos con combinaciones farmacéuticas de la invención, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando esta mezcla de granulos después de agregar auxiliares, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas Excipientes adecuados son, en particular, los rellenos, tal como azúcares, que incluyen la lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, tal como, por ejemplo, el almidón de maíz, almidón de trigo, almidón del arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, los agentes de desintegración pueden ser agregados, tal como la pirrolidona de polivinilo entrelazada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, como el alginato de sodio. Los núcleos de drogas son provistos como recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar las soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden contener, opcionalmente, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilen-glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes . Tintes o pigmentos pueden ser agregados a las tabletas o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que pueden ser usadas oralmente, que incluyen sublingualmente, comprenden cápsulas de empuje, hechas de gelatina, al igual que cápsulas selladas suaves, hechas de gelatina y un plastificante, tal como el glicerol o sorbitol. Las cápsulas de empuje pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenos, tal como la lactosa, aglutinantes, como almidones, y/o lubricantes, tal como el talo o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas suaves, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tal como aceites grasos, parafina líquida, o polietilen-glicoles líquidos. Además, se pueden agregar solubilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosis adecuadas para tal administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas en una manera convencional . Para la administración por inhalación, los compuestos para su uso de acuerdo con la presente invención son entregados convenientemente en la forma de una presentación de rociado de aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo el diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede ser determinada por la provisión de una válvula para entregar una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para el uso en un inhalador o insuflador, pueden ser formuladas conteniendo un polvo en mezcla del compuesto y una base adecuada de polvo, tal como la lactosa o el almidón. Los compuestos pueden ser formulados para la administración parenteral, por inyección, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para la inyección pueden ser presentadas en una forma de dosis unitaria, por ejemplo en ampolletas o en contenedores de múltiples dosis, con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones, en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tal como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en la forma soluble en agua, adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden ser preparadas como suspensiones de inyección de aceite apropiadas, solventes lipofílicos adecuados o vehículos que incluyen aceites grasosos tal como el aceite de ajonjolí, o esteres de ácidos grasosos sintéticos, tal como el oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión, tal como la carboximetil-celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de los compuestos, para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas .

Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes de usar. Los compuestos pueden también ser formulados en composiciones de rectales, tal como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorios convencionales, tal como la manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones, descritas previamente, los compuestos pueden también ser formulados como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales adecuados, poliméricos o hidrofóbicos, ( por ejemplo como una emulsión en un aceite adecuado) o resinas de intercambio de iones o como derivados solubles escasamente, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Un portador farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención, es un sistema de cosolvente que comprende el alcohol bencílico, un agente tensoactivo no polar, un polímero orgánico miscible con agua y una fase acuosa. Un sistema cosolvente común usado es el sistema VPD cosolvente, el cual es una solución del 3% en peso/volumen, de alcohol bencílico, 8% peso/ volumen del agente tensoactvo no polar Polysorbate 80™ , y 65% peso/volumen de polietilenglicol 300, compuesto para el volumen en etanol absoluto. Naturalmente , las proporciones de un sistema cosolvente pueden ser varias considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Asimismo, la identidad de los componentes cosolventes puede ser variada, por ejemplo, además de los agentes tenso activos no polares de baja toxicidad, pueden ser usados en lugar del POLYSORBATE 80™, el tamaño de la fracción el polietilen-glicol, puede ser variado; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar el polietilen-glicol, por ejemplo la polivinil-pirrolidona y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa . Alternativamente, otros sistemas de entrega para los compuestos farmacéuticos hidrofóbicos pueden ser empleados. las liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de los vehículos de entrega o portadores para las drogas hidrofóbicas. Ciertos solventes orgánicos, tal como el dimetilsulfóxido, pueden también ser empleados, aunque usualmente a costa de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos se pueden entregar usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables y polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida se han establecido y son bien conocidos por expertos en el arte . Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante unas cuantas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, estrategias adicionales para la estabilización de proteínas se pueden emplear. Muchas de las composiciones usadas en las combinaciones farmacéuticas de la invención, pueden ser provistas como sales con contraiones compatibles farmacéuticamente. Las sales compatibles farmacéuticamente pueden ser formadas con muchos ácidos, que incluyen, pero no de limitan a: los ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales que tienden a ser mas solubles en solventes acuosos u otros solventes protónicos, que son las formas correspondientes libres de ácido o de bases .

Las composiciones farmacéuticas adecuadas, para su uso en la presente invención incluyen las composiciones donde los ingredientes activos son contenidos en una cantidad efectiva para lograr su propósito intentado. Más específicamente, una cantidad efectiva terapéuticamente significa una cantidad de compuesto efectiva para prevenir, aliviar o remediar os síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La determinación de una cantidad efectiva terapéuticaente está dentro de la capacidad de los ezpertos en el arte, especialmente a la luz de la descripción detallada aquí provista. La formulación exacta, ruta de administración y dosis de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden escoger por el médico individual envista de la condición del paciente. (Véanse, por ejemplo, Fingí et al 1975 en "The Pharacological Basis of Therapeutics!, Capítulo 1 pagina 1) . Típicamente, el intervalo de dosis de la composición administrada al paciente puede ser de alrededor de 0.5 a 000 mg/kg del cuerpo corpóreo del paciente. La dosis puede ser sencilla o una serie de dos o más dadas en el curso de uno o más días, conforme sea necesario por el paciente. Nótese que para casi todos los compuestos específicos mencionados en la presente descripción, dosis para humanos para el tratamiento de al menos una condición se han establecido. Así, en la mayoría de los casos, la presente invención usará las mismas dosis, o dosis que se encuentren entre el 0.1 y 500%, más preferiblemente entre alrededor del 24 y el 250% de la dosis humana establecida. Donde no se establezca alguna dosis, como en el caso de compuestos farmacéuticos descubiertos recientemente, una dosis humana adecuada puede ser inferida de los valores de la DE?0 o DI50 u otros valores apropiados derivados de estudios in vitro o in vivo a según se califiquen por los estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales . Aunque la dosis exacta será determinada en base a droga por droga, en la mayoría de los casos algunas generalizaciones respecto a las dosis se pueden hacer. El régimen de la dosis diaria para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral entre 0.1 mg y 6000 mg de cada ingrediente, preferiblemente entre 1 mg y 5000 mg, por ejemplo de 25 a 5000 mg en una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de cada ingrediente entre 0.01 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0.1 mg y 60 mg, por ejemplo de 1 a 40 mg de cada ingrediente de las composiciones farmacéuticas de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, calculadas como la base libre, las composiciones siendo administradas de 1 a 4 veces por día. Alternativamente, las composiciones de la invención pueden ser administradas por la infusión intravenosa continua, preferiblemente a una dosis de cada ingrediente hasta de 400 mg por día. Así, las dosis diarias totales por la administración oral de cada ingrediente serán típicamente en el intervalo de 1 a 2500 mg y la dosis diaria total por la administración parenteral típicamente será del orden de 0.1 a 400 mg. Adecuadamente, los compuestos serán administrados por un período de terapia continua, por ejemplo para una emana o más, o durante meses o años. ARN algunas modalidades, el intervalo de dosis para el carbonato de litio para una dosis oral, resultará de los niveles en la sangre del litio que están entre alrededor de 0.5 y alrededor de 1.5 mq/litro. En una modalidad preferida, el intervalo de a dosis del carbonato de litio, para una dosis oral, será de alrededor de 900 mg/día. En ciertas modalidades, el intervalo de dosis para el valproato, para una dosis oral, estará en el intervalo de alrededor de 250 a 5000 mg/día. En una modalidad preferida, el intervalo de dosis del valproato para una dosis oral será de aproximadamente 1500 mg/día.

