MXPA06004274A - Derivados de [n-fenil(alquilpiperidin-2-il)metil]benzamida, su preparacion y su aplicacion en la terapeutica - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I):en la que R1 representa o bien unátomo de hidrógeno o bien un grupo alquilo, o bien un grupo cicloalquilo, o bien un grupo cicloalquilalquilo, o bien un grupo fenilalquilo, o bien un grupo alquenilo, o bien un grupo alquinilo, R2 representa o bien un grupo alquilo, o bien un grupo cicloalquilo, o bien un grupo cicloalquilalquilo;X representa o bien unátomo de hidrógeno, o bien uno o variosátomos de halógeno y/o grupos trifluorometilo, alquilo y alcoxi;R3 representa o bien unátomo de hidrógeno, o bien variosátomos de halógeno, y/o grupos trifluorometilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, fenilo, ciano, acetilo, benzoilo, tioalquilo, alquilsulfonilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o bien un grupo de fórmula NR4R5, SO2NR4R5 o CONR4R5 en las que R4 y R5 representan cada uno unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo, o bien NR4R5 representa un ciclo pirrolidina, piperidina o morfolina. Aplicación en la terapéutica (ver fórmula (I)).

Description

WO 2005/037782 A3 f UM II II En ce qui concerne les codes á deux lettres et autres abréviations. se référer aux "Notes explicatives relatives aux codes et abréviations" figurant au debut de chaqué numero ordinaire de la Gazette du PCT.

DERIVADOS DE LA ?/-GFENIL(ALQUILPIPERI PIN-2- IDMETILIBENZAMIDA, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN LA TERAPÉUTICA Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I) en la que: R-i representa o bien un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo^-C7) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, o bien un grupo cicloalquilo(C3-C7), o bien un grupo cicloalquil(C3-C7)-alquilo(C .-C3), o bien un grupo fenil-alquilo(C .-C3) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi, o bien un grupo alquenilo(C2-C4), o bien un grupo alquinilo(C2-C ); R2 representa o bien un grupo alquilo^-Cr) lineal o ramificado o cicloalquilo(C3-C7), o bien un grupo cicloalquil(C3-C7)-alquilo(C .-C3); X representa o bien un átomo de hidrógeno, o bien uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo^-Ce) lineal o ramificado o alcoxi(C-.-C6); R3 representa o bien un átomo de hidrógeno, o bien uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo^-Ce) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C7), alcox CT-Ce), fenilo, ciano, acetilo, benzoílo, tioalquilo(C-|-C6), alquil(C.-C6)sulfonilo, carboxi o alcox CTCeJcarbonilo, o bien un grupo de la fórmula general NR4R5 o SO2NR4R5 o CONR4R5 en las que R y R5 representan cada uno, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C?-C6) lineal o ramificado o cicloalquilo(C3-C7), o R4 y R5 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un ciclo pirrolidina, piperidina o morfolina. Los compuestos de fórmula (I) poseen dos o tres centros asimétricos según si R2 está en posición 2 ó 3, 4, 5 y 6. Pueden existir, por lo tanto, bajo la forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros treo [(1 S, 2S) y (1 R, 2R)] o eritro [(1 S, 2R) y (1 f?, 2S)] con una estereoquímica de los sustituyentes de la piperidina cis o trans o en mezcla de tales isómeros. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden igualmente existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención. Los compuestos de la invención presentan una actividad particular como inhibidores específicos de los transportadores de la glicina glytl y/o glyt2.

Los compuestos de la fórmula general (I), en la que R-i es diferente de un átomo de hidrógeno, se pueden preparar mediante un procedimiento ilustrado por el esquema I siguiente. Esquema 1 Se efectúa un acoplamiento de una diamina de la fórmula general (II), en la que R^ R2 y X son tales y como se definieron anteriormente (con Ri diferente de un átomo de hidrógeno) con un ácido activado o un cloruro de ácido de la fórmula general (II I) en la que Y representa un grupo OH activado o un átomo de cloro y R3 es tal como se definió anteriormente, utilizando los métodos que el experto en la técnica conoce. La diamina de fórmula general (II) con R2 en posición 3, 4, 5 ó 6 se puede preparar con un procedimiento ilustrado con el esquema 2 siguiente.

