MXPA06003883A - Derivados de alcanoilo y cicloalcanoil-amina y metodos de su uso. - Google Patents

Derivados de alcanoilo y cicloalcanoil-amina y metodos de su uso.

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MXPA06003883A
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Abstract

La presente invencion se dirige a derivados de alcanilo y cicloalacanoil-amina, composiciones que contienen estos derivados, y metodos de su uso para la prevencion y tratamiento de condiciones aliviadas por la reabsorcion de monoamina que incluyen, inter alia, sintomas vasomotores (VMS por sus siglas en ingles), disfuncion sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, sindrome de fatiga cronica, sindrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente aquellas condiciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo principal, sintomas vasomotores, incontinencia urinaria de impulso y por tension, fibromialgia, dolor, neuropatia diabetica y combinaciones de los mismos.

Description

DERIVADOS DE ALCANOILO Y C CLOALCANOIL-AMINA Y METODOS DE SU USO Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de alcanol y cicloalcanol-amina, composiciones que contienen estos derivados, y métodos de su uso para la prevención y tratamiento de condiciones mejoradas por la reabsorción de monoamina que incluyen inter alia, síntomas vasomotores (VMS por sus siglas en inglés), disfunción sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente aquellas condiciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo principal, síntomas vasomotores, incontinencia urinaria de impulso y por tensión, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética y combinaciones de los mismos.
Antecedentes de la Invención Los síntomas vasomotores (VMS) , referidos como bochornos y sudores nocturnos, son los síntomas más comunes asociados con la menopausia que se presenta en 60% a 80% de todas las mujeres después de una menopausia natural o inducida quirúrgicamente. Los VMS es probable que sean una respuesta adaptiva del sistema nervioso central (CNS por sus siglas en REF 71524 inglés) a la declinación de los esteroides del sexo. A la fecha, las terapias más efectivas para VMS son tratamientos basados en hormonas, incluyendo estrógenos y/o algunas progestinas. Los tratamientos hormonales son muy efectivos en aliviar los VMS, pero no son adecuados para todas las mujeres. Es bien reconocido que los VMS se provocan por las fluctuaciones de los niveles de esteroides del sexo y pueden ser disruptivos y generar incapacidad tanto en individuos masculinos como femeninos . Un bochorno puede durar hasta treinta minutos y variar en su frecuencia desde varias veces a la semana hasta múltiples sucesos por día. El paciente experimenta un bochorno como un sentimiento repentino de calor que se esparce rápidamente desde la cara hasta el pecho y de vuelta, y luego sobre el resto del cuerpo. Se acompaña usualmente por estallidos de sudor abundante. Puede suceder con frecuencia varias veces en una hora, y a menudo sucede por la noche. Los bochornos y los estallidos de sudor que suceden durante la noche, pueden provocar una supresión del sueño. Los síntomas sicológicos y emocionales observados tales como nerviosismo, fatiga, irritabilidad, insomnio, depresión, pérdida de la memoria, dolor de cabeza, ansiedad, nerviosismo, o incapacidad para concentrarse, se consideran que se provocan por la supresión del sueño que sigue al bochorno y a los sudores nocturnos. ( ramer et al., en: Murphy et al., 3rd Int'l Symposium on Recent Advances in Urological Cáncer Diagnosis and Treatment-Proceedings, París Francia: SCI: 3-7 (1992)). Los bochornos pueden aún ser más severos en mujeres tratadas por cáncer de mama por varias razones: 1) muchas supervivientes del cáncer de mama se les da tamoxifen, el efecto colateral más frecuente del cual son los bochornos, 2) muchas mujeres tratadas por cáncer de mama, se someten a una menopausia prematura a partir de la quimioterapia, 3) las mujeres con un historial de cáncer de mama se les ha negado generalmente la terapia de estrógenos debido a preocupaciones acerca de la recurrencia potencial del cáncer de mama (Loprinzi, et al., Lancet, 2000, 356(9247): 2059-2063). Los hombres también experimentan bochornos después del retiro de la hormona esteroide (androgeno) . Esto es verdad en los casos de una declinación de andrógeno asociada con la edad (Katovich, et al . , Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193 (2): 129-35), así como en caso extremos de supresión de hormonas asociada con los tratamientos para el cáncer de próstata (Berendsen, et al., European Journal of Pharmacology, 2001, 419(1): 47-54. Tanto como una tercera parte de estos pacientes, experimentarán síntomas persistentes y frecuentes severos lo suficiente para provocar una inconveniencia e incomodidad importantes. El mecanismo preciso de estos síntomas se desconoce, pero se cree generalmente que representa perturbaciones a los mecanismos homeostáticos normales que controlan la termorregulación y la actividad vasomotora (Kronenberg et al . , "Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes : A Review," Can. J. Physiol . Pharmacol . , 1987, 65:1312-1324). El hecho de que el tratamiento con estrógenos (por ejemplo terapia de reemplazo de estrógenos) alivie los síntomas, establece una liga entre estos síntomas y una deficiencia de estrógenos. Por ejemplo, la etapa menopáusica de la vida se asocia con un amplio rango de otros síntomas agudos como se describen arriba y estos síntomas son generalmente de respuesta a los estrógenos. Se ha sugerido que los estrógenos pueden estimular la actividad tanto de los sistemas de norepinefriña (NE) y/o de serotonina (5-HT) (J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1986, 236(3) 646-652). Existe la hipótesis de que los estrógenos modulan los niveles de NE y 5-HT suministrando homeostasis en el centro termorregulador del hipotálamo. Las trayectorias descendentes a partir del hipotálamo por medio de la espina dorsal/tallo cerebral, y las adrenales a la piel se involucran en la conservación de la temperatura normal de la piel . La acción de los inhibidores de la reabsorción de NE y 5-HT se sabe que incide tanto en el CNS como en el sistema nervioso periférico (PNS) . La patofisiología de los VMS está mediada por mecanismos centrales y periféricos y por lo tanto, la interacción entre el CNS y PNS puede significar por la eficacia de la acción dual de los SRl/N I en el tratamiento de la disfunción termorreguladora . De hecho, los aspectos fisiológicos y el involucramiento del CNS/PNS en los VMS pueden significar dosis inferiores propuestas para tratar los VMS (Loprinzi, et al. Lancet. 2000, 356:2059-2063; Stearns et al., JAMA, 2003, 289:2827-2834) en comparación con las dosis usadas para tratar los aspectos del comportamiento de la depresión. La interacción de los CNS/PNS en la patofisiología de VMS, y los datos presentados dentro de este documento se usaron para soportar las reivindicaciones de que el sistema de norepinefrina pudiera estar diseccionado para tratar VMS . Aunque los VMS se tratan más comúnmente por terapia hormonal (oralmente, transdérmicamente o por medio de un implante) , algunos pacientes no pueden tolerar el tratamiento de estrógenos (Berendsen, Maturitas, 2000, 36(3): 155-164, Fink et al., Nature, 1996, 383(6598): 306). Además, la terapia de reemplazo hormonal no se recomienda usualmente para mujeres u hombres con o en riesgo de cánceres hormonalmente sensibles (por ejemplo, cáncer de próstata, o de mama) . Asi, las terapias no hormonales (por ejemplo, fluoxetina, paroxetina, [SRI] y clonidina) se están evaluando clínicamente. WO09944601 describe un método para la disminución de los bochornos en individuos del sexo femenino humanos al administrar fluoxetina. Otras opciones se han estudiado para el tratamiento de bochornos incluyendo esteroides, agonistas alfa adrenérgicos o bloqueadores beta con un grado variable de éxito (Waldinger et al., Maturitas, 2000, 36 (3) : 165-168) . Se ha reportado que los receptores a2-adrenérgicos juegan un papel en las disfunciones termorreguladoras (Freedman et al., Pertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3). Estos receptores se localizan tanto pre- como post-sinápticamente y median un papel inhibidor en el sistema nervioso central y periférico. Existen cuatro diferentes subtipos de los receptores adrenérgicos oc2, esto es son OC2A, ot2B, ot2C, Y a2D (Mackinnon et al., TIPS, 1994, 15: 119; French, Pharmacol . Ther., 1995, 68: 175). Se ha reportado que un antagonista no selectivo del adrenoreceptor 2, la yohimbina, induce un acaloramiento y un agonista del receptor adrenergíco a< la clonidina, mejora el efecto de la yohimbina (Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35, Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3). La clonidina se ha utilizado para tratar los bochornos. Sin embargo, al usar tal tratamiento se asocia con diversos efectos colaterales indeseables provocados por las altas dosis necesarias para abatir el bochorno aquí descrito y conocido en las técnicas relacionadas . Dada la naturaleza compleja multifacética de la termorregulación y la interacción entre CNS y PNS en conservar la homeostasis termorreguladora, se pueden desarrollar terapias y métodos múltiples para dirigir los síntomas vasomotores. La presente invención se enfoca en compuestos y composiciones novedosos que contienen estos compuestos dirigidos para estos y otros usos importantes.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de alcanoil y cicloalcanoil-amina, composiciones que contienen estos derivados, y métodos de su uso para la prevención y tratamiento de condiciones mejoradas por la reabsorción de monoamina que incluyen Ínter alia, síntomas vasomotores (VMS por sus siglas en inglés) , disfunción sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente aquellas condiciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo principal, síntomas vasomotores, incontinencia urinaria de- impulso y por tensión, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética y combinaciones de los mismos. En una modalidad, la presente invención se dirige a compuestos de la fórmula I: o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos ; en donde: W es H u OR9; R1 y R2 son, independientemente, H, OH, alquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, alcanoiloxi, o juntos forman, metileno o metilendioxi ; R5 es H o alquilo ; Rs y R7 son, independientemente, alquilo (<¼.-(½) o cicloalquilo (C3-C6) ; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, forman un anillo de 4 hasta 8 átomos de carbono; donde cualquier átomo de carbono en el anillo se reemplaza opcionalmente con N, S, u 0; donde el anillo es opcionalmente substituido con uno hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo; y donde el anillo es opcionalmente fusionado a un anillo carbocíclico o anillo aromático de 5-8 átomos de carbono (donde uno hasta dos átomos de carbono del anillo fusionado pueden reemplazarse opcionalmente con N, O, u S y donde el anillo fusionado es opcionalmente substituido con uno hasta cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupos que consiste de alquilo (Ca-C3) , alquilo (Ci-C3) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo) ; R8 es H o alquilo (Ci-C6) ; o R5 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual R8 se enlaza, forman un anillo heterocíclico; donde el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con uno hasta cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo (Ci-C3) , alquilo (Ci-Cg) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo; R9 es H, alquilo (¾-04) , o alquilo (CrC4}-C(=0); t es 1 , 2 , ó 3 ; y x es 0, 1, 6 2. En otras modalidades la presente invención se dirige a composiciones que comprenden a) al menos un compuesto de fórmula 1, y b) al menos un portador farmacéuticamente aceptable . En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para el tratamiento o prevención de una condición aminorada por la reabsorción de monoamina en un sujeto que necesita del mismo que comprende las etapas de : administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las condiciones mejoradas por la reabsorción de monoamina incluyen aquellas seleccionadas del grupo que consiste de síntomas vasomotores, disfunción sexual, ' trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente aquellas condiciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo importante, síntomas vasomotores, incontinencia urinaria de impulso y tensión, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética y combinaciones de los mismos.' En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para el tratamiento o prevención de síntomas vasomotores en un sujeto que necesita del mismo que comprende la etapa de : administrar al sujeto una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía en otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para el tratamiento o prevención de un trastorno de depresión en un sujeto que necesita del mismo que comprende la etapa de: administrar al sujeto una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Todavía en otras modalidades, la presente invención se dirige a métodos para el tratamiento o prevención de la disfunción sexual en un sujeto que necesita del mismo, que comprende la etapa de: administrar al sujeto una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamen e aceptable del mismo. En modalidades adicionales, la presente invención, se dirige a métodos para el tratamiento o prevención del dolor en un sujeto que necesita del' mismo que comprende la etapa de: administrar al sujeto una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención de dirige a métodos para el tratamiento o prevención de un trastorno gastrointestinal o genitourinario, particularmente incontinencia por tensión o incontinencia urinaria de impulso en un sujeto que necesita del mismo, que comprende las etapas de: administrar al sujeto una cantidad efectiva de al menos un compuesto de · fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para el tratamiento o prevención del síndrome de fatiga crónica en un sujeto que necesita del mismo que comprende la etapa de: administrar al sujeto una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para el tratamiento o prevención del síndrome de fibromialgia en un sujeto que necesita del mismo que comprende la etapa de: administrar al sujeto una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Breve Descripción de las figuras La invención se puede entender más completamente a partir de la siguiente descripción detallada y los dibujos anexos que forman parte de esta solicitud. La figura 1 es un panorama de la acción de los estrógenos en la termorregulación mediada por la norepinefriña/serotonina . La figura 2 es una representación esquemática de las interacciones de la norepinef iña y la serotonina y sus receptores respectivos (5-HT2a, oi y a2-adrenérgico) .
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a derivados de alcanoilo y cicloalcanoil-amina, composiciones que contienen estos derivados, y métodos de su uso para la prevención y tratamiento de condiciones mejoradas por la reabsorción de monoamina que incluyen Ínter alia, síntomas vasomotores (VMS), disfunción sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente aquellas condiciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo principal, síntomas vasomotores, incontinencia urinaria de impulso y por tensión, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética y combinaciones de los mismos . Las siguientes definiciones se suministran para un entendimiento completo de los términos y abreviaturas usados en esta especificación. Como se usa en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares un, una y los, incluyen la referencia en plural al menos que el contexto indique claramente de otra manera. Así por ejemplo, una referencia a un antagonista, incluye una pluralidad de tales antagonistas, y una referencia a un compuesto es una referencia a uno o más compuestos y equivalentes de los mismos conocidos por aquellos expertos en la técnica y así sucesivamente. Las abreviaturas en la especificación corresponden a unidades de medida, técnicas, propiedades o compuestos como siguen: "min" significa minutos, "h" significa Horas, "µ?' significa microlitros, "mL" significa mililitros, "mM" significa milimolar, "M" significa molar, "mmol" milimoles, "cm" significa centímetros, "SEM" significa error estándar de la media, e "IU" significa Unidades Internacionales. El valor de "A°C" y ? "valor ED50" significan dosis las cuales resultan en una mejora del 50% de la condición observada o efecto (media del 50% del punto final máximo) . "Transportador de Norepinefriña" se abrevia NET. "Transportador humano de Norepinefriña" se abrevia h ET.
"Transportador de Serotonina" se abrevia SERT. "Transportador de Serotonina humana" se abrevia hSERT. "Inhibidor de la reabsorción de Norepinefriña" se abrevia NRI . "Inhibidor de la reabsorción de Norepinefriña selectivas" se abrevia SNRI . "Inhibidor de la reabsorción de Serotonina" se abrevia SRI. "Inhibidor de la reabsorción de Serotonina selectiva" se abrevia SSRI . "Norepinefriña" se abrevia NE. "Serotonina" se abrevia 5-HT. "Subcutáneo" se abrevia se. "Intraperitoneal" se abrevia ip . "Oral se abrevia po.
En el contexto de esta descripción, se deben utilizar diversos términos . El término de tratamiento como se usa en la presente, incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) , curativo o paliativo y tratar como se usa en la presente también incluye tratamiento preventivo, curativo y paliativo . El término "cantidad efectiva" como se usa en la presente, se refiere a una cantidad efectiva en dosis y por periodos de tiempo necesarios para lograr el resultado deseado con respecto a la prevención o tratamiento de síntomas vasomotores, trastornos de la depresión, disfunción sexual o dolor. En particular con respecto a los síntomas vasomotores, la cantidad efectiva se refiere a la cantidad de compuestos o composición de compuestos que incrementaría los niveles de norepinefriña para compensar en parte o totalmente la carencia de disponibilidad de esteroides en sujetos que padecen de un síntoma vasomotor. Los niveles variables de hormonas tendrán influencia en la cantidad de compuestos requeridos en la presente invención. Por ejemplo, el estado pre-menopáusico puede requerir un nivel inferior de compuesto debido a niveles superiores de la hormona que en el estado peri-menopáusico . Se apreciará que la cantidad efectiva de componentes de la presente invención variará de paciente a paciente no solamente con el compuesto, componente o composición en particular seleccionado, la vía de administración y la capacidad de los componentes (solos o en combinación con uno o más fármacos de combinación) para producir una respuesta deseada en el individuo, sino también con factores tales como el estado de enfermedad o severidad de la condición a aliviarse, niveles de hormonas, edad, sexo, peso del individuo, el estado del bienestar del paciente y la severidad de la condición patológica a tratarse, la medicación en paralelo o las dietas especiales que luego se sigan por el paciente el particular, y otros factores los cuales reconocerán aquellos expertos en la técnica con la dosis adecuada' finalmente siendo a discreción del médico que atiende.- Los regímenes de dosis se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica mejorada. Una cantidad efectiva es también una en la cual se superan cualesquiera efectos perjudiciales o tóxicos de los componentes por los efectos benéficos terapéuticamente. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran a una dosis y por un tiempo tal que se reducen diversos bochornos en comparación con el número de bochornos previo al comienzo del tratamiento . Tal tratamiento también puede ser benéfico para reducir la severidad global o la distribución de la intensidad de cualquiera de los bochornos todavía experimentados en comparación con la severidad de los bochornos previo al comienzo del tratamiento. Con respecto a los trastornos de depresión, disfunción sexual y dolor, los compuestos de la presente invención se administran ' a una dosis y por un tiempo tal que hay la prevención, alivio o eliminación del síntoma o condición. Por ejemplo, para un paciente con el padecimiento, los compuestos de la fórmula I se pueden administrar preferiblemente a una dosis desde alrededor de 0.1 mg/día hasta alrededor de 200 mg/dia, más preferiblemente desde alrededor de 1 mg/día hasta alrededor de 100 mg/día y más preferiblemente desde alrededor de 1 mg/día hasta 50 mg/día por un tiempo suficiente para reducir y/o eliminar substancialmente el número y/o severidad de bochornos o síntoma o condición del trastorno de depresión, disfunción sexual o dolor. Los términos "componente", "composición de compuestos", "compuesto", "fármaco", o "agente farmacológicamente activo" o "agente activo" o "medicamento" , se usan de manera intercambiable en la presente para referirse a un compuesto o compuestos- o composición de materia la cual cuando se administra a un sujeto (humano o animal) induce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado por acción local y/o sistémica . Los términos "componentes", "fármaco" ó "agente farmacológicamente activo" , o "agente activo" o "medicamento", se usan de manera intercambiable en la presente para referirse a un compuesto o compuestos o composición de materia la cual cuando se administra a un organismo (humano o animal) induce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado por acción local y/o sistémica. El término "modulación" , se refiere a la capacidad de ya sea mejorar o inhibir una propiedad funcional de una actividad o proceso biológico por ejemplo, el enlace del receptor o la actividad de señalización. Tal mejora o inhibición puede ser contingente en la presencia de un evento específico tal como la activación de una trayectoria de transducción de señal y/o puede estar manifiesta solamente en tipos particulares de células. El modulador se pretende que comprenda cualquier compuesto por ejemplo anticuerpo, molécula pequeña, péptido, oligopéptido, polipéptido, o proteína, preferiblemente molécula pequeña o péptido. Como se usa en la presente, el término "inhibidor" se refiere a cualquier agente que inhibe, suprime, reprime o disminuye una actividad específica tal como la actividad de reabsorción de serotonina o la actividad de reabsorción de norepinefriña . El termino "inhibidor" , se pretende que comprenda cualquier compuesto por ejemplo anticuerpo, molécula pequeña, péptido, oligopéptido, polipéptido o proteína, preferiblemente, molécula o péptido pequeño que muestre un efecto parcial, completo, competitivo y/o inhibidor en un mamífero, preferiblemente la reabsorción de la norepinefriña humana o la reabsorción de serotonina y la reabsorción de norepinefriña, disminuyendo o bloqueando así, preferiblemente disminuyendo, algunos o todos los efectos biológicos de la reabsorción endógena de norepinefriña o de tanto la reabsorción de serotonina como la reabsorción de norepinefriña. Dentro de la presente invención, los compuestos de fórmula I se pueden preparar en formas de sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables", se refiere a sales preparadas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicos que incluyen sales inorgánicas y sales orgánicas . Las sales no orgánicas adecuadas incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos tales como acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fum rico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, málico, maleico, mandélico, metanesulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, ácido tartárico, p-toluensulfónico y los similares. Se prefieren particularmente los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico y más preferiblemente la sal de clorohidrato . La "administración" como se usa en la presente, significa administrar ya sea directamente un compuesto o composición . de la presente invención, o administrar un profármaco derivado o análogo el cual formará una cantidad equivalente del compuesto activo o sustancia dentro del cuerpo . El término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal que incluye la especie humana que se trata con las composiciones y/o métodos de la presente invención. El término "sujeto" o "sujetos" se pretende que se refiera al género masculino y femenino a menos que un género se indique específicamente. De esta manera, el término "paciente" comprende cualquier mamífero que se puede beneficiar del tratamiento o prevención de los síntomas vasomotores, trastornos de la depresión, disfunción sexual, o dolor tal como un humano especialmente si el mamífero es de sexo femenino, ya sea en el periodo pre-menopáusico, peri-menopáusico, post-menopáusico . -Adicionalmente, el término paciente incluye animales del sexo femenino incluyendo humanos y entre los humanos, no solamente a las mujeres de edad avanzada que han pasado a través de la menopausia sino también mujeres que se han sometido a histerectomía o por alguna otra razón se ha suprimido la producción de estrógenos, tales como aquellas que se han sometido a una administración de larga duración de corticoesteroxdes, que padecen del síndrome de Cushing o que tienen disgénesis gonadal . Sin embargo, el término "paciente" no se pretende que esté limitado a mujeres.
Los términos "menopausia prematura" o "menopausia artificial" se refieren a la insuficiencia ov rica de causa desconocida que puede suceder antes de la edad de 40. Se puede asociar con el tabaquismo, vivir a elevada altitud o una pobre situación nutricional . La menopausia artificial puede resultar de la ooforectomía," quimioterapia, radiación de la pelvis o cualquier proceso que deteriore el suministro de sangre a los ovarios . El término "pre-menopáusico" significa . antes de la menopausia, el término "peri-menopáusico" significa durante la menopausia y el' término "post-menopáusico" significa después de la menopausia. "Ovarioectomía" significa la remoción de un ovario u ovarios y se puede efectuar de acuerdo con Merchenthaler et al., Maturitas, 1998, 30(3): 307-316. "Efecto colateral" se refiere a una consecuencia diferente a una para la cual se usa un agente o medida, en cuanto a los efectos adversos producidos por un fármaco, especialmente en un tejido o sistema de órganos diferente al que se busca beneficiar por su administración. En el caso por ejemplo de dosis elevadas de compuestos NRI o NRl/SRI solos, el término "efecto colateral" se puede referir a condiciones tales como por ejemplo vómito, náusea, sudor y bochorno (Janowsky, et al., Journal of Clinical Psychiatry, 1984, 45 (10 Pt2) : 3-9) .
"Alquilo" como se usa en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifáticos de 1 a alrededor- de 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 hasta 10 átomos de carbono más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono y aún más preferiblemente de 1 hasta 4 átomos de carbono e incluye cadenas lineales y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxi" , como se usa en la presente, se refiere al grupo R-O- en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . "Alcoxicarbonilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo R-O-C- (=0) - en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . "Alcanoilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo R-C(=0)- en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . "Alcanoiloxi" como se usa en la presente, se refiere al grupo R-C(=0)- en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . "Alquilaminocarbonilo" , como se usa en la presente se refiere al grupo R-NH-C(=0)- en donde R es un grupo alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono.
"Alquilcarbonilamino" como se usa en la presente se refiere al grupo R-C (=0) -NH en donde R es un grupo alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. "Alquenilo" u "olefinico" como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo de al menos 2 átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces, en donde el alquilo es como se define en la presente. Los grupos alquenilo pueden ser opcionalmente substituidos . "Alquinilo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo de al menos 2 átomos de carbono que tiene uno o más enlaces triples en donde el alquilo es como se define en la presente . Los grupos alquinilo pueden ser opcionalmente substituidos . "Arilo" como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo aromático mono, di, tri u otro multicíclico opcionalmente substituido que tiene desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 átomos de carbono (y todas combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono en el) con desde alrededor de 6 hasta alrededor de 10 carbonos siendo preferidos. Los ejemplos no limitativos incluyen por ejemplo fenilo, naftilo, antracenilo, y fenantrenilo . "Heteroarilo" como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo aromático mono, di, tri u otro multicíclico opcionalmente substituido que incluye al menos uno y preferiblemente de 1 hasta alrededor de 4 miembros de anillo de heteroátomos de azufre, oxigeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo pueden tener por ejemplo desde alrededor de 3 hasta alrededor de 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono en ellos) , con desde alrededor de 4 hasta alrededor de 10 carbonos preferidos. Los ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo incluyen por ejemplo pirrilo, furilo, piridilo, 1 , 2 , -tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, tiofenilo, ben'zotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo e isoxazolilo. El "anillo heterocíclico" como se usa en la presente, se refiere a un anillo heterocíclico biciclico de 7 hasta 10 miembros o monocíclico o bicíclico estable de 5 a 7 miembros que está saturado parcialmente insaturado o insaturado (aromáticos) y que contiene átomos de carbono y desde 1 hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos antes definidos se fusiona a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre se puede oxidar opcionalmente . El anillo heterocíclico se puede colocar a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos aqui descritos se pueden substituir en un átomo de carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se señala específicamente, un átomo de nitrógeno en el heterocíclico puede estar opcionalmente cuaternizado . Se prefiere que cuando el número total de átomos S y 0 en el heterociclo supere a uno, entonces estos heteroátomos no están adyacentes uno con el otro. Se prefiere que el número total de átomos S y 0 en el heterociclo no sea más de uno. Los ejemplos de los heterociclos incluyen, pero no se limitan a, lH-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol , 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2 , 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benz.triazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4H-carbazolilo, a-, ß-, o ?-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, IH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilpirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol , piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinilinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxazlinilo, quínuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinilinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H1,2,5-tiadiazinilo , 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1 , 3 , -tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1 , 3 , 4-triazolilo, xantenilo. Heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, benzimidazolilo, IH-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo o isatinoilo. También se incluyen compuestos espiro y de anillo fusionados que contienen por ejemplo los heterociclos anteriores.
"Heteroarilmetilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo R-CH2- en donde R es un grupo heteroarilo como se define en la presente. "Heteroarilmetiloxi" como se usa en la presente, se refiere al grupo R-C3¾-0 en donde R es un grupó heteroarilo como se define en la presente. "Heteroariloxi" como se usa en la presente, se refiere al grupo R-0 en donde R es un grupo heteroarilo como se define en la presente. "Heteroarilmetiloxi" como se usa en la presente, se refiere al grupo R-C¾-0 en donde R es un grupo heteroarilo como se define en la presente. "Cicloalquilo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo opcionalmente substituido que tiene uno o más anillos en su estructura que tiene desde 3 hasta alrededor de 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono en ello) , con desde 3 hasta alrededor de 10 átomos de carbono preferidos. Las estructuras de multianillos pueden ser estructuras de anillos fusionados o puenteados . Los grupos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, 2- [4-isopropil-l-metil-7-oxa-biciclo [2.2.1] heptanilo] , 2-[1, 2 , 3 , 4, -tetrahidro-naftalenilo] , y adamantilo. "Cicloalquilmetilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo R-CH2- en donde R es un grupo cicloalquilo como se define en la presente. "Cicloalquenilo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo alqueno opcionalmente substituido que tiene uno o más anillos en sus estructuras que tienen desde 3 hasta alrededor de 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono en ello) con desde 3 hasta alrededor de 10 átomos de carbono preferidos. Las estructuras multianillo pueden ser estructuras de anillos puenteadas o fusionadas. Los grupos incluyen, pero no se limitan a ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclooctenilo . "Cicloalquenilmetilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo R-CH2- en donde R es un grupo cicloalquenilo como se define en la presente. "Sulfóxido" como se usa en la presente, se refiere a un compuesto o porción que contiene el grupo -S(=0)-. "Sulfonamido" como se usa en la presente, se refiere a una porción que contiene el grupo -S(0)2-NH-. "Sulfonilo" como se usa en la presente, se refiere a una porción que contiene el grupo -S(0)2-. "Halo" o "halógeno" como se usa en la presente, se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo. En una modalidad, la presente invención se dirige a compuestos de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde : W es H u OR9; R1 y R2 son, independientemente, H, OH, alquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, alcanoiloxi, o juntos forman, metileno o metilendioxi ; R5 es H o alquilo (Ci~C6) ; R6 y R7 son, independientemente, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-Cs) ; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, forman un anillo de 4 hasta 8 átomos de carbono; donde cualquier átomo de carbono en el anillo se reemplaza opcionalmente con N, S, u O; donde el anillo es opcionalmente substituido con uno hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo; y donde el anillo es opcionalmente fusionado a un anillo carbocíclico o anillo aromático de 5-8 átomos de carbono (donde uno hasta dos átomos de carbono del anillo fusionado pueden reemplazarse opcionalmente con N, O, u S y donde el anillo fusionado es opcionalmente substituido con uno hasta cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupos que consiste de alquilo (Ci-C3) , alquilo (Ci~C6) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo) ; R8 es H o alquilo (Cx-C6) ; o R5 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual R8 se enlaza, forman un anillo heterocíclico; donde el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con uno hasta cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C3) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo,¦ R9 es H, alquilo o alquilo (O.-C4} -C (=0) ; t es 1, 2, ó 3 ; y x es 0 , 1, ó 2. En ciertas modalidades preferidas, W es OR9; R1 y R2 son, independientemente, H7 OH, alquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, alcanoiloxi, o juntos forman, metilendioxi ; R5 es H o alquilo (Ci-C6) ; Rs y R7 son, independientemente, alquilo (C -C6) o cicloalquilo ( C3-C6) ; o Rs y R7, junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, forman un anillo de 4 hasta 8 átomos de carbono; donde culquier átomo de carbono en el anillo se reemplaza opcionalmente con N, S, u O; donde el anillo es opcionalmente substituido con 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo (Ci-C3) , alquilo { x-C6) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo; y donde el anillo es opcionalmente fusionado a un anillo carbocíclico o anillo aromático de 5-8 átomos de carbono (donde uno hasta dos átomos de carbono del anillo fusionado pueden reemplazarse opcionalmente con N, O, o S y donde el anillo fusionado es opcionalmente substituido con uno hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo ( --Ce) , alquilo {C -CG) ramificado, OH, ¦ halo, y trifluorometilo) ; R8 es H o alquilo (Cx-C6) ; o R5 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual R8 se enlaza, forman un anillo heterocíclico; donde el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C3) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo; R9 es H; t es 1; y x es 1. En ciertas modalidades preferidas, W es H. En ciertas otras modalidades preferidas, W es OR9. En ciertas modalidades preferidas, R1 y R2 son, independientemente, H, OH, alquilo (especialmente metilo, etilo, propilo, y butilo) , alcoxi (especialmente metoxi y etoxi) , o halo (especialmente cloro, fluoro, y bromo) . En ciertas modalidades preferidas, R5 es H o alquilo (Ci- C6) (especialmente metilo, etilo, propilo, y butilo) . En ciertas modalidades preferidas, Rs y R7 son, independientemente, alquilo (<¾.~0e) (especialmente metilo, etilo, propilo, y butilo) o cicloalquilo (C3 -Ce) (especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclohexilo) . En ciertas modalidades preferidas, Re y R7, junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, forman un anillo de 4 hasta 8 átomos de carbono En ciertas modalidades preferidas, R3 es H o alquilo { C -C6) (especialmente metilo, etilo, propilo, o butilo) . En ciertas modalidades preferidas, R5 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual R8 se enlazan, forman un anillo heterocíclico . En ciertas modalidades preferidas, R9 es H o alquilo (¾-C4) (especialmente metilo, etilo, y propilo) .
En ciertas modalidades preferidas, t es 1. En ciertas otras modalidades preferidas, t es 2. Todavía en otras ciertas modalidades preferidas, t es 3. En ciertas modalidades preferidas, x es 0. En ciertas otras modalidades preferidas, x es 1. Todavía en otras ciertas modalidades preferidas, x es 2. Los ejemplos de R6 y R7 incluyendo el carbono al cual se enlazan son anillos de 4,5,6 ó 7 miembros en el cual un átomo en el anillo es opcíonalmente oxígeno o nitrógeno, el anillo está opcíonalmente substituido por uno hasta cuatro substituyentes seleccionados de alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono e hidroxi; y en donde el anillo también es opcíonalmente fusionados a un anillo carbocíclico de 6 átomos de carbono. Por ejemplo R6 y R7 junto con el carbono pueden formar un anillo ciclohexilo opcxonalmente substituido por un alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono o OH. Otros ej emplos de R6 y R7 son alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono o ciclopropilo . R1 y R2 son cada uno por ejemplo hidrógeno, halo y alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono. R8 puede por ejemplo representar H o alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono . Los ejemplos de son H u OH. Rs es por ejemplo H. Un ejemplo de x es 1·. Un ejemplo de t es 1. Los compuesto preferidos de la fórmula I incluyen: Diclorohidrato de 4- [1- (3 -clorofen.il) -2 -piperazin-1 iletil] tetrahidro-2H-piran-4-ol ; Diclorohidrato de 4- [1- (3-clorofenil) -2- (4 metilpiperazin-l-il) etil] tetrahidro-2H-piran-4-ol ; Diclorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2- (4 metilpiperazin-l-il) etil] -4-tert-butilciclohexanol ; Diclorohidrato de 4- [1- (3-bromofenil) -2-piperazin-l iletil] heptan-4-ol ; Diclorohidrato de 4- [1- (3-bromofenil) -2- (4 metilpiperazin-l-il) etil] heptan-4-ol; Diclorohidrato de 1- [1- (3 -bromo-4-metoxifenil) -2 piperazin-l-iletil] -4-tert-butilciclohexanol ; Diclorohidrato de 2- (3-clorofenil) -1, l-diciclopropil-3 (4-metilpiperazin-l-il) propan-l-ol ; Diclorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2-piperazin-l iletil] -3,3,5, 5-tetrametilciclohexanol ; Diclorohidrato de 1- [1- (3 -bromofenil) -2- (4 metilpiperazin-l-il) etil] -3 , 3 , 5, 5-tetrametilciclohexanol ; Diclorohidrato de 4-tert-butil-l- [1- (3-clorofenil) -2 piperazin-l-iletil] ciclohexanol; Diclorohidrato de 2- (3-clorofenil) -3-etil-l- (4 metilpiperazin-l-il) pentan-3-ol ; Diclorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2-piperazin-l iletil] -4-tert-butilciclohexanol ; Diclorohidrato de 4- [1- (3 -bromofenil) -2-piperazin-l iletil] tetrahidro-2H-piran-4-ol'; Diclorohidrato de 2- [1- (3 -bromofenil) -2-piperazin-l iletil] adamantan-2-ol; Diclorohidrato de 4- [1- (3 -bromo-4-metoxifenil) -2 piperazin-l-iletil] tetrahidro-2H-piran-4-ol Triclorohidrato de 4- [1- (3, 4-diclorofenil) -2-piperazin 1-iletil] -l-metilpiperidin-4-ol ; Diclorohidrato de 2- (3-bromofenil) -3-etil-l-piperazin-l ilpentan-3-ol ; Diclorohidrato de 4- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l iletil] heptan-4-ol ; Diclorohidrato de 2- (3-clorofenil) -3-etil-l-piperazin-l ilpentan-3 -ol ; Diclorohidrato de 4- [1- (3-bromofenil) -2-piperazin-l iletil] -l-metilpiperidin-4-ol ; Diclorohidrato de 2- (3-bromo-4-metoxifenil) -3-etil-l piperazin-l-ilpentan-3-ol ; Diclorohidrato de 2- (3-bromo-4-metoxifenil) -3-etil-l- (4 metilpiperazin-l-il) pentan-3-ol ; Diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l iletil] decahidronaftalen-l-ol ; Diclorohidrato de 1- [1- (3-bromo-4-metoxifenil) -2- (4 metilpiperazin-l-il) etil] -4-tert-butilciclohexanol ; Diclorohidrato de 2- [1- (3 -clorofenil) -2-piperazin-l iletil] decahidronaftalen-2-ol ; Diclorohidrato de 4-tert-butil-l- [1- (3-clorofenil) -2- (4 metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol ; Diclorohidrato de 1- [2- (3 -clorofenil) -2 ciclopentiletil] piperazina,- Diclorohidrato de 1- [2 - (3 -clorofenil) -2 ciclopentiletil] -4-metilpiperazina; Diclorohidrato de 1- [2- (3 -clorofenil) -2 ciclohexiletil] piperazina; Diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2-ciclohexiletil] 4-metilpiperazina; Diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2 cicloheptiletil] piperazina; Diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2 cicloheptiletil] -4-metilpiperazina; Diclorohidrato de 2- [1- (3 -clorofenil) -2-piperazin-l iletil] ciclohexanol ; Diclorohidrato de 3- (3 -clorofenil) -2-metil-4-piperazin l-ilb tan-2-ol ; Diclorohidrato de 3- (3 -clorofenil) -2-metil-4- (4 metilpiperazin-1 -il) butan-2-ol ; Diclorohidrato de 3- (3-clorofenil) -2-metil-4- (4 metilpiperazin-l-il) butan-2-ol; Diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -3,3,5, 5-tetrametil ciclohexanol ; Diclorohidrato de 2- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l-iletil] decahidronaftalen-2-ol Diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] decahidro naftalen-l-ol; Diclorohidrato de 2- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] decahidro naftalen-2-ol; Diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] -4-metilciclohexanol; Diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -4-metilciclohexanol ; Diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -4-etilciclohexanol ; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener centro quirales y tales compuestos pueden existir en la forma de estereoisómeros (esto es, enantiómeros) . La presente invención incluye todos esos estereoisómeros y algunas mezclas de los mimos incluyendo mezclas racémicas . Las mezclas racémicas de los estereoisómeros así como los estereoisómeros substancialmente puros están dentro del alcance de la invención. El término "substancialmente puro" como se us en la presente, se refiere al menos alrededor de 90% mol, más preferiblemente al menos alrededor de 95% mol y más preferiblemente al menos alrededor de 98% mol del estereoisómero deseado que está presente con relación a otros posibles estereoisómeros . Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica incluyendo cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) y la formación y cristalización de sales quirales o prepararse por métodos aquí descritos. Ver por ejemplo Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981·); Wilen, S. H.,et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbón Compounds ( cGraw-Hill , NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L. Eliel, Ed., University of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . La presente invención incluye profármacos de los compuestos de fórmula I . "Prof rmaco" como se usa en la presente, significa un compuesto que se convierte in vivo por medio metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) a un compuesto de fórmula I. Se conocen en el arte diversas formas de profármacos por ejemplo como se discute en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al., (ed.), Methods in Enzymology, vol . 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.). "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Durg Design and Development, capitulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Durg Deliver Reviews, 1992, 8:1-38, Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77:285 et seq. ; y Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) . Además, los compuestos de fórmula I pueden existir en forma no solvatada así como en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y los similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para el propósito de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en diversas formas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos se pueden sintetizar por ejemplo por los métodos abajo descritos o variaciones en ellos como se aprecian por el técnico experimentado. Todos los procesos descritos en asociación con la presente invención se contemplan para practicarse a cualquier escala, incluyendo miligramo, gramo, multigramo, kilogramo, multikilogramo o escala industrial comercial. Como se entenderá fácilmente, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el curso de la síntesis. Los grupos protectores se conocen per se como grupos funcionales químicos que se pueden anexar selectivamente y retirar de las funcionalidades tales como grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para hacer a tal funcionalidad inerte a condiciones químicas de reacción a las cuales se expone el compuesto. Se puede emplear cualquier variedad de grupos protectores con la presente invención. Los grupos protectores que se pueden emplear de acuerdo con la presente invención se pueden describir en Greene, T. W. And Wuts, P. G. M. , Protective Groups in Organic Synthesis 2d. Ed. Wiley & Sons, 1991. Esta invención también proporciona procesos para preparar los compuestos de la fórmula I los cuales procesos incluyen uno de lo -siguiente : a) reducir un compuesto de la fórmula en donde R1, R2, R5"8, x, t y W son como se definen arriba, para dar un compuesto de la fórmula I; si es necesario cualquiera de los grupos o sitios reactivos protegen durante la reacción pr grupos protectors y se remueven posteriormente; b) alquilar un compuesto de la fórmula I en la presente R8 es hidrógeno con un agente alquilante para dar un compuesto de la fórmula I en donde R8 es como se define en la presente excepto hidrógeno; o c) convertir un compuesto de la fórmula I que tiene un grupo substituyente reactivo para un compuesto de la fórmula I que tiene un grupo substituyente diferente; o d) convertir un compuesto básico de la fórmula I para una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa. Los compuestos de la presente invención se preparan adecuadamente de acuerdo con la siguiente descripción general y ejemplos específicos. Las variables usadas son como se definen para la fórmula I a menos que se señale de otra manera. Los reactivos usados en la preparación de los compuestos de esta invención se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar por procedimientos estándar descritos en la literatura. Los reactivos usados en la preparación de los compuestos de esta invención pueden ser ya sea comercialmente obtenidos o pueden prepararse por procedimiento estándar descritos en la literatura. De conformidad con esta invención, los compuestos de la fórmula I se producen por los siguientes esquemas de reacción (Esquema de reacción 1-2) . reducción agente reductor desprotección (si aplica) ácido Esquema de Reacción 1 donde Y = H, R8, o P; P es un grupo protector amina, preferiblemente pero no se limita a tert-butoxicarbonilo; y Rx, R2, 3, R4, R5, R6, R-7/ R-8/ y x son como se describen previamente. Los compuestos de fórmula I se puede preparar a partir de compuestos de fórmula VI por medio de reducción seguida por desprotección en donde Y = P; de otra manera se omite la etapa de desprotección. En donde P = tert-butoxicarbonilo, cualquier método convencional para la desprotección de un carbamato se puede utilizar para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, la desprotección se lleva a cabo usando un ácido prótico, esto es ácido clorhídrico. La reducción se lleva a cabo usando cualquier método convencional de reducción de una amida a una amina. De acuerdo con la modalidad preferida de la invención, los compuestos de fórmula VI se tratan con una solución de borano en tetrahidrofurano y se calientan a 70-80°C. Los compuestos de fórmula VI se puede preparar por medio de acoplamiento de compuestos de fórmula V con una amina secundaria o primaria adecuadamente substituida. La reacción se lleva a cabo por cualquier método convencional para la activación de un ácido carboxílico para formar una amida. En la modalidad preferida de esta invención, el ácido carboxílico se trata con hexafluoro fosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio de una amina adecuadamente y de trietilamina . Los compuestos de fórmula V se preparan al reaccionar una cetona adecuadamente substituida con un ácido fenilacético de fórmula IV por medio de una reacción con aldol . Los ácidos fenilacéticos de fórmula IV se pueden obtener ya sea comercialmente o son compuestos conocidos que se puede preparar por procedimientos estándar descritos en la literatura. Los compuestos de fórmula IV representan un ácido orgánico que tiene un átomo de carbono alfa de manera que la reacción con una cetona sucede en el átomo de carbono alfa de este ácido, carboxílico. Esta reacción se lleva a cabo por cualquier medio convencional de reacción del átomo de carbono alfa de un ácido carboxílico en una cetona. Generalmente, en estas reacciones de aldol, una cetona reacciona con el dianión del ácido acético. El anión se puede generar con una base orgánica fuerte tal como diisopro ilamida de litio, así como otras bases orgánicas de litio. Esta reacción se efectúa en solvente de bajo punto de ebullición tales como tetrahidrofurano a temperaturas bajas desde -80°C hasta alrededor de -50 °C se prefieren.
Esquema de Reacción 2 Si se desea producir compuestos de la fórmula VIII, estos pueden formarse de los compuestos de la fórmula I, donde Y = H, por medio de una alquilación con un haluro de alquilo o por medio de una aminación reductora con un aldehido o cetona. Cualquier método convencional para alquilar una amina secundaria con un haluro de alquilo puede utilizarse. Además, cualquier métodos convencional para llevar a cabo una aminación reductora puede utilizarse. De conformidad con la modalidad preferida de esta invención, una mezcla de la amina y un aldehido apropiadamente substituido o cetona en cloruro de metileno se trata con trisacetoxiborohidruro. Los compuestos de fórmula I tienen un átomo de carbono asimétrico. de conformidad con esta invención, la estereoconfiguración preferida es S. Si se desea producir el isómero o el isómero S de los compuestos de fórmula I, estos compuestos se pueden aislar como el isómero deseado por cualquier método convencional . Entre los medios preferidos está separar los isómeros de la amida de fórmula VI o la amida de fórmula VII en donde Y = P o la amina de fórmula I por medio de cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) o por medio de cromatografía fluida supercrítica . La separación de los isómeros R y S también se puede lograr al formar un éster de alquilo inferior de los ácidos fenilacéticos de fórmula V. Cualquier método convencional para la formación de un éster a partir de un ácido carboxílico se puede utilizar. La separación se efectúa usando una hidrólisis enzimática del éster de cualquiera de los steres de alquilo inferiores que corresponden al compuesto de fórmula IV (ver, por ejemplo Ahmar, M. ; Girard, C; Bloch, R. Tetrahedron Lett., 1989, 7053), lo cual resulta en la formación del ácido quiral y el éster quiral correspondiente. El éster y el ácido se pueden separar por cualquier método convencional de separación de un ácido a partir de un éster. En otras modalidades, la invención se dirige a composiciones -farmacéuticas que comprenden: a. al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b. al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Generalmente, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo estará presente en un nivel desde alrededor de 0.1% en peso hasta alrededor de 90% en peso con base en el peso total de la composición farmacéutica, basado en el peso total de la composición farmacéutica. Preferiblemente el compuesto de fórmula I o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo estará presente en un nivel de al menos de alrededor de 1% en peso con base en el peso total de la composición farmacéutica. Más preferiblemente el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo estará presente en un nivel de al menos alrededor de 5% en peso con base en el peso total de la composición farmacéutica. Aún más preferiblemente, el inhibidor de la reabsorción de norepinefriña o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo estará presente en un nivel de al menos de alrededor de 10% en peso con base en el peso total de la composición farmacéutica. Todavía aún más preferiblemente, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del mismo estará presente en un nivel de al menos de alrededor de 25% en peso con base en el peso total de la composición farmacéutica. Tales composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables 'tales como los que se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. , Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company. Easton, PA (1985) . Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con otros ingredientes en la formulación y son biológicamente acep ables . Los compuestos de esta invención se pueden administrar oralmente o parenteralmente, puros o en combinación con portadores f rmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más substancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, rellenos, agentes mejoradores de flujo, auxiliares de compresión, aglutinantes o agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsul nte . En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen preferiblemente hasta el 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen por ejemplo fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azucares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de baja fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se puede usar en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos líquidos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes , emulsificantes , soluciones amortiguadoras, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes , agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contienen aditivos, como los anteriores, por ejemplo derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetil celulosa de sodio) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos , por ejemplo glicoles) y sus derivados y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate). Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato dé isopropilo. Los portadores líquidos estériles se usan en composiciones de forma líquida estériles para administración parenteral . Las composiciones farmacéuticas liquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden administrar mediante por ejemplo inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se puede administrar por vía intravenosa. La administración oral puede ser una forma de composición líquida o sólida. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en una forma de dosis unitaria por ejemplo como tabletas, cápsulas, polvos, suspensiones, emulsiones, granulos o supositorios. En tal forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones empacadas por ejemplo polvos empaquetados, viales, ampolletas, jeringas pre-llenadas o saquitos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser por ejemplo una cápsula o tableta misma o puede ser el número adecuado de cualquiera de tales composiciones en forma de empaque. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos útiles en la presente invención se pueden administrar a un mamífero con uno o más de otros agentes farmacéuticos activos tales como aquellos agentes que se usan para tratar cualquier otra condición medica presente en el mamífero. Ejemplos de tales agentes farmacéuticos activos incluyen agentes liberadores del dolor, agentes antiangiogénicos , agentes anti-neoplásticos , agentes antidiabéticos, agentes anti-infecciosos agentes gastrointestinales o combinaciones de los mismos. El uno o más de otros agentes farmacéuticos activos se puede administrar en una cantidad terapéuticamente efectiva de forma simultanea (tal como individualmente al mismo tiempo o junto en una composición farmacéutica) , y/o sucesivamente con uno o más de los compuestos de la presente invención. El término "terapia de combinación" se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos o compuestos para tratar una condición o trastorno terapéutico descrito en la presente descripción, por ejemplo, bochornos, sudoración, condición o trastornos relacionado termorregulador, u otros. Tal administración incluye el uso de cada tipo de agente terapéutico en una forma paralela. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos benéficos de la combinación de fármaco en el tratamiento de las condiciones y trastornos aquí descritos. La vía de administración puede ser cualquier vía, la cual efectivamente transporta el compuesto activo de la fórmula I al sitio de acción adecuado o deseado, tal como suministro oral, nasal, pulmonar, transdermal, tal como suministro pasivo o iontoforético, o parenteral, por ejemplo, rectal, depósito, subcutáneo, intravenoso, intrauretral , intramuscular, intranasal, solución oftálmica o un ungüento. Adicionalmente, la administración del compuestos de fórmula I con otros ingredientes activos puede ser paralela o simultánea. Se cree que la presente invención descrita, presenta un avance substancial en el campo del tratamiento, alivio, inhibición y/o prevención de condiciones mejoradas por la reabsorción de monoamina que incluye, inter alia, síntomas vasomotores (VMS), disfunción sexual, trastornos gastrointestinales o genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones del mismo, particularmente aquellas condiciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo importante, . síntomas vasomotores, incontinencia urinaria de impulso y por tensión, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética, y combinaciones de los mismos. De esta manera en una modalidad, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir una condición aminorada por la reabsorción de monoamina en un sujeto que necesita del mismo, que comprende la etapa de: administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las condiciones mejoradas por la reabsorción de monoamina incluyen aquellas seleccionadas del grupo que consiste de síntomas vasomotores, disfunción sexual, trastornos gastrointestinales o genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente aquellas condiciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo principal, síntomas vasomotores, incontinencia urinaria de impulso y por tensión, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética, y combinaciones de los mismos. "Síntomas vasomotores", "síntomas de inestabilidad vasomotora" y "perturbaciones vasomotoras" incluyen pero no se limitan a, bochornos (acaloramientos) , insomnio, perturbaciones del sueño y los similares, provocados por, Ínter alia, disfunción termorreguladora . El término "bochorno" es un término reconocido en el arte, que se refiere a una perturbación por episodios en la temperatura corporal, que consiste típicamente de un acaloramiento repentino de la piel, acompañado usualmente de transpiración en un sujeto. El término "disfunción sexual" incluye, pero no se limita a, condición relacionada al deseo y/o excitación.