En otra modalidades, el intervalo de dosis para la zonisamida, para una dosis oral, está en el intervalo de alrededor de 25 a 600 mg por día. En algunas modalidades, la dosis es de 25 mg por día. En otras modalidades, la dosis es de 50 mg por día. En aún otras modalidades, la dosis es de 100 mg por día. En otras modalidades, el intervalo de dosis para la mirtazepina, para una dosis oral, está en el intervalo de alrededor de 5 hasta alrededor de 500 mg por dia. En algunas modalidades, la dosis es de 8 mg por día. En otras modalidades, la dosis es de 16 mg por día. En aún otras modalidades, la dosis es de 32 mg por día. En algunas modalidades, la dosis es de 15 mg por día. ARN otras modalidades, la dosis es de 30 mg por día. En aún otras modalidades, la dosis es de 45 mg por día. En otras modalidades, la dosis varía el venlafaxin o venlafaxin XR para una dosis oral, está en el intervalo de alrededor de 20 mg a alrededor de 600 mg por día. En algunas modalidades, la dosis es de 25 mg por día. En otras modalidades, la dosis es de 337.5 mg por día. En aún otras modalidades, la dosis es de 50 mg por día. En algunas modalidades, la dosis es de 75 mg por día. En otras modalidades, la dosis es de 100 mg por día. En aún otra modalidades, la dosis es de 150 mg por día. La cantidad de la dosis y el intervalo se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles del plasma de la parte activa, que sean suficientes para mantener los efectos de modulación o la concentración efectiva mínima (MEC) . La MEC variara para cada compuesto, pero se puede estimar de os datos in vi tro . Las dosis necesarias para lograr la MEC dependerá de las características individuales y rutas de administración. Sin embargo, los ensayos de la cromatografía HPLC bioensayos se pueden usar para determinar las concentraciones de plasma, Los intervalos de dosis pueden también ser determinados usando el valor de la MEC. Las composiciones deben ser administradas usando un régimen que mantenga los niveles de plasma arriba de la MEC durante el 10 al 9% del tiempo, preferiblemente entre el 30 al 90% y as preferiblemente entre el 50 al 90%. En casos de la administración local o captación selectiva, la concentración local efectiva de la droga puede no estar relacionada a la concentración del plasma. La cantidad de la composición administrada, por supuesto, dependerá del sujeto que se trate, del peso del sujeto, la severidad de aflicción, la manera de administración y el juicio del médico que prescribe. la composición puede, si se desea, ser presentadas en un paquete o dispositivo distribuidor que puede contener una o más formas de dosis unitaria que contengan el ingrediente activo. El paquete puede, por ejemplo, comprender una hoja de metal o de plástico, tal como un paquete de tipo ampollas. Este paquete o dispositivo distribuidor puede ser acompañado por instrucciones para la administración. El paquete o distribuidor puede también ser acompañado con una observación asociada con el contenedor en la forma prescrita por una agencia de gobierno que regule la fabricación, uso o venta del producto farmacéutico, esta observación refleja la aprobación de la agencia de la forma de la droga para la administración humana o veterinaria. Tal notificación, por ejemplo, puede ser la etiqueta aprobada por la administración de Alimentos y Drogas de EE.UTJ., para la prescripción de drogas, o el inserto del producto aprobado. Composiciones que comprenden un compuesto de la invención formuladas en un portador farmacéutico compatible, pueden también ser preparadas, colocas en un contenedor apropiado y rotuladas para el tratamiento de una condición indicada.

Se entenderá por los experto en la materia que numerosas y variadas modificaciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu de la presente invención. Por lo tanto, se entenderá claramente que las formas de la presente invención son solamente ilustrativas y o intentan limitar el ámbito de la presente invención. Todos los documentos y otras fuentes de información, citadas anteriormente, son incorporas aquí en su totalidad como referencia, como son Gadde et al, Obesity Res. 9:544-551 (2001) y Gadde et al, JAMA 289:1820-1825 (2003).