De acuerdo con una primera vía, se realiza la litiación en alfa de la piperidina de la fórmula general (IV), en la que R2 es tal como se definió anteriormente y Boc representa un grupo 1 ,1 -dimetiletoxicarbonilo, mediante el sec-butil-litio en presencia de TMEDA (?/.?/.?/'.?/'-tetrametiletilen-diamina) en un éter disolvente tal como el éter dietílico a -78°C, para hacer reaccionar la litioamina formada in situ sobre el derivado de benzaldehído de la fórmula general (VI), en la que X es tal como se definió anteriormente. Así, se obtiene una mezcla de alcohol de la fórmula general (VII I) y de carbamato cíclico de la fórmula general (IX). También se pueden obtener estos compuestos de acuerdo con una segunda vía de la manera siguiente: o bien se prepara el aldehido de fórmula general (V) de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía, o bien se prepara a partir de la piperidina de la fórmula general (IV) después de la litiación y la condensación sobre el dimetil-formaldehído en las condiciones anteriormente descritas. A continuación, se le hace reaccionar con el derivado de la fórmula general (Vil), en la que X es tal como se definió anteriormente y M representa un metal como el litio, en un éter disolvente como el éter dietílico, entre -30°C y la temperatura ambiente para obtener los compuestos de fórmulas generales (VI II) y (IX). El alcohol de la fórmula general (VI II) de configuración treo/eritro se transforma en alcohol de la fórmula general (XI) de configuración treo en dos etapas de la manera siguiente: se oxida el alcohol en cetona de la fórmula general (X) mediante un agente oxidante tal como el clorocromato de piridinio en un disolvente clorado como el diclorometano a temperatura ambiente, y luego se reduce la cetona de manera diastereoselectiva en alcohol de configuración treo de la fórmula general (XI) mediante un agente reductor tal como el K-Selectride® o el L-Selectride® (tri-sec-butil-borohidruro de potasio o de litio), en un éter disolvente tal como el tetrahidrofurano, entre -78°C y la temperatura ambiente. A continuación, el carbamato de fórmula general (XI) de configuración treo se puede reducir a ?/-metilaminoalcohol treo de la fórmula general (XII) mediante la acción de un hidruro mixto tal como el hidruro doble de aluminio y de litio, en un éter disolvente como el tetrahidrofurano, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En las mismas condiciones de reducción, el carbamato cíclico treo de la fórmula general (IX) conduce también al derivado W-metilaminoalcohol treo de la fórmula general (XI I). La mezcla de carbamato cíclico treo/eritro de la fórmula general (IX) conduce a la mezcla de derivados treo/eritro de la fórmula general (XI I), que se puede purificar y separar mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto treo puro y el compuesto eritro puro.

Esquema 2 A continuación, se transforma el alcohol treo de la fórmula general (Xlí) en el intermediario treo de la fórmula general (I I) en la que R-i representa un grupo metilo, en dos etapas: primero, se transforma la función alcohol en grupo nucleófugo, por ejemplo, un grupo metansulfonato, por la acción del cloruro de metilsulfonilo, en un disolvente clorado tal como el diclorometano, y en presencia de una base tal como la trietilamina, entre 0°C y la temperatura ambiente, y luego se hace reaccionar el grupo nucleófugo con amoniaco licuado a -50°C, en un alcohol tal como etanol, en un medio cerrado tal como un autoclave, entre -50°C y la temperatura ambiente. También, se puede desproteger el carbamato de la fórmula general (XI) de configuración treo por medio de una base fuerte tal como la potasa acuosa, en un alcohol tal como el metanol para obtener el aminoalcohol treo de la fórmula general (Xl l l). En las mismas condiciones de hidrólisis, el carbamato cíclico de la fórmula general (IX) conduce al aminoalcohol de fórmula general (Xlll). A continuación, se procede a una N-alquilación por medio de un derivado halogenado de fórmula R .Z, en la que R-¡ es tal y como se definió anteriormente, pero diferente de un átomo de hidrógeno, y Z representa un átomo de halógeno, en presencia de una base tal como el carbonato de potasio, en un disolvente polar tal como la ?/,?/-dimetilformamida, entre la temperatura ambiente y 100°C para generar un derivado alquilado de la fórmula general (XIV). Luego, se transforma el derivado alquilado de la fórmula general (XIV) en el intermediario de la fórmula general (II) como se describe a propósito del alcohol de la fórmula general (XI I). Se puede proceder del mismo modo que anteriormente con los derivados de la fórmula general (IX) eritro para obtener los compuestos de la fórmula general (I) eritro. La diamina de la fórmula general (II) con R2 en posición 2 se puede preparar por un procedimiento ilustrado por el esquema 3 siguiente. Esquema 3 (XV) 2 ) KCN (XVII ) (XVIII) (II) Se hace reaccionar una piperidinona de la fórmula general (XV), en la que R-i es tal y como se definió anteriormente, con un organometálico de la fórmula general (XVI), con reflujo en tetrahidrofurano y se trata la mezcla de reacción con una disolución de cianuro de potasio para dar lugar al amino-nitrilo de la fórmula general (XVII). A continuación, se hace reaccionar éste último con un derivado litiado de la fórmula general (Vil), en la que X es tal y como se definió anteriormente, en un éter disolvente como el éter dietílico o tetrahidrofurano, entre -90°C y -30°C; se obtiene una imina intermediaria de la fórmula general (XVI I I) que se reduce a amina primaria treo de la fórmula general (I I) mediante un reductor tal como el borohidruro de sodio, en un disolvente prótico como el metanol, entre O°C y la temperatura ambiente.

