MXPA05010949A - Aminoalcoholes oxabiciclicos condensados como nuevos esqueletos para bibliotecas combinatorias. - Google Patents

Abstract

Se describen aminoalcoholes oxabiciclicos condensados de formula (I) y (II), procedimientos para su preparacion y usos de los mismos como esqueletos para preparar bibliotecas de compuestos de formula (XXVII) y (XXVIII) en las que los significados de R1, R2, R3, R4 y R5 se proporcionan en la memoria descriptiva.

Description

AMINOALCOHOLES OXABICiCLICOS CONDENSADOS COMO NUEVOS ESQUELETOS PARA BIBLIOTECAS COMBINATORIAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a aminoalcoholes oxabicíclicos condensados y derivados de los mismos, a su síntesis, a su uso como esqueletos para bibliotecas combinatorias y también como intermedios en la síntesis de agentes farmacológicamente activos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Hasta ahora, el papel de los carbohidratos en el descubrimiento de fármacos ha estado relacionado principalmente con su posible implicación en enfermedades, con la investigación de rutas bioquímicas relacionadas así como en el diseño y síntesis de análogos capaces de interferir en dichos procedimientos bioquímicos. Por ejemplo, los glicósidos o glicósidos modificados pueden ser inhibidores de glicosidasa o glicosil transferasa y potencialmente pueden bloquear procedimientos invasivos o la adhesión celular que se produce en enfermedades infecciosas o inflamatorias. Las imitaciones glicosídicas de ácido siálico pueden ser inhibidores de la neuraminidasa de la influenza. Ciertos oligosacáridos modificados pequeños del tipo de la heparina pueden afectar a la adhesión celular o modular las propiedades anticoagulantes. Los reconocimientos moleculares que suscitan respuestas inmunes pueden dirigir el diseño de vacunas sintéticas y los conjugados de glicosilo, encontrados por selección de sustancias naturales o como análogos sintéticos, pueden tener actividad terapéutica. De hecho, la última década ha presenciado nuevos papeles de la química de carbohidratos en el procedimiento de descubrimiento de fármacos. De hecho, se ha usado la plantilla de azúcar como herramienta para generar nuevos fármacos, imitando primero las estructuras de no carbohidratos como los péptidos y, más recientemente, como esqueleto estructural que lleva funcionalidades farmacofóricas para uso en los enfoques de química combinatoria. La estructura rígida conformacional de carbohidratos, así como la posibilidad de su amplia funcionalización, conducen a una impresionante variedad estructural de compuestos y de esta forma hacen que este tipo de carbohidratos sea particularmente atractivo para desarrollar nuevas bibliotecas de compuestos con un alto grado de diversidad. Véase, para una referencia general, S. Borman, C&EN, 20 de julio de 1998, 49-52; M. J. Sofía, y col. J. Org. Chem. 1998, 63, 2802; H. Kunz, y col. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2503. En particular, los monosacáridos del tipo de hexosas o pentosas tienen características estructurales que los hacen muy atractivos como esqueletos para bibliotecas primarias. De hecho, además de tener múltiples funcionalidades, son conformacionaimente rígidos o, al menos, tienen una libertad conformacional limitada. Además, mostrando una diversidad estereoquímica dada, pueden proporcionar una disposición espacial tridimensional definida de sustituyentes farmacofóricos adecuados. Además, la posible amplia funcionalización de los grupos hidroxilo en monosacáridos puede generar diversidad farmacofórica y también aumentar la lipofilicidad. Esta última propiedad puede modularse óptimamente de forma que se proporcionen compuestos con mejor perfil farmacocinético y metabólico que en la actualidad se comprueba y requiere en una fase mucho más temprana, en el procedimiento de descubrimiento de fármacos. Por lo tanto, los esfuerzos se dirigen a establecer procedimientos eficaces de protección, desprotección y funcionalización selectivas, en solución así como en fases sólidas, para construir bibliotecas de compuestos basadas en esqueletos de carbohidratos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un primer objeto de la presente invención un compuesto de fórmula (I) o (II) mostradas a continuación en las que los grupos hidroxilo, cada uno independientemente, y el grupo amino, tanto en la fórmula (I) como en la fórmula (II) pueden protegerse opcionalmente con grupos protectores de hidroxi y/o amino adecuados; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son ejemplos no limitantes de grupos protectores de hidroxi adecuados, por ejemplo, aciloxi tales como acetiloxi, aliloxi, alilcarboniloxi o arilalquiloxi tales como benciloxi y p-nitrobenciloxi; los grupos protectores de hidroxi preferidos son benciloxi, p-nitrobenciloxi y aliloxi. Son ejemplos no limitantes de grupos protectores de amino adecuados, por ejemplo, grupos alcoxicarbonilamino tales como terc-butoxicarbonilamino (boc-amino) y aliloxicarbonilamino. Para una mejor comprensión de la invención y a menos que se indique otra cosa, cuando se refiere a las posiciones de los grupos hidroxilo y amino, el sistema de numeración es el adoptado convencionalmente para estas moléculas, por ejemplo, como se indica más adelante para el compuesto de fórmula (I): Además, como los compuestos de fórmula (I) y (II) pueden llevar un grupo amino libre, cualquiera de dichos compuestos en forma de una sal de adición de ácidos, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo clorhidrato, tienen que considerarse como comprendido dentro del alcance de la presente invención. Como se ha indicado anteriormente y con el objetivo de encontrar una nueva herramienta para acelerar el descubrimiento de fármacos, los anteriores aminoalcoholes oxabicíclicos de fórmula (I) o (II) pueden usarse ventajosamente como nuevos esqueletos para bibliotecas combinatorias. Es bien conocido en la técnica que una propiedad que se desea mejorar y una fase temprana del descubrimiento de fármacos es el denominado carácter de tipo fármaco de un compuesto, por ejemplo en relación a su toxicidad, solubilidad, escisión metabólica y propiedades farmacocinéticas, en general. Respecto a esto, debe quedar claro para un especialista en la técnica la importancia y utilidad de un esqueleto no plano de fórmula (I) o (II), caracterizado por un alto grado de funcionalización en una conformación congelada o, al menos, con un número limitado de posibles conformaciones. Además, ambos esqueletos (I) y (II) pueden funcionalizarse apropiadamente por una diversidad de modos, por ejemplo variando/modulando la naturaleza de los sustituyentes, su posición relativa y además su dirección espacial. Además, la posibilidad de que tengan algunos grupos polares (por ejemplo, grupos hidroxilo y amino) que pueden sustituirse/funcionalizarse fácilmente con una amplia serie de radicales hidrófilos o hidrófobos adecuados puede contribuir aún más a modular la solubilidad en agua de los compuestos así obtenidos deseados. Además, como estos compuestos de fórmula (I) y (II) pueden unirse selectivamente a un soporte cromatográfico sólido, a través de no cualquiera de los diversos grupos funcionales, también pueden usarse en técnicas cromatográficas. Los compuestos de fórmula (I) y (II), bien tal cual o protegidos en uno cualquiera de los grupos hidroxilo y/o amino con agentes protectores bien conocidos, pueden prepararse de acuerdo con los procesos sintéticos descritos más adelante y variaciones de los mismos. Dichos procesos para preparar los compuestos de fórmula (I) y (II), junto con las variaciones de los mismos, deben considerarse como un objeto adicional de la invención. Para facilitar la referencia, véase a continuación el Esquema de síntesis (1) y el esquema (2) para preparar los compuestos de fórmula (I), y el esquema (3) para preparar los compuestos de fórmula (II).

ESQUEMA 1 El a-D-glucopiranósido de fórmula (III) disponible en el mercado se hace reaccionar en primer lugar con (dimetoxi)metilbenceno en presencia de ácido alcanforsulfónico (CSA) y en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo. La mezcla obtenida después se hace reaccionar con bromuro de bencilo (BnBr) e hidruro sódico (NaH) en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida, para obtener de esta forma el compuesto de fórmula (IV). Este último después se hace reaccionar en condiciones ácidas, por ejemplo con una solución al 90% de ácido trifluoroacético en diclorometano, para obtener de esta forma el compuesto de fórmula (V). El compuesto de fórmula (V) puede considerarse como un derivado intermedio clave, ya que puede convertirse según el presente esquema (1) o, como alternativa, de acuerdo con el siguiente esquema (2). En el primer caso, el compuesto (V) se silila selectivamente con cloruro de terc-butil-dimetilsililo (TBDMSCI), en presencia de imidazol y diclorometano, y el grupo hidroxilo en posición 4 posteriormente se protege, por ejemplo, con cloruro de p-nitrobencilo (PNBCI) en presencia de piridina, para producir el compuesto de fórmula (VI). La reacción posterior con aliltrimetilsilano y triflato de trimetilsililo permite obtener el compuesto de fórmula (VII), que se hace reaccionar posteriormente con yodo en diclorometano, a temperatura ambiente, para promover la ciclación para dar el compuesto de fórmula (VIII). Finalmente, su reacción con azida de tetrabutilamonio (NBU4N3), en un disolvente adecuado tal como tolueno, permite conseguir el compuesto de fórmula (IX) que puede convertirse fácilmente en el derivado de fórmula (I) en el que no están protegidos todos los grupos hidroxilo y el grupo azido se ha reemplazado por amino, por medio de tratamiento - de acuerdo con procedimientos convencionales. De esta manera, la conversión anterior puede realizarse en condiciones reductoras, por ejemplo, por medio de hidrogenación catalítica en presencia de catalizadores de platino o paladio, en presencia de ácido acético y alcoholes inferiores, por ejemplo, mezclas de ácido acético/metanol. De manera similar, la reducción de azida también puede realizarse en condiciones químicas reductoras, por ejemplo con cloruro de estaño(ll), en presencia de tiofenol y trietilamina. Además, también puede producirse la desprotección de p-nitrobencilo con metóxido sódico en mezclas de tetrahidrofurano/metanol. Para conocer mejor cualquier significado de los grupos funcionales/protectores y de los reactivos a identificar en el esquema (1 ), así como en cualquier otra parte de la presente memoria descriptiva, más adelante en el presente documento se proporciona una lista de grupos que se indican convenientemente con su sistema de codificación.

