MXPA06000100A - Preparaciones de liberacion controlada - Google Patents

Abstract

Preparaciones de liberación controlada y cápsulas son proporcionadas, también son proporcionadas emulsiones y suspensiones, incluyendo composiciones y métodos de manufactura de cápsulas de liberación controlada, donde el contenido incluye una suspensión y/o una emulsión.

Description

PREPARACIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA Campo del invento Este invento se relacione generalmente a preparaciones de liberación controlada y cápsulas de gelatina blanda. El invento se relaciona con las emulsiones y suspensiones, incluyendo composiciones y métodos de manufactura de cápsulas de liberación controlada en donde el contenido o sustancia activa contiene una suspensión y/o emulsión.

Antecedentes del Invento Las preparaciones de liberación controlada han sido un desarrollo vital en las ciencias del cuidado de la salud. Una ventaja de dichos medicamentos es la mejoría del seguimiento por parte de los pacientes, especialmente en pacientes que se encuentran en varios tratamientos crónicos o múltiples. En cuanto a la necesidad de aumentar los índices de seguimiento, se nota que la creciente población de personas ancianas aumenta la demanda de medicamentos de liberación controlada. Los pacientes mayores tienen dificultad con frecuencia para seguir un tratamiento de dosis múltiples diarias especialmente en el contexto de una multiplicidad de medicamentos requeridos. Mientras que el seguimiento del paciente es un beneficio inmediato de los productos de liberación controlada, la disminución de efectos laterales de medicinas potentes es también una ventaja deseable para las preparaciones de liberación controlada. Por ejemplo, la taquicardia un efecto secundario bien conocido de la droga cardiovascular nifedipino puede ser significativamente controlada cuando la droga se administra en forma de liberación controlada. De hecho, usando preparaciones de liberación controlada se ayuda a evitar las altas concentraciones del medicamento en el sistema circulatorio y reduce efectos adversos y de subsiguiente toxicidad. Las tecnologías de liberación controlada Oral se clasifican generalmente como "matriz" o naturaleza de "filme" el tipo matriz se emplea en tabletas que usan materiales poliméricos o lípidos que controlan tanto la penetración de agua como la liberación del ingrediente activo al medio. Por ejemplo, la patente U.S N° 4, 882,167 describe la composición de tabletas que contienen un polímero de carbohidrato hidrofóbico, etyl celulosa y material de cera como cera de carnauba y se hace mediante compresión directa. A pesar de la aparente simplicidad de dicha técnica de compresión cuenta con sus limitaciones cuando se aplica a una dosis baja de ingredientes activos potentes. Las bajas cantidades de drogas potentes se distribuyen de mala forma en una matriz de compresión directa debido a las diferencias no controlables en el tamaño de las partículas y la densidad entre la droga y las partículas de la matriz. Dichas diferencias comúnmente llevan a una falta de distribución homogénea de la droga en la matriz y de una falta de uniformidad de contenido. Para superar las limitaciones de la manufactura mediante compresión directa de matriz, una técnica de granulado húmedo se aplica con frecuencia. Un ejemplo de este procedimiento de granulado húmedo se describe en U.S Pat. N° 6,572,889 de Guo en donde la granulación de materiales activos como la carbamazepina se realiza en presencia de agua y sustancias poliméricas, mientras que la granulación en húmedo básicamente mejora la distribución de un material activo en la matriz, aún se considera una técnica tediosa y que consume mucho tiempo.

La segunda tecnología importante para la preparación de liberación controlada vía oral es aplicar una cubierta o película para controlar la liberación de la droga de partículas (micro cápsulas o capsulitas) o dosis unitarias como tabletas. La Patente U.S. 5, 871,776 y 4, 572,833 proporcionan detalles para la preparación de partículas de liberación controlada que se pueden rellenar en cápsulas de gelatina dura o comprimida en tabletas. Mientras que las micro cápsulas y mini pastillas son medianamente populares en productos de liberación controlada, se consideran un producto intermedio que requiere pasos adicionales de manufactura para producir una forma útil de dosificación adecuada para el consumo directo de los pacientes. Por otro lado, las dosis de unidad con cobertura como las tabletas parece ser un enfoque más directo de manufactura de productos farmacéuticos orales de liberación controlada. La cobertura de tabletas para propósitos de liberación controlada ha sido bien conocida en la industria farmacéutica durante un largo tiempo y es bien ilustrada en los libros estándares de farmacéutica ( ver ejemplos de Remington's Pharmaceutical Industries, 18th edition, páginas 1666 a 1675, Alfonso Gennaro, editor, Mack Publishing C. Easto, Pa, 1990) como las personas con experiencia en el arte lo esperan, la dosis cuenta con muchos problemas que pueden conducir a fallas en el desempeño debido a defectos de la cubierta como por ejemplo, pequeñas perforaciones y que se peguen.

Las cápsulas de gelatina blanda han sido probadas como un sistema controlado de entrega de medicamento por Cohén et al (U.S. Patent n° 4, 795,642) en donde un contenido acuoso o una goma polisacárida de alginato de sodio forma una gel en presencia de elementos catiónicos como los metales pesados de los iones. Sin embargo la manufactura de cápsulas suaves es la menos utilizada en la actualidad para producir medicamentos orales de liberación controlada.