Los compuestos de la fórmula general (I) en la que R . representa un átomo de hidrógeno se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula general (I) en la que R . representa: - bien un grupo fenilmetilo opcionalmente sustituido, desprotegiendo el nitrógeno del ciclo de piperidina, por ejemplo, por un agente oxidante o por un ácido de Lewis tal como el tp'bromuro de boro, o mediante hidrogenólisis, - bien un grupo alquenilo, preferiblemente alilo, desprotegiendo el nitrógeno del ciclo de piperidina, por ejemplo, con un complejo de Pd° para obtener un compuesto de la fórmula general (I) en la que R . representa un átomo de hidrógeno. La piperidinona de la fórmula general (XV) está disponible comercialmente. Por otro lado, los compuestos quirales de fórmula general (I) se pueden obtener por separación de los compuestos racémicos mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en una columna quiral, o mediante desdoblamiento de la amina racémica de la fórmula general (I I) mediante la utilización de un ácido quiral, tal como el ácido tartárico, el ácido camforsulfónico, el ácido dibenzoil-tartárico, la N-acetil-leucina, mediante la recristalización fraccionada y preferente de una sal diastereoisomérica en un disolvente de tipo alcohol. Las piperidinas de las fórmulas generales (IV) se preparan mediante protección, con un grupo Boc, por ejemplo, del nitrógeno de las piperidinas correspondientes, disponibles comercialmente o descritas en la bibliografía, de acuerdo con los métodos que el experto en la técnica conoce. El método de formación de la litiopiperidina a partir de la piperidina de fórmula general (IV) y su reacción sobre el benzaldehído de la fórmula general (VI) es análogo al descrito en J. O. C, 55, (1990), 2578-2580. El compuesto fenil-litiado de la fórmula general (Vil), en la que X representa un átomo de hidrógeno, está disponible comercialmente. Sus derivados sustituidos se pueden preparar de acuerdo con un método análogo al descrito en Tetrahedron Lett. , 57, 33, (1996), 5905-5908. Los aldehidos de la fórmula general (V) en la que R2 representa un grupo metilo en las posiciones 2, 4, 5 y 6 se describen en J. O. C , 58, (1993), 1 109-1 17 y J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, (2002), 1438-1443. Los derivados halogenados de la fórmula R-.Z están disponibles comercialmente. Algunos ácidos y cloruros de ácidos de la fórmula general (II I) están disponibles comercialmente o, cuando son nuevos, se pueden obtener de acuerdo con los métodos análogos a los descritos en las patentes de Europa n.° EP 0556672, de los EE. UU. n.° 3801636 y en J. Chem. Soc , (1927), 25, Chem. Pharm. Bull. , (1992), 1789-1792, Aust. J. Chem. , (1984), 1938-1950 y J. O. C , (1980), 527. Los ejemplos que vendrán después ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Los microapálisis elementales, los espectros de IR y de RMN y la HPLC en columna quiral confirman las estructuras y las purezas enantiométricas de los compuestos obtenidos. Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1 a columna de la tabla ofrecida más adelante. En los nombres de los compuestos, el guión "-" forma parte del término, y el guión "_" sólo sirve para cortar las palabras a final de línea; se debe eliminar en ausencia de corte y no se debe reemplazar ni por un guión normal ni por un espacio. Ejemplo 1 (compuesto n .° 1 ) Hidrocloruro de c/s-treo-2-cloro-/V-[(1 ,6-dimetil-piperidin-2-il)(fenil)metil]- 3-(trifluorometil)benzamida 1 : 1 . 1 .1 . Cis r2-h¡droxi(fenil)metil-6-metinp¡peridina-1 -carboxilato de 1 .1 -dimetil-etilo. En un matraz de 50 mi, en atmósfera de nitrógeno, se introduce un 1 g (4.4 mmol) de cis 2-formil-6-metilpiperidina-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo en 15 mi de tetrahidrofurano anhidro, se enfría la mezcla a -78°C, se añaden , gota a gota, 4.4 mi (4.4 mmol) de una disolución 1 M de bromuro de fenilmagnesio en tetrahidrofurano y se deja volver la mezcla a -50°C bajo agitación durante 2 h. Después de la hidrólisis con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra a baja presión y se purifica el resto mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano. Se obtienen 1 .15 g de alcohol en forma de una mezcla de diastereoisómeros treo/eritro. 1 .2. Cis 2-metil-6-(fenilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de 1 , 1-dimetiletilo. En un matraz de 100 mi, se introducen sucesivamente 0.12 g (1 .5 mmol) de acetato de sodio en suspensión en 20 mi de diclorometano y 1 .2 g (5.5 mmol) de clorocromato de piridinio y, luego, se añade una disolución de 1 .15 g (3.76 mmol) de c/s[2-hidroxi(fenil)metil-6-metil]piperidina-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo en 20 mi de diclorometano. La mezcla se vuelve negra rápidamente y se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 4 h.