Lista de abreviaturas Alloc aliloxicarbonilo Bn bencilo BSTFA N,0-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida CSA ácido alcanforsulfónico DCM diclorometano DIC ?,?G-diisopropilcarbodiimida DIPEA N-etildiisopropilam¡na DMAP 4-dimet¡lam¡nopirid¡na DMF ?,?'-dimetilformamida HATU [hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-? ,?/,?/',/V'-tetrametiluronio] HOBt hidroxibenzotriazol KHMDS hexametildisilazida potásica Me metilo Ph fenilo PNB paranitrobenzoílo PTSA ácido paratoluenosulfónico TBDMS íercb uti I -d i m eti l-s i I ilo TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF fefrahidrofurano TMOF ortoformiato de trimetilo Como se ha indicado previamente, el compuesto intermedio de fórmula (V) que se prepara en el esquema (1 ) también puede hacerse reaccionar convenientemente de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis (2).

ESQUEMA 2 WJ <XII> Por lo anterior, es evidente que las reacciones del esquema (2) son esencialmente las del esquema (1 ), realizadas sobre un intermedio diferente. Sin embargo, en este caso específico, el compuesto de fórmula (X) está presente en su configuración a prevalente en el centro anomérico, permitiendo de esta manera la ciclación para dar el compuesto de fórmula (XI) a baja temperatura. Después, el derivado de yodo de fórmula (XI) se convierte en el compuesto de fórmula (XII) por medio de la reacción con azida sódica. Este último derivado, como en el caso previo, puede convertirse en el correspondiente compuesto que lleva grupos hidroxilo libres y donde el grupo azido se ha reemplazado por arrimo, por ejemplo por medio de hidrogenación catalítica o reducción química. Esta estrategia de síntesis puede ser conveniente debido al nuevo proceso sucesivo que se establece para la unión del sustrato a un soporte sólido apropiado a través del grupo hidroxilo primario con regioselectividad. Finalmente, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo con el proceso, también comprendido dentro del alcance de la invención, como por el esquema de síntesis (3) mostrado a continuación.

ESQUEMA 3 El proceso del esquema (3) se inicia a partir del compuesto conocido de fórmula (XIII) y, mediante una estrategia de síntesis diferente, da el intermedio clave XV (anómero ß) que permite obtener el compuesto deseado de fórmula (II), por reacción de los diversos intermedios, esencialmente como se ha mostrado previamente en los esquemas (1 ) y (2). Más particularmente, el compuesto de fórmula (XIII) se hace reaccionar primero con 1 ,1 ,1-tris(acetiloxi)-1 ,1-d¡h¡dro-1 ,2-benzodioxol-3(1 H)-ona (peryodinano de Dess-Martin) para obtener de esta forma un derivado de carbonilo intermedio que después se puede hacer reaccionar, sin aislamiento, con bromuro de alilmagnesio. Esta última reacción se realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo éter dietílico, a -78°C, para dar de esta forma el compuesto de fórmula (XIV). De acuerdo con un procedimiento de síntesis alternativo, el compuesto de fórmula (XIII) también puede oxidarse con otros agentes oxidantes bien conocidos que comprenden, por ejemplo, la reacción con dimetilsulfóxido (DMSO) y anhídrido acético, para dar de esta forma el derivado de carbonilo intermedio que se hace reaccionar adicionalmente con bromuro de alilmagnesio, como se ha indicado anteriormente. Después, el compuesto de fórmula (XIV) se convierte en el derivado de fórmula (XV) por reacción con trietilsilano (Et3S¡H) y trifluoruro de boro en éter dietílico (BF3-E†.20), en presencia de un disolvente adecuado tal como acetonitrílo. Después, el compuesto (XV) se convierte en el compuesto de fórmula (II), sustancialmente como se ha informado anteriormente en el esquema (1 ), mediante la reacción con yodo en diclorometano realizado a temperatura ambiente o una temperatura incluso superior, por ejemplo, hasta la temperatura de reflujo, y posteriormente la reacción con azida de tetrabutilamonio. La hidrogenación catalítica, o cualquier reducción desprotectora de esta última, permite fácilmente obtener el compuesto de fórmula (II) con grupos hidroxilo libres, que además es susceptible de funcionalizarse/protegerse mediante una diversidad de formas y de acuerdo con procedimientos convencionales, en uno cualquiera de los grupos hidroxi y/o amino. Para una explicación más detallada de los procesos para preparar los compuestos de fórmula (I) y (II) de acuerdo con la invención, como se muestra en los esquemas (1) a (3) y variantes de los mismos, véase la sección experimental. A partir de todo lo anterior, es digno de mención que, aparte de convertirse en un derivado de fórmula (I) o (II), los compuestos de fórmula (IX), (XII) y (XVI) de los esquemas (1 ) a (3), también pueden cargarse sobre un soporte polimérico inerte adecuado y hacerse reaccionar adicionalmente para dar una diversidad de derivados. Análogamente, cualquier compuesto intermedio adecuado de los esquemas (1 ) a (3) y que sea susceptible de anclarse a un soporte polimérico, también puede convertirse en una diversidad de derivados. Las características anteriores se describen, en detalle, en una modalidad posterior de la invención referente a bibliotecas combinatorias de compuestos. De hecho, como se ha indicado anteriormente, los esqueletos anteriores de fórmula (I) y (II) o, cuando sea apropiado cualquier intermedio sintético en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y (II), pueden funcionalizarse adecuadamente - en solución así como en condiciones de síntesis en fase sólida (SPS) - para producir bibliotecas de compuestos. Respecto a esto debe indicarse que eligiendo el esquema de síntesis más adecuado, es posible proteger/desproteger selectivamente grupos hidroxilo dados para dar de esta forma de una diversidad de compuestos. Únicamente a modo de ejemplo, el compuesto de fórmula (IX), en el esquema ( ), puede anclarse apropiadamente a una resina de soporte sólido mediante su grupo hidroxilo disponible en la posición 6. Como tal, el compuesto soportado obtenido después puede hacerse reaccionar de acuerdo con técnicas de química combinatoria bien conocidas, por ejemplo, por tratamiento en condiciones de síntesis en fase sólida (SPS). Preferiblemente, la resina anterior es una resina poliestirénica disponible en el mercado que está opcionalmente funcionalizada de forma apropiada de acuerdo con procedimientos conocidos y puede incluir, por ejemplo, resina de Wang, resina de Tritilo, resina de Cl-tritilo, resina de amida de Rink, resina de OH de Tentagel y derivados de las mismas. Para una mejor comprensión, a continuación se proporcionan los esquemas sintéticos (4) a (8) que ilustran, como ejemplos no limitantes, la posibilidad de unión de un esqueleto dado de fórmula (I) o (II) a una resina adecuada, por ejemplo, resina de tricloroacetimidato de Wang.

ESQUEMA 4 Carga del compuesto (Vil) sobre un soporte polímérico Como se muestra en el esquema (4), el derivado de alilo de fórmula (VII) se carga sobre un soporte polímérico mediante su grupo hidroxilo primario, uniéndose covalentemente a la propia resina de HMP Wang. Los compuestos soportados sobre polímero (XVII) obtenidos de esta forma pueden hacerse reaccionar adicionalmente en una diversidad de formas, por ejemplo como se informa a continuación en el esquema 5: De hecho, el C-glucósido unido a resina (XVII) puede desprotegerse en la posición 4 y el grupo hidroxilo libre puede dar una diversidad de éteres tales como n-butiléter como se muestra en el esquema, en forma de ejemplo. El grupo alilo en C-1 puede sufrir una ciclación en fase sólida dando el derivado de yodo bicíclico (XX) que puede modificarse posteriormente dando el derivado de azido, de forma análoga a las conversiones de (XI) en (XII) o de (XV) en (XVI), o escindirse de la resina dando (XXI). Este compuesto es un esqueleto sustituido ortogonalmente en el que se puede introducir adicionalmente una diversidad de grupos, independientemente, en el grupo hidroxilo primario, en el átomo de oxígeno bencilado y en el resto yodometiio. La carga sobre una resina puede realizarse al nivel del derivado de azido bicíclico (IX).