Descripción de la Invención El presente invento proporciona numerosos sistemas de matriz basados en lípidos o materiales lipofílicos ya sea sólo o en presencia de una fase hidrofílica. Las matrices descritas cuentan con unas superficies hidrofóbica en contacto con una cubierta de cápsula hidrofílica para disminuir cualquier posible interacción con la cubierta y el contenido como se describe cuando las cápsulas suaves se rellenan de materiales hidrofílicos como el glicol polietileno o vehículos similares.

El invento proporciona composiciones de productos de liberación controlada y métodos de preparación. El presente invento también proporciona composiciones y métodos de manufactura de medicamentos de liberación controlada en dosificación en cápsulas de gelatina blanda. El invento proporciona métodos y manufactura del contenido de una cápsula de gelatina blanda de liberación controlada en forma de suspensión en donde parte o todo el ingrediente activo o droga se suspende o se disuelve en la matriz.

También se proporcionan compuestos y métodos en donde el ingrediente activo o droga de un medicamento se incorpora en una matriz de una o dos fases. Una matriz de una fase comprende de materiales lípidos homogéneos mientras que la matriz de dos fases puede incluir una emulsión de material hidrofílico acuosos en su fase interna e hidrofóbica en su fase externa.

De la misma forma, en un aspecto del invento se relaciona con la liberación controlada de una cápsula suave que cuenta con una cubierta y un contenido de matriz en donde el contenido de matriz incluye un ingrediente activo o droga incorporada como partículas sólidas en materiales lípidos o lipofílicos. En dichas inclusiones el material lípido o lipofílico puede ser un aceite vegetal, aceite vegetal hidrogenado, ácido graso, cera, este ácido de grasa o una combinación de estos. El contenido de la matriz puede incluir un regulador de liberación que puede ser una sal cida grasa, ester ácido graso, o derivados de ácido graso poli oxietileno. El regulador de liberación puede ser un surfactante que cuente con un valor de balance hidrofílico/lipofílico (HLB) de entre 3 y 40. En lagunas inclusiones el ingrediente activo o droga puede ser una medicina no esteriodea anti inflamatoria o anti asmática. El ingrediente activo o droga puede ser diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, celecoxib o teofilina. El porcentaje de ingrediente activo o droga al contenido de la matriz puede ser de aprox. 1:9 a aprox. 1:1 por peso. El porcentaje también puede ser de 1 :8 a aproximadamente 1:1. En otro aspecto, el invento se relaciona a una cápsula suave de liberación controlada que cuenta con una cubierta y un contenido de matriz que incluye un ingrediente activo o droga en donde el estado físico de la matriz puede ser semi fluido o un estado sólido estructurado. En algunas inclusiones la matriz puede ser fluida o semi fluida a temperatura ambiente o a temperatura del cuerpo del sujeto a quien se administrará la cápsula. En algunas inclusiones el ingrediente activo puede ser parcialmente soluble en la matriz y por lo menos una porción del ingrediente activo o droga puede ser en forma sólida en la matriz.

En otro aspecto, el invento se relaciones con una liberación controlada en cápsula blanda incluyendo una cubierta y un contenido de matriz en donde el contenido de matriz incluye dos fases en la forma de una emulsión. En algunas inclusiones la emulsión puede ser agua en aceite. La emulsión puede incluir un surfactante o combinación de surfactantes que tengan valores HLB que vayan de 2 a aproximadamente 20. Los valores de HLB también pueden variar de 5 a aproximadamente 15.

En algunas inclusiones el ingrediente activo o droga puede ser un anti asmático o analgésico narcótico, un antagonista narcótico o medicamento cardiovascular. El ingrediente activo puede ser ditiazem, nifedipino, oxicodona, morfina, análogos de la morfina o antagonistas de la morfina.

En algunas inclusiones el índice del ingrediente activo o droga al contenido de la matriz puede ser de 1:100 a aprox. 1:2 por peso. El índice también se puede formar de 1:50 a aproximadamente 1:3 por peso. En algunas inclusiones la emulsión incluye una fase interna acuosa o hidrofílica y una fase externa lípida o lipofílica. La fase interna incluye el glicol polietileno de un peso molecular que varía de 200 a 8000. En algunas inclusiones la fase interna puede ser acuosa o una solución hidro alcohólica incluyendo celulosa y derivativos, poli acrilatos, polivinilo polímeros o combinaciones de estos. En algunas inclusiones la fase interna puede incluir por lo menos un polímero que puede ser metilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polimetilmetacrilato o polivi ilpirrolidone (PVP). La fase interna también puede ser estructurada. En algunas inclusiones la fase externa puede incluir aceite vegetal, aceite hidrogenado vegetal, ácido graso, cera, ester de ácido graso o una combinación. En algunas inclusiones el ingrediente activo o droga se puede dispersar en la fase interna como una solución o en forma de suspensión.

En lagunas inclusiones el índice de la fase interna a la fase externa puede ser de 0.5: 10 a l o aprox. 1 : por peso. El índice también se puede formar a aprox. 1 :9 a 1 : 1 por peso. En otro aspecto el invento se relaciona con una cápsula blanda de liberación controlada que cuenta con una cubierta y eh contenido de matriz, en donde el contenido de matriz incluye dos fases en la forma de una emulsión con un ingrediente activo o droga distribuido tanto en la fase interna como externa. El ingrediente activo o droga puede 15 ser en la forma de partículas sólidas. El ingrediente activo o droga puede estar presente como partículas sólidas incorporadas tanto en la fase interna como externa.

