MXPA06002275A - Forma y-cristalina de clorhidrato de ivabradina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a forma y-cristalina del clorhidrato de ivabradina de la fórmula (I):caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de rayos X de polvo, medido usando un difractómetro PANalytical X'Pert Pro junto con un detector X'Celerator y expresado en términos de posición del rayo (ángulo Bragg 2 theta, expresado en grados), altura del rayo (expresado en cuentas),área del rayo (expresado en cuentas x agrados), anchura del rayo a media altura ("FWHM", expresada en grados) y distancia interplanos d (expresada en A):

Description

FORMA ?-CRISTALINA DE CLORHIDRATO DE IVABRADINA, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LO CONTIENEN La presente invención se relaciona con la nueva forma ?-cristalina del clorhidrato de ivabradina de fórmula (l), con un proceso para su preparación y con composiciones farmacéuticas que lo contienen: La ivabradina y fas sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable y más especialmente su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy valiosas, especialmente propiedades bradicárdicas, haciendo útiles a estos compuestos en el tratamiento o la prevención de diversas situaciones clínicas de isquemia miocárdica tales como angina pectoris, infarto miocárdico y alteraciones asociadas del ritmo, y también, de diversas patologías que involucran alteraciones del ritmo, especialmente alteraciones del ritmo supraventricular, y en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. La preparación y el uso terapéutico de la ivabradina y las sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable, y más especialmente su clorhidrato se han descrito en la Especificación de Patente Europea EP 0 634 859. En vista del valor farmacéutico de este compuesto, ha sido de primordial importancia obtenerlo con excelente pureza. También ha Sido importante poder sintetizarlo por medio de un proceso que pueda ser conyertidó fácilmente a la encala industrial, especialmente en una forpria que permita una filtración y sacado rápidos. Finalmente, esa forma tendría o,ue ser perfectamente reproducible, formulada fácilmente y suficientemente estable para permitir su almacenamiento por periodos prolongados sjrt requerimientos particulares de temperatura, luz o concentración de oxígeno. La especificación de Patente E 0 534 859 describe un proceso e síntesis para la ivabradina y su clorhidrato. Sin embargo, el docume to no especifica las condiciones para obtener ivabradina en una forma que exhiba estas características de una manera reproducible. La Solicitante há encontrado ahora que una sal particular de ivabradina, el clorhidrato, se puede obtener en una forma cristalina que está bien definida y que exhibe características valiosas de estabilidad y procesabiiidatí. Más específicamente, la presente invención se relaciona con la forma ?-Cristalina del clorhidrato de ivabradina, la cual está caracterizada por el siguiente diagrama de difrapción dé rayos X de polvo, medido usando un difractómetro PANalytical 'Pert Pro junto con un detector X'Celerator y expresado en términos de posición del' rayo (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados), altura del rayo (expresado en cuentas), á/ea del rayo (expresado en cuentas x grados), anchura del rayo a media al ura ("FWHM", expresada en grados) y distancia ihterplanos d (expresada en Á): La invención se relaciona también con un proceso para la preparación de la forma ?-cristalina del clorhidrato de ivabradirta, el proceso está caracterizado porque una mezcla d,e clorhidrato de ivabradina y 2-etoxietanpí, una mezcla dé clorhidrato de ivabradina, 2-etoxletanol y agtía, o una mezcla de clorhidrato de ivabradina, etanol y agua se calienta hasta que la disolución es completa y luego se enfría tiasta que la cristalización es completa y el producto es colectado por filtración. * E? el proceso de cristalización de acuerdo con la invención es posible usar clorhidrato de ívabradina obtenido por cualquier proceso, por ejemplo clorhidrato de ivabradina obtenido por el proceso de preparación descrito én la especificaciórr de patente EP Q 534 859. • La solución ventajosamente puede se sembrada durante la etapa de enfriamiento. La invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo la forma ?- cristaiina del clorhidrato de ivabr^dina junto con uno o más excipientes apropiados, inertes y no tóxicos. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar, más especialmente, aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) o nasal, tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, tabletas con forma de roinbo, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables y suspensiones íngeribles. La dosificación útil sé puede variar de acuerdo con la naturaleza la severidad del trastorno, Ja ruta de administración y la edad y el peso del paciente. La dosificación varía desde 1 a 500 rog por día en una o más administraciones. Los Ejemplos que siguen ilustran la invención. Él espectro de difracción de. rayoá X de polvos se midió bajo \a? siguientes condiciones experimentales: - difractórnetro PANalytical X'Pert Pro, detector X'Celerátor, cámara con temperatura regulada - voltaje 45 kV, intensidad 0 A, - montaje T^T - filtro de níquel (Kß), - ranura SOller de haz incidente y haz difractado: 0.04 rads, - ángulo fijo de ranuras d? divergencia: 1/8°, - filtro: 10 mm, - ranura antidispersión: 1/4°, - modo d0 medición: continuo desde 3o a 30°, en incremehtos de 0.017°, - tiempo de medición por etapa: 19.7 seg., - tiempo total: 4 minutos 32 seg., - Vefocidad de medición: 0.108°/seg., - temperatura de medición: ambiente.