ESQUEMA 6 Carga de la azida (IX) del esquema (1) sobre un soporte polimérico Como se muestra en el esquema (6), la resina en la que X representa benciloxi se funcionaliza primero en el resto hidroxilo con tricloroacetonitrilo y 1 ,8-diaza-7-biciclo[5.4.0]undeceno (DBU), en un disolvente adecuado tal como diclorometano, y después se hace reaccionar con el derivado de azido del esqueleto (I) dado, de forma que se obtiene una forma con soporte en polímero del mismo (XXII). Respecto a esto, es digno de mención que el derivado cargado sobre el polímero del esqueleto (I) preparado de esta forma, puede usarse en enfoques de química combinatoria, preparando bibliotecas de compuestos en los que se puede producir una diversidad, selectivamente en las posiciones 3 ó 9 o, como alternativa, en ambos sitios. Como alternativa, el compuesto de fórmula (XII) del esquema (2) puede unirse de forma selectiva a una resina, a través de su grupo hidroxilo primario, de forma que se deja el grupo hidroxilo secundario disponible para la funcionalización combinatoria. A continuación se muestra, como ejemplo, el esquema de síntesis (7) en el que se carga el derivado apropiado del esqueleto (I) de forma regioselectiva en la resina de soporte polimérico.

ESQUEMA 7 Carga de la azida (XII) del esquema (2) sobre un soporte polimérico En primer lugar, de acuerdo con el esquema (7), el cloruro de sililo unido a la resina se genera in situ haciendo reaccionar de forma apropiada una resina de silano de soporte polimérico con 1 ,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína. La reacción puede controlarse fácilmente por detección IR, comprobando la ausencia total de la banda del enlace Si-H a 2094 cm" . Después, la reacción con el esqueleto (1) del esquema (2) permite cargarlo de forma regioselectiva sobre el polímero, en la posición 6 (por ejemplo en el grupo hidroxilo primario), de forma que da lugar a (XXIII). De nuevo, el C-glucósido soportado (XXIII) tiene el patrón de sustitución apropiado para que los grupos 3-OH, 4-OH y azido/amino puedan modificarse independientemente generando una biblioteca de compuestos. También se aplican consideraciones análogas al esqueleto (II) que tiene la estereoquímica opuesta en el átomo de carbono anomérico. En este caso, la mejor estrategia sintética conduce a un esqueleto no protegido (II) que requiere un proceso de protección ortogonal adecuado en el grupo amino y en los grupos hidroxilo secundarios [véase el esquema de síntesis (8) que se proporciona a continuación] antes de cargar el intermedio (XXVI) sobre una resina mediante su grupo hidroxilo primario.

ESQUEMA 8 Funcionalización de la amina (II) En el esquema (8), el compuesto de partida de fórmula (II) se hace reaccionar de esta forma con cloruro de aliloxicarbonilo (AllocCI), en condiciones básicas y en presencia de dioxano. El derivado (XXIV) obtenido de esta forma se hace reaccionar después con cloruro de ferc-butil-dimetilsililo e im'idazol, con tricloroacetimidato de bencilo (PhCH2OCNHCCl3) y después con cloruro de p-nitrobencilo en piridina, de forma que se obtiene un compuesto bicíclico (XXV) que se hidroliza finalmente, por ejemplo con ácido acético acuoso en tetrahidrofurano, obteniendo el compuesto final (XXVI). Interesantemente, las dos posiciones susceptible de funcionalización paralela son la posición 4 del esqueleto azúcar y la posición 9 del anillo tetrahidrofurano condensado.

Además, como el compuesto intermedio tiene grupos funcionales que están protegidos de la forma denominada ortogonal, estos mismos grupos pueden retirarse selectivamente a través de procedimientos convencionales. Por lo tanto, el compuesto (XXV) así como el compuesto (XXVI) puede usarse para generar una biblioteca de compuestos en solución o en fase sólida. De hecho, el compuesto bicíclico (XXVI) puede cargarse sobre una resina mediante su grupo hidroxilo primario libre (1-OH) de forma análoga a la descrita en el esquema (6) para los derivados del esqueleto (I). Como se ha indicado anteriormente, los esqueletos (I) y (II) anteriores y cualquier intermedio derivado de los mismos puede usarse de esta forma para preparar bibliotecas combinatorias de compuestos. Por lo tanto, es un objeto adicional de la presente invención una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (XXVII) o de fórmula (XXVIII) (XXVIII) en las que R-i , F¾ y Ra son, iguales o diferentes e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula (XXIX) -X-R6 (XXIX) en la que X es un enlace sencillo o un grupo divalente seleccionado entre -CO-, -CS-, -CONR- o -CSNR'-; R' y R6 son, iguales o diferentes e independientemente en cada ocasión, un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre: a) alquilo Ci-C8 lineal o ramificado; b) cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil C3-C6-alquilo; c) arilo o arilalquilo; d) heterociclilo o heterociclilalquilo; o R' y [¾, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroátomo o un grupo heteroatómico adicional seleccionado entre N, NH, O o S; o como alternativa, uno cualquiera de R-i y R2 o R-t y R3 pueden unirse conjuntamente formando un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende dos átomos de oxígeno, mediante una cadena alquileno -(CH2)m- donde m es un número entero de 1 a 3; R4 y R5 son, iguales o diferentes e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula (XXX) -Y-R6 (XXX) en la que Y es un enlace sencillo o un grupo divalente seleccionado entre -CO-, -CS-, -S02-, -CONR'-, -CSNR'- o -COO-; R' y R6, iguales o diferentes e independientemente en cada ocasión, son como se han definido anteriormente o, como alternativa R4 y R5> tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroátomo o un grupo heteroatómico adicional seleccionado entre N, NH, O o S; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (XXVII) o (XXVIII) de la invención tienen átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir en forma de isómeros ópticos individuales, en forma de mezclas racémicas o en forma de cualquier otra mezcla que comprenda una mayoría de uno de los dos isómeros ópticos, que pretenden estar incluidos todos dentro del alcance de la presente invención. En la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término alquilo C^-C& lineal o ramificado significa cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, sec-butilo, p-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El término cicloalquilo C3-C6 significa, a menos que se indique lo contrario, un anillo cicloalifático tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término arilo incluye hidrocarburos carbocíclicos o heterocíclicos con de 1 a 2 restos anillo, condensados o unidos entre sí mediante enlaces sencillos, donde al menos uno de los anillos es aromático; si está presente, cualquier hidrocarburo heterocíclico aromático al que también se hace referencia como grupo heteroarilo, comprende un anillo de 5 a 6 miembros con de 1 a 3 heteroátomos o grupos heteroatómicos seleccionados entre N, NH, O o S.

Son ejemplos de grupos arilo de acuerdo con la invención, por ejemplo, fenilo, bifenilo, o ß-naftüo, dihidronaftilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, quinoxalinilo, benzodioxolilo, indanilo, indenilo, triazolilo y similares. A menos que se indique lo contrario, el término heterociclilo incluye heterociclos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 5 a 6 miembros con de 1 a 3 heteroátomos o grupos heteroatómicos seleccionados entre N, NH, O o S. Aparte de los heterociclos completamente insaturados, a los que se ha hecho referencia anteriormente como heterociclos aromáticos abarcados por el término arilo, son ejemplos de heterociclos saturados o parcialmente insaturados de acuerdo con la invención, por ejemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina y similar. Cuando se hace referencia a bibliotecas de compuestos de la invención en los que el grupo (XXIX) es distinto de un átomo de hidrógeno, por ejemplo cuando X es distinto de un enlace sencillo y R6 es distinto de hidrógeno, se describen en el presente documento derivados funcionalizados tales como compuestos carboxi, tiocarboxi, carbamato o tiocarbamato. De igual manera, cuando se hace referencia a las bibliotecas de compuestos de la invención en los que el grupo (XXX) es distinto de un átomo de hidrógeno, por ejemplo cuando Y es distinto de un enlace sencillo y l¾ es distinto de hidrógeno, se describen en el presente documento derivados funcionalizados tales como compuestos carboxamida, tiocarboxamida, sulfonamida, ureido, tioureido o carbamato. A menos que se indique lo contrario en la presente memoria descriptiva, cuando R' y R6, siendo parte de uno cualquiera de los grupos de fórmula (XXIX) o (XXX), se toman de forma conjunta con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman grupos heterocíclicos de 5 a 7 miembros. Únicamente como ejemplo, no pretendiendo limitar el alcance de la invención, cuando en el grupo de fórmula (XXIX) X es -CONR'-, R6 puede unirse a R' dando lugar al heterociclo mencionado anteriormente, sustancialmente como se indica a continuación: También es evidente para el especialista en la técnica que se aplican consideraciones análogas cuando se hace referencia al grupo de fórmula (XXX) o cuando el heterociclo de 5 a 7 miembros se define por medio de grupos R4 y R5 unidos conjuntamente por el átomo de nitrógeno al que están unidos. Además, los heterociclos de 5 a 7 miembros que comprenden dos átomos de oxígeno también pueden formarse cuando Ri y R2 o Ri y R3 están unidos mediante la cadena alquileno mencionada anteriormente.