Algunas Modalidades de la Invención Algunas de las modalidades de la presente invención son como sigue : En la primera modalidad, la invención se refiere a una composición para inducir la pérdida de peso, que comprende un primer compuesto y un segundo compuesto, en que dicho primer compuesto es un agente psicoterapéutico y dicho segundo compuesto es un antiespasmódico. En la segunda modalidad, la invención se refiere a la composición de la primera modalidad, en que dicho agente psicoterapéutico se selecciona del grupo que consiste del carbonato de litio, citrato de litio, valproato, sus mezclas y sales aceptable farmacéuticamente o sus prodrogas . En la tercera modalidad, la invención se refiere a la composición de la primera modalidad, en que dicho segundo compuesto se selecciona del grupo que consiste de un barbiturato, bezdiazepina, análogo de GABA, hidantoínas, antiespasmódico, feniltriazina, succinimida, sales aceptables farmacéuticamente o sus prodrogas, y combinaciones de los mismos . En la cuarta modalidad, la invención se refiere a la composición de la tercera modalidad, donde dicho barbiturato es el pentobarbital o sus sales aceptables farmacéuticamente o sus prodrogas . En la quinta modalidad, la invención se refiere a la composición de la tercera modalidad, en que dicha benzodiazepna se selecciona del grupo que consiste del clonazepam, alprazolam, clorodiazepóxido, clorazepato, diazepam, balazepam, lorzepam, osazepam, praepam, flurazepam, ternazepam, triazolam, sus sales aceptables farmacéuticamente o sus prodrogas, y sus combinaciones. En la sexta modalidad, la invención se refiere a la composición de la tercera modalidad, en que dicho análogo de GABA se selecciona del grupo que consiste de la tiagabina, gabapentina pregabalina, sus sales farmacéuticamente aceptables , sus prodrogas o sus combinaciones . En la séptima modalidad, la invención se refiere a la composición de la tercera modalidad, en que dicha hidantoína se selecciona del grupo que consta de a fosfenitoína, fenitoína, 5, 5-difenilhidantoína, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus prodrogas, y sus combinaciones . En la octava modalidad, la invención se relaciona a la composición de la tercera modalidad, en que dicho antiespasmódico diverso se selecciona del grupo que consiste de la carbamazepina, valproato, ácido valpróico, divalproex, felbamato, levetiracetam, carbamazepia, topiramato, oxcabazepina zonisamida, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus prodrogas, y sus combinaciones. En la novena modalidad, la invención se refiere a la composición de la tercera modalidad, en que dicha feniltriazina es la lamotrigina. En la décima modalidad, la invención se refiere a la composición de la tercera modalidad, en que dicha succinimida se selecciona del grupo que consta de la metsuximida, etosuximida y sus combinaciones.

En la décima primera modalidad, la invención se relaciona a la composición de la primera modalidad, en que dicho prime compuesto es un agente psicoterapéutico y dicho segundo compuesto es una zonisamida. En la decimosegunda modalidad, la invención se refiere a la composición de la primera modalidad, en que el primer compuesto es el carbonato de litio o el citrato de litio, y el segundo compuesto es la zonisamida. En la decimotercera modalidad, la invención se refiere a la composición de la primera modalidad, en que dicho primer compuesto es el valproato y el segundo compuesto es la zonisamida. En la decimocuarta modalidad la invención se refiere a la composición de la duodécima o decimotercera modalidad, en que la zonisamida está en la formulación de liberación prolongada. En la decimoquinta modalidad, la invención se refiere a un método para inducir la pérdida de peso, que comprende identificar a un individuo que o necesite y tratar ese individuo con un agente psicoterapéutico y un antiespasmódico .

En la decimosexta modalidad, la invención se refiere al método de la decimoquinta modalidad, en que dicho individuo tiene un índice de masa corpórea mayor de 25. En la decimoséptima modalidad, la invención se refiere al método de la decimoquinta modalidad, en que el agente psicoterapéutico se selecciona el grupo que consiste del carbonato de litio, citrato de litio, y valproato, formulaciones de liberación prolongada de las drogas anteriores y combinaciones de estas drogas . En la decimoctava modalidad, la invención se refiere al método de la decimoquinta modalidad, en que el antiespasmódico se selecciona del grupo que consiste de barbituratos, benzodiazepinas, análogos de GABA, feniltriazinas y succinimidas, y sus sales aceptables farmacéuticamente o sus prodrogas. En la decimonovena modalidad, la invención se refiere al método de la decimoquinta modalidad, en que el antiespasmódico se selecciona del grupo que consiste del pentobarbital, clonazepam, clazepato, benzodiazepina, diazepam, tiagabina, abapentina, progabalina, fosfeniltoína, fenitoína, fenitoína, 5, 5-difenilhidantoína, carbarnazepina, volproato, ácido valpróico, divalproex, felbamato, levetiracetam, caramazepina, topiramato, ocarbazepia, zonisamida, lamotrigina, metsuximida, etosuximida, formulaciones de liberación prolongada de las drogas anteriores, y combinaciones de las drogas anteriores, En la vigésima modalidad, la invención se refiere al método de la decimoquinta modalidad, en que dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran casi simultáneamente . En la vigésima primera modalidad, la invención se refiere al método de la decimoquinta modalidad, en que dicho primer compuesto se administra antes de dicho segundo compuesto. En la vigésima segunda modalidad la invención se refiere al método de la decimoquinta modalidad, en que el primer compuesto se administra en seguida al segundo compuesto, En la vigésima tercera modalidad, la invención se refiere a un método de aumentar la saciedad en un individuo, que comprende identificar un individuo que o necesite, y tratar ese individuo con un primer compuesto y un segundo compuesto, en que dicho primer compuesto es un agente psicoterapéutico y dicho segundo compuesto es un antiespasmódico .

En la vigésima cuarta modalidad, la invención se refiere al método de la vigésima tercera modalidad, en que dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran casi simultáneamente. En la vigésima quinta modalidad, la invención se refiere al método de la vigésimo tercera modalidad, en que dicho primer compuesto se administra antes que dicho segundo compuesto. En la vigésimo sexta modalidad, la invención se refiere al método de la vigésimo tercer modalidad, en que dicho primer compuesto se administra en seguida de dicho segundo compuesto. En la vigésima séptima modalidad, la invención se refiere a un método de aumentar el consumo de energía en un individuo, que comprende identificar un individuo que lo necesite, y tratar ese individuo con un primer compuesto y un segundo compuesto, en que dicho primer compuesto es un agente psicoterapéutico y dicho segundo compuesto es un antiespasmódico . En la vigésima octava modalidad, la invención se refiere al método de la vigésima séptima modalidad, en que dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran casi simultáneamente.

En la vigésimo novena modalidad, la invención se refiere al método de la vigésima séptima modalidad, en que dicho primer compuesto se administra antes que dicho segundo compuesto . En la trigésima modalidad, la invención se refiere al meto de la vigésimo séptima modalidad, en que dicho primer compuesto se administra en seguida al segundo compuesto. En la trigésimo primera modalidad, la invención se refiere a un método de suprimir el apetito de un individuo, que comprende identificar a un individuo que lo necesite y tratar ese individuo con un primer compuesto y un segundo compuesto, en que dicho primer compuesto es un gente psicoterapéutico y el segundo compuesto es un antiespasmódico . En la trigésima tercera modalidad, la invención se refiere al método de la trigésimo primera modalidad, en que dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto se administran casi simultáneamente. En la trigésima tercera modalidad, la invención se refiere al método de la trigésimo primera modalidad, en que dicho primer compuesto se administra antes que dicho segundo compuesto.