Como se usa en la presente, "trastornos gastrointestinales o genitourinarios" incluyen síndrome de intestino irritable, GERD sintomático, esófago hipersensible, dispepsia que no es de úlcera, dolor de pecho no cardiaco, disquinesia biliar, esfínter de disfunción de Oddi, incontinencia (esto es, incontinencia de impulso, incontinencia por tensión, incontinencia por tensión genuina e incontinencia mixta) (que incluye el vaciado de heces u orina, y el goteo o fuga de heces u orina que se puede deber a una o más causas que incluyen pero no se limitan a control de esfínteres que altera la patología, pérdida de la función cognitiva, sobredistensión de la vejiga, hiperreflexia y/o relajación involuntaria de la urétera, debilidad de los músculos asociados con la vejiga o anormalidades neurológicas), cistitis intersticial (vejiga irritable) y dolor pélvico crónico (que incluye pero no se limita a vulvodinia, prostatodinia y proctalgia) . Como se usa en la presente, "síndrome de fatiga crónica" (CFS) es una condición caracterizada por síntomas fisiológicos seleccionados de debilidad, dolores y molestias musculares, sueño excesivo, malestar, fiebre, dolor de garganta, ganglios linfáticos firmes, memoria y/o concentración mental deterioradas, insomnio, sueño desordenado, sensibilidad localizada, dolor y fatiga difusos y combinaciones de los mismos. Como se usa en la presente, "síndrome de fibromialgia" (FMS) incluye FMS y otros trastornos somatoformes, incluyendo FMS asociado con depresión, trastorno por somatización, trastorno por conversión, trastorno por dolor, hipocondriasis , trastorno dismórfico del cuerpo, trastorno somatoformo no diferenciado, y NOS somatoforme. El FMS y otros trastornos somatoformes se acompañan por síntomas fisiológicos seleccionados de una percepción incrementada generalizada de estímulos sensoriales, anormalidades en la percepción del dolor en forma de alodinia (dolor con estimulación inocua) , anormalidades en la percepción del dolor en forma de hiperalgesia (sensibilidad creciente a estímulos dolorosos) y combinaciones de los mismos. Como se usa en la presente "trastornos del sistema nervioso", incluyen trastornos adictivos (incluyendo aquellos que se deben al alcohol, nicotina y otras substancias psicoactivas) y síndrome de abandono, aprendizaje asociado con la edad y trastornos mentales (incluyendo enfermedad de Alzheimer) , anorexia nervosa, bulimia nervosa, trastorno por déficit de atención con o sin trastorno por hiperactividad, trastorno bipolar, dolor (incluyendo dolor crónico seleccionado del grupo que consiste de dolor inferior de la espalda, dolor atípico del pecho, dolor de cabeza tal como dolor de cabeza en grupos, migraña, neuralgia por herpes, dolor por miembro fantasma o sensación engañosa, dolor pélvico, dolor de cara miofacial, dolor abdominal, dolor de cuello, dolor central, dolor resistente a opioides, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor por lesión en los huesos, dolor durante el parto y alumbramiento, dolor que resulta de quemaduras, dolor posterior al parto, dolor de angina, dolor neuropático tal como neuropatía periférica y neuropatía diabética, dolor post-operativo, y dolor que es co-mórbido con los trastornos del sistema nervioso aquí descritos) , trastorno ciclotímico, trastorno por depresión ' (incluyendo trastorno depresivo principal, depresión refractaria, depresión en adolescentes y depresión menor) , trastorno distímico, trastorno generalizado de ansiedad (GAD) , obesidad (esto es, reducción del peso de pacientes obesos o con sobrepeso) , trastornos obsesivos compulsivos y trastornos relacionados con el espectro, trastorno provocador oposicional, trastornos del pánico, trastorno de tensión post-traumático, trastorno disfórico premenstrual (esto es, síndrome premenstrual y trastorno disfórico de fase luteal) , trastornos psicóticos (incluyendo esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos y esquizofreniformes) , trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño (tal como narcolepsia y enuresis) , fobia social (incluyendo trastorno por ansiedad social) , inhibición selectiva de la reabsorción de serotonina (SSRI) , síndrome de "agotamiento" (esto es, en donde un paciente falla en mantener una respuesta satisfactoria a terapia SSRI después de un periodo inicial de respuesta satisfactoria) . En una modalidad, la presente invención se dirige a métodos de tratamiento o prevención de síntomas vasomotores en un sujeto que necesita de los mismos, que comprende la etapa de : administrar al sujeto una cantidad efectiva de al menos un compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando los niveles de estrógenos son bajos o están ausentes los estrógenos, los niveles normales entre NE y 5-HT se alteran, y este cambio alterado en los niveles del neurotransmisor puede resultar en cambios en la sensibilidad del centro termorregulador. Los niveles químicos alterados se pueden traducir en el centro termorregulador como sensación de calor como una respuesta, el hipotálamo puede activar las trayectorias autónomas descendentes y resultar en la disipación de calor por medio de la vasodilatación y sudoración (bochorno) (Figura 1) . De esta manera, la eliminación de estrógenos puede resultar en actividad alterada de norepinefriña . La norepinefriña sintetizada en la pericaria del tallo cerebral se libera en las terminales de los nervios en el hipotálamo y el tallo cerebral. En el hipotálamo, la NE regula la actividad de las neuronas que residen en el centro termorregulador . En el tallo cerebral, la NE enerva las neuronas serotoninérgicas (5HT) y actúan por medio de los receptores post-sinápticos adrenérgicosai y adrenérgicosa2 , estimula la actividad del sistema serotoninérgico . En respuesta, las neuronas 5-HT también- modulan la actividad del centro termorregulador y retroalimentan a las neuronas NE. Por medio de esta conexión de retroalimentación, 5-HT, que actúa por medio de los receptores 5-HT2aí inhiben la actividad de las neuronas NE . La norepinefriña en la hendidura sináptica también se toma por el transportador NE (NET) localizado en las neuronas NE. El transportador recicla NE y lo hace disponible para la neurotransmisión múltiple (Figura 2) . La presente invención proporciona un tratamiento para síntomas vasomotores por métodos para recuperar la actividad reducida de norepinefriña . La actividad de norepinefriña en el hipotálamo o en tallo cerebral puede elevarse al (i) bloquear la actividad del transportador NE, (ii) bloquear la actividad del receptor oc2 adrenérgico presináptico con un antagonista, o (iii) bloquear la actividad del 5-HT en neuronas NE con un antagonista 5-HT2a. En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir un trastorno de depresión en un sujeto que necesita de los mismos, que comprende la etapa de: administrar al sujeto una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún en otras modalidades, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir la disfunción sexual en un sujeto que necesita de los mismos, que comprende la etapa de : administrar al sujeto una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.. 'En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir un trastorno gastrointestinal o genitourinario, particularmente incontinencia por tensión o incontinencia urinaria por impulso, en un sujeto que necesita de los mismos, que comprende la etapa de: administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir el síndrome de fatiga crónica en un sujeto que necesita de los mismos, que comprende la etapa de: administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir el síndrome de fibromialgia en un sujeto que necesita de los mismos, que comprende la etapa de: administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En modalidades adicionales, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir el dolor en un sujeto que necesita de los mismos, que comprende la etapa de: administrar al sujeto una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El dolor puede ser, por ejemplo, dolor agudo (de corta duración) o dolor crónico (regularmente recurrente o persistente) . El dolor también puede ser centralizado o periférico . Los ejemplos de dolor que puede ser agudo o crónico y que pueden tratarse de conformidad con los métodos de la presente invención incluyen dolor inflamatorio, dolor musculoesqueletal , dolor de huesos, dolor lumbosacral, dolor de cuello o espalda superior, dolor visceral, dolor somático, dolor neuropático, dolor de cáncer, dolor causado por lesión o cirugía tal como dolor por quemadura o dolor dental, o dolores de cabeza tal como migrañas o dolores de cabeza por tensión, o combinaciones de estos dolores. Alguien de experiencia en el arte reconocerá que estos dolores pueden traslaparse unos con otros. Por ejemplo, el dolor causado por inflamación también puede ser visceral o musculoesqueletal por naturaleza. En una modalidad preferida de la presente invención los compuestos útiles en la presente invención se administran en mamíferos para tratar dolor crónico tal como dolor neuropático asociado por ejemplo con daño a o cambios patológicos en los sistemas nerviosos periférico o central; dolor de cáncer; dolor visceral asociado con por ejemplo el abdominal, pélvico, y/o regiones perineas o pancreatitis; dolor musculoesqueletal asociado con por ejemplo la espalda baja o superior, espina, fibromialgia, articulación temporomandibular, o síndrome de dolor miofascial; dolor de huesos asociado con por ejemplo, trastornos degenerativos de huesos o articulaciones tales como osteoartritis, artritis reumatoide, o estenosis espinal; dolores de cabeza tales como migraña o dolores de cabeza por tensión; o dolor asociado con infecciones tales como VIH, anemia de célula enferma, trastornos autoinmunes, esclerosis múltiple, o inflamación tal como osteoartritis o artritis reumatoide. En una modalidad más preferida, los compuestos útiles en esta invención se usan para tratar dolor crónico que es dolor neuropático, dolor visceral, dolor musculoesquetal , dolor de huesos, dolor de cáncer o dolor inflamatorio o combinaciones de los mismos, de conformidad con los métodos descritos en la presente . El dolor inflamatorio puede asociarse con una variedad de condiciones médicas tales como osteoartritis, artritis reumatoide, cirugía, o lesión. El dolor neuropático puede asociarse con por ejemplo neuropatía diabética, neuropatía periférica, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, radiculopatías lumbares o cervicales, fibromialgia, neuralgia glosof ringeal , distrofia simpática de reflejo, casualgia, síndrome talami, avulsión de la raíz del nervio, o daño del nervio causado por lesión que resulta en sensibilización periférica y/o central tal como dolor del miembro fantasma, distrofia simpática de reflejo o dolor post-toractómico, cáncer, lesiones químicas, toxinas, deficiencias nutricionales, o infecciones virales o bacteriales tales como herpes zoster o VIH, o combinaciones de los mismos. Los métodos de uso para los compuestos de esta invención incluyen además tratamientos en los cuales el dolor neuropático es una condición secundaria a la infiltración metastática, adiposis dolorosa, quemaduras, o condiciones de dolor central relacionadas con condiciones talámicas . Como se menciona previamente, los métodos de la presente invención pueden usarse para tratar dolor que es somático y/o visceral por naturaleza. Por ejemplo, dolor somático que puede tratarse de conformidad con los métodos de la presente invención incluyendo dolores asociados con lesión de tejido estructural o blando experimentado durante cirugía, procedimientos dentales, quemaduras, o lesiones corporales traumáticas. Los ejemplos de dolor visceral que pueden tratarse de conformidad con los métodos de la presente invención incluyen aquellos tipos de dolor asociados con o que resultan de malignidades de los órganos internos tales como colitis ulcerativa, síndrome de intestino irritable, vejiga irritable, enfermedad de Crohn, reumatológico (artralgias) , tumores, gastritis, pancreatitis, infecciones de los órganos, o trastornos del tracto biliar, o combinaciones de los mismos . Alguien experto en la técnica también reconocerá que el dolor tratado de conformidad con los métodos de la presente invención también puede relacionarse a condiciones de hiperalgesia, alodinia, o ambos. Adicionalmente, el dolor crónico puede ser con o sin sensibilización central . Los compuestos útiles en esta invención también pueden usarse para tratar dolores agudos y/o crónicos asociado con condiciones femeninas, que también pueden referirse como dolor específico femenino . Tales grupos de dolor incluyen aquellos que se encuentran solamente o predominantemente en los sujetos del sexo femenino, incluyendo dolor asociado con la menstruación, ovulación, embarazo o parto, aborto, embarazo ectópico, menstruación retrógrada, ruptura de un quiste del lúteo folicular o de cuerpo, irritación de la viscera pélvica, fibriudes uterina, adenomiosis, endometriosis, infección e inflamación, isquemia de órgano pélvico, obstrucción, adhesiones intra-abdominales, distorsión anatómica de la viscera pélvica, abscesos ováricos, pérdida de soporte pélvico, tumores, congestión pélvica o dolor referenciado de causas no ginecológicas .
EJEMPLOS La presente invención se define además en los siguientes Ejemplos, en los cuales todas las partes y porcentajes están en peso y los grados son centígrados, salvo que se establezca de otra manera. Se entenderá que estos ejemplos, aunque se indica en las modalidades preferidas de la invención, se dan sólo a modo de ilustración. De la discusión anterior y estos ejemplos, alguien experto en la técnica puede indagar las características esenciales de esta invención, y sin salirse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.
Ejemplo de Referencia 1-a: Reacción aldol : Preparación de Intermediarios ácidos Una solución de diisopropilamina (7.87 mL, 56.2 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mL) bajo nitrógeno se enfrió hasta -78°C y se trató gota a gota con una solución de n-butillitio (2.5 M en hexanos, 22 mL, 55.0 mmol) . La solución resultante se calentó hasta 0°C y se agita durante 15 min. La solución se volvió a enfriar hasta -78°C y se trata, por medio de una cánula, con una solución de ácido 3-clorofenilacético (4.0 g, 23.4 mmol) en .tetrahidrofurano (20 mL) . La reacción se permite entonces que se caliente hasta 25 °C donde se agita durante 45 minutos y se vuelve a enfriar entonces hasta -78°C. Una solución de ciclohexanona (3.65 mL, 35.3 mL) en tetrahidrofurano (10 mL) se le agregó entonces por medio de una cánula, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1.5 h. La reacción se apagó entonces por la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y el tetrahidrofurano se removió in vacuo. El residuo resultante se disolvió en una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (30 mL) y se lava con acetato de etilo (1 x 30 mL) . La capa acuosa se hizo ácida entonces hasta pH = 1 con la adición de una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) , y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo para proporcionar 6.05 g (96%) del ácido (3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético puro como un sólido blanco. EMAR: calculado para Ci4H17Cl03, 268.0866; encontrado (ESI FT) , 291.0748. b) En una manera análoga, el ácido (3-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir de ácido 3-bromofenilacético y ciclohexanona . EMA : calculado para C14Hi7Br03, 312.0361; encontrado (ESI_FT) , 350.99924. c) En una manera análoga, el ácido (1-hidroxiciclobutil) (2-naftil) acético se preparó a partir del ácido 2-naftilacético y ciclobutanona . EMAR: calculado para C16Hi603, 256.1099; encontrado (ESI_FT) , 279.09927. d) En una manera análoga, el ácido 3 , 4-dicloro-alfa- (1-hidroxiciclohexil) bencenacético se preparó a partir del ácido 3 , -diclorofenilacético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 301/303/305 ( [M-HD ; Análisis calculado para C14HisCl203: C, 55.46; H, 5.32; N, 0.00. Encontrado: C, 55.42; H, 5.30; N, 0.00. e) En una manera análoga, el ácido (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acético se preparó a partir del ácido 1-naftilacético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 283 ( [M-H]~); EMAR: calculado para Ci8H.2o03, 284.1412; encontrado (ESI_FT) , 307.13001. f) En una manera análoga, el ácido (1-hidroxiciclohexil ) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético se preparó a partir del ácido 3 -trifluorometoxifenilacético y ciclohexanona . EMAR: calculado para Ci5H17F304, 318.1079; encontrado (ESI),. 317.1013. g) En una manera análoga, el ácido (1-hidroxiciclohexil) [4- (trifluorometoxi) fenil] acético se preparó a partir del ácido 4-trifluorometoxifenilacético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 317 ( [M-H] ~) . h) En una manera análoga, el ácido (4-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido 4-bromofenilacético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 313/315 ([ +H]+); Análisis calculado para C1Ci7Br03 : C, 53.69; H, 5.47; N, 0.00. Encontrado: C, 53.87; H, 5.42; N, 0.00. i) En una manera análoga, el ácido (3 , 4 , diclorofenil) (4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) acético se preparó a partir del ácido 3 , 4-diclorofenilacético y l-metil-4-piperidona. EMAR: calculado para C14H17C12NC)3 : HCl, 353.0352; encontrado (ESI_FT) , 318.0653. j) En una manera análoga, el ácido (3-bromofenil) (1-hidroxiciclobutil) acético se preparó a partir del ácido 3-bromofenilacético y ciclobutanona . EMAR: calculado para Ci2H13Br03, 284.0048; encontrado (ESI_FT) , 306. 99337. k) En una manera análoga, el ácido (1-hidroxiciclobut.il) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético se preparó a partir del ácido 3 -trifluorometoxifenilacético y ciclobutanona . EMAR: calculado para Ci3Hi3F304í 290.0766; encontrado (ESI) , 289.0686. 1) En una manera análoga, el ácido (3-bromo-4-metoxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido 3 -bromo- -metoxifenilacético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 341/343 ( [M-H] ") ; EMAR: calculado para G15Hi9Br04, 342.0467; encontrado (ESI_FT) , 341.03897. m) En una manera análoga, el ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acético se preparó a partir del ácido 3-trifluorometilfenilacético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 301 ([M-H]"); EMAR: calculado para C1SH17F303, 302.1130; encontrado (ESI_FT) , 325.1024. n) En una manera análoga, el ácido (4-benciloxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido 4-benciloxifenilacético y ciclohexanona. ¦ o) En una manera análoga, el ácido (1-hidroxiciclobutil) (1-naftil) acético se preparó a partir del ácido 1-naftilacético y ciclobutanona. p) En una manera análoga, el ácido (3 , 4-diclorofenil) (1-hidroxiciclobutil) acético se preparó a partir del ácido 3,4-diclorofenilacético y ciclobutanona . EMA : calculado para C12H12C1203, 274.0163; encontrado (ESI_FT) , 273.00881. q) En una manera análoga, el ácido (1-hidroxiciclohexil) (2 -naftil) acético se preparó a partir del ácido 2-naftilacetico y ciclohexanona . EMAR: calculado para C18H20O3, 284.1412; encontrado (ESI_FT) , 323.10414. r) En una manera análoga, el ácido (3 -brornofenil) (4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) acético se preparó a partir del ácido 3-bromofenilacético y l-metil-4-piperidona . EMAR: calculado para C14Hi8BrN03 HC1, 363.0237; encontrado (ESI_FT) , 328.05356. s) En una manera análoga, el ácido (1-hidroxiciclopentil) (1-naftil) acético se preparó a partir del ácido 1-naftilacético y ciclopentanona . EM (ESI) m/z 269 ( [M-H]~) ; EMAR: calculado para Ci7H1803, 270.1256; encontrado (ESI_FT) , 293.11485. t) En una manera análoga, el ácido 2- (3-bromofenil) -3-etil-3-hidroxipentanoico se preparó a partir del ácido 3-bromofenilacético y 3-pentanona. EM (ESI) m/z 299/301 ( [M-H] " ) ; EMAR: calculado para Ci3H17Br03, 300.0361; encontrado (ESI FT) , 323.02505. u) En una manera análoga, el ácido 2- (3 -clorofenil) -3-hidroxl -3 -propilhexanoico se preparo a partir del ácido 3-bromofenilacético y 4-heptanona. EM (ESI) m/z 283/285 ([M+H]+); EMAR: calculado para C15H21CIO3, 284.1179; encontrado (ESI_FT) , 307.1074. v) En una manera análoga, el ácido 2-il) -3-etil~3-hidroxipentanoico se preparó a partir del ácido 3-clorofenilacético y 3-pentanoha . EM (ESI) m/z 255/257 ( [M+H] +) . w) En una manera análoga, el ácido 3-etil-3-hidroxi-2- (1-naftil) pentanoico se preparó a partir del ácido 1-naftilacético y 3-pentanona. EM (ESI) m/z 271 ( [M-H] ~) . x) En una manera análoga, el ácido (4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) (2 -naftil) acético se preparó a partir del ácido 2-naftilacético y l-metil-4 -piperidona . EMAR: calculado para Ci8H2iN03, 299.1521; encontrado (ESI_FT) , 300.15911. y) En una manera análoga, el ácido 2- (3-bromo-4-metoxifenil) -3-etil-3-hidroxipentanoico se preparó a partir del ácido 3-bromo-4-metoxifenilacético y 3-pentanona. EM (ESI) m/z 329/331 ( [M+H] +) . z} En una manera análoga, el ácido (4-benciloxifenil) (1-hidroxiciclobutil) acético se preparó a partir del ácido 4-benciloxifenilacético y ciclobutanona . aa) En una manera análoga, el ácido (3-clorofenil) (1-hidroxidecahidronaftil) acético se preparó a partir del ácido 3-clorofenilacético y decahidronaftalen-1-ona . EM (ESI) m/z 321/323 ( [M-H] ") . bb) En una manera análoga, el ácido (3-bromo-4-metoxifenil) (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido 3-bromo-4-metoxifenilacético y 4-tert-butilciclohexanona. EM (ESI) m/z 397/399 ([M-H]"); EMAR: calculado para Ci9H27Br04, 398.1093; encontrado (ESI_FT) , 421.09875. ce) En una manera análoga, el ácido (3 -clorofenil) (2-hidroxidecahidronaftil) acético se preparó a partir del ácido 3 -clorofenilacético y decahidronaftalen-2-ona . EM (ESI) m/z 321/323 ( [M-H] ") . dd) En una manera análoga, el ácido (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acético se preparó a partir del ácido 1-naftilacético y 4-tert-butilciclohexanona . EM (ESI) m/z 339 ( [M-H] ") ; EMAR: calculado para C22H28O3, 340.2038; encontrado (ESI_FT) , 363.19309. ee) En una manera análoga, el ácido (3 -clorofenil) (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) acético se preparó a partir del ácido 3-clorofenilacetico y tetrahidro-2H-piran-4-ona . EM (ESI) m/z 269 ([M-H]"); EMAR: calculado para C13H15C104, 270.0659; encontrado (ESI_FT) , 293.05499. ff) En una manera análoga, el ácido (3 -bromofenil) (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido 3 -bromofenilacético y 4-tert-butilciclohexanona. EM (ESI) m/z 367/369 ([M-H]"); EMAR: calculado para Ca8H25Br03/ 368.0987; encontrado (ESI_FT) , 391.0878. gg) En una manera análoga, el ácido 2- (3-bromofenil) -3-hidroxi-3-propilhexanoico se preparó a partir del ácido 3-bromofenilacético y 4-heptanona. EM (ESI) m/z 327/329 ( [M+H] +) . hh) En una manera análoga, el ácido 2- (3-clorofenil) -3 , 3-diciclopropil-3-hidroxipropanoico se preparó a partir del ácido 3 -clorofenilacético y diciclopropil^ cetona. EM (ESI) m/z 279.0801 ([M-H]"); EMAR: calculado para C15H17C103/ 280.0866; encontrado (ESI), 279.0801; Análisis calculado para Ci5H17Cl03: C, 64.17; H, 6.10; N, 0.00. Encontrado: C, 64.05; H, 6.31; N, 0.00. ii) En una manera análoga, el ácido (3 -bromofenil) (1-hidroxi-3 , 3 , 5 , 5-tetrametilciclohexil) acético se preparó a partir del ácido 3 -bromofenilacético y 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona. EM (ESI) m/z 367/369 ([M-H]") . jj) En una manera análoga, el ácido (4-etil-l-hidroxiciclohexil) - (1-naftil) acético se preparó a partir del ácido 1-naftilacético y 4-etilciclohexanona . EM (ESI) m/z 311 ( [M-H] -) . kk) En una manera análoga, el ácido (3-clorofenil) (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido 3 -clorofenilacético y 4-tert-butilciclohexanona. 11) En una manera análoga, el ácido (4-metil-l-hidroxiciclohexil) - (1-naftil) acético se preparó a partir del ácido 1-naftilacético y 4-metilciclohexanona . EM (ESI) m/z 297 ( [M-H] ") . mm) En una manera análoga, el ácido (3-bromofenil) (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4 -il) acético se preparó a partir del ácido 3-bromofenilacético y tetrahidro-2H-piran-4-ona . EM (ESI) m/z 313/315 ([M+H]+); EMAR: calculado para Ci3H15Br04, 314.0154; encontrado (ESI_FT) , 315.02244. nn) En una manera análoga, el ácido (3-benciloxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido 3 -benciloxifenilacético y ciclohexanona. oo) En una manera análoga, el ácido (3-bromofenil) (2-hidroxi-2-adamantil) acético se preparó a partir del ácido 3-bromofenilacético y adamantanona. EM (ESI) m/z 363/365 ( [M-H] -) . pp) En una manera análoga, el ácido (3-bromo-4-metoxifenil) (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) acético se preparó a partir del ácido 3-bromo- -metoxifenilacético y tetrahidro-2H-piran-4-ona. EM (ESI) m/z 343/345 ( [M-H] ") ; EMAR: calculado para C14Hi7Br05, 344.0259; encontrado (ESI_FT) , 367.01582. qq) En una manera análoga, el ácido (3-benciloxifenil) (l-hidroxiciclobutil) acético se preparó a partir del ácido 3-benciloxifenilacético y ciclobutanona. rr) En una manera análoga, el ácido (5-clorotien-2-il) (l-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido 5-cloro-2~tiofen-3-acético (Ejemplo 142) y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 273/275 ( [M-H] ") . ss) En una manera análoga, el ácido (5-bromotien-2-il) (l-hidroxiciclohexil ) acético se preparó a partir del ácido 5-bromo-2 -tiofen acético (Ejemplo 143) y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 317/319 ([M+H]+). tt) En una manera análoga, el ácido l-benzotien-3-il (1-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido 1-benzotien-3-il acético y ciclohexanol . EM (ESI) m/z 289 ([M-H]") uu) En una manera análoga, el ácido (2-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido 2-bromofenilacético y ciclohexanol. EM (ESI) m/z 311/313 ([M-H]-) w) En una manera análoga, el ácido (4-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido 4-bromofenilacético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 313/315 ([M+H]+); Análisis calculado para Ci4Hi7Br03 : C, 53.69; H, 5.47; N, 0.00. Encontrado: C, 53.87; H, 5.42; N, 0.00. ww) En una manera análoga, el ácido (4-bromofenil) (1-hidroxiciclobutil) acético se preparó a partir del ácido 4-bromofenilacético y ciclobutanona . xx) En una manera análoga, el ácido (l-metil-lH-indol-3-il) (l-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido N-Metil-3-indol acético y ciclohexanona . yy) En una manera análoga, el ácido (1- (tert-butil-dimetil-silanil) -lH-indol-3-il) (l-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido [1- (tert-butil-dimetil-silanil) -lH-indol-3-il] -acético1 y ciclohexanona. 1 Solid-phase synthesis of polyamine spider toxins and correlation with the natural products by HPLC-MS/ S . Manov, Nikolay; Tzouros, Manuel; Chesnov, Sergiy; Bigler, Laurent; Bienz, Stefan. Institute of Organic Chemistry, University of Zurich, Zurich, S itz. Helvética Chimica Acta (2002), 85(9), 2827-2846 zz) En una manera análoga, el ácido (1-hidroxiciclohexil) (1, 1' -bifenil-4-il) cético se preparó a partir del ácido 4-bifenilacético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 309 ( [M-HD aaa) En una manera análoga el ácido (1-hidroxiciclobutil) [4-trifluorometoxi) fenil] acético se preparó a partir del ácido 4-trifluorometoxifenil acético y ciclobut nona. EM (ESI) m/z 289 ( [M-H] ") . bbb) En una manera análoga el ácido (1-hidroxiciclohexil) [4-fenoxifenil] acético se preparó a partir del ácido 4-fenoxifenilacético y ciclohexanona . EM (ESI) m/z 325 ( [M-H]") . ccc) En una manera análoga el ácido (1-hidroxiciclohexil) [3-fenoxifenil] acético se preparó a partir del ácido 3-fenoxifenilacético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 325 ([M-H]") . Análisis calculado para C20H22O4 0.1 ¾0: C, 73.19; H, 6.82. Encontrado: C, 73.04; H, 6.88. ddd) En una manera análoga, el ácido (1-naftil) (1-hidroxiciclooctil) acético se preparó a partir del ácido 1-naftil acético y ciclooctanona . eee) En una manera análoga, el ácido [4- (bencilox) -3-clorofenil] (1 -hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido [4- (benciloxi) -3-clorofenil] acético (DE 2556474, 1976, M. ucher; B . Brunova; J. Grimova; N. Oldrich) y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 373; fff) En una manera análoga, el ácido (1-naftil) (1-hidroxicicloheptil) acético se preparó a partir del ácido 1-naftilacetico y cicloheptanona . ggg) En una manera análoga, el ácido 2- (3 -clorofenil) -3 -hidroxi-3-metilbutanoico se preparó a partir del ácido 3-clorofenilacético y acetona. EM (ES) m/z 226.9. hhh) En una manera análoga, el ácido (3-clorofenil) (1-hidroxi-3 , 3 , 5 , 5-tetrametilciclohexil) acético se preparó a partir del ácido 3 -clorofenilacético y 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona. EM (ES) m/z 323.2. iii) En una manera análoga, el ácido (1-hidroxi-ciclohexil) - (5-metoxi-benzo [b] tiofen-3-il) -acético se preparó a partir del ácido 5-metoxi benzo [b] tiofen acético (Campaigne, E . ; im, C. S.; Pinza, M. ; Pifferi, G. J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 1697-1703) y ciclohexanona . EMAR: calculado para C15H17P304, 318.1079; encontrado (ESI), 317.1013. jjj) En una manera análoga, el ácido (2-hidroxidecahidronaftil) (1-naftil) acético se preparó a partir del ácido 1-naftilacético y decahidronaftalen-2-ona. EM (ESI) m/z 337 ( [M-H] ") . kkk) en una manera análoga, el ácido (3 -clorofenil) (4-metil-1-hidroxiciclohexil) cético se preparó a partir del ácido 3 -clorofenilacético y 4-metilciclohexanona . EM (ESI) m/z 281/283 ( [M-H]") . 111) Etapa 1: Una mezcla de 4 - (clorometil) dibencilo (0.92 g, 4 mmol) y cianuro de potasio (.039 g, 6 mmol) en ?,?' -dimetilformamida (20 mL) se calentó a 80°C durante 16 horas. Al final de este tiempo la solución se vació en agua y se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron y se filtraron a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado se concentró para proporcionar 4 - (fenetilfenil ) acetonitrilo como un aceite el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa 2: el 4- (Fenetilfenil) acetonitrilo de la reacción anterior se trató con una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (10 mL) y se calienta a 95°C durante 4 h. La reacción se enfrió a 0°C e hidróxido de potasio sólido se le agregó hasta que se alcanzó un pH 1 . La solución se lavó dos veces con éter de dietilo y la capa acuosa resultante se hizo ácida entonces hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. El producto se extrajo con éter de dietilo (2 X 50 mL) y los extractos etéreos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La trituración con hexano y filtración del sólido resultante proporcionó 0.64 g del ácido 4- (2-feniletil) fenil] acético como un sólido blanco opaco. EM (ESI) m/z 239.
Etapa 3: En una manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia 1-a) , el ácido (1-hidroxiciclohexil) [4- (2-feniletil) fenil] acético se preparó a partir del ácido [4- (2-feniletil) fenil] acético y ciclohexanona . EM (ESI) m/z 337. mmm) Etapa 1: el ácido 3-fluoro-4-hidroxifenilacético (0.85 g, 3.62 mmol) y de bromuro de bencilo (1.30 g, 7.60 mmol) se agregaron a un matraz que contiene ?,?'-dimetilformamida (20 mL) . Carbonato de potasio (1.25 g, 9.00 mmol) se le agregó entonces, y la solución se calentó a 50 °C durante 4 horas. Una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (10 mL) se le agregó y el calentamiento se mantiene durante 16 horas adicionales. Al final de este tiempo la solución se vació en agua y se lava dos veces con éter de dietilo. Los extractos etéreos se descartaron y la capa acuosa se hizo ácida con ácido clorhídrico concentrado hasta que se alcanzó un pH 1. El producto luego se extrajo con éter de dietilo (2 x 50 mL) . Las capas etéreas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 0.95 g del ácido 4-benciloxi-3-fluorofenilacético que se usó como tal en la siguiente etapa.
?? (ESI) m/z 325.
Etapa 2: En una manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia 1-a) , el ácido [4- (benciloxi) -3 -fluorofenil] -hidroxiciclohexil) cético se preparó a partir del ácido [4- (benciloxi) -3 -fluorofenil] acético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 357. nnn) En una manera análoga, el ácido [4- (benciloxi) -3-metoxifenil] (l-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido [4- (benciloxi) -3-metoxifenil] acético y ciclohexanona. EM (ES) m/z 369.0. ooo) Etapa 1: En una manera análoga al Ejemplo de Referencia 1-mmm, etapa 1 el ácido {3 -cloro-4- [ (3-metoxibencil) oxi] feniljacético se preparó a partir del ácido {3-cloro-4-hidroxi-fenil) acético y cloruro de 3-metoxibencilo .
Etapa 2: En una manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia 1-a), el ácido [3-cloro~4~ (3-metoxi-benciloxi) -fenil] (1-hidroxi-ciclohexil) acético fue del ácido {3-cloro-4-[ (3-metoxibencil) oxi] feniljacético y ciclohexanona. ppp) Etapa 1: En una manera análoga al Ejemplo de Referencia 1-mmm, etapa 1 el ácido {3-cloro-4- [ (2-metoxibencil) oxi] fenil }acético se preparó a partir del ácido { 3-cloro-4-hidroxi-fenil) acético y cloruro de 2-metoxibencilo. EM (ES) m/z 304.9.
Etapa 2 : En una manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia 1-a) , el ácido [3-cloro-4- (2-metoxi-benciloxi) -fenil] - (1-hidroxi-ciclohexil) -acético fue del ácido {3-cloro-4- t (2 -metoxibencil) oxi] fenil } acético y ciclohexanona . qqq) En una manera análoga, el ácido [ (3R) -l-hidroxi-3-metilciclopentil] [3 - (trifluorometoxi) fenil] acético se preparó a partir del ácido (3~trifluorometoxi-fenil) -acético y 3 (R) -metil-ciclopentanona . rrr) En una manera análoga, el ácido (l-hidroxi-2, 2-dimetil-ciclopentil) - (3 -trifluorometoxi-fenil) -acético se preparó a partir del ácido (3-trifluorometoxi-fenil) -acético y 2 , 2-dimetil-ciclopentanona. sss) En una manera análoga, el ácido (1-hidroxiciclohexil) (6-metoxi-2-naftil) acético se preparó a partir del ácido (6-metoxi-2-naf il) acético (Harrison, Ian Thomas; Lewis, Brian; Welson, Peter; Rooks, Wendell; Roszkowski, Adolph; Tomolonis, Albert; Fried, John H. J. Med.
Chem. 1970, 13-, 203-5) y ciclohexanona. EM (ES) m/z 313.0; EMAR: calculado para ??9?2204 + ?+, 315.15909; encontrado (ESI , [?+?]·), 315.159. ttt) En una manera análoga, el ácido (3-cloro-4-metoxifenil) -1 (1-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir del ácido (3-cloro-4-metoxifenil) acético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 297 ( [M-H] ") . uuu) En una manera análoga, el ácido (1-hidroxiciclohexil) - (4-fenetiloxifenil) acético se preparó a partir del ácido (4-fenetiloxifenil) acético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 353 ([M-H]"). w) Etapa 1: En una manera análoga al Ejemplo de Referencia 1-mmm, etapa 1 el ácido {4- [2- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -fenil} -acético se preparó a partir del ácido (4-hidroxifenil) acético y bromuro de 2- (4-fluorofenil) etilo. EM(ESI) m/z 273 ([M-H]").
Etapa 2: En una manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia 1-a) , el ácido {4- [2- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -fenil} - (1-hidroxi-ciclohexil) -acético se preparó a partir del ácido {4- [2- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -fenill-acético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 371 ([M-H]") www) Etapa 1: En una manera análoga al Ejemplo de Referencia 1-mmm, etapa 1 el ácido [4- (2-naftalen-l-il-etoxi) -fenil] -acético se preparó a partir del ácido (4-hidroxifenil) acético y 1- (2-bromoetil) naftaleno . EM(ESI) m/z 305 ( [M-H] ") .
Etapa 2: En una manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia 1-a) , el ácido (1-hidroxi-ciclohexil) - [4- (2-naf alen-l-il-etoxi) -fenil] -acético se preparó a partir del ácido [4- (2-naftalen-l-il-etoxi) -fenil] -acético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 403 ([M-H]") xxx) Etapa 1: En una manera análoga al Ejemplo de Referencia 1-mmm, etapa 1 el ácido {4- [2- (4-metoxi-fenil) -etoxi] -fenil } -acético se preparó a partir del ácido (4-hidroxifenil) acético y 4- (2-cloroetil) anisol . EM (ESI) m/z 273 ( [M-H] ") .
Etapa 2: En una manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia 1-a), el ácido (1-hidroxi-ciclohexil) - {4- [2- (4-metoxi-fenil) -etoxi] -fenil} -acético se preparó a partir del ácido {4- [2- (4-metoxi-fenil) -etoxi] -fenil} -acético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 383 ([M-H]") yyy) Etapa 1: En una manera análoga al Ejemplo de Referencia 1-mmm, etapa 1 el ácido (4-ciclohexilmetoxi-fenil) -acético se preparó a partir del ácido (4-hidroxifenil) acético y bromuro de cicloimetilo . EM (ESI) m/z 247 ( [M-H] ") .
Etapa 2: En una manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia 1-a) , el ácido (4-ciclohexilmetoxi-fenil) - (1-hidroxi-ciclohexil) -acético se preparó a partir del ácido (4-ciclohexilmetoxi-fenil) -acético y ciclohexanona . EM (ESI) m/z 345 ([M-H]") zzz) Etapa 1: A una solución agitada de éster de metilo del ácido (4-hidroxifenil) acético (0.33 g, 0.002 mol), alcohol S- (-) -sec-fenetílico (0.24 g, 0.002 mol) y trifenilfosfina (0.52 g, 0.002 mol) en tetrahidrofurano anhidro (6 mL) se le agregó gota a gota durante 15 minutos diisopropil azodicarboxilato (0.40 g, 0.002 mol) en tetrahidrofurano (16 mL) . La solución de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta secarse in vacuo. Al residuo se le agregó metanol (12 mL) e hidróxido de sodio (0.44 g, 0.011 mol), y la solución de reacción se agitó bajo reflujo durante 1 h. El metanol se removió entonces in vacuo, y al residuo se le agregó 12 mL de agua. Después de agitar durante 1 h, el óxido trifenilfosfina precipitado se removió por filtración por succión. El filtrado acuoso se extrajo con 25 mL de acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se descartó y la fase acuosa se hizo ácida con ácido clorhídrico concentrado dando el producto sólido del ácido 4- ( (IR) -1-feniletoxifenil) acético . EM (ESI) m/z 253 ( [M-H] ") .
Etapa 2: En una manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia 1-a) , el ácido (1-hidroxiciclohexil) -4- ( (IR) -1-feniletoxifenil) acético se preparó a partir del ácido 4-( (IR) -1-feniletoxifenil) cético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 353 ([M-H]") aaaa) Etapa 1: En una manera análoga al Ejemplo de Referencia 1-zzz, etapa 1 el ácido (1S) -1-feniletoxifenil) acético se preparó a partir del ácido (4-hidroxifenil acético y alcohol R- (+) -sec-fenetílico . EM (ESI) m/z 253 ( [M-H] ") Etapa 2: En una manera análoga (como en el Ejemplo de Referencia 1-a), el ácido (1-hidroxiciclohexil) -4- ( (1S) -1-feniletoxifenil) acético se preparó a partir del ácido 4-( (1S) -1-feniletoxifenil) acético y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 353 ([M-H]") Ejemplo 1: El diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol Etapa 1: Una solución de ácido (3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-a) (5.4 g, 20.1 mmol) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (14.22 g, 32.15 mmol), y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo (5.99 g, 32.15 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se trató con trietilamina (8.4 mL, 60.3 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 16 h, después de cuyo tiempo el solventé se removió in vacuo y el producto se purificó por medio de Biotage Horizon (FLASH 40 M, sílice, gradiente a partir de EtOAc/hexano al 0% hasta 30% EtOAc/hexano) para proporcionar 7.10 g (81%) 4-[(3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperazin-1-carboxilato de tert-butilo como una espuma blanca. EMAR: calculado para C23H33CIN2O4 , 436.2129; encontrado (ESI_FT) , 437.21996.
Etapa 2: Una solución de 4- [ (3-clorofenil) (1 hidroxiciclohexil) acetil] iperazin-l-carboxilato (200 . mg 0.46 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 mL) bajo nitrógeno s trató gota a gota con una solución de borano (1.0 M en tetrahidrofurano, 1.60 mL, 1.60 mmol) . La solución resultante se calentó a 70 °C durante 2 h, después de cuyo tiempo la reacción se enfrió en un baño de aceite y se trató gota a gota con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (1 mL) . La reacción se calentó nuevamente a 70 °C durante 1 h, y luego se enfrió y se ' trata con metanol (1 mL) . Después el solvente se removió in vacuo, el residuo resultante se disolvió en agua (5 mL) y se lavó con acetato de etilo (1 mL) . La capa acuosa se hizo básica con la adición de una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio hasta que el pH = 10. El producto se extrajo con acetato de etilo (4 5 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo para proporcionar 146 mg (99%) 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol como un aceite incoloro. EMAR: calculado para CiaH27ClN20, 322.1812; encontrado (ESI_FT) , 323.18977. 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (146 mg) se disolvió en metanol (0.5 mL) y se trata con una solución metanólica saturada de ácido clorhídrico (0.5 mL) seguido por éter de dietilo. Después de cristalizar en el refrigerador durante 16 h, el sólido resultante se colectó, se lava con éter de dietilo y se seca in vacuo para proporcionar 110 mg (60%) diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol como un sólido blanco. EM (ESI) m/z 323/325 ([M+H]+); EMA : calculado para ClaH27ClN20 2.00 HC1, 394.1345; encontrado (ESI_FT) , 323.18831.
Ejemplo 2 : Diclorohidrato de 1- [2- (1, 4 ' -bipiperidin-l' -il) -1- (3 -clórofenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el l-[2- (1,4' -bipiperidin-l' -il) -1- (3 -clorofenil) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido (3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-a) y N- (4-piperidin) piperidina. EM (ESI) m/z 419/421 ([M+H]+); EMAR: calculado para C24H35C1N202 , 418.2387; encontrado (ESI) , 419.2451.
En una manera análoga al Ej emplo 1 , etapa 2 el diclorohidrato de 1- [2- (1,40-bipiperidin-l' -il) -1- (3-clorofenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2-(1,4 '-bipiperidin-l' -il) -1- (3 -clorofenil) -2-oxoetil] ciclohexanol . EM (ESI) m/z 405/407 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C24H37CIN2O 2.00 HC1, 476.2128; encontrado (ESI), 405.2664.
Ejemplo 3: Diclorohidrato de 1- [1- (3-clorof enil) -2- (4- pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) etll] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el l-[l-(3-clorofenil) -2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido (3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ej emplo de Referencia 1-a) y 4- (1-pirrolidinil ) iperidina .
En una manera análoga al Ejemplo 1/ etapa 2 el l-[l-(3-clorofenil) -2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) etil] ciclohexanoldiclorohidrato se preparó a partir de l-[l-(3-clorofenil) -2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) -2-oxoetil] ciclohexanol . EM (ESI) m/z 391/393 ([M+H]+); EMAR: calculado para C23H35C1N202.00 HCl, 462.1971; encontrado (ESI), 391.2497.
Ejemplo 4: Diclorohidrato de 1- [2- (1, 4 ' -bipiperidin-1 ' -il) -1- (3-bromof enil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1- [2- (1, 4' -bipiperidin-1' -il) -1- (3-bromofenil) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y N- (4-piperidin) iperidina. EM (ESI) m/z 463 UM+H]+); EMAR: calculado para C^HssBr aOa , 462.1882; encontrado (ESI) , 463.1975.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [2- (1, 4 ' -bipiperidin-1' -il) -1- (3-bromofenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de l-[2-(l,4'-bipiperidin-1' -il) -1- (3-bromofenil) -2-oxoetil] ciclohexanol. EM m/z 449/451 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para Ca^BrNaO 2.00 HC1, 520.1623; encontrado (ESI) , 449.2149.
Ejemplo 5; Diclorohidrato de 1- [1- (2-naftil) -2-piperazin-l- iletil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-[(l-hidroxiciclobutil) (2-naftil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclobutil) (2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-c) y 1-piperazincarboxilato de tert-b tilo . EMAR: calculado para C25H32 2O , 424.2362; encontrado (ESI_FT) , 425.24337.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [1- (2-naftil) -2-piperazin-l-iletil] ciclobutanol se preparó a partir de 4- [ (1-hidroxiciclobutil) (2-naftil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EMAR : calculado para C20H26N2O 2.00 HC1, 382.1579; encontrado (ESI_FT) , 311.21184.
Ejemplo 6: Diclorohidrato de 1- [2- (1 , 4 ' -bipiperidin-l/ -il) -1- (3 , 4-diclorofenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 2-(l,4'-bipiperidin-1' -il) -1- (3 , 4-diclorofenil) -2 -oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido 3,4-dicloro-alfa- (1-hidroxiciclohexil) bencenacético (Ejemplo de Referencia 1-d) y N- (4-piperidin) piperidina .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el l-[2-(1,4' -bipiperidin-1' -il) -1- (3,4- diclorofen.il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- (1,4' -bipiperidin-1' -il) -1- (3 , 4-diclorofenil) -2- oxoetil] ciclohexanol. EM m/z 439/441/443 ( [M+H] ÷) ; EMAR: calculado .para C2 H3 SCI2N20 : 2.00 HC1, 510.1738; encontrado ¦ (ESI) , 439.2267.
Ejemplo 7: Diclorohidrato de 1- [1- (3 -bromofenil) -2- (4- pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1- [1- (3- bromofenil) -2-oxo-2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l- il) etil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido (3- bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y 4- (l-pirrolidinil)piperidina. EM (ESI) m/z 449 ([M+H]+); EMAR: calculado para CaaHssBr aOs, 448.1725; encontrado (ESI) , 449.1789.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2- (4-pirrolidin-l- ilpiperidin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3 -bromofenil) -2-oxo-2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) etil] ciclohexanol. EM m/z 435/437 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C23H35BrN20 2.00 HCl, 506.1466; encontrado (ESI), 435.2021.
Ejemplo 8: Diclorohidrato de 1- [2- (1 , 4 ' -bipiperidin-1' -il) -1- (3 -bromo-4-metoxifenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el l-[2-(1,4' -bipiperidin-1' -il) -1- (3-bromo-4-metoxifenil) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido (3-bromo-4-metoxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-1) y N- (4-piperidin) piperidina .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [2~ (1,4' -bipiperidin-1' -il) -1- (3-bromo-4-metoxifenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2-(1,4' -bipiperidin-1' -il) -1- (3 ,4-diclorofenil) -2-oxoetil] ciclohexanol . EM m/z 479/481 ([M+H]+); EMAR: calculado para CasHagBrNaC 2.00 HCl, 550.1728; encontrado (ESI) , 479.2269.
Ejemplo 9: Diclorohidrato de 1- [1- (3-bromo-4 -metoxifenil) -2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1- [1- (3-bromo-4-metoxifenil) -2- (4 -pirrolidin- 1 - ilpiperidin-1- il) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido (3 -bromo- -metoxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-1) Y 4- (1- pirrolidinil ) piperidina .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [1- (3 -bromo- -metoxifenil) -2- (4- pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3-bromo-4-metoxifenil) -2- (4-pirrolidin-l- ilpiperidin-l-il) -2-oxoetil] ciclohexanol . EM m/z 465/467 ([M+H]+); EMAR: calculado para C24H37BrN202 2.00 HC1 , 536.1572; encontrado (ESI) , 465.2096.
Ejemplo 10: Clorohidrato de 1- [2- (bencilamino) -1- (3 , - diclorofenil) etil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la N-bencil-2- (3 , 4-diclorofenil) -2- (1-hidroxiciclobutil) acetamida se preparó a partir del ácido (3 , -diclorofenil) (1-hidroxiciclobutil) acético (Ejemplo de Referencia 1-p) y bencilamina. EMAR: calculado para C19Hi9Cl2N02, 363.0793; encontrado (ESI_FT) , 364.08658.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [2 - (bencilamino) -1- (3 , 4-diclorofenil) etil] ciclobutanol se preparó a partir de N-bencil-2- (3 , 4-diclorofenil) -2- (1-hidroxiciclobutil) acetamida . EMAR: calculado para Ci9H2iCl2NO HC1, 385.0767; encontrado (ESI_FT) , 350.10832.
Ejemplo 11: Diclorohidrato de 1- (1- (3 , -diclorofenil) -2- pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1- [1-(3 , -diclorofenil) -2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido 3,4-dicloro-alfa- (1-hidroxiciclohexil) encenacético (Ejemplo de Referencia 1-d) y 4- (1-pirrolidinil) iperidina .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [1- (3 , 4-diclorofenil) -2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3 , -diclorofenil) -2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) -2-oxoetil] ciclohexanol . EM m/z 425/427/429 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C23H34CI N2O 2.00 HC1, 496.1582; encontrado (ESI) , 425.2129.
Ejemplo 12: clrohidrato de 1- [2- (bencilamino) -1- (2- naf il) etil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 - la N-bencil-2- (1-hidroxiciclobutil) -2- (2 -naftil ) acetamida se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclobutil) (2-naftil ) acético (Ejemplo de Referencia 1-c) y bencilamina. EMAR: calculado para C23H23NO2, 345.1729; encontrado (ESI FT) , 346.17885.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [2- (bencilamino) -1- (2-naftil) etil] ciclobutanol se preparó a partir de N-bencil-2-(1-hidroxiciclobutil) -2- (2-naftil) acetamida. EMAR: calculado para C23H25 O HC1, 367.1703; encontrado (ESI_FT) , 332.20146.
Ejemplo 13: Diclorohidrato de 1- {l- (3 , 4-diclorofenil) -2- [4- (metilamino) iperidin-l-ilj etil } ciclohexanol Etapa 1: En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el {l- [ (3 , 4-diclorofenil ) (l-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo se preparó a partir del ácido 3 , 4-dicloro-alfa- (l-hidroxiciclohexil) bencenacético (Ejemplo de Referencia 1-d) y 4-N-boc-aminopiperidina . E (ES) m/z 485.2 ([M+H]+); EMAR: calculado para C24H34C12N204 , 484.1896; encontrado (ESI), 485.1987.
Etapa 2: Una solución de { 1 -[ (3 , 4 -diclorofenil )( 1-hidroxiciclohexil ) acetil] piperidin-4 -il }carbamato de tert-butilo (364 mg, 0.75 mmol) en tetrahidrof rano seco (1 raL) , bajo nitrógeno, se trató con una solución de borano (1.0 M en tetrahidrofurano , 2.62 mL, 2.62 mmol). La reacción se calentó a 74 °C durante 2 h, después de cuyo tiempo la reacción se enfrió y se apaga por la adición de metanol (4 mL) . Los solventes se removieron in vacuo, y los productos se purificaron por medio de Biotage Horizon (FLASH .25 M, sílice, gradiente de EtOAc/hexano al 10% hasta 90% EtOAc/hexano) para proporcionar 187 mg (53%) el [1- [2- (3,4-diclorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil ) etil] piperidin-4 - il } carbamato de tert-butilo como una espuma blanca que se eluyó primero y 88 mg (31%) 1- { 1- (3 , 4-diclorofenil) -2- [4- (metilamino) piperidin-1- il] etil } ciclohexanol como un aceite incoloro que se eluyó segundo. El {l- [2-3 , -diclorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperidin- -il } carbamato de tert-butilo: EM (ES) m/z 471.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C24H36Cl2N203; 470.2103; encontrado (ESI), 471.2165. El 1-{l- (3,4-diclorofenil) -2- [4- (metilamino) piperidin-1-il] etil} ciclohexanol : EM m/z 385/387/389 ( [M+H] +) . El 1-{l- (3, 4-diclorofenil) -2- [4- (metilamino) piperidin-1-il] etil } ciclohexanol se convirtió a la sal de diclorohidrato con una solución metanólica de ácido clorhídrico y éter de dietilo para proporcionar 45 mg (41%) el diclorohidrato de 1- { 1- ( , -diclorofenil) -2- [4-(metilamino) iperidin-l-il] etil } ciclohexanol como un sólido blanco. EMA : calculado para C20H30CI2N2O 2.00 HCl , 456.1269; encontrado (ESI), 385.183.
Ejemplo 14: Diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- 3 , 4-diclorofenil) etil] ciclohexanol Una solución de {l- [2- (3 , 4-diclorofenil) - 2 - (1-hidroxiciclohexil ) etil] piperidin-4 -il }carbamato de tert-butilo (130 mg, 0.28 mmol) (Ejemplo 13), en éter de dietilo (2 mL) se trató con una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1 mL) . La solución resultante se almacenó a 25°C durante 16 h, durante cuyo tiempo comenzaron a formarse cristales . La mezcla, se transfirió al refrigerador donde se' almacena durante unas 16 horas adicionales. Los cristales resultantes se colectaron, se lavaron con éter de dietilo, y se secaron in vacuo para proporcionar 101 mg (82%) del clorohidrato de l-[2-(4-aminopiperidin-l-il) -1- (3 , 4 -diclorofenil) etil] ciclohexanol como un sólido blanco. E m/z 371/373/375 ([M+H]+); EMAR: calculado para 2.00 HC1 , 442. 1112; encontrado (ESI), 371.1642.
Ejemplo 15: Diclorohidrato de 4- [2- (bencilamino) -1- (3 , 4- diclorofenil) etil] -l-metilpiperidin-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la N-bencil-2- (3 , 4-diclorofenil) -2- (4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) acetamida se preparó a partir del ácido (3,4-diclorofenil ) (4 -hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) acético (Ejemplo de Referencia 1-i) y bencilamina. EMAR: calculado para C21H24C12 202, 406.1215; encontrado (ESI PT) , 407.12885.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 4- [2- (bencilamino) -1- (3 , 4-diclorofenil) etil] -l-metilpiperidin-4-ol se preparó a partir de N-bencil-2- (3 , 4 -diclorofen.il) -2- (4-hidroxi-l- metilpiperidin-4-il) acetamida. EMAR: calculado para C21H2SCI2N2O 2.00 HC1, 464.0956; encontrado (ESI_FT) , 393.14924.
Ejemplo 16: Dicloro idrato de 1- [2- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l- il] -1- (3 -clorofenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el éster de tert-butilo del ácido { (S) -1- [2- (3-Cloro-fenil) -2- (1-hidroxi- ciclohexil) -acetil] -pirrolidin-3-il} -carbámico se preparó a partir del ácido (3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-a) y (3S) - (-) -3- (tert- butoxicarbonilamino) pirrolodina .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [2- [ (3S) -3 -aminopirrolidin-l-il] -1- (3- clorofenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir del éster de tert-butilo del ácido { (S) -1- [2- (3-Cloro-fenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) -acetil] -pirrolidin-3-il } -carbámico . EMAR: calculado para Ci8H27ClN20 2.00 HC1 , 394.1345; encontrado (ESI) , 323.1884.
Ejemplo 17: Diclorohidrato de 1- {l- (3-clorof.enil) -2- [4- (metilamino) piperidin-l-il] etil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el {l-[(3- clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4- il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3- clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-a) y 4-N-boc-aminopiperidina . EM m/z 451/453 ( [M+H]+) ; EMAR: calculado para C24H35CI 2O4 , 450.2285; encontrado (ESI) , 451.2353.
En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2 el diclorohidrato de 1- {l- (3 -clorofenil) -2- [4- metilamino) piperidin-l-il}ciclohexanol se preparó a partir de {l- [(3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4- il}carbamato de tert- butilo. EM m/z 351/353 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C20H31CI 2O 2.00 HCl, 422.1658; encontrado (ESI), 351.2208.
Ejemplo 18: Diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (3 -bromofenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el {l-[(3-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4-il}carbamat de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y 4-N-boc-aminopiperidina. EM (ES) m/z 495.2 ([M+H]+); EMAR: calculado para C24H35BrN204, 494.1780; encontrado (ESI), 495.1864.
En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2 el {l- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de {l-[(3-bromofenilfenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo, EM (ES) m/z 481.3 ([M+H]+); EMAR: calculado para C2H37Br 203, 480.1988; encontrado (ESI) , 481.2081.
En una manera análoga al Ejemplo 14, el diclorhidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (3-bromofenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de {l- [2- (3-bromofenil) -2- (l-hidroxiciclohexil) etil] iperidin-4-iljcarbamato de tert-butilo. EMAR: calculado para C19H29BrM2 2.00 HC1, 452.0997; encontrado (ESI) , 381.1525.
Ejemplo 19: Diclorohidrato de l-{l- (3-bromofenil) -2- [4- (metilamino) iperidin-l-il] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el (l-[(3-bromofenil) (l-hidroxiciclohexil) acetil]piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (l-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y 4-N-boc-aminopiperidina. EM (ES) m/z 495.2 ([M+H]+); EMAR: calculado para C24H35BrN204, 494.1780; encontrado (ESI), 495.1864.
En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2 el diclorohidrato de 1- {l- (3-bromofenil) -2- [4- (metilamino) piperidin-l-il] etil }ciclohexanol se preparó a partir de {l- [ (3-bromofenilfenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4-il } carbamato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 395 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C20H31BrN2O 2.00 HC1 , 466.1153; encontrado (ESI) , 395.1708.
Ejemplo 20: Diclorohidrato de 1- {2- (1 , 4 ' -bipiperidin-1' -il) - 1- [3- (trifluorometil) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el l-{2- (1,4' -bipiperidin-l'-il) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -2- oxoetil } ciclohexanol se preparó a partir del ácido (1- hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-f) y N- (4-piperidin) piperidina .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- {2- (1 ,4 ' -bipiperidin-1' -il) -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético m/z 439 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C25H37F3 20 2.00 HC1, 510.2392; encontrado (ESI), 439.2928.
Ejemplo 21: Diclorohidrato de 1- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l- iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-e) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 453 ([M+H]+); EMAR: calculado para C27H3S 2O4, 452.2675; encontrado (BSI_PT) , 453.27518.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 339 ( [ +H] +) ; EMAR: calculado para C22H3oN20 HC1, 374.2125; encontrado (ESI FT) , 339.24268.
Ejemplo 22: Diclorohidrato de 1- [2- (1, 4 ' -bipiperidin-1 ' -il) - 1- (2-na til) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1- [2 (1,4' -bipiperidin-1' -il) -1- (2-naftil) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) (2 naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-q) y N- (4 piperidin) iperidina .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [2- (1,4' -bipiperidin-1' -il) -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de l-[2-(l,4'-bipiperidin-1' -il) -1- (2-naftil) -2-oxoetil] ciclohexanol . EM m/z 421 ([M+H]+); EMAR: calculado para C28H4o 20 2.00 HC1, 492.2674; encontrado (ESI) , 421.3224.
Ejemplo 23: Diclorohidrato de 1- {2 -piperazin-l-il-1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-{(l-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-f) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C24H33F3 205 , 486.2342; encontrado (ESI), 487.2398.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- {2-piperazin-l-il-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil} ciclohexanol se preparó a partir de 4-{ (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C19H27F3 2O2 2.00 HC1, 444.1558; encontrado (ESI) , 373.2095.
Ejemplo 24: Diclorohidrato de 1- {2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol Una solución de 1 - { 2 -piperazin-l-il -1- [3 -(trifluorometoxi ) fenil] etil } ciclohexanol (590 mg, 1.59 mraol) (ver Ejemplo 23), en ácido fórmico (3.1 mL) a 50°C, se trató con una solución acuosa de formaldehído (37% en agua, 1.3 mL, 1.94 truno1) . La reacción se calentó a 70°C durante 1.5 h, después de cuyo tiempo la reacción se vació en agua (50 mL) y se basificó a pH = 10 con la adición de una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. El producto luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) , y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 442 mg (72%) el 1- {2- (4-metilpiperazin-l-il ) - 1 - [3 - ( trifluorometoxi )fenil]etil} ciclohexanol como un aceite incoloro. El producto se disolvió en metanol (0.5 mL) y la solución resultante se trató con una solución metanólica saturada de ácido clorhídrico (0.5 mL) seguido por éter de dietilo (2 mL) '. La solución se almacenó en el refrigerador durante 16 h. El precipitado resultante se filtró y se lava con éter de dietilo para proporcionar 299 mg (57%) el diclorohidrato de l-{2-(4-metilpiperazin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi ) fenil ] etil } ciclohexanol como un sólido blanco. EMAR : calculado para C20H2SF3N2O2 2.00 HC1 , 458.1715; encontrado (ESI), 387.2263.
Ejemplo 25: Diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (3 -bromo-4-metoxifenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el {l-[(3-bromo-4~metoxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-bromo-4-metoxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-1) y 4-N-boc-aminopiperidina . EM (ES) m/z 525.2 ([M+H]+); EMAR: calculado para , 524.1886; encontrado (ESI), 525.1971.