Dependiendo de la longitud de la cadena alquileno y de los grupos R unidos de esta forma, pueden identificarse los siguientes compuestos: De acuerdo con la presente invención y a menos que se indique lo contrario, cualquiera de los grupos R' y R6 anteriores, en cada ocasión, puede estar opcionalmente sustituido, en cualquiera de sus posiciones libres, con uno o más grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: halógeno, nitro, grupos oxo (=0), ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alcoxi perfluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, alquilidenaminoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, ariltio y alquiltio. Respecto a esto, la expresión átomo halógeno significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término alquenilo o alquinilo significa cualquiera de los grupos alquilo C2-C6 lineal o ramificado mencionados anteriormente con un doble o triple enlace. Son ejemplos no limitantes de grupos alquenilo o alquinilo de la invención, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo, etinilo, 2-propiniIo, 4-pentinilo y similares La expresión alquilo o alcoxi perfluorado significa cualquiera de los grupos alquilo o alcoxi C-i-C6 lineales o ramificados anteriores que está sustituido con más de un átomo de flúor tal como, por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropilo, trifluorometoxi y similares. El término alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi y derivados de los mismos significa cualquiera de los grupos alquilo, arilo o heterociclilo anteriores unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno (-O-). A partir de todo lo anterior, es evidente para el especialista en la técnica que cualquier grupo con un nombre compuesto tal como, por ejemplo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, arilalquiloxi, alquilcarboniloxi, arilalquilo, heterociclilalquilo y similares, debe entenderse como formado convencionalmente por las partes de las que se deriva. Como ejemplo, un grupo tal como heterociclilalquilo debe entenderse como un grupo n-alquilo sustituido adicionalmente con un resto heterocíclico, donde alquilo y heterociclilo son como se han definido anteriormente. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (XXVII) y (XXVIII) incluyen las sales de adición de ácidos con ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinnámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico así como las sales con bases orgánicas o inorgánicas, por ejemplo, metales alcalinos o alcalinotérreos, especialmente hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos sódicos, potásicos, de calcio o de magnesio, aminas cíclicas o acíclicas, preferiblemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina y similares. De acuerdo con una modalidad de la invención, en las bibliotecas anteriores de fórmula (XXVII) y (XXVIII), cualquiera de los grupos R' y R6 anteriores opcionalmente sustituidos se seleccionar en cada aparición, preferiblemente entre: - alquilo, por ejemplo etilo; ¡sopropilo; n-heptilo; n-butilo; metoximetilo; dimetilaminometilo; - arilalquilo, por ejemplo bencilo; 2-feniletilo; a-naftilmetilo; p-metoxifenilmetilo; - arilo, por ejemplo fenilo; 3,5-dimetoxifenilo; p-metilfenilo; p- fluorofenilo; m-fluorometilo; m-metoxifenilo; piridil-3-i!o; tienil-2-?'??; o -cicloalquilo, por ejemplo ciclopropilo. Las bibliotecas anteriores de fórmula (XXVII) o (XXVIII) pueden ser bibliotecas aleatorias, en las que la diversidad es el objetivo principal a conseguir y que pueden permitir la selección biológica de varios compuestos, por ejemplo, a partir de colecciones combinadas. Como ejemplo, pueden construirse bibliotecas aleatorias alrededor de un esqueleto no interactivo mediante la generación de diversidad estructural, por ejemplo, variando la naturaleza de los restos acoplados y/o su posición y direccionalidad mutua. Como alternativa, las denominadas bibliotecas dirigidas pueden usarse para conseguir expansión o conducir a optimización. Pueden construirse formando diversidad alrededor de un enlace dado, alrededor de un esqueleto que produce interacciones activas o incluso construyendo series farmacofóricas de restos interactivos alrededor de un esqueleto de soporte con variabilidad de sus posiciones y direcciones espaciales relativas. Los dos tipos anteriores de bibliotecas pueden comprender varios compuestos que se preparan de forma combinatoria para proporcionar mezclas que pueden ensayarse en selecciones biológicas/farmacéuticas, en selecciones de alto rendimiento, como parte de un programa de descubrimiento de fármacos. Únicamente como ejemplo, cuando se ensayan bibliotecas de compuestos de fórmula (XXVII) o (XXVIII) en ensayos biológicos, las selecciones pueden realizarse para evaluar si uno o más de los compuestos de la biblioteca pueden ejercer las propiedades biológicas dadas. Véase, como referencia general de bibliotecas de compuestos y usos de las mismas como herramientas para seleccionar actividades biológicas, J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382; y Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223-226. Como ejemplo, una vez que se ha preparado una biblioteca de compuestos de fórmula (XXVII) o (XXVIII), por ejemplo, compuesta por unos cuantos cientos de derivados, dicha biblioteca puede usarse muy ventajosamente para la selección de proteína quinasas dadas y posiblemente para identificar inhibidores de proteína quinasa que pueden ser útiles, en terapia, en el tratamiento de enfermedades asociadas con la desregulación o mal funcionamiento de la proteína quinasa, por ejemplo tumores. En este campo, dichos compuestos pueden ensayarse como inhibidores de quinasa dependientes de ciclina, por ejemplo, inhibidores de cdk2, o como inhibidores de otras proteína quinasas incluyendo, por ejemplo, proteína quinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1 , STLK-2, DDR-2, Aurora 1 , Aurora 2, Bub-1 , PLK, Chk1 , Chk2, HER2, rafl , MEK1 , MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, quinasa WEE1 , Src, Ab1, Akt, APK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek y similares. De igual manera, estos compuestos podrían ser útiles también como inhibidores de otras proteínas diana como polimerasas o proteasas de agentes patológicos, por ejemplo, patógenos víricos o bacterianos. La preparación de bibliotecas de fórmula (XXVII) y (XXVIII) puede realizarse de acuerdo con diversos procedimientos alternativos, todos caracterizados por el hecho de que ciertos esqueletos de fórmula (I) y (II) dados y precursores adecuados de los mismos, opcionalmente soportados sobre una resina polimérica, pueden funcionalizarse, de forma selectiva en posiciones predefinidas, con varios grupos. Como ejemplo, el esqueleto con soporte sólido (I) puede funcionalizarse como se indica en los siguientes esquemas.

ESQUEMA 9 De acuerdo con el esquema (9), el esqueleto con soporte polimérico de fórmula (I) e identificado en este documento como compuesto (a) se desprotege primero en la posición 3 con metilato sódico en presencia de una mezcla de metanol/tetrahidrofurano y se hace reaccionar posteriormente con un ácido carboxílico adecuado RCOOH, en presencia de A/,/V'-diisopropilcarbodiimida-4-dimetilaminopiridina (DIC-DMAP), en diclorometano y a temperatura ambiente. El compuesto (c) obtenido de esta forma se reduce después como se ha indicado anteriormente, por ejemplo con cloruro de estaño (II) y tiofenol, en presencia de trietilamina.

ESQUEMA 10 De acuerdo con el esquema (10), el compuesto con soporte polimérico (b) del esquema (9) puede convertirse en el correspondiente p- nitrofenilcarbonato (e) mediante cloruro de 4-nitrofenil-oxicarbonilo y N- metilmorfolina (NMM), en tetrahidrofurano. La aminolisis posterior con R"NH2 seguido de reducción del grupo azido dando amino (g) y acilación posterior con R'COOH, produce el carbamato (h).

ESQUEMA 11 Formación de éter en fase sólida De acuerdo con el esquema (1 1 ) el compuesto con soporte polimérico (XXIII) del esquema (7) o (b) del esquema (9) puede convertirse en un éter correspondiente por ejemplo, éter de bencilo y el grupo amino puede modificarse, alquilarse, acilarse o convertirse en un derivado de ureido, por ejemplo, como para el esquema anterior.

ESQUEMA 12 De acuerdo con el esquema (12), el compuesto con soporte polimérico (d) de esquema (9) también puede convertirse en diversos derivados, haciendo reaccionar y funcionalizando el grupo amino de forma adecuada, para dar el correspondiente derivado de amido de fórmula (i), derivado de sulfonamido de fórmula (m), derivado de ureido de fórmula (n) o derivado de tioureido de fórmula (o) y similares. Además, el compuesto (e) también puede sufrir aminación reductora para dar las correspondientes aminas secundarias (p) que pueden convertirse posteriormente en amidas ?/,/V-disustituidas (q) o en derivados de ureido A/,A/-disustituidos (r). Todas las reacciones anteriores se realizan de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. Como ejemplo, las amidas o sulfonamidas (I) y (m) pueden obtenerse haciendo reaccionar (d) con un ácido carboxílico adecuado R'COOH o cloruro de sulfonilo R'SOaCI, en presencia de agentes de condensación, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano. Los derivados de ureido o derivados de tioureido (n) u (o) pueden obtenerse haciendo reaccionar (d) con un derivado de isocianato o ¡sotiocianato adecuado R'NCO o R'NCS, respectivamente, en un disolvente adecuado como diclorometano. La aminación reductora de (d) a (p) también se realiza de acuerdo con técnicas convencionales, haciendo reaccionar en primer lugar la amina (d) con un derivado de aldehido R'CHO y reduciendo posteriormente el grupo amida formado de esta manera con cianoborohidruro sódico. De manera interesante, el derivado de metilamino (p) obtenido de esta forma puede funcionalizarse adicionalmente mediante reacción con un ácido carboxílico adecuado R'"COOH produciendo amidas A/,/\/-disustituidas (q) o, como alternativa, mediante reacción con un isocianato R"'NCO para dar el compuesto ureido correspondiente (r). A partir de todos los esquemas de reacción anteriores, es evidente para el especialista en la técnica que la naturaleza de cualquier reactivo empleado y, más particularmente, el tipo de sustituyente R, R', R" o R"\ determinará la sustitución/funcionalización en la posición 3 y/o en el grupo amino, como se describe en la fórmula (XXVII). Además, también es evidente que cuando se preparan los compuestos de fórmula (XXVII) o (XXVIll) de acuerdo con una cualquiera de las variantes del procedimiento mencionadas anteriormente, los grupos funcionales opcionales en los materiales de partida o los intermedios de los mismos y que podrían dar lugar a reacciones secundarias no deseadas, necesitan protegerse de forma adecuada de acuerdo con técnicas convencionales. De igual manera, la conversión de éstos últimos en los compuestos libres desprotegidos puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos. Después, los compuestos resultantes se escinden posteriormente de la resina a la que están unidos de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo, en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido trifluoroacético en diclorometano; la separación de la resina conduce a los correspondientes derivados de hidroximetilo libres como compuestos finales. Como se indica en la siguiente sección experimental, la pureza de los compuestos preparados de esta forma se evaluó por espectroscopia H RMN de las mezclas de reacción en bruto. La cromatografía ultrarrápida dió los compuestos diana puros que se caracterizaron totalmente por 1H-RMN, EM o AE (análisis elemental). Como ejemplo, las siguientes aminas, amidas y derivados de ureido de fórmula (XXVII), como para los gráficos A, B y C, se prepararon de esta forma.

