MXPA06004898A - Suspensiones analgesicas de liberacion controlada - Google Patents

Abstract

Se provee un método para administrar fármacos antiinflamatorios no esteroideos, en particular derivados deácido propiónico tales como ibuprofeno, o acetaminofeno a través de una suspensión líquida;este método provee un efecto terapéutico mejorado, en particular alivio de dolor, durante períodos extendidos.

Description

SUSPENSIONES ANALGÉSICAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de liberación controlada adecuada para formas de dosificación líquidas para la administración de ingredientes activos, tales como analgésicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes terapéuticos para tratar dolor, inflamación, y fiebre incluyen analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) son un tipo de dichos agentes terapéuticos. Incluyen derivados de ácido propiónico, derivados de ácido acético, derivados de ácido fenámico, derivados de ácido bifenilcarbodílico, oxicamas y NSAID selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2). Los ácidos propiónicos incluyen por ejemplo ibuprofeno, naproxeno y cetoprofeno. Ibuprofeno, en particular es un NSAID conocido ampliamente utilizado que posee propiedades analgésicas y antipiréticas. Ha estado comercialmente disponible como un fármaco de compra directa en muchas formas durante varios años. Ibuprofeno se conoce químicamente como ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico. Los NSAID son típicamente administrados sobre una base de una a cuatro veces al día, y la dosis diaria varía de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 miligramos, de preferencia de aproximadamente 100 a 1600 y particularmente de aproximadamente 200 a aproximadamente 1200 miligramos. Acetaminofeno es un analgésico conocido, con una dosis diaria que varía de aproximadamente 325 a aproximadamente 4000 miligramos, de preferencia de aproximadamente 650 a aproximadamente 4000 miligramos. Acetaminofeno fue primeramente utilizado en la medicina por Van Mering en 1893, pero solamente desde 1949 ha ganado popularidad como una altenativa efectiva a la aspirina para usos analgésicos en el mercado abierto. La farmacología de APAP está revisada por B. Ameer et al., Ann. Int. Med. 87, 202 (1977). Considerando el uso difundido de APAP y el volumen de su fabricación, tanto su uso como su fabricación como un analgésico son conocidos por los expertos en la técnica. Es sabido administrar NSAID, acetaminofeno, y otros fármacos en dosis múltiples durante 12 o 24 horas. Por ejemplo, es sabido administrar dosis múltiples que contienen cantidades iguales de ¡buprofeno durante 12 a 24 horas. Además, también es sabido administrar una dosis inicial más alta, seguida de dosis de mantenimiento relativamente bajas. Ver, por ejemplo, Palmisano et al., Advances in Therapy, Vol. 5, No. 4, Julio/Agosto 1988 (uso de dosis múltiples de cetoprofeno (dosis inicial de 150 mg seguida de dosis subsecuentes de 75 mg) e ibuprofeno (dosis inicial de 800 mg seguida de dosis subsecuentes de 400 mg). En particular, con respecto a analgésicos oralmente administrados, el deseo de extender la duración del efecto terapéutico condujo al desarrollo de formulaciones de liberación controlada que permitan una administración diaria sencilla. De manera benéfica, la administración de una vez al día mejora el cumplimiento del paciente con dosificaciones recomendadas durante tratamiento terapéutico. Las formas de dosificación farmacéuticas de liberación controlada han sido utilizadas desde hace tiempo para optimizar el suministro de fármaco y mejorar el cumplimiento del paciente, especialmente al reducir el número de dosis de medicina que el paciente debe tomar en un día. Para este efecto, con frecuencia es aconsejable reducir la velocidad de liberación de un fármaco u otro ingrediente activo a partir de una forma de dosificación en los fluidos gastrointestinales ("g.i.") de un paciente, especialmente con el fin de proveer una acción prolongada del fármaco en el cuerpo. La velocidad en la cual un fármaco oralmente suministrado llega a su sitio de acción en el cuerpo, depende de un número de factores, que ¡ncluyen la velocidad y alcance de absorción de fármaco en la sangre a través de la mucosa g.i. Sin embargo, antes de que un fármaco pueda ser absorbido en la sangre, primero debe ser disuelto en los fluidos g.i. Para muchos fármacos, la absorción a través de las membranas g.i. es relativamente rápida en comparación con su disolución en los fluidos g.i., lo cual convierte la disolución del fármaco en el paso limitante de velocidad en la absorción de fármaco. Por lo tanto, un formulador puede controlar de manera efectiva la velocidad de absorción del fármaco en la sangre al modificar la velocidad de disolución del fármaco.