En otro aspecto, el invento se relaciona a un método de manufactura de un contenido de 20 matriz para cápsulas de gelatina blanda de liberación controlada de acuerdo con este invento. El método incluye aplicar calor a los componentes de la matriz durante su mezcla o antes de la mezcla justo antes del punto de derretimiento del compuesto del contenido de la matriz; y mezclar el ingrediente activo o droga con los ingredientes lípidos o lipofílicos de la matriz empleando fuerzas ultrasónicas o mecánicas para 5 formar el contenido de la matriz. El contenido de la matriz puede fluir de tal forma que pueda ser encapsulado empleando una máquina rotatoria de encapsulación. En algunas inclusiones los componentes de la matriz se pueden calentar a una temperatura en el rango de 25a a aprox. 70a C. los componentes de la matriz también se pueden calentar a una temperatura en el rango de 30° C a Proxy. 50° C. 30 En otro aspecto, el invento se relaciona a un método de manufactura de una cápsula de gelatina blanda de liberación controlada en donde el contenido de la matriz incluye dos fases en la forma de una emulsión. El método incluye dispersar el ingrediente activo o droga en una fase interna para formar una solución clara o suspensión usando un propelente o mezclador homogeneizador; añadir los materiales de la fase interna a una fase externa derretida que contiene por los menos un surfactante en una cantidad de 0.1% a aprox. 5% del peso para formar un mezcla resultante; formar una emulsión de la mezcla resultante al someter la mezcla a fuerzas mecánicas generadas por la propela o mezclador, un homogeneizador o un microfluidizador. Enfriar la emulsión usando un sistema giratorio de encapsulación para formar la cápsula de liberación controlada.

En otro aspecto, el invento se relaciona con la liberación controlada de cápsulas duras de liberación controlada que contienen contenido de matriz del invento. En inclusiones específicas, la matriz o contenido del invento se encapsula en cápsulas duras de dos piezas.

Descripción Detallada del Invento Generalmente, las cápsulas suaves de liberación controlada incluyen una cubierta y un contenido de matriz. El contenido de matriz puede ser una matriz tipo suspensión o una matriz tipo emulsión. En una inclusión del invento que cuenta con un contenido de matriz tipo suspensión, el ingrediente activo o droga se incorpora en el contenido de matriz como partículas sólidas inmateriales lípidos o lipofílicos como aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenado, ácidos graso, ceras, o ester de ácido graso o una combinación. La composición de la matriz puede variar y contener un regulador de liberación para modificar el perfil de liberación para adaptarlo a un requerimiento terapéutico óptimo. Este regulador de liberación puede ser un agente de superficie-activa que mejora la penetración a una matriz de lípidos o lipofílica para aumentar la liberación del medicamento. Los ejemplos de reguladores de liberación son los ácidos grasos, los esteres ácidos grasos y los derivados de ácidos grasos de polioxoetileno. Surfactantes que cuentan con valores HLB entre 3 y 40 se pueden seleccionar como reguladores. El balance hidrofílico / hidrofóbico (HLB) característico de los surfactantes se puede determinar de acuerdo con "Physical Pharmacy; Physical Chemical Principies in the Pharmaceutical Sciences" cuarta edición páginas 371, 373, A. Martin, Ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia (1993) En otra inclusión del invento que cuenta con un contenido de matriz tipo suspensión, la matriz a temperatura ambiente o corporal puede ser fluida o estar en un estado sólido (sólido, semi sólido o gel). La droga puede ser parcialmente soluble en la matriz mientras que el resto de la droga se encuentra en forma sólida. La presencia de la droga en dos formas físicas sólida que son partículas y una solución puede ser útil al proporcionar patrones duales de liberación en donde una droga se libera más fácil y rápido que la otra formas. Además del tipo de matriz en suspensión, el invento también incluye contenidos de tipo emulsión, dichos contenidos se describen en la presente como "tipo emulsión" porque incluyen una emulsión. El contenido de la matriz para estas inclusiones se caracteriza por tener contenidos tipo emulsión sin embargo aun cuando el ingrediente activo o droga puede estar presente como una suspensión en una o más fases de emulsiones de las inclusiones descritas en la presente.

En otra inclusión del invento, el contenido de la matriz de gelatina blanda incluye dos fases en forma de emulsión (matriz tipo emulsión). La emulsión puede ser una emulsión tipo agua-aceite. La fase interna incluye materiales acuosos o hidrofílicos como el glicol polietileno de peso molecular que varía de 200 a aprox. 8000. La fase interna también puede ser acuosa o una solución de hidro alcohólica que incluye derivados de la celulosa, poli acrilatos o polímeros de polivinilo. Ejemplos de dichos polímeros incluyen metilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polimetiacrilato y polivinilpirrolidone (PVP). El estado de la fase interna puede ser fluido o estructurado. Una fase interna Fluida como se emplea en la presente significa un líquido completamente fluido cuyos glóbulos se pueden agregar para hacer un glóbulo más grande. Una fase interna estructurada como se emplea en la presente significa un gel sólido o semi sólida cuya forma es relativamente estable y no se le agrega nada para formar un glóbulo más grande. Una fase interna estructurada proporciona una mejor liberación controlada del medicamento y estabiliza el estado físico de la matriz. La fase externa del contenido de matriz de emulsión incluye materiales lípidos o lipofílicos similares a los anteriormente descritos. El ingrediente activo o medicamento se puede dispersar en la fase interna como una solución y/o suspensión. La emulsión de la matriz contiene un surfactante o una combinación de surfactantes que tienen valores HLB que varían de aprox. 2 a aprox. 20. El rango HLB también puede ser de aprox. 5 a aprox. 15.