GRAFICO A Aminas en la presente indicadas convenientemente con fórmula (XXVII- GRAFICO B Amidas en la presente indicadas convenientemente con fórmula (XXVII GRAFICO B CONT. Amidas en la presente indicadas convenientemente con fórmula (XXVII- GRAFICO C Derivados de ureido en la presente indicados convenientemente con fórmula (XXVII-C-) GRAFICO C CONT. Derivados de ureido en la presente indicados convenientemente con fórmula (XXVII-C-) Cada uno de estos compuestos, como alternativa, puede prepararse por separado, en forma pura, para selección, para ensayar adicionalmente o para su uso como medicamento. Dichos compuestos puros o mezclas de los mismos, también pueden añadirse a un soporte sólido, directamente o a través de una cadena, o incorporarse en polímeros o geles proporcionando nuevas sustancias que podrían tener utilidad en los campos de ciencia de separación, en el desarrollo de materiales de diagnóstico o mostrar utilidad como soportes cromatográficos por afinidad. Con la intención de ¡lustrar mejor la presente invención, sin que suponga ninguna limitación a la misma, se proporcionan a continuación los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS Los compuestos (IV), (V), y los intermedios relacionados se obtuvieron a partir de a-D-glucopiranósido de metilo disponible en el mercado como se muestra en el esquema (1 ) siguiendo los procedimientos publicados para las transformaciones sintéticas [1 ) M. E. Evans Carbohydr. Res. 1971 , 21, 473-475; 2) D. J. Bell y J. Lorber J. Chem. Soc. 1940, 453-455; y 3) Ishikawa y Fletcher J. Org. Chem. 1969, 34, 563]. La caracterización de compuestos (IV) y (V) también se ha presentado anteriormente. En los siguientes párrafos se describen con detalle las metodologías para la síntesis del compuesto (VI) y su precursor con datos analíticos para estos compuestos.

EJEMPLO 1 Preparación de 2,3-di-0-bencil-4-Q-(4-nitrobenzoil)-6-0- fercbutildimetilsílil-g-D-qlucopiranósido de metilo (VI) Etapa 1 : preparación de 2,3-di-0-bencil-6-0-fercbutildimetilsil¡l-a- D-glucopiranósido de metilo. Una solución de (V) (4.4 g, 11.8 mmol), imidazol (4.02 g, 59 mmol) y TBDMSCI (3.03 g, 20.1 mmol) en 40 mi de DMF seca se agitó enérgicamente en atmósfera de argón a -40°C durante una noche. Después, la solución se diluyó con 200 mi de CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano) y el compuesto del título se recuperó en forma de un aceite incoloro (5.5 g, rendimiento del 86%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm)= 0.10 (s, 6H, 2CH3), 0.90 (s, 9H, 3 CH3), 3.37 (s, 3H, CH30), 3.48 (dd, 1H, H2, 3J2-3 = 9.7 Hz, 3J1-2 = 3.4 Hz), 3.52-3.62 (m, 2H, H4 y H5), 3.80 (t, 1 H, H3, 3J2.3 = 9-7 Hz), 3.80 (d, 2H, H6, 3J5-6 = 5.1 Hz), 4.61 (d, 1 H, H1 , 3Ji-2 = 3.4 Hz), 4.64 (d, 1 H, Hbenz, 2J = 12.0 Hz), 4.75 (d, 1 H, Hbenz; 2J = 12.0 Hz), 4.76 (d, 1 H, Hbenz, 2J = 11.5 Hz), 4.97 (d, 1 H, Hbenz, 2J = 11.5 Hz), 7.20-7.60 (m, 10H, Harom) EM = 488.5 (M). [a]D = +17.4°. Anal, caled, para C27H40O6Si (448.7): C 66.36, H 8.25; encontrado: C 67.10, H 8.76.

Etapa 2: preparación del compuesto (VI). Una solución de 2,3-di-0-bencil-6-0-tercbutildimet¡lsilil-a-D-glucopiranósido de metilo (4.8 g, 9.8 mmol), piridina (7.9 mi, 98.0 mmol) y PNBCI (3.6 g, 19.6 mmol) en 80 mi de diclorometano seco se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una noche. Después, la solución se diluyó con 100 mi de CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano) y el compuesto del título (VI) se recuperó en forma de un sólido blanco (6.2 g, rendimiento cuantitativo). H-RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) -0.1 (s, 6H, 2CH3), 0.83 (s, 9H, 3 CH3), 3.43 (s, 3H, CH30), 3.60-4.70 (m, 3H, H2 y 2H6), 3.84 (m, 1 H, H5), 4.05 (t, 1 H, H3, 3J2-3 = 3J3-4 = 9-6 Hz), 4.56 (d, 1 H, Hbenz; 2J = 1 1.7 Hz), 4.66 (d, 1 H, H1 , 3Ji-2 = 4.0 Hz), 4.68 (d, 1 H, Hbenz, 2J = 1 1 .9 Hz), 4.79 (d, 1 H, Hben2, 2J = 1 1.9 Hz), 4.84 (d, 1 H, Hbenz, 2J = 11.7 Hz (d, 1 H, H1 , 3J1-2 = 3.4 Hz), 5.17 (t, 1 H, H4, 3J3-4= 3J4-5 = 9.9 Hz), 7.00-7.60 (m, 10H, Harom), 8.00-8.30 (sistema ??'??' , 4 H, H4 -nitrobenzoílo/- EM = 637.4 (M). [a]D = - 23.1°. P.f. = 78.5°C. Anal, caled, para C34N43N09Si (637.80): C 64.03, H 6.79, N 2.20; encontrado: C 63.98.H 6.33, N 3. 2.

EJEMPLO 2 Preparación de S-C^^-di-O-benciM-O-í^nitrobenzoiD-a-P- glucopiranosill-l -propeno (Vil).

El compuesto del título puede prepararse de acuerdo con dos procedimientos alternativos A y B, descritos a continuación.