Se añaden 30 mi de éter etílico, se filtra, se enjuaga, se concentra a baja presión y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano. Se obtienen 0.46 g de cetona en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 92-93°C. 1 .3 C/s-treo-f2-hidroxi(fenil)metil-6-metinpiperidina-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo. En un matraz de 100 mi, en atmósfera de argón, se introducen 0.46 g (1 .5 mmol) de cis 2-metil-6-(fenilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo en 40 mi de tetrahidrofurano anhidro, se enfría la disolución a -78°C, se le añaden, gota a gota, 4.6 mi (4.6 mmol) de una disolución 1 M de L-Selectride® (tri-sec-butilborohidruro de litio) en tetrahidrofurano, y se agita la mezcla a -78°C durante 5 h. Se hidroliza en frío lentamente con 3.2 mi de agua y 3.2 mi de una disolución acuosa con 35% de peróxido de hidrógeno, y se deja que la mezcla vuelva a la temperatura ambiente con agitación durante 2 h. Se diluye con agua y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Después del lavado de las fases orgánicas reunidas, del secado sobre sulfato de sodio, de la filtración y de la evaporación, se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano. Se obtienen 0,38 g del isómero treo-c s en forma de un aceite incoloro. 1 .4. C/s-treo-(1 ,6-dimetilpiperidina-2-il)fenilmetanol. En un balón de dos bocas de 25 mi , en atmósfera de nitrógeno, se introducen 0.24 g (6.3 mmol) de hidruro doble de aluminio y de litio en 7 mi de tetrahidrofurano anhidro, se calienta la mezcla a reflujo, se le añaden 0.38 g (1.2 mmol) de una disolución de c/s-treo-[2-hidroxi(fenil)metil-6-metil]piperidina-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo en 3 mi de tetrahidrofurano y se mantiene la mezcla con reflujo durante 3.5 h. Se enfría, se hidroliza lentamente con una disolución 0.1 M de tartrato doble de potasio y de sodio, y se deja la mezcla bajo agitación durante una noche. Se filtra, se enjuaga el precipitado con tetrahidrofurano, se concentra el filtrado a baja presión y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol. Se obtienen 0.1 1 g de un producto aceitoso incoloro. 1 .5. C/s-treo-(1 ,6-dimetilpiperid¡nil-2-il)fenilmetanamina. En un matraz de 25 mi, en atmósfera de nitrógeno, se introducen 0.1 1 g (0.52 mmol) de c/s-treo-(1 ,6-dimetilpiperidin-2-il)fenilmetanol y 0.1 1 mi (0.78 mmol) de trietilamina en 7 mi de diclorometano anhidro, se enfría el medio a 0°C, se le añaden 0.06 mi (0.78 mmol) de cloruro de metanosulfonilo, se deja volver la mezcla lentamente a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra a baja presión. En un autoclave provisto con una agitación magnética y enfriado a -50°C, se introduce amoniaco licuado, se le añade una disolución de metanosulfonato crudo preparado anteriormente en una disolución en 30 mi de etanol absoluto, se cierra el autoclave y se mantiene la agitación durante 48 h . Se transvasa la mezcla a un matraz, se concentra secándolo, se diluye el residuo con agua y diclorometano, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Después del lavado de las fases orgánicas reunidas, del secado sobre sulfato de sodio, de la filtración y de la evaporación, se aislan 0.1 g de amina en forma de un compuesto aceitoso que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 1 .6. Hidrocloruro de c s-treo-2-cloro-? (1 ,6-dimetil-piperidin-2-il)(fenil)met¡n-3-(trifluorometil)-benzamida 1 : 1 . En un matraz de 25 mi, se introducen sucesivamente 0.13 g (0.58 mmol) de ácido 2-cloro-3-trifluorometanbenzoico, 0.1 1 g (0.59 mmol) de hidrocloruro de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 0.03 g (0.24 mmol) de dimetilaminopirina en disolución en 4 mi de diclorometano y se añaden 0.10 g (0.48 mmol) de c/s-treo-(1 ,6-dimetilp¡peridiniI-2-iI)fenilmetanamina en disolución en 1 mi de diclorometano y se deja la mezcla bajo agitación durante 5 h. Se trata con agua y se extrae varias veces con diclorometano. Después del lavado de las fases orgánicas con agua, y luego con una disolución acuosa de sosa 1 N, del secado sobre sulfato de magnesio, de la filtración y de la evaporación del disolvente a baja presión, se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol. Se obtienen 0.1 8 g del producto aceitoso que se aisla en forma de hidrocloruro a partir de una disolución 0.1 N de ácido clorhídrico en propan-2-ol. Finalmente, se aislan 0.12 g de hidrocloruro en forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 208-209°C. Ejemplo 2 (compuesto n.° 9) Hidrocloruro de c/s-treo-2-cloro-/V-[(1 ,4-dimetil-piperidinil-2-il)(fenil)metil]-3-(trifluorometil)benzamida 1 : 1 2.1 C/s-7-metíl-1 -fenilhexahidroH ,31oxazolor3,4-a1piridin-3-ona.