En otra inclusión, el contenido de matriz de tipo emulsión en done el medicamento se distribuye tanto en fase interna como externa. Una porción del ingrediente activo o medicamento en forma de partículas sólidas se puede incorporar en la fase interna mientras que otra porción se dispersa en la fase externa como una partícula sólida. El invento también proporciona métodos para hacer productos de liberación controlada en forma de cápsula blanda. Los métodos son aplicables para producción de preparaciones de liberación controlada de baja dosis (potencia) que son altamente solubles en agua. Las composiciones de contenido de matriz de tipo suspensión se pueden emplear para medicamentos que son moderadamente solubles en agua a una dosis de entre 25 mg. A aprox. 500 mg. Dichos medicamentos incluyen medicamentos anti inflamatorios no esteroideos y anti asmáticos es decir, diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, cecoxib y teofilina. Por otra parte, el contenido de tipo emulsión se puede emplear para moléculas altamente solubles en agua como en anti asmáticos, analgésicos narcóticos y analgésicos antagonistas así como medicamentos cardiovasculares es decir diltiazem, nifedipino, oxicodona, morfina, análogos de morfina y antagonistas de morfina.

El contenido de matriz tipo suspensión se puede fabricar al mezclar el ingrediente activo o medicamento con ingredientes de matriz lípidos o lipofílicos usando fuerza mecánica o ultrasónica. Aplicando calor mientras o antes del mezclado cuenta con el beneficio de reducir la viscosidad de la materia. La reducción de la viscosidad de la matriz a su vez resulta en una mezcla más eficiente. Los materiales de la matriz se pueden calentar a una temperatura cerca del punto de derretimiento del compuesto de la matriz. El punto de derretimiento del compuesto de la matriz se maneja de entre un rango de 25° C a aprox. 70 ° C. el rango de punto de derretimiento de la matriz también puede ser de °C a aprox. 50a C. el índice de medicamento a matriz se puede concentrar lo suficiente para proporcionar un masa total baja por unidad o dosis sin embargo puede seguir fluyendo para permitir la encapsulación usando una máquina encapsuladota. Un rango manejable de medicamento- matriz es de aprox. 1:9 a aprox. 1:1 por peso el índice también puede ser de 1 :8 a ¡ . ! Por peso.

El contenido tipo emulsión de la matriz se puede manufacturar al dispersar el ingrediente activo o droga en la fase interna para proporcionar una solución clara o suspensión. El ingrediente activo o medicamento se puede dispersar mediante una propela o mezclador homogeneizador. Los materiales de la fase interna se pueden añadir a la fase externa ya derretida conteniendo un surfactante de aprox. 0.1% a aprox. 5% por peso. La emulsión se puede hacer empleando fuerzas mecánicas generadas por una mezcladora de propela o homogeneizadora o un microfluidificador. Posteriormente se enfría la matriz a una temperatura de 20° C a 35 ° C para su encapsulación empleando una máquina encapsuladota. El índice de trabajo interno y externo es de aprox. 0.5:10 a aprox. 1:1 del peso. El rango también puede ser de 1:9 a aprox. 1:1 por peso. El índice de matriz -medicamento manejable puede ser de aprox. 1:100 a aprox. 1:2 por peso. El rango de medicamento- matriz también puede ser de 1 :50 a aprox. 1 :3 por peso.

En un aspecto alternativo el contenido de la matriz del invento se encapsula en cápsulas de cubierta rígida o dura. La guía en cuanto a la cubierta rígida para el vaciado del contenido liquido se puede encontrar en Walter S.E, et al " The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules " J. Pharm. Pharmacol. 32:389-393 (1980); Me taggert C, et al "The evaluation of an automatic system for filling liquids into hard gelatin capsules" J. Pharm. Pharmacol 36:119-121 (1984); Hawley, A.R. et al "Physical and Chemical Characterization of Thermo soñened bases for Molten Filled hard gelatine capsule formulations" Drug, Devel, Ind, Pharm. 18 (16): 1719 ( 1992); and Cade D., et al, "Liquid filled and sealed hard gelatine capsules " Act Pharm. Technol. 33(2):97-100 (1987) todas incorporadas en la presente como referencia.

Los siguientes ejemplos se emplean solo para propósitos de ilustración y no deben ser interpretados como limitantes de ninguna forma para el ámbito del invento.

EJEMPLOS Formulación 1: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 5.00 Aceite de frijol de soya 6.24 Manteca Vegetal 60.00 Hojuelas vegetales 12.00 Glicerilo mono oleato 2.35 Span 60* 0.16 Metil celulosa 1.50 PEG 3350 4.50 PEG 400 8.25 *estereato sorbitan Procedimiento: la manteca vegetal, hojuelas vegetales, gliceril mono oleato, Span 60 y el aceite de soya se derritieron juntos de 50° C a 70° C ( cera en fase lipofílica). El metil celulosa, PEG 3350, PEG 400 se derritieron separadamente a 50° C y 70° C (fase acuosa) El Diltiazem hidroclorhídrico se dispersó en un la fase acuosa derretida y se añadió lentamente a la fase de cera con una homogeneización mientras se mantiene a una temperatura de entre 50 ° C a 70 ° C. la fase resultante de emulsión homogénea se enfría y se encapsula.