También es particularmente aconsejable que una forma de dosificación farmacéutica suministre más de un fármaco, cada uno a una velocidad modificada. Debido a que el inicio y duración de la eficacia terapéutica de fármacos varía ampliamente, así como su absorción, distribución, metabolismo y eliminación respectivas, con frecuencia es aconsejable modificar la liberación de diferentes fármacos de diferentes maneras, o que un primer fármaco sea liberado inmediatamente de la forma de dosificación, mientras que un segundo fármaco es liberado de una manera "modificada", por ejemplo, ya sea de manera retardada o controlada. Mecanismos conocidos a través de los cuales una forma de dosificación puede suministrar un fármaco a una velocidad controlada (por ejemplo, liberación sostenida, prolongada, extendida o retardada) incluyen difusión, erosión y osmosis. Con frecuencia es práctico diseñar formas de dosificación que utilizan una combinación de los mecanismos anteriores para obtener un perfil de liberación controlada particularmente deseable para un Ingrediente activo particular. De manera inconveniente, muchas aplicaciones de liberación controlada emplean unidades de dosificación sólida que tienen un gran tamaño y peso final. La administración de dichas unidades dosificación presenta un problema especialmente para aquellos pacientes con dificultad para deglutir, tales como niños y gente de edad avanzada. Por lo tanto, también es aconsejable proveer dichas medicinas de liberación controlada ya sea en una forma sólida masticable u oralmente desintegrable o en una forma líquida. Para muchos pacientes, las formas líquidas de dosificación oral son de mayor preferencia debido a que pueden ser deglutidas sin el paso adicional de masticado. Las formas líquidas orales han sido comúnmente utilizadas para suministrar medicamentos de liberación inmediata durante muchos años. Ver, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 5,374,659; 4,788,220; 4,975,465; y 5,183,829. Sin embargo, la incorporación de un medicamento de liberación controlada en una forma de dosificación líquida presenta retos de formulación importantes. En particular, por lo regular se emplean partículas revestidas o químicamente unidas para portar la porción de liberación modificada del fármaco. Las propiedades de dichas partículas, así como aquellas del vehículo líquido para suspenderlas, deben ser compatibles para que las partículas se puedan mantener en un estado uniformemente disperso. Un reto particular es la prevención de una liberación prematura de fármaco a partir de las partículas suspendidas durante la vida de almacenamiento de la forma de dosificación líquida antes de ingestión por parte de un paciente. Además, el mantenimiento del perfil de disolución deseado así como la uniformidad de dosis deseada de la forma de dosificación líquida durante su vida de anaquel son retos adicionales que serán tratados al formular un producto oral de suspensión líquida de liberación controlada. En la patente de Estados Unidos No. 5,527,545, se revistieron microgránulos de ingrediente activo con cuatro revestimientos consecutivos con el fin de conservar las características de liberación de la forma de dosificación en una suspensión líquida. Sin embargo, el paso de revestimiento múltiple no solamente incrementó el costo global y el tiempo de ciclo de producción del producto, sino también las formas de dosificación resultantes no proporcionaron una dosis de liberación inmediata al usuario. Por lo tanto, sería aconsejable además tener una forma de dosificación líquida, de liberación controlada que tenga un ingrediente activo que se pueda suspender, tal como un analgésico, el cual no solamente sea agradable al paladar, sino también que esté en una forma estable que garantice el perfil de liberación requerido después de administración. Sería también aconsejable tener un producto de suspensión analgésico que provea al usuario una dosis de liberación inmediata y una dosis de liberación sostenida de analgésico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee una forma de dosificación farmacéutica adecuada para la administración de NSAID y/o acetaminofeno en una suspensión líquida, dicha forma de dosificación comprende, consiste en y/o consiste esencialmente en: a) una primera porción que contiene un NSAID y/o acetaminofeno, el NSAID y/o acetaminofeno son liberados de la forma de dosificación de una manera sustancialmente Inmediata tras contacto de la forma de dosificación con un medio de disolución; y b) una segunda porción de partículas que contienen NSAID y/o acetaminofeno, el NSAID y/o acetaminofeno son liberados de las partículas de una manera controlada tras contacto de la forma de dosificación con el medio de disolución, en donde la forma de dosificación farmacéutica tiene una duración de efecto terapéutico durante por lo menos aproximadamente 8 horas después de su administración. Otra modalidad de la presente invención se refiere a una forma de dosificación de suspensión líquida que comprende, consiste en, y/o consiste esencialmente en: a) una primera porción que contiene un NSAID y/o acetaminofeno, el NSAID y/o acetaminofeno son liberados de la forma de dosificación de una manera sustancialmente Inmediata tras contacto de la forma de dosificación con un medio de disolución; b) una segunda porción de partículas que contienen NSAID y/o acetaminofeno, el NSAID y/o acetaminofeno son liberados de las partículas de una manera controlada tras contacto de la forma de dosificación con el medio de disolución; y c) agua, o mezclas de agua y un co-solvente miscible en agua farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en glicoles, alcoholes, y gllcerol, en donde la forma de dosificación tiene una duración de efecto terapéutico de por lo menos aproximadamente 12 horas después de administración. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para administrar acetaminofeno y/o un NSAID en una forma de dosificación farmacéutica a un mamífero que necesita del mismo, dicho método comprende, consiste en, y/o consiste esencialmente en proveer a un mamífero la forma de dosificación para que el mamífero reciba una dosis de liberación inmediata de dicho acetaminofeno y/o NSAID al inicio de dicho período de 12 horas, y una dosis de liberación controlada del acetaminofeno y/o NSAID durante un periodo de aproximadamente 12 horas después de administración de la forma de dosificación, en donde no se provee más acetaminofeno y/o NSAID durante dicho período de 12 horas. Otra modalidad de la presente ¡nvención se refiere a una forma de dosificación de suspensión liquida farmacéutica que comprende, consiste en, y/o consiste esencialmente en: partículas de un NSAID y/o acetaminofeno, las partículas están sustancialmente cubiertas con una capa de una composición de liberación controlada, en donde la forma de dosificación de suspensión líquida farmacéutica tiene una duración de efecto terapéutico de por lo menos aproximadamente 8 horas después de su administración inicial a un mamífero.

Otra modalidad de la presente invención se refiere a una forma de dosificación de suspensión líquida farmacéutica que comprende, consiste en, y/o consiste esencialmente en: a) partículas que contienen NSAID y/o acetaminofeno, las partículas están sustancialmente cubiertas con una capa de un revestimiento de liberación controlada; y b) agua, o mezclas de agua y un co-solvente miscible en agua farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en glicoles, alcoholes y glicerol, en donde la forma de dosificación farmacéutica tiene una duración de efecto terapéutico de por lo menos aproximadamente 8 horas después de su administración. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para administrar acetaminofeno y/o un NSAID en un forma de dosificación farmacéutica de suspensión líquida a un mamífero en necesidad del mismo, el método comprende, consiste en, y/o consiste esencialmente en proveer a un mamífero dicha forma de dosificación para que el mamífero reciba una dosis de liberación controlada de dicho acetaminofeno y/o NSAID durante un período de aproximadamente 12 horas después de administración de dicha forma de dosificación, en donde no se provee más acetaminofeno y/o NSAID durante dicho período de 12 horas.