En un matraz de 1 I, en atmósfera de argón, se introducen 14.2 g (71 .2 mmol) de 4-metilpiperidina-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo en disolución en 130 mi de éter dietílico anhidro y se enfría el medio a -70°C. Se le añaden 14 mi (92.5 mmol) de TMEDA (?/.?/.?/'.?/'-tetra-metiletilendiamina) y luego 70 mi (92.5 mmol) de una disolución 1 .3 M de sec-butil-litio en ciciohexano y se deja volver a -30°C con agitación durante 0.5 horas. A continuación, se le añade una disolución de 1 1 .33 mi (106.8 mmol) de benzaldehído (previamente destilado) en 40 mi de éter dietílico anhidro y se deja volver la mezcla bajo agitación a temperatura ambiente durante 12 h. Después de la hidrólisis con agua, se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra a baja presión y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol. Se obtienen 3.3 g de aceite incoloro de una mezcla de isómeros cis treo/eritro. 2.2. C/s-treo-(1 ,4-dimetilpiperidin-2-il)fenílmetanol. En un balón de dos bocas de 500 mi, en atmósfera de nitrógeno, se introducen 2.71 g (71 .5 mmol) de hidruro doble de aluminio y de litio en 120 mi de tetrahidrofurano anhidro, se calienta la mezcla a reflujo, se añaden 3.33 g (14.3 mmol) de una disolución de c/s-7-metil-1 -fenilhexahidro-[1 ,3]oxazolo[3,4-a]piridin-3-ona en 40 mi de tetrahidrofurano y se mantiene la mezcla con reflujo durante 5.5 h. Se enfría, se hidroliza lentamente con una disolución 0.1 M de tartrato doble de potasio y de sodio y se deja la mezcla bajo agitación durante una noche. Se filtra, se enjuaga el precipitado con tetrahidrofurano, se concentra el filtrado a baja presión y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol. Se obtienen 0.95 g de un producto en forma de aceite incoloro. 2.3. C/s-treo-(1 ,4-d i metil piperidinil-2-il)f enil meta na mina. En un matraz de 10 mi, en atmósfera de nitrógeno, se introducen 0.95 g (4.3 mmol) de c/s-treo-(1 ,4-dimetilpiperidin-2-il)fenilmetanol y 0.9 mi (6.5 mmol) de trietilamina en 40 mi de diclorometano anhidro, se enfría el medio a 0°C, se añaden 0.5 mi (6.5 mmol) de cloruro de metansulfonilo, se deja volver la mezcla lentamente a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra a baja presión. En un autoclave provisto con una agitación magnética y enfriado a -50°C, se introduce amoniaco licuado, se añade una disolución de metansulfonato crudo preparado anteriormente en disolución en 30 mi de etanol absoluto, se cierra el autoclave y se mantiene la agitación durante 48 h. Se transvasa la mezcla a un matraz, se concentra secándolo, se diluye el residuo con agua y diclorometano, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Después del lavado de las fases orgánicas reunidas, del secado sobre sulfato de sodio, de la filtración y de la evaporación, se aislan 0.8 g de la amina en forma de un compuesto aceitoso que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 2.4. Hidrocloruro de c/s-treo-2-cloro-?M(1 ,4-dimetil-piperidin-2-¡l)(fenil)metip-3-(trifluorometil)-benzamida 1 : 1 En un matraz de 50 mi, se introducen sucesivamente 0.98 g (4.38 mmol) de ácido 2-cloro-3-trifluorometanbenzoico, 0.85 g (4.46 mmol) de hidrocloruro de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 0.22 g (1 .83 mmol) de dimetilaminopirina en disolución en 20 mi de diclorometano y se le añaden 0.8 g (3.66 mmol) de c/s-treo-(1 ,4-dimetilpiperidin-2-il)fenilmetanamina en disolución en 4 mi de diclorometano, y se deja la mezcla bajo agitación durante 12 h. Se trata con agua y se extrae varias veces con diclorometano. Después del lavado de las fases orgánicas con agua, y luego con una disolución acuosa de sosa a 1 N , del secado sobre sulfato de magnesio, de la filtración y de la evaporación del disolvente a baja presión, se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol. Se obtienen 0.32 g de producto aceitoso que se aisla en forma de hidrocloruro a partir de una disolución 0.1 N de ácido clorhídrico en propan-2-ol. Finalmente, se aislan 0.28 g de hidrocloruro en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 209-21 1 °C. Ejemplo 3 (compuesto n.° 5) Hidrocloruro de írans-treo-2-cloro-?/-[(1 ,5-dimetil-piperidinil-2-il)(4-fiuorofenil-metil]-3-(trifluorometil)benzamida 1 :1 . Procediendo del mismo modo que en el ejemplo 2 y reemplazando el 4-metilpiperidina-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo por el 5-metilpiperidina-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo y el benzaldehído por el 4-fluorobenzaIdehído, se obtiene una mezcla del alcohol y de la isoxazolidona correspondientes. La reducción de la isoxazolidona obtenida por el hidruro doble de aluminio y de litio da el compuesto de aminoalcohol treo trans que se emplea de acuerdo con los métodos descritos en las etapas 2.3 y 2.4 del ejemplo 2 con el ácido 2-cloro-3-trifluorometan benzoico. Punto de fusión: 220-222°C. Ejemplo 4 (compuesto n.° 1 0) Hidrocloruro de treo 2-cloro-?/-[(1 ,2-dimetilpiperidin-2-il)(fenil)metil]-3-(trifluorometil)benzamida 1 :1 . 4.1 . 1 .2-d ¡metil piperidin-2-carbonitri lo. En un matraz de tres bocas de 500 mi equipado con un refrigerante y con agitación magnética, se introducen, en atmósfera de nitrógeno, 22 mi (31 mmol) de una disolución de bromuro de metilmagnesio 1 .4 M en tetrahidrofurano y luego una disolución de 5 g (44.2 mmol) de 1 -metiIpiperidin-2-ona en 20 mi de tetrahidrofurano, y se calienta la mezcla bajo agitación a reflujo durante 2 h. Se deja enfriar la mezcla, se le añaden 50 mi de una disolución 2 N de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. A continuación, se ajusta la fase acuosa a pH 6 con ayuda de bicarbonato de sodio y se le añaden 2.9 g (2.8 mmol) de cianuro de potasio. Luego, se deja bajo agitación a 25°C durante 12 h. Se le añade una disolución al 10% de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Después del lavado de las fases orgánicas reunidas, del secado sobre sulfato de sodio, de la filtración y de la evaporación, se obtienen 3 g de producto en forma de un compuesto aceitoso que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 4.2. 1 -(1 ,2-d¡metilp¡per¡d¡n-2-il)-1 -fenilmetanamína. En un matraz de 250 mi provisto con agitación magnética y en atmósfera de argón, se prepara a -78°C una disolución de fenil-litio a partir de 6.8 g (43.4 mmol) de bromobenceno en 50 mi de tetrahidrofurano y de 17.4 mi de butil-litio (2.5 M en hexano). Se introduce, a 78°C, una disolución de 3 g (21 .71 mmol) de 1 ,2-dimetilpiperidina-2-carbonitriIo en 50 mi de tetrahidrofurano y se deja, bajo agitación, que la mezcla (disolución amarillenta) vuelva a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra la ¡mina a baja presión. Se recupera el residuo en un matraz de 250 mi con 50 mi de metanol. Se enfría la mezcla a 0°C y se añaden lentamente 4 g (108 mmol) de borohidruro de sodio. Se continúa la agitación dejando que la temperatura de la mezcla vuelva a la temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla a baja presión y se recupera con agua y acetato de etilo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Después del lavado de las fases orgánicas reunidas, del secado sobre sulfato de sodio, de la filtración y de la evaporación, se obtienen 3.2 g de producto en forma de un compuesto aceitoso que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 4.3 Hidrocloruro de treo 2-cloro-.V-r(1 ,2-dimetilpiperid¡n-2-il)(fenil)metill-3-(trifluorometil)berizam¡da 1 : 1 . En un matraz de 100 mi, se introducen sucesivamente, en 20 mi de diclorometano, 0.41 g (1 .8 mmol) de 1 -(1 ,2-dimetilpipepdin-2-il)-1 -fenilmeta-namina, 0.3 mi (2.25 mmol) de trietilamina, 0.54 g (2.25 mmol) de cloruro de ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se trata con agua y se extrae varias veces con diclorometano. Después del lavado de las fases orgánicas con agua, y luego con una disolución acuosa de sosa 1 N, del secado sobre sulfato de magnesio, de la filtración y de la evaporación del disolvente a baja presión, se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol. Se obtienen 0.36 g de producto aceitoso. Se transforma en hidrocloruro a partir de una disolución 0,1 N de ácido clorhídrico en propan-2-ol. Finalmente, se aislan 0.14 g de hidrocloruro en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 239-241 °C. La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la invención. En la columna «sal» , «HCl» designa un hidrocloruro.