Evaluación: Las cápsulas ya llenadas se sometieron a disolución de a cuerdo a la USP usando el método de pala en agua destilada a 100RPM.

Resultado: Tso (tiempo requerido por 50% de disolución) es de aprox. 18 h.

Nota: el procedimiento y evaluación seguidos en la Formulación 1 también se empleó para las formulaciones 2-24 a continuación.

Formulación 2: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 5.00 Aceite de frijol de soya 27.84 Manteca Vegetal 38.40 Hojuelas vegetales 12.00 Glicerilo mono oleato 2.35 Span 60* 0.16 Metil celulosa 1.50 PEG 3350 4.50 PEG 400 8.25 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50%> de disolución) es de 3 h.

Formulación 3 Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 5.00 Aceite de frijol de soya 23.84 Manteca Vegetal 42.40 Hojuelas vegetales 12.00 Glicerilo mono oleato 2.35 Span 60* 0.16 Metil celulosa 1.50 PEG 3350 4.50 PEG 400 8.25 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 1 h.

Formulación 4 Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 4.68 Manteca Vegetal 44.70 Hojuelas vegetales 9.00 Glicerilo mono oleato 2.70 Span 60* 0.16 Lecitina 0.30 Metil celulosa 3.00 PEG 3350 9.00 PEG 400 16.50 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 4 h.

Formulación 5 Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 20.88 Manteca Vegetal 25.50 Hojuelas vegetales 12.00 Glicerilo mono oleato 2.70 Span 60* 0.12 Lecitina 0.30 Metil celulosa 3.00 PEG 3350 9.00 PEG 400 16.50 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 8 h.

Formulación 6: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 20.88 Manteca Vegetal 28.50 Hojuelas vegetales 9.00 Glicerilo mono oleato 2.70 Span 60* 0.12 Lecitina 0.30 Metil celulosa 3.00 PEG 3350 9.00 PEG 400 13.50 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 3.5 h.

Formulación 7: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 27.00 Manteca Vegetal 13.88 Hojuelas vegetales 18.00 Glicerilo mono oleato 2.70 Span 60* 0.12 Lecitina 0.30 Metil celulosa 3.00 PEG 3350 9.00 PEG 400 16.50 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 4 h.

Formulación 8: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 27.00 Manteca Vegetal 13.88 Hojuelas vegetales 18.00 Glicerilo mono oleato 2.70 Span 60* 0.12 Lecitina 0.30 Metil celulosa 3.00 PEG 3350 12.00 PEG 400 13.50 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 1 h.

Formulación 9: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 23.38 Manteca Vegetal 24.00 Cera amarilla de abeja 6.00 Hojuelas vegetales 6.00 Glicerilo mono oleato 2.70 Span 60* 0.12 Lecitina 0.30 Metil celulosa 3.00 PEG 3350 9.00 PEG 400 16.50 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 10 h.

Formulación 10: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 18.65 Manteca Vegetal 20.00 Cera amarilla de abeja 5.00 Hojuelas vegetales 5.00 Glicerilo mono oleato 3.00 Span 60* 0.12 Lecitina 0.30 Metil celulosa 3.00 PEG 3350 9.00 PEG 400 16.50 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 3.5 h.

Formulación 11: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 23.38 Manteca Vegetal 24.00 Cera amarilla de abeja 6.00 Hojuelas vegetales 6.00 Glicerilo mono oleato 2.70 Span 60* 0.12 Lecitina 0.30 Metil celulosa 3.00 PEG 3350 15.00 PEG 400 10.50 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de >24 h.

Formulación 12: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 18.65 Manteca Vegetal 20.00 Cera amarilla de abeja 5.00 Hojuelas vegetales 5.00 Glicerilo mono oleato 3.00 Span 60* 0.12 Lecitina 0.30 Metil celulosa 3.00 PEG 3350 15.00 PEG 400 10.50 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50%> de disolución) es de >24 h.

Formulación 13: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 10.39 Manteca Vegetal 31.99 Cera amarilla de abeja 8.00 Hojuelas vegetales 8.00 Glicerilo mono oleato 2.70 Span 60* 0.12 Lecitina 0.30 Metil celulosa 3.00 PEG 3350 9.00 PEG 400 16.50 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 6.5 h.

Formulación 14: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 8.66 Manteca Vegetal 26.67 Cera amarilla de abeja 6.67 Hojuelas vegetales 6.67 Glicerilo mono oleato 3.00 Span 60* 0.10 Lecitina 0.25 Metil celulosa 4.00 PEG 3350 12.00 PEG 400 22.00 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 3.5 h.

Formulación 15: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 10.34 Manteca Vegetal 32.00 Cera amarilla de abeja 8.00 Hojuelas vegetales 8.00 Glicerilo mono oleato 2.50 Span 60* 0.10 Lecitina 0.30 Metil celulosa 3.00 PEG 3350 15.00 PEG 400 10.50 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de >24 h.

Formulación 16: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 8.66 Manteca Vegetal 26.67 Cera amarilla de abeja 6.67 Hojuelas vegetales 6.67 Glicerilo mono oleato 3.00 Span 60* 0.10 Lecitina 0.25 Metil celulosa 4.00 PEG 3350 20.00 PEG 400 14.00 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 6.5 h.