En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2 el { 1- [2- (3-bromo-4-metoxifenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperidin-4-il } carbamato de tert-butilo se preparó a partir de {l- [ (3-bromo-4-metoxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperidin-4-il }carbamato de tert-butilo. EM (ES) m/z 511.4 ([M+H]+); EMAR: calculado para C25H39BrN204, 510.2093; encontrado (ESI) , 511.2147.
En una manera análoga al Ejemplo 14, el diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (3-bromo-4-metoxifenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de {l-[2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo. EM m/z 411/413 ([M+H]+); EMAR: calculado para C2o¾iBrN202 2.00 HCl, 482.1102; encontrado (ESI) , 411.1656.
Ejemplo 26: Diclorohidrato de 1- (2- (4-pirrolidin-l- ilpiperidin-l-il) -1- [3- (trifluorometil) fenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el l-{2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) -1- [3- (trifluorometil ) fenil] -2-oxoetil} ciclohexanol se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-m) y 4- (1-pirrolidinil) piperidin .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- {2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil }ciclohexanol se preparó a partir de 1- {2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -2-oxoetilJciclohexanol . EM m/z 425 ([M+H]+); EMAR: calculado para C24H35F3N2O 2.00 HCl, 496.2235; encontrado (ESI), 425.2789.
Ejemplo 27: Diclorohidrato de [4- (benciloxi) fenil] -2- piperazin-1-iletil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [[4- (benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (4-benciloxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-n) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 509 ([M+H]+); E AR: calculado para C3oH4oN205, 508.2937; encontrado (ESI), 509.3027.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa el diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) fenil] -2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ [4-(benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C25H34N2O2 2.00 HCl, 466.2154; encontrado (ESI), 395.2683.
Ejemplo 28: Diclorohidrato de 1- (2-piperazin-l--il-l- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil ) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-{ (1-hidroxiciclohexil) [4- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) [4- ( trifluorometoxi ) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 487 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- {2-piperazin-l-il-l- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir de 4- { (1-hidroxiciclohexil) [4- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM m/z 373 ( [M+H] +) ; Análisis calculado para Ci9H27F3N202 2.00 HC1 2.10 H20 : C, 47.23; H, 6.93; N, 5.80. Encontrado: C, 46.93; H, 6.80.
Ejemplo 29: Diclorohidrato de 1- {l- (3 -bromo-4 -metoxifenil) -2- [4 - (metilamino) piperidin-l-il] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el {l- C^-bromo- -metoxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-bromo-4 -metoxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-1) y 4-N-boc-aminopiperidina . EM (ES) m/z 525.2 ([M+H]+); EMAR: calculado para C25H37BrN205, 524.1886; encontrado (ESI), 525.1971.
En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2 el diclorohidrato de 1- { 1 - (3 -bromo-4 -metoxifenil ) -2 - [4 -(metilamino) piperidin-1 -il } ciclohexanol se preparó a partir de { 1- [ (3 -bromo-4 -metoxifenil) (1-hidroxiciclohexil ) acetil] piperidin-4-il } carbamato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 425 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C2iH33BrN202 2.00 HC1 , 496.1259; encontrado (ESI), 425.1793.
Ejemplo 30: Diclorohidrato de 1- (2- [4- (metilamino) piperidin- 1-il] -1- [3- (trifluorometil) fenilletil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el (1-{(1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil [acetil }piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil ) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-m) y 4-N-boc-aminopiperidina . EM (ES) m/z 485.3 ([M+H]+); EMAR: calculado para C25H35F3N2O4 , 484.2549; encontrado (ESI), 485.2612.
En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2 el diclorohidrato de 1- {2- [4- (metilamino) iperidin- 1 - il] -1-[3 - (trifluorometil ) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de (1- { (1-hidroxiciclohexil) [3-(trifluorometil) fenil] acetil }piperidin- - il ) carbamato de tert-butilo. EM m/z 385 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C2iH3iF3 20 2.00 HCl , 456.1922; encontrado (ESI) , 385.2454.
Ejemplo 31: Diclorohidrato de 1- [1- (2-naftil) -2- (4- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el l-[l-(2-naftil) -2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) (2-naftil ) acético (Ejemplo de Referencia 1-q) y 4- (1-pirrolidinil) piperidina .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [1- (2-naftil) -2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1-[1- (2-naftil) -2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) -2-oxoetil] ciclohexanol . EM m/z 407 ( [M+H] +) EMAR: calculado para C27H38N20 2.00 HC1 , 478.2518 ; encontrado (ESI) , 407.3055.
Ejemplo 32: Diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el {l-[(i-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acetil]piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-q) y 4-N-boc-aminopiperidina. EM (ES) m/z 467.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C28H38N2O4 , 466.2832; encontrado (ESI) , 467.2902.
En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2 el {l- [2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (2-naftil) etil] iperidin-4-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de {l-[(l-hidroxiciclohexil ) (2-naftil) acetil] piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo. EM (ES) m/z 453.4 ([M+H]+); EMAR: calculado para C28H40N2O3 , 452.3039; encontrado (ESI) , 453.3095.
En una manera análoga al Ejemplo 14, el diclorohidrato de 1- [2 - (4 -aminopiperidin-l-il) -1- (2 -naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de {l-[2-(l-hidroxiciclohexil) -2- (2-naftil) etil] piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo. EM m/z 353 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C23H32N20 2.00 HCl, 424.2048; encontrado (ESI) , 353.2598.
Ejemplo 33 : Clorohidrato de 1- [2- [ (3-clorobencil) amino] -1- (2- na til) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la N- (3-clorobencil) -2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (2-naftil) acetamida se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-q) y 3-clorobencilamina. EM (ESI) m/z 408/410 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [2- [ (3-clorobencil) amino] -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de la N-(3-clorobencil) -2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (2-naftil) acetamida. EM m/z 394/396 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C25H28C1N0 HC1, 429.1626; encontrado (ESI), 394.191.
Ejemplo 34: Clorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2-pirrolidin- l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el l-[l-(3-¦ clorofenil) -2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido (3-clorofenil) (1- hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-a) y pirrolidina. EM (ESI) m/z 322/324 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C18H24C1N02, 321.1496; encontrado (ESI_FT) , 322.15603.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2-pirrolidin-l- iletil] ciclohexanol se preparó a partir de l-[l-(3- clorofenil) -2 -???-2-pirrolidin-l-iletil] ciclohexanol . EMAR: calculado para Ci8H2€Cl O HC1, 343.1470; encontrado (ESI_FT) , 308.17736.
Ejemplo 35: Diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (3 -clorofenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el (l-[(3- clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4- iljcarbamato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3- clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-a) y -N-boc-aminopiperidina . EM m/z 451/453 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C24H35G1 204, 450.2285; encontrado (ESI), 451.2353.
En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (3-clorofenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de {l-[(3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexilacetil] piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo. EM m/z 337/339 ([M+H]+); EMAR: calculado para C19H29C1N20 2.00 HCl, 408.1502; encontrado (ESI), 337.2022 Ejemplo 36: Diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [4-(dimetilamino) piperidin-l-il] etil} ciclohexanol Una solución de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (3-clorofenil) etil] ciclohexanol (50 mg, 0.15 mmol) (ver Ejemplo 35), en ácido fórmico (0.28 mL) se trató con una solución acuosa de formaldehído (37% en agua, 0.12 mL) . La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h, después de cuyo tiempo la reacción se diluyó con agua (3 mL) y se hizo básica hasta pH = 10 con una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. El producto se extrajo con acetato de etilo (4 x 5 mL) , y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. El aceite incoloro resultante se trató con ácido clorhídrico metanólico y éter de dietilo para proporcionar 32 mg (53%) del diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [4- (dimetilamino) piperidin-1-il] etil}ciclohexanol como un sólido blanco. EMAR: calculado para C21H33CI 2O HC1 , 400.2048; encontrado (ESI), -365.2349.
Ejemplo 37: Triclorohidrato de 4- [1- (3 , 4-diclorofenil) -2 - piperazin-l-iletil] -l-metilpiperidin-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-[(3,4-diclorofenil) (4 -hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3 , -diclorofenil) (4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) acético (Ejemplo de Referencia 1-i) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C23H33C12N304 , 485.1848; encontrado (ESI FT) , 486.19305.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el triclorohidrato de 4- [1- (3, 4-diclorofenil) -2-piperazin-l-iletil] -l-metilpiperidin-4-ol se preparó a partir de 4- [(3,4-diclorofenil) (4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para Ci8H27Cl2 30 3.00 HC1, 479.0831; encontrado (ESI_FT) , 372.16065.
Ejemplo 38: Clorohidrato de 1- [2- (bencilamino) -1- (3 , 4- diclorofenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la N-bencil-2- (3 ,4-diclorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetamida se preparó a partir del ácido 3 , -dicloro-alfa- (1-hidroxiciclohexil) bencenacético (Ejemplo de Referencia 1-d) y bencilamina. EMAR: calculado para C21H23CI2 O2, 391.1106; encontrado (ESI FT) , 392.11598.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 4- [1- (3 , -diclorofenil) -2-piperazin-l-iletil] -l-metilpiperidin-4-ol se preparó a partir de la N-bencil-2- (3 , 4-diclorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetamida. EMAR: calculado para C2xH25Cl2 O HC1, 413.1080; encontrado (ESI FT) , 378.13864.
Ejemplo 39: Diclorohidrato de 1- {2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el (1-[(1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acetil }piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-m) y 4-N-boc-aminopiperidina. EM (ES) m/z 485.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C25H35F3N2O4 , 484.2549; encontrado (ESI) , 485.2612.
En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2 el (l-{2~ [1- idroxiciclohexil) -2- [3- (trifluorometil) fenil] etil}piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir del (1- { (1-hidroxiciclohexil) [3-(trifluorometil) fenil] acetil}piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo. EM (ES) m/z 471.4 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C25H37F3N203 , 470.2756; encontrado (ESI), 471.2852.
En una manera análoga al Ejemplo 14, el diclorohidrato de 1- {2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- [3-(trifluorometil) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir del (1- {2- (1-hidroxiciclohexil) -2- [3- (triffuorometil) enil] etil}piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo. EM m/z 371 ([M+H]+); EMAR : calculado para C20H29F3M2O 2.00 HC1, 442.1766; encontrado (ESI) , 371.2309.
Ejemplo 40: Clorohidrato de 1- [2- (bencilamino) -1- (3- bromofenil ) etil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la N-bencil-2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclobutil) acetamida se preparó a partir del ácido (3 -bromofenil) (1-hidroxiciclobutil) acético (Ejemplo de Referencial-j ) y bencilamina. EMAR: calculado para C19H20BrNO2, 373.0677; encontrado (ESI_FT) , 374.07415.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [2- (bencilamino) -1- (3-bromofenil) etil] ciclobutanol se preparó a partir de la N-bencil-2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclobutil) acetamida . EMAR: calculado para Ci9H22BrNO HC1 , 395.0652; encontrado (ESI FT) , 3S0.09546.
Ejemplo 41; Clorohidrato de 1- [2- (bencilamino) -1- (3- clorofenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la N-bencil-2- (3-clorofenil) -2- (l-hidroxiciclohexil) acetamida se preparó a partir del ácido (3 -clorofenil) (l-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-a) y bencilamina. EMAR: calculado para C21H2 CINO2 , 357.1496; encontrado (ESI_FT) , 358.15607.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [2- (bencilamino) -1- (3-clorofenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de la N-bencil-2- (3-clorofenil) -2- (l-hidroxiciclohexil) acetamida . EMAR : calculado para C2xH26ClNO HC1 , 379.1470; encontrado (ESI FT) , 344.17761.
Ejemplo 42: Clorohidrato de 1- [2- (ciclohexilamino) -1- (3 , 4- diclorofenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la N- ciclohexil-2- (3 , 4-diclorofenil) -2-1- hidroxiciclohexil) acetamida se preparó a partir del ácido 3 , 4-dicloro-alfa- (1-hidroxiciclohexil) bencenacético (Ejemplo de Referencia 1-d) y ciclohexilamina . EM (ESI) m/z 384/386/388 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ej emplo 1 , etapa 2 el clorohidrato de 1- [2- (cielohexilamino) -1- (3 , 4- diclorofenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de la N- ciclohexil-2- (3 , 4-diclorofenil) -2- (1- hidroxiciclohexil) acetamida . EM (ESI) m/z [M+H] + (370/372/374); EMAR: calculado para C20H29CI2 O HCl, 405.1393; encontrado (ESI), 370.1687; Análisis calculado para C20H29CI2NO HCl: C, 59.05; H, 7.43; N, 3.44. Encontrado: C, 59.00; H, 7.49 ; N, 3.37.
Ejemplo 43: Diclorohidrato de 1- [2- ( -aminopiperidin-l-il) -1- (1-naftil) etil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el {l-[(l- hidroxiciclobutil) (1-naftil) acetil] piperidin-4-il } carbamato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclob.util) (1-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-o) y 4-N-boc-aminopiperidina. EM (ES) m/z 439.3 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (1-naftil) etil] ciclobutanol se preparó a partir del {l-[(l-hidroxiciclobutil) (1-naftil) acetil] piperidin-4-il }carbamato de tert-butilo. EM (ES) m/z 325.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C2iH28N20 2.00 HC1 , 396.1735; encontrado (ESI), 325.2272.
Ejemplo 44: Diclorohidrato de 4- [2- (bencilamino) -1- (3- bromofenil) etil] -l-metilpiperidin-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la N-bencil-2- (3-bromofenil) -2- (4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) acetamida se preparó a partir del ácido (3 -bromofenil) (4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) acético (Ejemplo de Referencia 1-r) y bencilamina. EMAR: calculado para C2iH25BrN202, 416.1099; encontrado (ESI FT) , 417.11652.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 4- [2 - (bencilaraino) -1- (3 -bromofenil) etil] -l-raetilpiperidin-4 -ol se preparó a partir de la N-bencil-2- (3-bromofenil) -2- (4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) acetamida. EMAR: calculado para C21H27BrN20 2.00 HCl , 474.0840; encontrado (ESI_FT) , 403.13802.
Ejemplo 45: Diclorohidrato de 1- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l- iletil] ciclopentanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [ (1-hidroxiciclopentil) (1-naftil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclopentil) (1-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-s) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 439 ([M+H]+); EMAR: calculado para C26H34N2O4, 438.2519; encontrado (ESI), 439.2563.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l-iletil] ciclopentanol se .preparó a partir de 4-[(l-hidroxiciclopentil) (1-naftil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 325 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C2iH28 20 2.00 HCl, 396.1735; encontrado (ESI) , 325.2267.
Ejemplo 46: Diclorohidrato de 1- {2 -piperazin-l-il-1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-{ (l-hidroxiciclobutil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclobutil ) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-k) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C22H29F3N2O5 , 458.2029; encontrado (ESI) , 459.2118.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- {2-piperazin-l-il-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclobutanol se preparó a partir de 4- { (1 -hidroxiciclobutil) [3- ( rifluorometoxi) fenil] acetil}piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EMAR : calculado para C17H23F3 2O2 2.00 HCl, 416.1245; encontrado (ESI), 345.1801.
Ejemplo 47: Clorohidrato de 1- {2- [ (4-fluorobencil) amino] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la N- (4-fluorobencil) -2- (1-hidroxiciclohexil) -2- [3- (trifluorometil) fenil] acetamida se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-m) y 4-fluorobencilamina . E (ESI) m/z 410 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- {2- [ (4-fluorobencil) amino] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir de la N- (4-fluorobencil) -2- (1-hidroxiciclohexil) -2- [3- (trifluorometil) fenil] acetamida. EM (ESI) m/z 396 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C22H25F4 O HC1, 431.1639; encontrado (ESI) . 396.1931.
Ejemplo 48: Clorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la 2- (3-bromofenil) -N-ciclohexil-2 - (1-hidroxiciclohexil) acetamida se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y ciclohexilamina. EM (ESI) m/z 394/396 ([M+H]+).
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2- (ciclohexilamino) etil] ciclohexanol se preparó a partir de la 2- (3-bromofenil) -N-ciclohexil-2- (1-hidroxiciclohexil) acetamida. EM (ESI) m/z 380/382 ( [M+H] +) ; EM7AR: calculado para C2oH3oBrNO HC1, 415.1278; encontrado (ESI) , 380.1574.
Ejemplo 49: Diclorohidrato de 1- [2- [4- (metilamino) piperidin- 1-il] -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el {l-[(l- hidroxiciclohexil) (2-naftil) acetil] piperidin-4-il}carbamato de ter-butilo se preparó a partir del ácido (1- hidroxiciclohexil) (2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-c) 5 y 4-N-boc-aminopiperidina. EM (ES) m/z 467.3 ([M+H]+); EMAR: calculado para C28H38 204, 466.2832; encontrado (ESI), 467.2902.
En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [2- [4- (metilamino)piperidin-l-il] -1-10 (2-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir del {l- [ (1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acetil] piperidin-4- il}carbamato de tert-butilo. EM m/z 367 ( [M+H] +) ; EMAR : calculado para C24H34N2O 2.00 HCl, 438.2205; encontrado (ESI) , 367.2763. G5 Ejemplo 50: Diclorohidrato de 2- (3-bromofenil) -3-etil-l- piperazin-l-ilpentan-3-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [2- (3- bromofenil) -3 -etil-3-hidroxipentanoil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido 2- (3-25 bromofenil) -3 -etil-3-hidroxipentanoico (Ejemplo de Referencia 1-t) y l-piperazincarboxilato de tert-b'utilo . EM (ESI) m/z 469/471 ([M+H]+); EMAR : calculado para C22H33Br 204, 468.1624; encontrado (ESI FT) , 469.17071.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 2- (3-bromofenil) -3 -etil-l-piperazin-l-ilpentan-3 -ol se preparó a partir del 4- [2- (3-bromofenil) -3 -etil -3 -hidroxipentanoil] piperazin-l~carboxilato de tert-butilo. EM (ESI ) m/z 355/357 ([M+H]+); EMAR: calculado para C17H27BrN20 2.00 HCl , 426.0840; encontrado (ESI_FT) , 355.13878.
Ejemplo 51: Diclorohidrato de 4- [1- (3-clorofenil) -2- piperazin-l-iletil] heptan-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [2- (3-clorofenil) -3 -hidroxi-3-propilhexanoil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido 2-(3 -clorofenil) -3-hidroxi-3 -propilhexanoico (Ejemplo de Referencia 1-u) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z. 453/455 ( [ +H] +) ; EMAR: calculado para C24H37Cl 204, 452.2442; encontrado (ESI FT) , 453.25255.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 4- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] heptan-4-ol ¦ se preparó a partir del 4- [2- (3-clorofenil) -3-hidroxi-3 -propilhexanoil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 339/341 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C1SH31C1N20 2.00 HC1 , 410.1658; encontrado (ESIJFT) , 339.21916.
Ejemplo 52: Diclorohidrato de 2- (3-clorofenil) -3-etil-l- piperazin-1-ilpentan-3-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [2- (3-clorofenil) -3 -etil-3-hidroxipentanoil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido 2- (3-clorofenil) -3 -etil-3-hidroxipentanoico (Ejemplo de Referencia 1-v) y 1-piperazincarboxilato de ter-butilo. EM (ESI) m/z 425/427 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 2- (3-clorofenil) -3-etil-l-piperazin-l-ilpentan-3-ol se preparó a partir del 4- [2- (3-clorofenil) -3-etil-3-hidroxipentanoil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 311/313 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C17H27CIN2O HC1, 346.1579; encontrado (ESI_FT) , 311.18803.
Ejemplo 53: Diclorohidrato de 3-etil-2- (1-naftil) -1- piperazin-l-ilpentan-3 -ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [2- (3-clorofenil) -3-etil-3-hidroxipentanoil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido 3-etil-3-hidroxi-2- (1-naftil)pentanoico (Ejemplo de Referencia 1-w) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 441.2766 ([M+H]+); EMAR: calculado para C26H36N204, 440.2675; encontrado (ESI), 441.27.66.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 3-etil-2- (1-naftil) -1-piperazin-l-ilpentan-3-ol se preparó a partir del 4- [2- (3-clorofenil) -3-etil-3-hidroxipentanoil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 327 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C21H30N2O 2.00 HC1, 398.1892; encontrado (ESI) , 327.2426.
Ejemplo 54: Diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidln-l-il) -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el {l-[(l-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil]piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-e) y 4-N-boc-aminopiperidina. EM (ESI) m/z 467 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir del {l-[(l-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil] piperidin-4-il }carbamato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 353 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C23H32 2O 2.00 HC1, 424.2048; encontrado (ESI) , 353.2583.
Ejemplo 55: Clorohidrato de 1- [1- (3 -bromofenil) -2- (1 , 2 , 3 , 4- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la 2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) -N-l , 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ilacetamida se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina. EM (ESI) m/z 442/444 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2- (1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino) etil] ciclohexanol ' se preparó a partir de la 2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) -N-1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-ilacetamida. EM (ESI) m/z 428/430 ([M+H]+); EMAR: calculado para C^HsoBrNO HC1, 463.1278; encontrado (ESI) , 428.1593.
Ejemplo 56: Diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (1-naftil) etil] ciclopentanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (1-naftil) -2-oxoetil] ciclopentanol se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclopentil) (1-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-s) y la N-metilpiperazina. EM (ESI) m/z 353 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (1-naftil) etil] ciclopentanol se preparó a partir del 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (1-naftil) -2-oxoetil] ciclopentanol. EM m/z 339 ([M+H]+) ; EMAR: calculado para C22H30W2O 2.00 HC1 , 410.1892; encontrado (ESI) , 339.2419.
Ejemplo 57: Clorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2-morfolin-4- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el l-[(3-clorofenil) -2-morfolin-4-il-2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y morfólina. EMAR: calculado para Ci8H24ClN03, 337.1445; encontrado (ESI_FT) , 338.1521.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2-morfolin-4-iletil] ciclohexanol se preparó a partir del 1- [1- (3-clorofenil) -2-morfolin-4-il-2-oxoetil] ciclohexanol . EMAR : calculado para C18H26ClN02 HCl , 359.1419; encontrado (ESI_FT) , 324.17137.
Ejemplo 58: Diclorohidrato de 4- [1- (3-bromofenil) -2- piperazin-l-iletil] -l-metilpiperidin-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-[(3-bromofenil) 4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert -butilo se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (4- idroxi-l-metilpiperidin-4-il) acético (Ejemplo de Referencia 1-r) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C23H34BrN304 , 495.1733; encontrado (ESI_FT) , 496.18082.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 4- [1- (3-bromofenil) -2 -piperazin-1-iletil] -l-metilpiperidin-4-ol se preparó a partir del 4-[ (3 -bromofenil) (4-hidroxi-l-metilpiperid n-4-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C18H2eB 30 3.00 HCl, 489.0716; encontrado (ESI PT) , 382.14952.
Ejemplo 59: Diclorohidrato de l-metil-4- [1- (2-naftil) -2- piperazin-1-iletil] iperidin-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-[(4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) (2-naftil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) (2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-x) y 1-piperazincarboxílato de tert-butilo. EMAR: calculado para C27H37N3O4, 467.2784; encontrado (ESI_FT) , 468.28561.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de l-metil-4- [1- (2-naftil) -2 -piperazin-1-iletil] piperidin-4-ol se preparó a partir del 4-[(4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) (2-naftil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C22H31N3O 3.00 HC1, 461.1767; encontrado (ESI_FT) , 354.25401.
Ejemplo 60: Clorohidrato de 1- {1- (3 -bromofenil) -2 - [ (3- clorobencil) amino] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la 2- (3- bromofenil) -N- (3-clorobencil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetamida se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (1- hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y 3- clorobencilamina. EM (ESI) m/z 436/438/440 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de l-{l- (3-bromofenil) -2- [ (3-clorobencil) amino] etil}ciclohexanol se preparó a partir de la 2- (3-bromofenil) -M- (3-clorobencil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetamida. EM (ESI) m/z 422/424/426 ([M+H]+); EMAR: calculado para C21H25BrClN0 HCI, 457.0575; encontrado (ESI) , 422.0873.
Ejemplo 61: Clorohidrato de 1- [2- (bencilamino) -1- (3- bromofenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la N-bencil-2- (3-bromofenil) -2 - (1-hidroxiciclohexil) acetamida se preparó a partir del ácido (3 -bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y bencilamina. EMAR: calculado para C2iH24Br 02, 401.0990; encontrado (ESI FT) , 402.10557.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [2- (bencilamino) -1- (3-bromofenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de la N-bencil-2- (3 -bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetamida . EMAR: calculado para C2iH26BrNO HC1, 423.0965; encontrado (ESI_FT) , 388.12785.
Ejemplo 62: Clorohidrato de 1- [2- (bencilamino) -1- (2- naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la M-bencil- 2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (2-naftil) acetamida se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-q) y bencilamina. EMAR: calculado para C25H27 02, 373.2042; encontrado (ESI_FT) , 374.21082.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [2- (bencilamino) -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de la N-bencil-2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (2-naftil) acetamida . EMAR: calculado para C25H29 O HCl, 395.2016; encontrado (ESI_FT) , 360.23164.
Ejemplo 63: Diclorohidrato de 1- [1- (2-naftil) -2-piperazin-l- iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4(1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-c) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. E (ESI) m/z 453 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [1- (2-naftil) -2 -piperazin-1-iletil] ciclohexanol se preparó a partir del 4(1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 339 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C22H30N2O 2.00 HC1 , 410.1892; encontrado (ESIJFT) , 339.2426.
Ejemplo 64: Diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazln-l-il) -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir del 1- [1- (2-naftil) -2 -piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 63). EM (ESI) m/z 353 ( [M+H] +) ; EMAR : calculado para C23H32M20 2.00 HCl , 424.2048; encontrado (ESI_FT) , 353.25994.
Ejemplo 65: Diclorohidrato de 2- (3-bromo-4-metoxifenil) etil-l-piperazin-l-ilpentan-3-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [2-(3 -bromo-4-metoxifenil) -3-etil-3-hidroxipentanoil ] piperazin- 1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido 2 - (3 -bromo-4 -metoxifenil ) -3 -etil-3-hidroxipentanoico (Ejemplo de Referencia 1-il) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/ z 499/501 ([M+H]+); EMAR: calculado para C23H35B 205 , 498.1729; encontrado (ESI ) , 499.1793.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 2- (3 -bromo-4-metoxifenil) -3-etil-l- (4-metilpiperazin-l-il) pentan-3 -ol se preparó a partir del 4- [2- (3 -bromo-4-metoxifenil) -3 -etil-3 -hidroxipentanoil] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo. EM m/z 385/387 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para Ci8H29BrN202 2.00 HCl, 456.0946; encontrado (ESI) , 385.1494.
Ejemplo 66: Diclorohidrato de 2- (3 -bromo- -metoxifenil) -3- etil-1- (4-metilpiperazin-l-il) pentan-3-ol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 2- (3 -bromo- -metoxifenil) -3-etil-l- (4-metilpiperazin-l-il) pentan-3 -ol se preparó a partir del 2- (3-bromo-4-metoxifenil) -3-etil-l- (4-metilpiperazin-l-il)pentan-3-ol (ver Ejemplo 65). EM (ESI) m/z 399/401 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para Ci9H3iBr 202 2.00 HC1, 470.1102; encontrado (ESI) , 399.1632.
Ejemplo 67: Clorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (ciclohexilamino) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la 2- (3- clorofenil) -N-ciclohexil-2- (1-hidroxiciclohexil) acetamida se preparó a partir del ácido (3-clorofenil) (1- hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-a) y ciclohexilamina. EM (ESI) m/z 350/352 ( [M+H] +) .
En una' manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [1- (3 -clorofenil) -2- (ciclohexilamino) etil] ciclohexanol se preparó a partir de la 2- (3-clorofenil) -N-ciclohexil-2- (1- hidroxiciclohexil) acetamida. EM (ESI) m/z 336/338 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C2oH30ClNO HCl , 371.1783;· encontrado (ESI) , 336.206.
Ejemplo 68: Diclorohidrato de 1- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [ (1-hidroxiciclobutil) (1-naftil) acetil]piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclobutil) (1-naftil) acético (Ejemplo de Referencia l-o) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 425 ([M+H]+).
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l-iletil] ciclobutanol se preparó a partir del 4-[(l-hidroxiciclobutil) (1-naftil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 311 ([M+H]+); EMAR: calculado para C2oH2eN20 2.00 HC1 , 382.1579; encontrado (ESI) , 311.2127.
Ejemplo 69: Diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- 1-naftil) etil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (1-naftil) etil] ciclobutanol se preparó a partir del 1- [1- (1-naftil) -2 -piperazin-1-iletil] ciclobutanol (ver Ejemplo 68). EM (ES) m/z 325.3 ([M+H]+); EMA.R: calculado para C2iH28N20 2.00 HCl, 396.1735; encontrado (ESI) , 325.2278.
Ejemplo 70: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) fenil] -2- piperazin-l-iletil } ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [ [4- (benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclobutil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (4-benciloxifenil) (1-hidroxiciclobutil) acético (Ejemplo de Referencia 1-z) y el 1-piperazincarboxilato de ter-butilo. EM (ESI) m/z 481 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C28H36M205, 480.2624; encontrado (ESI) , 481.2716.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- (l- [4- (benciloxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil} ciclobutanol se preparó a partir del 4-[[4-(benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclobutil) acetil] piperazin-1- carboxilato de tert-butilo. E AR: calculado para C23H30 2O2 2.00 HC1, 438.1841; encontrado (ESI) , 367.2389.
Ejemplo 71; Diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) fenil] -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclobutanol se preparó a partir de l-{l-[4- (benciloxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclobutanol (ver Ejemplo 70). EMA.R: calculado para C24H32N2O2 2.00 HCl, 452.1997; encontrado (ESI), 381.2526.
Ejemplo 72: Diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2- piperazin-l-iletil] decahidronaftalen-l-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [1- (3- clorofenilfenil) (1-hidroxidecahidronaftil) acetil] piperazin-1- carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3- clorofenil) (1-hidroxidecahidronaftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-aa) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 491/493 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l- iletil] decahidronaftalen-l-ol se preparó a partir de 4- [1- (3- clorofenilfenil) (1-hidroxidecahidronaftil) acetil] piperazin-1- carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 377.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C22H33CIN2O 2.00 HC1, 448.1815; encontrado (ESI), 377.2351.
Ejemplo 73: Diclorohidrato de 1- [1- (3-bromo-4-metoxifenil) -2- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el l-[l-(3- bromo-4-metoxifenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] -4- tert-butilciclohexanol se preparó a partir del ácido (3- bromo-4-metoxifenil) (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-bb) y N-metilpiperazina . EM (ESI) m/z 481/483 ( [M+H]+) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el dicloro idrato de 1- [1- (3-bromo-4-metoxifenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -4-tert-butilciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3-bromo-4-metoxifenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] -4-tert-butilciclohexanol de tert-butilo. EM (ESI) m/z 467/469 ([M+H]+); E AR: calculado para C24H39BrN202 2.00 HC1 , 538.1728; encontrado (ESI) , 467.2258.
Ejemplo 74: Diclorohidrato de 2- [1- (3-clorofenil) -2- piperazin-l-iletil] decahidronaftalen-2 -ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [1- (3 -clorofenilfenil) 2-hidroxidecahidronaftil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-clorofenil) (2 -hidroxidecahidronaftil ) acético (Ejemplo de Referencia 1-cc) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 491/493 ([M+H]+) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 2- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] decahidronaftalen-2-ol se preparó a partir de 4- [1- (3-clorofenilfen.il) (2-hidroxidecahidronaftil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 377 ( [M+H] +) ,- E AR: calculado para C22H33CIN2O 2.00 HCl, 448.1815; encontrado (ESI) , 377.2346.
Ejemplo 75: Clorohidrato de 1- (1- (3 , 4-dicloro enil) -2- { [4- (trifluorometil) bencil] aminojetil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la 2- (3,4-diclorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) -N- [4- (trifluorometil) bencil] acetamida se preparó a partir del ácido 3 , 4-dicloro-alfa- (1-hidroxiciclohexil) bencenacético (Ejemplo de Referencia 1-d) y 4-trifluorometilbencilamina. EM (ESI) m/z 460/462/464 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- (1- (3 , 4-diclorofenil) -2-{ [4- (trifluorometil) bencil] aminojetil) ciclohexanol se preparó a partir de la 2- (3 , 4-diclorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) -N-[4- (trifluorometil) bencil] acetamida. EM (ESI) m/z 446/448/450 ([M+H]+); EMAR: calculado para C22H24CI2F3NO HCl, 481.0954; encontrado (ESI) , 446.1232; Análisis calculado p C22H2 Cl2F3NO HC1: C, 54.73; H, 5.22; N, 2.90. Encontrado: 54.69; H, 4.99; N, 2.78.
Ejemplo 76: Diclorohidrato de 4-tert-butil-l- [1- (1-naftil) En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [ (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-dd) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 509 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C3aH44 204/ 508.3301; encontrado (ESI) , 509.3354.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 4-tert-butil-l- [1- (1-naftil) -2-piperazin-1-iletil] ciclohexanol se preparó a partir del 4-[(4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 395 ([M+H]+); EMAR: calculado para C26H38N20 2.00 HC1 , 466.2518; encontrado (ESI) , 395.3055.
Ejemplo 77: Diclorohidrato de 4- [1- (3-clorofenil) -2- piperazin-l-iletil] tetrahidro-2H-piran-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [(3-clorofenil) (4~hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3 -clorofenil) (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) acético (Ejemplo de Referencia 1-ee) y 1-piperazincarboxilato. de tert-butilo. EM (ESI) m/z 439/441 ([M+H]+); EMAR: calculado para C22H31C1N205, 438.1921; encontrado (ESI_FT) , 439.19884.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 4- [1- (3 -clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] tetrahidro-2H-piran-4-ol se preparó a partir del 4-[ (3-clorofenil) (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert butilo. EM (ESI) m/z 325/327 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C17H25C1N202 2.00 HC1, 396.1138; encontrado (ESI FT) , 325.16764.
Ejemplo 78: Diclorohidrato de 4- [1- (3-clorofenil) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] tetrahidro-2H-piran-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 4- [1- (3 -clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] tetrahidro-2H-piran-4-ol se preparó a partir del 4- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] tetrahidro-2H~piran-4-ol (ver Ejemplo 77). EM (ESI) m/z 339 ( [M÷H] +) ; EMAR: calculado para C18H27C1N202 2.00 HC1, 410.1295; encontrado (ESI), 339.1844.
Ejemplo 79: Diclorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] -4-tert-butilciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el l-[l-(3-bromofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] -4-tert-butilciclohexanol se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-ff) y N-metilpiperazina. EM (ESI) m/z 451/453 ( [M+H]+) .
En una manera análoga al Ej emplo 1 , etapa 2 el diclorohidrato .de 1- [1- (3-bromofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -4-tert-butilciclohexanol se preparó a partir del 1- [1- (3-bromofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] -4-tert-butilciclohexanol . E (ESI) m/z 437/439 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C23H37Br 20 2.00 HCl, 508.1623; encontrado (ESI) , 437.2154.
Ejemplo 80: Clorohidrato de 1- { 1- (3 , 4-diclorofenil) -2- [ (4- fluorobencil) amino] etil} ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la 2- (3,4-diclorofenil) -N- (4-fluorobencil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetamida se preparó a partir del ácido 3 , 4-dicloro-alfa- (1-hidroxiciclohexil) bencenacético (Ejemplo de Referencia 1-d) y 4-fluorobencilamina. EM (ESI) m/z 410/412/414 ([M+H]).
En una- manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de l-{l- (3, 4-diclorofenil) -2- [ (4-fluorobencil) amino] etil} ciclohexanol se preparó a partir de la 2- (3, 4-diclorofenil) -N- (4-fluorobencil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetamida . EM (ESI) m/z 396/398/400 ([M÷H]+); EMAR: calculado para C21H2 CI2F O HCl , 431.0986; encontrado (ESI), 396.1277.
Ejemplo 81: Diclorohidrato de 4- [1- (3 -bromofenil) -2- piperazin-l-iletil] heptan-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [2- (3-bromofenil) -3 -hidroxi-3 -propilhexanoil] piperazin-1-carboxilato se preparo a partir del ácido 2- (3 -bromofenil) -3-hidroxi-3-propilhexanoico (Ejemplo de Referencia 1-gg) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 497.2 ( [M+H] +) .
En uña manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2· el diclorohidrato de 4- [1- (3 -bromofenil) -2-piperazin-l-iletil] heptan-4-ol se preparó a partir del 4- [2- (3-bromofenil) -3 -hidroxi-3 -propilhexanoil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z383.2 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para Ci9H31BrN20 2.00 HCl, 454.1153; encontrado (ESI) , 383.1705.
Ejemplo 82: Diclorohidrato de 4- [1- (3-bromofenil) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] heptan-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 4- [1- (3-bromofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] heptan-4-ol se preparó a partir del 4- [1- (3 -bromofenil ) -2-piperazin-1-iletil] heptan-4-ol (ver Ejemplo 81). EM (ES) m/z 397.2 ([M+H]+); EMAR: calculado para C2oH33BrN20 2.00 HCl, 468.1310; encontrado (ESI), 397.1865.
Ejemplo 83: Clorohidrato de 1- [1- (3 , 4-diclorofenil) -2- morfolin-4-iletil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1- [1- (3 , 4-diclorofenil) -2-morfolin-4-il-2-oxoetil] ciclobutanol se preparó a partir del ácido (3 , 4-diclorofenil) (1-hidroxiciclobutil) acético (Ejemplo de Referencia 1-p) y morfolina. EMAR: calculado para CieH19Cl2M03 , 343.0742; encontrado (ESI FT) , 344.08102.
En una manera análoga al Ej emplo 1 , etapa 2 el clorohidrato de 1- [1- (3 , 4-diclorofenil) -2-morfolin-4-iletil] ciclobutanol se. preparó a partir del l-[l-(3,4-diclorofenil) -2-morfolin-4-il-2-oxoetil] ciclobutanol . EMA : calculado para C16H2iCl2 02 HC1, 365.0716; encontrado (ESI_FT) , 330.1006 .
Ejemplo 84; Diclorohidrato de 1- [1- (3-bromo-4-metoxifenil) -2- piperazin-l-iletil] -4-tert-butilciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-[(3-bromo-4-metoxifenil) (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil ) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-bromo-4-metoxifenil) (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) cético (Ejemplo de Referencia 1-bb) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 567/569 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para CaeH^Br^Os , 566.2355; encontrado (ESI) , 567.2435.
En una manera análoga al Ej emplo 1 , etapa 2 el clorohidrato de 1- [1- (3-bromo-4-metoxifenil) -2 -piperazin-1- iletil] -4-tert-butilciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (3-bromo~4-metoxifenil) (4-tert-butil-l- hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert- butil. EM (ESI) m/z 453/455 ( [M+H] +) ; EMA : calculado para C23H37Br 202 2.00 HC1, 524.1572; encontrado (ESI) , 453.2119.
Ejemplo 85: Clorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2 -piperidin- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1- [1- (3- clorofenil) -2-oxo-2-piperidin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido (3 -clorofenil) (1- hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-a) y piperidina. EMAR: calculado para C19H26CI O2 , 335.1652; encontrado (ESI_FT) , 336.17194.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperidin-l- iletil] ciclohexanol se preparó a partir del 1- [1- (3- clorofenil) -2 -oxo-2 -piperidin-l-iletil] ciclohexanol . EMAR: calculado para Ci9H28ClNO HCl, 357.1626; encontrado (ESI_FT) , 322.19304.
Ejemplo 86: Diclorohidrato de 2- (3-clorofenil) -1, 1- diciclopropil-3 - (4-metilpiperazin-l-il) propan-l-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [2- (3 -clorofenil ) (3 , 3 -diciclopropil -3 -hidroxipropil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido 2 - (3 -clorofenil) -3 , 3 -diciclopropil-3-hidroxipropanoico (Ejemplo de Referencia 1-hh) y N-metilpiperazina . EM (ESI) m/z 363 ( [M+H]+) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 2- (3-clorofenil) -1, l-diciclopropil-3- (4-metilpiperazin-l-il) propan-l-ol se preparó a partir de 4- [2- (3-clorofenil) (3 , 3-diciclopropil-3-hidroxipropil ) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 349.2037 ([M+H]+); E AR : calculado para C2DH29CIN2O 2.00 HCl, 420.1502; encontrado (ESI), 349.2037.
Ejemplo 87: Diclorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2- piperazin-l-iletil] -3,3,5, 5-tetrametilciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-[(3-bromofenil) (l-hidroxi-3 , 3 , 5 , 5-tetrametilciclohexil ) acetil ] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (l-hidroxi-3 ,3,5 , 5-tetrametilciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-il) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2-piperazin-l-iletil] -3 , 3 , 5 , 5-tetrametilciclohexanol se preparó a partir del 4- [(3-bromofenil) (l-hidroxi-3 , 3 , 5, 5-tetrametilciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 423.2 ([M+H]+); EMAR: calculado para C22H35Br 20, 422.1933; encontrado (ESI), 423.2015.
Ejemplo 88: Diclorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] -3,3,5, 5-tetrametilciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil-3 , 3,5, 5-tetrametilciclohexanol se preparó a partir de l-[l-(3-bromofenil) -2-piperazin-l-iletil] -3,3,5,5-tetrametilciclohexanol (ver Ejemplo 87) . EM (ES) m/z 437.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C23H37BrN20 2.00 HC1, 508.1623; encontrado (ESI), 437.2162.
Ejemplo 89: Diclorohidrato de 3-etil-l- (4-metilpioperazin-l- il) -2- (1-naftil) pentan-3-ol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrat de 3-etil-l- (4-metilpiperazin-l-il) -2- (1-naftil) pentan-3-? se preparó a partir de 3-etil-2- (1-naftil) -1-piperazin-l ilpentan-3-ol (ver Ejemplo 53). EM (ESI) m/z 341 ([M+H]+) EMAR: calculado para C22H32 2O 2.00 HCl, 412.2048; encontrado (ESI) , 341.2583.
Ejemplo 90: Clorohidrato de 1- (1- (3-bromofenil) -2- { [4- (trifluorometil) bencil] amino}etil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la 2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) -N- [4- (trifluorometil) bencil] cetamida se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y -trifluorometilbencilamina . E (ESI) m/z 470/472 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- (1- (3-bromofenil) -2-{ [4- (trifluorometil) bencilaaminojetil) ciclohexanol se preparó a partir de la 2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) -N- [4-(trifluorometil) bencil] acetamida. EM (ESI) m/z 456/458 ([M+H]+); EMAR: calculado para C22H25BrF3 0 HCl, 491.0838; encontrado (ESI), 456.1147.
Ejemplo 91: Dicloro idrato de 4-etil-l- [1- ( -naftil) -2- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [1- (1-naftil) - (4-etil-l-hidroxiciclohexil) acetil]piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (4-etil-l-hidroxiciclohexil) - (1-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-jj) y 1-piperazincarboxilato de tert-butil. EM (ESI) m/z 481 ( [M+H] +) ; En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 4-etil-l- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [1- (1-naftil) -(4-etil-l-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 367 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C24H34 2O 2.00 HC1, 438.2205; encontrado (ESI) , 367.2749.
Ejemplo 92: Diclorohidrato de 1- (2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) enil] etil } ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de l-{2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil} ciclobutanol se preparó a partir de 1- {2-piperazin-l-il-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclobutanol (ver Ejemplo 46). EMAR: calculado para Ci8H25F3N202 2.00 HC1, 430.1402; encontrado (ESI), 359.1965.
Ejemplo 93: Diclorohidrato de 4-tert-butil-l- [1- (3- clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-1(4-tert-butil-1-hidroxicic1ohexi1) (3 -clorofenil) acetillpiperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-clorofenil) (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia l-kk) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 493.4 ( tM+H]+) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 4-tert-butil-l- [1- (3 -clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [(4-tert -butil- 1 -hidroxiciclohexil ) (3 -clorofenil) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 379 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C22H35C1N20, 378.2438; encontrado (ESI) , 379.2513.
Ejemplo 94: Diclorohidrato de 2- (3-clorofenil) -3-etil-l- (4- metilpiperazin-l-il) pentan-3-ol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 2- (3-clorofenil) -3-etil-l- (4-metilpiperazin-l-il)pentan-3-ol se preparó a partir de 2- (3-clorofenil) -3-etil-l-piperazin-l-ilpentan-3-ol (ver Ejemplo 52) . (ESI) m/z 325/327 ([M+H]+) ; EMAR: calculado para Ci8H29Cl 20 2.00 HCl, 396.1502; encontrado (ESI), 325.2032.
Ejemplo 95: Clorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2-morfolin-4- iletil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1- [1- (3 -bromofenil ) -2-morfolin-4-il-2-oxoetil] ciclobutanol se preparó a partir del ácido (3 -bromofenil) (1-hidroxiciclobutil) acético (Ejemplo de Referencia 1-j) y morfolina. EMAR: calculado para Ci6H2oBrN03, 353.0627; encontrado (ESI_FT) , 354.06919.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2-morfolin-4-iletil] ciclobutanol se preparó a partir de 4- [ (4-tert-butil-1-hidroxiciclohexil) (3-clorofenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para ClsH22BrNO HC1, 375.0601; encontrado (ESI_FT) , 340.08898.
Ejemplo 96: Diclorohidrato de 1- [1- (3 -bromofenil) -2- piperazin-1-iletil] -4-tert-butilciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-[(3-bromofenil) (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1- ff) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 537/539 (tM+H]+); EMAR: calculado para C27H4iB N204, 536.2250; encontrado (ESI), 537.2324.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2 -piperazin-1-iletil] -4 -tert-butilciclohexanol se preparó a partir de 4- t (3 -bromofenil) (4-tert-butil-l-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 423/425 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C22H35BrN20 2.00 HC1, 494.1466; encontrado (ESI) , 423.1994.
Ejemplo 97: Diclorohidrato de 4-metil-l- [1- (1-naftil) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-[l-(l-naftil) - (4-metil-l-hidroxiciclohexil) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (4-metil-l-hidroxiciclohexil) - (1-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-11) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 467 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el dicloro idrato de 4-metil-l- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [1- (1-naftil) - (4 -me il -1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert butilo. EM (ESI) m/z 353 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C23H32N2O 2.00 HCl , 424.2048; encontrado (ESI) , 353.2599.
Ejemplo 98: Clorohidrato de 1- {l- (3-bromofenil) -2- [ (4- fluorobencil) mino] etil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la 2- (3-bromofenil) -N- (4-fluorobencil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetamida se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y 4-fluorobencilamina. EM (ESI) m/z 420/422 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- {l- (3 -bromofenil) -2- [ (4-fluorobencil) amino] etil}ciclohexanol se preparó a partir de la 2- (3-bromofenil) -N- (4-fluorobencil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetamida. EM (ESI) m/z 406 ( [M+H] +) ; EM (ESI) m/z 408 ( [ -H] ") ; EMAR: calculado para C21H25BrFNO HCl, 441.0870; encontrado (ESI), 406.1173.
Ejemplo 99: Clorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2-morfolin-4- iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1- [1- (3-bromofenil) -2-morfolin~4-il-2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y morfolina. EMAR: calculado para Ci8H24Br 03í 381.0940; encontrado (ESI_FT) , 382.10032.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [1- (3-bromofenil) -2-morfolin-4-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3-brornofenil) -2 -morfolin-4-il-2 -oxoetil] ciclohexanol . EMAR: calculado para C18H26BrN02 HCl, 403.0914; encontrado (ESI_FT) , 368.12137.
Ejemplo 100: Diclorohidrato de 4-tert-butil-l- [2- (4- metilpiperazin-l-il) -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 4-tert-butil-l- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4-tert-butil-l- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 75). EM (ESI ) m/z 409 ([M+H]+); E AR: calculado para C27H40 2O 2.00 HCl, 480.2674; encontrado (ESI) , 409.3207.
Ejemplo 101: Diclorohidrato de 4-tert-butil-l- [1- (3- clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 4-tert-butil-l- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir del 4-tert-butil-l- [1- (3 -clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 93). EM (ESI) m/z 393 ([M+H]+); EMA : calculado para C23H37C1N20 2.00 HC1 , 464.2128; encontrado (ESI) , 393.2673.
Ejemplo 102: Clorohidrato de l-metil-4- [2-morfolin-4-il-l- (2- na til) etil] iperidin-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1-metil- · 4- [2-morfolin-4-il-l- (2-naftil) -2-oxoetil] iperidin-4-ol se preparó a partir del ácido (4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) (2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-x) y morfolina EMAR: calculado para C22H28N2O3, 368.2100; encontrado (ESI_FT) , 369.21652.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de l-metil-4- [2-morfolin-4-il-l- (2-naftil) etil] piperidin-4-ol se preparó a partir del l-metil-4-[2-morfolin-4-il-l- (2-naftil) -2-oxoetil] piperidin-4-ol . EMAR: calculado para C22H30N2O2 2.00 HC1, 426.1841; encontrado (ESI_FT) , 355.23761.
Ejemplo 103: Diclorohidrato de 4- [1- (3-bromofenil) -2- piperazin-l-iletil] tetrahidro-2H-piran-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [ (3-bromofenil) (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) acético (Ejemplo de Referencia 1-mm) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. E (ESI) m/z 483/485 ([M+H]+); EMAR: calculado para C22H3iBrN205, 482.1416; encontrado (ESI) , 483.1508.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 4 - [1 - (3 -bromofenil ) -2 -piperazin- 1-iletil] etrahidro-2H-piran-4-ol se. preparó a partir del 4- [ (3-bromofenil) (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 369/371 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C17H25Br 202 2.00 HC1 , 440.0633 ; encontrado (ESI) ; 369.1166.
Ejemplo 104: Diclorohidrato de 1- {l- [3 - (benciloxi) fenil] -2- piperazin-1-iletil} ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [ [3- (benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil ) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-benciloxifenil ) (4-hidroxiciclo exil) acético (Ejemplo de Referencia 1-nn) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 509 ([M+H]+); EMAR : calculado para C3oH40 205/ 508.2937; encontrado (ESI), 509.2997.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de ?- { 1- [3 - (benciloxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil } ciclohexanol se preparó a partir del 4- [ [3- (benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil ) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C25H34N2O2 2.00 HCl, 466.2154; encontrado (ESI), 395.2676.
Sjemplo 105: Clore-hidrato de 1- (1- (3-clorofenil) -2- { [4- (trif1uororneti1).benei1iamino}eti1) cic1ohexano1 En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 -la 2- (3-clorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) -N- [4- (trifluorometil) bencil] acetamida se preparó a partir del ácido (3 -clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) cético (Ejemplo de Referencia 1-a) y 4-trifluorometilbencilamina . EM (ESI) m/z 426/428 ( [M+H]+) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- (1- (3-clorofenil) -2- { [4- (trifluorometil) bencil] amino}etil) ciclohexanol se preparó a partir de la 2- (3-clorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) ~ [4- (trifluorometil) bencil] acetamida. EM (ESI) m/z [M+H] + (412/414).
Ejemplo 106: Clorohidrato de 1- [2-morfolin-4-il-l- (2- naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1- [2- morfolin-4-il-l- (2-naftil) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclohexil) (2- naftil) cético (Ejemplo de Referencia 1-q) y morfolina. EMAR: calculado para C22H27NO3, 353.1991; encontrado (ESI_FT) , 354.20523.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [2-morfolin-4-il-l- (2- naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir del 1- [2- morfolin-4-il-l- (2-naftil) -2-oxoetil] ciclohexanol . EMAR: calculado para C22H29NO2 HCl, 375.1965; encontrado (ESI_FT) , 340.2256.
Ejemplo 107: Diclorohidrato de 2- [1- (3-bromofenil) -2- piperazin-l-iletil] adamantan-2-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-[ bromofenil) (2 -hidroxi-2 -adamantil) acetil] pioperazin-1- carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido bromofenil) (2 -hidroxi-2-adamantil) acético (Ejemplo Referencia l-oo) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo.
(ESI) m/z 533/535 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 2- [1- (3-bromofenil) -2-piperazin-l-iletil] adamantan-2-ol se preparó a partir del 4- [ (3-bromofenil) (2-hidroxi-2-adamantil) acetll] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 419/421 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C22H3iBrN20 2.00 HCl, 490.1153; encontrado (ESI) , 419.1682.
Ejemplo 108: Diclorohidrato de 1- [1- [3- (benciloxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [3- (benciloxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir del l-{l-[3-(benciloxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil} ciclohexanol (ver Ejemplo 104). EMAR: calculado para C26H36 202 2.00 HCl, 480.2310; encontrado (ESI), 409.2838.
Ejemplo 109: Clorohidrato de 1- [2-morfolin-4-il-l- (2 naftil) etil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1- [2-morfolin-4-il-l- (2-naftil) -2-oxoetil] ciclobutanol se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclobutil) (2 -naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-c) y morfolina. EMA.R: calculado para C2oH23 03/ 325.1678; encontrado (ESI_FT) , 326.17435.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [2-morfolin-4-il-l- (2-naftil) etil] ciclobutanol se preparó a partir del · 1- [2-morfolin-4-il-l- (2-naftil) -2-oxoetil] ciclobutanol . EMAR: calculado para C20H25NO2 HCl, 347.1652; encontrado (ESI_PT) , 312.19602.
Ejemplo 110: Diclorohidrato de 4- [1- (3-bromo-4-metoxifenil) - 2-piperazin-l-iletil] tetrahidro-2H-piran-4-ol HN^ En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-[(3-bromo-4-metoxifenil) (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-bromo-4-metoxifenil) (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) acético (Ejemplo de Referencia 1-pp) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 513/515 ([M+H]+); EMAR: calculado para C23H33Br 205, 512.1522; encontrado (ESI), 513.16.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 4- [1- (3-bromo-4-metoxifenil) -2-piperazin-l-iletil] etrahidro-2H-piran-4-ol se preparó a partir del 4- [ (3-bromo-4-metoxifenil) (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 399/401 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para CiaH27Br 203 2.00 HC1, 470.0739; encontrado (ESI) , 399.1266.
Ejemplo 111: Diclorohidrato de 1- {l- [3- (benciloxi) fenil] -2- piperazin-1-iletil ) ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4-[[3- (benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclobutil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-benciloxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-qq) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z481 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para CaeHssNaOs , 480.2624; encontrado (ESI) , 481.272.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 1- {l- [3- (benciloxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil }ciclobutanol se preparó a partir del 4-[[3- (benciloxi) fenil] (l-hidroxiciclobutil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C23H30N202 2.00 HC1, 438.1841; encontrado (ESI), 367.2357.
Ejemplo 112: Clorohidrato de 1- [1- (3 , 4-diclorofenil) -2- morfolin-4-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 1- [1- (3 , -diclorofenil) -2-morfolin-4-il-2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir del ácido 3 , -dicloro-alfa- (1-hidroxiciclohexil) bencenacético (Ejemplo de Referencia 1-d) y morfolina. EMAR: calculado para ¾8?23?12 03, 371.1055; encontrado (ESI_FT) , 372.11122.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [1- (3 , -diclorofenil) -2-morfolin-4-iletll] ciclohexanol se preparó a partir del l-[l-(3,4-diclorofenil) -2-morfolin-4-il-2-oxoetil] ciclohexanol . EMAR: calculado para Ci8H2sCl2 02 HC1, 393.1029; encontrado (ESI_FT) , 358.13358.
Ejemplo 113: Clorohidrato de 1- [2 - [ (4-fluorobencil) amino] -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 la N- (4-fluorobencil ) -2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (2-naftil ) acetamida se preparó a partir del ácido (1-hidroxiciclobutil) (2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-c) y 4-fluorolbencilamina . EM (ESI) m/z 372 ( [M+H-H20] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el clorohidrato de 1- [2- [ (4-fluorobencil) mino] -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de la N- (4-fluorobencil) -2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (2-naftil) acetamida. EM m/z 378 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C25H28FNO HC1 , 413.1922; encontrado (ESI) , 378.2234.