En la trigésimo cuarta modalidad, la invención se refiere al método de la trigésimo primera modalidad, en que el dicho primer compuesto se administra en seguida de dicho segundo compuesto. En la trigésimo quinta modalidad, la invención se refiere a un método de inducir la pérdida de peso en un individuo, que comprende identificar un individuo que lo necesite y tratar ese individuo con una combinación de carbonato de litio y zonisamida. En la trigésima sexta modalidad, la invención se relaciona a un método para inducir la pérdida de peso en un individuo, que comprende identificar a un individuo que o necesite y tratar ese individuo con una combinación de valproato y zonisamida. En la trigésimo séptima modalidad, la invención se refiere al método de la trigésima quinta o trigésima sexta modalidades, en que el individuo tiene un BMI mayor de 30. En la trigésima octava modalidad, la invención se refiere al método de la trigésima quinta o trigésima sexta modalidades, en que el individuo tiene un BMI mayor de 25. En la trigésimo noventa modalidad, la invención se refiere al método de la trigésima quinta o trigésima sexta modalidades, en que el carbonato de litio o el valproato está en una formulación de liberación prolongada. En la cuadragésima modalidad, la invención se refiere al método de la trigésimo quinta o trigésimo sexta modalidades, en que el nivel de concentración del plasma de tanto el carbonato de litio como el valproato y la zonisamida, siguen un perfil de concentración similar. En la cuadragésima primera modalidad, la invención se refiere al método de la trigésima novena modalidad, en que el carbonato de litio o valproato y la zonisamida se administran sustancialmente en forma simultánea. En la cuadragésima segunda modalidad, la invención se refiere al método de la trigésima novena modalidad, en que el carbonato de litio o el valproato se administran ante de la zonisamida. En la cuadragésima tercera modalidad, la invención se refiere al método de la trigésima novena modalidad, en que el carbonato de litio o el valproato se administran en seguida de la zonisamida.

E j e m p l o s Los siguientes ejemplos son de tipo no limitativo y meramente representan varios aspectos de la invención.

Ejemplo 1: El uso de la zonisamida sola; Individuos que toman un antidepresivo, o que van a tomar un antidepresivo, quienes han ganado peso, como resultado del uso del antidepresivo, o son susceptibles a ganar peso, como resultado del uso del antidepresivo, se identificaron. Cada individuo se instruyó para tomar tabletas de 25 mg de la zonisamida en una base diaria, además de la terapia antidepresiva. Los individuos se vigilaron por un período de meses. Se recomendó que la dosis se ajustara a cada individuo para perder peso a un régimen del 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, el régimen de a pérdida de peso para cada individuo se puede ajustar por el médico de tratamiento, con base en las necesidades particulares del individuo. La dosis de la zonisamida puede ser de alrededor de 25 mg a alrededor de 800 mg por día, dada generalmente una vez al día o dividida (por ejemplo igualmente) en dosis múltiples. Preferiblemente, la dosis es de aproximadamente 100 mg por dia, más preferiblemente, la dosis es de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg por día. Sin embargo, puede ser necesario usar dosis fuera de estos intervalos . Las tabletas de zonisamida se obtuvieron usualmente y se venden en dosis de 25 mg, 50 mg y 100 mg. Tabletas individuales o combinaciones de tabletas se pueden usar para lograr la dosificación deseada.

Ejemplo 2; Uso del topiramato solo: Individuos que toman un antidepresivo o que van a tomar un antidepresivo, que han ganado peso como resultado del uso del antidepresivo o son susceptibles a ganar peso como resultado del uso del antidepresivo, se identificaron. Cada individuo se instruyó para tomar una tableta de 25 mg de topiramato en una base diaria, además de la terapia antidepresiva . Los individuos se vigilaron por un período de meses. Se recomendó que la dosis se ajustara a cada individuo para perder peso a" un régimen del 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, el régimen de pérdida de peso para cada individuo se puede ajustar por el médico de tratamiento con base en las necesidades particulares del individuo. La dosis del topiramato puede se de alrededor de 25 mg a 1600 mg, preferiblemente de alrededor de 50 mg a alrededor de 600 mg, más preferiblemente de alrededor de 100 mg a alrededor de 400 mg. Sin embargo, puede ser necesario usar dosis fuera de estos intervalos.

Ejemplo 3; Combinación de zonisamida y mirtazepina Se identificaron individuos que tengan un BMI mayor de 25. Cada individuo se instruyó para tomar una tableta de zonisamida en una base diaria, además de una tableta de mirtazepina en una base diaria. Inicialmente, las drogas se administraron como sigue: 8 mg de mirtazepina y 64 mg de zonisamida, o 16 mg de mirtazepina y 128 mg de zonisamida, o 32 mg de mirtazepina y 252 mg de zonisamida, generalmente con una relación de mirtazepina / zonisamida de 1:8. Los individuos se vigilaron por un período de meses. Se recomendó que la dosis se ajustara a cada individuo para perder peso a un régimen del 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, el régimen de pérdida de peso para cada individuo se puede ajustar por el médico de tratamiento con base en las necesidades particulares del individuo. Si la dosis inicial no es efectiva, ésta se puede aumentar.

Ejemplo 4: Combinación de zonisamida y paroxetina: Se identificaron individuos que tengan un BMI mayor de 25. Cada individuo se instruyó para tomar una tableta de zonisamida en una base diaria, además de una tableta de paroxetina en una base diaria. Inicialmente, las drogas se administraron como sigue: 20 mg de paroxetina y 120 mg de zonisamida, o 30 mg de paroxetina y 180 mg de zonisamida, o 40 mg de paroxetina y 240 mg de zonisamida, generalmente con una relación de paroxetina / zonisamida de 1:6. Los individuos se vigilaron por un período de meses. Se recomendó que la dosis se ajustara a cada individuo para perder peso a un régimen del 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, el régimen de pérdida de peso para cada individuo se puede ajustar por el médico de tratamiento con base en las necesidades particulares del individuo. Si la dosis inicial no es efectiva, ésta se puede aumentar.

Ejemplo 5: Combinación de zonisamida y el carbonato de litio Se identificaron individuos que tengan un BMI mayor de 25. Cada individuo se instruyó para tomar una tableta de 25 mg de zonisamida en una base diaria, además de una tableta de 300 mg de carbonato de litio en una base diaria. Los individuos se vigilaron por un período de meses. Se recomendó que la dosis se ajustara a cada individuo para perder peso a un régimen del 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, el régimen de pérdida de peso para cada individuo se puede ajustar por el médico de tratamiento con base en las necesidades particulares del individuo. Si la dosis inicial no es efectiva, la dosis de zonisamida puede ser aumentada por aproximadamente 25 mg por día. Si la dosis inicial resulta en una pérdida de peso más rápida del régimen anterior, la dosis de cada uno de la zonisamida y el carbonato de litio será reducida. En algunos casos, será benéfico administrar una dosis de la zonisamida por día en conjunto con dos o tres o más dosis del carbonato de litio a través del día. El carbonato de litio puede también estar en una formulación de liberación prolongada, cuando la dosis se administra una vez al día, pero el carbonato de litio entra gradualmente en la corriente sanguínea a través del día, o en el curso de un período de 12 horas . El procedimiento anterior puede ser seguido usando el citrato de litio o cualquier otra sal aceptable farmacéuticamente de litio, en lugar de este carbonato de litio.