Procedimiento A. Una solución de (VI) (5.75 g, 9.0 mmol), como para el ejemplo 1 , en 80 mi de H2O/THF/ACOH (1 :1:2) se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla se diluyó con salmuera, se neutralizó con NaHC03 sólido y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano) y se recuperó 2,3-di-0-bencil-4-0-(4-nitrobenzoil)-a-D-glucopiranósido de metilo en forma de un sólido amarillo pálido (3.48 g, rendimiento del 73%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) = 3.42 (s, 3H, CH30), 3.60-3.70 (m, 2H, H2 y H6), 3.55 (dd, 1 H, H6, 2J6-6. = 12.7 Hz, 3J5-6 = 4.0 Hz), 3.80 (m, 1 H, H5), 4.12 (t, 1 H, H3, 3J2-3 = 3J3-4 = 9.5 Hz), 4.63 (d, 1 H, Hbenz, 2J = 11.9 Hz), 4.66 (d, 1 H, H1 , 3J1-2 = 4.3 Hz), 4.68 (d, 1H, Hbenz , 2J = 11.7 Hz), 4.81 (d, 1 H, Hbenz, 2J = 11.9 Hz), 4.88 (d, 1 H, Hbenz, 2J = 11.7 Hz), 5.18 (t, 1H, H4, 3J3-4 = 3J4-5 = 9.9 Hz), 7.00-7.60 (m, 0H, Harom), 7.90-8.30 (sistema AA'BB" , 4 H, H4_n¡trobenzoílo)- EM = 523.3 (M). [a]D = -64.8°. P.f. = 125.1°C. Anal, caled, para C28H29NO9 (523.56): C 64.23, H 5.58, N 26.75; encontrado: C 65.11 ,H 6.34, N 26.73. Trabajando de acuerdo con procedimientos conocidos (J.A. Bennek y G.R. Gray; J. Org. Chem. 1987, 52, 892-897), una solución de 2,3-di-0-bencil-4-0-(4-nitrobenzoil)-a-D-glucopiranósido de metilo (100 mg, 0.19 mmol) y BSTFA (36 µ?, 0.14 mmol) en 0.5 mi de acetonitrilo, se cerró herméticamente y se agitó durante 1 hora a 60°C. Después la mezcla se enfrió a 0°C, se añadió aliltrimetilsilano (80 µ?, 0.95 mmol) y TMSOTf (260 µ?, 0.95 mmol) y la solución se agitó a 0°C durante 72 h. Después, la solución se diluyó con 10 mi de acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano) y el compuesto del título (Vil) se recuperó en forma de un aceite incoloro (40 mg, rendimiento del 40% en el anómero alfa, el anómero beta estaba presente en una cantidad insignificante). 1H-RMN (200 MHz, CDCI3): d (ppm)= 2.51 (m, 2H, CH2 alilo), 3.61 (m, 2H, H6), 3.70-3.80 (m, 1 H, H5), 3.80 (dd, 1 H, H2, 3J1-2 = 5.1 Hz, 3J2-3 = 8.4 Hz), 3.94 (t, 1 H, H3, 3J2_3 = 3J3-4 = 8.4 Hz), 4.15 (dt, 1 H, H1 ), 4.66 (sist. AB, 2H, Hbenz), 4.74 (sist. AB., 2H, Hbenz.)> 5.12 (m, 1 H, H3'cis), 5.16 (t, 1 H, H4, 3J3-4 = 3J4-5 = 8.4 Hz), 5.21 (m, 1 H, H3'trans), 5.81 (m, 1 H, H1'), 7.20-7.40 (m, 1 0H, Harom), 8.30 (sistema ??'??', 4 ?, ?4 -nitrobenzoiloj- Procedimiento ?. En atmósfera de argón inerte y en condiciones secas se disolvió el compuesto de fórmula (VI) (1.4 g, 2.3 mmol) en 5.75 mi de MeCN seco, se añadió aliltrimetilsilano (1.75 mi, 5 equiv., 11 mmol) y trimetilsililtriflato (1.99 mi, 5 equiv., 11 mmol) y la mezcla se mantuvo en agitación durante 72 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt y se mantuvo cuidadosamente a 0°C; después se añadieron 22 mi de NaOAc acuoso 1 M, previamente conservado en hielo a 0°C. De esta forma, se añadieron 22 mmol de base, exactamente dos veces el equiv. de TMSOTf, obteniendo una solución tampón (pH 5). La mezcla de las dos fases, la extracción con AcOEt, el lavado a neutralidad y la evaporación, proporcionaron una mezcla bruta que mediante cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt-hexano 4:6) dio el producto puro (VII) (880 mg; rendimiento: 72%).

EJEMPLO 3 Preparación de 2,6:5,8-dianhidro-9-azido-4-0-bencil-7,9-didesoxi-3-Q-(4- nitrobenzoil)-D-qlicero-L-gulo-non¡tol (IX).

Etapa 1 : preparación de 2,6:5,8-dianhidro-4-Q-bencil-7,9-didesoxi-9-vodo-3-Q-(4-nitrobenzoil)-D-glicero-L-gulo-nonitol (VIII). A una solución del C-glucósido (VII) (400 mg, 0.75 mmol) en THF anhidro (3 mi) enfriada a 0°C en un baño de hielo, se le añadió I2 (570 mg, 2.25 mmol) y la solución se agitó a 0°C durante 1 hora. Después, el producto bruto se diluyó con AcOEt (100 mi), se añadieron 200 mi de agua y la mezcla se agitó enérgicamente a temperatura ambiente añadiendo Na2S2Ü3 en porciones hasta que las dos fases se decoloraron. La fase orgánica se lavó con agua, y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt al 40%/éter de petróleo) proporcionando el compuesto (VIH) en forma de un sólido amarillo (260 mg, rendimiento del 61 %).

Etapa 2: preparación del compuesto (IX) El n-Bu4NN3 se preparó a partir de NaN3 disponible en el mercado usando el siguiente procedimiento: Se diluyó n-Bu4NOH acuoso al 40% (23 mi) con agua (23 mi) y se añadió una solución de NaN3 (1140 mg, 35 mmol) en agua (10 mi) y la solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La solución acuosa se extrajo tres veces con CHC y el n-Bu4NN3 se recuperó en forma de un sólido incoloro delicuescente que solidificó después de retirar la humedad lavando varias veces con tolueno. El derivado de yodo (VIII) (250 mg, 0.44 mmol) se disolvió en tolueno seco (5 mi) en atmósfera de argón, se añadió r?-Bu4NN3 (375 mg, 1.32 mmol) y la solución se agitó a 60°C durante 12 horas. El producto de reacción bruto se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt al 50%/éter de petróleo) proporcionando el compuesto del título (IX) en forma de un sólido incoloro (90 mg, rendimiento del 42%). El compuesto (IX) es una mezcla de diastereómeros que son visibles por análisis por CCF (EtOAc al 40%/éter de petróleo).

EJEMPLO 4 Preparación de 2,6-anhidro-4,5-d¡-Q-bencil-7,8,9-tridesox¡-D-gluco-non-8- enitol (X) (también conocido como 6-alil-4,5-ib/s-benciloxi-2-hidroximetil- tetrahidropiran-3-ol).

En una atmósfera inerte y en condiciones secas, se disolvió 2,3-di-O-bencil-a-D-glucopiranósido de metilo (9.35 g, 23.95 mmol) en 51.1 mi de MeCN seco. Se añadió trimetilsilano de alilo (19.27 mi, 5 equiv., 119 mmol) y trimetilsililtriflato (21.63 mi, 4 equiv., 97.3 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se mantuvo cuidadosamente a 0°C y se diluyó con AcOEt (150 mi) y agua (150 mi), después se añadió Na2C03 hasta neutralidad. La mezcla de las dos fases, la extracción con AcOEt y evaporación proporcionó una mezcla bruta que, por cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt-hexano 1 :1 ), dio el compuesto del título (X) (7.16 g; rendimiento del 78%). [M+H]+ = 385; [M+NH4]+ = 402. 1H-RMN (CDCI3), señales de diagnóstico d (ppm): 7.4-7.2 (m, 10H), 5.8 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 2.5 (m, 2H).

EJEMPLO 5 Preparación de 2,6:5,8-d¡anh¡dro-4-0-bencil-7,9-didesoxi-9-yodo-D- qlicero-L-gulo-nonitol (XI).

A una solución de 2,6-anhidro-4,5-di-0-benc¡l-7,8,9-tridesoxi-D-gluco-non-8-enitol (1 g, 2.6 mmol) en DCM seco (10.4 mi) enfriada a 0°C en un baño de hielo, se añadió l2 (1.32 g, 2 equiv., 5.2 mmol) y la solución se agitó a 0°C durante 3 horas. El producto bruto se diluyó posteriormente con AcOEt (100 mi), se añadieron 200 mi de agua y la mezcla se agitó enérgicamente a temperatura ambiente añadiendo Na2S C>3 en porciones hasta que las dos fases se decoloraron. La fase orgánica se lavó con agua, y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt-hexano 6:4) proporcionando el compuesto del título (XI), también conocido como 7-benc¡loxi-5-hidroximet¡l-2-yodometilhexahidrofuro[3,2-b]piran-6-ol, en forma de un aceite amarillo (800 mg, rendimiento del 74 %, mezcla de epímeros). [M+H]+ = 421 ; [M+NH4]+ = 438. H-RMN (CDCI3), señales de diagnóstico d (ppm): 7.4-7.2 (m, 5H), 4.6 (m, 1 H), 3.3 (m, 2H), 2.2 (m, 1 H) 2.0 (m, 1 H).

EJEMPLO 6 Preparación de 2,6:5,8 Hanhidro-9-azido^-Q-bencil-7,9-didesoxi-D- glicero-L-qulo-nonitol (XII) Se disolvió 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-7,9-didesoxi-9-yodo-D-glicero-L-gulo-nonitol (XI) (670 mg, 1.60 mmol) en DMF (5 ml) en atmósfera de argón, se añadió Na+N3" (207 mg, 2 equiv., 3.19 mmol) y la solución se agitó a 50°C durante 4 horas. Después, la mezcla se diluyó con AcOEt (30 ml) y agua (30 ml). La mezcla de las dos fases, la extracción con AcOEt y evaporación proporcionaron una mezcla bruta que, por cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt-hexano 6:4), dio el compuesto del título (XII) en forma de un aceite incoloro (593 mg, rendimiento del 00%). [M-H]- = 334; [M+CH3COO]- = 395. 1H-RMN (CDCI3), señales de diagnóstico d (ppm): 7.4-7.2 (m, 5H), 4.6 (m, 1 H), 3.3 (m, 2H), 2.2 (m, 1 H) 1.8 (m, 1H).