Otra modalidad de la presente invención se refiere a una forma de dosificación de suspensión líquida farmacéutica que comprende, consiste en, y/o consiste esencialmente en: a) partículas que contienen NSAID y/o acetaminofeno, las partículas están sustancialmente cubiertas con una capa de una composición de liberación controlada, la composición de liberación controlada está conformada, con base en el peso total de la composición de liberación controlada, de más de aproximadamente 0% y menos de aproximadamente 90% de un polímero formador de película insoluble y más de aproximadamente 0% a menos de aproximadamente 10% de un polímero entérico; y b) agua, o mezclas de agua y un co-solvente miscible en agua farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en glicoles, alcoholes y glicerol. en donde la forma de dosificación farmacéutica tiene una duración de efecto terapéutico de por lo menos aproximadamente 12 horas después de su administración.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra una gráfica de ingrediente activo liberado (mg) contra tiempo (horas) para una forma de dosificación de suspensión líquida que contiene tanto una dosis inmediata como una dosis de liberación controlada de ibuprofeno; y la figura 2 ilustra una gráfica de un ingrediente activo liberado (mg) contra tiempo (horas) para una forma de dosificación de suspensión líquida que contiene solamente una dosis de liberación controlada de ibuprofeno.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente, el término "sustancialmente cubre" o "sustancialmente continuo" significa que el revestimiento es generalmente continuo y generalmente cubre toda la superficie del núcleo o capa subyacente, de manera que poco o nada del ingrediente activo o capa subyacente está expuesto. Como se utiliza en la presente, "ATDAIRD" significará la duración terapéutica promedio de acción de una dosis de liberación inmediata efectiva de un ingrediente activo particular. Por ejemplo, la duración de acción típica, es decir, período de efecto terapéutico, de una dosis de liberación inmediata de ibuprofeno o cetoprofeno es aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas. Por consiguiente, la ATDAIRD para ibuprofeno o cetoprofeno es de 5 horas. La duración típica de acción de una dosis de liberación inmediata de naproxeno es aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas. La ATDAIRD para naproxeno, por lo tanto es de 10 horas. La duración terapéutica de acción de un ingrediente activo particular se puede determinar fácilmente a partir de las instrucciones de dosificación en la etiqueta para productos de liberación inmediata que contienen ese ingrediente activo particular. Como se utiliza en la presente, "liberación modificada" aplicará a la liberación o disolución alterada de un ingrediente activo en un medio de disolución, tal como fluidos g.i.. El ingrediente o ingredientes activos que pueden ser liberados de una manera modificada pueden estar contenidos, por ejemplo, dentro de formas de dosificación, revestimientos, o partículas, o en cualquier porción de los mismos, tales como por ejemplo, partículas dispersas a través de un medio de suspensión líquido. Los tipos de liberación modificada ¡ncluyen: 1 ) liberación controlada; o 2) liberación retardada. Por "liberación controlada", se refiere que después de administración, un ingrediente activo es liberado de la forma de dosificación de una manera sustancialmente continua, regulada, y el tiempo para la liberación completa, es decir, agotamiento, del ingrediente activo de la forma de dosificación es más prolongado que aquel asociado con una forma de dosificación de liberación inmediata de la misma. Los tipos de liberación controlada incluyen prolongada, sostenida, extendida, y similares. Por "liberación retardada", se refiere que después de administración, existe por lo menos un período cuando un ingrediente activo no está siendo liberado de la forma de dosificación. Como se utiliza en la presente, "medio de disolución" significará cualquier ambiente líquido adecuado en el cual se pueda disolver la forma de dosificación de suspensión de la presente invención, tal como por ejemplo los medios de disolución in vitro utilizados para prueba del producto, o fluidos gastrointestinales. Los medios de disolución in vitro adecuados utilizados para probar la disolución del Ingrediente o ingredientes activos a partir de la forma de dosificación de suspensión de la presente invención, incluyen aquellos descritos en la página 786 de USP 23 (1995), la cual se incorpora a la presente como referencia. Una modalidad de la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada adecuada para la administración de ingredientes activos en una suspensión líquida que contiene: a) una porción de liberación inmediata, por ejemplo, una porción que contiene al menos un ingrediente activo que es inmediatamente liberado de la forma de dosificación; y b) una porción de liberación controlada, por ejemplo, una porción que contiene por lo menos un ingrediente activo que es liberado en la corriente sanguínea de una manera sustancialmente continua durante un periodo controlado tal como por ejemplo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas después de la administración inicial de la forma de dosificación. Como se utiliza en la presente, "liberación inmediata" se refiere que las características de disolución de por lo menos un ingrediente activo cumple las especificaciones de USP para tabletas de liberación inmediata que contienen ese ingrediente activo. Por ejemplo, para tabletas de acetaminofeno, USP 24 especifica que en regulador de pH de fosfato pH 5.8, utilizando el aparato 2 (aspas) USP a 50 rpm, por los menos 80% del acetaminofeno contenido en la forma de dosificación es liberado del mismo 30 minutos después de dosificación, y para tabletas de ibuprofeno, USP 24 especifica que en regulador de pH de fosfato pH 7.2, utilizando el aparato 2 (aspas) USP a 50 rpm, por lo menos 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosificación es liberado del mismo 60 minutos después de dosificación. Ver USP 24, 2000 Versión, 19-20 y 856 (1999). Además, la suspensión de ibuprofeno puede ser analizada para disolución utilizando regulador de pH de acetato, pH 5.6 utilizando aparato 2 (aspas) USP a 50 rpm, en donde al menos 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosificación es liberado del mismo 60 minutos después de dosificación para una dosis de liberación inmediata. La porción de liberación inmediata puede contener uno o más ingredientes activos que son dispersados a nivel molecular, por ejemplo, fundidos o disueltos, dentro de la forma de dosificación, o el ingrediente activo puede estar en forma de partículas, las cuales a su vez pueden estar revestidas o no revestidas. En modalidades en donde el ingrediente activo está en forma de partículas, las partículas (ya sea revestidas o no revestidas) por lo regular tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 miera a aproximadamente 2000 mieras. En una modalidad, dichas partículas están en forma de cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 miera a aproximadamente 300 mieras. En otra modalidad, las partículas están en forma de granulos o pellas que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 25 mieras a aproximadamente 2000 mieras, por ejemplo, de aproximadamente 25 mieras a aproximadamente 1000 mieras o de aproximadamente 25 mieras a aproximadamente 400 mieras. La porción de liberación controlada contiene por lo menos un ingrediente activo en una multiplicidad de partículas que tienen propiedades de liberación controlada. En una modalidad, el núcleo de estas partículas en la porción de liberación controlada puede estar conformado por el ingrediente activo en una forma cristalina, pura, el cual está sustancialmente revestido con una composición de liberación controlada. De manera alternativa, los núcleos de partícula pueden estar conformados por una mezcla de granulos formados por uno o más ingredientes activos con ingredientes opcionales, tales como aglutinantes, excipientes y similares conocidos en la técnica, y dichos granulos también están sustancialmente revestidos con una composición de liberación controlada. En otra modalidad, las partículas de ingrediente activo pueden estar dispersas a través de una matriz conformada por una composición de liberación controlada. Incluso en otra modalidad, uno o más ingredientes activos pueden estar químicamente unidos o "formados en complejos" a una resina, por ejemplo, una resina de intercambio iónico, para formar partículas, las cuales pueden estar opcionalmente revestidas de manera sustancial con un revestimiento de liberación controlada. Como se utiliza en la presente, "sustanclalmente revestido" significará que menos de aproximadamente 1 %, por ejemplo menos de aproximadamente 0.1% del área superficial de la partícula está expuesta, por ejemplo, no cubierta, con un revestimiento deseado.