Ejemplo 114: Diclorohidrato de 4- [1- (3 , 4-diclorofenil) -2- morfolin-4-iletil] -l-metilpiperidin-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [1- (3 , 4-diclorofenil) -2-morfolin-4-il-2-oxoetil] -1-metilpiperidin-4 -ol se preparó a partir del ácido (3,4-diclorofenil) (4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) acético (Ejemplo de Referencia 1-i) y morfolina. EMAR: calculado para Ci8H24Cl2 203 , 386.1164; encontrado (ESI_FT) , 387.12304.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 4- [1- (3 , 4-diclorofenil) -2-morfolin-4-iletil] -l-metilpiperdin-4-ol se preparó a partir del 4- [1-(3 , 4-diclorofenil) -2-morfolin-4-il-2-oxoetil] -1-metilpiperidin-4-ol . EMAR: calculado para Ci8H26Cl2M202 2.00 HC1, 444.0905; encontrado (ESI_FT) , 373.14421.
Ejemplo 115: Diclorohidrato de 1- [1- [3- (benciloxi) fenil] -2- (4 -metilpiperazin-l-il) etil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [3 - (benciloxi) fenil] -2 - (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclobutanol se preparo a partir del 1- {l- [3- (benciloxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil } ciclobutanol (ver Ejemplo 111) . EMAR: calculado para C2 H32N202 2.00 HC1 , 452.1997; encontrado (ESI) , 381.2524.
Ejemplo 116: Diclorohidrato de 4- [1- (3-bromofenil) -2 - morfolin-4-iletil] -l-metilpiperidin-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4- [1-(3 -bromofenil ) -2 -morfolin-4-il-2 -oxoetil] -1-metilpiperidin-4 -ol se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) ( -hidroxi - 1 -metilpiperidin- - il ) acético (Ejemplo de Referencia 1-r) y morfolina. EMAR: calculado para Ci8H25BrN203 , 396.1049; encontrado (ESI_FT) , 397.11148.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 el diclorohidrato de 4- [1- (3 -bromofenil) -2-morfolin-4-iletil] -1-metilpiperidin-4-ol se preparó a partir del 4- [1- (3-bromofenil) -2-morfolin-4-il-2-oxoetil] -l-metilpiperidin-4-ol . EMAR: calculado para Ci8H27BrN202 HC1, 418.1023; encontrado (ESI_FT) , 383.13261.
Ejemplo 117: Diclorohidrato de 1- (1- (3-clorofenil) -2-{4- [ (6- metoxi-2 -naftil) metil] piperazin-l -il }etil) ciclohexanol Una solución de 1- [1- (3 -clorofenil ) - 2 -piperazin-1-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) (200 mg, 0.62 mmol) y 6-metoxi-2-naftaldehído (173 mg, 0.93 mmol) en dicloroetano (4 mL) se trató con trisacetoxiborohidruro de sodio (195 mg, 0.92 mmol) . La reacción se colocó en un agitador y donde se agita durante 16 h. La reacción luego se lavó con una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (2 x 2 mL) , y la capa orgánica se almacenó a 25°C durante 16 h. El precipitado resultante se colectó, se lava con éter de dietilo y se seca in vacuo para proporcionar 194 mg (64%) el diclorohidrato de 1- (1- (3-clorofenil) -2- {4- [ (6-metoxi-2 -naftil) metil] piperazin-1- il } etil ) ciclohexanol como un sólido blanco. EM (ESI) m/z 493/495 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C3oH37Cl 202 2.00 HCl , 564.2077; encontrado (ESI FT) , 493.2632.
Ejemplo 118: Diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [4- (ciclopropilmetil) piperazin-l-il] etil } ciclohexanol • En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de l-{l- (3-clorofenil) -2- [4- (ciclopropilmetil ) piperazin-l-il] etil}ciclohexanol se preparó a partir del 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y ciclopropancarboxaldehído. EM (ESI) m/z [M+H] + (377/379); EMAR: calculado para C22H33C1 20 2.00 HCl, 448.1815; encontrado (ESI) , 377.2347.
Ejemplo 119; Diclorohidrato de 1- { 1- (3-clorofenil) -2- [4- (ciclohex-3-en-l-ilmetil) piperazin-l-il] etil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de l-{l- (3-clorofenil) -2- [4- (ciclohex-3 -en-l-ilmetil) piperazin-l-il] etil }ciclohexanol se preparó a partir del 1- [1- (3 -clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y 3-ciclohexen-l-carboxaldeh£do . EM (ESI) m/z [M+H] + (417/419); EMAR: calculado para C25H37Cl 20 2.00 HC1 , 488.2128; encontrado (ESI), 417.2655.
Ejemplo 120: Diclorohidrato de 6- ( {4- [2- (3-clorofenil) -2- (1- hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-il)metil) tetrahidro-2H- piran-2-ol En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de 6- ({4- [2- (3-clorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-il}metil) tetrahidro-2H-piran-2-ol se preparó a partir del 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y 3,4-dihidro-2H-piran-2 -carboxaldehxdo . EMAR: calculado para C24H37C1N203 2.00 HC1, 508.2026; encontrado (ESI) , 419.2455.
Ejemplo 121: Diclorohidrato de 1- (l- (3-cloro enil) -2- [4- (3- fenilbutil)piperazin-l-il] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 117 , el diclorohidrato de l-{l- (3-clorofenil) -2- [4- (3-fenilbutil)piperazin-l-il] etil}ciclohexanol se preparó a partir del 1- [1- (3-clorofenil) -2 -piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y 3-fenilbutiraldehído. EM (ESI) m/z 455/457 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C28H39C1:N20 2.00 HC1, 526.2284; encontrado (ESI FT) , 455.28235.
Ejemplo 122: Diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [4- (2- feniletil) piperazin-l-il] etil)ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de l-{l- (3-clorofenil) -2- [4- (2-feniletil)piperazin-l- il] etil} ciclohexanol se preparó a partir del . 1- [1- (3- clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y fenilacetaldehído. EM (ESI) m/z 427/429 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C2SH35CIN2O 2.00 HCl, 498.1971; encontrado (ESI), 427.2505.
Ejemplo 123: Diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [4- (3- fenoxibencil) piperazin-l-il] etil } ciclohexanol diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [4- (3- fenoxibencil) pioperazin-l-il] etil } ciclohexanol se preparó a partir del 1- [1- (3-clorofenil) -2 -piperazin-1- iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y 3- fenoxibenzaldehído. EM (ESI) m/z 505/507 ([M+H]+); EMAR: calculado para C3iH37ClN202 2.00 HCl, 576.2077; encontrado (ESI_FT) , 505.26266.
Ejemplo 124: Diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [4- (2- naftilmetil) piperazin-l-il] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [4- (2-naftilmetil) piperazin-l-il] etil}ciclohexanol se preparó a partir del l-[l-(3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y 2-naftaldehido. EM (ESI) m/z 463/465 ([M+H]+); EMAR: calculado para C29H35C1 202.00 HCl , 534.1971; encontrado (ESI), 463.2499.
Ejemplo 125: Diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [4- (3- furilmetil) iperazin-l-il] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de l-{l- (3-clorofenil) -2- [4- (3-furilmetil) piperazin-l-il] etil }ciclohexanol se preparó a partir del 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y 3-furaldehído. EM (ESI) m/z [M+H]+ (403/405); EMAR: calculado para C23H31C1N202 2.00 HCl, 474.1608; encontrado (ESI), 403.2124.
Ejemplo 126: Diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofer.il) -2- [4- (ciclohexilmetil) piperazin-l-il] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [4- (ciclohexilmetil)piperazin-l- il] etil }ciclohexanol se preparó a partir del 1- [1- (3- clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y ciclohexanocarboxaldehído EM (ESI) m/z 419/421 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C25H39C1N20 2.00 HCl, 490.2284; encontrado (ESI) , 419.2815.
Ejemplo 127: Diclorohidrato de l-{l- (3-clorofenil) -2- [4- (quinolin-4-ilmetil) piperazin-l-il] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de 1-{1- (3-clorofenil) -2- [4- (guinolin-4-ilmetil)piperazin-l- il] etil }ciclohexanol se preparó a partir del l-[l-(3- clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y 4-quinolincarboxaldehído. EM (ESI) m/z 464/46S ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C28H34ClM30 3.00 HC1, 571.1691; encontrado (ESI_FT) , 46 .24693.
Ejemplo 128: Diclorohidrato de 1- (1- (3-clorofenil) -2- {4- [5- etil-2-furil) metil] piperazin-l-il) etil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de 1- (1- (3-clorofenil) -2- (4- [ (5-etil-2-furil) metillpiperazin-1-il}etil) ciclohexanol se preparó a partir del 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y 5-etil-2-furaldehido. EM (ESI) m/z [M+H] + (431/433); EMAR: calculado para C25H3sCl 202 2.00 HC1, 502.1921; encontrado (ESI) , 431.2454.
Ejemplo 129: Diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [4- (2- fenilpropil) piperazin-l-il] etil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de l-{l- (3-clorofenil) -1- [4- (2-fenilpropil)piperazin-l-illetil} ciclohexanol se preparó a partir del l-[l-(3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y 2-fenilpropionaldeh£do. EM (ESI) m/z 441/443 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C27H37CI 2O 2.00 HCl, 512.2128; encontrado (ESI) , 441.2662.
Ejemplo 130: Diclorohidrato de 1- [2- [4- (l-benzofuran-2- ilmetil) piperazin-l-il] -1- (3-clorofenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de 1- [2- [4- (l-benzofuran-2-ilmetil) piperazin-l-il] -1- (3 -clorofenil ) etil] ciclohexanol se preparó a partir del 1- [1- (3 -clorofenil ) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y benzo [B] furan-2-carboxaldehído. EM (ESI) m/z [M+H] + (453/455) ; EMAR: calculado para C27H33CIN2O2 2.00 HCl, 524.1764; encontrado (ESI) , 453.2296.
Ejemplo 131: Diclorohidrato de 1- [2- (4- [4- (benciloxi) bencil] piperazin-l-il } -1- (3- clorofenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de 1- [2- [4- [4- (benciloxi) bencil] iperazin-l-il } -1- (3-clorofenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir del l-[l-(3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y 4-benciloxibenzaldehído . EM (ESI) m/z 519/521 ( [M+H] +) ; EMA : calculado para C32H39C1N202 2.00 HC1 , 590.2234; encontrado (ESI FT) , 519.27544.
Ejemplo 132: Diclorohidrato de 1- (l- (3 -clorofenil) -2- [4- (4- fenoxibencil) piperazin-l-il] etil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [4- (4-fenoxibencil) piperazin-l-il] etil}ciclohexanol se preparó a partir del l-[l-(3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y 4-fenoxibenzaldehído. EM (ESI) m/z 505/507 ( [M+H] +) ; EMA : calculado para C31H37Cl 202 2.00 HC1, 576.2077; encontrado (ESI FT) , 505.26224.
Ejemplo 133: Dlclorohidrato de l-(l- (3-clorofenil) -2- [4- (piridin-4-ilmetil) piperazin-1-il] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 117, el dlclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [4- (piridin-4-ilmetil) piperazin-1-il] etil} ciclohexanol se preparó a partir del 1- [1- (3-clorofenil) -2 -piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y 4-piridincarboxaldehído. EM (ESI) m/z [M+H] + (414/416); EMAR: calculado para C24H32CIN3O 2.00 HC1, 485.1767; encontrado (ESI) , 414.2307.
Ejemplo 134: Diclorohidrato de 1- (l- (3-clorofenil) -2- [4- (piridin-3-ilmetil) iperazin-1-il] etil)ciclohexanol ' En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de 1 - { 1 - ( 3 - clorofenil ) - 2 - [4 - (piridin-3 - ilmetil ) piperazin- 1 -il ] etil } ciclohexanol se preparó a partir del 1 -[ 1 ~( 3 - clorofenil )- 2 -piperazin- 1-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 1) y 3-piridincarboxaldehído . EM (ESI) m/z [ +H] + (414/416); EMA : calculado para C24H32C1N30 2.00 HC1, 485.1767; encontrado (ESI), 414.2301.
Ejemplo 135: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' ,4 ' -dicloro-1, 1' - bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol Etapa 1 : En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 el 4 - [ (3 -bromofenil (1-hidroxiciclohexil ) acetil]piperazin-l - carboxilato de tert-butilo se preparó a partir del ácido (3-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-b) y 1 -piperazincarboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C23H33BrN204 , 480.1624 ; encontrado (ESI FT) , 481.16857.
Etapa 2 : Una solución de 4- [ (3-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (2.12 g, 4.40 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) bajo nitrógeno se trató gota a gota con una solución de borano (1.0 M en tetrahidrofurano, 13.2 mL, 13.2 mmol). La solución resultante se calentó a 70 °C durante 2 h, después de cuyo tiempo la reacción se enfrió en un baño de aceite, se trató gota a gota con metanol (15 mL) y se concentra. El aceite incoloro, viscoso resultante se vuelve a disolver en acetato de etilo (25 mL) , se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra para dar un sólido blanco, el cual se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (sílice, gradiente de acetato de etilo/hexano 10% hasta acetato de etilo/hexano 20%) para proporcionar 2.02 g (98%) 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo como un polvo blanco. EM (ESI) m/z 467/469 ([M+H]+); EMAR: calculado para C23H35BrN203 , 466.1831; encontrado (ESI), 467.1899; Análisis calculado para C23H35Br 203 : C, 59.10; H, 7.55; N, 5.99. Encontrado: C, 59.14; H, 7.72; N, 5.77.
Etapa 3 : Una mezcla de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (0.72 g, 1.55 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (37 mg, 0.032 mmol, 10 mol%) en 1 , 2-dimetoxietano (30 mL) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le agregó secuencialmente ácido 3 , 4-diclorofenil borónico (0.44 g, 2.32 mmol) y una solución acuosa 2M de carbonato de · sodio (0.8 mL, 1.6 mmol, 5 equivalente), y la mezcla se calentó a reflujo hasta que todo el material de partida se consumió y la precipitación de paladio negro se presentó (3 h) . Después del enfriamiento, se le agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (30 mL) . La capa orgánica se . lavó con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para dar un sólido crudo, el cual se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (sílice, gradiente de acetato de etilo/hexano 0% hasta acetato de etilo/hexano 30%) para proporcionar 0.55 g (67%) de 4- [2- (3 ' , 4 ' -dicloro-bifenil-3-il-2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo como una espuma, que se usó como tal en la siguiente etapa .
Etapa 4: 4- [2- (3 ' , 4 ' -dicloro-bifenil-3-il) -2 - (1-hidroxiciclohexil) etil]piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (0.39 g 0.73 mmol) se disolvió en éter de dietilo (15 mL) luego una solución etérea 2N de ácido clorhídrico (10 mL) se agregó. El metanol (aproximadamente 1 mL) se le agregó entonces hasta que el precipitado resultante se disolvió, y la solución homogénea se agitó durante 18 h. El producto precipitado se colectó por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca en un horno al vacío a 50°C para proporcionar 0.28 g (81%) de diclorohidrato de l-[l-(3',4'-dicloro-1, 1' -bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol como un sólido blanco. EM (ESI) m/z 433/435/437 ([M+H]+) EMAR: calculado para C24H30 2OCI2 2.00 HC1 , 433.1813; encontrado (ESI), 433.1813 Ejemplo 136: Diclorohidrato de 1- [1- (1 , 1 ' -bifenil-3-il) - 2 - piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3 4- [2- (1,1' -bifenil-3-il) -2- (l-hidroxiciclohexil) etil] piperaziri-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (l-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-1-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 135, etapa 2) y ácido fenil borónico. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato de 1- [1- (1, 1' -bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (1,1'-bifenil-3-il) -2- (l-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1- carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z [M+H] + (365) ; EMAR-. calculado para C24H32N2O 2.00 HCl, 436.2048; encontrado (ESI) , 365.2575 Ejemplo 137: Diclorohidrato de 1- [1- ( ' -cloro-1 , 1 ' -bifenil-3- il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3 4- [2- (4' -cloro-bifenil-3 -il-2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-1- . carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 135, etapa 2) y ácido 4-clorofenil borónico. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato 1- [1- (4' -cloro-1, 1' -bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (4 ' -cloro-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 399/401 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C24H31CIN2O 2.00 HCl, 470.1658; encontrado (ESI) , 399.2203.
Ejemplo 138: Diclorohidrato de 1 - [1- (3 ' -metoxi-1 , 1 ' -bifenil - En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3 4- [2- (3 ' -metoxi-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 135, etapa 2) y ácido 3 -metoxifenil borónico. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato de 1- [1- (3' -metoxi-1, 1 ' -bifenil-3-il] -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparo a partir de 4- [2-(3' -metoxi-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-.carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 395 ([M+H]+); EMAR: calculado para C25H34 2O2 2.00 HC1, 466.2154; encontrado (ESI), 395.269.
Ejemplo 139: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -cloro-1, 1' -bifenil-3- il) -2 -piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3 4- [2- (3 ' -cloro-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (ver E emplo 135, etapa 2) y ácido 3-clorofenil borónico. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -cloro-1, 1' -bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (3' -cloro-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil ) etil] piperazin-l-carboxilato .de tert-butilo. EM (ESI) m/z 399/401 ([M+H]+); E AR: calculado para C24H3iClN20 · 2.00 HC1, 470.1658; encontrado (ESI), 399.2183.
Ejemplo 140: maleato de 1- [1- (2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-3-il) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3 4- [2- (2 ' -fluoro-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 135, etapa 2) y ácido 2 - florofenil borónico. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato de 1- [1- (2' -fluoro-1, 1' -bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparo a partir de 4- [2-(2' -fluoro-bifeníl-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de ter-butilo. El compuesto se neutralizó con carbonato de potasio acuoso al 10%, y el residuo se disolvió en metanol . Un equivalente de ácido maléico se le agregó entonces y la solución se concentró. El producto se trituró con éter de dietilo para proporcionar maleato de 1- [1- (2 ' -fluoro-1, 1' -bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol cómo un sólido incoloro. EM (ESI) m/z 383 ( [M+H] +) ; Análisis calculado para C24H31FN2O. C4H4O4. 0.50 H20: Cr 66.25; H, 7.15; M, 5.52. Encontrado: C, 66.03; H, 7.38; N, 5.31.
Ejemplo 141: Diclorohidrato de 1- [1- (2 , 5-diclorotien-3-il) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol Etapa 1 : Una solución de ácido 3-tiofen acético (1.42 g, 10.0 mmol} en ácido acético (10 mL) se trató con N~ clorosuccinimida (3.1 g, 23 mmol, 2.3 equivalentes), y la solución se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente luego se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua y se agitó durante 1 hora después de lo cual el sólido resultante se colectó por filtración. El sólido se secó en un horno al vacio a temperatura ambiente durabte 10 horas proporcionando 1.51 g (72%) de ácido (2 , 5-diclorotien-3-il) acético como un sólido café, que se usó como tal en la siguiente etapa. EM (ESI) m/z 209/211/213 ( [M-H] ~) .
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 4- [ (2 , 5-diclorotien-3-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido 2, 5-diclorotiofen-3-acético y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo. El producto se cristalizó a partir de acetato de etilo: hexano para proporcionar un sólido incoloro.
Etapa 3 : Una solución de diisopropil amina (0.80 mL, 5.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) bajo nitrógeno se enfrió hasta -78 °C y se trató gota a gota con una solución de n-butillitio (1.6 M en hexanos, 3.5 mL, 5.6 mmol). A esta reacción se le agregó gota a gota una solución de 4- [(2,5-diclorotien-3 -il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (1.7 g, 4.5 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) . Después de que la adición se completó, la solución se agitó durante 0.5 hr a -78°C después de lo cual ciclohexanona (0.57 mL, 5.6 mmol) se le agregó por medio de jeringa. La solución se agitó durante 0.5 h adicionales. La reacción se apagó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se entibió a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo; la fase orgánica se separó, y se lavó con una solución acuosa 2M de ácido clorhídrico (1 x 10 mL) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró . La cromatografía del residuo por medio de Biotage (FLASH 40 M, sílice, acetato de etilo/hexano al 30%) proporcionó 1.2 g (58%) de 4- [ (2, 5-diclorotien-3-il) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato como una espuma blanca. EM ¦ (ESI) m/z 477/479/481 ( [M+H] ) , EMAR: calculado para C21H30CI2 2O4S, 47S.1303; encontrado (ESI), 477.1362.
Etapa 4 : En una manera análoga al Ejemplo 135, Etapa 2 4- [2- (2,5-diclorotien-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ (2 , 5-diclorotien-3 -il) (1-hidroxiciclohexil) cetil] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo. EM (ESI) m/z 463/465/467 ( [M+H] +) , EMAR: calculado para C21H32CI2N2O3S , 452.1511; encontrado (ESI), 463.1594.
Etapa 5 : En una manera análoga al E emplo 135, etapa 4 diclorohidrato de 1- [1- (2 , 5-diclorotien-3-il) -2 -piperazin-1-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4-[2-(2,5-diclorotien-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo y se aisló como un polvo incoloro. EM (ESI) m/z [+?]+ (363/365/367); EMAR: calculado para C16H24CI2N2OS · 2.00 HC1, 434.0520; encontrado (ESI) , 363.1035.
Ejemplo 142: Diclorohidrato 1- [1- (5-clorotien-2-il) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 141, etapa 1 ácido (5-clorotien-3-il) acético se preparó a partir de ácido 2-tiofen acético y M-clorosuccinimida . (Este ácido se usó en el Ejemplo de Referencia 1-rr) EM (ES) m/z 175.0 ([M-H]") En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 4- [ (5-clorotien-2-il) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de ácido (5-clorotien-2-il) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-rr) y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 443/445 ( [M+H] +) En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 diclorohidrato 1- [1- (5-clorotien-2-il) -2 -piperazin-1-iletil] ciclohexanol el producto se preparó a partir de 4- [ (5- clorotien-2 -il) ( l-hidroxiciclohexil ) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 329/331 ( [M+H] +) Análisis calculado para Ci6H25ClN20S 2.00 HCl : C, 47.83; E 6.77; M, 6.97. Encontrado: C, 48.31; H, 7.40; N, 6.21 Ejemplo 143: Diclorohidrato de 1- [1- (5~bromotien-2-il) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 141, etapa 1 ácido (5-bromotien-3 -il ) acético se preparó a partir de ácido 2-tiofen acético y N-bromosuccinimida . (Este producto se usó en el Ejemplo de Referencia 1-ss) En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, 4- [ (5-bromotien-2-il) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de ácido (5-bromotien-2-il) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-ss) y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 487/489 ( [M+H] + En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, diclorohidrato de 1- [1- (5-bromotien-2-il) -2-piperazin-l-iletillciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (5-bromotien-2-il) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 373/375 ( [M+H] +) . Análisis calculado para Ci6H25Br 2OS · 2.00 HCl : C, 43.06; H, 6.10; N, 6.28. Encontrado: C, 43.76; H, 6.12; N, 5.50.
Ejemplo 144: Diclorohidrato de 1- [1- (5-clorotien-3-il) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 4- [ (5-clorotien-3-il) acetillpiperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido 5-clorotiofen-3-acético2 y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 289.0 ( [M+H-C4H8] +) ; EMAR: calculado para C15H2iClN203S, 344.0961; encontrado (ESI), 345.1018 2 Monguzzi, R.; Libassi, G.; Pinza, M. ; Pifferi, G. Synthesis of new a-hidrazinoarylacetic acids and derivates . Fármaco, Edizione Scienfigica (1976), 31(8), 549-60.
En una manera análoga al Ejemplo 141, etapa 3, 4- [2- (5-clorotien-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[(5-clorotien-3-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo y ciclohexanona. EM (ESI) m/z 429 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C21H33C1N203S , 428.1900; encontrado (ESI) , 429.1973. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, 4- [2- (5-clorotien-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (5-clorotien-3-il) -2- (1- idroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato 1-1- (5-clorotien-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (5-clorotien-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 329/331 ( [M+H] +) ; EMA.R: calculado para Ci6H25ClN2OS ¦ 2.00 HCl, 400.0910; encontrado (ESI), 329.1444.
Ejemplo 145: Diclorohidrato 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (5 -clorotien-3 -il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 (l- [2- (5-cloro-tiofen-3-il) -acetil] -piperidin-4-il) -carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido 5-clorotiofen-3-acético y 4-N-boc-aminopiperidina . En una manera análoga al Ejemplo 141, etapa 3, { 1-2- (5- cloro-tiofen-3-il) (1-hidroxiciclohexil) acetil] -piperidin-4-il} -carbamato de tert-butilo se preparó a partir de {l- [2- (5-Cloro-tiofen-3-il) -acetil] -piperidin-4-il} -carbamato de tert-butilo y ciclohexanona . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, 2- (5-cloro-tiofen-3 -il) (1-hidroxiciclohexil) etil] -piperidin-4-il } -carbamato de tert-butilo se preparó a partir de {l- [2- (5-Cloro-tiofen-3-il) (1-hidroxiciclohexil) acetil] -piperidin-4-il } -carbamato de tert-butilo) En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (5-clorotien-3-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de {l- [2- (5-Cloro-tiofen-3-il) (1-hidroxiciclohexil) etil] -piperidin-4-il} -carbamato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 343/345 ([M+H]+); EMAR : calculado para C17H27C1N20S · 2.00 HCl, 414.1066; encontrado (ESI) , 343.1594.
Ejemplo 146: Diclorohidrato de 1- [1- (l-benzotien-3-il) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 4- [1- [1- (1-benzotien-3 -il ) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-1- carboxilato de t-butilo se preparó a partir de ácido 1-benzotien-3-il (1 -hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-tt) y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 487/489 ( [M+H] + En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 diclorohidrato de 1- [1- (l-benzotien-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [1- [1- (1-benzotien-3-il) (1 -hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-1-carboxilato de t-butilo. EM (ESI) m/z [M+H] + (345); EMAR: calculado para C2oH28N2OS · 2.00 HG1, 416.1456; encontrado (ESI), 345.2024 Ejemplo 147: Diclorohidrato de 1- [1- (3' ,4' -difluoro-1, 1' - bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3 4- [2-(3' ,4' -difluoro-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1 -carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 135, etapa 2) y ácido 3 , 4-difluorofenil borónico.
En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 4 ' -difluoro-1 , 1 ' -bifenil-3 -11) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (3' , 4' -difluoro-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperázin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z [M+H] + (401); EMAR: calculado para C24H3oF2M20-2.00 HC1, 472.1860; encontrado (ESI) , 401.2378 Ejemplo 148: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 4 ' -dicloro-1, 1' - bifenil-2-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 4- [ (2-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (2-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-uu) y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 481/483 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para CasHasBr ^, 480.1624; encontrado (ESI) , 481.1689 En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, 4- [2- (2-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de 4-[(2-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 467/469 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C23H35Br 203 , 466.1831; encontrado (ESI) , 467.1895; En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3 4^ [3' 4'dicloro-l, 1' -bifenil-2 -il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (2-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo y ácido 3 , 4-diclorofenil borónico. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato de 1- [1- (3 ' ,4' -dicloro-1, 1' -bifenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [3' 4 'dicloro-1, 1' -bifenil-2-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 433.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C24H30CI2N2O · 2.00 HC1, 504.1269; encontrado (ESI) , 433.1797 Ejemplo 149: Diclorohidrato de 1- [1 (1 , 1 ' -bifenil-2-il) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3 4- [1> 1 ; -bifenil-2-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-1-carboxilato de ter-butllo se preparó a partir de 4- [2- (2-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 148, etapa 2) y ácido fenil borónico. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato de 1- [1- (1 , 1 ' -bifenil-2-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [1 , 1 ' -bifenil-2-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 365.4 ([ +H]+); EMA : calculado para C24H32 20-2.00 HC1, 436.2048; encontrado (ESI), 365.2601 Ejemplo 150: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -cloro-1 , 1 ' -bifenil-2- il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3 4- [3 ' -cloro-1, 1' -bifenil-2-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (2-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 148, etapa 2) y ácido 3-clorofenil borónico. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato de 1- [1- (3' cloro-1, 1' -bifenil-2-il) -2-piperazin-l-iletilj ciclohexanol se preparó a partir de 4-[3'-cloro-1, 1' -bifenil-2-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 561/563/565 ( [M+H] +) ; E AR: calculado para C24H31CIN2O · 2.00 HCl, 470.1658; encontrado (ESI) , 399.2211 Ejemplo 151: Diclorohidrato de 1- {l- [2 - (1, 3-benzodioxol-5- il) fenil] -2-piperazin-l-iletil)ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135 , etapa 3 4- [1- (1,3-benzodioxol-5-ilfenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (2-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de ter-butilo (ver Ejemplo 148, etapa 2) y ácido 3,4- (metilendioxi) fenil borónico . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato de 1- {l- [2- (1, 3-benzodioxo) -5-il) fenil] -2-piperazin-l-iletil }ciclohexanol se preparó a partir de 4- [1-(1, 3-benzodioxol-5-ilfenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 409.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para ¾5?32?203 ·2.00 HCl, 480.1946; encontrado (ESI) , 409.2483.
Ejemplo 152: Diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) - 1- (3 ' , 4 ' -dicloro-1 , 1' -bifenil-3-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3 ( 1- [ (3' ,4' -dicloro-1, 1 ' -bifenil-3-il) (1- hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4-il }carbamato de tert- butilo se preparó a partir de 1- [ (3-bromofenil) (1- hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4-il }carbamato de tert- butilo (ver Ejemplo 18, etapa 1) y ácido 3 , 4-diclorofenil borónico. EM (ESI) m/z 561/563/565 ([M+H]+); EMA : calculado para C3oH38Cl2 204, 560.2209; encontrado (ESI), 561.2263 En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2 {l- [2- (3' , 4'-dicloro-l,l,-bifenil-3-il) -2- (1- hidroxiciclohexil) etil] piperidin-4-il ) carbamato de tert- butilo se preparó a partir de {l- [ (3 ' , 4' -dicloro-1, 1' - bifenil-3-il) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4- il}carbamato de tert-butilo. EM (ES) m/z 547.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C30H40CI2N2O3, 546.2416; encontrado (ESI), 547.2473. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3 diclorohidrato . de 1- [2- (4-aminopiperidin-l--.il) -1- (3 ' , 4' -dicloro-1, 1' -bifenil-3-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de {l- [2- (3' ,4' -dicloro-1, 1' -bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperidin-4-il } carbamato de tert-butilo. EM (ES) m/z 447.2 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para CasHaaClaNaO · 2.00 HC1 , 518.1425; encontrado (ESI), 447.1962.
Ejemplo 153: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 4 ' -dicloro-1 , 1' - bifenil-3-il) -2 -piperazin-l-iletil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 4- [ (3 -bromofenil) (1-hidroxiciclobutil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó ácido (3 -bromofenil) (1-hidroxiciclobutil) acético (Ejemplo de Referencia 1-j) y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo. EMA.R: calculado para C2iH29BrN204/ 452.1311; encontrado (ESI_FT) , 453.13746. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2 4- [2- (3-bromofenil) -2- (l-hidroxiciclobutil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[(3-bromofenil (1-hidroxiciclobutil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo y ácido 3 , 4-diclorofenil borónico. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3 4- [2- (3' ,4' -dicloro-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclobutil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclobutil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo y ácido 3 , 4-diclorofenil borónico. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 4 ' -dicloro-1 , 1 ' -bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclobutanol se preparó a partir de 4- [2- (3' ,4' -dicloro-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclobutil) etil] iperazin-l-carboxilato . EM (ESI) m/z 405.1499 ([M+H]+); EMAR: calculado para C22H26CI2 2O · 2.00 HC1, 476.0956; encontrado (ESI) , 405.1499.
Ejemplo 154: Diclorohidrato de 1- [1- (l-metil-lH-indol-3-il) - 2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (l-metil-lH-indol-3-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de ácido (1-metil-lH-indol-3-il) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-xx) y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 456 ([M+H]+); EMAR: calculado para C2SH37 3O4, 455.2784; encontrado (ESI_FT) , 456.28501. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 diclorohidrato de 1- [1- (l-metil-lH-indol-3 -il) -2-piperazin-l-iletíl] ciclohexanol se preparó a partir de 4-[(l-hidroxiciclohexil) (l-metil-lH-indol-3-il) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 342 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C2iH31N30 · 2.00 HCl, 413.2001; encontrado (ESI FT) , 342.25347 Ejemplo 155: Diclorohidrato 1- [1- (lH-indol-3-il) -2 -piperazin- 1-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (1- (tert-butil-dimetil-silanil) -lH-indol-3-il) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1- (tert-Butil-dimetil-silanil) -lH-indol-3-il) (1 -hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-yy) y 1-piperazinacarboxilato de ter-butilo. una manera análoga al Ejemplo etapa 2 diclorohidrato 1- [1- (lH-indol-3-il) -2-piperazin-l iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4-[(l-hidroxiciclohexil) (1- (tert-butil-dimetil-silanil) -lH-indol-3-il) cetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo . EM {ESI m/z 328 ([M+H]+); EMAR: calculado para C20H29N3O ¦ 2.00 HC1 399.1844; encontrado (ESI_FT) , 328.23696 Ejemplo 156: Diclorohidrato de 1- [1- (2-clorotien-3-il) -2- piperazin-l-iletilj ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 141, etapa 1 ácido (2-clorotien-3-il) acético se preparó a partir de ácido 2-tiofenacético y 1 equivalente de N-clorosuccinimida . EM (ESI) m/z 175/177 ( [M+H] +) ; En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 4- [ (2-clorotien-3-iacetil] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de ácido (2-clorotien-3-il) acético y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 289.0 ( [M+H-C4H8] +) ; EMAR: calculado para C15H21C1N203S, 344.0961; encontrado (ESI), 345.1057. En una manera análoga al Ejemplo 141, etapa 3 4- [ (2-clorotien-3-il) (1-hidroxiciclohexil) acetillpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[(2-clorotien-3-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo y ciclohexanona . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2 4- [2- (2-clorotien-3-il) -2- (1 -hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert -butilo se preparó a partir de 4-[(2-clorotien-3-il) ( 1 -hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 429/431 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C21H33CIN2O3S , 428.1900; encontrado (ESI) , 429.1967 En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4 diclorohidrato de 1- [1- (2-clorotien-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (2-clorotien-3-il)-2- (1 -hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 329/331 ([M+H]+) ; EMAR: calculado para C16H2sClN2OS · 2.00 HC1, 400.0910; encontrado (ESI) , 329.1442.
Ejemplo 157: Diclorohidrato de 1- [1- (1, 1' -bifenil-4-il) -2- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 4- [1,1' -bifenil-4-il (1 -hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) (1,1' -bifenil-4-il) acético (Ejemplo de Referencia 1-zz) y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 479 ( [M+H] +) ; Análisis calculado para C29H38N2O : C, 72.77; H, 8.00; N, 5.85. Encontrado: C, 72.69; H, 8.39; N, 5.80. En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2 diclorohidrato de 1- [1- (1, 1' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [1, 1' -bifenil-4-il (l-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 365 ( [M+H] +) EMAR: calculado para C24H32 2O · HC1, 400.2281; encontrado (ESI_FT) , 365.25908.
Ejemplo 158: Diclorohidrato de 1- [1- (1, 1' -bifenil-4-il)-2- (4- metilpiperazin-1-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, diclorohidrato de 1- [1- (1,1' -bifenil-4-il) -2- (4-metilpiperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 1-[1-(1,1'-bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 157). EM (ESI) m/z 379 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C25H34 2O· HC1 , 414.2438; encontrado (ESI_FT) , 379.27468.
Ejemplo 159: Dicloro idrato de 1- [1- (5-clorotien-3 -il) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, diclorohidrato de 1- [1- (5-clorotien-3-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (5-clorotien-3 -il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 144). EM (ES) m/z 343.2 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para Ca7H27ClN2OS . 2.00 HC1, 414.1066; encontrado (ESI) , 343.1596.
Ejemplo 160: Diclorohidrato de 1- [1- (3-cianofenil) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol Etapa 1 : Una mezcla de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 135, etapa 2) (467 mg, 1.00 mmol) , cianuro de zinc (141 mg, 1.20 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (46 mg, 0.0500 mmol), 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (55 mg, 0.100 mmol) , y polvo de zinc (16 mg, 0.25 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidro (5 mL) se calentó a 125 °C bajo nitrógeno hasta que todo el material de partida se consumió (5 h) . Después del enfriamiento a temperatura ambiente, agua (10 mL) y una solución acuosa 2 N de hidroxido de amonio (5 mL) se agregaron y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron, y se concentraron para dar un sólido café, el cual se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (sílice, gradiente de acetato de etilo/hexano al 5% hasta acetato de etilo/hexano al 30%) para proporcionar 345 mg (84%) 4- [2- (3-cianofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo como un sólido amarillo. EM (ESI) m/z 414 ( [M+H] ) +) ; EMAR : calculado para C24H35N303, 413.2678; encontrado (ESI) , 414.2745.
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [1- (3-cianofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (3-cianofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 314 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para ??9?27?30 · 2.00 HCl, 385.1688; encontrado (ESI), 314.2225.
Ejemplo 161: Diclorohidrato de 1- [1- (3-cianofenil) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, diclorohidrato de 1- [1- (3-cianofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3-cianofenil) -2 -piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 160). EM (ES) m/z 328.2 ([M+H]+); E AR: calculado para C20H29N3O · 2.00 HC1, 399.1844; encontrado (ESI) , 328.2383.
Ejemplo 162: Diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (3- vinilfenil) etil] ciclohexanol Etapa 1 : Una mezcla de 4- [2- (3 -bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 135, etapa 2) (141 mg, 0.300 mrnol) , tributil (vinil) estaño (114 mg, 0.360 mmol, 1.2 equivalente), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (17 mg, 0.015 mmol, 5 mol%) en tolueno (3 mL) se calentó a reflujo bajo nitrógeno hasta que todo el material de partida se consumió y la precipitación de paladio negro se presentó (1-2 h) . La filtración a través de Celite® y la purificación por medio de cromatografía de columna instantánea (sílice, gradiente de acetato de etilo/hexano al 0% hasta acetato de etilo/hexano al 10%) proporcionó 111 mg (90%) 4- [2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (3-vinilfenil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo como un aceite incoloro viscoso. EM (ES) m/z 415.4 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C25H38 203, 414.2882; encontrado (ESI) , 415.296S.
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (3-vinilfenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4-[2-(l-hidroxiciclohexil) -2- (3-vinilfenil) etil] iperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 315 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C3oH3o 20 ¦ 2.00 HCl, 386.1892; encontrado (ESI), 315.242.
Ejemplo 163: Diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (4- vinilfenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 4- [ (4-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (4-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-h) y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 481/483 ( [M+H] +) ; Análisis calculado para C23H33Br 204 : C, 57.38; H, 6.91; N, 5.82. Encontrado: C, 57.06; H, 6.69; N, 5.73. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[(4-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 457/469 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 162, etapa 1, 4- [2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (4-vinilfenil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 415.4 ([M+H]+); EMAR: calculado para C25H38 2O3, 414.2882; encontrado (ESI) , 415.2975. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (4-vinilfenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4-[2-(l-hidroxiciclohexil) -2- (4-vinilfenil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 315.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C20H30 2O-2.OO HC1, 386.1892; encontrado (ESI), 315.2424.
Ejemplo 164: Diclorohidrato de 1- [2 -piperazin-l-il-1- (4-prop- l-inilfenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 162, etapa 1, 4- [2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (4-prop-l-inilfenil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 163, etapa 2) usando (1-propinil) tributilestaño. EM (ESI) m/z 427 ( [M+H] +) ; EMAR : calculado para C26H3a 203, 426.2882; encontrado (ESI) , 427.2945. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (4-prop-l-inilfenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (4-prop-l-inilfenil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI ) m/z 327 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C21H30 2O ¦ 2.00 HC1, 398.1892; encontrado (ESI) , 327.2425.
Ejemplo 165: Diclorohidrato de 1- [1- (2 ' -cloro-1 , 1 ' -bifenil-4- il) -2 -piperazin-l-iletil] ciclohexanol Etapa 1 : En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4- [2- (2 ' -cloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 163, etapa 2) usando ácido 2-clorofenilborónico.
EM (ESI) m/z 499 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C29H39C1N203 , 498.2649; encontrado (ESI), 499.2745. Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [1- (2 ' -cloro-1 , 1 ' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (2' -cloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 399 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C24H31CIN2O · 2.00 HC1, 470.1658; encontrado (ESI), 399.2200.
Ejemplo 166: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -fluoro-1, 1' -bifenil- 4-il) -2 -piperazin-l-iletilj ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4- [2- (3 ' -£luoro-l,l,-bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 163, etapa .2) usando ácido 3-fluorofenilborónico. EM (ESI) m/z 483 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (3 ' -fluoro-1, 1' -bifenil -4 -il ) -2 - (1-hidroxiciclohexil ) etil ] piperazin- 1 - carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 383.3 ( [M+H] +) ; E AR : calculado para C24H31F 2O · 2.00 HC1, 454.1954; encontrado (ESI), 383.2494.
Ejemplo 167: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -cloro-1, 1' -bifenil-4- il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4- [2-3 ' -cloro-1 , 1' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 163, etapa 2) usando ácido 3 -clorofenilborónico . EM (ES) m/z 499.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para 498.2649; encontrado (ESI), 499.2738. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -cloro-1, 1 ' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4-[2- (3'-cloro-l,l' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 399/401 ([M+H]+); EMAR: calculado para C24H3iCl 20 · 2.00 HC1, 470.1658; encontrado (ESI), 399.2211.
Ejemplo 168: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -ciano-1 , 1 ' -bifenil-4- il) -2-piperazin-l-iletil3 ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4- [2- (3 ' -ciano-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 163, etapa 2) usando ácido 3-cianofenilborónico . EM (ESI) m/z 490 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [1- (37 -ciano-1,1' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2-(3' -ciano-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 390.3 ( [M+H] +) ; EMA.R: calculado para C25H3a 30-2.00 HC1 , 461.2001; encontrado (ESI), 390.2532.
Ejemplo 169: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -nitro-1, 1' -bifenil-4 il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4- [2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (3 ' -nitro-1, 1 ' -bifenil-4-il) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 163,. etapa 2) usando ácido 3-nitrofenilborónico. EM (ES) m/z 510.3 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -nitro-1 , 1 ' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4-[2-(1-hidroxiciclohexil) -2 - (3 ' -nitro-1 , 1 ' -bifenil-4-il) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 410.3 ([M+H]+); EMAR: calculado para C24H31 3O3 · 2.00 HC1, 481.1899; encontrado (ESI), 410.2452.
Ejemplo 170: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -metoxi-1 , 1 ' -bifenil- 4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4- [2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (3 ' -metoxi-1, 1' -bifenil-4-il) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 163, etapa 2) usando ácido 3-metoxifenilborónico. EM (ES) m/z 495.4 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -metoxi-1, 1' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2-(1-hidroxiciclohexil) -2 - (3 ' -metoxi-1 , 1 ' -bifenil-4-il) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 395.4 ([M+H]+); EMAR: calculado para C25H34N2O2 ¦ 2.00 HCl, 466.2154; encontrado (ESI), 395.2697.
Ejemplo 171: Diclorohidrato de 1- {2-piperazin-l-il-l- [3 ' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-4-il] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4-{2- (1-hidroxiciclohexil) -2- [3' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-4-il] etil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-Mdroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 163, etapa 2) usando ácido 3-trifluorometoxifenilborónico . EM (ES) m/z 549.4 ([M+H]+). En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de l-{2-piperazin-l-il-l- [3' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-4-il] etilciclohexanol se preparó a partir del 4-{2-(l-hidroxiciclohexil) -2- [3 ' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-4-il] etil}piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 449.3 ([M+H]+); EMAR: calculado para C25H3iF3N202 -2.00 HC1, 520.1871; encontrado (ESI) , 449.2389.
Ejemplo 172: Diclorohidrato de 1- [1- (4 ' -cloro-1, 1' -bifenil-4 il) -2 -piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4- [2- (4 ' - cloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1- hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1- hidroxiciclohexil) etil] piperazina-l-carboxilato de tert- butilo (ver Ejemplo 163, etapa 2) usando ácido 4- clorofenilborónico. EM (ESI) m/z 499 ( [M+H] +) ; EMA : calculado para C29H39CIW2O3 ,¦ 498.2649; encontrado (ESI) , 499.2718; En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [1- (4 ' -cloro-1, 1' -bifenil- -il) -2- pperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (4' -cloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1- hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert- butilo. EM (ESI) m/z 399 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C24H31C1N20 · 2.00 HC1, 470.1658; encontrado (ESI), 399.2209.
Ejemplo 173: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 4 ' -dicloro-1 , 1' - bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4- [2- (3' , 4' -dicloro-1, 1 ' -bifenil-4-il-2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 163, etapa 2) usando 3, ácido 4-diclorofenilborónico. EM m/z 533/535/537 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C29H38CI2N2O3 , 532.2259; encontrado (ESI), 533.2329. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 4 ' -dicloro-1 , 1 ' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (3' ,4' -dicloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 433 ([M+H]+); EMAR: calculado para C24H30CI2 2O · 2.00 HC1, 504.1269; encontrado (ESI), 433.1793.
Ejemplo 174: Diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (4-tien- 3-ilfenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4- [2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (4-tien-3-ilfenil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 163, etapa 2) usando ácido 3-tiofenborónico. EM (ES) m/z 471.3 ([M+H]+); EMAR: calculado para C27H38N203S, 470.2603; encontrado (ESI), 471.2678. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (4-tien-3-ilfenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (4-tien-3-ilfenil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM m/z 371 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C22H30N2OS · 2.00 HCl, 442.1612; encontrado (ESI), 371.2144.
Ejemplo 175: Diclorohidrato de 1- [1- (2 ' -cloro-1, 1' -bifenil-4- il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, diclorohidrato de 1- [1- (2' -cloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (2 ' -cloro-1, 1 ' -bifenil-4-il) -2 -piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 165) . EM (ESI) m/z 413/415 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C25H33C1 20- 2.00 HC1, 484.1815; encontrado (ESI), 413.2365.
Ejemplo 176: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -cloro-1 , 1' -bifenil-4- il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En -una manera análoga al Ejemplo 24, diclorohidrato de 1- [1-(3' -cloro-1,1' -bifenil-4-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3' -cloro-1,1' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 167). EM (ESI) m/z 413/415 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C25H33C1N20¦ 2.00 HC1, 484.1815; encontrado (ESI), 413.2347.
Ejemplo 177: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -ciano-1 , 1 ' -bifenil-4- il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -ciano-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (4 -metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de l-[l-(3'-ciano-1, 1' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 168). EM (ESI) m/z 404 ( [M+H] +) ; EMAR : calculado para C25H33N3O ¦ 2.00 HCl , 475.2157; encontrado (ESI), 404.2708.
Ejemplo 178: Diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) - 1- (3 ' -nitro-1, 1' -bifenil-4-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (3 ' -nitro-1, 1' -bifenil-4-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de l-[l-(3'-nitro-1 , 1 ' -bifenil-4-il ) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 169). EM (ESI) m/z 424 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C25H33 303 ¦ 2.00 HCl, 495.2055; encontrado (ESI) , 424.2603.
Ejemplo 179: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -metoxi-1, 1' -bifenil- 4-il) -2 - (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -metoxi-1, 1 ' -bifenil-4-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3 ' -metoxi-1,1' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (ver Ejemplo 170). EM (ESI) m/z 409 ( [ +H] +) ; EMAR: calculado para C26H36N202-2.00 HC1, 480.2310; encontrado (ESI), 409.2844.
Ejemplo 180: Diclorohidrato de 1- [1- (4' -fluoro-1, 1' -bifenil- En uña manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, 1- [1- (4-bromofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (4-bromofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 163, etapa 1). EM (ESI) m/z 367/369 ([M+H]+); EMAR: calculado para C18H27BrN20 · 2.00 HCl , 438.0840; encontrado (ESI) , 367.1365. En una manera análoga al Ejemplo 24, 1- [1- (4-bromofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (4-bromofenil) -2 -piperazin-1-iletil] ciclohexanol . EM (ESI) m/z 381/383 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para ¾9?29?G?20, 380.1463; encontrado (ESI) , 381.1525. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, diclorohidrato de 1- [1- (4 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-4-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (4-bromofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol usando ácido 4-fluorofenilborónico . Formación de sal: Una solución de 1- [1- ( ' -fluoro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol , en éter de dietilo (2 mL) se trató con una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1 mL) y se almacenó en el refrigerador durante 16 h. Los cristales resultantes se colectaron, se lavaron con éter de dietilo, y se secaron in vacuo para proporcionar diclorohidrato de 1- [1- (4 ' -fluoro-1,1' -bifenil-l-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol . EM (ESI) m/z 397 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C25H33F 20 · 2.00 HCl, 468.2110; encontrado (ESI) , 397.2639 Ejemplo 181: Diclorohidrato de 1- [1- (4 ' -metil-1 , 1 ' -bifenil-4- il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, diclorohidrato de 1- [1- (4 ' -metil-1 , 1 ' -bifenil-4-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol ¦ se preparó a partir de 1- [1- (4-bromofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol (ver Ejemplo 180, etapa 3) usando ácido 4-tolilborónico . Formación de sal: Una solución de l-[l-(4'~ metil-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol, en éter de dietilo (2 mL) se trató con una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1 mL) y se almacenó en el refrigerador durante 16 horas. Los cristales resultantes se colectaron, se lavaron con éter de dietilo, y se secaron in vacuo para proporcionar diclorohidrato de !-.[!- (4' -metil-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol . EM (ESI) m/z 393 ([M+H]+); EMAR: calculado para C26H36 20- 2.00 HC1, 464.2361; encontrado (ESI) , 393.2913.
Ejemplo 182 ; Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -cloro-1 , 1 ' -bifenil-4- il) -2-piperazin-l-iletil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, 4- [ (4-bromofenil) (1-hidroxiciclobutil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (4-bromofenil) (1-hidroxiciclobutil) acético (Ejemplo de Referencia 1-ww) y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo. E (ESI) m/z 453/455 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclobutil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[(4-bromofenil) (1-hidroxiciclobutil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 439/441 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4- [2- (3 ' -cloro-1, 1' -bifenil4-il) -2- (1-hidroxiciclobutil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclobutil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo usando ácido 3 -clorofenilborónico . EM (ES) m/z 471.3 ([M+H]+); EMAR: calculado para C27H35C1 203 , 470.2336; encontrado (ESI), 471.2405. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [1- (3 ' -cloro-1 , 1' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletilj ciclobutanol se preparó a partir de 4- [2- (3' -cloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclobutil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 371.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C22H27ClN20-2.00 HC1, 442.1345; encontrado (ESI), 371.1897.
Ejemplo 183 diclorohidrato de 1- {2-piperazin-l-il-l- [3 ' - (trifluoronnetoxi) -1, 1' -bifenil-4-il] etil} ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4- {2- (1-hidroxiciclobutil) -2- [3 ' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-4-il] etil}piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclobutil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 182, etapa 2) usando ácido 3-trifluorometoxifenilborónico. EM (ES) m/z 521.4 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C28H35F3 2O4 , 520.2549; encontrado (ESI), 521.2639.
En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- {2 -piperazin-l-il-1- [3 ' - (trifluorometoxi) -1 , 1' -bifenil-4-il] etil } ciclobutanol se preparó a partir de 4- {2- (1-hidroxiciclobutil) -2- [3 ' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-4-il] etil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 421.3 ([M+H]+); EMAR: calculado para C23H27F3N2O2 · 2.00 HC1, 492.1558; encontrado (ESI) , 421.2097.
Ejemplo 184: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , ' -dicloro-1, 1' - bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4- [2-(3' ,4' -dicloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclobutil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclobutil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 182, etapa 2) usando 3, ácido 4-diclorofenilborónico . EM (ES) m/z 505.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C27H34CI2N2O3 , 504.1946; encontrado (ESI), 505.2036.
En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [1-3 ' , 4 ' -dicloro-1 , 1 ' -bifenil-4-il) -2 -piperazin-l-iletil] ciclobutanol se preparó a partir de 4- [2- (3' ,4'-dicloro-l,l'-bifenil-4-il)-2- (1-hidroxiciclobutil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 405.3 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C22H26CI2N2O · 2.00 HC1, 476.0956; encontrado (ESI) , 405.1486.
Ejemplo 185: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 5 ' -dicloro-1, 1 ' - bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, 4- [2- (3 ' , 5 ' -dicloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclobutil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclobutil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (ver Ejemplo 182, etapa 2) usando ácido 3,5-diclorofenilborónico. EM (ES) m/z 505.2 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C27H34CI2 2O3 , 504.1946; encontrado (ESI) , 505.2007; En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 5 ' -dicloro-1 , 1 ' -bifenil-4-il) -2- piperazin-l-iletil] ciclobutanol se preparó a partir de 4- [2- (3' ,5' -dicloro-1,1' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclobutil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 405.2 ( [M+H] +) ; EMAR : calculado para C22H26CI2N2O-2.OO HC1, 476.0956; encontrado (ESI) , 405.151.
Ejemplo 186: Diclorohidrato de l-(2-(3R)-3- (metilamino) iperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 ( (3R) -1- { (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetiljpiperidin-3-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-f) y (R)-(+)-3-t-butoxicarbonilaminopiperidina (Moon, S.; Lee, S., Synth. Comman. 1998, 28(21), 3919-3926.) EM (ES) m/z 501.1 En una manera análoga al Ej emplo 13 , etapa 2 diclorohidrato de 1- {2- [ (3R) -3- (metilamino) piperidin-l-il] -1-[3 -trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de ( (3R) -1- { (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperidin-3-il) carbamato de tert-butilo. EM m/z 401; EMAR: calculado para C2iH31F3 202 + H, 401.24159; encontrado (ESI , [M+H] +) , 401.2406.
Ejemplo 187: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3R) -3~aminopiperidin-l- il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 ( (3R) -1- { (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil jpiperidin-3 -il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-f) y (R) - (+) -3-t-butoxicarbonilaminopiperidina (Moon, S.; Lee, S., Synth. Commún. 1998, 28(21), 3919-3926.) EM (ES) m/z 501.1 En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 diclorohidrato de l-{2- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -1- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil) ciclohexanol se preparó a partir de ( (3R) -l-{ (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperidin-3-il) carbamato de tert-butilo. EMAR: calculado para C20H29F3N2O2 + H, 387.22594; encontrado (ESI, [M+H] +) , 387.2248.
Ejemplo 188: Diclorohidrato de 1- {2 - [ (3R) -3¦ (dimetilamino) piperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36 , diclorohidrato de l-(2- [ (3R) -3- (dimetilamino) piperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil }ciclohexanol se preparó a partir de l-{2- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil Jciclohexanol (ver Ejemplo 187). EM (ESI) m/z 415; EMAR: calculado para C^E^BVISbOa + H, 415.25724; encontrado (ESI , [M+H] +) , 415.2596.
Ejemplo 189: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3S) -3- (metilamino) piperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, ( (3S) -1- { (l-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperidin-3-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] cético (Ejemplo de Referencia 1-f) y (S)-(+)-3-t-butoxicarbonilaminopiperidina (Moon, S . ; Lee, S., Synth. Commun. 1998, 28(21), 3919-3926.) E (ES) m/z 501.1 En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, diclorohidrato de 1- {2- [ (3S) -3- (metilamino) piperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir de ( (3S) -1- { (l-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperidin-3-il) carbamato de tert-butilo. EM m/z 401; EMAR: calculado para C2iH31F3N202 + H, 401.24159; encontrado (ESI, [M+H] +) , 401.2419.
Ejemplo 190: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3S) -3 -aminopiperidin-1- il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, ( (3S) -1-( (l-hidroxiciclohexil) [3-(trifluorometoxi) fenil] acetil}piperidin-3-il) carbamato de tert-butilo se preparo a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-f) y (S) - (+) -3-t-butoxicarbonilaminopiperidina (Moon, S . ; Lee, S., Synth. Commun. 1998, 28(21), 3919-3926.) EM (ES) m/z 501.1 En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, diclorohidrato de 1- {2- [ (3S) -3-aminopiperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de ¦ ( (3R) -1- { (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperidin-3-il) carbamato de tert-butilo. EMAR: calculado para C20H29F3N2O2 + H, 387.22594; encontrado (ESI, [M+H] +) , 387.2248.