Tabla n o cp n r n l\3 Los compuestos de la invención se han sometido a una serie de ensayos farmacológicos que han puesto de evidencia su interés como sustancias con actividades terapéuticas. Estudio del transporte de la glicina en las células SK-N-MC que expresan el transportador humano qlvtl nativo . Se estudia la toma de [14C]glicina en las células SK-N-MC (células neuro-epiteliales humanas) que expresan el transportador humano glytl nativo mediante la medición de la radiactividad incorporada en presencia o en ausencia del compuesto a probar. Se cultivan las células en monocapa durante 48 h en unas placas pretratadas con fibronectina al 0.02%. El día del experimento, se elimina el medio de cultivo y se lavan las células mediante un tampón Krebs-HEPES (ácido [4-(2-hidroxietil)piperazina-1 -etansuIfónico) a pH 7.4. Después de 10 min de preincubación a 37°C en presencia bien de un tampón (lote testigo), bien del compuesto a probar en diferentes concentraciones o de glicina 10 mM (determinación de la toma no específica), se añaden a continuación 10 µM de [1 C]glicina (actividad específica 1 12 mCi/mmol). Se continúa la incubación durante 10 min a 37°C y se detiene la reacción mediante 2 lavados con un tampón Krebs-HEPES a pH 7.4. Entonces, se estima la radiactividad incorporada por las células después de añadir 100 µl de líquido de centelleo y agitar durante 1 h. El recuento se realiza sobre un contador Microbeta Tri-lux™ . Se determina la eficacia del compuesto mediante la Cl50, concentración del compuesto que disminuye un 50% la toma específica de la glicina, definida por la diferencia de radiactividad incorporada por el lote testigo y el lote que ha recibido la glicina a 10 mM.