Un experto en la técnica apreciará fácilmente sin la indebida experimentación que la resina de intercambio iónico particular para uso en esta modalidad depende de varios factores, tales como por ejemplo, la carga iónica del ingrediente activo. Un ejemplo de una resina de intercambio iónico adecuada para ingredientes activos de NSAID incluye, pero no se limita a colestiramina, la cual está comercialmente disponible de Rohm & Haas bajo el nombre comercial "Duolite® AP143". Detalles adicionales de la formación en complejos con resinas poliméricas se conocen en la técnica y se describen por ejemplo en las patentes de E.U.A. Nos. 4,221 ,778; 4,847,077 y 6,001 ,392, las cuales se incorporan a la presente como referencia. En una modalidad particular, la porción de liberación controlada de la forma de dosificación está sustancialmente libre de resinas de intercambio iónico. Por "sustancialmente libre de resinas de intercambio ¡ónico", se refiere que la cantidad de resina de intercambio iónico, con base en el peso total de todas las partículas de ingrediente activo en la forma de dosificación, es inferior a aproximadamente 1%, por ejemplo, ¡nferior a aproximadamente 0.05% o inferior a aproximadamente 0.1 %. La capa o capas de revestimiento en las partículas pueden estar conformadas por cualquier composición de liberación controlada adecuada. Un ejemplo de una composición de liberación controlada adecuada está conformada, con base en el peso total de la composición de liberación controlada, de aproximadamente más de aproximadamente 0% a aproximadamente 90%, por ejemplo de aproximadamente 10% a aproximadamente 60%, de un polímero formador de película insoluble y más de aproximadamente 0% a menos aproximadamente 10%, por ejemplo, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 20% de un polímero entérico. La relación en peso de polímero entérico a polímero formador de película insoluble en la composición de liberación controlada puede estar en la escala de aproximadamente 0.5:99.5 a aproximadamente 20:80, por ejemplo, de aproximadamente 5:95 a aproximadamente 10:90. También se pueden utilizar composiciones de liberación controlada similares en la matriz a través de la cual se pueden dispersar las partículas de ingrediente activo. Los polímeros formadores de película insolubles adecuados incluyen, pero no se limitan a acetato de celulosa, etilcelulosa, poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato), 1 :2:0.1 , que está comercialmente disponible de Rohm Pharma bajo el nombre comercial "EUDRAGIT RS", y copolímeros y mezclas de los mismos. En una modalidad, el polímero formador de película insoluble se selecciona de acetato de celulosa y/o etilcelulosa. Los polímeros entéricos adecuados incluyen, pero no se limitan a ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato de polivinilaeetato, polímeros a base de polimetacrilato, y copolímeros y mezclas de los mismos. Ejemplos de polímeros a base de polimetacrilato adecuados ¡ncluyen, pero no se limitan a poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1 :2, que está comercialmente disponible de Rohm Pharma GmbH bajo ei nombre de comercial de polímeros "EUDRAGIT S", y poli(ác¡do metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1, que está comercialmente disponible de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de polímeros "EUDRAGIT L". En una modalidad, el polímero entérico se selecciona de compuestos que no son de acrilato, tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetllcelulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato de polivinilaeetato, y copolímeros y mezclas de los mismos. En una modalidad, la composición de liberación controlada está sustancialmente libre de polímeros entéricos, es decir, por ejemplo, la composición de liberación controlada contiene, con base en el peso total de la composición de liberación controlada, menos de aproximadamente 1 % o menos de aproximadamente 0.25% de polímeros entéricos. Las partículas de ingrediente activo revestidas con una composición de liberación controlada contienen, con base en el peso seco total de dichas partículas revestidas, de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, por ejemplo de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% de la composición de liberación controlada en forma de por lo menos una capa de revestimiento. Las partículas de ingrediente activo revestidas se pueden formar a través de cualquier método adecuado conocido en la técnica. Los métodos de formación y revestimiento de partículas adecuados incluyen granulación con alto esfuerzo cortante, granulación de lecho fluido, por ejemplo, granulación por rotor, revestimiento de lecho fluido, coacervación, secado por aspersión, congelación por aspersión, y similares y se describen por ejemplo en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volumen 3, editado por Herbert A. Lieberman y León Lachman, Capítulos 2, 3 y 4 (1982). En una modalidad, el diámetro promedio de las partículas revestidas con una composición de liberación controlada es de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 mieras, por ejemplo, de aproximadamente 50 mieras a aproximadamente 300 mieras. La forma de dosificación de la presente invención contiene uno o más ingredientes activos. Los ingredientes activos adecuados ¡ncluyen ampliamente, por ejemplo, farmacéuticos, minerales, vitaminas y otros nutracéuticos, agentes para el cuidado bucal, saborizantes y mezclas de los mismos. Los farmacéuticos adecuados incluyen analgésicos, agentes antiinflamatorios, antiartríticos, anestésicos, antihistaminas, antitusivos, antibióticos, agentes antiinfecciosos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulencias, antimicóticos, antiespasmódicos, supresores del apetito, broncodilatores, agentes cardiovasculares, agentes para el sistema nervioso central, estimulantes para el sistema nervioso central, descongestionantes, anticonceptivos orales, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones para la migraña, productos para la cinetosis, mucolíticos, relajantes musculares, preparaciones para la osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, auxiliares para el sueño, agentes para el tracto urinario y mezclas de los mismos.

Los saborizantes adecuados incluyen mentol, menta, sabores de menta, sabores frutales, chocolate, vainilla, sabores de goma de mascar, sabores de café, sabores de licor y combinaciones y similares. Ejemplos de agentes gastrointestinales adecuados incluyen antácidos, tales como carbonatos de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato sódico de dihidroxialuminio, laxantes estimulantes, tales como bisacodil, cascara sagrada, dantrón, sena, fenoftaleína, aloe, aceite de ricino, ácido ricinoleico, y ácido deshidrocólico, y mezclas de los mismos; antagonistas del receptor H2, tales como famotadina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inhibidores de bombeo protónico tales como omeprazol o lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales, tales como prucalopride, antibióticos para H. pylori, tales como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, y metronidazol; antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tales como ondansetrón; analgésicos, tales como mesalamina. Ejemplos de polldimetilsiloxanos adecuados, los cuales incluyen pero no se limitan a dimeticona y simeticona, son aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 4,906,478, 5,275,822, y 6,103,260, cuyos contenidos se incorporan expresamente a la presente como referencia. Como se utiliza en la presente, el término "simeticona" se refiere a la clase más amplia de polidimetilsiloxanos, que incluyen pero no se limitan a simeticona y dimeticona. En una modalidad de la invención, por lo menos un ingrediente activo se puede seleccionar de bisacodil, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucalopride, difenoxllato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antácidos, y sales, esteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, por lo menos un Ingrediente activo se selecciona de analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), que incluyen a) derivados de ácido propiónico, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno y similares, b) derivados de ácido acético, por ejemplo indometacina, diclofenaco, sulindac, tolmetin, y similares; c) derivados de ácido fenámico, por ejemplo ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, y similares; d) derivados de ácido bifeniicarbodílico, por ejemplo diflunisal, flufenisal, y similares; e) oxicamas, por ejemplo piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, y similares; f) NSAID selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2); y g) sales de los anteriores farmacéuticamente aceptables. En una modalidad particular, por lo menos un ingrediente activo se selecciona de NSAID derivados de ácido propiónico, los cuales son analgésicos/fármacos antiinflamatorios no esteroideos farmacéuticamente aceptables que tienen un grupo libre -CH(CH3)COOH o -CH2CH2COOH o un grupo de sales farmacéuticamente aceptables, tal como -CH(CH3)COO-Na+ o CH2CH2COO-Na+, los cuales por lo regular se fijan directamente o a través de una funcionalidad de carbonilo a un sistema de anillo, de preferencia un sistema de anillo aromático. Ejemplos de derivados de ácido propiónico útiles ¡ncluyen ¡buprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, naproxeno sódico, fenbufeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbuprofeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carpofeno, oxaprofeno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido triaprofénlco, fluprofeno, ácido buclóxico, y sales, derivados y combinaciones de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad de la invención, el derivado de ácido propiónico se selecciona de ibuprofeno, cetoprofeno, flubiprofeno, y sales y combinaciones de los mismos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, el derivado de ácido propiónico es ¡buprofeno, ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo, tal como la sal de arginina, lisina, o histidina de ibuprofeno. Otras sales farmacéuticamente aceptables de ibuprofeno se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,279,926, 4,873,231, 5,424,075 y 5,510,385, cuyos contenidos se incorporan como referencia. En otra modalidad particular de la invención, por lo menos un ingrediente activo se puede seleccionar de acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, y sales, esteres, isómeros y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra modalidad particular de ia invención, por lo menos un ingrediente activo se puede seleccionar de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, mezclas de los mismos y sales, esteres, isómeros y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad particular, por lo menos un ingrediente activo es un NSAID y/o acetaminofeno, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente o ingredientes activos puede estar presente en un "volumen de dosis unitaria" el cual puede estar en forma de un polvo o una suspensión acuosa. "Cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, es una cantidad de ingrediente activo que produce la respuesta terapéutica deseada después de administración oral. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la "cantidad terapéuticamente efectiva" de un ingrediente activo para un paciente determinado al considerar factores tales como por ejemplo el ingrediente activo particular que es administrado; las características de biodisponibilidad del ingrediente activo; el régimen de dosis deseado; la edad y peso del paciente; y similares. Como se utiliza en la presente, un "volumen de dosis unitaria" puede ser cualquier volumen conveniente para administrar oralmente una dosis de un producto determinado a un paciente.