Ejemplo 191: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3S) -3- (dimetilamino) piperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, diclorohidrato de 1- {2- [ (3S) -3- (dimetilamino) piperidin-l-il] -1- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil)ciclohexanol se preparó a partir de 1- {2- [ (3S) -3-aminopiperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil jciclohexanol (ver Ejemplo 190). EM (ESI) m/z 415; EMAR: calculado para C22H33F3 202 + H, 415.25724; encontrado (ESI, [M+H] +) , 415.2549.
Ejemplo 192: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3- clorofenil] -2- [ (3R) -3- (metilamino) iperidin-l- il] etil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, { (3R) -1- [ [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil]piperidin-3-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-eee) y (R) - (+) -3 -t-butoxicarbonilaminopiperidina (Moon, S.; Lee, S., Synth. Commun. 1998, 28(21), 3919-3926.) EM (ES) m/z 557.1 En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- [ (3R) -3- (metilamino) piperidin-l-il] etil jciclohexanol se preparó a partir de { (3R) -1- [ [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) cetil]piperidin-3-il}carbamato de tert-butilo. E m/z 457; EMAR: calculado para C27H37CIN2O2 + H, 457.26218; encontrado (ESI , [M+H] +) , 457.2622.
Ejemplo 193: Diclorohidrato de 1- f2 - [ (3R) -3 -aminopiperidin-1- il] -1- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, { (3R) -1- [[4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-3-il)carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-eee) y (R) - (+) -3 -t-butoxicarbonilaminopiperidina (Moon, S.; Lee, S., Synth. Commun. 1998, 28(21), 3919-3926.) EM (ES) m/z 557.1 En una manera análoga al Ej emplo 1 , etapa 2 , diclorohidrato de l-{2- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -1- [4-(benciloxi) -3-clorofenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de { (3R) -1- [ [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-3-il} carbamato de tert-butilo. EM m/z 443; EMAR: calculado para C2sH35Cl 202 + H, 443.24653; encontrado (ESI, [M+H] +) , 443.2487.
Ejemplo 194: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3- clorofenil] -2- [ (3R) -3- (dimetilamino) piperidin-1- En una manera análoga al Ejemplo 36, diclorohidrato de [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] -2- [ (3R) -3- (dimetilamino) piperidin-l-il] etil }ciclohexanol se preparó a partir de 1- {2- [ (3R) -3-aminopiperidin-l-il] -1- [4- (benciloxi) - 3-clorofenil] etiljciclohexanol (Ver Ejemplo 193). E (ESI) m/z 415; EMAR: calculado para C28H39C1N202 + H, 471.27783; encontrado (ESI , [M+H] +) , 471.2767.
Ejemplo 195: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3- clorofenil] -2- [ (3S) -3- (metilamino) piperidin-l- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, { (3S) -1- [ [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperidin-3-il } carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-eee) y (S) - (+) -3 -t-butoxicarbonilaminopiperidina (Moon, S.; Lee, S., Synth. Coramun. 1998, 28(21), 3919-3926.) EM (ES) m/z 557.1 En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- [ (35) -3- (metilamino) iperidin-l-il] e il }ciclohexanol se preparó a partir de { (3S) -1- [ [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil]piperidin-3-il}carbamato de tert-butilo EM m/z 457; EMAR: calculado para C27H37CIN2O2 + H, 457.26218; encontrado (ESI , [M+H] +) , 457.2619 Ejemplo 196: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3S) -3 -aminopiperidin-l- il] -1- [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, { (35) -1-[ [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperidin-3-il } carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-eee) y (S) - (+) -3-t-butoxicarbonilaminopiperidina (Moon, S.; Lee, S., Synth. Commun. 1998, 28(21), 3919-3926.) EM (ES) m/z 557.1 En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 , diclorohidrato de l-{2- (3S) -3-aminopiperidih-l-il] -1- [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de { (3S) -1- [ [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-3 -il }carbamato de tert-butilo. EM m/z 443; EMAR: calculado para C26H35CI 2O2 + H, 443.24653; encontrado (ESI, [M+H]+), 443.2482.
Ejemplo 197: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3- clorofenil] -2- [ (3S) -3- (dimetilamino) piperidin-1- il] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, diclorohidrato de l-(l- [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] -2- [ (3S) -3- (dimetilamino)piperidin-l-il] etil } ciclohexanol se preparó a partir de 1- {2- [ (3S) -3-aminopiperidin-l-il] -1- [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] etil }ciclohexanol (Ver Ejemplo 196). EMAR: calculado para C28H39CI 2O2 + H, 471.27783; encontrado (ESI, [M+H]+) , 471.2766.
Ejemplo 198: Diclorohidrato de 1-1- {l- (3-clorofenil) -2- [ (3S) - 3 - (metilamino) irrolidín-l-il] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, { (3S) -1- [ (3-cloro enil) (l-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (3-clorofenil) (1-hidroxiclclohexil) acético (Ejemplo de Referencia la) y (3S) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) irrolidina . EM (ES) m/z 437.0 En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, diclorohidrato de l-{l- (3-clorofenil) -2- [ (3S) -3-(metilamino) pirrolidin-l-il] etil}ciclohexanol se preparó a partir de { (3S) -1- [ (3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il } carbamato de tert-butilo EM (ES) m/z 337.2; EMAR: calculado para Q1.9H29CIN2O + H, 337.20467; encontrado (ESI , [M+H] +) , 337.2034.
Ejemplo 199: Diclorohidrato de 1- {l- (3-clorofenil) -2- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, diclorohidrato de (3-clorofenil) -2- [ (3S) -3- (dimetilamino) irrolidin-1-il] etil}ciclohexanol se preparó a partir de l-{l-(3-clorofenil) -2- [ (3S) -3- (metilamino) pirrolidin-l-il] etilJciclohexanol (ver Ejemplo 198). EM (ES) m/z 351.1; EMAR: calculado para C20H31CIN2O + H, 351.22031; encontrado (ESI, [M+H]+), 351.2189.
Ejemplo 200: Diclorohidrato de 1- (l- (3-clorofenil) -2- [ (3R) -3- (metilamino)pirrolidin-l-il] etil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, ( (3R) [ (3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3 -iljcarbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (3- clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia la) y (3R) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina. EM m/z 437 En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, diclorohidrato de 1- (l- (3 -clorofenil ) -2- [ (3R) -3- (metilamino) pirrolidin-l-il] etil } ciclohexanol se preparó a partir de { (3R) -1- [ (3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] irrolidin-3-il }carbamato de tert-butilo EM (ES) m/z 337.1; EMA.R: calculado para Ci9H29ClN20 + H, 337.20467; encontrado (ESI, [M+H] +) , 337.2043.
Ejemplo 201: Diclorohidrato de 1- [2- [ (3R) -3-aminopirrolidin- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, { (3R) -1- [ (3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia la) y (3R) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina . EM m/z 437 En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, diclorohidrato de 1- [2- [ (3R) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- (3- clorofenil)etil] ciclohexanol se preparó a partir de { (3 ) -1- [ (3-clorofenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3 -il}carbaraato de tert-butilo EM (ESI) m/z 323; EMAR: calculado para Ci8H27Cl 20 + H, 323.18901; encontrado (ESI , [M+H]+), 323.1895.
Ejemplo 202: Diclorohidrato de 1- [1- (3 -clorofenil) -2- [ (3R) -3- (dimetilamino) irrolidin-l-il] etil} ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, diclorohidrato de 1- { 1- (3-clorofenil) -2- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] etil) ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- [ (3R) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- (3-clorofenil) etil] ciclohexanol (ver Ejemplo 201) . EM (ESI) m/z 351; EMAR: calculado para C2oH3iClN20 + H, 351.22031; encontrado (ESI, [M+H] +) , 351.2193.
Ejemplo 203: Diclorohidrato de 1- [2- [ (3S) -3- ' (metilamino) pirrolidin-l-il] -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, { (3S) -1- [ (1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acetil] pirrolidin-3- il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1- hidroxiciclohexil) (2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia lq) y (3S) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina . EM m/z 437 En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, diclorohidrato de 1- [2- [ (3S) -3- (metilamino) irrolidin-l-il] - 1- (2-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de { (3S) -1- [(1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acetil] pirrolidin-3 - il}carbamato de tert-butilo EM (ESI) m/z 353,- EMAR: calculado para C23H32N2O + H, 353.25929; encontrado (ESI, [M+H] +) , 353.2582.
Ejemplo 204: Diclorohidrato de 1- [2- [ (3S) -3-aminopirrolidin- 1-il] -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, { (3S) -1- [ (1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acetil] pirrolidin-3- iljcarbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1- hidroxiciclohexil) (2 -naftil) acético (Ejemplo de Referencia lq) y (3S) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina . EM m/z 437 En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, diclorohidrato de 1- [2- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de { (3S) -1- [ (1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acetil]pirrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo EM (ESI) m/z 339; EMAR: calculado para C22H30 2O + H, 339.24364; encontrado (ESI , [M+H]+) , 339.2441.
Ejemplo 205: Diclorohidrato de 1- [2- [ (3S) -3- (dimetilamino) irrolidin-l-il] -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, diclorohidrato de 1- [2- [ (3S) -3 - ( dimet ilamino) pirrolidin-l-il] -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2-[ (3S) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- (2-naftil ) etil] ciclohexanol (ver Ejemplo 204) . EM (ES) m/z 367.1; EMAR: calculado para C24H34 2O + H, 367.27494; encontrado (ESI, [M+H] +) , 367.2729.
Ejemplo 205: Diclorohidrato de l-[2-[(3S)-3- (metilamino) irrolidin-l-il] -1- (l-na£til) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, { (3S) -1- [ (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil] pirrolidin-3- il } carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1- hidroxiciclohexil) (1-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1- e) y (3S) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina . EM (ES) m/z 453.2 En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, diclorohidrato de 1- [2- [ (3S) -3- (metilamino) irrolidin-l-il] -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de {(3S)-1-[(1-¦ hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo EM (ESI) m/z 353; EMAR: calculado para C23H32N2O + H, 353.25929; encontrado (ESI, [M+H] +) , 353.2589.
Ejemplo 207: Diclorohidrato de 1- [2- [ (3S) -3-aminopirrolidin- 1-il] -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, { (3S) -1- [ (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acético (Ejemplo de Referencia le) y (3S) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina. EM (ES) m/z 453.2 En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, diclorohidrato de 1- [2- [ (3S) -3 -aminopirrolidin-l-il] -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de { (3S) -1- [ (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo EM (ESI) m/z 339; EMAR: calculado para C22H30 2O + H, 339.24364; encontrado (ESI , [M+H] +) , 339.2421.
Ejemplo 208: Diclorohidrato de l-[2-[(3S)-3- (dimetilamino) irrolidin-l-il] -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, diclorohidrato de 1- [2- [ (35) -3- (dimetilamino) irrolidin-l-il] -1- (1-naftil) etijL] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol (ver Ejemplo 207) . EM (ES) m/z 367.1; EMAR: calculado para C24H34N2O + H, 367.27494; encontrado (ESI , [M+H] +) , 367.275.
Ejemplo 209: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3- clorofenil] -2- [ (3S) -3- (metilamino) pirrolidin-1- il] etil jciclohexanol En una manera análoga' al Ejemplo 1, etapa 1, { (3S) -1- [ [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) cetil] pirrolidin-3-il } carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia leee) y (3S) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) irrolidina . EM (ES) m/z 543.0 En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, diclorohidrato de [4 -benciloxi) -3-clorofenil] -2- [ (3S) -3 - (metilamino) pirrolidin-l-il] etil } ciclohexanol se preparó a partir de { (3S) -1- [ [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il} carbamato de tert-butilo EM (ES) m/z 443.1; EMAR: calculado para C2SH35 CIN2O2 + H, 443.24653; encontrado (ESI, [M+H] +) , 443.2449.
Ejemplo 210: Diclorohidrato de 1- (2- [ (3S) -3 -aminopirrolidin- 1-il] -1- [4- (benciloxi) -3-cloro enil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, { (3S) -1- [ [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] (1-hidroxiciclohexil ) acetil] irrolidin-3 -il )carbamato de tert-but ilo se preparó a partir de ácido [4-(benciloxi) - 3 - clorofenil ] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia leee) y (3S) - ( - ) -3 - (tert-butoxicarbonilamino) irrolidina . EM (ES) m/z 543. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, diclorohidrato de 1- {2- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- [4-(benciloxi) -3-clorofenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de { (3S) -1- [ [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil ) acetil] irrolidin-3 -il } carbamato de tert-butilo EM (ES) m/z 429.0; EMAR: calculado para C25H33CIN2O2 + H, 429.23088; encontrado (ESI , [M+H] +) , 429.232.
Ejemplo 211; Diclorohidrato de 1- { 1- [4- (benciloxi) -3 - clorofenil] -2- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1- En una manera análoga al Ejemplo 36, diclorohidrato de l-(l- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] etil jciclohexanol se preparó a partir de, l-{2- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] etil Jciclohexanol (ver Ejemplo 210). EM (ES) m/z 457.0; E AR: calculado para C27H37C1M202 + H, 457.26218; encontrado (ESI , [M+H] +) , 457.2636.
Ejemplo 212: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) fenil] -2- [ (3S) -3- (metilamino) pirrolidin-l-il] etil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, { (3S) -1- [ [4- (benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3 -il ) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (4-benciloxifenil ) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia ln) y (3S) - ( - ) -3 - {tert-butoxicarbon lamino) irrolidina . EM (ES) m/z 509.0 En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) fenil] -2- [ (3S) -3- (metilamino) irrolidin-l-il] etil jciclohexanol se preparó a partir de { (3S) -1- [ [4- (benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de- tert-butilo EM (ES) m/z 409.1; EMAR: calculado para C2eH3eN202 + H, 409.28550; encontrado (ESI, [M+H]4), 409.2841 Ejemplo 213: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3S) -3-aminopirrolidin- 1-il] -1- [4- (benciloxi) fenil] etil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, { (3S) -1- [ [4- (benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il jcarbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (4-benciloxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia ln) y (3S) - ( - ) -3- (tert-butoxicarbonilamino) irrolidina . EM (ES) m/z 509.0 En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, diclorohidrato de 1- (2- [ (3S) -3 -aminopirrolidin-1 -il] -1- [4- (benciloxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de { (3S) -1- [ [4- (benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3 - il } carbamato de tert-butilo EM (ES) m/z 395.1; EMAR: calculado para C25H34N2O2 + H, 395.26985; encontrado (ESI , [M+H] +) , 395.2696.
Ejemplo 214: Diclorohidrato de 1- { 1- [4- (benciloxi) fenil] -2- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) fenil] -2- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] etil } ciclohexanol se preparó a partir de, 1- {2- [ (3S) -3 -aminopirrolidin-l-il] -1- [4-(benciloxi) fenil] etil } ciclohexanol (ver Ejemplo 213). EM (ES) m/z 423.1; EMAR: calculado para C27H38 202 + H, 423.30115; encontrado (ESI , [M+H] +) , 423.302 Ejemplo 215: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3S) -3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, ( (3S) -1-{ (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil }pirrolidin-3 -il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia lf) y (3S) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina . EM (ES) m/z 487.0 En una manera. análoga al Ejemplo 13, etapa 2, diclorohidrato de 1- (2- [ (3S) -3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de ( (3S) -1- { (1-hidroxiciclohexil) [3-(trifluorometoxi) fenil] acetil }pirrolidin-3-il) carbamato de tert-butilo EM (ES) m/z 387.1; EMAR: calculado para C2oH29F3 202 + H, 387.22594; encontrado (ESI , [M+H] +) , 387.2255.
Ejemplo 216: Diclorohidrato de 1- (2- [ (3S) -3-aminopirrolidin- 1-il] -1- [3- (tri luorometoxi) fenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, ( (3S) -1-{ (1-hidroxiciclohexil) [3-(trifluorometoxi) fenil] acetil)pirrolidin-3-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia If) y (3S) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina. EM (ES) m/z 487.0 En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, diclorohidrato de 1- {2- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- [3-(trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de ( (3S) -1- { (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}pirrolidin-3-il) carbamato de tert-butilo EM (ESI) m/z 373; EMAR: calculado para Ci9H27F3N202 + H, 373.21029; encontrado (ESI, [M+H]+), 373.2106.
Ejemplo 217: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, diolorohidrato de 1- (2- [ (3S) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil jciclohexanol se preparó a partir de, 1- {2- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil Jciclohexanol (ver Ejemplo 216). EM (ESI) m/z 401; EMAR: calculado para C21H3XF3 2O2 + H, 401.24159; encontrado (ESI , [ +H] +) , 401.2413.
Ejemplo 218: Diclorohidrato de 1- (2- [ (3 ) -3 - (metilamino) pirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, ( (3R) -1-{ (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil jpirrolidin-3 -il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia If) y (3R) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina. EM (ES) m/z 487.0 En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, diclorohidrato de 1- (2- (3R) -3- (metilamino) pirrolidin-1-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de ( (3R) -1- { (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi ) fenil] acetil }pirrolidin-3 -il) carbamato de tert-butilo EM m/z 387; EMAR: calculado para C20H29F3 2O2 + H, 387.22594; encontrado (ESI , [M+H] +) , 387.225.
Ejemplo 219: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3R) -3- (dimetilamino) irrolidin-l-il] -1- [3- (tri luorometoxi) fenil] etil] etil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, diclorohidrato de 1 -{ 2 - (3R) -3 - (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1- [3- ( trifluorometoxi ) fenil] etil} ciclohexanol se preparó a partir de, 1- {2 - [ (3R) -3 - (metilamino) irrolidin-l-il] -1- [3 (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol (ver Ejemplo 218) . EM (ESI) m/z 401; E AR : calculado para C2iH3iF3N202 + H, 401.24159; encontrado (ESI , [M+H]+), 401.2397.
Ejemplo 220: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3S) -3- (metilamino) irrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, ( (3S) -1-{ (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acetil}pirrolidin-3-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acético (Ejemplo de Referencia lm) y (3S) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) irrolidina . EM (ES) m/z 471.1 En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, diclorohidrato de 1 -{ 2 -( 3S )- 3 - (metilamino) irrolidin-l-il] -1- [3 - (trifluorometil ) fenil] etil } ci lohexanol se preparó a partir de ( ( 3S ) - 1 - { ( 1 -hidroxiciclohexil ) [3-( trifluorometi 1 ) fenil] acetil }pirrol idin- 3 - il ) carbamato de tert-butilo EM (ESI) m/z 371; EMAR: calculado para C20H29F3N2O + ?·, 371.23102 ; encontrado (ESI , [M+H] +) , 371.2293.
Ejemplo 221: Diclorohidrato de 1- (2- [ (3S) -3-aminopirrolidin- 1-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, ( (3S) -1-{ (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acetil}pirrolidin-3-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acético (Ejemplo de Referencia lm) y (3S) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina. EM (ES) m/z 471.1 En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, diclorohidrato de l-{2- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- [3-(trifluorometil) fenil] etil jciclohexanol se preparó a partir de ( (3S) -l-{ (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acetil}pirrolidin-3-il) carbamato de tert-butilo EM (ESI) m/z 357; EMAR: calculado para C19H27F3 20 + H, 357.21537; encontrado (ESI, [M+H] +) , 357.2139.
Ejemplo 222: Diclorohídrato de 1- {2- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, diclorohidrato de l-{2- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil jciclohexanol se preparó a partir de, 1- {2- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil jciclohexanol (ver Ejemplo 221). E (ES) m/z 385.1; EMAR: calculado para C2iH31F3 20 + H, 385.24667; encontrado (ESI , [ +H] +) , 385.2454.
Ejemplo 223: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3R) -3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, ( (3R) -1- { (l-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acetil }pirrolidin-3-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acético (Ejemplo de Referencia lm) y (3R) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) irrolidina. EM (ES) m/z 471.0 En una manera análoga al ejemplo 13, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- [ (3R) -3- (metilamino) ilamino) pirrolidin-l-il] -1- [3-(trifluorometil) fenil] etil }ciclohexanol se preparó a partir de ( (3R) -l-{ (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acetil}pirrolidin-3-il) carbamato de tert-butilo EM (ES) m/z 371.1; EMAR: calculado para C20H29F3M2O + H, 371.23102; encontrado (ESI , [M+H] +) , 371.2296.
Ejemplo 224: Diclorohidrato de 1- (2- [ (3R) -3-aminopirrolidin- 1-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el ( (3R) -1-{ (1-hidroxiciclohexil) [3-(trifluorometil) fenil] acetil}pirrolidin-3-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acético (Ejemplo de Referencia lm) y ácido (3R) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina. EM (ES) m/z 471.0. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de l-{2- [ (3R) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de ( (3R) -l-{ (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometil) fenil] acetil}pirrolidin-3-il) carbamato de tert-butil EM (ES) m/z 357.1; EMAR: calculado para C19H27F3 2O + H, 357.21537; encontrado (ESI , [M+H] +) , 357.2154.
Ejemplo 225: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etillciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato 1- {2- [ (3R) -3- (dimetilamino) irrolidin-l-il] -1- [3-trifluorometil) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de, 1- {2- [ (3R) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- [3-(trifluorometil) fenil] etil}ciclohexanol_ (Ver Ejemplo 224).
EM (ESI) m/z 385; EMAR: calculado para C21H31F3N2O + H, 385.24667; encontrado (ESI, [M+H] +) , 385.2454.
Ejemplo de Referencia 2-a: Reacción de alquilación: Preparación de Intermediarios ácidos Una solución de diisopropilamina (1.80 mL, 12.9 mmol) en tetrahidrofurano seco (6 mL) bajo nitrógeno se enfrió hasta -78 °C y se trató gota a gota con una solución de n-butillitio (2.4 M en hexanos, 5.4 mL, 12.9 mmol). La solución resultante se calentó hasta 0°C y se agita durante 15 min. La solución se volvió a enfriar hasta -78°C y se trata, por medio de una cánula, con una solución de ácido 3-clorofenilacético (1.0 g, 5.9 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) . La reacción se permite entonces que se caliente hasta 25°C donde se agita durante 45 minutos y se vuelve a enfriar entonces hasta -78°C. El bromuro de cíclopentilo (0.76 mL, 7.1 mmol) se le agregó entonces por medio de una jeringa, y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La reacción se apagó entonces por la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el tetrahidrofurano se removió in vacuo. El residuo resultante se disolvió en una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (30 mL) y se lava con acetato de etilo (1 x 15 mL) . La capa acuosa se hizo acida entonces hasta pH = 1 con la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N, El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) , y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron in vacuo y el producto se purificó por medio de Biotage Horizon (FLASH 25 , sílice, gradiente de 0% de EtOAc/hexano hasta 40% de EtOAc/hexano) para proporcionar 1.08 g (79%) ácido (3-clorofenil) (ciclopentil) acético como un aceite claro. EMAR: calculado para C13H15C102 - H, 237.06823; encontrado (ESI, [M-H]-), 237.0682. ss) En una manera análoga, el ácido (3-clorofenil) (ciclohexil) acético se preparó a partir de ácido 3-clorofenilacético y bromuro de ciclohexilo. EMAR: calculado para Ci4Hi7Cl02~H, 251.0817; encontrado (ESI , [M-H]"), 251.0849. tt) En una manera análoga, el ácido (3-clorofenil) (cicloheptil) acético se preparó a partir de ácido 3-clorofenilacético y bromuro de cicloheptilo . EMAR: calculado para Ci5Hi9C102-H, 265.0974; encontrado (ESI, [M-H] " ), 265.0985. uu) En una manera análoga, el ácido (3-clorofenil) (2-hidroxiciclohexil) acético se preparó a partir de ácido 3-clorofenilacético y óxido de ciclohexeno. EMAR: calculado para C14H17C103-H, 267.0766; encontrado (ESI , [M-H]"), 267.0779.
Ejemplo 226: Diclorohidrato de 1- [2 - (3-clorofenil) -2- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4- (3-clorofenil) (ciclopentil) acetil] piperazin-l-carbo'xilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (3-clorofenil) (ciclopentil) acético (Ejemplo de Referencia2 -a) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C22H31CIN2O3+H, 407.2123; encontrado (ESI, [M+H] +) , 407.2094. En una manera análoga al Ejemplo el diclorohidrato de ciclopentiletil] piperazina se preparó a partir de 4-[(3-clorofenil) (ciclopentil ) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo EMAR: calculado para Q1.7H25CIN2 + H, 293.17845; encontrado (ESI , [M+H] +) , 293.1776.
Ejemplo 227: Diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2- ciclopentiletil] -4-metilpiperazina En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2-ciclopentiletil] -4-metilpiperazina se preparó a partir de, 1- [2- (3-clorofenil) -2-ciclopentiletil] piperazina (Ver Ejemplo 226) . E (ES) m/z 307.2; EMAR: calculado para CiaH2-7ClN2 + H, 307.19410; encontrado (ESI, [M+H] +) , 307.1935.
Ejemplo 228: Diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2- ciclopentiletil] -N-metilpiperidin-4 -amina En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el {l- [ (3 -clorofenil ) (ciclopentil) acetil] piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (3 - clorofenil ) ( ciclopentil ) acético (Ejemplo de Referencia2 -a) y 4 -N-Boc -aminopiperidina . EMAR: calculado para C23H33 CIN2O3 +H, 421.2280; encontrado (ESI, [M+H] +) , 421.2269. En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2 , el diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2-ciclopentiletil] -N-metilpiperidin- -amina se preparó a partir de {l-[(3-clorofenil) (ciclopentil) acetil] piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo EM (ES) m/z 321.2; EMAR: calculado para C19H29ClN2 + H, 321.20975; encontrado (ESI , [?+?] +) , 321.2088.
Ejemplo 229: Diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2- En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2 -ciclopentiletil] -N,N- dimetilpiperidin-4-amina se preparó a partir de, l-[2-(3- clorofenil) -2-ciclopentiletil] -N-metilpiperidin-4-amina (Ver Ejemplo 228). E (ES) m/z 335.2; EMAR: calculado para C20H31C1N2 + H, 335.22540; encontrado (ESI , [M+H] +) , 335.2243.
Ejemplo 230: Diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2- ciclohexiletillpiperazina En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-[(3- clorofenil (ciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (3-clorofenil) (ciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia2-b) y 1-piperazincarboxilato de tert-butil. EMAR: calculado para C23H33C1N203+H, 421.2280; encontrado (ESI, [M+H] +) , 421.2261.. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2- (3 -clorofenil) -2 -ciclohexiletillpiperazina- se preparó a partir de 4-[(3-clorofenil) (ciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo EMAR: calculado para Ci8H27ClN2 + H, 307.19410; encontrado (ESI , [M+H] +) , 307.1943.
Ejemplo 231: Diclorohidrato de 1- [2- (3 -clorofenil) -2- ciclohexiletil] -4-metilpiperazina En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2-ciclohexiletil] -4-metilpiperazina se preparó a partir de, 1- [2- (3 -clorofenil) -2-ciclohexiletil] piperazina (Ver Ejemplo 230) . EM (ES) m/z 321.2; EMAR: calculado para C19H29C1W2 + H, 321.20975; encontrado (ESI, [M+H]+), 321.2108.
Ejemplo 232: Diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2 ciclohexiletil] -N-metilpiperidin-4-amina En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el {l-[(3-clorofenil) (ciclohexil) acetil] piperidin-4 -il } carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido -clorofenil) (ciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia2-b) y 4-N-Boc-aminopiperidina . EMAR: calculado para C24H35CIN2O3+H, 435.2436; encontrado (ESI, [M+H] +) , 435.2422. En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2- (3 -clorofenil) -2-ciclohexiletil] -N-metilpiperidin- -amina se preparó a partir de · {l-[(3-clorofenil) (ciclohexil) acetil] piperidin-4 -il } carbamato de tert-butilo EM (ES) m/z 335.3; EMAR: calculado para C2oH3iClN2 + H, 335.22540; encontrado (ESI , [M+H] +) , 335.2245.' Ejemplo 233: Diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2 ciclohexiletil] -N,lNT-dimetilpiperidin-4 -amina En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de 1- [2- (3 -clorofenil) -2 -ciclohexiletil] -N,N- dimetilpiperidin-4-amina se preparó a partir de, l-[2-(3- clorofenil) -2 -ciclohexiletil] -N-metilpiperidin-4-amina (Ver Ejemplo 232). EMAR: calculado para C21H33CIN2 + H, 349.24105; encontrado (ESI , [ +H] +) , 349.2422.
Ejemplo 234: Diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2- cicloheptiletil] piperazina En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4- [ (3- clorofenil) cicloheptil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (3- clorofenil) (cicloheptil) acético (Ejemplo de Referencia2-c) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM m/z 379. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2- (3 -clorofenil) -2- cicloheptiletil] piperazina se preparó a partir de 4-[(3- clorofenil) (cicloheptil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo EM (ES) m/z 321.2; EMAR: calculado para Ci9H29ClN2 + H, 321.20975; encontrado (ESI , [M+H] +) , 321.2105.
Ejemplo 235: Diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2- cicloheptiletil] -4-metilpiperazina En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1 - [2 -'( 3 -clorofenil) -2 -cicloheptiletil] -4 -metilpiperazina se preparó a partir de, 1 - [2 - (3 -clorofenil) -2 -cicloheptiletil ] piperazina_ (Ver Ejemplo 234). EM (ES) m/z 335.2; EMAR: calculado para C2oH3iClN2 + H, 335.22540; encontrado (ESI, [M+H] +) , 335.2253.
Ejemplo 236: Diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2- ciclohe filetil] -N-metilpiperidin-4-amina En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el {l clorofenil) (cicloheptil) acetil] piperidin-4-il}carbamato tert-butilo se preparó a partir de ácido clorofenil) (cicloheptil) acético (Ejemplo de Referencia 2 y 4-N-Boc-aminopiperidina . EM m/z 449. En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, el diclorohidrato 1- [2- (3 -clorofenil) -2 -cicloheptiletil] -N-metilpiperidin-4-amina se preparó a partir de {l-[(3-clorofenil) (cicloheptil) acetil] piperidin-4 -il } carbaraato de tert-butilo EM (ES) m/z 349.2; EMAR: calculado para C2iH33Cl 2 + H, 349.24105; encontrado (ESI , [M+H] +) , 349.2412.
Ejemplo 237; Diclorohidrato de 1- [2- (3-clorofenil) -2- cicloheptiletil] -N, N-dimetilpiperidin-4-amina En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de 1- [2- (3 -clorofenil) -2-cicloheptiletil] -N,N-dimetilpiperidin-4 -amina se preparó a partir de, 1- [2- (3-clorofenil) -2-cicloheptiletil] -N-metilpiperidin-4-amina (Ver Ejemplo 236). EM (ES) m/z 363.3; EMAR: calculado para C22H35C1N2 + H, 363.25670; encontrado (ESI, [M+H] +) , 363.2578.
Ejemplo 238 : Diclorohidrato de 2- [1- (3-clorofenil) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol Etapa 1 : Una solución de ácido (3 -clorofenil) (2-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 2-d) (1.25 g, 4.66 mmol) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilaminop) fosfonio (3.1 g, 7.0 mmol), y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo (0.87 g, 4.66 mmol) en cloruro de metileno (12 mL) se trató con trietilamina (0.98 mL, 7.0 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 16 h, después de cuyo tiempo el solvente se removió in vacuo y el producto se purificó por medio de Biotage Horizon (FLASH 40 M, sílice, gradiente de 0% EtOAc/hexano a 25% EtOAc/hexano) para proporcionar 0.97 g (83%) la lactona, 3- (3-clorofenil) hexahidro-l-benzofuran-2 (3H) -ona como un aceite claro. EMAR: calculado para CiH15Cl02 +H, 251.0861; encontrado (ESI , [M+H]+), 251.0844.
Etapa 2 : Una solución de 3- (3-clorofenil) hexahidro-1-benzofuran-2 (3H) -ona (540 mg, 2.19 mmol) en tetrahidrofurano seco (7 mL) se enfrió hasta -78°C bajo nitrógeno y se trató gota a gota con una solución de DiBAL (1.0 M en tolueno, 3.07 mL, 3.07 mmol) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 2 h, después de cuyo tiempo la reacción se trató a una solución acuosa 1M de ácido sulfúrico para disolver las sales precipitadas. La mezcla de reacción se permitió que se caliente hasta temperatura ambiente y se dividió entre éter de dietilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por medio de Biotage Horizon (FLASH 25 M, sílice, gradiente de 0% EtOAc/hexano a 35% EtOAc/hexano) para proporcionar 0.38 g (69%) el lactol, 3- (3-clorofenil) octahidro-l-benzofuran-2-ol como una espuma blanca. EMAR: calculado para Ci4Hi7Cl02-H, 251.0817; encontrado (ESI, [M-H] ") , 251.0835.
Etapa 3 : Una solución de 3- (3 -clorofenil) octahidro-1-benzofuran-2-ol (175 mg, 0.69 mmol) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo (128 mg, 0.69 mmol) en dicloroetano (3 mL) se trató con trisacetoxiborohidruro de sodio (220 mg, 1.04 mmol) . La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción luego se diluyó con cloruro de metileno y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3 veces) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo y el producto se purificó por medio de Biotage Horizon (FLASH 25 M, sílice, gradiente de 0% EtOAc/hexano a 30% EtOAc/hexano) . Este material se disolvió en metanol (0.5 mL) y se trata con una solución metanólica saturada de ácido clorhídrico (0.5 mL) seguido por éter de dietilo. Después de cristalizar en el refrigerador durante 16 h, el sólido resultante se colectó, se lava con éter de dietilo y se seca in vacuo para proporcionar 250 mg (83%) diclorohidrato de 2-[l-(3-clorofenil) -2 -piperazin-l-iletil] ciclohexanol como un sólido blanco. EMAR: calculado para C18H27C1N20 + H, 323.18901; encontrado (ESI , [M+H] +) , 323.1891.
Ejemplo 239: Diclorohidrato de 2- [2- (4-aminopiperidin-l-il) - 1- (3-clorofenil) etillciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 238, etapa 3, el diclorohidrato de 2- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1~ (3- 'clorofenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 3- (3-clorofenil) octahidro-l-benzofuran-2-ol (Ver Ejemplo 238, Etapa 2) y N-Boc-4-aminopiperidina. EMAR: calculado para C19H29CIN2O + H, 337.20467; encontrado (ESI , [M+H] +) , 337.2031.
Ejemplo 240: Clorohidrato de 1- {2- (l-hidroxiciclohexil) -2- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil }piperidin-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1-{(1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperidin-4-ol se preparó a partir de ácido (l-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-f) y 4-hidroxipiperidina. EM (ES) m/z 402.0. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el de clorohidrato de 1- {2- (l-hidroxiciclohexil) -2- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil}piperidin-4-ol se preparó a partir de 1- { (l-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperidin-4-ol EM (ES) m/z 388.0; EMAR: calculado para C20H28F3NO3 + H, 388.20995; encontrado (ESI, [M+H] +) , 388.2103.
Ejemplo 241: Clorohidrato de 1- [2- [4- (benciloxi) -3- clorofenil] -2- (l-hidroxiciclohexil) etil] piperidin-4-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [ [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1- hidroxiciclohexil) acetil] iperidin-4-ol se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1- hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-eee) y 4- hidroxipiperidina . EM (ES) m/z 458.0. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el clorohidrato de 1- [2- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- (1- hidroxiciclohexil) etil] piperidin-4-ol se preparó a partir de 1- [ [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] (1- hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4-ol EM (ES) m/z 444.1; EMAR: calculado para C2SH3C1N03 + H, 444.23055; encontrado (ESI , [ +H]+), 444.2316.
Ejemplo 242: Clorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3 En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [1- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- ( -metoxipiperidin-l-il) -2- oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencial eee) y 4-metoxipiperidina (Baker, W.
R. ; Fung, ?. . I, leinhart, H. D et . Al . J. Med. Chera. 1992, 35 (10), 1722-1734.) EM m/z 379. En una manera análoga al Ej emplo 1 , etapa 2 , el clorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- (4-metoxipiperidin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- (4-metoxipiperidin-l-il) - 2-oxoetil] ciclohexanol EMAR: calculado para C2¾6C1N03 + H, 458.24620; encontrado (ESI , [M+H] +) , 458.2443.
Ejemplo 243: Diclorohidrato de 1- { (1S) -2-piperazin-l-il-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil] ciclohexanol El 4- { (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperazin-l-carboxilato tert-butilo racémico (Ver Ejemplo 23, etapa 1) se disolvió en metanol a una concentración de aproximadamente 50 mg/mL. La solución resultante se inyectó en el instrumento de cromatografía de fluido supercrítico con un volumen de inyección de 750 DL. La línea base de los enantiómeros se resolvieron, usando condiciones descritas a continuación, se colectaron. La pureza enantiómerica de cada enantiómero se determinó bajo la mismas condiciones de cromatografía de fluido supercrítica usando una columna Chiralpak AD-H 5u, 250 mm x 4.6 mm ID a relación de flujo de 2.0 mL/minutos usando cromatografía de fluido supercrítico analítica (Berger Instruments, Inc. Newark, DE EUA) . Instrumento SFC: Berger ultiGram PrepSFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702. Columna: Chiralpak AD-H; 5u; 250mm L x 20mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA, EUA) Temperatura de columna: 35°C Modificador SFC: 10% EtOH Relación de flujo: 50 mL/min Presión de salida: 100 bar Detector: UV a 220 nm El 4- { (2R) -2- (1-hidroxiciclohexil) -2- [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se aisló en un pico 1. EM (ES) m/z 487.2; EMAR: calculado para C24H33F3N2O5 + H, 487.2442 + H; encontrado (ESI, [M+H]+), 487.2428; [a] D25 = +23° (c = 0.00116G/ML, EtOH); El 4- { (2S) -2- (1-hidroxiciclohexil) -2- [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se aisló en un pico 2. EM (ESI) m/z 487; EMAR: calculado para C24H33F3 2O5 + H, 487.2442; encontrado (ESI, [M+H]+), [ ]D25 = -19° (c = 0.0112G/ML, MeOH) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- { (1S) -2-piperazin-l-il-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir de 4-{ (2R) -2- (1-hidroxiciclohexil) -2- [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperazin-l-carboxilato de ter-butilo. EM (ES) m/z 373.2; EMAR: calculado para C19H2-7F3 2O2 + H, 373.21029; encontrado (ESI , [M+H] +) , 373.2094; [a] D25 = +2.2° (c = 0.0099G/ML, MeOH) .
Ejemplo 244: Diclorohidrato de 1- { (IR) -2-piperazin-l-il-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- { (IR) -2-piperazin-l-il-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir de 4- { (2S) -2- (1-hidroxiciclohexil) -2- [3-(trifluorometoxi) fenil] acetil}piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 243). EM (ES) m/z 373.1; EMAR: calculado para C19ÍÍ27F3 2O2 + H, 373.21029; encontrado (ESI, [M+H]+) , 373.2102.
Ejemplo 245: Diclorohidrato de 1- { (1S) -2- (4-metilpiperazin-l- il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de l-{ (1S) -2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de, l-{ (1S) -2-piperazin-l-il-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol_ (Ver Ejemplo 243). E (ES) m/z 387.2; EMAR: calculado para C20H29F3N2O2 + H, 387.22594; encontrado (ESI, [M+H] +) , 387.2249.
Ejemplo 246: Diclorohidrato de 1- { (IR) -2- (4-metilpiperazin-l- il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de l-{ (IR) -2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- [3-(trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de, 1- { (IR) -2-piperazin-l-il-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol (Ver Ejemplo 244).
EMAR: calculado para C20H29F3 2O2 + H, 387.22594; encontrado (ESI , [M+H]+), 387.2269.
Ejemplo 247: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 4 ' -dicloro-1 , 1 ' - bifenil-3-il) -2- ( -metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3' ,4' -dicloro-1, 1' -bifenil-3-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3' ,4' -dicloro-1, 1' -bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 135). EM (ESI) m/z 447; EMAR : calculado para C25H32C12N20 + H, 447.19699; encontrado (ESI , [M+H]+), 447.1979.
Ejemplo 248: Diclorohidrato de 1- (2-piperazin-l-il-l- [3 ' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-3-ilj etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2- (3 ' -trifluorometoxi-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 135, etapa 2) y ácido 3-trifluorometoxifenilborónico . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- {2-piperazin-l-il-l- [3 ' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-3-il] etil}ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (3 ' -trifluorometoxi-bifenil-3-il) -2- (1 -hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 449; EMAR: calculado para C25H31F3N202 + H, 449.24159; encontrado (ESI, [M+H] +) , 449.2434.
Ejemplo 249: Diclorohidrato de 1- {2-piperazin-l-il-l- [4' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-3-il] etil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2-(4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 135, etapa 2) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- {2-piperazin-l-il-l- [4 ' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-3 - il] etil } ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -2- (l-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 433; EMAR: calculado para C25H31F3N20 + H, 433.24667; encontrado (ESI , [M+H]+), 433.2474.
Ejemplo 250: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , ' -dimetoxi-1 , 1' - bifenil-3 -il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2-(3' ,4' -dimetoxi-bifenil-3 -il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato se preparó a partir de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 135, etapa 2) y ácido 3 ',4'-dimetoxifenilborónico . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 4 ' -dimetoxi-1 , 1 ' -bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2-(3' ,4' -dimetoxi-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 425; EMAR: calculado para C26H36N203 + H, 425.28042; encontrado (ESI , [M+H] +) , 425.2801.
Ejemplo 251: Diclorohidrato de 1- {l- [6-metoxi-3 ' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-3-il] -2 -piperazin-1- iletil }ciclohexanol Etapa 1 : En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4- [ (3-bromo-4-metoxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (3-bromo-4-metoxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencial-l) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo.
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, el 4- [2- (3-bromo, 4-metioxifenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ (3-bromo-4-metoxifenil) (1-hidroxiciclohexil) cetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo.
Etapa 3 : En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2- (1-Hidroxi-ciclohexil) -2- (6-metoxi-3 ' -trifluorometoxi-bifenil-3-il) -etil] -piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3 -bromo, 4-metoxifenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo y ácido 3-trifluorometoxifenilborónico .
Etapa 4 : En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de l-{l- [6-metoxi-3' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-3-il] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (1-Hidroxi-ciclohexil) -2- (6-metoxi-3' -trifluorometoxi-bifenil-3-il) -etil] -piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 479; EMAR: calculado para C26H33F3N203 + H, 479.25215; encontrado (ESI, [M+H]+), 479.2529.
Ejemplo 252: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 4 ' -dicloro-6-metoxi- 1, 1' -bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2- (3' ,4'-dicloro-6-metoxi-l,l'-bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir.de 4- [2 - (3-bromo, 4-metoxifenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 251, etapa 2) y ácido 3 , -diclorofenilborónico . EM m/z 563; EMAR: calculado para C30H40C12N2O4, 562.2365; encontrado (ESI , [ +H] +) , 563.2471. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 4 ' -dicloro-6-metoxi-l , 1' -bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletrllciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (3 ' , 4 ' -dicloro- 6-metoxi-1 , 1 ' -bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 463; EMAR: calculado para C25H32C12N202 + H, 463.19191; encontrado (ESI, [M+H] +) , 463.1933.
Ejemplo 253: Diclorohidrato de 1- (l- [6-metoxi-4 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-3-il] -2-piperazin-l- iletil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2-(4' -trifluorometil-6-metoxi-l, 1' -bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3-bromo, 4-metoxifenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 251, etapa 2) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- (l- [6~metoxi-4 ' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-3-il] -2-piperazin-l-iletil Jciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (4' -trifluorometil-6-metoxi-1 , 1' -bifenil-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 463; EMAR : calculado para C26H33F3N202 + H, 463.25724; encontrado (ESI , [M+H]+), 463.256.
Ejemplo 254: Diclorohidrato de 1- [1- (6-metoxi-1 , 11 -bifenil-3- il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2- (6-metoxi-1, 1' -bifenil-3-il) 1-hidroxiciclohexil) etil]piperazin-l-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3-bromo, 4-metoxifenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 251, etapa 2) y ácido fenil borónico. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- [1- ( 6 -metoxi - 1 , 1 ' -bifenil -3 -il) -2 -piperazin- 1 - iletil ] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (6-metoxi-l, 1' -bifenil-3 -il) -2- (1-hidroxiciclohexil ) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 395.2; EMAR : calculado para C25H34N202 + H, 395.2695; encontrado (ESI, [M+H] +) , 395.2693.
Ejemplo 255: Diclorohidrato de 1- [1- (3/ , 4 ' -dicloro-emetoxi- 1 , 1 ' -bifenil-3 -il) -2- (4 -metilpiperazin-1- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 4 ' -dicloro-6-metoxi-l , 1' -bifenil-3-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3' , 4' -dicloro-6-metoxi-l, 1' -bifenil-3-il) -2-piperazin-1-iletil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 252). EM (ES) m/z 477.2; EMAR: calculado para C26H34C12N202 + H, 477.20756; encontrado (ESI, [M+H1+), 477.2064.
Ejemplo 256: Diclorohidrato de 1- [1- [S-metoxi-3 ' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-3-il] -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrat de 1- [1- [6-metoxi-3 ' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-3-il] -2 (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a parti de 1- [1- (3 ' -trifluorometoxi-6-metoxi-l , 1 ' -bifenil-3-il) -2 piperazin-l-iletil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 251). EM m/ 493; EMAR: calculado para C27H35F3N203 + H, 493.26780 encontrado (ESI, [M+H] +) , 493.2692.
Ejemplo 257: Diclorohidrato de 1- [1- [6-metoxi- ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-3-il] -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [6-metoxi-4 '- (trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-3 -il] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1 - ( 6 -metoxi -4 ' - (trifluortnetil ) -1,1' -bifenil-3-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 253) . E m/z 477; EMAR: calculado para C27H35F3N202 + H, 477.27289; encontrado (ESI , [M+H] +) , 477.2728.
Ejemplo 258: Diclorohidrato de 1- [ (IR) -1- (5-clorotien-3-il) - 2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol El 4- [2- (5-clorotien-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de R-tert-butilo se aisló a partir de 4- [2- (5-clorotien-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 144) por cromatografía de columna quiral (Quiral OD-H, 100% de acetonitrilo, 16 ml/min) . Tiempo de elución = 9.9 min, (-) -CD. En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [ (IR) -1- (5-clorotien-3-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir del producto aislado de arriba, [a] D25 = -15° (c = 0.0092G/ML, MeOH) EM (ESI) m/z 343.1627; EMAR: calculado para C17H27C1N20S + H, 343.16108; encontrado (ESI, [M+H] +) , 343.1627.
Ejemplo 259: Diclorohidrato de 1- [ (1S) -1- (5-clorotien-3-il) - 2 - (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol El 4-[2-(5-clorotien-3-il)-2-(l-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carbonato de S-tert-butilo se aisló a partir de 4- [2- (5-clorotien-3-il) -2- (1-hidroxicxclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 144) por cromatografía de columna quiral (Quiral OD-H, 100% de acetonitrilo, 16 ml/min) . Tiempo de elución = 11.8 min, (+)-CD. En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [ (1S) -1- (5-clorotien-3 -il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir del producto aislado de arriba, [a] D25 +16° (c = 0.0081 G/ML, MeOH) ; EM (ESI) m/z 343; ' EMA.R: calculado para C17H27C1N20S + H, 343.16108; encontrado (ESI , [M+H] +) , 343.1606.
Ejemplo 250: Diclorohidrato de 1- [1- (5-cloro-l-benzotien-3- il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol Etapa 1 : En una manera análoga al Ejemplo 1 etapa 1, el 4- [ (5-cloro-l-benzotien-3-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido 5-clorobenzotiofen-3-acético ? 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 395.0; EMAR: calculado para C19H23G1N203S, 394.1118; encontrado (ESI, [M+H] +) , 395.1201.
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 141 etapa 3, el 4- [ (5-cloro-l-benzotien-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ (5-cloro-l-benzotien-3-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo.
Etapa 3 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 2, el 4- [ (5-cloro-l-benzotien-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ (5-cloro-l-benzotien-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo.
Etapa 4 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 4, el diclorohidrato de 1- [1- (5-cloro-l-benzotien-3 -il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4-[(5-cloro-l-benzotien-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo y se aisló como un polvo incoloro. EM m/z 379; EMAR: calculado para C20H27C1N2OS + H, 379.16108; encontrado (ESI, [M+H]+), 379.1607.
Ejemplo 261: Diclorohidrato de l- [1- (l-benzotien-2-il) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol Etapa 1 : Una solución de benzo [b] tiofen-2-carbaldehído (1.0 g, 6.17 mmol) y tetrabromuro de carbono (3.1 g, 9.25 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se enfrió a 0°C. Una solución de trifenilfosfina (4.86 g, 18.3 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se le agregó gota a gota. Después de 1/2 hora la solución se colocó en un tapón de gel de sílice y se eluyó con 20% de acetato de etilo: hexano. La concentración del eluyente resulta en el aislado de 1.3 g (67%) de 2- (2,2-Dibromo-vinil ) -benzo [b] tiofeno como un aceite amarillo, que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa 2 : Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 2- (2 , 2 -dibromo-vinil) -benzo [b] tiofen (1.0 g, 3.17 mmol), 1-piperazincarboxilato de tert-butilo (0.09 g, 4.76 mmol) e hidróxido de potasio (0.71 g, 12.5 mmol). Una solución de tetrahidrofurano : agua (4:1) se le agregó y la solución se calentó a 70 °C durante 18 horas. Al final de este tiempo la solución se concentró y el residuo se diluyó con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. El acetato de etilo se secó y se concentró y el residuo se sometió a cromatografía por medio de Biotage (FLASH 40 M, sílice, 60% acetato de etilo/hexano) para proporcionar 0.75 g (65%) de 4- [2- (l-benzotien-2-il) -hidroxietil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo como un sólido blanco opaco. EM (ES) m/z 305.1; EMAR: calculado para C19H26N2O3 S , 362.1664; encontrado (ES) , [M+H] +) , 361.1569.
Etapa 3 : En una manera análoga al Ejemplo 141 etapa 3, el 4-benzotien-2-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de 4- [2- (1-benzotien-2-il) -1-hidroxietil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo y se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa 4 : En una manera análoga al Ejemplo 135, Etapa 2, el 4- [ (l-benzotien-2-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de 4- [ (l-benzotien-2-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo.
Etapa 5 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 4, el diclorohidrato de 1- [1- (l-benzotien-2 -il) -2 -piperazin-1-iletil] clohexanol se preparó a partir de 4- [ (l-benzotien-2-il) -2- (l-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 345.2; EMAR: calculado para C20H28N2OS + H, 345.20006; encontrado (ESI , [M+H] +) , 345.199.
Ejemplo 262: Diclorohidrato de 1- (2-piperazin-l-il-l- quinolin-3-iletil) ciclohexanol Etapa 1 : En una manera análoga al Ejemplo 261 etapa 1, la 3 - (2 , 2 -Dibromo-vinil) -quinolina se preparó a partir de quinolin-3 -carboxaldehído .
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 261 etapa 2, el 4- (quinolin-3-ilacetil) iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 3- (2, 2-Dibromo-vinil) -quinolina. EM m/z 356; EMAR: calculado para C20H25N3O3, 355.1896; encontrado (ESI , [M+H] +) , 356.1963.
Etapa 3 : En una manera análoga al Ejemplo 261 etapa 3, el 4- [ (2-quinolin-3-il) -2-1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- (quinolin-3-ilacetil) iperazin-l-carboxilato de tert-butilo.
Etapa : En una manera análoga al Ejemplo 261 etapa 4, el 4- [ (2-quinolin-3- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[(2-quinolin-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo.
Etapa 5 : En una manera análoga al Ejemplo 261 etapa 5, el diclorohidrato de 1- (2-piperazin-l-il-l-quinolin-3-iletil) ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (2-quinolin-3-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM m/z 340; EMAR: calculado para C21H29N30 + H, 340.23889; encontrado (ESI , [M+H] +) , 340.2402.
Ejemplo 263; Diclorohidrato de 1- { 1- [4- (benciloxi) -3 - (tri luorometil) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol Etapa 1 : Una solución de 2 -trifluorometil fenol (5.0 g, 30.86 mmol) y hexametilentetramina (8.64 g, 61.72 mmol) en ácido trifluoracético (50 mL) se calentó a 65°C durante 18 h. Al final de este tiempo la solución se concentró y se diluyó con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. La fase del ácido se extrajo dos veces con acetato de etilo y el extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía por medio de Biotage (FLASH 40 M, sílice, 20% acetato de etilo/hexano) para proporcionar 2.1 g (36%) de 4-hidroxi-3- (trifluorometil) benzaldehído . EM (ES) m/z 188.9; EMAR: calculado para C8H5F302, 190.0242; encontrado (ESI, [M+H] +) , 191.0324.
Etapa 2: Una solución de 4-hidroxi-3- (trifluorometil) benzaldehído (1.5 g, 8.0 mmol), bromuro de bencilo (1.51 g, 8.8 mmol) y carbonato de potasio (1.66 g, 12.0 mmol) en dimetil formamida (20 mL) se agitó agua (100 mL) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron y se lavaron 2 veces con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración in vacuo proporciono 1.7 g de 4-benciloxi-3-trifluorometil-benzaldehído que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa 3 : En una manera análoga al Ejemplo 261 etapa 1,1-benciloxi-4- (2 , 2-dibromo-vinil) -2 -trifluorometil-benceno se preparó a partir de 4-benciloxi-3-trifluorometil-benzaldehído . Etapa 4 : En una manera análoga al Ejemplo 261, Etapa 2, el 4- { [4 - (benciloxi) -3 -trifluorometilfenil] acetil}piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó l-benciloxi-4- (2 , 2-dibromo-vinil) -2 -trifluorometil-benceno .
Etapa 5 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 2, 4- [ [4- (benciloxi) -3 - (trifluorometil) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- { [4- (benciloxi) -3-trifluorometilfenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 577; EMA.R : calculado para C31H39F3N205, 576.2811; encontrado (ESI, [M+H]+), 577.2901.
Etapa 6 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 3, el 4- [2- [4- (benciloxi) -3- (trifluorometil) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ [4- (benciloxi) -3-(trifluorometil)-fenil] (l-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 563.1; EMAR: calculado para C31H41F3N20 , 562.3018; encontrado (ESI, [M+H]+) , 563.3096.
Etapa 7 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 4, el diclorohidrato de' 1- {l- [4- (benciloxi) -3 - (trifluorometil) fenil] -2 -piperazin-l-iletil } ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- [4- (benciloxi) -3- (trifluorometil) fehil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 463.0; EMAR: calculado para C26H33F3N202 + H, 463.25724; encontrado (ESI , [M+H]+) , 463.2554.
Ejemplo 264: Diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3 ¦ (trifluorometil) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3- (trifluorometil ) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- [4- (benciloxi) -3- (trifluorometil) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 477.1; EMAR: calculado para C27H35F3N202 + H, 477.27289; encontrado (ESI , [M+H] +) , 477.2711.
Ejemplo 265: Diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3- bromofenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexano1 Etapa 1 : En una manera análoga al E emplo 263 etapa 2, el 4-benciloxi-3-bromo-benzaldehído se preparó a partir de 3-bromo- -hidroxi-benzaldehído .
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 261 etapa 1, el l-benciloxi-4- (2 , 2 -dibromo-vinil) -2-bromo-benceno se preparó a partir de 4-benciloxi-3-bromo-benzaldehído .
Etapa 3 : En una manera análoga al Ejemplo 261 etapa 2, 4-{ [4- (benciloxi) -3 -bromofenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de l-benciloxi-4- (2 , 2-dibrorno-vi il) -2-bromo-benceno. EM (ES) m/z 432.9; EMAR: calculado para C24H29BrN204 , 488.1311; encontrado (ESI, [M+HJ+), 489.1394.
Etapa 4 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 2, el [4- (benciloxi) -3-bromofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de, 4- { [4- (benciloxi) -3-bromofenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 587.0; EMA : calculado para C30H39BrN2O5, 586.2042; encontrado (ESI , [M+H]+), 587.2139.