Los compuestos de la invención más activos, en este ensayo, tienen una Cl50 del orden de 0,001 a 10 µM. Los resultados individuales de algunos compuestos son los siguientes (Cl50 en µM): Compuesto n.°1 0.51 Compuesto n.°5 0.1 Compuesto n.°19 0.09 Compuesto n.°10 0.008 Estudio ex vivo de la actividad inhibidora de un compuesto sobre la toma de la f14C1glicina en el homogeneizado cortical de ratón Las dosis crecientes del compuesto a estudiar se administran por vía oral (preparación por trituración de la molécula a probar en un mortero en una disolución de Tween/Methocel ™ a 0.5% en agua destilada) o intraperitoneal (disolución de la molécula a probar en suero fisiológico o preparación mediante trituración en un mortero en una disolución de Tween/Methocel al 0.5% en agua, de acuerdo con la solubilidad de la molécula) en ratones machos OF1 Iffa Credo de 20 a 25 g el día del experimento. El grupo de testigo se trata con el vehículo. Las dosis en mg/kg, la vía de administración y el tiempo de tratamiento se determinan en función de la molécula a estudiar. Después de la eutanasia por decapitación de los animales en un tiempo determinado después de la administración, se toma muestras rápidamente la corteza de cada animal en hielo, se pesan y se conservan a 4°C o congelado a -80°C (en los dos casos, las muestras se conservan como máximo 1 día). Cada muestra se homogeneiza en un tampón Krebs-HEPES a pH 7.4 a razón de 1 0 ml/g de tejido. Se incuban 20 µl de cada homogeneizado durante 10 min a temperatura ambiente en presencia de 10 mM de L-alanina y de tampón. Se determina la toma no específica al añadir 10 mM de glicina al grupo testigo. Se detiene la reacción mediante filtración con vacío y se estima la radiactividad retenida por centelleo consistente mediante el recuento sobre un contador Microbeta Trilux™ . Un inhibidor de la toma de la [ 4C]glicina disminuirá la cantidad de radioligando que se incorpora en cada homogeneizado. Se evalúa la actividad del compuesto mediante su DE5o, dosis que inhibe un 50% de la toma de la [1 C]gIicina con respecto al grupo de testigo. Los compuestos más potentes de la invención, en este ensayo, tiene una DE50 de 0.1 a 5 mg/kg por vía intraperitoneal o por vía oral. Estudio del transporte de la glicina en el homogeneizado de médula espinal de ratón Se estudia la toma de la [14C]glicina por el transportador glyt2 en el homogeneizado de médula espinal de ratón mediante la medición de la radiactividad incorporada en presencia o en ausencia del compuesto a estudiar. Después de la eutanasia de los animales (ratones machos OF1 Iffa Credo que pesan de 20 a 25 g el día del experimento), se toma rápidamente la médula espinal de cada animal, se pesa y se conserva en hielo. Se homogeneizan las muestras en un tampón Krebs-HEPES (ácido [4-(2-hidroxietil)piperazina-1 -etansulfónico), pH 7.4, a razón de 25 ml/g de tejido.