Ejemplo 6: Combinación de la zonisamida y el carbonato de litio Se identificaron individuos que tengan un BMI mayor de 25. Cada individuo se instruyó para tomar una tableta de mg de zonisamida en una base diaria. Además cada individuo se instruyó para tomar una tableta de 300 mg de carbonato de litio en una base diaria. Los individuos se vigilaron por un período de meses. Se recomendó que la dosis se ajustara a cada individuo para perder peso a un régimen del 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, el régimen de pérdida de peso para cada individuo se puede ajustar por el médico de tratamiento con base en las necesidades particulares del individuo. Si la dosis inicial no es efectiva, entonces la dosis de carbonato de litio puede ser aumentada para así lograr niveles de sangre de 0.5 a 1.5 meq/litro. Si la dosis inicial resulta en una pérdida de peso más rápida del régimen anterior, la dosis de cada uno de la zonisamida y el carbonato de litio será reducida. El procedimiento anterior puede ser seguido usando el citrato de litio o cualquier otra sal aceptable farmacéuticamente de litio, en lugar de este carbonato de litio.

Ejemplo 7: Combinación de la zonisamida y el valproato Se identificaron individuos que tengan un BMI mayor de 25. Cada individuo se instruyó para tomar una tableta de 50 mg de zonisamida en una base diaria, además de una tableta de 600 mg de valproato en una base diaria. Los individuos se vigilaron por un período de meses. Se recomendó que la dosis se ajustara a cada individuo para perder peso a un régimen del 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, el régimen de pérdida de peso para cada individuo se puede ajustar por el médico de tratamiento con base en las necesidades particulares del individuo. Si la dosis inicial no es efectiva, la dosis de zonisamida puede ser aumentada por aproximadamente 30 mg por día, aunque no excederá de 600 mg en total por día. . Si la dosis inicial resulta en una pérdida de peso más rápida del régimen anterior, la dosis de cada uno de la zonisamida y el valoproacto pueden ser reducidas . En algunos casos, será benéfico administrar una dosis de la zonisamida por día en conjunto con dos o tres o más dosis del valoproacto a través del día. El valoproacto puede también ser una formulación que se libera con el tiempo, cuando la dosis se administra una vez al día, pero el valproato entra gradualmente en la corriente sanguínea durante el día o en el curso de un período de 121 horas.

Ejemplo 8: Combinación de zonisamida y valproato Se identificaron individuos que tengan un BMI mayor de 25. Cada individuo se instruyó para tomar una tableta de 50 mg de zonisamida en una base diaria. Además cada individuo se instruyó para tomar una tableta de 250 mg de valproato en una base diaria Los individuos se vigilaron por un período de meses. Se recomendó que la dosis se ajustara a cada individuo para perder peso a un régimen del 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, el régimen de pérdida de peso para cada individuo se puede ajustar por el médico de tratamiento con base en las necesidades particulares del individuo. Si la dosis inicial no es efectiva, la dosis de valproato puede ser aumentada por aproximadamente 20 mg por día, en intervalos hasta de 3000 mg por día. . Si la dosis inicial resulta en una pérdida de peso más rápida del régimen anterior, la dosis de cada uno de la zonisamida y el valproato pueden ser reducidas .

Ejemplo 9: Combinación de zonisamida y olanzapina Se identificaron individuos que tengan un BMI mayor de 25. Cada individuo se instruyó para tomar una tableta de zonisamida en una base diaria, además de una tableta de olanzapina en una base diaria Los individuos se vigilaron por un período de meses. Se recomendó que la dosis se ajustara a cada individuo para perder peso a un régimen del 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, el régimen de pérdida de peso para cada individuo se puede ajustar por el médico de tratamiento con base en las necesidades particulares del individuo. Si las dosis iniciales no son efectivas, ellas se pueden aumentar.

Ejemplo 10: Combinación de zonisamida y risperidona Se identificaron individuos que tengan un BMI mayor de 25. Cada individuo se instruyó para tomar una tableta de zonisamida en una base diaria, además de una tableta risperidona en una base diaria. Inicialmente, las drogas se administraron como sigue: 0.4 mg de risperidona y 30 mg de zonisamida, 1 mg de riperidona y 60 mg de zonisamida o 2 mg de risperidona y 120 mg de zonisamida, generalmente con una relación de olanzepina/zonisamida de 1:60. Los individuos se vigilaron por un período de meses. Se recomendó que la dosis se ajustara a cada individuo para perder peso a un régimen del 10% del peso inicial cada 6 meses. Sin embargo, el régimen de pérdida de peso para cada individuo se puede ajustar por el médico de tratamiento con base en las necesidades particulares del individuo. Si las dosis iniciales no son efectivas, ellas se pueden aumentar.

Ejemplo 11: La Zonisamida y/o Bupropión previenen la ganancia de peso asociada con el tratamiento de la mirtazepina o Setiptilina.