Etapa 5 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 3, el 4- [ [4- (benciloxi) -3-bromofenil] (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ [4- (benciloxi) -3-bromofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil]piperazin-l-carboxilato de tert-butilo.
Etapa 6 : En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3-bromofenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ [4- (benciloxi) -3-bromofenil] (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 487.0; EMAR: calculado para .C26H35BrN202 + H, 487.19601; encontrado (ESI , [M+H] +) , 487.1978.
Ejemplo 266: Diclorohidrato de 2- (benciloxi) -5- [1- (1- hidroxiciclohexil) -2-piperazin-l-iletil] benzonitrilo Etapa 1 : En una manera análoga al Ejemplo 160, etapa 1, el 4- [ [4- (benciloxi) -3 -cianofenil] (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ [4- (benciloxi) -3 -bromofenil] (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 265, etapa 5) .
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 2- (benciloxi) -5- [1- (1-hidroxiclohexil) -2-piperazin-l-iletil] benzonitrilo se preparó a partir de 4- [ [4- (benciloxi) -3-cianofenil] (1-hidroxiciclohexil ) etil] piperazin-1 - carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 420.1; E AR: calculado para C26H33N302 + H, 420.2651Ó; encontrado (ESI , [M+H] +) , 420.263.
Ejemplo 267: Diclorohidrato de 2 - (benciloxi) -5- [1- (1-hidroxiciclohexil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] benzonitrilo En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 2- (benciloxi) -5- [1- (1-hidroxiciclohexil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] enzonitrilo se preparó a partir de diclorohidrato de 2- (benciloxi) -5- [1- (l-hidroxiciclohexil) -2 piperazin-l-iletil] benzonitrilo (Ver Ejemplo 267). EM m/ 434; EMAR: · calculado para C27H35N302 + H, .434.28075 encontrado (ESI, [M+H] +) , 434.2821.
Ejemplo 268: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3- (trifluorometoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil jciclohexanol Etapa 1 : En una manera análoga al Ejemplo 263 etapa 1 el 4-hidroxi-3- (trifluorometoxi) benzaldehído . se preparó partir de 2-trifluorometoxi fenol. EM (ES) m/z 204.9; EMAR calculado para C8H5F303, 206.0191; encontrado (ESI, [M+H]+) 207.0279.
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 263 etapa 2, 4-benciloxi-3-trifluorometoxi-benzaldehído se preparó partir de 4-hidroxi-3 - (trifluorometoxi) benzaldehído .
Etapa 3 : En una manera análoga al Ejemplo 261 etapa 1, el l-benciloxi-4- (2 , 2 -dibromo-vinil) -2- (trifluorometoxi) -benceno se preparó a partir de 4-benciloxi-3-trifluorometoxi-benzaldehido . EMA : calculado para C16HllBr2F302 , 449.9078; encontrado (El, M+ . ) , 449.9079.
Etapa 4 : En una manera análoga al Ejemplo 261, Etapa 2, el 4- { [4- (benciloxi) -3-trifluorometoxifenil] acetiljpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó l-benciloxi-4- (2 , 2-dibromo-vinil) -2- (trifluorometoxi) -benceno.
Etapa 5 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 2, el 4- [ [4- (benciloxi) -3- (trifluorometoxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- { [4- (benciloxi) -3-trifluorometoxifenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo .
Etapa 5 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 3, el 4- [2- [4- (benciloxi) -3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ [4- (benciloxi) -3-(trifluorometoxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo.
Etapa 7 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 4, el diclorohidrato de l-{l- [4- (benziloxi) -3-(trifluorometoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol se preparo a partir de 4- [2-4- (benciloxi) -3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 479.0; EMAR: calculado para C26H33F3N203 + H, 479.25215; encontrado (ESI, [M+H] +) , 479.2506.
Ejemplo 269: Diclorohidrato de 1- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l- iletil] ciclooctanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4- [ (l-hidroxiciclooctil) (1-naftil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-naftil) (l-hidroxiciclooctil) acético (Ejemplo de Referencia 1-ddd) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM. (ESI) m/z 481. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 , el diclorohidrato de 1- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l-iletil] ciclooctanol se preparó a partir de 4- [ (1-hidroxiciclooctil) (1-naftil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 367; EMAR : calculado para C24H34N20 + H, 367.27494; encontrado (ESI, [M+H] +) , 367.2732.
Ejemplo 270: Diclorohidrato de 1- [2- ( -metilpiperazin-l-il) - 1-1-naftil) etil] ciclooctanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (1-naftil) etillciclooctanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l-iletil] ciclooctanol (Ver Ejemplo 269). EM (ESI) m/z 381; EMAR: calculado para C25H36N20 + H, 381.29059; encontrado (ESI, [M+H]+), 381.2893.
Ejemplo 271: Diclorohidrato de 1- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l- iletil] cicloheptanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-[ (1-hidroxicicloheptil) (1-naftil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-naftil) (1-hidroxicicloheptil) acético (Ejemplo de Referencia 1-fff) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo.
EM (ESI) m/z 467.4. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (1-naftil) -2 -piperazin-1-iletil] cicloheptanol se preparó a partir de 4-[(l-hidroxicicloheptil) (1-naftil) cetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 353.3; EMAR: calculado para C23H32N20 + H, 353.25929; encontrado (ESI, [M+H]+), 353.2609.
Ejemplo 272: Diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) - 1- (1-naftil) etil] cicloheptanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (1-naftil) etil] cicloheptanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1- [1- (1-naftil) -2 -piperazin-1-iletil] cicloheptanol (Ver Ejemplo 271). EM (ES) m/z 367.3; EMAR: calculado para C24H34N20 + H, 367.27494; encontrado (ESI, [M+H]+), 367.2733.
Ejemplo 273: Diclorohidrato de 4- (4-aminopiperidin-l-il) -3- (3-clorofenil) -2-metilbutan-2-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el {l-[2-(3-clorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutanoil] piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido 2- (3-clorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutanoico (Ejemplo de Referencia 1-ggg) y 4-N-boc-aminopiperidina. EM (ESI) m/z 411.0. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 4- (4-aminopiperidin-l-il) -3- (3-clorofenil) -2-metilbutan-2-ol se preparó a partir de {l- [2- (3-clorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutanoil]piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 297; EMAR: calculado para C16H25C1N20 + H, 297.17337; encontrado (ESI, [M+H]+), 297.1734.
Ejemplo 274: Diclorohidrato de 3- (3-clorofenil) -4- [4- (dimetilamino) iperidin-l-il] -2-metilbutan-2-ol En una manera análoga al Ej emplo 24, el diclorohidrato de 3 - (3 -clorofenil ) -4- [4- (dimetilamino ) iperidin- 1- il] -2-metilbutan-2-ol se preparó a partir de diclorohidrato de 4- (4-aminopiperidin- 1 - il ) -3- (3 -clorofenil) -2-metilbutan-2 -ol (Ver Ejemplo 273). E (ESI) m/z 325; EMAR : calculado para C18H29CIN20 + H, 325.20467; encontrado (ESI , [M+H] +) , 325.2063.
Ejemplo 275: Diclorohidrato de 3- (3r-clorofenil) -2-metil-4- piperazin-1-ilbutan-2-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4- [2- (3 -clorofenil) -3 -hidroxi-3-metilbutanoil] piperazin- 1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido 2-(3-clorofenil) -3 -hidroxi-3-metilbutanoico (Ejemplo de Referencia 1-ggg) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 397.0. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 , el diclorohidrato de 3- (3-clorofenil) -2-metil-4-piperazin-l-ilbutan-2-ol se preparó a partir de 4- [2- (3 -clorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutanoil] piperazin-l-carboxilato de 1 tert-butilo. EM (ES) m/z 283.0; EMAR: calculado para C15H23C1N20 + H, 283.15772; encontrado (ESI, [M+H] +) , 283.1581.
Ejemplo 276: Diclorohidrato de 3- (3 -clorofenil) -2 -metil-4- (4- metilpiperazin-l-il) butan-2-ol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 3 (3-clorofenil) -2-metil-4- 4- metilpiperazin-l-il) butan-2-ol se preparó a partir de diclorohidrato de 3- (3-clorofenil) -2 -metil-4-piperazin-l-ilbutan-2-ol (Ver Ejemplo 275). EM (ES) m/z 297.0; EMAR: calculado para C16H25C1N20 + H, 297.17337; encontrado (ESI, [M+H]+), 297.1719.
Ejemplo 277: Diclorohidrato de [1- (3-clorofenil) -2-piperazin- 1-iletil] -3,3,5, 5-tetrametilciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-[(3-clorofenil) (l-hidroxi-3 , 3 , 5, 5-tetrametilciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido 3-clorofenil) (1-hidroxi-3 , 3 , 5, 5-tetrametilciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-hhh) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. • En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] -3 , 3 , 5 , 5-tetrametilciclohexanol se preparó a partir de 4- t (3-clorofenil) (l-hidroxi-3 , 3 , 5 , 5-tetrametilciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 379.3; EMAR: calculado para C22H35C1N20 + H, 379.25161; encontrado (ESI , [M+H]+), 379.2527.
Ejemplo 278: Diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] -3,3 , 5, 5-tetrametilciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] - 3 , 3 , 5 , 5-tetrametilciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] -3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanol (Ver Ejemplo 277). EM (ESI) m/z 393; EMAR: calculado para C23H37CIN20 + H, 393.26727; encontrado (ESI , [M+H] +) , 393.2653.
Ejemplo 279: Diclorohidrato de 1- [1- (5-metoxi-l-benzotien-3 - il) -2 -piperazin-l-iletil] cíclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-[(l-hidroxiciclohexil) (5-metoxi-1-benzotien-3 -il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxi-ciclohexil) - (5-metoxi-benzo [b] tiofen-3 -il) -acético (Ejemplo de Referencia 1-iii) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 489.0. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (5-metoxi-l-benzotien-3-il) -2-piperazin-1-il) etil] cíclohexanol se preparó 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (5-metoxi-l-benzotien-3-il) acetil]piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 375.1; E AR: calculado para C21H30N2O2S + H, 375.21062; encontrado (ESI, [M+H] +) , 375.2117.
Ejemplo 280: Diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) - 1- (5-metoxi-l-benzotien-3-il) etil] cíclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (5-metoxi-1-benzotien-3-il) acetil] iperidina-4-il carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxi-ciclohexil) - (5-metoxi-benzo [b] tiofen-3-il) -acético (Ejemplo de Referencial-iii) y 4-N-boc-aminopiperidina . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2 - (4-aminopiperidin-l-il) -1- (5-metoxi-l-benzotien-3-il) eil] ciclohexanol se preparó a partir de, 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (5-metoxi-1-benzotien-3-il) acetil] piperidina-4-il carbamato de tert-butilo. EM (ES) m/z 389.0; EMAR: calculado para C22H32N202S + H, 389.22627; encontrado (ESI , [ +H]+), 389.2262.
Ejemplo 281: Diclorohidrato de 1- [1- (4-bromotien-2-il) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol Etapa 1 : En una manera análoga al Ejemplo 261 etapa 1, el 4-bromo-2- (2 , 2-dibromovinil) tiofeno se preparó a partir de 4-bromo-2-tiofencarboxaldehído .
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 261 etapa 2, el 4- [ (4-bromotien-2-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-bromo-2- (2 , 2-dibromovinil) tiofeno .
Etapa 3 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 2, el 4- [2- (4-Bromo-tiofen-2-il) -2- (1-hidroxi-ciclohexil) -acetil] -piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ (4-bromotien-2-il) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo.
Etapa 4 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 3, el 4- [2- (4-Bromo-tiofen-2-il) -2- (1-hidroxi-ciclohexil) -etil] -piperazin-l-carboxilato se preparó a partir de 4- [2- (4-Bromo-tiofen-2-il) -2- (1-hidroxi-ciclohexil) -acetil] -piperazin-1-carboxilato.
Etapa 5 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 4, el diclorohidrato de 1- [1- (4-bromotien-2-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (4-Bromo-tiofen-2-il) -2- (1-hidroxi-ciclohexil) -etil] -piperazin-l-carboxilato. EM (ES) m/z 372.9; EMAR: calculado para C16H25BrN20S + H, 373.09492; encontrado (ESI , [M+H] +) , 373.0932.
Ejemplo 282: Diclorohidrato de 4- [2- (4-aminopiperidin-l-il) - 1- (3-clorofen.il) etil] heptan-4-ol ' En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el {l-[2-(3-clorofenil) -3-hidroxi-3-propilhexanoil] piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido 2- (3-clorofenil) -3-hidroxi-3-propilhexanoico (Ejemplo de Referencia 1-u) y 4-N-boc-aminopiperidina. EM (ESI) m/z 411.0. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 4- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (3-clorofenil) hetil] heptan-4-ol se preparó a partir de {l-[2-(3-clorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutanoil]piperidin-4-il}carbamato de tert-butil.o EM (ES) m/z 353.3; EMAR: calculado para C20H33C1M20 + H, 353.23597; encontrado (ESI, [ +H]+), 353.237.
Ejemplo 283: Diclorohidrato de 1- (2- (4-metilpiperazin-l-il) - 1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1-metil-4- { (1-hidroxiciclohexil) [4-trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazina se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [4- (trifluorometoxi) fenil] cético (Ejemplo de Referencia 1-g) y 1-metilpiperazina. EM (ESI) m/z 401 ( [M+H] +) . En una manera análoga Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- { 2 - (4-metilpiperazin-l-il) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil Jciclohexanol se preparó a partir de l-metil-4- { (1-hidroxiciclohexil) [4-trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazina. EM (ESI) m/z 387 ( [M+H] +) .
Ejemplo 284: Diclorohidrato de 1- {2 - (1 , 4 ' -bipiperidin-1' -il) - 1- [4- (triflluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l-{2-(4-piperidin-l-ilpiperidin-l-il) -1- [4- [4- (trifluorometoxi) fenil] -2-oxoetil }ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [4- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y 4-piperidinopiperidina. EM (ESI) m/z 469 ( [M+H] +) .
En una manera análoga Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- (1, 4' -bipiperidin-1 ' -il) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil }ciclohexanol se preparó a partir de 1- {2- (4-piperidin-l-ilpiperidin-l-il) -1- [4-(trifluorometoxi) fenil] -2-oxoetil} ciclohexanol. EM (ESI) m/z 455 ([M+H]+). Análisis calculado para C2sH37F3N2022HCl 0.1 H20: C, 56.92; H, 7.45: N, 5.31. Encontrado: C, 56.39; H, 7.64; N, 5.28.
Ejemplo 285: Diclorohidrato de 1- (2- [4- (1 , 3 -benzodioxol-5- ilmetil) piperazin-l-il] -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l~{2-[4-(1, 3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-l-il] -1- [4-trifluorometoxi) fenil] -2-oxoetil}ciclohexanol se preparó se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [4-(trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y 1-piperonilpiperazina. EM (ESI) m/z 521 ([M+H]+). En una manera análoga Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de l-{2- [4- (l,3-benzoioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]. -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir de l-{2- [4- (1 , 3-benzodixol-5-ilmetil) piperazin-l-il] -1- [4-trif luorometoxi ) f enil] -2 -oxoetil Jciclohexanol . EM (ESI) m/z 507 ([M+H]+) . Análisis calculado para C27H33F3N2O42HCI 0.25 H20: C, 55.53; H, 6.13: N, 4.80. Encontrado: C, 55.29; H, . 6.14; N, 4.74.
Ejemplo 286: Diclorohidrato de 1- {2- [4- (ciclohexilmetil) piperazin- l-il] -1- [4- (trif luorometoxi )f enil ]etil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1-{2- [4- (ciclohexilmetil) pipérazin-l-il] -1- [4- (trif luorometoxi) f enil] 2-oxoetil Jciclohexanol se preparó a partir de (1-hidroxiciclohexil) [4- ( trif luorometoxi) f enil] acético (Ejemplo de Ref erencial-g) y 1-ciclohexilmetil ) piperazina . EM (ESI) m/z 483 ( [M+H]+) . En una manera análoga Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- [4- (ciclohexilmetil) iperazin-l-il] -1- [4- (trif luorometoxi) f enil] etiljciclohexanol se preparó a partir de 1- {2- [4- (ciclohexilmetil) iperazin-l-il] -1- [4-(trif luorometoxi) f enil] 2 -oxoetil Jciclohexanol . EM (ESI) m/z 469 ([M+H]+) . Análisis calculado para C26H39F3 2O22HCI : C, 57.67; H, 7.63: , 5.17. Encontrado: C, 57.23; H, 7.64; N, 4.86.
Ejemplo 287: Diclorohidrato de 1- {2- (4-etilpiperazin-l-il) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l-{2-(4-etilpiperazin-l-il) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] -2-oxoetil }ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [4- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y 1-etilpiperazina . EM (ESI) m/z 415 ([M+H] +. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- (4-etilpiperazin-l-il) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de 1- {2- (4-etilpiperazin-l-il) -1- [4-(trifluorometoxi ) fenil] -2-oxoetil}ciclohexanol . EM (ESI) m/z 401 ( [M+H] +) . Análisis calculado para C2iH31F3N2022HCl 0.25 H20: C, 52.78; H, 7.06: N, 5.8S. Encontrado: C, 52.48; H, 6.93; N, 5.81.
Ejemplo 288: Diclorohidrato de 1- {2- [cis-3 , 5-dimetilpiperazin-l- il] -1- [4 (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l-{2- [cis-3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] -2-oxoetiljciclohexanol se preparó a partir de ácido (1- droxiciclohexil) [4- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y cis-2, 6-dimetilpiperidina. EM (ESI) m/z 415 ([M+H]+.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- [cis-3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de 1-{2- [cis-3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] -2-oxoetiljciclohexanol EM (ESI) m/z 401 ([M+H]+). Análisis calculado para Cai^FsNaC^HCl 0.33 ¾0: C, 52.62; H, 7.08: N, 5.84. Encontrado: C, 52.69; H, . 6.97; N, 5.61.
Ejemplo 289: Diclorohidrato de 1- [1- (2' -fluoro-1, 1' -bifenil- 4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2- (2' -fluoro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ejemplo 163, etapa 2) usando ácido 2-fluorofenilborónico . EM (ESI) m/z 483 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C29H39FN2O3 + H, 483.3023; encontrado (ESI , [M+H] +) , 483.3006. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- [1- (2 ' -fluoro-1, 1' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (2' -fluoro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 383 ([M+H]+); EMAR: calculado para C24H31F 2O + H, 383.2499; encontrado (ESI, [M+H] +) , 383.2499.
Ejemplo 290: Diclorohidrato de 4 ' - [1- (1-hidroxiciclohexil) -2- piperazin-l-iletil] -1,1' -bifenil-2-carbonitrilo En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2-(2' -ciano-1, 1' -bifenil-4 -il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1- hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ejemplo 163, etapa 2) usando ácido 2 -cianofenilborónico . EM (ESI) m/z 490 ( [M+H]+) . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 4 ' - [1- (1-hidroxiciclohexil) -2-piperazin-l- iletil] -1, 1' -bifenil-2-carbonitrilo se preparó a partir de 4- [2- (2' -ciano-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1- hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert- butilo. EM (ESI) m/z 390 ([M+H]+); EMAR: calculado para C25H3i 30 + H, 390.2545; encontrado (ESI, [M+H] +) , 390.2532.
Ejemplo 291: Diclorohidrato de 1- [1- (2 ' , 5' -dicloro-1, 1' - En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2- (2' , 5' -dicloro-1, 1,1' -bifenil-4-il) -2- (1- hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (4-bromofenil) -2- (1- hydrcoxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert- butilo (Ejemplo 163, etapa 2) usando ácido 2,5- diclorofenilborónico. EM (ESI) m/z 533 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C29H3aCl2 203 + H, 533.2338; encontrado (ESI , [M+H]+), 533.2332. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- [1- (2 ' , 5 ' -dicloro-1 , 1 ' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (2' , 5' -dicloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C24H30CI2 2O + H, 433.1813; encontrado (ESI , [M+H] +) , 433.1806.
Ejemplo 292: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3- clorofenil] -2-piperazin-1-iletil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4- [ [4-(benciloxi) -3 -clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencialeee) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 543 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, el 4- [2- (4-benciloxi-3-clorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butil. EM (ESI) m/z 529/531 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (4-benciloxi-3-clorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 429 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C25H33CIN2O2 + H, 429.2309; encontrado (ESI, [M+H] +) , 429.2318.
Ejemplo 293 : Diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3- clorofenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de l-{l-[4- (benciloxi) -3 -clorofenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol (Ejemplo 292). EM (ESI) m/z 443 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C26H35Cl 202 + H, 443.2465; encontrado (ESI, [M+H]+)f 443.2459.
Ejemplo 294: Diclorohidrato de diclorohidrato de 1- [1- (3' -cloro- 1,1' -bifenil-4-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etillciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3' -cloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclobutanol se preparó a partir de 1- [1- (3 ' -cloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclobutanol (Ejemplo 182). E (ESI) m/z 385 ([M+H]+); EMA : calculado para C23E29C1N20 + H, 385.20467; encontrado (ESI , [M+H] +) , 385.2054.
Ejemplo 295: Diclorohidrato de 1- {2- (4-metilpiperazin-l-il) - 1- [3 ' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-4-il] etil }ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrat de 1- {2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- [3 ' - (trifluorometoxi-1, 1' bifenil-4-il] etil }ciclobutanol se preparó a partir de l-{2 piperazin-l-il-1- [3 ' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-4- il] etil}ciclobutanol (Ejemplo 183). EM (ESI) m/z 43 ([M+H]+); EMAR: calculado para C24H29F3N202 + H, 435.2259 encontrado (ESI, [M+H]+), 435.2255.
Ejemplo 296: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , ' -dicloro-1 , 1' - bifenil-4-il) -2- (4-metilpipera2Ín-l-il) etil] ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de ¦ 1- [1- (3' ,4' -dicloro-1, l'-bifenil-4-il) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] ciclobutanol se preparó a partir de 1- [1- (3 ' , 4 ' -dicloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2 -piperazin-1- iletil] ciclobutanol (Ejemplo 184). EM (ESI) m/z 419 ( [M+H] +) ,- EMAR: calculado para C23H28CI2N2O + H, 419.1657; encontrado (ESI, [M+H]+) , 419.1667.
Ejemplo 297: Diclorohidrato de 1- [1- (3 ' , 5 ' -dicloro-1, 1 ' - bifenil-4-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclobutanol . una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3' ,5' -dicloro-1, 1' -bifenil-4-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclobutanol se preparó a partir de 1- [1- (3 ' , 5' -dicloro-1,1' -bifenil-4-il) -2-piperazin-l-iletil] ciclobutanol (Ejemplo 185). EM (ESI) m/z 419 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C23H28CI2N2O + H, 419.1657; encontrado (ESI , [M+H]+), 419.1660.
Ejemplo 298: Diclorohidrato de 1- [1- (3-etinilfenil) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 162, etapa 1, el 4-(2-(l-hidroxiciclohexil) -2- {3- [ (trimetilsilil) etinil] fenil}etil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ejemplo 135, etapa 2) usando (trimetilsililetinil) tributiltina. EM (ESI) m/z 485 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C28H44N2O3SÍ + H, 485.3200; encontrado (ESI, [M+H]+), 485.3202. A una solución de 4- (2- (1-hidroxiciclohexil) -2-{3-[ (trimetilsilil) etinil] fenil}etil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (104 mg, 0.215 mmol) en metanol (3 mL) se le agregó carbonato de potasio (300 mg, 2.17 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró para dar un aceite crudo, el cual se purificó por medio de cromatografía instantánea de gel de sílice (gradiente de 10% acetato de etilo/hexano a 30% acetato de etilo/hexano) para proporcionar 70 mg (80%) 4- [2- (3-etinilfenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo como un sólido blanco. EM (ESI) m/z 413 ([M+H]+); EMAR: calculado para C25H36 2O3 + H, 413.2804; encontrado (ESI, [M+H]+), 413.2809.
En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- [1- (3-etinilfenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (3-etinilfenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 313 ( [M+H] +) ; EM& : calculado para C20H28N20 + H, 313.2280; encontrado (ESI , [M+H]+) , 313.2280.
Ejemplo 299: Diclorohidrato de 1- [1- (3-etinilfenil) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3-etinilfenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de l-[l-(3-etinilfenil) -2 -piperazin-l-iletil] ciclohexanol (Ejemplo 298). EM (ESI) m/z 327 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C21H30N2O + H, 327.2436; encontrado (ESI , [M+H] +) , 327.2425.
Ejemplo 300: Diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (3-prop- 1-inilfenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 162, etapa 1, el 4- [2-(1-hidroxiciclohexil) -2- (3-prop-l-inilfenil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [2- (3-bromofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (Ejemplo 135, etapa 2) usando (1-propinil) tributiltin. EM (ESI) m/z 427 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C2sH38 203 + H, 427.2961; encontrado (ESI , [M+H]+), 427.2967. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (3 -prop-l-inilfenil) fenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4-[2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (3-prop-l-inilfenil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 327 ( [M+H] +) ; EMAR: calculado para C2iH30N2O + H, 327.2436; encontrado (ESI, [M+H] +) , 327.2421.
Ejemplo 301: Diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) - 1- (3-prop-l-inilfenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (3-prop-l-inilfenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2-piperazin-l-il-1- (3-prop-l-inilfenil) etil] ciclohexanol (Ejemplo 300) . EMAR: calculado para (^?^^? + H, 341.2593; encontrado (ESI , [M+H] +) , 341.2585.
Ejemplo 302: Diclorohidrato de 1- {2- (4-bencil-l , 4-diazepan-l- il) -1- [4 (trifluorometoxi) fenil] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l-{2-(4-bencil-1, 4-diazepan-l-il) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] -2-oxoetil } ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [4- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y 1-bencil-homopiperazina . EM (ESI) m/z 491 ([M+H] + . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- (4-bencil-l, 4-diazepan-l-il) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclo exanol se preparó a partir de 1- {2- (4-bencil-l, 4-diazepan-l-il) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] - 2-oxoetil}ciclohexanol . EM (ESI) m/z 477 ([M+H]+). Análisis calculado para C27H3.5F3N2O22HCI 1H20: C, 57.4; H, 6.93: N, 4.94. Encontrado: C, 57.02; H, 7.44; N, 4.98.
Ejemplo 303: Diclorohidrato de 1- (2- (4-aminopiperidin-l-il) - 1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el (1-{(1-hidroxiciclohexil) [4-(tirifluorometoxi) fenil] acetil}piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [4- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-g) y 4-N-BOC-aminopiperidina. EM (ESI) m/z 501 ( [M+H]+) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir de (1- { (1-hidroxiciclohexil) [4- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 387 ( [M+H] +) . Análisis calculado para C20H29F3N2O22HCI : C, 52.29; H, 6.80: N, 6.10. Encontrado: C, 52.22; H, 6.98; N, 5.98.
Ejemplo 304: Diclorohidrato de 1- {2-piperazin-l-il-l- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil }ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-{(l-hidroxiciclobutil) [4- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperazin-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclobutil) [4-trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-aaa) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 459 ( [M+H] +) . En una manera análoga, al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2-piperazin-l-il-l- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclobutanol se preparó a partir de 4-{ (1-hidroxiciclobutil) [4- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperazin-carboxilato de 1 tert-butilo. EM (ESI) m/z 345 ([ +H]4). Análisis calculado para C17H23F3N2022HC1 0.5 ¾0 : C, 47.90; H, 6.15: N, 6.57. Encontrado: C, 47.81; H, 5.92 ; N, 6.43.
Ejemplo 305: Diclorohidrato de 1- {2- (4-aminopiperidin-l-il) - 1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, (1-{(1-hidroxiciclobutil) [4- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclobutil) [4-trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-aaa) y 4-N-BOC-aminopiperidina. EM (ESI) m/z 473 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1 - { 2 - ( 4 - aminopiperidin- 1 - il ) - 1- [4 -( trifluorometoxi ) fenil ] et il } ciclobutanol se preparó a partir de ( 1 - { ( 1 -hidroxiCiclobutil ) [4- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperidin-4 -il) carbamato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 359 ( [M+H]+) .
Ejemplo 306: Diclorohidrato de 1- {2- (4-metil-l, 4-diazepan-l- il) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil) ciclobutanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l-{2- (4-metil-1,4-diazepan-l-il) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] -2-oxo-etil) ciclobutanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclobutil) [4-trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-aaa) y 1-metilhomopiperazina. EM (ESI) m/z 387 ([M+H]+).
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2-4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etil) ciclobutanol se preparó a partir de 1- {2- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -1- [4- (trifluorometoxi) fenil] -2-oxo-etil) ciclobutanol . EM (ESI) m/z 373 ([M+H]+). Análisis calculado para C19H27F3 2022HC1 0.60 H20: C, 50.03; H, 6.67: N, 6.10. Encontrado: C, 49.88; H, 6.58; N, 6.02.
Ejemplo 307: Diclorohidrato de 1- [1- (4-fenoxifenil) -2- piperazin-l-iletil] cicohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-{(l-hidroxiciclohexil) [4- (fenoxi) fenil] acetil}piperazin-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [4-fenoxifenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-bbb) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 495 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (4-fenoxifenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4-{(l-hidroxiciclohexil) [4- (fenoxi) fenil] acetil}piperazin-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 381 ( [M+H] +) . Análisis calculado para C24H32N2O22HCI 1 H20: C, 61.14; H, 7.89: N, 5.94. Encontrado: C, 60.96; H, 7.89; N, 5.96.
Ejemplo 308: Diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) - 1- (4-fenoxifenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (4-fenoxifenil) -2-oxoetilciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [4-fenoxifenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-bbb) y 1-metilpiperazina. EM (ESI) m/z 409 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1 - [2 - (4 -metilpiperazin- 1 - il ) - 1- (4 -fenoxifenil ) et il] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (4-fenoxifenil) -2-oxoeti] ciclohexanol . EM (ESI) m/z 395 ( [M+H] +) . Análisis calculado para C2 5H34N2 O22 HC I 0.9 H20: C, 62.08; H, 7.88: N, 5.79. Encontrado: C, 62.26; H , 8.11; N, 5.70.
Ejemplo 309: Diclorohidrato de 1- [2- [4- (ciclohexilmetil) piperazin-l-il] -1- (4- fenoxifenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [2- [4-(ciclohexilmetil) iperazin-l-il] -1- (4-fenoxifenil) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [4-fenoxifenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-bbb) y 1- (ciclohexilmetil ) iperazina . EM (ESI) m/z 491 ( [M+H]+) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2- [4- (ciclohexilmetil) piperazin-1-il] -1- (4-fenoxifenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- [4- ( ciclohexilmetil ) iperazin- 1- il ] -1- (4-fenoxifenil ) -2 -oxoetil] ciclohexanol . EM (ESI) m/z 477 ([M+H]+) . Análisis calculado para C31H44 2O22HCI 1H20 : C, 65.59; H, 8.52: N, 4.94. Encontrado: C, 65.55/ H, 8.79; N, 4.90.
Ejemplo 310: Diclorohidrato de 1- {2- (4 -aminopiperidin-l-il) 1- (4- fenoxifenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga. al Ejemplo 1, etapa 1, el (1-{(1-hidroxiciclohexil) [4- (fenoxi) fenil] acetil }piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [4-fenoxifenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-bbb) y 4-N-BOC-aminopiperidina. EM (ESI) m/z 509 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (4-fenoxifenil ) etil] ciclohexanol se preparó a partir de (1-{ (1 -hidrox ciclohexil ) [4- (fenoxi) fenil] acetil }piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo. EM (ESI ) m/z 395 ( [M+H] +) .
Ejemplo 311: Diclorohidrato de 1- [1- (3-fenoxifenil) -2 piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-{(l-hidroxiciclohexil) [3- (fenoxi) fenil] acetil}piperazin-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3-fenoxifenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-ccc) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 495 ([M+H]+).. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (3 -fenoxifenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4-{(l-hidroxiciclohexil) [3- (fenoxi) fenil] acetiljpiperazin-carboxilato de tert-butilo 1. EM (ESI) m/z 381 ( [M+H] +) . Análisis calculado para C24H32N2022HCl 1.8 ¾0: C, 59.33; H, 7.80: N, 5.77. Encontrado: C, 59.09; H, 7.7.15; N, 5.48.
Ejemplo 312: Diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) - 1- (4-fenoxifenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (3-fenoxifenil) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3-fenoxifenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-ccc) y 1-metilpiperazina. EM (ESI) m/z 409 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (3-fenoxifenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (4-fenoxifenil) -2-oxoetil] ciclohexanol. EM (ESI) m/z 395 ( [M+H] +) . Análisis calculado para C25H3 N2022HC1 0.9 ¾0: C, 62.08; H, 7.88: N, 5.79. Encontrado: C, 62.26; H, 8.11; N, 5.70".
Ejemplo 313: Diclorohidrato de 1- [2- [4- (ciclohexilmetil)piperazin- 1-il] -1- (3-fenoxifenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [2- [4-ciclohexilmetil) iperazin-l-il] -1- (3-fenoxifenil) -2-oxoetll] ciclohexaol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3-fenoxifenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-ccc) y 1- (ciclohexilmetil) piperazina. EM (ESI) m/z 491 ( [M+H]+) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2- [4- (ciclohexilmetil) iperazin-l-il] -1- (3-fenoxifenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- [4- (ciclohexilmetil) iperazin-l-il] -1- (3-fenoxifenil) -2-oxoetil] ciclohexanol 1. EM (ESI) m/z 477 ÜM+H]+).
Ejemplo 314: Diclorohidrato de 1- [2- (1 , 4 ' -bipiperidin-1 ' -il) - 1- [3- (fenoxifenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [2-(1,4' -bipiperidin-1' -il) -1- [3- (fenoxifenil) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3-fenoxifenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-ccc) y 4-piperidinopiperidina EM (ESI) m/z 477 ( [M+H] +) . En una manera análoga Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2- (1,4' -bipiperidin-1' -il) -1- [3- (fenoxifenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2-(1,4' -bipiperidin-1' -il) -1- [3- (fenoxifenil) -2-oxoetil] ciclohexanol . EM (ESI) m/z 463 ( [M+H] +) . Análisis calculado para C3oH42N2022HCl 0.25 ¾0: C, 66.72; H, 8.31: N, 5.18. Encontrado: C, 66.96; H, 8.87; N, 4.32.
Ejemplo 315: Diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) - 1- (3-fenoxifenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el (1-{(1-hidroxiciclohexil) [3- (fenoxi) fenil] acetil}piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3-fenoxifenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-ccc) y 4-N-BOC-aminopiperidina. EM (ESI) m/z 509 ([ +H]+). En · una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (3-fenoxifenil) etil) etil] ciclohexazol se preparó a partir de (1- { (1-hidroxiciclohexil) [3 - (fenoxi) fenil] acetil }piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 395 ( [M+H] +) .
Ejemplo 316: Diclorohidrato de 1- [1- (3-fenoxifenil) -2- (4- pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [1- (3- fenoxifenil) -2- (4-pirrolidiri-l-ilpiperidin-l-il) -2- oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1- hidroxiciclohexil) [3-fenoxifenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-ccc) y 4-pirrolidinilpiperidina . EM (ESI) m/z 463 ( [M+H]+) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (3-fenoxifenil) -2- (4-pirrolidin-l- ilpiperidin-l-il) etil] clohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3 -fenoxifenil) -2- (4-pirrolidin- 1-ilpiperidin-l-il) -2- oxoetil] ciclohexanol . EM (ESI) m/z 449 ( [M+H] +) .
Ejemplo 317: Diclorohidrato de l-[2-[4- (dimetilamino}piperidin-l-il] -1- (2- naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de 1- [2- (4- (dimetilamino) iperidin-l-il] -1- (2- naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- (4- aminopiperidin-l-il) -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 32) . · EMAR: calculado para C25H3SN20 + H, 381.29059; encontrado (ESI , [M+H] +) , 381.2887.
Ejemplo 318: Diclorohidrato de 1- {1- (3 -bromo-4-metoxifenil) - 2- [4- (dimetilamino) iperidin-1-ilj etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de 1-{1- (3-bromo-4-metoxifenil) -2- [4- (dimetilamino) ilamino) piperidin-l-il] etil } ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- ( -aminopiperidin-l-il) -1- (3-bromo-4-metoxifenil) etil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 25). EMAR: calculado para C22H35BrN202 + H, 439.19601; encontrado (ESI, [M+H]+), 439.1938.
Ejemplo 319: Diclorohidrato de 1- {l- (3-bromofenil) -2- [4- (dimetilamino) piperidin-1-il] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de l-{l- (3-bromofenil) -2- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] etil } ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (3 -bromofenil) etil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 18). EMAR: calculado para C2iH33BrN20 + H, 409.18545; encontrado (ESI , [M+H] +) , 409.1841.
Ejemplo 320: Diclorohidrato de 1- {l- (3 , 4-diclorofenil) -2- [4- (dimetilamino) iperidin-l-il] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de 1- {l- (3 , 4-diclorofenil) -2- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] etil } ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (3 , 4-diclorofenil) etil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 14) . EMAR : calculado para C2iH32Cl2N20 + H, 399.19699; encontrado (ESI , [M+H] +) . 399.197.
Ejemplo 321: Diclorohidrato de l-{2-[4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de l-{2- [4-dimetilamino) piperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de 1- {2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- [3- (trifluorometil) fenil] etilciclohexanol (Ver Ejemplo 39). EMAR: calculado para C22H33F3 2O + H, 399.26232; encontrado (ESI, [M+H]+) , 399.2607.
Ejemplo 322: Diclorohidrato de 1- [2- (4-Metil-l-piperazinil) - 1- [4-fenilmetoxi) fenil] etil] ciclohexanol una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrat de 1- [2- (4-Metil-l-piperazinil) -1- [4-fenilmetoxi) fenil] etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1-{l- [4- (benciloxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 27) . EM (ESI) m/z 409/ EMAR: calculado para C26H36 2O2 + H, 409.28550; encontrado (ESI, [M+H] +) , 409.2831.
Ejemplo 323: Diclorohidrato de 1- { (IR) -1- [4- (benciloxi) -3- clorofenil] -2-piperazin-1-iletil }ciclohexanol El 4- [ [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) cetil piperazin-l-carboxilato de tert-butilo racémico (Ver Ejemplo 292, etapa 1) se disolvió en metanol a una concentración de aproximadamente 50 mg/mL. La solución resultante se inyectó en el instrumento de cromatografía de fluido supercrítico con un volumen de inyección de 750 DL. La línea base de los enantiómeros se resolvieron, usando condiciones descritas a continuación, se colectaron. La pureza enantiómerica de cada enantiómero se determinó bajo la mismas condiciones de cromatografía de fluido supercrítica usando una columna Chiralpak AD-H 5u, 250 mm x 4.6 mm ID a relación de flujo de 2.0 mL/minutos usando cromatografía de fluido supercrítico analítica (Berger Instruments, Inc. Newark, DE EUA) . Instrumento SFC: Berger MultiGram PrepSFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702. Columna: Quiralcel OJ-H; 5u; 250mm L x 20mm ID (Quiral Technologies, Inc, Exton, PA, EUA) Temperatura de columna: 35°C Modificador SFC: 40% MeOH Relación de flujo: 60 mL/minutos Presión de salida: 100 bar Detector: UV a 220 nm 4- [ (2S) -2- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se aisló en un pico, 1. EM (ES) m/z 543.1; EMAR: calculado para C30H39ClN2O5 + H, 543.26258; encontrado (ESI, [M+H]+), 543.262. 4- [ (2R) -2- [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se aisló en un pico 2. EM (ESI) m/z 543; EMAR: calculado para C30H39Cl 2O5 + H, 543.26258; encontrado (ESI, [M+H]+), 543.263. una manera análoga al Ejemplo 1, etapa diclorohidrato de 1- { (IR) -1- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol se preparó a partir de 4-[ (2S) -2- [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 429; EMAR: calculado para C25H33CI 202 + H, 429.23088; encontrado (ESI, [M+H] +) , 429.3206. CD = (-) @; 260-280 nm.
Ejemplo 324: Diclorohidrato de 1- { (1S) -1- [4- (benciloxi) -3- clorofenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa diclorohidrato de 1 -{ (11S )- 1 - [4 - (benciloxi ) -3 -clorofenil] - 2 -piperazin- 1- iletil } ciclohexanol se preparó a partir de 4 - [ ( 2R) -2 - [4 - (benciloxi) -3 -clorofenil] -2- ( 1 -hidroxiciclohexil ) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 323). EM (ES) m/z 429.0; E AR: calculado para C25H33 C I 2O2 + H, 429.23088; encontrado (ESI, [M+H] +) , 429.2319. CD = (+) @ 260-280 nm.
Ejemplo 325: Diclorohidrato de 1- [ ( IR) - 1 - [4 - (benciloxi) -3-clorofenil] -2 -4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [ (IR) -1- [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- { (IR) -1- [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] -2-piperazin-l~iletil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 323) . EM (ESI) m/z 443 ; EMAR: calculado para C26H35CI 2O2 + H, 443.24653; encontrado (ESI, [M+H] +) , 443.2474. CD = (-) @; 260-280 nm.
Ejemplo 326: Diclorohidrato de 1- [ (1S) -1- [4- (benciloxi) -3- clorofenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ej emplo 24, el diclorohidrato de 1- [ (1S) -1- [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de l-{ (1S) -1- [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] -2-piperazin- 1 -iletil } ciclohexanol (Ver Ejemplo 324). EM (ES) m/z 443.1; EMAR : calculado para C2sH35ClN202 + H, 443.24653 ; encontrado (ESI , [M+H] +) , 443.2473. CD = (+) @ 260-280 nm.
Ejemplo 327: Diclorohidrato de 2- [2- (4-aminopiperidin-l-il) - 1- (3 -clorofenil) etil] decahidronaftalen-2~ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el {l-[(3-clorofenil) (2-hidroxidecahidronaftalen-2-il) acetil] piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (3 -clorofenil) (2 -hidroxidecahidronaftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-cc) y 4-N-boc-aminopiperidina . EM (ES) m/z 505.3. En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, el dicl-orohidrato de 2 - [2 - (4 - aminopiperidin- 1 - il ) - 1- (3 - clorofenil ) etil] decahidronaftalen-2 -ol se preparó a partir de { 1 -[( 3 -clorofenil ) (2- hidroxidecahidronaftalen-2 -il) acetil] piperidin-4 - il}carbamato de tert-butilo. EM (ES) m/z 391.4; EMAR : calculado para C23H35CIN2O + H, 391.25161 ; encontrado (ESI, [M+H]+), 391.2527.
Ejemplo 328: Diclorohidrato de 4-etil-l- [2- (4-metilpiperazin- 1-il) -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 4-etil-l- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4-etil- 1- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 91) . EM (ESI) m/z 381; EMAR : calculado para C25H3SN20 + H, 381.29059; encontrado (ESI, [M+H] +) , 381.2888.
Ejemplo 329: Diclorohidrato de 2- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l- iletil [decahidronaftalen-2-ol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-[(2-hidroxidecahidronaftalen-2-il) (1-naftil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (3-clorofenil) (2-hidroxidecahidronaftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-jjj) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 507. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 2- [1- (1-naftil) -2-piperazin-l-iletil] decahidronaftalen-2-ol se preparó a partir de 4- [ (2-hidroxidecahidronaftalen-2-il) (1-naftil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM m/z 393; EMAR: calculado para CaeHss sO + H, 393.29059; encontrado (ESI, [M+H] +) , 393.2891.
Ejemplo 330: Diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) - 1- (3 -clorofenil) etil] -4-metilciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el {l-[(3-clorofenil) (l-hidroxi-4-metilciclohexil) acetil] piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (3-clorofenil) (2 -hidroxidecahidronaftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-kkk) y 4-N-boc-aminopiperidina . EM (ES) m/z 465.3. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (3-clorofenil) etil] -4-metilciclohexanol se preparó a partir de {l- [ (3 -clorofenil) (l-hidroxi-4-metilciclohexil) acetil] piperidin-4-il }carbamato de tert-butilo. EM m/z 351; EMAR: calculado para C2oH3iClM20- + H, 351.22031; encontrado (ESI, [M+H] +) , 351.2219.
Ejemplo 331: Diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] decahidronaftalen-l-ol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] decahidronaftalen-l-ol se preparó a partir- de 1- [1-(3 -clorofenil) -2 -piperazin-1 -iletil] decahidronaftalen-l-ol (Ver Ejemplo 72). EM (ES) m/z 391.3; RMS : calculado para C23H35C1N20 + H, 391.25161; encontrado (ESI, [M+H] +) , 391.2528.
Ejemplo 332: Diclorohidrato de 2- [1- (3-clorofenil) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] decahidronaftalen-2-ol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 2- [1- (3-clorofenil) -2- (4-tnetilpiperazin-l-il) etil] decahidronaf alen-2-ol se preparó a partir de 2- [1- (3 -clorofenil) -2 -piperazin-l-iletil] decahidronaftalen-2-ol (Ver Ejemplo 74) . E m/z 391; EMAR: calculado para C23H35C1 20 + H, 391.25161; encontrado (ESI, [M+H] +) , 391.2522.
Ejemplo 333: Diclorohidrato de 4-metil-l- [2- (4- metilpiperazin-l-il) -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de ' 4-metil-l- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4-metil-l- [1- (1-naf il) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 97) . EM m/z 367; EMA : calculado para C24H34 2O + H, 367.27494; encontrado (ESI, [M+H] +) , 367.2738.
Ejemplo 334: Diclorohidrato de 1- [1- (3 -clorofenil) -2- piperazin-l-iletil] -4-metilciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el {l- [ (3 -clorofenil ) (l-hidroxi-4-metilciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (3 -clorofenil) (4-metil-1- idroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-kkk) y l~piperazíncarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 451/453 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2 -piperazin-1-iletil] -4-metilciclohexanol se preparó a partir de {l- [ (3 -clorofenil) (l-hidroxi-4-metilciclohexil) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 337.2; EMAR: calculado para C19H29C1N20 + H, 337.20467; encontrado (ESI , [M+H] +) , 337.20.
Ejemplo 335: Diclorohidrato de 1- [1- (3 -clorofenil) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] -4-metilciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el dicloro idrat de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -4 metilciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3-clorofenil) 2-piperazin-l-iletil] -4-metilciclohexanol (Ver Ejemplo 335) EM (ES) m/z 351.3; EMAR: calculado para C20H31CIN2O + H 351.22031; encontrado (ESI , [M+H]+), 351.221.
Ejemplo 336: Diclorohidrato de 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] -4-etilciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el {l-[(3-clorofenil) (l-hidroxi-4-etilciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (3-clorofenil) (4-etil-l-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia l-III) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 465/467 ([M+H]+).
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el l-[l-(3-• clorofenil) -2 -piperazin-l-iletil] -4-etilciclohexanol se preparó a partir de {l- [ (3-clorofenil) (l-hidroxi-4- etilciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 351; EMAR: calculado para C20H31CIN2O + H, 351.22031; encontrado (ESI , [M+H] +) , 351.2209. En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3 -clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -4- etilciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3 -clorofenil) - 2-piperazin-l-iletil] -4-etilciclohexanol . EM (ES) m/z 365.4; EMAR: calculado para C21H33CIN2O + H, 365.23597; encontrado (ESI , [M+H]+), 365.236.
Ejemplo 337: Triclorohidrato de 1- (2-piperazin-l-il-l- piridin-3-iletil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4- (2- Piridin-3-il-acetil) -piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido piridin-3-il-acético y 1- piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 306. En una manera análoga al Ejemplo 141, etapa 3, el 4- [2- (1-hidroxiciclohexil) -2-piridin-3-ilacetil]piperazin-l- carboxilato de tert-butilo se preparo a partir de 4- (2-Piridin-3-il-acetil) -piperazin-l-carboxilato de tert butilo y ciclohexanona . EM (ES) m/z 404.3. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el triclorohidrato de 1- (2-piperazin-l-il-l-piridin-3-iletil) ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (1-hidroxiciclo exil) -2 -piridin-3 -ilacetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM m/z 290; EMAR: calculado para C17H27N30 + H, 290.22324; encontrado (ESI , [M+H] +) , 290.2221.
Ejemplo 338: Triclorohidrato de 1- (2-piperazin-l-il-l- piridin-3-iletil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4- (2-Piridin-2-il-acetil) -piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido piridin-2-il-acético y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el 4- (2-Piridin-2-il-etil) -piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- (2-Piridin-2-il-acetil) -piperazin-1-carboxilato de tert-butilo.
Una solución de 4- (2 -Piridin-2 -il-etil) -piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (466 mg, 1.60 ramol) en tetrahidrofurano seco (6 mL) bajo nitrógeno se enfrió hasta -78°C y se trató gota a gota con una solución de n-butillitio (2.5 M en hexanos, 0.70 mL, 1.75 mmol) . La solución resultante se agitó a -78°G durante 1 h. La reacción luego se trató con una solución de ciclohexanona (174 mg, 1.77 mmol) en tetrahidrofurano seco (0.8 mL) . La reacción se agitó a -78°C durante 45 minutos, después de cuyo tiempo la reacción se apagó entonces por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el tetrahidrofurano se removió in vacuo. El residuo resultante se dividió entre agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) , y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron ; in vacuo y el producto se purificó por medio de Biotage Horizon (FLASH 25 M, sílice, gradiente de 0% metanol/EtOAc a 10% metanol/EtOAc) para proporcionar 484 mg (78%) 4- [2- (1-hidroxi-ciclohexil) -2-piridin-2-il-etil] -piperazin-l-carboxilato de tert-butilo 1 como un aceite incoloro. En una manera análoga al 135, etapa 4, el triclorohidrato de 1- (2-piperazin-l-il-l-piridin-3-iletil) ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- (1-hidroxi-ciclohexil) -2 -piridin-2 -il-etil] -piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 290; EMAR: calculado para C17H27N30 H, 290.22324; encontrado (ESI , [M+H]+) , 290.2232.
Ejemplo 339: Clorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [1- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- (4-metoxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir de ácido [4-(benciloxi) -3 -clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia l-eee) .y 4-metoxipiperidina (Baker, W. R. ; Fung, A. K. I, Kleinhart, H. D et . al. J. Med. Chem. 1992, 35 (10), 1722-1734.). EM (ES) /z 472.0; EMAR: calculado para C27H34CINO4 + H+, 472.22491; encontrado (ESI, [M+H]+) , 472.2238. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el clorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- (4-metoxipiperidin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- (4-metoxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] ciclohexanol . EMAR: calculado para C27H36C1 03 + H+, 458.24565; encontrado (ESI, [M+H] +) , 458.2443.
Ejemplo 340: Diclorohidrato de 1- [1- (S-metoxi-2-naftil) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-[(l-hidroxiciclohexil) (6-metoxi~2-naftil) acetil]piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) (6~metoxi-2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-sss) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EMftR: calculado para C28H38M205 + H+, 483.28535; encontrado (ESI, [M+H]+), 483.2834. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (6-metoxi-2-naftil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (6-metoxi-2-naftil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C23H32 202 + H+, 369.25365; encontrado (ESI, [M+H]+), 369.2525.
Ejemplo 341: Diclorohidrato de 1- [1- (6-metoxi-2-naftil) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (6-metoxi-2-naftil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (6~metoxi-2 -naftil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 340). EM (ESI) m/z 383; EMAR: calculado para C24H34 202 + H+, 383.26930; encontrado (ESI , [M+H] +) , 383.2682.
Ejemplo 342: Diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) - 1- (6-metoxi-2-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, {l-[(l-hidroxiciclohexil) (6-metoxi-2-naftil) acetil] iperidin-4-il} carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) (6-metoxi-2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-sss) y 4-N-boc-aminopiperidina . EMAR: calculado para C29H4o 2Os + H+, 497.30100; encontrado (ESI, [M+H] +) , 497.3034. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (6-metoxi-2 -naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de {l- [ (1-hidroxiciclohexil) (6-metoxi-2-naftil) acetil] iperidin-4-il}carbamato de tert-butilo.
EMAR: calculado para C24H34N2O2 + ?+, 383.26930; encontrado (ESI, [M+H]+)f 383.2704.
Ejemplo 343: Diclorohidrato de 1- [2- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -1- (6-metoxi-2- naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de ¦ 1- [2- [4- (dimetilamino) iperidin-l-il] -1- (6-metoxi-2-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- (6-metoxi-2-naftil) etil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 342). EM (ES) m/z 411.2; EMAR: calculado para C2SH38 2O2 + H+, 411.30060; encontrado (ESI , [M+H] +) , 411.3002.
Ejemplo 344: Diclorohidrato de 1- {l- (6-metoxi-2-naftil) -2- [4- (metilamino) piperidin-l-il] etil ) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el {l-[(l-hidroxiciclohexil) (6-metoxi-2-naftil) acetil] piperidin-4- il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) (6-metoxi-2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-sss) y 4-N-Boc-aminopiperidina . EMAR: calculado para C29H4o 205 + H+, 497.30100; encontrado (ESI , [M+H] +) , 497.3034. En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, el diclorohidrato de l-{l~ (6-metoxi-2-naftil) -2~ [4- (metilamino) piperidin-l-il] etil}ciclohexanol se preparó a partir de {l- [ (1-hidroxiciclohexil) (6-metoxi-2-naftil) acetil]piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 397; E AR: calculado para C25H36 2O2 + H+, 397.28495; encontrado (ESI, [M+H] +) , 397.2863.
Ejemplo 345: Diclorohidrato de 1- [1- (6-metoxi-2 -naftil) -2- (4- pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [1- (6-metoxi-2-naftil) -2-oxo-2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) (6-metoxi-2 -naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-sss) y 4- (1-pirrolidinil) piperidina. EM (ES) m/z 451.2; EMAR: calculado para C28H38 203 + H+, 451.29552; encontrado (ESI , [M+H]+), 451.2939. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (6-metoxi-2-naftil) -2- (4-pirrolidin-l-ilpieridin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (6-metoxi-2-naftil) -2-oxo-2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) etil] ciclohexanol . EMAR: calculado para C2SH40N2O2 + H+, 437.31625; encontrado (ESI , [M+H] +) , 437.3177.' Ejemplo 346; Diclorohidrato de 1- [2- (1 , 4 ' -bipiperidin-1 ' -il) - 1- (6-metoxi-2-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [2- (1,4' -bipiperidin-1'- -il) -1- (6-metoxi-2-naftil) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) (6-metoxi-2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-sss) y N- (4 -piperidina) iperidina . EM (ES) m/z 465.2; EMAR: calculado para C29H oN203 .+ H+, 465.31117; encontrado (ESI, [M+H] +) , 465.3096. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2- (1 , 4 ' -bipiperidin-1' -il) -1- (6-metoxi-2-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de l-[2-(l,4'-bipiperidin-1 ' -il) -1- (6-metoxi-2-naftil) -2-oxoetil] ciclohexanol . EMAR: calculado para C29H 2N2O2 + H+, 451.33190; encontrado (ESI, [M+H] +) , 451.3325.
Ejemplo 347: Diclorohidrato de 1- { (1S) -2- [4- (3- fenilbutil) iperazin-l-il] -1- [3- En una manera análoga al Ejemplo 117, el diclorohidrato de l-{ (1S) -2- [4- (3-fenilbutil) piperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de 3-fenilbutiraldehído y 1- { (1S) -2-piperazin-l-il-l- [3-(trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol (Ver Ejemplo 243). EMAR: calculado para C29H39F3N2O2 , 504.29636 ; encontrado (ESI , [H+M]+), 505.3025. [a] D25 = -12° (c = 0.0091 g/mL, MeOH) / CD = + @ 268 nm.