En esta modalidad, el "volumen de dosis unitaria" típicamente está acompañado por instrucciones de dosificación, las cuales indican al paciente tomar una cantidad del ingrediente activo que puede ser un múltiplo del volumen de dosis unitaria dependiendo, por ejemplo, de la edad o peso del paciente. Por lo regular, el volumen de dosis unitaria de la suspensión contendrá una cantidad de ingrediente activo que es terapéuticamente efectiva para el paciente más pequeño. Por ejemplo, los volúmenes de dosis unitarias adecuados pueden incluir una cucharadita (aproximadamente 5 mL), una cucharada (aproximadamente 15 mL), un gotero, o un mililitro. De acuerdo con la invención, una forma de dosificación que contiene NSAID y/o acetaminofeno puede ser provista a un mamífero en necesidad de tratamiento, en particular tratamiento para alivio de dolor en una sola administración que provee la liberación del ingrediente activo en la sangre durante un período extendido, por ejemplo, durante aproximadamente un período de 8 horas o aproximadamente un período de 12 horas. En el tiempo cero, se provee, es decir, se administras una dosis inicial del NSAID y/o acetaminofeno al mamífero a través de los ingredientes activos en la porción de dosis de liberación inmediata. El ingrediente activo continúa siendo liberado en la sangre después de aproximadamente cuatro, por ejemplo, es decir, aproximadamente ocho, diez, o doce horas a partir de la administración inicial de la formulación que contiene el ingrediente activo a través de los ingredientes activos en la porción de dosis de liberación controlada. En otras palabras, la formulación aún retiene ingrediente activo no disuelto después de aproximadamente cuatro, por ejemplo, es decir, aproximadamente ocho, diez o doce horas a partir de ia administración inicial. Para practicar la presente invención, la forma de dosificación puede estar conformada, con base en el peso total del ingrediente activo, de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% de una porción de dosis de liberación inmediata del ingrediente activo; y de aproximadamente 75% a aproximadamente 25% de una porción de dosis de liberación controlada del ingrediente activo. La porción de dosis de liberación inmediata y la porción de dosis de liberación controlada se pueden combinar con un vehículo para formar ya sea una mezcla seca que puede ser suspendida extemporáneamente cuando sea necesario, o una suspensión líquida lista para usar. Los constituyentes adecuados del vehículo pueden ¡ncluir, sin límite, agentes de estructuración; agentes de dilatación; agentes tensioactivos; azúcares; sustancias reguladoras de pH tales como ácido cítrico y citrato de sodio; glicina y ácido clorhídrico, fosfato de sodio, y fosfato de potasio; conservadores y agentes bacteriostáticos tales como esteres de ácido p-hidroxibenzoico, colorantes; y diversos saborizantes y edulcorantes comúnmente utilizados en farmacéuticos. Ejemplos de edulcorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a cualquier agente edulcorante conocido tales como azúcares, alcoholes de azúcar, edulcorantes de alta intensidad, y mezclas de los mismos. Los azúcares adecuados incluyen, pero no se limitan a sacarosa, dextrosa, jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, y maltosa. Los alcoholes de azúcar adecuados incluyen, pero no se limitan a sorbitol, xilitol y manitol. Los edulcorantes de alta intensidad adecuados incluyen, pero no se limitan a sacaralosa, aspartame, sacarina, y acesulfame K. En una modalidad, se utiliza una cantidad efectiva de un agente regulador de pH con el fin de que el pka de por lo menos un ingrediente activo contenido en la porción de liberación controlada de la forma de dosificación de suspensión líquida sea superior al pH de toda la forma de dosificación de suspensión líquida. Además, el vehiculo también puede estar conformado por agua o mezclas de agua y un co-solvente miscible en agua farmacéuticamente aceptable conocido en la técnica, tal como por ejemplo, glicoles, alcoholes y glicerol. En algunas modalidades, la forma de dosificación puede incluir cualquier sistema de suspensión conocido en la técnica, tales como aquellos que por lo regular incluyen uno o más agentes de estructuración y/o uno o más agentes de dilatación. En una modalidad, la forma de dosificación contiene, con base en el peso total de la forma de dosificación de suspensión líquida, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% de un sistema de suspensión. Los sistemas de suspensión adecuados incluyen aquellos descritos por ejemplo en las patentes de Estados Unidos Nos. 5,374,659, 5,621 ,005, y 5,409,907, las cuales se incorporan en su totalidad a la presente como referencia.