Antecedentes La mirtazapina mostró promesas considerables como una terapia para la apnea del sueño, pero causa ganancia de peso en algunos pacientes. Esta ganancia de peso limita el uso de la mirtazepina para la terapia de la apnea del sueño o como antidepresivo. Además de la zonisamida o bupropión o la zonisamida más el bupropión, para el tratamiento de mirtazepina concomitante disminuya la ganancia de peso asociada con la mirtazepina en un modelo de roedor de ganancia de peso inducida por la mirtazepina. El sistema de melanocortina controla el equilibrio de energía. La mirtazepina y setiptilina cambian la actividad de los circuitos de la melanocortina. La zonisamida o el bupropión o la zonisamida más el bupropión invierten este cambio en la actividad neuronal . El sistema de melanocortina consiste de neuronas de la proopiomelanocortina (POMC) , los receptores de melanocortina consanguíneos (MC4 R) y las neuronas del péptido relativas con el acutí, neuronas en los núcleos arqueados del hipotálamo. Es bien establecido en humanos y animales que el sistema de melanocortina controla el equilibrio de energía y la causa genética más común de obesidad en humanos en la carencia congenital de MC4 R. Se ha mostrado recientemente que muchos compuestos que tienen influencia en el equilibrio de energía, modifican la actividad de los circuitos de melanocortina. En particular, se ha mostrado que el bupropión y la zonisamida aumentan la actividad electrofisiológica de las neuronas POMC. Como parte de esta investigación algunos de los receptores que pueden regular la actividad de las neuronas POMC se han identificado, específicamente se ha mostrado que los receptores 5-HT 2C y 5-HT IB aumentan la actividad de las neuronas POMC, como la dopamina D2 R. El papel claro de 5-HT y 2CE en regular la actividad de las neuronas POMC sugiere que los compuestos semejantes a la mirtazapina, que es un antagonista en este receptor, modifica el equilibrio de energía por inducir un estado anabólico que favorece la ganancia de peso .

Farmacología in vivo Hemos desarrollado un modelo para probar químicamente los efectos de la mirtazepina en la ganancia de peso corpóreo. Los estudios que varían en dosis, se ejecutaron para determinar la dosis que mejor demuestra la ganancia de peso, causada por la mirtazepina o por setiptilina en el "ensayo de ganancia de peso de la rata" . La zonisamida o el bupropión, o la zonisamida más el bupropión son probados para disminuir la ganancia de peso vista en la respuesta a la terapia de la mirtazepina o setiptilina concomitante. Inicialmente, una dosis de 30 mg/kg de la zonizamida se usó, pero la dosis en el experimento varía de 20 mg/kg a 90 mg/kg. El bupropión se usa inicialmente en una dosis de 190 mg/kg/día, , la dosis en el experimento varía de 40-190 mg/kg/día. La mirtazepina o setiptilina se usan como soluciones en minibombas . La concentración de la solución varía entre 0.1 µM a 10 mM. En algunos experimentos, la concentración se calcula para proporcionar una dosis de alrededor de 1 mg/kg/día, En ciertas modalidades, la concentración es de 10 µM.

En un diseño de 4x3 ratas recibieron implantes que secretan la mirtazepina, o setiptilina o vehículo. Algunas ratas también recibieron un co-tratamiento con solución salina, algo de la zonisamida, algo del bupropión y otras recibieron co-tratamiento con zonisamida más bupropión. De esta manera grupos de 10 ratas recibieron todas las combinaciones posibles de las drogas para perder el peso, con la mirtazepina o la setiptilna.

Elßctrofisiología La respuesta electrofisiológica de la neuronas POMC en la mirtazepina y setiptilina se determinaron. Es luego determinado, si el o-tratamiento con la zonisamida o bupropión, o zonisamida más buprpión, previene la disminución esperada en la actividad POMC debida a la mirtazepina o setiptilina.

Datos preliminares muestran que la dosis sub-umbral de la zonisamida y bupropión, inhiben sinergisticamente la admisión aguda de alimento en ratones, que es una evidencia más de la sinergia potente entre la zonisamida y buprpión, para inhibir la admisión de alimentos en ratones, después de 16 horas de ayuno. En otros experimentos preclínicos, se ha mostrado que la zonisamida y el bupropión, cada uno inhibe la admisión de alimento. Estos efectos han disminuido por 4 horas, pero la combinación fue efectiva cenado cada compuesto solo no fue efectivo. Los efectos de reducir el peso de la zonisamida y bupropión han sino también bien demostrado en humanos (Gadde et al., 2003, Gadde et al, 2001). También se ha mostrado que la zonisamida en combinación con el bupropión aumentan fuertemente la actividad electrofisiológica de las neuronas POMC, en secciones del cerebro de ratones POMC-EGFT Se h mostrado que un gran aumento en el régimen de potenciales de acción espontánea en las neuronas POMC, se esperaría simularan una secreción significante de la a-MSH de las neuronas POMC, y la activación consecuente de MC4R para inducir la admisión de alimento y disminuir la ganancia de peso corpóreo.

Procedimientos Farmacología in vivo Ratas hembra Sprague-Dawley, que pesan alrededor de 300 gramos en el inicio del experimento se usaron. Bajo la anestesia de isoflurano, se implantaron minibombas osmóticas Alzet (2ml2) subcutáneamente, entre las paletas del hombro. La ratas se regresaron a u jaulas hogar después de la recuperación. Las minibombas entregan 5 µl por hora durante 14 días. Un intervalo de dosis de mirtazepina (de 0.1 a 20 mg/kg/día, disuelta en DMSO/solución salina) se usó. Los animales se alojaron individualmente y se suministraron con comida de laboratorio estándar. Se registraron el alimento consumido y los pesos de animales cada 3 dias, para minimizar la disrupción de los animales. Ya hemos mostrado en ratones que el bupropión, zonisamida y zonisamida más bupropión, tienen efectos pronunciados en la admisión de alimentos después de la inyección intraperitoneal. Desarrollamos métodos de infusión crónicos para probar los efectos del bupropión o zonisamida y la zonisamida máa el bupropión, en la ganancia de peso en 14 días, usando los siguientes grupos: 7 grupos de 6 ratas (d dosis de mirtazepina (0.1, 0.5, 1.5, 1, 5, 10, 20 mg/kg) + solución salina).

Las dosis de la zonisamida y buprpión, y la zonisamida más el bupropión, que causan la pérdida de peso en este modelo de ratas, en los tedios preliminares se determinaron, los experimentos de co-tratamiento (mirtazepina más zonisamida más bupropión son luego realizados.