Ejemplo 348; Diclorohidrato de 1- { (1S) -2- [ (3S) -3-metilpiperazin-l- il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol Etapa 1: ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético racémico (Ver Ejemplo de Referencia 1-f) se disolvió en metanol a una concentración de aproximadamente 67 mg/mL . La solución resultante se inyectó en el instrumento de cromatografía de fluido supercrítico con un volumen de inyección de 1 mi . La línea base de los enantiómeros se resolvieron, usando condiciones descritas a continuación, se colectaron. La pureza enantiómerica de cada enantiómero se determinó bajo la mismas condiciones de cromatografía de fluido supercrítica usando una columna Chiralpak AD-H 5u, 250 mm x 4.6 mm ID a relación de flujo de 2.0 mL/minutos usando cromatografía de fluido supercrítico analítica (Berger Instruments, Inc. Ne ark, DE EUA) . Instrumento SFC: Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702. Columna: Quiralpak AD-H; 5u; 250mm L x 20mm ID (Quiral Technologies, Inc, Exton, PA, EUA) Temperatura de columna: 35°C Modificador SFC: 10% MeOH Relación de flujo: 50 mL/minutos Presión de salida: 100 bar Detector: UV a 220 nm El ácido (2R) - (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético se aisló como un pico 1; EM (ES) m/z 316.9; EMAR: calculado para C15Hi7F304 + H+, 319.11517; encontrado (ESI , [M+H] +) , 319.1145; CD = + @ 281 nm; [a]D25 = +36° (c = 0.0113 g/mL, MeOH) .
Etapa 2: En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l-{ (IR) -2- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2-oxo-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de ácido (2R) - (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo 348, Etapa 1) y (S) - (+) -2-metilpiperazina. EM (ESI) m/z 401; EMAR: calculado para C2oH27F3N203 + H+, 401.20465; encontrado (ESI , [M+H] +) , 401.2044.
Etapa 3: En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- { (1S) -2- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó 1-{ (IR) -2- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2-oxo-l- [3-(trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol . EM (ESI) m/z 387; EMAR: calculado para C2oH29F3 202 + H+, 387.22539; encontrado (ESI , [M+H]+), 387.2241. [a] O2S = -2.3° (c = 0.011 g/mL, MeOH) ; CD = + @ 267 nm.
Ejemplo 349: Diclorohidrato de 1- { (ÍS) -2- [ (3S) -3 , 4- dimetilpiperazin-l-il] -1- [3- (brifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de l-{ (1S) -2- [ (3S) -3 , 4-dimetilpiperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil }ciclohexanol se preparó a partir de 1- { (1S) -2- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol (Ver Ejemplo 348 Etapa 3) . E (ESI) m/z 401; EMAR: calculado para C21H31F3N2O2 , 400.23376; encontrado (ESI, [H+M]+), 400.2425. CD = + @ 281 nm.
Ejemplo 350: Diclorohidrato de l-{ (1S) -2- (3-etilpiperazin-l- il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexano En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1-{(1R)- 2- (3-etilpiperazin-l-il) -2-ox'o-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de ácido (2R) - (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo 348, Etapa 1) y 2-etilpiperazina. EMAR: calculado para C21H29F3N2O3 , 414.21303; encontrado (ESI, [H+M] +) , 415.2225. CD = + @ 281 nra. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de l-{ (1S) -2- (3-etilpiperazin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de l-{ (IR) -2- (3-etilpiperazin-l-il) -2-oxo-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol . EM (ES) m/z 401.2; EMAR: calculado para C2iH31F3 202 + H+, 401.24104; encontrado (ESI, [M+H]+), 401.2409.
Ejemplo 351: Diclorohidrato de diclorohidrato l-{(lS)-2- [ (3S) -3-etil-4-metilpiperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil} ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- { (1S) -2- [ (3S) -3 -etil-4-metilpiperazin-l-il] -1- [3- ( trifluorometoxi ) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de 1- { (1S) -2 - (3-etilpiperazin-l-il) -1- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol (Ver Ejemplo 350). EM (ES) m/z 415.2; EMA : calculado para C^HasFaNa + ?+, 415.25669; encontrado (ESI, [M+H] +) , 415.2561.
Ejemplo 352: Diclorohidrato de 1- { (1S) -2- [ (3R) -3 -etil-4- metilpiperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenilletil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de l-{ (1S) -2- [ (3R) 3-etil-4-metilpiperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir de 1- { (1S) -2- (3-etilpiperazin-l-il) -1- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 350). EMAR: calculado para C22H33F3 2O2 + H+, 415.25669; encontrado (ESI;. [M+H]+), 415.2563.
Ejemplo 353: Diclorohidrato de 1- [ (1S) -2- (1, 4' -bipiperidin- El 1- [2- (1,4' -bipiperidin-1' -il) -1- (6-metoxi-2-naftil) etil] ciclohexanol racémico (Ver Ejemplo 346) se disolvió en metanol a una concentración de aproximadamente 50 mg/mL. La solución resultante se inyectó en el instrumento de cromatografía de fluido supercritico . La linea base de los enantiómeros se resolvieron, usando condiciones descritas a continuación, se colectaron. La pureza enantiómerica de cada enantiómero se determinó bajo la mismas condiciones de cromatografía de fluido supercrítica usando una columna Chiralcel OJ-H 5u, columna 250 mm x 4.6 mm ID a relación de flujo de 2.0 mL/minutos usando cromatografía de fluido supercritico analítica (Berger Instruments, Inc. Newark, DE EUA) . Instrumento SFC: Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702. Columna: Quiralcel OJ-H; 5u; 250mm L x 20mm ID (Quiral Technologies, Inc, Exton, PA, EUA) Temperatura de columna: 35°C Modificador SFC: 15% MeOH con 0.75% DEA Relación de flujo: 50 mL/minutos Presión de salida: 100 bar Detector: UV a 220 nra.
El diclorohidrato de 1- [1- [ (1S) -2- (1, 4' -bipiperidin-1' -il) -1- (S-metoxi-2-naftil) etil] ciclohexanol se aisló como un pico 1 después de hacer la sal de clorohidrato (En una manera análoga al Ejemplo 14) . EM (ESI) m/z 451; EMAR: calculado para C29H42 2O2 + H+, 451.33190; encontrado (ESI, [M+H] +) , 451.3327; CD = + @ 281 nm; [a]D25 = + 17.4° (c = 0.009C-/ML, MeOH) .
Ejemplo 354: Diclorohidrato de 1- [ (IR) -2- (1, 4 ' -bipiperidin- En una manera análoga al Ejemplo 353, el diclorohidrato de 1- [ (IR) -2- (1,4' -bipiperidin-1' -il) -1- (6-metoxi-2-naftil) etil] ciclohexanol se aisló como un pico 2 después de hacer la sal de clorohidrato (En una manera análoga al Ejemplo 14) . EMAR: calculado para C29H42 2O2 + H+, 451.33190; encontrado (ESI , [M+H] +) , 451.3322; CD =- @ 281 nm; [a] D25 = -29° (c = 0.0088G/ML, MeOH).
Ejemplo 355: Diclorohidrato de 1- [ (2S) -2- (3-clorofenil) -2- ciclohexiletil] -N-metilpiperidin-4-amina La 1- [2- (3-clorofenil) -2-ciclohexiletil] -N-metilpiperidin-4-amina racémica (Ver Ejemplo 232) se disolvió en metanol a una concentración de aproximadamente 50 mg/mL. La solución resultante se inyectó en el instrumento de cromatografía líquida de alta resolución preparativa. La línea base de los enantiómeros se resolvieron, usando condiciones . descritas a continuación, se colectaron. La pureza enantiomerica de cada enantiómero se determinó bajo la mismas condiciones CLAR usando una columna Chiralcel OD-H 5u, 250 mm x 4.6 mm ID a relación de flujo de 1.0 mL/minutos usando HP 1100 CLAR (Agilent Technologies. Palo Alto, California, EUA) . Instrumento CLAR: 2 Dynamax SD-300 pumps, Varian Prostar 420 Autosampler, Varian Prostar 345 UV-Vis det.ector (Varian, Inc., Walnut Creek, CA 94598). Columna: Quiralcel OD-H; 5u; 250mm L x 20mm ID (Quiral Technologies, Inc, Exton, PA, ÉUA) Temperatura de columna: temperatura ambiente Solventes CLAR: 2% IPA/98% hexano (con 0.2% DEA) Relación de flujo: 20 mL/minutos Detector: UV a 268 nm El diclorohidrato de 1- [ (2S) -2- (3 -clorofenil) -2-ciclohexiletil] -N-metilpiperidin-4-amina se aisló como un pico 1 después de hacer la sal de clorohidrato (En una manera análoga al Ejemplo 14) . EM (ESI) m/z 335; EMAR: calculado para C2oH31Cl 2 + H+, 335.22485; encontrado (ESI , [M+H] +) 35.225; CD = + @ 281 nm.
Ejemplo 356: Diclorohidrato de 1- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2- ciclohexlletil] -N-metilpiperidin-4-amina En una manera análoga al Ejemplo 355, el diclorohidrato de 1- [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-ciclohexiletil] -N-metilpiperidin-4-amina se aisló como un pico 2 después de hacer la sal de clorohidrato (En una manera análoga al Ejemplo 14) . EMAR: calculado para C20H31CIN2 + H+, 335.22485; encontrado (ESI , [M+H] +) , 335.2244; CD = - @ 281 nm.
Ejemplo 357: Diclorohidrato de 1- [ (1S) -1- (3-fenoxifenil) -2- piperazin-l-iletil] ciclohexanol El 1- [1- (3-fenoxifenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol racémico (Ver Ejemplo 311) se disolvió en metanol a una concentración de aproximadamente 50 mg/mL. La solución resultante se inyectó en el instrumento de cromatografía líquida de alta resolución preparativa. La línea base de los enantiómeros se resolvieron, usando condiciones descritas a continuación, se colectaron. La pureza enantiómerica de cada enantiómero se determinó bajo la mismas condiciones CLAR usando una columna Chiralcel OD-H Su, 250 mm x 4.6 mm ID a relación de flujo de 1.0 mL/minutos usando HP 1100 CLAR (Agilent Technologies. Palo Alto, California, EUA) . Instrumento CLAR: 2 Dynamax SD-300 pumps, Varían Prostar 420 Autosampler, Varían Prostar 345 UV-Vis detector (Varían, Inc., Walnut Creek, CA 94598). Columna: Quiralcel OD-H; 5u; 250mm L x 20mm ID (Quiral Technologies, Inc, Exton, PA, EUA) Temperatura de Columna: temperatura ambiente Sistema de solvente CLAR: 25% EtOH/75% hexano (con 0.15% DEA) Relación de flujo: 20 mL/minutos Detector: UV a 225 nm El diclorohidrato 1- [ (1S) -1- (3-fenoxifenil) -2-piperazin-1-iletil] ciclohexanol se aisló como un pico 1 después de hacer la sal de clorohidrato (En una manera análoga al Ejemplo 14) . EM (ESI) m/z 381; EMAR: calculado para C24H32 2O2 + H+, 381.25365; encontrado (ESI, [M+H] +) , 381.2552; CD = + @ 281 nm.
Ejemplo 358: Diclorohidrato de 1- [ (IR) -1- (3-fenoxifenil) -2- piperazin-l-ietil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 357, el diclorohidrato de 1- [ (IR) -1- (3-fenoxifenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se aisló como un pico 2 después de hacer la sal de clorohidrato (En una manera análoga al Ejemplo 14) . EM (ESI) m/z 381; EMAR: calculado para C24H32N202 + H+, 381.25365; encontrado (ESI , [M+H] +) , 381.2538; CD =- @ 281 nm.
Ejemplo 359: Diclorohidrato de 1- { (1S) -2- [4- (metilamino) piperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el (1-{ (2R) -2- (1-hidroxiciclohexil) -2- [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (2R)-(1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo 348, Etapa 1) y 4-N-Boc-aminopiperidina . EM (ESI) m/z 501; EMAR : calculado para C25H35F3 2O5 + H+, 501.25708; encontrado (ESI, [M+H] +) , 501.2589. En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, el diclorohidrato de 1- { (1S) -2- [4- (metilamino) piperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de (1- { (2R) -2- (1-hidroxiciclohexil) -2- [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 401; EMAR: calculado para C2iH31F3N202 + H+, 401.24104; encontrado (ESI, [M+H] +) , 401.2433; CD = + @ 281 nm.
Ejemplo 360: Diclorohidrato de 1- { (1S) -2- [4- (dimetilamino) iperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de 1- { (1S) -2- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -1- [3-(trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de l-{ (1S) -2- [4- (metilatnino) piperidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil }ciclohexanol (Ver Ejemplo 359). EM (ESI) m/z 415; EMAR: calculado para C22H33F3N2O2 + H+, 415.25669; encontrado (ESI , [M+H] +) , 415.259; CD = + @ 281 nm.
Ejemplo 361: Diclorohidrato de 1- {2- (4-morfolin-4- ilpiperidin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l-{2- (4-morfolin-4-ilpiperidin-l-il) -2-oxo-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de' Referencia 1-f) y 4-Piperidin-4-il-morfolina. EM (ES) m/z 471.1; EMAR: calculado para C24H33 F3 2O + H+, 471.24652; encontrado (ESI , [M+H] +) , 471.2455. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- (4-morfolin-4-ilpiperidin-l-il) -1- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir de 1- {2- (4-morfolin-4-ilpiperidin-l-il) -2-oxo-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol . EM (ESI) m/z 457; EMAR: calculado para C24H35F3N2O3 + H+, 457.26725; encontrado (ESI , [M+H]+), 457.2688.
Ejemplo 362: Diclorohidrato de 1- (2- (4-isopropilpiperazin-l- il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil} ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l-{2-(4-isopropilpiperazin-l-il) -2-oxo-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil} ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [3-(trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-f) y 1-isopropil-piperazina . EMAR: calculado para C22H31F3N2O3 + H+, 429.23595; encontrado (ESI, [M+H] +) , 429.2358. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -1- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de 1- {2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -2-oxo-l- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil} ciclohexanol . EM (ES) m/z 415.1.
Ejemplo 363: Diclorohidrato de 1- { (1S) -2- {4- [ (1S) -1- feniletil] piperazin-l-il } -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1-{(1R)-2-oxo-2-{4- [ (1S) -1-feniletil] piperazin-l-il} -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil Jciclohexanol se preparó a partir de ácido (2R) - (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo 348, Etapa 1) y 1- (1 (S) -feniletil) piperazina (Ley, S. V.,- Bolli, M. H. ,- Hinzen, B.; Gervois, A.; Hall, B. J. ; J. Chem. Soc . Perkin Trans . 1; 15; 1998; 2239- 2242.) EM (ES) m/z 492.2; EMAR: calculado para C27H33F3 203 + H+, 491.25160; encontrado (ESI, [M+H] +) , 491.2514. En una manera análoga al Ej emplo 1 , etapa 2 , el diclorohidrato de 1- { (1S) -2- {4- [ (1S) -1-feniletil] piperazin-l-il}-!- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil Jciclohexanol se preparó a partir de 1- { (IR) -2-oxo-2- {4- [ (1S) -1-feniletil] iperazin-l-il} -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol . EM (ESI) m/z 477; EMAR: calculado para C27H35F3 202 + H+, 477.27234; encontrado (ESI, [M+H] +) , 477.2718. CD = + @ 267 nm.
Ejemplo 364: Diclorohidrato de 1- { (1S) -2- (4- [ (IR) -2- feniletil] iperazin-l-il}-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1-{(1R)-2-oxo-2-{4- [ (IR) -1-feniletil] piperazin-l-il} -1- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil Jciclohexanol se preparó a partir de ácido (2R) - (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo 348, Etapa 1) y 1-(1 (R) -feniletil) iperazina Ley, S. V.; Bolli, M. H. ; Hinzen, B.; Gervois, A.; Hall, B. J. ; J. Chem. Soc . Perkin Trans . 1; 15; 1998; 2239-2242.) EM (ES) m/z 491.2; E AR: calculado para C27H33F3N2O3 + H+, 491.25160; encontrado (ESI , [M+H] +) , 491.2537. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- { (1S) -2 - {4- [ (IR) -1-feniletil] piperazin-1-il}-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de 1- { (IR) -2-0x0-2- {4- [ (IR) -1-feniletil] piperazin-l-il } -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil Jciclohexanol . EM (ESI) m/z 477; EMAR: calculado para C27H36F3N202 + H+, 477.2729; encontrado (ESI , [M+H] +) , 477.2720. CD = + @ 270 nm.
Ejemplo 3S5: Diclorohidrato de 1- { (1S) -2 - (4-pirrolidin-l- ilpiperidin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1-{(1R)-2-OXO-2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etilJciclohexanol se preparó a partir de ácido (2R) - (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo 348, Etapa 1) y 4- (1-pirrolidinilpiperidina. EM (ESI) m/z 455; EMAR: calculado para C24H33F3N2O3 + H+, 455.25160'; encontrado (ESI, [M+H] +) , 455.252. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- { 1- { (1S) -2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil Jciclohexanol se preparó a partir de 1- { (IR) -2-oxo-2- (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil Jciclohexanol . EM (ESI) m/z 441; EMAR: calculado para C24H35F3 2O2 + H+, 441.27234; encontrado (ESI , [M+H] +) , 441.2716. [ ]D25 = -16° (c = 0.01 g/mL, MeOH) ; CD = + @ 267 nm.
Ejemplo 366: Diclorohidrato de 1- { (1S) -2- (1, 4 ' - bipiperidin-1 ' -il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1-{(1R)-2- (1,4' -bipiperidin-1' -il) -2-oxo-l- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil jciclohexanol se preparó a partir de ácido (2R) - (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo 348, Etapa 1) y N- (4-piperidina) piperidina . E (ESI) m/z 469; EMA.R: calculado para C25H35F3N203 + H+, 469.26725; encontrado (ESI, [M+H] +) , 469.2656. En una manera análoga al Ej emplo 1 , etapa 2 , el diclorohidrato de 1- { (1S) -2 - (1 , ' -bipiperidin-1 ' -il) -1- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil jciclohexanol se preparó a partir de l-{ (IR) -2- (1,4' -bipiperidin-1' -il) -2-oxo-l- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil jciclohexanol . EM (ESI) m/z 455; EMAR : calculado para C25H37F3 2O2 + H+, 455.28799; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 455.28826. [ot]D25 = -17° (c = 0. 01 g/mL, MeOH) ; CD = + @265 nm.
Ejemplo 367: Diclorohidrato de 1- { (15) -2- [ (3R, 5S) -3, 5- dimetilpiperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- { (IR) -2-[(3R,5S)-3, 5-dimetilpiperazin-l- il] -2-oxo-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de cido (2R) - (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo 348, Etapa 1) y 2(S), 6 (R) -dimetilpiperazina . EM (ESI) m/z 415; EMAR: calculado para C2iH23F3N203 + H+, 415.22030; encontrado (ESI, [M+H]+) , 415.2202. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1 - { (1S) -2 - [ (3R, 5S) -3 , 5 - dimétilpiperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de 1- { (IR) -2 - [ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] - 2-oxo-l- [3 - (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol . EM (ESI) m/z 401; EMAR: calculado para C2iH3iF3lr202 + H+, 401.24104; encontrado (ESI , [M+H]+), 401.2418. [a] D25 = - 10°. (c = 0.01 g/mL, MeOH) ; CD = + @ 268 nm.
Ejemplo 368: Diclorohidrato de 1- { (1S) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] -2- [ (3R,5S) -3 , 4 , 5-trimetilpiperazin-l- il] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de l-{ (1S) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] -2- [ (3R,5S) -3,4,5-trimetilpiperazin-l-il] etil } ciclohexanol se preparó a partir de l-{ (1S) -2- [ (3R,5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol (Ver Ejemplo 367). EM (ESI) m/z 415; EMAR: calculado para C22H33F3 202 + H+, 415.25669; encontrado (ESI , [M+H] +) , 415.2589. [a] D25 = -6o (c = 0.009 g/mL, MeOH) ; CD = + @ 268 nm.
Ejemplo 369: Diclorohidrato de 1- { (1S) -2- [ (3R) -3- metilpiperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l-{(lR)-2-[ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -2-oxo-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de ácido (2R) - (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo 348, Etapa 1) y 2 (R) - metilpiperazina. E (ESI) m/z 401; EMAR: calculado para C20H27F3 2O3 + H+, 401.20465; encontrado (ESI , [M+H]+), 401.2039. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- { (1S) -2- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se preparó a partir de 1- { (IR) -2- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -2-oxo-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil }ciclohexanol . EM (ESI) m/z 387; EMAR: calculado para C20H29F3N2O2 + H+, 387.22539; encontrado (ESI , [M+H]+), 387.2243. [a] D25 = -16° (c = 010094 g/mL, MeOH) ; CD = +'@ 268 nm.
Ejemplo 370: Diclorohidrato de 1- { (1S) -2 - [ (3R) -3 , 4- dimetilpiperazin-l-il] -1- [3- En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de l-{ (1S) -2- [ (3R) -3,4-dimetilpiperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenilletil}ciclohexanol se preparó a partir de 1- { (1S) -2- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil }ciclohexanol (Ver Ejemplo 369 ) . EM (ESI) m/z 401 ; EMAR: calculado para CzxHaoFsNaOa + H+ , 401 . 24104 ; encontrado (ESI , [M+H] +) , 401 . 241 . [a] D25 = -13° (c = 0 . 0085 g/mL, MeOH) ; CD = + @ 281 nm.
Ejemplo 371 : Diclorohidrato de 1- { (1S) -2 - (octahidro-2H- pirido [1 , 2-a]pirazin-2-il) - 1 - [3- (trifluorometoxi) fenil] etil)ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapá 1, el 1-{(1R)-2- (octahidro-2H-pirido[lr2-a]pirazin-2-il) -2-oxo-l- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de ácido (2R) - (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo 348, Etapa 1) y octahidro-pirido [1, 2-oc] pirazina. EM (ESI) m/z 441; EMAR: calculado para C23H31F3N2O3 + H+, 441.23595; encontrado (ESI, [M+H]+), 441.2369. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- { (1S) -2- (octahidro-2H-pirido [1,2-a] pirazin-2-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de 1- { (IR) -2- (octahidro-2H-pirido [1, 2-a] pirazin-2-il) -2-oxo-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol . EM (ESI) m/ z 427; EMAR: calculado para C23H33F3N2O2 + H+, 427.25669; encontrado (ESI, [M+H]+), 427.258. [a] D25 = -10° (c = 0.01 g/mL, MeOH) ; CD = + @ 268 nm.
Ejemplo 372: Diclorohidrato de 1- {2- [4- (2-hidroxi-2- metilpropil) piperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol Etapa 1 : Una solución de 1- {2-piperazin-l-il-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol (Ver Ejemplo 23) (0.15 g, 0.403 mmol) y 2 , 2-dimetiloxirano (0.2 mL, 2.25 mmol), en alcohol etílico (1.5 mL) se calentó a 75°C durante 2 h. Después de este tiempo, el solvente se removió in vacuo y el producto se purificó por medio de CLAR. El compuesto crudo se disolvió en acetonitrilo y agua a una concentración de aproximadamente 42 mg/mL se inyectó en el instrumento de cromatografía líquida de alta resolución preparativa con un volumen de inyección de 200 µ? . La línea base de los enantiómeros se resolvieron, usando condiciones descritas a continuación, se colectaron. La pureza enantiómerica de cada enantiómero se determinó bajo la mismas condiciones de cromatografía usando una columna Xterra MS C18, 5u, 150 mm L x 3.0 mm ID a relación de flujo de 0.5 mL/minutos usando HP 1100 CLAR (Agilent Technologies. Palo Alto, California, EUA) .
Instrumento CLAR: 2 Dynamax SD-1 pumps, Dynamax UV-1 UV-Vis detector (Varían, Inc., Walnut Creek, CA 94598). Columna: Xterra EM C18 prep, 5u; 150mm L x 19mm ID (Aguas Corp., Milord, Massachusetts 01757) Temperatura de Columna: temperatura ambiente Sistema de solvente CLAR: 70% ACN/30% agua con 0.05% H4OH Relación de flujo: 20 mL/minutos Detector: UV a 210 nm para proporcionar el (l-{2- [4- (2-hidroxi~2-metilpropil) iperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol como un pico 1 y como un aceite claro.
Etapa 2 : el (1- {2- [4- (2-hidroxi-2 -metilpropil) piperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol (30 mg) se disolvió en metanol (0.5 mL) y se trata con una solución metanólica saturada de ácido clorhídrico (0.5 mL) seguido por éter de dietilo. Después de cristalizar en el refrigerador durante 16 h, el sólido resultante se colectó, se lava con éter de dietilo y se seca in vacuo para proporcionar 16 mg (54%) diclorohidrato de (1- {2- [4- (2-hidroxi-2- metilpropil) iperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil }ciclohexanol como un sólido blanco. EM m/z 445; EMAR-: calculado para C23H35F3 2O3 + H+, 445.26725; encontrado (ESI , [M+H] +) , 445.268.
Ejemplo 373: Diclorohidrato de 1- (2- [4- (2 -hidroxi-1 , 1- dimetiletil) iperazin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 372, Etapa 1, el diclorohidrato de 1- {2- [4- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) piperazin- 1-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclohexanol se aisló como un pico 2 después de hacer la sal de clorohidrato (En una manera análoga al Ejemplo 372, Etapa 2) . EMAR: calculado para C23H35F3N2O3 + H+, 445.26725; encontrado (ESI , [M+H] +) , 445.2687.
Ejemplo 374: Diclorohidrato de 1- [2 - [ (3R) -3 -aminopirrolidin- 1-il] -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el { (3R) -1- [ (1-hidroxilciclohexil) (2-naftil) acetil] pirrolidin-3-il Jcarbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) (2-naftil ) acético (Ejemplo de Referencia 1-q) y (3R)-(-)-3-(tert-butoxicarbonilamino) irrolidina . EM (ES) m/z 453.1; EMAR: calculado para C27H36 204 + H+, 453.27478; encontrado (ESI , [M+H]+), 453.2732. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, diclorohidrato de 1- [ (3R) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- (2-naftil ) etil] ciclohexanol se preparó a partir de {(3R)-1-[ (1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) cetil] pirrolidin-3 -il}carbamato . EM (ESI) m/z 339; EMAR: calculado para C22H30 2O + H+, 339.24309; encontrado (ESI, [M + H] +) , 339.243.
Ejemplo 375: Diclorohidrato de 1- [2- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de 1- [2- [ (3R) -3- (dimetilamino) irrolidin-1-il] -1- (2 -naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- [ (3R) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- (2- naftil) etil] ciclohexanol (See Ejemplo 374). EM (ES) m/z 367.1; EMAR: calculado para C24H34N2O + ?+, 367.27439; encontrado (ESI, [M+H] +) , 367.275.
Ejemplo 376: Diclorohidrato de 1- [2- [ (3R) -3- (metilamino) irrolidin-l-il] -1- (2-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el { (3R) -1 [ (1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acetil] pirrolidin-3- il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1 hidroxiciclohexil) (2-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1 q) y (3R) - (- ) -3- (tert-butoxicarbonilamino) irrolidina . E (ES) m/z 453.1; EMA : calculado para C27H3S 204 + H+ 453.27478; encontrado (ESI, [M+H] +) , 453.2732. En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2- [ (3R) -3- (metilamino) irrolidin-l- il] -1- (2 -naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de { (3R) -1- [ (1-hidroxiciclohexil) (2-naftil) acetil] pirrolidin- 3-il}carbamato de tert-butilo. EM m/z 353; EMAR : calculado para C23H32 2O + H+, 353.25874; encontrado (ESI, [M+H] +) , 353.2583.
Ejemplo 377: Diclorohidrato de 1- [2- [ (3 ) -3 -aminopirrolidin- 1-il] -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el { (3R) -1- [ (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil] pirrolidin-3-il Jcarbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil ) acético (Ejemplo de Referencia 1-e) y (3R) - (-) -3 - (tert-butoxicarbonilamino) irrolidina . EM (ES) m/z 453.1; EMAR: calculado para C27H36N2O4 + H+, 453.27478; encontrado (ESI , [M+H]*), 453.2735. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- (3R) -3 -aminopirrolidin-l-il] -1- (1-naftil ) etil] ciclohexanol se preparó a partir de { (3R) -1-[ (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil] pirrolidin-3 -il}carbamato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 339; EMAR: calculado para C22H30 2O + H+, 339.24309; encontrado (ESI, [M+H]+) , 339.2409.
Ejemplo 378: Diclorohidrato de 1- [2 - [ (3R) -3 - (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de 1- [2- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2- [ (3R) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 377) . EM (ES) m/z 367.2; EMAR: calculado para C24H34N2O + H+, 367.27439; encontrado (ESI, [M+H]+), 367.2735.
Ejemplo 379: Diclorohidrato de 1- [2- [ (3R) -3- metilamino) irrolidin-l-il] -1- (1-na til) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el { (3R) -1-[ (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil] irrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acético (Ejemplo de Referencia 1-e) y (3R) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina . EM (ES) m/z 453.1; EMAR: calculado para ¾7?36?2?4 + H+, 453.27478; encontrado (ESI, [M+H] +) , 453.2735. En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2- [ (3R) -3- (metilamino) pirrolidin-l-il] -1- (1-naftil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de. { (3R) -1- [(1-hidroxiciclohexil) (1-naftil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo. EM m/z 353; EMAR: calculado para C23H32 20 + H+, 353.25874; encontrado (ESI , [M+H] +) , 353.2578.
Ejemplo 380: Diclorohidrato de l-{2- [ (3R) -3 -aminopirrolidin- 1-il] -1- [4- (benciloxi) fenil] etil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el {(3R)-1-[ [4- (benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de ter-butilo se preparó a partir de ácido [4-(benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-n) y (3R) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina. EM (ES) m/z 509.1; EMAR: calculado para C30H40 2O5 + H+, 509.30100; encontrado (ESI, [M+H]+), 509.2988. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- (3R) -3 -aminopirrolidin-l-il] -1- [4-(benciloxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de { (3R) -1- [ [4- (benciloxi) fenil] (1- hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de tert- butilo. EM (ESI) m/z 395; EMAR: calculado para C25H34N2O2 + ?+, 395.26930; encontrado (ESI , [M+H] +) , 395.2684.
Ejemplo 381: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) fenil] -2- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] etil} ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de 1-{1- [4- (benciloxi) enil] -2- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] etil}ciclohexanol se preparó a partir de 1- {2- [ (3R) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- [4- (benciloxi) fenil] etiljciclohexanol (Ver Ejemplo 380). EM (ES) m/z 423.1; EMAR: calculado para C27H38N2O2 + H+, 423.30060; encontrado (ESI , [M+H] +) , 423.3002.
Ejemplo 382: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) fenil] -2- [ (3R) -3- (metilamino) pirrolidin-l-il] etil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el { (3R) -1- [ [4- (benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin- 3-il } carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de ' Referencia 1-n) y (3R) - (-) -3- (tert- butoxicarbonilamino)pirrolidina. EM (ES) m/z 509.1; EMAR: calculado para C30H40 2O5 + H+, 509.30100; encontrado (ESI, [M+H]+), 509.2988. En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, el diclorohidrato de 1- { 1- [4- (benciloxi) fenil] -2 -[ (3R) -3 - (metilamino) pirrolidin-l-il] etil} ciclohexanol se preparó a partir de { (3R) -1- [ [4- (benciloxi) fenil] (1- hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de tert- butilo. EM m/z 409; EMAR: calculado para C26H3S 202 + H+, 409.28495; encontrado (ESI , [M+H] +) , 409.2876.
Ejemplo 383: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3R) -3 -aminopirrolidin- En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el { (3R) -1- [ [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] (1- -hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3 -il }carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-eee) y (3R) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina. EM (ES) m/z 543.0; EMAR: calculado para C3oH39Cl 205 + H+, 543.26203; encontrado (ESI, [M+H]+), 543.2637. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- [ (3R) -3 -aminopirrolidin-l-il] -1- [4-(benciloxi) -3-clorofenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de { (3R) -1- [ [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil ) acetil] pirrolidin-3 -il } carbamato de tert-butilo. EM (ES) m/z 429.1; EMAR: calculado para C25H33 CIN2O2 + H+, 429.23033; encontrado (ESI , [M+H] +} , 429.2306.
Ejemplo 384: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3- clorofenil] -2- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1- il] etil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] -2- [ (3R) -3-(dimetilamino) irrolidin-l-il] etil }ciclohexanol se preparó a partir de 1- {2- [ (3R) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- [4- (benciloxi) -3-clorofen.il] etil }ciclohexanol (Ver Ejemplo 383). EM (ES) m/z 457.1; EMAR: calculado para C27H37CIN2O2 + H+, 457.26163; encontrado (ESI, [ +H] +) , 457.2608.
Ejemplo 385: Diclorohidrato de 1- { 1- [4- (benciloxi) -3- clorofenil] -2- [ (3R) -3- (metilamino) irrolidin-1- ilj etil)ciclohexanol En 'una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el { (3R) -1- [ [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1- hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de tert- butilo se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) -3 - clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-eee) y (3R) - (-) -3- (tert- butoxicarbonilamino)pirrolidina. EM (ES) m/z 543.0; EMAR: calculado para C3oH39ClN205 + H+, 543.26203; encontrado (ESI, [M+H]+), 543.2637. En una manera análoga al Ejemplo 13, etapa 2, el diclorohidrato de 1- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- [ (3R) -3 - (metilamino) pirrolidin-l-il] etil}ciclohexanol se preparó a partir de { (3R) -1- [ [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo. E m/z 443; EMAR: calculado para C2SH35CI 2O2 + H+, 443.24598; encontrado (ESI , [M+H] +) , 443.2482.
Ejemplo 386: Diclorohidrato de 1- {2- [ (3R) -3-aminopirrolidin- 1-il] -1- [3- (tri luorometoxi) fenil] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el ( (3R) -1-{ (1-hidroxiciclohexil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil }pirrolidin-3 -il) carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclo exil) [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-f) y (3R) - (-) -3- (tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina. EM (ES) m/z 487.0; EMAR: calculado para C24H33F3 2O5 + H+, 487.24143; encontrado (ESI , [M+H]+) , 487.2421. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- [ (3R) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil }ciclohexanol se preparó a partir de ( (3R) -l-{ (1-hidroxiciclohexil) [3-(trifluorometoxi) fenil] acetil}pirrolidin-3-il) carbamato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 373; EMAR: calculado para CigH27F3M202 + H+, 373.20974; encontrado (ESI , [?+?]+), 373.2097.
Ejemplo 387: Diclorohidrato de 1- [ (1S) -2- [ (3S) -3- aminopirrolidin-l-il] -1- (3-clorofenil) etil] ciclohexanol El 1- [2- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- (3-clorofenil) etil] ciclohexanol racémico (Ejemplo de Referencia 16) se disolvió en etanol a una concentración de aproximadamente 100 mg/mL. La solución resultante se inyectó en el instrumento de cromatografía de fluido supercrítico con un volumne de inyección de 200 DL. La línea base de los enantiómeros se resolvieron, usando condiciones descritas a continuación, se colectaron. La pureza enantiómerica de cada enantiómero se determinó bajo la mismas condiciones de cromatografía usando una columna Chiralpak 7AD-H 5u, 250 mm x 4.6 mm ID a relación de flujo de 0.2 mL/minutos usando cromatografía de fluido supercrítico analítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE USA) . Instrumento SFC: Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
Columna: Chiralpak AD-H; 5u 250mm L x 20mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA, USA) Temperatura de columna: 35°C Modificador SFC: 20% EtOH Relación de flujo: 50 mL/minutos Presión de salida: 100 bar Detector: UV a 220 nm A) el ( (3S) -1- [ (2R) -2- (3 -clorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-iljcarbamato de tert-butilo se aisló a pico 1. EM (ES) m/z 437.2; EMAR: calculado para C24H33F3 2O5 + H, 487.2442 + H; encontrado (ESI , [M+H] +) , 487.2428;. [a] D25 = +9° (c = 0.010G/ML, MeOH) ; CD = + @ 281 nm.
B) el { (3S) -1- [ (2S) -2- (3-clorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo se aisló a pico 2. EM (ES) m/z 437.2; EMAR: calculado para C24H33F3N2O5 + H, 487.2442; encontrado (ESI , [M+H] +) , [a]D25 = -40° (c = 0.0095G/ML, MeOH); CD =- @ 281 nm. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [ (1S) -2- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- (3-clorofenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de { (3S) -1-[(2R) -2- (3-clorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo (Ejemplo de Referencia 387A) . EM (ESI) m/z 323; EMAR: calculado para C18H27C1N20 + H+, 323.18847; encontrado (ESI, [M+H] +) , 323.1883; [ ] D25 = -16° (c = 0.011 g/mL, MeOH) ; CD = '+ @ 281 nm.
Ejemplo 388: Diclorohidrato de 1- [ (IR) -2- [ (3S) -3- aminopirrolidin-l-il] -1- (3 -clorofenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato 1- [ (IR) -2- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l-il] -1- (3-clorofenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de { (3S) -1-[ (2S) -2- (3-clorofenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetil] pirrolidin-3-il}carbamato de tert-butilo (Ver Ejemplo 387B) . EM (ES) m/z 323.1; EMAR: calculado para Ci8H27ClN20 + H+, 323.18847; encontrado (ESI, [M+H]+), 323.188; [a] D25 = +24° (c = 0.0105 g/mL, MeOH); CD = -@ 281 nm.
Ejemplo 389: Diclorohidrato de l-{l- [4- (1-naftiloxi) fenil] -2- piperazin-l-iletil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 400, etapa 1, el 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (4-hidroxifenil) cetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (4 -benciloxifenil ) acetil] piperazin- 1-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 27) . (ES) m/ z 417.1. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 2, el 4- [2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (4-hidroxifenil) etil] piperazin-1 -carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[(l-hidroxiciclohexil) (4-hidroxifenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. E (ESI) m/z 405; EM (ESI) m/z 403; EMAR: calculado para C23H36 2O4 + H+, 405.27478; encontrado (ESI , [M+H] +) , 405.2736. A una solución agitada de 4- [2- (1-hidroxiciclohexil) -2- (4-hidroxifenil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (120 mg, 0.30 mmol) , ácido naftalen-l-borónico (54 mg, 0.31 mmol) en diclorometano seco (2 mL) se le agregó acetato de cobre (II) (19 mg, 0.10 mmol), trietilamina (71 ?L, 0.51 mmol) , y tamices 4Á en polvo (100 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después de cuyo tiempo la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite®, el cual se lavó con diclorometano (20 mL) , y se concentró in vacuo. El producto se purificó por medio de Biotage Horizon (FLASH 25 S, sílice, gradiente de 10% EtOAc/hexano a 60% EtOAc/hexano) para proporcionar el 4- {2-(1-hidroxiciclohexil) -2- [4- (1-naftiloxi) fenil] etil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo como un aceite incoloro. EM (ESI) m/z 531; E AR: calculado para C33H42N204 + H+, 531.32173; encontrado (ESI , [M+H] +) , 531.3203. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- {l- [4- (1-naftiloxi) fenil] -2-piperazin-l~ iletil}ciclohexanol se preparó a partir de 4-{2-(l-hidroxiciclohexil) -2- [4- (1-naftiloxi) fenil] etil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 431; EMAR: calculado para C28H34 2O2 + H+, 431.26930; encontrado (ESI , [M+H] +) , 431.2717.
Ejemplo 390: Diclorohidrato de 1- (l- [4- (benciloxi) -3-bromo-5- metoxifenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 261, etapa 1, el 1-Bromo-5- (2 , 2-dibromo-vinil) -2-benciloxi-3-metoxi-benceno se preparó a partir de 4-Benciloxi-3-bromo-5-metoxi-benzaldehído . En una manera análoga al Ejemplo 261, etapa 2, el éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-Benciloxi-3-bromo-5-metoxi-fenil) -acetil] -piperazin-l-carboxílico se preparó a partir de l-Bromo-5- (2 , 2 -dibromo- inil) -2-benciloxi-3-metoxi-benceno y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. En una manera análoga al Ejemplo 141, etapa 3, el éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-Benciloxi-3-bromo-5-metoxi-fenil) -2- (1-hidroxi-ciclohexil) -acetil] -piperazin-1-carboxílico se preparó a partir de éster tert-butilo del ácido 4- [2- (4-Benciloxi-3-bromo-5-metoxi-fenil) -acetil] -piperazin-l-carboxílico . una manera análoga al Ejemplo 1, etapa el diclorohidrato de 1- { 1- [4- (benciloxi) -3 -bromo-5-metoxifenil] -2-piperazin-l-iletil }ciclohexanol se preparó a partir de éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-Benciloxi-3-bromo-5-metoxi-fenil) -2- (1-hidroxi-ciclohexil) -acetil] -piperazin-l-carboxílico. EM (ESI) m/z 503; EMAR: calculado para CaeHssBr aOs + H+, 503.19038; encontrado (ESI, [M+H]+), 503.1892.
Ejemplo 391: Diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3- bromo-5 -metoxifenil] -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrat de 1- [1- [4- (benciloxi) -3-bromo-5-metoxifenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de l-{l- [4- (benciloxi) -3-bromo-5-metoxifenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 390). EM (ES) m/z 517.0; EMAR: calculado para C27H37Br 203 + H+, 517.20603; encontrado (ESI, [M+H]+) , 517.2069.
Ejemplo 392: Diclorohidrato de 1- { 1- [4- (benciloxi) -3 , 5- dibromo£enil] -2-piperazin-l-iletil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 261, etapa 1, el 1,3-Dibromo-5- (2 , 2-dibromo-vinil) -2-benciloxi-benceno se preparó a partir de 4-benciloxi-3 , 5-dibromo-benzaldehído . En una manera análoga al Ejemplo 261, etapa 2, el éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-Benciloxi-3 , 5-dibromo-fenil) -acetil] -piperazin-l-carboxílico se preparó a partir de 1, 3 -Dibromo-5- (2, 2-dibromo-vinil) -2 -benciloxi-benceno y 1-piperazincarboxilato de ter-butilo. En una manera análoga al Ejemplo 141, etapa 3, el éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-Benciloxi-3 , 5-dibromo-fenil) -2- (1-hidroxi-ciclohexil) -acetil] -piperazin-1-carboxílico se preparó a partir de éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-Benciloxi~3 , 5-dibromo-fenil) -acetil] -piperazin-1-carboxílico . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de l-{l- [4- (benciloxi) -3, 5-dibromofenil] -2-piperazin-l-iletil }ciclohexanol se preparó a partir de éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-Benciloxi-3 , 5-dibromo-fenil) -2- (1-hidroxi-ciclohexil) -acetil] -piperazin-1-carboxílico. EM (ES) m/z 551.0; E AR: calculado para C25H3?Br2N202 + H+, 551.09033; encontrado (ESI , [M+H] +) , 551.0882.
Ejemplo 393: Diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3 ,5- dibromofenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3 , 5-dibromofenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de l-{l-[4-(benciloxi) -3 , 5-dibromo enil] -2-piperazin-l-iletil Jciclohexanol (Ver Ejemplo 392) . EM (ESI) m/z 565; EMAR: calculado para C2SH34Br2 202 + H+, 565.10598; encontrado (ESI, [M+H]+) , 565.1088.
Ejemplo 394: Diclorohidrato de (3R) -3-metil-l- {2-piperazin-l- il-1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclopentanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-{ [ (3R) -l-hidroxi-3 -metilciclopentil] [3-(trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [ (3R) -l-hidroxi-3-metilciclopentil] [3 - (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-qqq) y 1-piperazincarboxilato de ter-butilo . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, diclorohidrato de (3R) -3-metil-l- {2-piperazin-l-il-l- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil} ciclopentanol se preparó a partir de 4- { [ (3R) -l-hidroxi-3 -metilciclopentil] [3- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 373; EMAR: calculado para C1SH27F3N202 + H+, 373.20974; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 373.20992.
Ejemplo 395: Diclorohidrato de (3R) -3-metil-l-{2- (4- metilpiperazin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclopentanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de (3R) -3 -metil-1- {2- (4-metilpinerazin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil Jciclopentanol se preparó a partir de (3R) -3-metil-l- {2-piperazin-l-il-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclopentanol (Ver Ejemplo 394). EM (ESI) m/z 387; EMAR: calculado para C20H29P3 2O2 + H+, 387.22539; encontrado (ESI , [M+H] +) , 387.2275.
Ejemplo 396: Diclorohidrato de 2 , 2-dimetil-l- (2-piperazin-l- il-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etiljciclopentanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (l-hidroxi-2 , 2-dimetil-ciclopentil) -2- (3 -trifluorometoxi-fenil) -acetil] -piperazin-1-carboxilico se preparó a partir de ácido (l-Hidroxi-2 , 2-dimetil-ciclopentil) - (3 -trifluorometoxi-fenil) -acético (Ejemplo de Referencia 1-rrr) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 2 , 2-dimetil-l- {2-piperazin-l-il-l- [3 - (trifluorometoxi) fenil] etiljciclopentanol se preparó a partir de éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (l-Hidroxi-2 , 2-dimetil-ciclopentil) -2- (3-trifluorometoxi-fenil) -acetil] -piperazin-l-carboxílico. EM (ESI) m/z 387; EMAR: calculado para C2oH29F3 202 + H+, 387.22539; encontrado (ESI, [M+H]+), 387.2275.
Ejemplo 397: Diclorohidrato de 2 , 2-dimetil-l- {2- (4- metilpiperazin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclopentanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 2 , 2-dimetil-l- (2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclopentanol se preparó a partir de 2 , 2-dimetil-l- {2 -pip'erazin-l-il-1- [3 - (trifluorometoxi) fenil] etil } ciclopentanol (Ver Ejemplo 396). EM (ES) m/z 401.2; EMAR: calculado para C21H32P3N2O2 + H+, 401.2416; encontrado (ESI , [M+H]+), 401.2403.
Ejemplo 398: Diclorohidrato de (3 ) -1- {2- (1, 4' -bipiperidin- 1' -il) -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil}-3- etilciclopentanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el (3R) -1- {2- (1,4' -bipiperidin-1' -il) -2-oxo-l- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil } -3-metilciclopentanol se preparó a partir de ácido [ (3R) -l-hidroxi-3-metilciclopentil] [3- (trifluorometoxi) fenil] acético (Ejemplo de Referencia 1-gqq) y N- (4 -piperidina) piperidina . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de (3R) - 1- { 2 - (1 , 4 ' -bipiperidin-1 ' -il ) -1- [3 -(trifluorometoxi) fenil] etil } -3-metilciclopentanol se preparó a partir de (3R) -1- { 2 - (1 , 4 ' -bipiperidin-1 ' -il ) -2 -oxo-1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil} -3-metilciclopentanol . EM (ESI) m/z 455; EMAR: calculado para C25H37F3M2O2 + H+, 455.28799; encontrado (ESI, [M+H] +) , 455.2901.
Ejemplo 399: Diclorohidrato de 1- {2- (4-metilpiperazin-l-il) - 1- [4- (1-naftiloxi) fenil] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de l-{2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- [4- (1-naftiloxi) fenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de 1-{l- [4- (1-naftiloxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 389) . EM (ESI ) m/z 445; EMAR: calculado para C29H36 202 + H+, 445.28495; encontrado (ESI , [M+H] +) , 445.2848.
Ejemplo 400: Diclorohidrato de 4- [1- (l-hidroxiciclohexili-2- piperazin-l-iletil] -2- (trifluorometoxi) fenol Etapa 1 : Una mezcla de 4- [ [4- (benciloxi) -3-(trifluorometoxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-Butil (1.7 g, 2.87 mmol) (Ver Ejemplo 268, Etapa 5), formiato de amonio (0.95 g, 15.0 mmol), y una cantidad catalítica de paladio en carbono se calentó a 50 °C durante 1 hr en metanol (25 mL) . Al final de este tiempo la solución se concentró y el residuo se tomó en acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de gel de sílice eluting con 30% de acetato de etilo: hexano. El filtrado se concentró para proporcionar 1.02 g de 4-{(l-hidroxiciclohexil) [4-hidroxi-3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperazin-l-carboxilato de tert-Butilo. EM (ESI) m/z 503; EMAR: calculado para C24H33F3N2O6 + H+, 503.23635; encontrado (ESI, [ +H] +) , 503.2343.
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 3, el 4- [2- [4- (hidroxi) -3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- { (1-hidroxiciclohexil) [4-hidroxi-3-(trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de ter-butilo .
Etapa 3 : En una manera análoga al Ejemplo 135 etapa 4, el diclorohidrato de 4- [1- (1-hidroxiciclohexil) -2-piiperazin-1-iletil] -2- (trifluorometoxi) fenol se preparó a partir de 4- [2- [4- (hidroxi) -3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 389; EMAR: calculado para C19H27F3 2O3 + H+, 389.20465; encontrado (ESI , [M+H] +) , 389.2066.
Ejemplo 401: Diclorohidrato de 4- [1- (1-hidroxiciclohexil) -2 ¦ (4-metilpiperazin-l-il) etil] -2- (trifluorometoxi) fenol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 4- [1- (l-hidroxiciclohexil-2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -2- (trifluorometoxi) fenol se preparó a partir de diclorohidrato de 4- [1- (1-hidroxiciclohexil) -2 -piperazin-1-iletil] -2- (trifluorometoxi) fenol ' (Ver Ejemplo 400). EM (ESI) m/z 403; EMAR: calculado para C20H29F3N2O3 + H+, 403.22030; encontrado (ESI, [M+H] +) , 403.2201.
Ejemplo 402: Diclorohidrato de 1-f 1- [4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil } ciclohexanol Etapa 1 : Una solución de 4- { (1-hidroxiciclohexil) [4-hidroxi-3- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (0.35 g 0.72 mmol) (Ver Ejemplo 400, etapa 1) y yodometano (0.16 g, 1.08 mmol) en ?-?G' -dimetilformamida (5 mL) se trató con carbonato de potasio (0.12 g, 0.86 mmol) , y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción luego se vació en agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua, luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 0.31 g de 4-{ (1-hidroxiciclohexil) [4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazin-l-carboxilato) de tert-butilo. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2- [4- (metoxi) -3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- { (1-hidroxiciclohexil) [4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] acetil Jpiperazin-l-carboxilato) de tert-butilo.
Etapa 3 : . En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato , de 1- {l- [4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- [4- (metoxi) -3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 403; EMAR: calculado para C20H29F3N2O3 + H+, 403.22030; encontrado (ESI, [M+H] +) , 403.2197.
Ejemplo 403: Diclorohidrato de 1- [1- [4-metoxi-3 - (trifluorometoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l- il) etilciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (4- metilpiperazin- 1 - il ) etil] ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1- {l- [4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil } ciclohexanol (Ver Ejemplo 402). EM (ESI) m/z 403; E A : calculado para C2oH29F3 203 + H+, 403.22030; encontrado (ESI , [M+H] +) , 403.2201.
Ejemplo 404: Diclorohidrato de 1- {l- [4-etoxi-3 (trifluorometoxi) fenil] -2-piperazin-l- iletil} ciclohexanol Etapa 1 : En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 4-{ (1-hidroxiciclohexil) [4-etoxi (trifluorometoxi) fenil] cetil }piperazin-l-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de 4- { (1-hidroxiciclohexil) [4-hidroxi-3- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 400, etapa 1) y bromoetano .
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2- [4- (etoxi (trifluorometoxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] iperazin-l-carboxilato de ter-butilo se preparó a partir de 4- { (1-hidroxiciclohexil) [4-etoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazin-l-carboxilato) de tert-butilo .
Etapa 3 : En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- { 1- [4 - etoxi -3 - (trifluorometoxi) fenil] -2 -piperazin- 1 -iletil } ciclohexanol se preparó, a partir de 4- [2- [4-(etoxi) -3- (trifluorometoxi ) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin- 1 -carboxilato de tert-butilo. E (ES) m/z 417.1; EMAR : calculado para C21H31F3M2 O3 + H+, 417.23595; encontrado (ESI, [M+H] +) , 417.2354.
Ejemplo 405: Diclorohidrato de 1- [1- [4-etoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [4-etoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1- {l- [4-etoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 404) . EMAR: calculado para C22H33F3 2O3 + H+, 431.25160; encontrado (ESI , [M+H] +) , 431.25.
Ejemplo 406: Diclorohidrato de 1- { 1- [4-isobutoxi-3 - (trifluorometoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol Y ' VOOFg Etapa 1 : En una manera análoga - al Ejemplo 402, etapa 1, el 4-{ (1-hidroxiciclohexil) [4-isobutoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] acetil}piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- { (1-hidroxiciclohexil) [4-hidroxi-3- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (Ver Ejemplo 400, etapa 1) y bromuro de isobutilo.
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2- [4- (isobutoxi) -3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- { (1-hidroxiciclohexil) [4-isobutoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] acetil }piperazin-l-carboxilato) de tert-butilo .
Etapa 3 : En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- {l- [4-isobutoxi-3 - (trifluorometoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol se preparó a partir de 4- [2- [4- (isobutoxi) -3-(trifluorometoxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 445; EMAR : calculado para C23H35F3 203 + H+, 445.26725/ encontrado (ESI, [M+H] +) , 445.267.
Ejemplo 407: el diclorohidrato de 1- [1- [ -isobutoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [4-isobutoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de l-{l- [4-isobutoxi-3-(trifluorometoxi) fenil] -2 -piperazin-l-iletil } ciclohexanol (Ver Ejemplo 406) . EMAR: calculado para C24H37F3N2O3 + H+, 459.28290; encontrado (ESI , [ +H]+), 459.2813.
Ejemplo 408: Diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3- (trifluorometoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 268). EM (ES) m/z 493.3; EMAR: calculado para C27H35F3 2O3 + H+, 493.26725; encontrado (ESI , [M+H]+), 493.2689.
Ejemplo 409: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (2-feniletil) fenil] -2- piperazin-l-iletil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-[(l-hidroxiciclohexil) (2-feniletilfenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) [4- (2-feniletil) fenil] acético (Ejemplo de Referencia I-III) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4-[(l-hidroxiciclohexil) (2-feniletil fenil) etil] iperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[(l-hidroxiciclohexil) (2-feniletil fenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 4, el diclorohidrato de 1- {l- [4- (2-feniletil) fenil-2-piperazin-l-iletil } ciclohexanol se preparó a partir de 4-[(l-hidroxiciclohexil) (2-feniletil fenil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 393; EMAR: calculado para C2sH3SM20 + H+, 393.29004; encontrado (ESI, [M+H] +) , 393.2904.
Ejemplo 410; Diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3- (trifluorometoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de l-{2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- [4- (2-feniletil) fenil] etil }ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1- {l- [4- (2-feniletil) fenil] -2-piperazin-l-iletil} ciclohexanol (Ver Ejemplo 409) . EM (ESI) m/z 407; EMAR: calculado para C27H38N20 + H+, 407.30569; encontrado (ESI, [M+H]+), 407.3062.
Ejemplo 411: Diclorohidrato de 1- [ (2S) -1- [4- (benciloxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 135, etapa 3, el 4- [2 [4- (benciloxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [[4 (benciloxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 27) .
El 4- [ (2S) -2- [4- (benciloxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se aisló a partir de 4- [2- [4- (benciloxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil]piperazin-l-carboxilato de tert-butilo por cromatografía de columna quiral (Quiral OD-H, 100% acetonitrilo, 16 ml/min) [ ]D25 = +29° (c = 0.0097 g/mL, MeOH) ; EMAR: calculado para C30H42N2O4 + H+, 495.32173; encontrado (ESI, [M+H] +) , 495.3203. En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [ (2S) -1- (4- (benciloxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir del producto aislado de arriba, [a] D25 = +36° (c = 0.0094 g/mL, MeOH); EM (ESI) m/z 409; EMAR: calculado para C26H36N202 + H+, 409.28495; encontrado (ESI , [M+H] +) , 409.2857.
Ejemplo 412: Diclorohidrato de 1- [ (2R) -1- [4- (benciloxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol El 4- [ (2R) -2- [4- (benciloxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se aisló a partir de 4- [ [4- (benciloxi) fenil] -2- (1-hidroxiciclohexil) etil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 411) por cromatografía de columna quiral (Quiral OD-H, 100% acetonitrilo, 16 ml/min) . [oc] D25 - -27° (c = 0.0097 g/mL, MeOH) ; EM (ESI) m/z 495. En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [2R) -1- [4- (benciloxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etilj ciclohexanol se preparó a partir del producto aislado de arriba. EM (ESI) m/z 409; EMAR: calculado para C26H3SN202 + H+, 409.28495; encontrado (ESI, [M+H] +) , 409.2873.