Los agentes de estructuración que son adecuados para uso en la presente invención incluyen polímeros hidrófilos tales como hidrocoloides. Ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen alginatos, agar, goma de guar, algarrobo, carragenina, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomanana, pustulana, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, karaya, welan, rhamsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosan y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades de la presente invención, la goma de xantano es el agente de estructuración. La goma de xantano es un carbohidrato natural de alto peso molecular, específicamente, un polisacárido. Una goma de xantano que es adecuada para uso en la presente invención es un polisacárido de alto peso molecular producido por Xanthomonas campestris. Las técnicas y cepas para producir este polisacárido se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,752,580 y 3,485,719, cuyas descripciones se incorporan a la presente como referencia. En una modalidad, la goma de xantano puede tener una viscosidad en una solución salina ai 1% de aproximadamente 1000 a aproximadamente 1700 cP (mPa-seg), medido a 25°C con un viscómetro Brookfield Synchro-Lectric modelo LV a 60 rpm, husillo número 3. Las gomas de xantano adecuadas están disponibles, por ejemplo de CP Kelco, bajo el nombre comercial "Keltrol, ""Keltrol TF," y "Keltrol 1000." Un agente de dilatación, cuando se expone a un ambiente acuoso adecuado, se expande sin formar un sistema de redes. El almidón pregelatinizado es un agente de dilatación particularmente bueno. El almidón pregelatinizado, también conocido como almidón "instantaneizado" está precocido para que se dilate y empiece a espesar de manera instantánea cuando se añade a agua fría. Un almidón pregelatinizado particularmente adecuado se prepara a partir de almidón de maíz grado alimento modificado, estabilizado y ceroso, y está comercialmente disponible de National Starch Company como "INSTANT STARCH, ULTRASPERSE-M". Otros agentes de dilatación adecuados incluyen, pero no se limitan a celulosa microcristalina y/o hidroxipropilcelulosa. En una modalidad, el sistema de suspensión está conformado por un agente de estructuración de goma de xantano con un agente de dilatación de almidón pregelatinizado. En otra modalidad, el sistema de suspensión está conformado con base en el peso total de la forma de dosificación de suspensión líquida, de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 1% o de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.40% de goma de xantano y de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3.0% de un almidón pregelatinizado tal como el comercialmente disponible por National Starch Company bajo el nombre comercial "iNSTANT STARCH, ULTRASPERSE-M". En una modalidad, la forma de dosificación está en forma de una composición de suspensión farmacéutica acuosa y está conformada, con base en ei peso total del ingrediente activo por volumen (p/v o g/100ml) de la suspensión farmacéutica acuosa de más de aproximadamente 0% a aproximadamente 40%, por ejemplo aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.2%, o aproximadamente 1.6% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 15% a aproximadamente 40% de por lo menos un ingrediente activo. En una modalidad en donde el Ingrediente activo es loratidina, la cantidad de ingrediente activo en la forma de dosificación de suspensión, con base en el peso total de ingrediente activo por volumen (p/v) de la forma de dosificación de suspensión acusa, es de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.2%, lo cual es equivalente a aproximadamente 2.5 miligramos a aproximadamente 10 miligramos de loratidina por cucharadita de forma de dosificación de suspensión acuosa. En otra modalidad en donde el ingrediente activo es acetaminofeno, la cantidad de ingrediente activo en la forma de dosificación de suspensión, con base en el peso total en el ingrediente activo por volumen (p/v) de la forma de dosificación de suspensión acuosa, es de aproximadamente 1.6% a aproximadamente 3.2%, lo cual es equivalente a aproximadamente 80 mg a aproximadamente 160 mg por cucharadita de forma de dosificación de suspensión acusa. Incluso en otra modalidad que contiene acetaminofeno, la cantidad de ingrediente activo en la forma de dosificación de suspensión con base en el peso total de ingrediente activo por volumen (p/v) de la forma de dosificación de suspensión acuosa, es de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, lo cual es equivalente a aproximadamente 80 mg a aproximadamente 160 mg por 1.6 mL de forma de dosificación de suspensión acuosa. En otra modalidad, en donde el ingrediente activo es ibuprofeno, la cantidad de ingrediente activo en la forma de dosificación de suspensión, con base en el peso total del Ingrediente activo por volumen (p/v) de la forma de dosificación de suspensión acuosa, es de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg, por ejemplo de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg por cucharadita de forma de dosificación acuosa, o es de aproximadamente 40 mg de ingrediente activo por 1 mL de forma de dosificación de suspensión acuosa, lo cual es equivalente, con base en el peso total del ingrediente activo por volumen (p/v) de la forma de dosificación de suspensión acuosa, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 4%. Una modalidad de la presente invención se refiere a una composición de suspensión mensurable líquida que incluye, con base en el peso total de la suspensión: a) de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 40% de por lo menos un ingrediente activo; b) de aproximadamente 20% a aproximadamente 70% de agua; c) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% de un sistema de suspensión; d) de aproximadamente 0% a aproximadamente 40%, por ejemplo, de aproximadamente 20% a aproximadamente 40% de un agente edulcorante; y e) de aproximadamente 0% a aproximadamente 0.2% de excipientes. En esa modalidad, con base en el peso total de ingrediente activo, de aproximadamente 50% a aproximadamente 75% del ingrediente activo está en la porción de dosis de liberación inmediata y de aproximadamente 25% a aproximadamente 50% del ingrediente activo está en la porción de dosis de liberación controlada. En esta misma modalidad, con base en el peso total de la suspensión líquida, de aproximadamente 0.025% a aproximadamente 30% de la forma de dosificación está conformada por ingrediente activo en la porción de dosis de liberación inmediata y de aproximadamente 0.0125% a aproximadamente 0.025 % de esa forma de dosificación está conformado de ingrediente activo en la porción de dosis de liberación controlada. En ciertas modalidades, la viscosidad de la suspensión de la presente invención puede variar de aproximadamente 400cps a aproximadamente 1500 cps según lo medido por un viscómetro Brookfield DV-l+ utilizando un husillo número 31 y velocidad de 12 rpm bajo condiciones de temperatura de aproximadamente 25°C. Otra modalidad de la presente invención se refiere a una forma de dosificación de suspensión acuosa que contiene partículas de ingrediente activo que están sustancialmente cubiertas o revestidas con una capa del revestimiento de liberación controlada, y/o que contienen partículas de ingrediente activo que están dispersas en una matriz conformada por la composición de liberación controlada. Las formas de dosificación de la presente invención pretenden suministrar una cantidad efectiva de ingrediente activo, tal como un NSAID y/o acetaminofeno, en administraciones de una o dos veces al día. Una "cantidad efectiva" de analgésico es aquella que provee alivio de dolor en un paciente. Por ejemplo, una dosis típica para adulto de ibuprofeno puede variar de aproximadamente 2.9 a aproximadamente 12 mg/kg de peso del paciente dada cada 4 a 6 horas, para una dosis diaria típica que varía de aproximadamente 11.6 a aproximadamente 72 mg/kg/día. Por lo tanto, la administración de una cantidad efectiva de ibuprofeno a un adulto típico de 70 kg puede involucrar administración de una o dos veces al día de aproximadamente 5 ml a aproximadamente 60 ml de la formulación de la presente invención que contiene, por ejemplo, 40 mg/ml de ibuprofeno. Una dosis pediátrica típica de ibuprofeno puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/kg dada cada 4 a 6 horas, para una dosis diaria típica que varía de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 mg/kg/día. La administración de una cantidad efectiva de ibuprofeno a un niño típico de 15 kg puede involucrar administración de una o dos veces al día de aproximadamente 5 ml a aproximadamente 30 ml de la formulación de la presente invención que contiene, por ejemplo, 20 mg/ml de ibuprofeno. La administración oral de las formas de dosificación de la presente invención proveen al usuario los ingredientes activos, tales como NSAID y acetaminofeno en una dosis de liberación inmediata opcional así como en una dosis de liberación controlada que continúa liberando el Ingrediente activo de la forma de dosificación después de aproximadamente 6 horas, por ejemplo, después de aproximadamente 8 horas o después de aproximadamente 10 horas a partir de la administración. De manera benéfica, se ha encontrado inesperadamente cómo estabilizar de manera efectiva las características de liberación de la porción de liberación controlada de la forma de dosificación a través de la vida de anaquel del producto y durante todo el período de tratamiento, sin considerar si la forma de dosificación está diseñada como una forma de dosificación líquida, tal como una suspensión, o como una forma de dosificación seca que puede ser reconstituida con agua antes de administración. Específicamente, se ha superado el reto de evitar la liberación de ingrediente activo de las partículas en el producto antes de ingestión, al tiempo de permitir la liberación controlada de Ingrediente activo a partir de estas mismas partículas en los fluidos g.i. De manera ventajosa, las formulaciones de la presente invención se pueden utilizar en una variedad de formatos que incluyen, por ejemplo, (i) formulaciones secas o suspensiones líquidas de una sola dosis mensurables de manera precisa; (ii) formulaciones granuladas de dosis múltiples que tienen una flexibilidad de dosis importante que se pueden obtener al medir diferentes cantidades de granulos que será resuspendidos según sea necesario; (iii) suspensiones líquidas de dosis múltiples; y (iv) gotas concentradas en las cuales está suspendido el ingrediente activo, lo cual es particularmente útil en aplicaciones pediátricas. Además, debido a que la formulación es conveniente de administrar y deglutir, y de que se reduce el número de dosis diarias del ingrediente activo, se consigue el cumplimiento general del paciente. Se anticipan beneficios adicionales en la práctica pediátrica debido a la facilidad de deglución y administración. A diferencia de las suspensiones farmacéuticas de liberación controlada de la técnica anterior, las cuales requieren que una serie de revestimientos entéricos se apliquen al agente activo farmacéutico con el fin de producir una suspensión estable en anaquel, las partículas farmacéuticas suspendidas de la presente invención solamente necesitan ser revestidas con una capa del novedoso revestimiento de liberación sostenida con el fin de obtener estabilidad en presencia de agua u otros co-solventes miscibles en agua. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la ¡nvención, pero no pretenden limitar la misma de manera alguna.