EJEMPLO 1: Forma ?-crístalina del clorhidrato de ivabradina Se precalentaron 40 mi de 2-etoxietánol a 80° C y luego se agregaron en porciones 3.4 g de clorhidrato de ivabradina, obtenido de acuerdo cdn él proceso descrito en la especificación dé, patente EP 0 ¿34 85 , con gitación, y la mezcla se calentó a 80° C hasta que la disolución fue completa. Después de regresar a la temperatura ambiente, la solución se almacenó pot 8 días, y luego, los cristales formados se colectaron por filtración y se enjuagaron con ciclohéxano. Eí contenido de a^ua de los cristales obtenido, determinado por cQlorimetría, es de 3.5%, lo cual corresponde a un monohidrato.

Diagrama de difrac?ión de rayos X de polvo: El perfil de difracción de polvo de rayos X (ángulos de difrapcióh) de la forma ? del clorhidrato de ivabradina se da por los rayos si nificativos cotejados en la siguiente Tabla: EJEMPLO 2: Composición farmacéutica Fórmula para \a preparación de 1 ,000 tabletas, cada una contiene 5 mg de ivabradina base: Compuesto del Ejemplo 1 f.. „ 5.30 g Almidón de maíz , 20 g Sílica coloidal anhidro > 0,2 g Manitol ,....; , 6,3.91 g PVP , , f , , 10 g Estearato de magnesio., ,,... 0.5 g

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES 1. Forma y-cristalina del clorhidrato de ivabrad?na de fórmula (1); caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de rayos X de polvo,, medido usando un difractó etro PAMalytical X'Pert Pro junto con un detector X'Celerator y expresado en términos de posición del rayo (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados), altura del rayo (expresado en cuentas), área del rayo (expresado én cuentas x grados), anchura del rayo a media altura ("FWH ", expresada en grados) y distancia intérplanos d (expresada en A):
2. 2. Proceso para la preparación de la forma ?-cristalina del blorhidrato de ivabradina según la reivindicación 1 , en donde una mezcla de clorhidrato de ivabradina y 2-etoxietanoI, una mezcla de clorhidrato de ivabradina, 2-etoxietanol V agua, o una mezcla de clorhidrato de ivabradina, etanoí y agua se calienta hasta que la disolución es completa y luego se enfría hasta que la cristalización es completa y el producto es colectado por filtración.
3. 3. Proceso según la reivindicación 2, en donde la solución de clorhidrato de ivabradina se Siembra durante la etapa de enfriamiento.
4. 4. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo la forma ?-cristalina del clorhidrato de ivabradiria según la r ivindicación 1 , en combinación con uno o más excipiente^ apropiados, inertes y n,o tóxicos.
5. 5. Uso de la forma ?-crístalina del clorhidrato de ivabradina según la reivindicación 1 , en la manufactura de medicamentos que son útiles como bradicárdicos.
6. 6. Uso de la forma ?. cristalina del clorhidrato de ivabtadina según la reivindicación 1, en la manufactura de medicamentos que Son útiles en el tratamiento o la prevención de diversas "situaciones clínicas de isquemia miocárdiCa tales como angina pectoris, infarto miocárdico y alteraciones asociadas del ritmo, y también de diversas patologías que involucran alteraciones del ritmo, especialmente alteraciones supravéntriculares del ritmo, y en el tratar/tiento de la insuficiencia cardiaca.