Ejemplo 413: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3- fluorofenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-[[4- (benciloxi) -3-fluorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil]piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) -3-fluorofenil] (l-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia I-mmm) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 527. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- { 1- [4-benciloxi) -3-fluorofenil] -2-piperazin-l-iletil} ciclohexanol se preparó a partir de 4-[[4- (benciloxi) -3-fluorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil]piperazin-l-carboxilato de tert butilo. EM (ESI) m/z 413; EMAR: calculado para C25H33FN202 ?+, 413.25988; encontrado (ESI, [M+H] +) , 413.2593.
Ejemplo 414: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3- fluorofenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etillciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3-fluorofenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1-{1- [4- (benciloxi) -3 -fluorofenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 413) . EM (ES) m/z 427.1; EMAR: calculado para C2SH35FN202 + H+, 427.27553; encontrado (ESI, [M+H]+), 427.2756.
Ejemplo 415: Diclorohidrato de 1- [1- (3-fluoro-4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) -2-piperazin-l- iletil] ciclohexanol Etapa 1; En una manera análoga al Ejemplo 400, etapa 1, el 4- [ (3-fluoro-4-hidroxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ [4- (benciloxi) -3 -fluorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 413) . EM (ESI) m/z 437; EM (ESI) m/z 435.
Etapa 2 : En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4- [ (3-fluoro-4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxi} fenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ (3-fluoro-4-hidroxifenil) (1-hidroxiciclohexil ) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo y bromuro de 4-trifluorometilbencilo . EM (ES) m/z 595.
Etapa 3 : En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (3-fluoro-4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxi} fenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (3-fluoro-4-{ [4- (trifluorometil ) bencil] oxi}fenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 481; EMAR : calculado para C26H32F4N202 + H+, 481.24727; encontrado (ESI, [M+H] +) , 481.2492.
Ejemplo 416: Diclorohidrato de 1- [1- (3-fluoro-4- ( [4- (trifluorometil) bencilloxilfenil) -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3-fluoro-4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) -2-(4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1- [1- (3-fluoro-4-{ [4- (trifluorometil) bencil] oxi}fenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 415). EM (ESI) m/z 495; EMAR: calculado para C27H34F4N202 + H+, 495.26292; encontrado (ESI, [M+H]+), 495.2659.
Ejemplo 417: Diclorohidrato de 1 - ( 1- { 3 - fluoro-4 - [ (4 - metilbencil ) oxi] fenil } -2 -piperazin- 1 - iletil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4-[(3-fluoro-4-{ [4- (metil) bencil] oxi } fenil) (1- hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert- butilo se preparó a partir de 4- [ (3-fluoro-4-hidroxifenil) (1- hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert- butilo (Ver Ejemplo 415, etapa 1) y bromuro de 4- metilbencilo. EM (ES) m/z 541.2. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (3-fluoro-4- { [4- (trifluorometil ) bencil ] oxi } fenil ) -2 - (4 -metilpiperazin-1 - il ) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (3-fluoro- 4-{[4-(metil) bencil] oxi }fenil) (1- hidroxiciclohexil ) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert- butilo. EM (ESI ) m/z 427; EMA : calculado para C26H35FN202 + H+ , 427.27553 ; encontrado (ESI , [M+H] +) , 427.277S.
Ejemplo 418: Diclorohidrato de 1- [1- (3-fluoro-4- { [4- (metil) bencil] oxi}fenil) -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3-fluoro-4-{ [4- (metil) bencil] oxi } fenil) -2- (4- metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1- [1- (3-fluoro-4- { [4- (metil) bencil] oxi}fenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (Ver E emplo 417) . E (ESI) m/z 441; EMAR: calculado para C27H37FN202 + ?+, 441.29118; encontrado (ESI , [M+H] +) , 441.2941.
Ejemplo 419: Diclorohidrato de 1- [1- (3-cloro-4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxi } fenil) -2 -piperazin-1- iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 400, etapa 1, el 4-[(3-cloro- -hidroxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[[4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 292, etapa 1) . En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4- [ ( (3 -cloro-4- { [4- (trifluorometil ) bencil] oxi} fenil ) (1-hidroxiciclohexil ) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ (3-cloro-4-hidroxifenil ) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin- 1-carboxilato de tert-butilo y bromuro de 4- trifluorometilbencilo . EM m/z 611. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (3-cloro-4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxi} fenil) -2-piperazin-l- iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (3-cloro-4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxi} fenil) (1- hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert- butilo. EM (ESI) m/z 497; EMAR: calculado para C26H32CIF3N202 + H+, 497.21771; encontrado (ESI , [M+H] +) , 497.2176.
Ejemplo 420: Diclorohidrato de 1- [1- (3-cloro-4-{ [4- (trifluorometil) bencil] oxi} fenil) -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3-cloro-4- { [4- (trifluorometil ) bencil] oxi} fenil) -2 - (4 -metilpiperazin-1 - il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1- [1- (3 -cloro- 4- { [4- (trifluorometil ) bencil] oxi} fenil) - 2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 419). EM (ESI) m/z 511.
Ejemplo 421: Diclorohidrato de 1- [1- (3-cloro-4- { [2- (trifluorometil) bencil] oxi } fenil) -2-piperazin-l- iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4-[(3-cloro-4-{ [2- (trifluorometil) bencil] oxi}fenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ (3-cloro-4-hidroxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 419) y bromuro de 2-trifluorometilbencilo. EM (ESI) m/z 611. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (3 -cloro-4 - { [2 - (trifluorometil ) bencil] oxi} fenil-2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de -[ (3 -cloro-4 ~ { [2- (trifluorometil) bencil] oxi}fenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 497; EMAR: calculado para C26H32CIF3N202 + H+, 497.21771; encontrado (ESI, [M+H] +) , 497.22.
Ejemplo 422: Diclorohidrato de 1- [1- (3-cloro-4- { [2- (trifluorometil) bencilj oxijfenil) -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3-cloro-4-{ [2- (trifluorometil)bencil] oxijfenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1- [1- (3-cloro-4-{ [2- (trifluorometil)bencil] oxi}fenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 421) . EM (ESI) m/z 511; EMAR: calculado para C27H34GIF3N202 + H+, 511.23336; encontrado (ESI, [M+H]+), 511.2314.
Ejemplo 423: Diclorohidrato de 1- [1- (3-cloro-4-{ [3- (trifluorometil)bencil] oxijfenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4-[(3-cloro-4-{ [3- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ (3 -cloro-4-hidroxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 419) ? bromuro de 3-trifluorometilbencilo . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (3-cloro-4- { [3- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (3-cloro-4- { [3- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EMAR: calculado para C26H32CIF3N202 + H+, 497.21771; encontrado (ESI, [M+H] +) , 497.2203.
Ejemplo 424: Diclorohidrato de 1- [1- (3-cloro-4-{ [3- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3-cloro-4-{ [3- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) -2-(4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1~ [1- (3~cloro-4- { [3- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 423). EM (ESI) m/z 511; EMAR: calculado para C27H34CIF3N202 + ?+, 511.23336; encontrado (ESI , [M+H] +) , 511.231.
Ejemplo 425: Diclorohidrato de 1- (1- {4- [ (4-bromo-2- fluorobencil) oxi] -3-clorofenil-2-piperazin-l- iletil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4- [{4- [ (4-bromo-2~fluorobencil) oxi] -3-clorofenil} (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ (3-cloro-4-hidroxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 419) y bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo. EM (ESI) m/z 639. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- (1- {4- [ (4-bromo-2 -fluorobencil) oxi] -3-clorofenil} -2-piperazin-l-iletil) ciclohexanol se preparó a partir de 4- [{4- [ (4-bromo-2 -fluorobencil) oxi] -3-clorofenil } (l-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 525; EMAR: calculado para C25H31BrCIFN202 + H+, 525.13142; encontrado (ESI , [M+H]+), 525.1335.
Ejemplo 426: Dlclorohidrato de 1- [1-(4- [ (4-brotro-2-fluorobencil)oxi] - 3-cloro£enil)-2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el l-[l-{4-[(4- bromo-2-fluorobencil) oxi] -3-clorofenil-2- (4-metilperazin-l- il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de dlclorohidrato de 1- (1- (4- [ (4-bromo-2-fluorobencil) oxi] -3-clorofenil} -2- piperazin-l-iletil) ciclohexanol (Ver Ejemplo 421). EM (ESI) m/z 539; EMA. : calculado para C26H33BrCIFN202 + H+, 539.14707; encontrado (ESI, [M+H] +) , 539.1453.
. Ejemplo 427: Dlclorohidrato de l-{l- [3-cloro-4- (2- naftilmetoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el {l [ [3-cloro-4- (2-naf ilmetoxi) fenil] (1- hidroxiciclohexil ) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert butilo se preparó a partir de 4- [ (3 -cloro-4-hidroxifenil) (1 hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert butilo (Ver Ejemplo 419) y 2-clorometilnaftaleno . EM (ESI) m/z S39. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- { 1- [3-cloro-4- (2-naftilmetoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil }ciclohexanol se preparó a partir de {l- [ [3-cloro-4- (2-naftilmetoxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI } m/z 479; EMAR: calculado para C29H35CIN202 + H+, 479.24598; encontrado (ESI, [M+H] +) , 479.2481.
¦Ejemplo 428: Diclorohidrato de 1- {2 - (4-aminopiperidin-l-il) - 1- [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] etil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el {l-[[4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperidin-4-il}carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) -3-clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia eee) y 4-N-boc-aminopiperidina . EM m/z 557; EMAR: calculado para C31H41C1N205 + H+, 557.27768; encontrado (ESI , [M+H]+) , 557.2805. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de {2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] etil } ciclohexanol se preparó a partir de {l- [ [4- (benciloxi) -3-clorofenil} (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4-il) carbamato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 443; EMAR: calculado para C26H35CIN202 + H+ , 443.24598; encontrado (ESI , [M+H] +) , 443.2461.
Ejemplo 429: 1- {l- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -2- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de 1- { 1- [4 - (benciloxi) -3 -clorofenil ] -2 - [4 - (dimetilamino) piperidin-l-il] etil } ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de {2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] etil } ciclohexanol (Ver Ejemplo 428). EM (ESI) m/z 471; EMAR: -calculado para C28H39CIN202 + H+ , 471.27728; encontrado (ESI , [M+H]+), 471.2786.
Ejemplo 430: Diclorohidrato de 1- {2- (4-aminopiperidin-l-il) - 1- [3-cloro-4- (2-naftilmetoxi) fenil] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 400, etapa 1, el {l- [ (3-cloro-4-hidroxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4-il }carbamato de tert-butilo se preparó a partir de {l- [ [4- (benciloxi) -3 -clorofenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperidin-4-il} carbamato de tert-butilo. (Ver Ejemplo 428) . EM (ESI) m/z 467; EM (ESI) m/z 465. En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el {l- [ [3-cloro-4- (2-naftilmetoxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4-il Jcarbamato de tert-butilo se preparó a partir de {l- [ (3-cloro-4-hidroxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin- -il} carbamato de tert-butilo y 2-clorometilnaftaleno . EM (ES) m/z 607.1. En una- manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- (4-aminopiperidin-l-il) ~1- [3-cloro-4-(2 -naftilmetoxi) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir de {l- [ [3-cloro-4- (2-naftilmetoxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperidin-4-il}carbamato de tert- butilo. EM (ESI) m/z 493; E AR: calculado para C30H37CIN2O2 + H+, 493.26163; encontrado (ESI, [M+H] +) , 493.2599.
Ejemplo 431: Diclorohidrato de 1- {l- [3-cloro-4- (2- naftilmetoxi) fenil] -2- [4- (dimetilamino) iperidin-l- il] etil } ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrato de 1-{1- [3-cloro-4- (2-naftilmetoxi) fenil] -2- [4- (dimetilamino) iperidin-l-il] etil}ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1- {2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- [3- cloro-4- (2-naftilmetoxi) fenil] etil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 430) . EM (ESI) m/z 521; EMAR: calculado para C32H41CIN202 + H+, 521.29293; encontrado (ESI, [M+H] +) , 521.2932.
Ejemplo 432: 1- {l- [4- (2-naftilmetoxi) fenil] -2 -piperazin-1- iletil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 400, etapa 1, el 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (4-hidroxifenil) acetil] iperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[(l-hidroxiciclohexil) (4-benciloxifenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 27) . EM (ES) m/z 417.1. En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4-{(l-hidroxiciclohexil) [4- (2-naftilmetoxi) fenil] acetil Jpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[(l-hidroxiciclohexil) (4-hidroxifenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo y 2 -bromómetilnaftaleno . EM m/z 559. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el l~{l-[4-(2-naftilmetoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol se preparó a partir de 4- { (1-hidroxiciclohexil) [4- (2-naftilmetoxi) fenil] acetil}piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 445.1; EMAR: calculado para C29H36N202 + H+, 445.28495; encontrado (ESI, [M+H] +) , 445.2838.
Ejemplo 433: l-{2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- [4- (2- naftilmetoxi) fenil] etil } clohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el l-{2-(4-metilpiperazin-l-il) -1- [4- (2-naftilmetoxi) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir de 1- { 1- [4- (2-naftilmetoxi) enil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 432). EM (ES) m/z 459.1; EMÁR: calculado para C30H38M2O2 + H+, 459.30060; encontrado (ESI , [M+H]+), 459.2996.
Ejemplo 434: 1- (1- {4- [ (4-bromo-2-fluorobencil) oxi] fenil} -2- piperazin-l-iletil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4- [{4- [ (4-bromo-2-fluorobencil) oxi] fenil} (1-hidroxiciclohexil) cetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ (l-hidroxiciclohexil) (4-hidroxifenil) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 432) y bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo. EM (ES) m/z 605.0. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el l-(l-{4- [ (4-bromo-2-fluorobencil) oxi] fenil } -2-piperazin-l-iletil) ciclohexanol se preparó a partir de 4- [{4- [ (4-bromo-2-fluorobencil) oxi] fenil} (l-hidroxiciclohexil) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 491; EMAR: calculado para C25H32BrFN202 + H+, 491.17039; encontrado [M+H]+), 491.1695.
Ejemplo 435: Diclorohidrato de 1- [1- {4- [ (4-bromo-2- fluorobencil) oxi] fenil} -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (4- [ (4-bromo-2-fluorobencil) oxi] fenil} -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- (l-{4- [ (4-bromo-2-fluorobencil) oxi] fenil } -2 -piperazin-1-iletil) ciclohexanol (Ver Ejemplo 434). EM (ES) m/z 505.0; EMAR: calculado para C2sH34BrF 202 + H+, 505.18604; encontrado (ESI , [ +H]+), 505.1839.
Ejemplo 436: Diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (4-{ [4- (trifluorometil) bencil] oxi} fenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4-[(l-hidroxiciclohexil) (4-{[4~ (trifluorometil) bencil] oxi} fenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[(l-hidroxiciclohexil) (4-hidroxifenil) acetil] iperazin-1-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 432) y bromuro de 4-trifluorometilbencilo. EM (ES) m/z 577.0. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxi}fenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 463.
Ejemplo 437: Diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) - i- (4-{ [4- (trifluorometil) bencil] oxi } fenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (4-{ [4- (trifluorometil) bencilloxi}fenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2-piperazin-l-il-l- (4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxi}fenil) etil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 436) . EM (ESI) m/z 477; EM7A : calculado para C27H35F3N2O2 + ?+, 477.27234; encontrado (ESI , [M+H] +) , 477.2702.
Ejemplo 438: Diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (4-{ [3- (trifluorometil) bencil] oxijfenll) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4-[(l-hidroxiciclohexil) (4-{[3- (trifluorometil) bencil] oxi}fenil) acetil]piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[(l-hidroxiciclohexil) (4-hidroxifenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 432) y bromuro de 4-trifluorometilbencilo . E (ESI) m/z 577. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (4~ { [3- (trifluorometil) bencil] oxi}fenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (4- { [3- (trifluorometil) bencil] oxi}fenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 463; EMAR: calculado para C26H33F3 202 + H+, 463.25669; encontrado (ESI, [M+H] +) , 463.2576.
Ejemplo 439: Diclorohidrato de 1- [2- ( -metilpiperazin-l-il) - 1- (4-{ [3- (trifluorometil) bencilloxifenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (4-{ [3- (trifluorometil) bencil] oxi} fenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2-piperazin-l-il-l- (4- { [3- (trifluorometil) bencil] oxi}fenil) etil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 438) . EM (ESI) m/z 477; EMAR: calculado para C27H35F3 2O2 + H+, 477.27234; encontrado (ESI , [M+H] +) , 477.2708.
Ejemplo 440; Diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- (4- { [2- (trifluorometil) bencil] oxi}fenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4-[(l-hidroxiciclohexil) (4-{ [2- (trifluorometil) bencil] oxi}fenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4-[(l-hidroxiciclohexil) (4-hidroxifenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 432) y 1-bromometil-2-trifluorometil-benceno. EM (ESI) m/z 577. En una manera análoga al Ej emplo 1 , etapa 2 , el diclorohidrato de 1- [2-piperazin-l-il-l- { [2- (trifluorometil) bencil] oxi} fenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (4- { [2- (trifluorometil) bencil] oxi } fenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 463.3; EMAR: calculado para C2SH33F3N2O2 + H+, 463.25669; encontrado (ESI-FT/MS, [M+H] 1+) , 463.2574.
Ejemplo 441: Diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) - l~(4-{ [2- (trifluorometil) bencil] oxi } fenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (4-{ [2- (trifluorometil) oxijfenil) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [2-piperazin-l-il-l- (4-{ [2- (trifluorometil) bencil] oxi] fenil) etil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 440) . EM (ESI)' m/z 477; EMAR: calculado para C27H35F3 2O2 + H+, 477.27234; encontrado (ESI , [M+H]+) , 477.2738.
Ejemplo 442: Diclorohidrato de 1- {l- [4- (benciloxi) -3 metoxifenil] -2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4- [ [4-(benciloxi) -3-metoxifenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil]piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [4-(benciloxi) -3-metoxifenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-nnn) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. E (ES) m/z 539.1. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1-{1- [4- (benciloxi) -3-metoxifenil] -2-piperazin-1-iletil}ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ [4- (benciloxi) -3-metoxifenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil]piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 425.2; EMAR: calculado para C26H36N203 + H+, 425.27987; encontrado (ESI, [M+H] +) , 425.2805.
Ejemplo 443: Diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3 - metoxifenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [4- (benciloxi) -3-metoxifenill-2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de l-{l~[4-(benciloxi) -3-metoxifenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 442) . EM (ES) m/z 439.2; EMAR: calculado para C27H38N203 + H+, 439.29552; encontrado (ESI , [M+H] +) , 439.2944.
Ejemplo 444: Diclorohidrato de [3-metoxi-4- (2- naftilmetoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil jciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 400, etapa 1, el 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (4 -hidroxi-3 -metoxifenil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ [4- (benciloxi) -3 -metoxifenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 442) . EM (ES) m/z 447.0. En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4-{(l-hidroxiciclohexil) [3-metoxi-4- (2-naftilmetoxi) fenil] acetil}piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (4-hidroxi-3-metoxifenil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo y 2-bromometilnaftaleno. EM (ES) m/z 589.1. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- { 1 - [3 -metoxi-4- (2 -naftilmetoxi) fenil] -2 -piperazin-l-iletil } ciclohexanol se preparó a partir de 4- { (1-hidroxiciclohexil) [3 ~metoxi-4 - (2-naftilmetoxi) fenil] acetil }piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 475; EMA : calculado para CaoHseNzOs + H+ , 475.29552 ; encontrado (ESI , [M+H] +) , 475.2938.
Ejemplo 445: Diclorohidrato de 1- [1- [3-metoxi-4- (2- naftilmetoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l- En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [3-metoxi-4- (2-naftilmetoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó. a partir de 1- {l- [3-metoxi-4- (2-naftilmetoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 444) . EM (ESI) m/z 489; EMAR: calculado para C31H40 2O3 + H+, 489.31117; encontrado (ESI , [M+H]+), 489.3126.
Ejemplo 446: 1- (1- {4- [ ( -bromo-2-fluorobencil) oxi] -3- metoxifenil } -2-piperazin-l-iletil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4-[{4-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi] -3-metoxifenil} (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (4-hidroxi-3-metoxifenil) acetil]piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 444) y bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo. EM (ESI) m/z 635.
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el l-(l-{4- [ (4-bromo-2-fluorobencil) oxi] -3-metoxifenil} -2 -piperazin-1-iletil) ciclohexanol se preparó a partir de 4- [{4- [ (4-bromo-2-fluorobencil) oxi] -3-metoxifenil} (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ES) m/z 521.0; E A : calculado para C26H34BrFN203 + H+, 521.18096; encontrado (ESI , [M+H] +) , 521.1846.
Ejemplo 447; 1- [1- (4- [ (4-bromo-2-fluorobencil) oxi] -3- metoxifenil } -2- (4-metoxipiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el 1- [1- (4- [ (4-bromo-2-fluorobencil) oxi] -3-metoxifenil}-2- (4-metilpperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- (1- {4- [ (4-bromo-2-fluorobencil) oxi] -3-metoxifenil} -2-piperazin-l-iletil) ciclohexanol (Ver Ejemplo 446) . EM (ES) m/z 534.9; EMAR: calculado para C27H36BrFN203 + H+, 535.19661; encontrado (ESI, [ +H]+) , 535.196.
Ejemplo 448: Diclorohidrato de 1- [1- (3-metoxi-4-{ [4- (trifluorometil)bencil] oxi}fenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa 1, el 4-[(l~ hidroxiciclohexil) (3-metoxi-4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) acetil] iperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó 4-[(l-hidroxiciclohexil) (4-hidroxi-3 -metoxifenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 444) bromuro de 4-trifluorometilbencilo. EM (ES) m/z 607.0. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- (3-metoxi-4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (1-hidroxiciclohexil) (3-metoxi-4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxi}fenil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 493; EMAR: calculado para C27H35F3N2O3 + H+, 493.26725; encontrado (ESI, [M+H]+), 493.2701.
Ejemplo 449: Diclorohidrato de 1- [1- (3-metoxi-4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- (3-metoxi-4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- (3-metoxi-4- { [4- (trifluorometil) bencil] oxijfenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol (Ver Ejemplo 448). EM (ESI) m/z 507; EMAR: calculado para C2sH37F3N203 + H+, 507.28290; encontrado (ESI, [M+H] +) , 507.2808.
Ejemplo 450: Diclorohidrato de 1- (2- (4-aminopiperidin-l-il) - 1- [4- (benciloxi) -3 -metoxifenil] etiljciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el {l-[2- (4-benciloxi-3 -metoxifenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperidin-4-il } carbamato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [4- (benciloxi) -3-metoxifenil] (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia nnn) y 4-N-boc-aminopiperidina . EM (ES) m/z 553.2. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- (2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- [4- (benciloxi) -3-metoxifenil] etil Jciclohexanol se preparó a partir de éster de tert-butilo del ácido {l- [2- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -2- (1-hidroxi-ciclohexil) -acetil] -piperidin-4-il}-carbámico. EM (ES) m/z 439.2.
Ejemplo 451: Diclorohidrato de 1- (l- [4- (benciloxi) -3- metoxifenil] -2- [4- (dimetilamino) piperidin-1- En una manera análoga al Ejemplo 36, el diclorohidrat de l-{l- [4- (benciloxi) -3 -metoxifenil] -2- [4 (dimetilamino) iperidin-l-il] etiljciclohexanol se preparó partir de 1- {2- (4-aminopiperidin-l-il) -1- [4- (benciloxi) -3 metoxifenil] etilJciclohexanol (Ver Ejemplo 450). EM (ES) m/z 467.1.
Ejemplo 452: Diclorohidrato de 1- (l- [3-cloro-4- (2- feniletoxi) fenil] -2 -piperazin-l-iletil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 402, etapa, el 4-[[3-cloro-4- (2-feniletoxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] iperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de 4- [ (3-cloro-4-hidroxifenil) (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (Ver Ejemplo 419) y bromuro de 2-feniletilo. EM (ESI) m/z 557. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {l- [3-cloro-4- (2-feniletoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil} ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ [3 -cloro-4- (2-feniletoxi) fenil] (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 443; EMAR : calculado para CasHssCINzOz, 442.23870; encontrado (ESI, [H+M]+), 443.2483.
Ejemplo 453: Diclorohidrato de 1- [1- [3 -cloro-4- (2- feniletoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- [3-cloro-4- (2 -feniletoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin- 1-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- {l- [3-cloro- 4- (2-feniletoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 451) . EMAR: calculado para C27H37CIN202 , 456.25435; " encontrado (ESI, [H÷M] +) , 457.2629.
Ejemplo 454: Diclorohidrato de 1 - ( 1 - { 3 -cloro-4 - [ (3 - metoxibencil ) oxi] fenil } -2 - iperazin- 1 - En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4- t{3-cloro-4- [ (3 -metoxilbencil) oxi] fenil} (1- hidroxiciclohexil ) acetil] iperazin-carboxilato se preparó a partir de ácido [3~cloro-4- (3-metoxi-benciloxi) -fenil] - (1-hidroxi-ciclohexil) -acético (Ejemplo de Referencia I-???) ? 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 573. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1 - ( 1- { 3 -cloro-4- [ (3 -metoxibencil ) oxi] fenil} -2-piperazin-l-iletil) ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ {3-cloro-4- [ (3-metoxibencil ) oxi] fenil } (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin- 1-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 459.
Ejemplo 455: Diclorohidrato de 1- [1- {3-cloro~4- [ (3- metoxibencil) oxi] fenil) -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1 - { 3 -cloro-4- [ (3 -metoxibencil) oxi] fenil } -2- (4 -metilpiperazin-1-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- (l-{3-cloro-4- [ (3-metoxibencil) oxi] fenil} -2 -piperazin-1-iletil) ciclohexanol (Ver Ejemplo 454). EM (ESI) m/z 473; EMAR: calculado para C27H37CIN2O3 + H+ , 473.25655; encontrado (ESI, [M+H]+), 473.259.
Ejemplo 456: Diclorohidrato de 1- (1- {3-cloro-4- [ (2 metoxlbencll ) oxi] fenil } -2 -piperazln- 1 - iletil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4- [{3-cloro-4- [ (2-raetoxibencil) oxi] fenil} (1-hidroxiciclohexil) acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido [3 -Cloro-4- (2-tnetoxi-benciloxi) -fenil] - (1-hidroxi-ciclohexil) -acético (Ver Ejemplo de Referencia I-ppp) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 573. En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1 - ( 1 - { 3 -cloro-4 - [ (2 -metoxibencil ) oxi] fenil } -2 - iper zin- 1 -iletil ) ciclohexanol se preparó a partir de 4-[{3-cloro-4- [ (2 -metoxibencil) oxi] fenil} (1-hidroxiciclohexil) cetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 459; EMAR : calculado para C25H35CI 203 + H+, 459.24090; encontrado (ESI, [M+H] +) , 459.2444.
Ejemplo 457: Diclorohidrato de 1- [1- {3-cloro-4- [ (2- metoxibencil) oxi] fenil} -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol ¦ En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- {3-cloro-4- [ (2-metoxibencil) oxi] fenil} -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- (l-{3-cloro-4- [ (2-metoxibencil) oxi] fenil} -2-piperazin-l-iletil) ciclohexanol (Ver Ejemplo 456). EM (ES) m/z 473.3; EMAR: calculado para C27H37CIN2O3 + H+, 473.25655; encontrado (ESI , [M+H]+), 473.2582.
Ejemplo 458: Diclorohidrato de diclorohidrato l-[2-(l,4f biopiperidin-1' -il) -1- (3-cloro-4- metoxifenil) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [2-(1, 4' -bipiperidin-1' -il) -1- (3 -cloro-4-metoxifenil) -2-oxoetil] ciclohexanol se preparó a partir de ácido (3-cloro-4-metoxifenil) -1- (1-hidroxiciclohexil) acético (Ejemplo de Referencia 1-ttt) y 4-piperidinopiperidina . EM (ESI) m/z 449 ( [M+H] +) - En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [2 - (1 , ' -bipiperidin-1 ' -il) -1- (3 -cloro-4-metoxifenil ) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1,4'] bipiperidinil-1' -il-2- (3-cloro-4-metoxifenil) -2- (1-hidroxiciclohexil) etanona. EM (ESI) m/z 435; EMAR: calculado para C25H39CIN202 + H+, 435.27728; encontrado (ESI , [M+H] +) , 435.2785.
Ejemplo 459: Diclorohidrato de 1- { 1- [4- (2-feniletoxi) fenil] - 2-piperazin-l-iletil)ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-[(l-hidroxiciclohexil) (4- (2-feniletoxi) fenil) acetil] iperazin-1-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido 1-hidroxiciclohexil) - (4-fenetiloxifenil) acético (Ejemplo de Referencia 1-uuu) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 523 ( [M+H]+) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {l- (2-feniletoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil } ciclohexanol se preparó a partir de 4-[(l-hidroxiciclohexil) (4- (2-feniletoxi) fenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de tert-butilo.
Ejemplo 460: Diclorohidrato de 1- {2- (4-metilpiperazin-l-il) - 1- [4- (2- eniletoxi) fenil] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de l-{2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- [4- (2-feniletoxi) fenil] etil}ciclohexanol se preparó a partir de 1-{l- [4- (2-feniletoxi) fenil] -2-piperazin-l-iletil}ciclohexanol (Ver Ejemplo 459). EM (APCI) m/.z 423.
Ejemplo 461: Diclorohidrato de 1- {2- (1 , 4 ' -bipiperidin-1' -il) - 1- [4- (2 -feniletoxi) fenil] etil }ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l-{2-(1,4' -bipiperidin-1' -il) -1- [4- (2-feniletoxi) fenil] ciclohexanol se preparó a partir de ácido 1-hidroxiciclohexil) - (4-fenetiloxifenil) acético (Ejemplo de Referencia 1-uuu) y 4-piperidinopiperidina . EM (ESI) m/z 505 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- {2- (1 , 4 ' -bipiperidin-1 ' -il) -1- [4- (2 -feniletoxi) fenil] etil}clohexanol se preparó a partir de l-{2- (1, ' -bipiperidin-1' -il) -1- [4- (2-feniletoxi) fenil] -2-oxoetil } ciclohexanol . EM (ESI) m/z 491.
Ejemplo 462: Diclorohidrato de 1- (l-{4- [2- (4- fluorofenil) etoxi] fenil } -2-piperazin-l-iletil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4-[(l-hidroxiciclohexil{4- [2- (4-fluorofenil) etoxi] fenil }acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-builo se preparó a partir de ácido {4- [2- (4-Fluoro-fenil) -etoxi] -fenil} - (1-hidroxi-ciclohexil) -acético (Ejemplo de Referencia 1-vw) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo.
EM (ESI) m/z 541 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- (1- {4- [2- (4-fluorofenil) etoxilfenil } -2-piperazin-l-iletil) ciclohexanol se preparó a partir de 4- [ (1-hidroxiciclohexil {4- [2- (4-fluorofenil) etoxi] fenil} acetil] piperazin-l-carboxilato tert-butilo. EM (ES) m/z 427.2.
Ejemplo 463: Diclorohidrato de 1- [1- (4- [2- (4- fluorofenil) etoxi] fenil ) -2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- [1- {4- [2- (4-fluorofenil ) etoxi] fenil}-2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- (1- {4~ [2- (4-fluorofenil) etoxi] fenil} -2-piperazin-l-iletil) ciclohexanol (Ver Ejemplo 462). EM (ESI) m/z 441.
Ejemplo 464: Diclorohidrato de !-.(!- (4- [2- (1- naftil) etoxi] fenil) -2-piperazin-l-iletil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 4- [ (1-hidroxiciclohexil {4- [2- (1-natil) etoxi] fenil}acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo se preparó a partir de ácido (1-hidroxi-ciclohexil) - [4- (2-naftalen-1-il-etoxi) -fenil] -acético (Ejemplo de Referencia 1-www) y 1-piperazincarboxilato de tert-butilo. EM (ESI) m/z 573 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato l-(l-{4-[2- (1-naftil) etoxi] fenil} -2-piperazin-l-iletil) ciclohexanol se preparó a partir de 4-[ (1-hidroxiciclohexil {4- [2- (1-natil) etoxi] fenil } acetil] piperazin-l-carboxilato de tert-butilo 1. EM (ESI) m/z 458 ([M+H]+).
Ejemplo 465: Diclorohidrato de 1- (2- (4-metilpiperazin-l-il) - 1- {4- [2- (1-naftil) etoxi] fenil}etil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 24, el diclorohidrato de 1- (2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (4- [2- (1-naftil) etoxilfenil}etil) ciclohexanol se preparó a partir de 1- (l-{4- [2- (1-naftil) etoxi] fenil } -2-piperazin-l-iletil) ciclohexanol (Ver Ejemplo 464). EM (ESI) m/z 473 ( [M+H] +) .
Ejemplo 466: Diclorohidrato de 1- [1- ( {4- [2- (4- metoxifenil) etoxi] fenil}-2- (4-metilpiperazin-l- il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [1-{{4- [2- (4-metoxifenil) etoxi] fenil} -2- (4-metilpiperazin-l-il) acetil] ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxi-ciclohexil) - {4- [2- (4 -metoxi-fenil) -etoxi] -fenil}-acético (E emplo de Referencia 1-xxx) y 1-metil piperazina. EM (ESI) rh/z 467 ( [ +H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- [1- { {4- [2- (4-metoxifenil) etoxi] fenil} -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [l-{{4- [2- (4-metoxifenil) etoxi] fenil} -2- (4-metilpiperazin-l-il) acetil] ciclohexanol. EM (ESI) m/z 453 ( [M+H] +) .
Ejemplo 467: Diclorohidrato de 1- (2- (1,4' -bipiperidin-1 ' -il) - 1- {4- [2- (4-metoxifenil) etoxi] fenil}etil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l-(2- (1,4' -bipiperidin-1 ' -il) -l-{4- [2- (4-metoxifenil) etoxi] fenil }-2-oxoetil) ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxi-ciclohexil) -{4- [2- (4-metoxi-fenil) -etoxi] -fenil }-acético (Ejemplo de Referencia 1-xxx) y 4-piperidinopiperidina . EM (ESI) m/z 535 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- (2- (1 , 4 ' -bipiperidin-1 ' -il) -1- {4- [2 - (4-metoxifenil) etoxi] feniljetil) ciclohexanol se preparó a partir de 1- (2- (1,4' -bipiperidin-1' -il) -l-{4- [2- (4-metoxifenil) etoxi] fenil} -2-oxoetil) ciclohexanol . EM (ESI) m/z 521 ( [M+H]+) .
Ejemplo 468: Diclorohidrato de 1- [1- [4- (ciclohexilmetoxi) fenil] - 2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el 1- [1- [4- (ciclohexilmetoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) acetil] ciclohexanol se preparó a partir de ácido (4-ciclohexilmetoxi-fenil) - (1-hidroxi-ciclohexil) -acético (Ejemplo de Referencia 1-yyy) y 1-metilpiperazina . EM (ESI) m/z 429 ( [M+H] +) .
En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1 - [1 - [4 - (ciclohexilmetoxi) fenil] -2 - (4 -metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol se preparó a partir de 1- [1- [4- (ciclohexilmetoxi) fenil] -2- (4-metilpiperazin-l-il) acetil] ciclohexanol . EM (ESI) m/z 415 ( [ +H] +) .
Ejemplo 469: Diclorohidrato de 1- (2- (4-metilpiperazin-l-il) - 1- {4- [ (IR) -1-feniletoxi] feniljetil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l-(2-(4-metilpiperazin-l-il) -l-{4- [ (IR) -1-feniletoxi] fenil } acetil) ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil- [4- ( (IR) -1-feniletoxifenil) acético (Ejemplo de Referencia 1-zzz) y 1-metilpiperazina . EM (ESI) m/z 437 ( [M+H] +) . En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- (2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- {4- [ (IR) -1-feniletilfenil}etil) ciclohexanol se preparó a partir de diclorohidrato de 1- (2 - (4-metilpiperazin-l-il) -1- {4- [ (IR) -1-feniletoxi] fenil }acetil) ciclohexanol . EM (ESI) m/z 423 ( [M+H] +) .
Ejemplo 470: Diclorohidrato de 1- (2- (4-metilpiperazin-l-il) - l-{4- (1S) -l-feniletoxilfenil}etil) ciclohexanol En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1, el l-(2-(4-metilpiperazin-l-il) -l-{4-[(lS)-l-feniletilfeniljacetil) ciclohexanol se preparó a partir de ácido (1-hidroxiciclohexil) - [4- ( (1S) -1-feniletoxifenil) acético (Ejemplo de Referencia 1-aaaa) y 1-metilpiperazina. EM (ESI) m/z 437 ([M+H]+). En una manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, el diclorohidrato de 1- (2- (4-metilpiperazin-l-il) -1- {4- [ (1S) -1-feniletoxi] fenil}etil) ciclohexanol se preparó a partir de 1- (2- (4-metilpiperazin-l-il) -l-{4- [ (1S) -1-feniletoxi] fenil}acetil) ciclohexanol . EM (ESI) m/z 423 ( [M+H] +) .
Líneas Celulares, Reactivos de Cultivo, y Ensayos Se cultivan células DCK-Net6, establemente transfectadas con hNET humano (Pacholczyk, T., R. D. Blakely, y S. G. Amara, Nature, 1991, 350(6316): p. 350-4) en medio de crecimiento que contiene DMEM alto en glucosa (Gibco, Cat . No. 11995) , FBS al 10% (dializado, inactivado por calor, US Bio-Technologies, Lot FBD1129HI) y 500' 9/p?1 de G418 (Gibco, Cat. No. 10131). Las células se colocan a 300 , 000/matraz T75 y las células se parten dos veces a la semana. La línea de células JAR (coriocarcinoma de placenta humano) se adquiere de ATCC (Cat. No. HTB-144) . Las células se cultivan en un medio de crecimiento que contiene RPMI 1640 (Gibco, Cat. No. 72400), FBS al 10% (Irvine, Cat. No. 3000), piruvato de sodio al 1% (Gibco, Cat. No. 1136) y glucosa al 0.25%. Las células se colocan a 250,000 células/matraz T75 y se parten dos veces a la semana. Para todos los ensayos, las células se colocan en placas estériles de 96 pozos Wallac (PerkinElmer, Cat. No. 3983498) .
Ensayo de Absorción de Norepinefri a (NE) El dia 1, las células se colocan a 3,000 células/pozo en un medio de crecimiento y se mantienen en un incubador celular (37°C, C02 al 5%). El día 2, el medio de crecimiento se reemplaza con 200 µ? de solución amortiguadora de ensayo (HEPES 25 mM; NaCl 120 mM; KCl 5 mM; CaCl2 2.5 M; MgS04 1.2 mM; 2 mg/ml glucosa (pH 7.4, 37°C)) que contiene 0.2 mg/ml de ácido ascórbico y 10 µ? de pargilina. Las placas que contienen células con 200 µ? de solución amortiguadora de ensayo se equilibraron durante 10 minutos a 37°C antes de la adición de los compuestos. Una solución de reserva de desipramina se preparó e DMSO (10 mM) y se administra a pozos por triplicado que contienen células para una concentración de prueba final de 1 µ?. Los datos de estos pozos se usan para definir la absorción NE no especifica (absorción NE mínima) . Los compuestos de prueba se prepararon en DMSO (10 mM) y se diluyen en solución amortiguadora de ensayo de acuerdo con el rango de prueba (1 hasta 10,000 nM) . Veinticinco microlitros de solución amortiguadora de ensayo (absorción NE máxima) o compuesto de prueba se agregaron directamente a los pozos por triplicado que contienen células en 200 µ? de solución amortiguadora de ensayo. Las células en solución amortiguadora de ensayo con los compuestos de prueba se incubaron durante 20 minutos a 37°C. Para iniciar la absorción NE, [3H]WE diluido en solución amortiguadora de ensayo (concentración de ensayo final 120 nM) se administró en alícuotas de 25 µ? a cada pozo y las placas se incubaron durante 5 minutos (37°C) . La reacción se terminó al decantar el sobrenadante de la placa. Las placas que contienen células se lavaron dos veces con 200 µ? de solución amortiguadora de ensayo (37°C) para remover el radioligando libre. Las placas luego se invierten, se dejan secar durante 2 minutos, luego se reinvierten y se secan al aire durante 10 minutos. Las células se lisan en 25µ1 de solución NaOH 0.25 N (4°C) , se colocan en una mesa de agitación y se agitan vigorosamente durante 5 minutos. Después de la lisis celular, 75 µ? de cóctel de escintilación se agregan a cada pozo y las placas se sellan con cinta adhesiva. Las placas se regresan a la mesa de agitación y se agitan vigorosamente durante un mínimo de 10 minutos para asegurar 'la división adecuada de las soluciones orgánicas y acuosas. Las placas se cuentan en un contador Wallac Microbeta (PerkinElmer) para colectar los datos cpm netos .
Ensayo de Absorción de Serotonina (5-HT) Los métodos para reabsorción funcional 5-HT usando la línea de células JAR se modifican usando el reporte de la literatura previo (Prasad, et al., Placenta, 1996. 17(4): 201-7). El día 1, las células se colocan a 15,000 células/pozo en placas de 96 pozos que contienen medio de crecimiento (RPMI 1640 con FBS al 10%) y se mantienen en un incubador celular (37°C, C02 al 5%) . El día 2, las células se estimulan con estaurosporina (40 nM) para incrementar la expresión del transportador 5-HT [17]. El día 3, las células se remueven del incubador celular dos horas antes del ensayo y se mantienen a temperatura ambiente para equilibrar el medio de crecimiento hasta concentración de oxígeno ambiental. Posteriormente, el medio de crecimiento se reemplaza con 200 µ? de solución amortiguadora de ensayo (HEPES 25 mM; NaCl 120 m ; Cl 5 mM; CaCl2 2.5 mM; MgS04 1.2 mM; 2 mg/ml de glucosa (pH 7.4, 37°C) ) que contiene 0.2 mg/ml de ácidos ascórbico y 10 µ? de pargilina. Una solución de reserva de paroxetina (AH -4389-1) se preparó en DMSO (10 mM) y se administra a pozos por triplicado que contienen células para una concentración de prueba final de 1 µ?. Los datos de estos pozos se usaron para definir la absorción 5-HT no específica (absorción 5-HT mínima) . Los compuestos de prueba se prepararon en DMSO (10 mM) y se diluyen en solución amortiguadora de ensayo de acuerdo con el rango de prueba (1 hasta 1, 000 nM) . Veinticinco microlitros de la solución amortiguadora de ensayo (absorción 5-HT máxima) o compuesto de prueba se agregaron directamente a los pozos por triplicado que contienen células en 200 µ? de solución amortiguadora de ensayo. Las células se incubaron con el compuesto durante 10 minutos (37°C) . Para iniciar la reacción, sulfato de [3H] hidroxitriptamina creatinina diluido en solución amortiguadora de ensayo se administra en alícuotas de 25 µ? a cada pozo para una concentración de prueba final de 15 nM. Las células se incubaron con la mezcla de reacción durante 5 minutos a 37°C. La reacción de absorción 5-HT se terminó al decantar la solución amortiguadora de ensayo. Las células se lavaron dos veces con 200 µ?? de solución amortiguadora de ensayo (37°C) para remover el radioligando libre. Las placas se invierten y se dejan hasta secarse durante 2 minutos, luego se reinvierten y se secan al aire durante 10 minutos adicionales. Posteriormente, las células, se lisan en 25 µ? de NaOH 0.25 N (4°C) luego se colocan en una mesa de agitación y se agita vigorosamente durante 5 minutos. Después de lisis celular, 75 µ? de cóctel de escintilación se agregan a los pozos, las placas se sellan con cinta adhesiva y se vuelven a colocar en la mesa de agitación durante un mínimo de 10 minutos. Las placas se cuentan en un contador Wallac Microbeta (PerkinElmer) para colectar los datos cpm netos.
Evaluación de los Resultados Para cada experimento, una corriente de datos de valores cpm colectada del contador Wallac Microbeta se descarga a un programa de aplicación estadístico Microsoft Excel. Los cálculos de los valores EC5o se hacen usando el programa de respuesta a la dosis logístico transformado en ambos lados escrito por Wyeth Biometrics Department. El programa estadístico usa valores cpm medios de los pozos que representan un enlace o absorción máximo (solución amortiguadora de ensato) y valores cpm medio de pozos que representan el enlace o absorción mínimo ( (1 µ? desipramina (hNET) o 1 µ? paroxetina (hSERT) ) . La estimación del valor EC50 se completa en una escala log y la línea se coloca entre los valores de enlace o absorción máximos y mínimos. La representación de datos gráfica completa se genera al normalizar cada punto de datos hasta un porcentaje medio con base en los valores de enlace o absorción máximos y mínimos. Los valores EC50 reportados de múltiples experimentos se calculan al agrupar los datos netos de cada experimento y analizar los datos agrupados como un experimento . Los resultados se reportan en la Tabla 1.
Tabla 1 Ejemplo % de Inhibición @1µ?(????) tiNET ECso (nWl) es 66 28 72 25 73 25 74 24 . 101 100 (a 30 µ?) 226 53 227 48.2 230 88*3 231 91.2 234 ß7.7 285 80.5 238 72.9 275 31 276 4 277 17 278 25 29 209 (a 10 µ?) 331 11.4 (ß10µ?) 332 41 334 71.7 P 396 Cuando se usan ' los rangos en la presenta para propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tal como fórmulas químicas, todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos de modalidades específicas en la presente se pretende que se incluyan. Las descripciones de cada patente, solicitud de patente y publicación citada o descrita en este documento se incorpora por ello en la presente para referencia, en su totalidad. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que pueden hacerse numerosos cambios y modificaciones a las modalidades preferidas de la invención · y que tales - cambios y modificaciones pueden hacerse sin salirse del espíritu de la invención. Por lo tanto, se pretende que las reivindicaciones adjuntas cubran todas estas variaciones equivalentes como que caen dentro del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Un compuesto de la fórmula I : J o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; caracterizado porque: W" es H u OR9; R1 y R2 son, independientemente, H, OH, alquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, alcanoiloxi, o juntos forman, metileno o metilendioxi ; R5 es H o alquilo (Cx-C3) ; R6 y R7 son, independientemente, alquilo (C -Cs) o cicloalquilo (C3-C6) ; o Rs y R7, junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, forman un anillo de 4 hasta 8 átomos de carbono; donde cualquier átomo de carbono en el anillo se reemplaza opcionalmente con N, S, u 0; donde el anillo es opcionalmente substituido con uno hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo (Ca-C6) / alquilo (¾-05) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo; y donde el anillo es opcionalmente fusionado a un anillo carbocíclico o anillo aromático de 5-8 átomos de carbono (donde uno hasta dos átomos de carbono del anillo fusionado pueden reemplazarse opcionalmente con N, O, u S y donde el anillo fusionado es opcionalmente substituido con uno hasta cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo (Ci-C3) , alquilo (Ci-C3) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo) ; R8 es H o alquilo (Ci-Cg) ; o R5 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual R8 se enlaza, forman un anillo heteroczclico; donde el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con uno hasta cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo (Ci-C3) , alquilo (Ci~C6) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo; R9 es H, alquilo (¾-04) , o alquilo (CrC4}-C(=0) ; t es 1 , 2 , ó 3 ; y x es 0 , 1 , ó 2.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 y R7, junto con el carbono al cual se enlazan, forman un anillo de 4, 5, 6 6 7 miembros en el anillo en el cual un átomo en el anillo es opcionalmente oxigeno o nitrógeno, el anillo es opcionalmente substituido por uno hasta cuatro substítuyentes seleccionados de alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono e hidroxi; y en donde el anillo también es opcionalmente fusionado a un anillo carbocíclico de 6 átomos de carbono.
3. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 y R7 junto con carbono al cual se enlazan forman un anillo ciclohexilo opcionalmente substituido por un alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono u OH.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 y R7 son los mismos o diferentes y cada uno representa alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono o ciclopropilo .
5. El compuesto de la f rmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo y alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono.
6. El compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R8 es H, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono.
7. El compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque W es H u OH.
8. El compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque R5 es H.
9. El compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque x es 1.
10. El compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado porque t es 1.
11. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: W es OR9; R1 y R2 son, independientemente, H, OH, alquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, alcanoiloxi, o juntos forman, me ilendioxi; Rs es H o alquilo (<¾-06) ; R6 y R7 son, independientemente, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C6) o Rs y R7, junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, forman un anillo de 4 hasta 8 átomos de carbono; donde cualquier átomo de carbono en el anillo se reemplaza opcionalmente con N, S, u O; donde el anillo es opcionalmente substituido con uno hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo (Ci.-C6) , alquilo (Ci-Ce) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo; y donde el anillo es opcionalmente fusionado a un anillo carbocíclico o anillo aromático de 5-8 átomos de carbono (donde uno hasta dos átomos de carbono del anillo fusionado pueden reemplazarse opcionalmente con N, 0, u S y donde el anillo fusionado es opcionalmente substituido con uno hasta cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupos que consiste de alquilo (Ci-C6) , alquilo (0?-0e) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo) ; R8 es H o alquilo (Ci-C3) ; o R5 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual R8 se enlaza, forman un anillo héterocíclico; donde el anillo héterocíclico es opcionalmente substituido con uno hasta , cuatro substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo (¾-06) , alquilo ( L-CS) ramificado, OH, halo, y trifluorometilo R9 es H, t es 1; y x es 1.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es uno de los siguientes: 4- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] tetrahidro-2H-piran-4-ol ; 4- [1- (3 -clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] tetrahidro-2H-piran-4-ol; 1- [1- (3-bromofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -4-tert-butilciclohexanol ; 4- [1- (3-bromofenil) -2-piperazin-l-iletil] heptan-4-ol ; 4- [1- (3-bromofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] heptan-4-ol ; 1- [1- (3-bromo-4-metoxifenil) -2-piperazin-l-iletil] -4-tert-butilciclohexanol ; 2- (3-clorofenil) -1 , l-diciclopropil-3- (4-metilpiperazin-l-il) ropan-1-ol ; 1- [1- (3-bromofenil) -2-piperazin-l-iletil] -3,3,5,5-tetrametilciclohexanol ; 1- [1- (3-bromofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -3,3,5, 5-tetrametilciclohexanol ; 4-tert-butil-l- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol ,- 2- (3-clorofenil) -3-etil-l- (4-metilpiperazin-l-il) pentan- 3-ol; 1- [1- (3-bromofenil) -2 -piperazin-l-iletil] -4-tert-buti1ciclohexanol ; 4- [1- (3-bromofenil) -2-piperazin-l-iletil] tetrahidro-2H-piran-4-ol ; 2- [1- (3-bromofenil) -2-piperazin-l-iletil] adamantan-2-ol; 4- [1- (3 -bromo-4-metoxifenil) -2-piperazin-l-iletil] tetrahidro-2H-piran-4-ol ; 4- [1- (3 , 4-diclorofenil) -2-piperazin-l-iletil] -1-metilpiperidin-4-ol ; 2- (3-bromofenil) -3 -etil-l-piperazin-l-ilpentan-3 -ol ; 4- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] heptan-4-ol; 2- (3-clorofenil) -3-etil-l-piperazin-l-ilpentan-3 -ol ; 4- [1- (3-bromofenil) -2-piperazin-l-iletil] -1-metilpiperidin-4-ol ; 2- (3-bromo-4-metoxifenil) -3-etil-l-piperazin-l-ilpentan- 3-ol ; 2- (3-bromo-4-metoxifenil) -3-etil-l- (4-metilpiperazin-l-il) pentan-3-ol ; 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] decahidronaftalen-l-ol ; 1- [1- (3-bromo-4-metoxifenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -4-tert-butilciclohexanol ; 2- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] decahidronaftalen-2-ol ; 4-tert-butil-l- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] ciclohexanol ; 1- [2- (3-clorofenil) -2-ciclopentiletil] piperazina; 1- [2- (3-clorofenil) -2-ciclopentiletil] -4-metilpiperazina; 1- [2- (3-clorofenil) -2-ciclohexiletil] iperazina; 1- [2- (3-clorofenil) -2-ciclohexiletil] -4-metilpiperazina; 1- [2- (3-clorofenil) -2-cicloheptiletil] iperazina; 1- [2- (3-clorofenil) -2-cicloheptiletil] -4-metilpiperazina; 2- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] ciclohexanol; 3- (3 -clorofenil) -2-metil-4-piperazin-l-ilbutan-2-ol; 3- (3-clorofenil) -2-metil-4- (4-metilpiperazin-l-il) butan-2-ol; 3- (3-clorofenil) -2-metil-4- (4-metilpiperazin-l-il) butan- 2-ol; 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -3,3,5, 5-tetrametil-ciclohexanol ; 2 - [1- (1-naftil) -2 -piperazin-l-iletil] decahidronaftalen- ¦ 2-ol; 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] decahidronaftalen-l-ol ; 2- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] decahidronaftalen-2-ol ; 1- [1- (3-clorofenil) -2-piperazin-l-iletil] -4-metilciclohexanol ; 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -4-metilciclohexanol ; 1- [1- (3-clorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] -4-etilciclohexanol ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos inc^yendo el diclorohidrato .
13. Una composición, caracterizada porque comprende: a. al menos un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 12; y b. al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
14. Un método para tratar o prevenir una condición mejorada por la reabsorción de monoamina en un sujeto que necesita del mismo, caracterizado porque comprende las etapas de : administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la condición mejorada por la reabsorción de monoamina se selecciona del grupo que consiste de síntomas vasomotores, disfunción sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos .
16. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la condición mejorada por la reabsorción de monoamina se selecciona del grupo que consiste de trastorno depresivo principal, síntomas vasomotores, incontinencia urinaria de impulso y por tensión, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética y combinaciones de los mismos.
17. Un método para tratar o prevenir al menos .un síntoma vasomotor en un sujeto que necesite del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de : administrar a el sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el síntoma vasomotor es bochorno.
19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el sujeto es humano.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el humano es un individuo de sexo femeni o .
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el individuo de sexo femenino está en etapa pre-menopausica .
22. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el individuo de sexo femenino está en etapa peri-menopausica .
23. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el individuo de sexo femenino está en etapa post-menopausica .
24. El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el humano es un sujeto de masculino .
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el sujeto de sexo masculino es naturalmente, químicamente o quirúrgicamente andropausico.
26. Un método para tratar o prevenir al menos un trastorno depresivo en un sujeto que necesite del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el trastorno depresivo es trastorno depresivo principal, ansiedad, perturbaciones del sueño o fobia social .
28. Un método para tratar o prevenir al menos una disfunción sexual en un sujeto que necesite del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de administrar a el sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la disfunción sexual es relacionada con el deseo o relacionada con exitación.
30. Un método para tratar o prevenir dolor en un sujeto que necesite del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable .
31. Un método para tratar o prevenir trastornos gastrointestinales o genitourinarios en un sujeto que necesite del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el trastorno es incontinencia por tensión o incontinencia urinaria por impulso.
33. Un método para tratar o prevenir síndrome de f tiga crónica en un sujeto que necesite del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3 . Un método para tratar o prevenir síndrome de fibromialgia en un sujeto que necesite del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. El método, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 26 a 34, caracterizado porque el sujeto es humano .
36. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende uno de los siguientes : a) reducir un compuesto de la fórmula en donde 1, R2, R5"8, x, t y w son como se definen en la reivindicación 1; para dar un compuesto de la fórmula I, si es necesario cualquiera de los grupos o sitios reactivos son protegidos durante la reacción por grupos reactivos y se remueven anteriormente; o b) alquilar un compuesto de la fórmula I en la presente, Ra es hidrógeno con un agente alquilante para dar un compuesto de la fórmula I, en donde R8 es como se define en la reivindicación 1 excepto hidrógeno; o c) convertir un compuesto de la fórmula I que tiene un grupo substituyente reactivo a un compuesto de la fórmula I que tiene un grupo substituyente diferente; o d) convertir un compuesto básico de la fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa.
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