Formulación 17: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 46.34 Manteca Vegetal 8.00 Cera amarilla de abeja 2.00 Hojuelas vegetales 2.00 Glicerilo mono oleato 2.70 Span 60* 0.12 Lecitina 0.30 Metil celulosa 3.00 PEG 3350 15.00 PEG 400 10.50 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 1.5 h Formulación 18: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de fríjol de soya 38.66 Manteca Vegetal 6.67 Cera amarilla de abeja 1.67 Hojuelas vegetales 1.67 Glicerilo mono oleato 3.00 Span 60* 0.10 Lecitina 0.25 Metil celulosa 4.00 PEG 3350 20.00 PEG 400 14.00 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 1.5 h Formulación 19: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 34.34 Manteca Vegetal 16.00 Cera amarilla de abeja 4.00 Hojuelas vegetales 4.00 Glicerilo mono oleato 2.70 Span 60* 0.12 Lecitina 0.30 Metil celulosa 3.00 PEG 3350 15.00 PEG 400 10.50 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 20 h.

Formulación 20: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.00 Aceite de frijol de soya 28.66 Manteca Vegetal 13.33 Cera amarilla de abeja 3.33 Hojuelas vegetales 3.33 Glicerilo mono oleato 3.00 Span 60* 0.10 Lecitina 0.25 Metil celulosa 4.00 PEG 3350 20.00 PEG 400 14.00 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 20 h.

Formulación 21: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 5.00 Aceite de frijol de soya 12.46 Manteca Vegetal 52.50 Hojuelas vegetales 3.50 Glicerilo mono oleato 2.65 Span 60* 0.20 Metil celulosa 2.50 PEG 3350 15.75 PEG 400 5.25 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 0.3 h Formulación 22: Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 5.00 Aceite de frijol de soya 9.79 Manteca Vegetal 27.50 Hojuelas vegetales 2.75 Glicerilo mono oleato 2.75 Gliceril mono estereato 2.00 Span 60* 1.00 Metil celulosa 4.00 PEG 3350 8.40 PEG 400 25.20 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 0.3 h Formulación 23: Ingredientes cantidad (% w/w) Famotidina 1.00 Aceite de frijol de soya 12.00 Manteca Vegetal 15.00 Hojuelas vegetales 1.50 Glicerilo mono oleato 1.50 Span 60* 0.06 Metil celulosa 6.90 Cremophor RH 40 0.69 Gliceril mono estereato 3.45 PEG 400 57.96 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 0.6 h Formulación 24: Ingredientes cantidad (% w/w) Manteca Vegetal 25.00 Metil celulosa 11.30 Cremophor RH 40 0.70 Gliceril mono estereato 3.45 PEG 400 59.50 Formulación 25 (liberación dual) Ingredientes cantidad (% w/w) Diltiazem Hidroclorhídrico 10.33 Aceite de frijol de soya 36.15 Manteca Vegetal 10.74 Cera amarilla de abeja 2.69 Hojuelas vegetales 2.69 Glicerilo mono oleato 2.87 Span 60* 0.11 Lecitina 0.27 Metil celulosa 3.60 PEG 3350 17.98 PEG 400 12.59 Procedimiento: La manteca vegetal, las hojuelas la cera amarilla de abeja, el glicerin mono oleato, la lecitina, el Span 60 y el aceite de soya fueron derretidos a una temperatura de entre 50° C a 70° C ( fase de cera). La metilcelulosa, PEG 3350 y PEG 400 se derriten en forma separada a 50°C a 70° C (fase acuosa), alrededor de 77% del diltiazem hidroclorhídrico se dispersó en la fase derretida acuosa y se añadió lentamente a la fase de cera con una homogeneización, manteniendo la temperatura entre 50° C a 70° C. el restante 23% de la diltiazem hidroclorhídrico se añadió a la emulsión homogeneizada resultante, la emulsión se enfrió y se encapsuló.

Evaluación: Las cápsulas ya llenas se sometieron a disolución por USP empleando el método de paleta en agua destilada a 100 RPM.

Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 4.2 h.

Formulación 26: Ingredientes cantidad (% w/w) Oxicodone Hidroclorhídrico 5.00 Aceite de frijol de soya 36.56 Manteca Vegetal 11.00 Cera amarilla de abeja 2.75 Hojuelas vegetales 2.75 Glicerilo mono oleato 3.35 Span 60* 0.55 Lecitina 0.28 Metil celulosa 4.00 PEG 3350 20.00 PEG 400 14.00 Procedimiento y evaluación: procedimiento adoptado se describe en la formulación 1.

Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de 3.5 h Formulación 27: Ingredientes cantidad (% w/w) Oxicodone Hidroclorhídrico 5.00 Agua 6.00 Aceite de frijol de soya 36.56 Manteca Vegetal 11.00 Cera amarilla de abeja 2.75 Hojuelas vegetales 2.75 Glicerilo mono oleato 3.10 Span 60* 0.55 Lecitina 0.28 Metil celulosa 4.00 PEG 3350 20.00 PEG 400 14.00 Procedimiento y evaluación: procedimiento adoptado se describe en la formulación 25 perola medicina modelo fue disuelta antes de añadir al resto de la fórmula Evaluación Las cápsulas ya llenas fueron sometidas a disolución con el modelo USP de paleta en agua destilada a 100 RPM.

Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de >8 h Formulación 28: Ingredientes cantidad (% w/w) Teofilina 10.00 Aceite de frijol de soya 36.36 Manteca Vegetal 45.45 Hojuelas vegetales 3.64 Glicerilo mono oleato 4.54 Cremophor EL 40 0.91 Procedimiento: La manteca vegetal, las hojuelas vegetales, GMO y el Cremophor EL 40 se derritieron con aceite de soya a entre 50 y 70 ° C. a esta masa depetida se le añadió teofilina y se homogeneizó. La mezcla resultante se enfrió mientras se mezclaba y se encapsulaba.

Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de aprox. 1 h.

Formulación 29: Ingredientes cantidad (% w/w) Teofilina 10.00 Aceite de frijol de soya 36.36 Manteca Vegetal 45.45 Hojuelas vegetales 4.32 Glicerilo mono oleato 4.54 Cremophor EL 40 0.23 Procedimiento: el procedimiento adoptado fue similar al de la formulación 28 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de aprox. >24 h.

Formulación 30 : Ingredientes cantidad (% w/w) Teofilina 10.00 Aceite de frijol de soya 36.36 Manteca Vegetal 45.45 Hojuelas vegetales 3.86 Glicerilo mono oleato 4.54 Cremophor EL 40 0.68 Procedimiento: el procedimiento adoptado fue similar al de la formulación 28 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de aprox. 16 h.

Formulación 31: Ingredientes cantidad (% w/w) Teofilina 10.00 Aceite de fríjol de soya 36.36 Manteca Vegetal 45.45 Hojuelas vegetales 4.09 Glicerilo mono oleato 4.54 Cremophor EL 40 0.45 Procedimiento: el procedimiento adoptado fue similar al de la formulación 28 Resultado: Tso (tiempo requerido para 50% de disolución) es de aprox.12 H.

Claims (46)

REIVINDICACIONES

1. Una cápsula blanda de liberación controlada que incluye una cubierta y un relleno de matriz en donde el contenido de matriz contiene un ingrediente activo o medicamento incorporado como partículas sólidas en materiales lípidos o lipofílicos.

2. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivmdicación 1 en donde el material lipof?lico o lípido fue seleccionado de un grupo que consiste en aceite vegetal, aceite vegetal hidrogenado, ácido grasos, cera, ester de ácido graso y combinaciones de la misma.

3. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 1 en donde el contenido de la matriz incluye un regulador de liberación seleccionado de un grupo que consiste en sal de ácido graso, ester de ácido graso y un derivado de polioxietileno de ácido graso.

4. La cápsula de liberación controlada de la reivindicación 3 en donde el regulador de liberación es un surfactante que cuenta con un balance hidrofílico/ lipofílico (HLB) de valor entre 3 y aprox. 40.

5. La cápsula suave de liberación controlada de la reivindicación 1 en donde el ingrediente activo o medicamento es una medicina anti inflamatoria no esteriodea o anti asmática.

6. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivmdicación 1 en donde el ingrediente activo o medicamento es seleccionado de un grupo que consiste en diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, celecoxib o teofilina.

7. La cápsula blanda de liberación prolongada de la reivmdicación 1 en donde el índice de ingrediente activo o medicamento del contenido de la matriz es de aprox. 1:9 a aprox. 1 : 1 por peso.

8. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 1 en donde el índice de ingrediente activo o medicamento del contenido de la matriz es de 1:8 a aprox. 1:1 por peso

9. La cápsula blanda de liberación controlada que cuenta con una cubierta y un contenido de matriz que incluye un ingrediente activo o medicamento en donde el estado físico de la matriz es semi fluido o un estado sólido estructurado.

10. La cápsula blanda de liberación prolongada de la reivmdicación 9 en donde la matriz es fluido o semi fluida a temperatura ambiente o a temperatura del sujeto a quien se le va a administrar la dosis.

11. La cápsula de liberación controlada de la reivindicación 9 en donde el ingrediente activo o medicamento es parcialmente soluble en la matriz y por lo menos una parte del ingrediente activo o medicamento se encuentra en estado sólido dentro de la matriz.

12. La cápsula blanda de liberación controlada cuenta con una cubierta y un contenido de matriz que incluye un ingrediente activo o medicamento en donde el relleno de la matriz incluye dos fases en forma de una emulsión.

13. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivmdicación 12 en donde la emulsión es una emulsión de tipo agua-aceite.

14. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 12 en donde la emulsión incluye una combinación de surfactantes o surfactante que cuenta con valores HLB de un rango que va desde 5 a aprox. 15.

15. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 12 en donde el ingrediente activo o medicamento es seleccionado de un grupo que consiste en antiasmáticos, analgésicos narcóticos, narcóticos antagonistas y medicamentos cardiovasculares .

16. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivmdicación 12 en donde el ingrediente activo o medicamento es seleccionado de entre un grupo de diltiazem, nifedipino, oxicodona, morfina, análogos de la morfina y antagonistas de la morfina.

17. La cápsula de liberación controlada de la reivindicación 12 en donde el índice de ingrediente activo o medicamento al contenido de la matriz es de aprox. 1:100 a aprox. 1:2 por peso.

18. La cápsula de liberación controlada de la reivindicación 12 en donde el índice de ingrediente activo o medicamento a contenido de matriz es de 1 :50 a aprox. 1 :3 por peso.

19. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 12 en donde la emulsión incluye una fase interna acuosa o hidrofílica y una fase externa lípida o lipofílica.

20. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 20 en donde la fase interna comprende polietileno glicol de peso molecular que varia de aprox. 200 a aprox. 8000.

21. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 20 en donde la fase interna es una solución acuosa o hidro alcohólica que incluye derivados de celulosa, poli acrilatos, polivinilo polímeros o combinaciones de estos.

22. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 20 en donde la fase interna incluye por lo menos un polímero seleccionado de un grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropimetil celulosa, polimetilmetilacrilato y polivinilopipolidona (PVP).

23. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 20 en donde la fase interna es estructurada.

24. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 20 en donde la fase extema incluye aceite vegetal, aceite vegetal hidrogenado, ácido graso, ester de ácido graso, cera o una combinación.

25. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 20 en donde el ingrediente activo o medicamento es dispersado en la fase interna como una solución o forma de suspensión.

26. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivmdicación 20 en donde el índice de fase interna a extema es de aprox. 0.5:10 a aprox. 1:1 por peso.

27. La cápsula de liberación controlada de la reivindicación 20 en donde el índice de fase interna a extema es de aprox. 1:9 a aprox. 1 : 1 por peso.

28. La cápsula blanda de liberación controlada cuenta con una cubierta y un contenido de matriz en donde el contenido de matriz incluye dos fases en forma de una emulsión con un ingrediente activo o medicamento distribuido tanto en la fase extema como interna.

29. La cápsula blanda de liberación controlada de la reivindicación 29 en donde el ingrediente activo se presenta en forma de partículas sólidas.

30. La cápsula de liberación controlada de la reivindicación 29 en donde el ingrediente activo o medicamento se encuentra presente en partículas sólidas incorporadas tanto en la fase interna como extema.

31. La cápsula dura de liberación controlada que incluye una cubierta y un contenido de matriz en donde el contenido de matriz incluye un ingrediente activo o medicamento incorporado como partículas sólidas lípidas o materiales lipofílicos.

32. La cápsula dura de liberación controlada de la reivindicación 32 en donde el material lípido o lipofílico es seleccionado de un grupo que consiste en aceite vegetal, aceite vegetal hidrogenado, ácido graso, cera , ester de ácido graso y combinaciones.

33. La cápsula dura de liberación controlada de la reivindicación 32 en donde el contenido de la matriz incluye un regulador de liberación seleccionado de un grupo que consiste en sal de ácido graso. Ácido graso ester, y un derivado de ácido graso polioxietileno.

34. La cápsula dura de liberación controlada de la reivindicación 34 en donde el regulador de liberación es un surfactante que cuenta con un balance HLB hídrofílico/ lipofílico de entre 3 a aprox. 40.

35. La cápsula dura de liberación prolongada de la reivindicación 32 en donde el ingrediente activo o medicamento es una droga no esteriodea anti inflamatoria o anti asmática.

36. La cápsula dura de liberación prolongada de la reivindicación 32 en donde el ingrediente activo es seleccionado de un grupo que incluye diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, celecoxib o teofílina.

37. La cápsula dura de liberación controlada de la reivmdicación 32 en donde el índice o promedio de ingrediente activo o medicamento a contenido de la matriz es de 9 a aprox. 1 : 1 por peso.

38. La cápsula dura de liberación controlada de la reivmdicación 32 en donde el promedio de ingrediente activo o medicamento del relleno de la matriz es de aprox. 1:8 a aprox. 1:1 por peso.

39. La cápsula dura de liberación prolongada que cuenta con una cubierta y un contenido de matriz que incluye una estructura semi fluida o un estado sólido estructurado.

40. La cápsula dura de liberación controlada de la reivindicación 40 en donde la matriz es fluida o semi fluida a temperatura ambiente o temperatura corporal del sujeto a quien se pretende dar el medicamento.

41. La cápsula de liberación controlada de la reivmdicación 40 en donde el ingrediente activo o medicamento es parcialmente soluble en la matriz en por lo menos una porción del ingrediente activo o medicamento está en forma sólida en la matriz.

42. Un método para fabricar un contenido de matriz para la liberación controlada de cápsulas suaves el método incluye: a) aplicar calor a los componentes de la matriz durante la mezcla o antes de la mezcla a aprox. El punto de depetimiento de la composición del contenido de la matriz; y b) mezclar el ingrediente activo o medicamento con el ingrediente de la matriz lípido o lipofílico mediante el uso de fuerza mecánica o fuerza ultrasónica para formar el contenido de la matriz.

43. El método de la reivindicación 43 en donde la matriz es fluida de tal forma que se puede encapsular en una máquina rotatoria de encapsulación.

44. El método de la reivindicación 43 en donde los componentes se calientan a una temperatura en el rango de aprox. 25° C a aprox. 70 ° C.

45. El método de la reivindicación 43 en donde los componentes de la matriz se calientan a temperaturas de 30° C a aprox. 50° C.

46. Un método para la manufactura de una cápsula blanda de liberación controlada en donde el contenido de la matriz incluye dos fases en forma de una emulsión, el método incluye: a) dispersar el ingrediente activo o medicamento en una fase interna para formar una solución clara o suspensión mediante el uso de mezcladoras de propela o de homogeneización. b) añadir la fase interna a la fase depetida extema conteniendo por lo menos surfactante suficiente en una cantidad de aprox. 0.1% a aprox. 55 por peso para formar una mezcla resultante. c) formar una emulsión de la mezcla resultante al someter dicha mezcla a fuerzas mecánicas generadas por una propela o un homogeneizador o micro fluidificador; d) enfriar la emulsión para formar aprox. 20 °C a aprox. 35 ° C, y e) encapsular la emulsión mediante el uso de una máquina encapsuladora rotatoria para formar una cápsula de liberación controlada.