EJEMPLO 1 Preparación de solución de revestimiento de liberación controlada Se preparó una solución de revestimiento al dispersar copolímero de metacrilato, el cual está comercialmente disponible de Rohm Pharma, Inc. bajo el nombre comercial "Eudragit L-100", y acetato de celulosa en un solvente que contiene, con base en el peso total del solvente, 98% de acetona y 2% de agua bajo condiciones ambientales.

La solución de revestimiento resultante contenía, con base en la solución de revestimiento húmeda total, 7.6% de acetato de celulosa, 0.4% de copolímero de metacrilato, 90.2% de acetona y 1.8% de agua. Las cantidades relativas de sólidos fueron, con base en el porcentaje en peso total de la solución de revestimiento seca, 95.00% de acetato de celulosa y 5.00% de copolímero de metacrilato.

EJEMPLO 2 Preparación de ingrediente activo revestido Preparación de premezcla de ibuprofeno Se combinó polvo de ibuprofeno USP con dióxido de silicio coloidal para formar la siguiente premezcla de ibuprofeno: Componente Porcentaje en peso* Dióxido de silicio coloidal 2.00% Ibuprofeno USP 98.00% * Con base en el peso total de la premezcla de ibuprofeno Preparación de granulos de ibuprofeno revestidos: La mezcla de ¡buprofeno antes preparada se revistió posteriormente con la solución de revestimiento de liberación controlada húmeda preparada de acuerdo con el ejemplo 1 a una velocidad de aproximadamente 20.0 g/min en una unidad de revestimiento de lecho fluido Glatt GPCCG-5/9 Wurster bajo condiciones de temperatura de producto de aproximadamente 29-32°C. Los granulos de ¡buprofeno revestidos resultantes contenían, con base en el peso seco total de los granulos de ibuprofeno y el revestimiento de liberación controlada, aproximadamente 20% del revestimiento de liberación controlada.

EJEMPLO 3 Producción de la base de suspensión que contiene dosis de liberación inmediata y dosis de liberación controlada Preparación de la base de suspensión CUADRO A Componentes de base de suspensión Como se indica anteriormente en el cuadro A, se cargó agua purificada USP en un tanque de mezclado equipado con una mezcladora de alto esfuerzo cortante Scout Turbon y se mezcló en aproximadamente 500 rpm a aproximadamente 1000 rpm con el fin de crear un buen efecto de remolino. El almidón pregelatinizado y la goma de xantano se añadieron posteriormente al tanque de mezclado y se mezclaron durante 20 minutos. Posteriormente se añadió a esto la gllcerina y se mezcló durante 5 minutos.

Luego se añadió la sacarosa y se mezcló durante 10 minutos. Consecutivamente se añadieron el polisorbato-80 NF, ácido cítrico USP y benzoato de sodio NF, y posteriormente la mezcla resultante se mezcló durante 10 minutos. A continuación, se añadió a esto el resto del agua purificada con mezclado para formar la base de suspensión.

Preparación de suspensión con ingrediente activo: Después de que se tamizaron 2000.0 mg de ibuprofeno USP a través de un tamiz de malla 50, se añadieron 25.0 mL de la base de suspensión antes preparada con mezclado hasta que la mezcla fue homogénea. 1276 mg del ibuprofeno revestido de liberación controlada preparado de acuerdo con el ejemplo 2 (el cual contenía 78.4% de ibuprofeno activo) se tamizó posteriormente entre tamices de malla 60 y 80 y posteriormente se añadió a la mezcla. La suspensión resultante se diluyó posteriormente en un volumen de 100.0 mL con la base de suspensión adicional y se mezcló hasta que la suspensión resultante fue homogénea. Después de tamizar la suspensión resultante a través de un tamiz de malla 40, la suspensión tamizada final resultante contenía 100 mg/5 mL de la dosis de ibuprofeno de liberación inmediata y 50 mg/mL de la dosis de ibuprofeno de liberación controlada. Las cantidades relativas de partículas de ibuprofeno fueron, con base en la dosis total de la suspensión tamizada final: Ibuprofeno USP (Dosis de liberación inmediata) 100.0 mg/5 mL Ibuprofeno Revestido (Dosis de liberación controlada) ... 50.0 mg/5 mL EJEMPLO 4 Análisis de disolución de base de suspensión que contiene dosis de liberación inmediata y dosis de liberación controlada 900 mL de medios de disolución de regulador de pH de acetato pH 5.6 se colocaron en cada uno de los tres contenedores de un aparato USP tipo II con aspas. Posteriormente, una muestra de 5.0 mL de la suspensión final producida en el ejemplo 3 se añadió de manera independientemente a cada uno de los tres contenedores y se mezcló a una velocidad de 50 r.p.m a 37°C hasta que la mezcla fue homogénea. A continuación, después de 0.5, 1 , 2, 3, 4, 6, 8, y 12 horas, respectivamente, se removieron de los contenedores de manera independiente muestras de 10 ml de la mezcla de suspensión/regulador de pH. Cada muestra de 10 ml se analizó posteriormente de manera independiente para contenido de ibuprofeno utilizando un cromatógrafo líquido de alta presión (HPLC) equipado con un autoinyector Waters® 717 y un detector UV Waters® 486 ajustado a una longitud de onda de 254 nm con el fin de derivar las curvas de disolución para el ibuprofeno en 0.5, 1 , 2, 3, 4, 6, 8, y 12 horas, respectivamente. Cada una de ias muestras se comparó con una muestra de ibuprofeno estándar que contiene medios de disolución de 0.167 mg de ibuprofeno/mL de regulador de pH de acetato (pH 5.6), lo cual se correlacionó con la concentración teórica requerida para 100% de liberación de ibuprofeno. La fase móvil utilizada en la HPLC se preparó utilizando una muestra que contiene 55% de acetonitrilo y 45% de regulador de pH de fosfato de potasio 18 mM. El volumen de inyección fue 200 µL con un tiempo de operación de aproximadamente 7 minutos y un flujo de bomba de 1.5 mL/min. La columna utilizada para análisis fue una Phenomenex LUNA® 5um C8 (4.6 mm x 15 cm). Los resultados de este análisis de disolución se exponen en la figura 1 , la cual indica que la suspensión de la presente invención puede contener tanto un dosis de liberación inmediata de un ingrediente activo así como una dosis de liberación controlada de un ingrediente activo, con lo cual la dosis de liberación controlada liberó ibuprofeno durante un período de aproximadamente 12 horas a partir de la administración inicial.

EJEMPLO 5 Producción de la base de suspensión que contiene dosis de liberación controlada Se repitió el procedimiento del ejemplo 3, pero sin la adición de los 2000.0 mg de ibuprofeno USP. La suspensión tamizada final resultante contenía 100mg/5mL de la dosis de ibuprofeno de liberación controlada.

EJEMPLO 6 Análisis de disolución de la base de suspensión que contiene dosis de liberación controlada Se repitió el procedimiento del ejemplo 4, pero con muestras de la suspensión final producidas en el ejemplo 5. Los resultados del análisis de disolución se exponen en la figura 2, la cual indica que la suspensión de la presente invención puede contener una dosis de liberación controlada de un ingrediente activo en ausencia sustancial de una dosis de liberación inmediata de un ingrediente activo, con lo cual la dosis de liberación controlada liberó ibuprofeno durante un período de aproximadamente 12 horas a partir de la administración inicial.