Se preincuban 50 µl del homogeneizado durante 1 0 min a 25°C en presencia del tampón Krebs-H EPES, pH 7.4 y del compuesto a estudiar en diferentes concentraciones, o de glicina a 10 mM para determinar la toma no específica. A continuación, se añade la [14C]glicina (actividad específica = 1 12 mCi/mmol) durante 10 min a 25°C a la concentración final de 10 µM. Se detiene la reacción mediante filtración con vacío y se estima la radiactividad por centelleo consistente por recuento en un contador Microbeta Tri-lux™. Se determina la eficacia del compuesto mediante la Cl50 capaz de disminuir un 50% la toma específica de la glicina, definida por la diferencia de radiactividad incorporada por el lote testigo y el lote que ha recibido la glicina 10 mM. Los compuestos de la invención más activos, en este ensayo, tienen una Cl50 del orden de 0,001 a 10 µM. Los resultados individuales de algunos compuestos son los siguientes (Cl50 en µM): Compuesto n.° 1 0.12 Compuesto n.° 9 0.07 Estudio ex vivo de la actividad inhibidora de un compuesto sobre la toma de la f 4C1glicina en el homogeneizado espinal de ratón Las dosis crecientes del compuesto a estudiar se administran por vía oral (preparación por trituración del compuesto a probar en un mortero, en una disolución de Tween/Methocel™ al 0,5% en agua destilada) o por vía intraperitoneal (compuesto a probar disuelto en suero fisiológico, o triturado en un mortero, en una disolución de Tween/Methocel™ al 0,5% en agua destilada) en ratones machos OF1 Iffa Credo de 20 a 25 g el día del experimento. El grupo testigo se trata con el vehículo. Las dosis en mg/kg, la vía de administración, el tiempo de tratamiento así como el momento de la eutanasia se determinan en función del compuesto a estudiar. Después de la eutanasia mediante la decapitación de los animales en un tiempo determinado después de la administración, se toman muestras de las médulas rápidamente, se pesan y se introducen en frascos de centelleo de vidrio, se conservan en hielo triturado o se congelan a -80°C (en los dos casos, se conservan las muestras 1 día como máximo). Cada muestra se homogeneiza en un tampón Krebs-HEPES a pH 7,4, a razón de 25 ml/g de tejido. Se incuban 50 µl de cada homogeneizado durante 1 0 min a temperatura ambiente en presencia del tampón. Se determina la toma no específica por adición de glicina a 10 mM al grupo testigo. Se detiene la reacción mediante filtración con vacío y se estima la radiactividad por centelleo consistente mediante el recuento en un contador Microbeta Trilux™. Un inhibidor de la toma de la [14C]glicina disminuirá la cantidad de radioligando que se incorpora en cada homogeneizado. Se evalúa la actividad del compuesto mediante su DE50, dosis eficaz que inhibe un 50% de la toma de la [14C]glicina con respecto al grupo testigo. Los compuestos más activos de la invención, en este ensayo, tienen una DE50 de 1 a 20 mg/kg, por vía intraperitoneal o por vía oral. Los resultados de los ensayos efectuados sobre los compuestos de la invención muestran que son los inhibidores de los transportadores de la glicina glytl presentes en el cerebro y de la glicina glyt2 presentes en el cerebro o en la médula espinal. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar para preparar medicamentos, en particular, medicamentos inhibidores de los transportadores de la glicina glytl y/o glyt2. Así, de acuerdo con otro de sus aspectos, la invención tiene por objetivo los medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I). Los compuestos de la invención se pueden utilizar particularmente en trastornos del comportamiento asociados con la demencia, las psicosis, en particular la esquizofrenia (forma deficitaria y forma productiva) y en los síntomas extrapiramidales agudos o crónicos inducidos por los neurolépticos, para el tratamiento de las diversas formas de ansiedad, de los ataques de pánico, de las fobias, de los trastornos obsesivos compulsivos, para el tratamiento de las diferentes formas de depresión, incluida la depresión psicótica, para el tratamiento de los trastornos debidos al abuso o a la abstinencia del alcohol, de los trastornos del comportamiento sexual, de los trastornos de la ingesta de alimento y para el tratamiento de la migraña. Por otro lado, los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de contracturas musculares dolorosas en reumatología y en patología raquidiana aguda, para el tratamiento de contracturas espásticas de origen medular o cerebral, para el tratamiento sintomático de los dolores agudos y subagudos de intensidad ligera a moderada, para el tratamiento de los dolores intensos y/o crónicos, de los dolores neurógenos y los dolores rebeldes, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de los síntomas parkinsonianos de origen neurodegenerativo o inducidos por los neurolépticos, para el tratamiento de las epilepsias generalizadas primarias y secundarias, parciales con sintomatología simple o compleja, de las formas mixtas y otros trastornos epilépticos como complemento de otro tratamiento antiepiléptico, o en monoterapia, para el tratamiento de las apneas del sueño y para la neuroprotección. La presente invención también tiene por objetivo las composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención, en el estado de base o de sal o de solvato farmacéuticamente aceptable, y en mezcla, si es necesario, con uno o varios excipientes adecuados. Dichos excipientes se eligen de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseados. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también se pueden dirigir a la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal, intraocular. Las formas unitarias de administración pueden ser, por ejemplo, los comprimidos, las cápsulas, los granulos, los polvos, las soluciones o suspensiones orales o inyectables, los sellos transdérmicos («parche»), los supositorios. Para la administración tópica, se pueden tener en cuenta las pomadas, las lociones y los colirios. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo con la invención en la forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes: Compuesto de acuerdo con la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscaramelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0.01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, de acuerdo con la forma galénica. Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosis no están fuera del alcance de la invención. De acuerdo con la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente se determina por el médico de acuerdo con el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente invención, de acuerdo con otro de sus aspectos, se refiere también a un método de tratamiento de las patologías anteriormente indicadas que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, o una de sus sales o hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1 . Compuesto que responde a la fórmula general(l) (l) en la que: R representa o bien un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquiloíCi-C7) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, o bien un grupo cicloaIquilo(C3-C7), o bien un grupo cicloalquil(C3-C )-alquilo^-Cs), o bien un grupo fenil-alquilo^-C;.) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi, o bien un grupo alquenilo(C2-C4), o bien un grupo alquinilo(C2-C4); R2 representa o bien un grupo alquilo(C1-C7) lineal o ramificado o cicloalquilo(C3-C7), o bien un grupo cicloalquil(C3-C7)-alquilo(C1-C3); X representa o bien un átomo de hidrógeno, o bien uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo(C-.-C6) lineal o ramificado o alcoxl(C-?-C6); R3 representa o bien un átomo de hidrógeno, o bien uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo(C-?-C6) lineal o ramificado, cicloalquiio(C3-C7), alcoxi(C?-C6), fenilo, ciano, acetilo, benzoílo, tioalquiloíC?-Ce), alquil(C.-C6)sulfonilo, carboxi o alcoxi(C?-C6)carbonilo, o bien un grupo de fórmula general NR4R5 o SO2NR4R5 o CONR4R5 en las que R4 y R5 representan cada uno, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C-.-C6) lineal o ramificado o cicloalqullo(C3-C7), o R y R5 forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un ciclo pirrolidina, piperidina o morfolina; en el estado de base libre o sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que se caracteriza por que es de configuración treo; en el estado de base libre o sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que se caracteriza por que es de configuración (1 S, 2S) o (1 R, 2 ); en el estado de base libre o sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.

4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que se caracteriza por que es de configuración eritro; en el estado de base libre o sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.

5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que se caracteriza por que es de configuración (1 S, 2R) o (1 , 2S); en el estado de base libre o sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.

6. Medicamento, que se caracteriza por que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).

7. Composición farmacéutica, caracterizada por que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicación 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Utilización de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos del comportamiento asociados con la demencia, de las psicosis, de las diversas formas de ansiedad, de los ataques de pánico, de las fobias, de los trastornos obsesivos compulsivos, de las diferentes formas de depresión, de los trastornos debidos al abuso o a la abstinencia de alcohol, de los trastornos del comportamiento sexual, de los trastornos de la ingesta de alimento y de la migraña. 9.- Utilización de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las contracturas, del dolor, de la enfermedad de Parkinson y de los síntomas parkinsonianos, de las epilepsias, de las formas mixtas y de otros síndromes epilépticos como complemento de otro tratamiento antiepiléptico, o en monoterapia, de las apneas del sueño y para la neuroprotección.