EJEMPLO 7 Oxidación de 2,3 A6-tetra-Q-bencil-P-glucosa Procedimiento A (con Pervodinano Dess Martin). A una solución del tetrabencil glucopiranósido (XIII) (1.5 g, 2.774 mmol, 1 equiv.) en 27 ml de CH2CI2 anhidro, se le añadió Peryodinano Dess Martin (DMP) (1.76 g, 4.161 mmol, 1.5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadió 1 equiv. más de DMP para completar la reacción. La reacción se diluyó con Et20 (50 mi) y se trató con 50 mi de una solución acuosa que contenía 2.5 g de NaHCÜ3 y 12.5 g de Na2S2O3. Después, la mezcla resultante se agitó hasta que la fase orgánica se hizo transparente. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCC>3, H20, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y los materiales volátiles se retiraron a presión reducida. La tetra-O-bencilglucolactona bruta se analizó por CCF y RMN y no requirió purificación adicional. Rendimiento =1.45 g (97%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): 3.7 (m, 2H, -CHsO- H6); 3.96 (m, 2H, H3 + H4); 4.15 (d, 1 H, H2 J= 5.5 Hz); 4.4-4.8 (m, 8H, H5 + 7 PhChbO-); 5.2 (d, 1 H, PhHCHO- J= 11.4 Hz); 7.15-7.4 (m, 20H, PhCH2O-).

Procedimiento B (Oxidación de Swern). En atmósfera de argón se disolvió el compuesto (XIII) (5 g, 9.25 mmol, 0.04 M) en 230 ml de la mezcla oxidante DMSO/Ac2O previamente agitada durante una hora con tamices moleculares 4 Á. Después de 3 horas la reacción se completó (controlada por CCF: AcOEt-hexano 3:7). La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y H2O-hielo, la fase orgánica se lavó cuidadosamente con H20 para eliminar todo el DMSO posible. El exceso de DMSO se evaporó a alto vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (AcOEt-hexano 1 :9). De esta forma se recuperaron 4.88 g de la tetra-O-bencilglucolactona en forma de un producto puro. Rendimiento del 98%.

EJEMPLO 8 Alilación de gluconolactona para obtener el compuesto de fórmula (XIV) En atmósfera de argón la gluconolactona (5.138 g, 9.539 mmol, 1 eq.) se disolvió en 75 mi de Et20 seco y se enfrió a -78°C en una mezcla de acetona-C02. Se añadió gota a gota bromuro de alilmagnesio (12.4 mi de una solución 1 M en Et20, 12.4 mmol, 1.3 equiv.) durante 40 minutos. La reacción se agitó durante 3 horas y se comprobó por CCF (AcOEt-hexano 3:7). Se transfirió el matraz de reacción a un baño de hielo y la temperatura se aumentó a 0°C. Se añadieron gota a gota 10 mi de una solución acuosa saturada de NH4+CI", para neutralizar el reactivo de Grignard no reaccionado. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y la fase orgánica se lavó con HCI ' acuoso al 5% y después con H20, se secó y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt-hexano de 5:95 a 20:80). Se recuperaron 4.4 g del derivado de alilo 5,6,7,9-tetra-O- bencil-1 ,2,3-tridesoxi-D-gluco-non-1-en-4-ulopiranosa (XIV) en forma de un producto puro. Rendimiento del 80%.

EJEMPLO 9 Reducción estereoselectiva con EtgSiH, para obtener 2,6-anhidro-1 , 3,4,5- tetra-0-bencil-7,8,9-tridesoxi-L-glicero-L-qulo-non-8-enito (XV).

El compuesto (XIV) (2.4 g, 4.133 mmol, 1 eq.) se disolvió en atmósfera inerte de argón en 25 mi de acetonitrilo seco y se enfrió a -18°C (baño de hielo+sal). Se añadió Et3SiH (0.855 mi, 5.37 mmol, 1.3 equiv.) y BF3*Et20 (0.52 mi, 4.133 mmol, 1 equiv.) y la reacción se agitó durante 1 hora. Un control de CCF reveló que el anómero ß reaccionó completamente mientras que el correspondiente anómero a no reaccionó. Después de 90 minutos se añadió agua destilada y NaHC03 sólido para neutralizar el ácido hasta que la fase acuosa fue básica. La fase orgánica se diluyó con AcOEt y se lavó con agua 3 veces, después se secó y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt-hexano 1 :9), recuperando 1.45 g de producto puro (XV) (rendimiento 63%) y 600 mg de anómero sin reaccionar.

EJEMPLO 10 Preparación del derivado de azido bicíclico 2,6:5.8-dianhidro-9-azido- 1 ,3,4-tri-0-bencil-7,9-d¡desoxi-L-qlicero-L-qulo-nonitol (XVI).

Etapa 1 : Formación del derivado de odoéter bicíclico. En atmósfera inerte se disolvió el compuesto (XV) (650 mg, 1.151 mmol, 1 equiv.) en 27 mi de CH2CI2 seco y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió I2 (1.75 g, 6.09 mmol, 6 equiv.) (la concentración final de l2 en la mezcla tenía que ser 0.25-0.30 M) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante seis horas. La reacción se controló por espectrometría de masas Maldi-TOF hasta que tuvo lugar la desaparición completa del compuesto (XV). Se añadió una solución acuosa de Na2S2O3 agitando enérgicamente hasta que se eliminó el exceso de yodo (desapareció el color pardo) teniendo cuidado para usar la mínima cantidad de agente reductor para prevenir la destrucción del ciclo. La fase orgánica se lavó con agua dos veces y después se secó y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida con AcOEt-hexano de 1 :9 a 4:6 se realizó usando la mínima cantidad de gel de sílice. Se recuperaron 551 mg del derivado de yodometilo bicíclico en forma de un producto puro. Rendimiento: del 80%.

Etapa 2. Sustitución con azida para obtener el compuesto (XVI). El derivado de yodometilo bicíclico (1.477 g, 2.46 mmol, 1 equiv.) de la etapa 1 se disolvió en 50 mi de tolueno seco en atmósfera inerte y después se añadió Bu4NN3 (3.5 g, 14.7 mmol, 5 equiv.). La reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a 30°C con gran cuidado ya que el Bu4NN3 puede ser explosivo a temperaturas superiores, el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt-hexano 1 :9). Se recuperaron 1.191 g del derivado de azido bicíclico (XVI). Rendimiento: 94%. 1H RMN, 300 MHz (mezcla de diastereoisómeros): d (ppm): 2.05 (1 H, m, H1 'a), 2.3 (1 H, c, H1'b), 3.18 (1 H, c, H3'), 3.58 (7H, m, H1 , H3, H4, H5, 2H6, H2'), 3.15 (1 H, t, H2), 4.42-4.9 (6H, m, CH2 bencíclico), 7.28 (15H, m, H arom.) EJEMPLO 11 Preparación del derivado de amino bicíclico 9-amino-2,6:5.8-dianhidro- 7,9-didesoxi-L-glicero-L-gulo-nonitol (II) Procedimiento A. Hidroqenación catalítica del compuesto (XVI) Una solución del compuesto (XVI) (83 mg, 0.161 mmol, 1 equiv.) en MeOH (3 mi) se trató con Pd/C (17 mg, 10% en peso, 0.1 equiv.) y ácido acético (0.1 mi, 1 .75 mmol, 11 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La CCF (AcOEt/hexano 4:6) mostró la desaparición del material de partida y la reacción continuó hasta que apareció una única mancha no visible a la luz UV (CCF: CH2CI2/MeOH/TEA 7:3:1 ; Rf = 0.2). La reacción se filtró a través de una capa de celite (2 cm de grosor), que se lavó posteriormente varias veces con MeOH. La concentración de los filtrados combinados a presión reducida dio un aceite incoloro. Rendimiento = 33 mg (73%) de (II) en forma de sal del ácido acético. 1H RMN (200 MHz, CD3OD): 2.0 (s, 3H, CH3COO ); 2.05-2.24 (m, 2H, HT); 2.95-3.9 (m, 7H, H1 + H2 + H3 + H4 + H5 + H6 + H3'); 4.32 (m, 1 H, H2').

Procedimiento B. Reducción por transferencia de hidrógeno catalítica del compuesto ÍXVl). El compuesto (XVI) (262 mg, 0.508 mmol, 1 equiv.) se disolvió en 10 mi de MeOH y se añadió HCOONH4 (640 mg, 10.16 mmol, 20 equiv.) y Pd(OH)2 al 0%/C (26 mg). La reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 5 horas, controles de masas de Maldi-TOF y de CCF revelaron la desaparición del material de partida y la formación de otros productos de hidrogenación parcial entre los cuales el principal era el compuesto diana (II). CCF: AcOEt-hexano 4:6 para el compuesto (XVI) y CH2CI2-MeOH 7:3 para el producto final (II). El catalizador se retiró por filtración en celite y después se evaporó el disolvente. Después de la adición de 5 mi de agua, la fase acuosa se extrajo 5 veces con CH2CI2. La fase orgánica se secó y se evaporó produciendo el producto bruto (II), sometido directamente a la siguiente reacción para la protección del grupo amino.