Electrofisiología La actividad electrofisiológica de lasas neuronas Proopiomelanocortina (POMC) en secciones del cerebro de ratones POMC-EGFP se registraron. Las neuronas POMC en esos ratones se identificaron por la expresión de la proteína fluorescente verde (CGFP) en ellas y solamente ellas, las células. La frecuencia de los potenciales de acción en estas neuronas se registraron usando las técnicas electrofisiológicas estándar. En particular se usó la configuración de parche adjunto suelto para determinar la frecuencia potencial de acción, mientras perturbaba mínimamente las células. Se ha mostrado que la zonisamida o bupropión, o la zonisamida mas el bupropión, aumentan la actividad de las neuronas POMC. La actividad basal es registrada, y luego la mirtazepina o setiptilina se agregó al baño del tejido para determinar el efecto del antidepresivo en la actividad de las neurnas POMC.- Si la mirtazepina o setiptilina inhibe la actividad de las neuronas POMC, el aumento en la actividad neuronal por tratar secciones del cerebro con el bupropión o la zonisamida o la zonisamida más el bupropión, es probado- Ej emplo HA : La zonisamida más el bupropión previenen la ganancia de peso asociada con el tratamiento de la olanzapina Antecedentes En este experimento, el efecto del co-tratamiento con combinaciones de drogas en la ganancia de peso asociada con el uso de la olanzapina se probó. Específicamente, la adición de la zonisamida o la zonisamda más el bupropión al tratamiento con la olanzapina concomitante se muestra disminuye la ganancia de peso asociada con la olanzapina, en un modelo de roedor validado de la ganancia de peso inducida por la olanzapina. El sistema de melanocortina consiste de las neuronas de proopiomelanocortina (POMC) , los receptores de melanocortina semejantes (MC4 R) y . , as neuronas de péptido relacionadas con el acutí en el núcleo arqueado del hipotálamo. Está bien establecido en humanos y animales que el sistema de melanocortina controla el equilibrio de energía y la causa genética mas común de obesidad en humanos es la carencia congenital de MC$R. Se ha mostrado recientemente que muchos compuestos que tienen influencia sobre el equilibrio de energía, modifican la actividad de los circuitos de la melanocortina. En particular, se ha mostrado que el bupropión y la zonisamida aumentan la actividad electrofisiológica de las neuronas POMC- También se ha mostrado que los antagonistas combinados activan este mismo sistema de circuitos. Hemos identificado algunos de los receptores, que pueden regular la actividad de las neuronas POC, en particular hemos mostrado que los receptores 5-HT 2C y 5-HT IB, aumentan la actividad de las neuronas POMC como lo hace la dopamina D2 R. El papel claro de D2 R y 5HT 2CR en regular la actividad de las neuronas POMC muestran que compuestos semejantes a la olanzepina, que es un antagonista de ambos de estos receptores, modifica el equilibrio de energía para inducir un estado anabólico, que favorece la ganancia de peso.

Diseño de Estudio Farmacología in vivo Ratas recibieron implantes que segregan la olanzapina (o el vehículo en los grupos de control) . Algunas también recibieron co-tratamiento con la zonisamida; otras co-tratamiento con zonisamida más bupropión. Inicialmente, una dosis de 30 g/kg de la zonisamida se usaron, pero la dosis en el experimento varía de 20 mg/kg a 90 mg/kg. El bupropión se usó inicialmente a una dosis de 190 mg/kg/día., la dosis en el experimento varía de 50 a 190 mg/kg/día. La olanzapina se usó como una solución en minibombas . La concentración de a solución varía entre 0.1 µM a 10 mM. En algunas modalidades, la concentración se calculó para proporcionar una dosis de alrededor de 1.75 mg/kg/día. En ciertos experimentos, la concentración es de 10 µM.

Datos preliminares en el efecto de la zonisamida combinada con el bupropión en la actividad electrofisiológico de las neuronas POMC en secciones del cerebro de ratones POMC-EGFP muestran el aumento en el régimen de potenciales de acción espontánea en las neuronas POMC. Este aumento grande estimula la secreción significante de a-MSH de neuronas POMC y activa consecuentemente MC4 R - para inhibir la admisión de alimentos y disminuir la ganancia de peso del cuerpo.

Procedimientos Farmacología in vivo Ratas hembra Sprague-Dawley, que pesan alrededor de 300 gramos en el inicio del experimento, se usaron. Bajo anestesia de isofluorano, minibombas osmóticas Alzet (2 ml se implantaron subcutáneamente, entre las paletas del hombro. Las ratas se regresaron a sus jaulas, después de la recuperación. Las minibombas entregaron 5 µl por hora durante 14 días. La olanzapina se disolvió en dH2o + 10% de ácido láctico diluido. Un pH de alrededor de 3.5 habilitó a la olanzapina a disolver completamente y producir una solución dorada. Este nivel del pH no tiene efecto en los animales, en cualquiera de los grupos de drogas o el grupo del vehículo . Los animales se alojaron individualmente y se suministraron con comida de laboratorio estándar. El alimento consumido y los pesos de los animales se registraron cada 3 dias, para minimizar la disrupción de los animales. Se ha mostrado en ratones que la zonisamida y la zonisamida más bupropión, tienen efectos pronunciados en la admisión de los alimentos en 24 horas después de la inyección intraperitoneal . Se desarrollaron métodos similares basados en minibombas, para probar los efectos de la zonisamida y la zonisamida más bupropión en la ganancia de peso en 14 días, usando los siguientes grupos: 7 grupos de 5 ratas (6 dosis de zonisamida + solución salina) 7 grupos de 6 ratas (6 dosis de bupropión, + solución salina) La dosis de zonisamida y bupropión que causa la pérdida de peso en este modelo de ratas, se determinó en estudios preliminares menores . Los experimentos co-tratamiento (olanzapina más zonisamida más bupropión) son luego realizados. Animales totales probados son: 60 + 42 + 52 = 144 ratas. Los experimentos se realizaron tres veces para confirmar los resultados .

Electrofisiología La actividad electrofisiológica de las neuronas Proopiomelanocortina (POMC) en secciones del cerebro de rayones POMC-EGFP se registraron. Las neuronas POMC en estos ratos se identificaron por la expresión de proteína de fluorescencia verde (EGFP) en estas, y solo en estas, células. La frecuencia de potenciales de acción en estas neuronas se registró usando técnicas electrofisiológicas estándar. En particular, la configuración de parche adjunto de células sueltas se usó para determinar la frecuencia de potencial de acción, mientras perturba mínimamente las células. Se ha mostrado que la zonisamida y la zonisamida más bupropión aumentan la actividad de las neuronas POMC. La actividad basal se registró, y luego se agregó la olanzapina al baño del tejido para determinar el efecto de la olanzapina en la actividad de las neuronas POMC. Los datos farmacológicos muestran que la oleanzapina disminuye la actividad de las neuronas POMC. Luego el aumento en la actividad neuronal se probó de nuevo tratando las secciones del cerebro con la zonisamida o zonisamida más bupropión.

Ejemplo 12: Estudio del caso de la combinación de la zonisamida, lamotrgina y clonaepain Una mujer de 49 años de edad, que tiene desorden bipolar, Tipo I, se había tratado durante justo un año por su psiquiatra usando clonazepam 1 mg qHS, fluoxetina 20 mg qd, y lamotrogina 300 mg ql) . Una queja particular era que tenía "pensamientos constates de comer" Su psiquiatra inició su tratamiento con 100 mg qD de zonisamida. Ella reportó que la zonisamida redujo significantemente su deseo de comida y previno la ganancia de peso. La dosis se continuo y a pesar de múltiples tensiones en el hogar, ella continuo estando bien en el régimen de tratamiento.