Claims (31)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma de dosificación farmacéutica adecuada para la administración de NSAID y/o acetaminofeno en una suspensión líquida, dicha forma de dosificación comprende: a) una primera porción que contiene un NSAID y/o acetaminofeno, dicho NSAID y/o acetaminofeno son liberados de la forma de dosificación de una manera sustancialmente Inmediata tras contacto de la forma de dosificación con un medio de disolución; y b) una segunda porción de partículas que contienen NSAID y/o acetaminofeno, dicho NSAID y/o acetaminofeno son liberados de las partículas de una manera controlada tras contacto de la forma de dosificación con el medio de disolución, en donde la forma de dosificación farmacéutica tiene una duración de efecto terapéutico durante por lo menos aproximadamente 8 horas después de su administración.

2.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente un vehículo para la administración de la primera porción y la segunda porción.

3.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el vehículo está conformado por uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en sistemas de suspensión, agentes tensioactivos, edulcorantes, agentes reguladores de pH, conservadores, agentes saborizantes, y mezclas de los mismos.

4.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el vehículo está conformado por agua, y la forma de dosificación está en forma de una suspensión líquida.

5.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichas partículas en dicha segunda porción están conformadas por un núcleo que está sustancialmente cubierto por un revestimiento sobre el mismo, y dicho revestimiento está conformado por una composición de liberación controlada.

6.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichas partículas en dicha segunda porción están dispersas en una matriz, y dicha matriz está conformada por una composición de liberación controlada.

7.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dichas partículas en dicha segunda porción están conformadas por un núcleo que está sustancialmente cubierto por un revestimiento sobre el mismo, y dicho revestimiento está conformado por una composición de liberación controlada.

8.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha composición de liberación controlada está conformada, con base en el peso total de la composición de liberación controlada, de más de aproximadamente 0% y menos de aproximadamente 100% de un polímero formador de película insoluble y de aproximadamente 0% a menos de aproximadamente 10% de un polímero entérico.

9.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicha composición de liberación controlada está conformada, con base en el peso total de la composición de liberación controlada, de más de aproximadamente 0% y menos de aproximadamente 100% de un polímero formador de película insoluble y opcionalmente de aproximadamente 0% a menos de aproximadamente 10% de un polímero entérico.

10.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicha composición de liberación controlada está sustancialmente libre de polímeros entéricos, y el pKa de por lo menos un ingrediente activo contenido en dicha segunda porción de partículas es mayor al pH de la suspensión líquida.

11.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la relación en peso del polímero formador de película insoluble y el polímero entérico en la composición de liberación controlada es de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 99:1.

12.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la relación en peso del polímero formador de película insoluble y el polímero entérico en la composición de liberación controlada es de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 99:1.

13.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el polímero formador de película insoluble se selecciona del grupo que consiste en acetato de celulosa, etilcelulosa, poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato) en una relación en peso de 1:2:0.1 , y mezclas de los mismos.

14.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato de polivinilaeetato, polímeros a base de polimetacrilato, y copolímeros y mezclas de los mismos.

15.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el polímero a base de polimetacrilato es poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) en una relación en peso de 1 :2 y/o poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) en una relación en peso de 1:1.

16.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el polímero formador de película insoluble se selecciona del grupo que consiste en acetato de celulosa, etilcelulosa, poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato) en una relación en peso de 1 :2:0.1 , y mezclas de los mismos.

17.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato de polivinilaeetato, polímeros a base de polimetacrilato, y copolímeros y mezclas de los mismos.

18.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el polímero a base de polimetacrilato es poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) en una relación en peso de 1 :2 y/o poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) en una relación en peso de 1 :1.

19.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque las partículas revestidas en dicha segunda porción están conformadas, con base en el peso seco total de las partículas revestidas en la segunda porción, de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% de la composición de liberación controlada.

20.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque las partículas revestidas en dicha segunda porción están conformadas, con base en el peso seco total de las partículas revestidas en la segunda porción, de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% de la composición de liberación controlada.

21.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el NSAID es un NSAID derivado de ácido propiónico.

22.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el NSAID es un NSAID derivado de ácido propiónico.

23.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque está conformada, con base en el peso total del ingrediente activo: a) de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% de ingrediente activo en la primera porción; y b) de aproximadamente 75% a aproximadamente 25% de ingrediente activo en la segunda porción.

24.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho efecto terapéutico es alivio de dolor.

25.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosificación farmacéutica es una suspensión líquida, y el pKa de por lo menos un ingrediente activo contenido en dicha segunda porción de partículas es mayor al pH de la forma de dosificación farmacéutica de suspensión líquida.

26.- Una forma de dosificación de suspensión líquida que comprende: a) una primera porción que contiene NSAID y/o acetaminofeno, dicho NSAID y/o acetaminofeno son liberados de la forma de dosificación de una manera sustancialmente inmediata tras contacto de la forma de dosificación con un medio de disolución; b) una segunda porción de partículas que contienen NSAID y/o acetaminofeno, dicho NSAID y/o acetaminofeno son liberados de las partículas de manera controlada tras contacto de la forma de dosificación con el medio de disolución; y c) agua o mezclas de agua y un cosolvente miscible en agua farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en glicoles, alcoholes y glicerol, en donde la forma de dosificación tiene una duración de efecto terapéutico durante por lo menos aproximadamente 12 horas después de administración.

27.- La forma de dosificación de suspensión líquida de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque comprende, con base en el peso total de la forma de dosificación de suspensión líquida: a) de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 30% de una primera porción que contiene un NSAID y/o acetaminofeno, dicho NSAID y/o acetaminofeno son liberados de la forma de dosificación de una manera sustancialmente inmediata tras contacto de la forma de dosificación con un medio de disolución; b) de aproximadamente 0.0125% a aproximadamente 0.025% de una segunda porción de partículas que contienen NSAID y/o acetaminofeno, dicho NSAID y/o acetaminofeno son liberados de la forma de dosificación de una manera controlada tras contacto de la forma de dosificación con el medio de disolución; y c) de aproximadamente 20% a aproximadamente 70% de agua, o mezclas de agua y un co-solvente miscible en agua farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en glicoles, alcoholes y glicerol, en donde la forma de dosificación tiene una duración de efecto terapéutico durante por lo menos aproximadamente 12 horas después de administración.

28.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque la primera porción y la segunda porción están suspendidas en el componente c).

29.- El uso de una forma de dosificación de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar dolor en un mamífero durante un período de por lo menos aproximadamente 12 horas después de su administración.

30.- El uso de una forma de dosificación de la reivindicación 26, para preparar un medicamento para tratar dolor en un mamífero durante un periodo de por lo menos aproximadamente 12 horas después de su administración.

31.- El uso de acetaminofeno y/o un NSAID para preparar una forma de dosificación farmacéutica, para que el mamífero reciba una dosis de liberación inmediata de dicho acetaminofeno y/o NSAID al inicio de dicho período de 12 horas, y una dosis de liberación controlada de dicho acetaminofeno y/o NSAID durante un período de aproximadamente 12 horas después de administración de dicha forma de dosificación, en donde no se provee más acetaminofeno y/o NSAID durante dicho período de 12 horas.