Ejemplo 13: Estudio del caso de combinación de la zonisamida, paroxetina y risperidona Una paciente hembra de 45 años de edad, con fobia social y desorden esquizoafectivo se trató con paroxetna aumentada con risperidona. Ella tenía un marcado aumento en apetito y ganó alrededor de 40 libras (18 kg) . Un ensayo de bupropión solo, no causó una pérdida de peso significante. Por lo tanto, ella comenzó con la zonisamida, 00 mg, y aumentó a 200 mg. En 3 semanas ella perdió 12 libras (5.5 kg) . La dosis fue luego aumentada a 300 mg y luego a 500 mg, En 5 meses, su peso regresó a la línea base. Los síntomas psiquiátricos también mejoraron.

Ejemplo 14. Estudio del caso de la combinación de la zonisamida, olanzapina, valproato y bupropión. Una paciente hembra de 30 años de edad, con un diagnóstico de desorden bipolar ganó 56 libras (25.4 kg) mientras recibía olanzapina y valproato en 5 años . A pesar a la ganancia de peso significante, conforme su enfermedad mental se controlaba efectivamente, los medicamentos se continuaron. Ella era clínicamente obesa, con un BMI de 33.8 kg/m2. En un esfuerzo por ayudar en la reducción del peso, se agrego el bupropión a 150 mg/día, mientras la olanzapina y valproato se continuaron. Cuando la dosis de bupropión aumentó a 300 mg/día, la paciente reportó sentirse hiperactiva; así, la dosis se redujo de nuevo a 140 mg/día. Después de 6 meses, la paciente perdió 23.6 libras (11.8 kg) Sin embargo, mientras continuaba recibiendo el bupropión, , el paciente volvió a ganar 10.6 libras (4.8 kg) en los siguientes 10 meses. En este punto, se agregó la zonisamida a su régimen medicinal a 100- mg/día, y la dosis se aumentó a 200 mg/día después de dos semanas. El paciente perdió 15 libras (6.8 kg) en los siguientes 4 meses y no reportó efectos adversos. Ella permaneció libre de los síntomas de desorden bipolar. El caso ilustra dos ventajas de la terapia en combinación del buprpión y la zonisamida. 1) aunque el bupropión ayudó en disminuir la ganancia de peso que resulta de a olanzapina y el valproato, el paciente no podía tomar dosis mayores (300-400 mg/día) de bupropión, debido a la precipitación de los síntomas hipomaníacos . El riesgo de inducción de los síntomas maniacos o hiomaníacos con el uso de medicamentos antidepresivos en pacientes susceptibles, está bien documentado. 2) La zonisamida ayudó en el desplazamiento ulterior de ganancia de peso, asociado con la olanzapina y valproato, después que el paciente perdió eso inicialmente con el bupropión y regañó algo del peso perdido.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica para la prevención de la ganancia de peso asociada con el uso de un agente psicoterapéutico, que comprende un primer compuesto y un segundo compuesto, en que este primer compuesto es un agente psicoterapéutico y el segundo compuesto es un antiespasmódico.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en que dicho agente psicoterapéutico se selecciona del grupo que consiste del carbonato de litio, citrato de litio, valproato, sus mezclas, y sus sales aceptables farmacéuticamente, o sus prodrogas.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en que dicho antiespasmódico se selecciona del grupo que consiste del topiramato, zonisamida y sus sales farmacéuticamente aceptables o sus prodrogas, y sus combinaciones .
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en que dicho primer compuesto es un agente psicoterapéutico y dicho segundo compuesto es una zonisamida.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en que dicho primer compuesto es el carbonato de litio o el citrato de litio.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en que dicho primer compuesto es el valproato.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en que dicho primer compuesto es el ácido valpróico o una sal, éster, amida o prodroga del mismo, farmacéuticamente aceptable, y dicho segundo compuesto es la zonisamida.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en que dicho primer compuesto es el ácido valpróico o una sal, éster amida o prodroga del mismo, farmacéuticamente aceptable, y dicho segundo compuesto es la zonisamida.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en que dicho primer compuesto es la mirtazepina y dicho segundo compuesto es el bupropión.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en que dicho primer compuesto es la setiptilina y dicho segundo compuesto es la zonisamida.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en que dicho primer compuesto es la setiptilina y dicho segundo compuesto es la zonisamida.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en que dicho primer compuesto es la setiptilina y dicho segundo compuesto es el bupropión.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en que dicho primer compuesto es la mirtazepina y dicho segundo compuesto es una combinación de la zonisamida y el bupropión.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en que dicho primer compuesto es una setiptilina y dicho segundo compuesto es una combinación de 'la zonisamida y el bupropión.
15. Un método para inducir la pérdida de peso, asociada con el uso de un agente psicoterapéutico, que comprende identificar a un individuo que lo necesite y tratar este individuo con un agente psicoterapéutico y un antiespasmódico .
16. El método de la reivindicación 15, en que el agente psicoterapéutico se selecciona del grupo que consiste del carbonato de litio, citrato de litio y valproato, y las sales, esteres, amidas o prodrogas del mismo, farmacéuticamente aceptable, y dicho antiespasmódico es la zonisamida.
17. El método de la reivindicación 15, en que el agente psicoterapéutico se selecciona del grupo que consiste de la mirtazepina y la setiptilina, y las sales, esteres, amidas o prodrogas de los mismos, y dicho antiespasmódico es la zonisamida.
18. Un método para suprimir el aptito de un individuo, el cual comprende identificar un individuo que lo necesite y tratar ese individuo con un primer compuesto y un segundo compuesto, donde el primer compuesto es un agente psicoterapéutico y el segundo compuesto es un antiespasmódico .
19. El método de la reivindicación 18, en que el agente psicoterapéutico se selecciona del grupo que consiste del carbonato de litio, citrato de litio, y valproato, y las sales, esteres, amidas o prodrogas de los mismos, aceptables farmacéuticamente, y dicho espasmódico es la zonisamida.

0. El método de la reivindicación 18, en que el agente psicoterapéutico se selecciona del grupo que consiste de la mirtazepina y setiptilina, y las sales, esteres, amidas o prodrogas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, y dicho antiespasmódico es la zonisamida.