EJEMPLO 12 Aliloxicarbonilación del grupo amino. Preparación de 9- fflaliloxncarboninarnino -2,6:5.8-dianhidro-7,9-didesoxi-L-gl¡cero-L-qulo- nonitol (XXIV) Una solución de la sal de ácido acético del compuesto (II) (29 mg, 0.104 mmol, 1 equiv.) en dioxano (0.5 mi) se trató con una solución acuosa al 10% de K2C03 (1 mi) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de Alloc-Cl (22 µ?, 0.208 mmol, 2 equiv.) en dioxano (0.5 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Cuando el ensayo de ninhidrina en CCF reveló la ausencia de grupos NH2 sin reaccionar, la mezcla de reacción se trató con ácido acético a pH=7 y los materiales volátiles se retiraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (DCM : MeOH 95/5) dio (XXIV) (24 mg, rendimiento del 76%). " H RMN (200 MHz, CDCI3), d (ppm): 2.0 (m, 2H, H1'); 3.1-3.9 (m, 9H, H1 + H2 + H3 + H4 + H5 + H6 + H3'); 4.44 (m, 1 H, H2'); 4.55 (m, 2H, CH2=CHCH20-); 5.2 (m, 2H, CH2=CHCH20-); 5.67 (m, 1 H, -CH2OCONHCH2-); 5.92 (m, 1 H, CH2=CHCH2-0-). H RMN (200 MHz, CD3OD): 2.05 (m, 2H, H1'); 3.1-3.9 (m, 9H, H1 + H2 + H3 + H4 + H5 + H6 + H3'); 4.3 (m, 1 H, H2'); 4.57 (m, 2H, CH2=CHCH20-); 5.18-5.4 (m, 2H, CH2=CHCH20-); 5.98 (m, 1 H, CH2=CHCH20-); 7.1 (m, 1 H, -CH2OCONHCH2- intercambios con deuterio en 20 minutos).

EJEMPLO 13 Preparación del derivado de 9-(f(aliloxi)carbonil1arnino)-2,6:5,8- d¡anhidro-3-Q-bencil-1-0-rferc-butil(dirnetil)silin-7.9-d¡desoxi-4-0-(4- nitrobenzoil)-/--qlicero-L-gulo-nonitoI (XXV) protegido orto onalmente.

Etapa 1 : Sililación del grupo hidroxi primario. Una solución de (XXIV) (17.5 mg, 0.0577 mmol, 1 equiv.), ¡midazol (7.8 mg, 0.115 mmol, 2 equiv.) y TBD SCI (0.0635 mg, 9.6 mmol, 1.1 equiv.) en 0.577 mi de DCM seco se agitó enérgicamente en atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 2 horas. Después, la solución se diluyó con 5 mi de agua, y se extrajo varias veces con DCM (2 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El producto bruto se analizó por CCF y RMN y no requirió purificación adicional. Rendimiento = 23 mg (95%) del derivado de 6-O-sililo. 1H RMN (200 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.1 (s, 6H, -Si(CHs)2); 0.9 (s, 9H, -SiC(CH3)3); 2.0 (m, 2H, HV); 3.1-3.9 (m, 9H, H1 + H2 + H3 + H4 + H5 + H6 + H3'); 4.38 (m, 1 H, H2'); 4.6 (m, 2H, CH2=CHCH20-); 5.3 (m, 2H, CH2=CHCH20-); 5.4 (m, 1 H, - CH2OCONHCH2-); 5.92 (m, 1 H, CH2=CHCH20-).

Etapa 2: Mono-bencilación del grupo hidroxilo secundario en la posición 3. En atmósfera inerte de nitrógeno y en condiciones secas, el derivado de sililo anterior (23 mg, 0.055 mmol, 1 equiv.) de la etapa 1 y tricloroacetimidato de bencilo (10 µ?, 0.055 mmol, 1 equiv.) se disolvieron en 275 µ? de DCM seco y se mantuvo a 0°C. Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (2 µ?, 0.0 1 mmol, 0.2 equiv.) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo posteriormente con 2 µ? de trietilamina y se evaporó dando un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc-hexano 4:6) dando el producto 3-O-bencilado analíticamente puro (14.5 mg, rendimiento del 52%). H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.1 (s, 6H, -Si(CH3»; 0.9 (s, 9H, -SiC(CH3)3); 2.0 (m, 2H, H1'); 3.2-3.5 (m, H, H1 + H4 + H5 + H3'); 3.57 (dd, 1 H, H2 J-,= 9 Hz J2 = 8.2 Hz); 3.65 (dd, 1 H, H3 J, = 8.7 Hz J2 = 8.6 Hz); 3.84 (dd, 1 H, H6 Jgem= 10.7 Hz Ji= 4.6 Hz); 3.91 (dd, 1 H, H6" Jgem = 10.7 Hz Ji = 4.93 Hz); 4.33 (m, 1 H, H2'); 4.6 (m, 2H, CH2=CHCH20-); 4.75 (d, 1 H, PhHCHO- Jgem = 11.8 Hz); 4.93 (d, 1 H, PhHCHO- Jgem = 1 1.8 Hz); 4.96 (ma, 1 H, -CH2OCONHCH2-); 5.3 (m, 2H, CH2=CHCH20-); 5.95 (m, 1 H, CH2=CHCH20-); 7.3-7.45 (m, 5H, Ph-).

Etapa 3: p-nitrobenzoilación del grupo hidroxilo secundario restante en la posición 3 para obtener el compuesto (XXV) Una solución del producto 3-O-bencilado anterior (26 mg, 0.0512 mmol, 1 equiv.) de etapa 2, piridina (41 µ?, 0.512 mmol, 10 equiv.), PNBCI (19 mg, 0.102 mmol, 2 equiv.) y DMAP (cantidad cat.) en 0.512 mi de diclorometano seco se agitó en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente durante una noche. La solución se diluyó posteriormente con 2 mi de diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc-hexano 2:8) dando (XXV) analíticamente puro (30 mg, rendimiento del 90%). H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): -0.1 (s, 6H, -S¡(CH_3)2); 0.83 (s, 9H, -SiC(CHa)3); 2.05 (m, 2H, H1'); 3.3 (m, 1 H, H3'); 3.48-3.50 (m, 2H, H1 + H3'); 3.67-3.74 (m, 4H, H6 + H5 + H4); 3.78 (dd, 1 H, H2, J-, = 8.88 Hz J2= 8.89 Hz); 4.4 (m, 1 H, 'H2'); 4.6 (d, 1 H, PhHCHO- Jgem= 12.5 Hz); 4.63 (m, 2H, CH2=CHCH20-); 4.82 (d, 1 H, PhHCHO- Jgem= 12.5 Hz); 4.95 (ma, 1 H, -CH2OCONHCH2-); 5.25-5.38 (m, 3H, CH2=CHCH20-+ H3); 5.96 (m, 1 H, CH2=CHCH20-); 7.15 (m, 5H, Ph-); 8.1-8.3 (m, 4H, N02Ph-).

EJEMPLO 14 Desililación del compuesto (XXV) para obtener 9- {r(aliloxi)carboninamino}-2,6:5,8-dianhidro-3-0-bencil-7,9-didesoxi-4-0- (4-nitrobenzoil)-L-glicero-L-qulo-nonitol (XXVI) Una solución del compuesto (XXV) (24 mg, 0.0366 mmol) en 1.2 mi de H20 THF/AcOH (1:1 :2) se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó posteriormente con salmuera, se neutralizó con NaHC03 sólido y se extrajo con CH2CI2 (3x2 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1 :1 acetato de etilo/hexano) dando el compuesto analíticamente puro (XXVI) (16 mg, rendimiento del 80%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3), d (ppm): 2.05 (m, 2H, H1 '); 3.3-3.50 (m, 3H, H1 + H3'); 3.67-3.74 (m, 5H, H6 + H5 + H4 + H2); 4.4 (m, 1H, H2'); 4.6 (d, 1 H, Ph 12.2 Hz); 4.63 (m, 2H, CH2=CHCH20-); 4.82 (d, 1 H, PhHCHO- ); 4.97 (ma, 1 H, -CH2OCONHCH2-); 5.2-5.40 (m, 3H, CH2=CHCH20- + H3); 5.96 (m, 1 H, CH2=CHCH20-); 7.15 (m, 5H, Ph-): 8.1-8.3 (m, 4H, NO2PJ2-).

EJEMPLO 15 Carga del C-qlucósido (VII) sobre un soporte polimérico [resina HMP (Wang)1 a través del grupo hidroxiio primario.

La resina HMP-tricloracetimidato (1 g, carga máxima 0.8 mmol) se dejó hinchar durante 30 minutos en CH2CI2 seco en atmósfera de argón. Después la resina se lavó bien con THF seco para retirar la humedad y se suspendió en 5 mi de ciclohexano seco. Un exceso de tres veces de C-glucósido (VII) (1280 mg, 2.4 mmol) se disolvió en 2 mi de CH2CI2 anhidro y se añadió una cantidad catalítica de BF3-OEt2 (25 µ?) a la suspensión que se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después, la resina se lavó con CH2CI2 anhidro y THF y el ciclo de carga y lavado se repitió reciclando el C-glucósido (VII). La resina cargada con el derivado de C-alilo (XVII) se secó finalmente durante una noche al vacío. La carga se determinó escindiendo una parte de resina (100 mg) en TFA al 10% en CH2CI2 (2 x 30 min, temperatura ambiente) y resultó ser de 0.75 mmol/g (valor medio de tres experimentos independientes de carga).

EJEMPLO 16 Desprotección selectiva de 0-4 del C-alilglucósido y formación de éter en fase sólida para obtener el intermedio unido a resina (XIX).

El intermedio unido a resina (XVII) (unido a través de C6) se trató con una base para desproteger selectivamente la posición 4 que se funcionalizó posteriormente como éter n-butílico.

Etapa 1 : Intermedio unido a resina (XVllO.

Procedimiento A. La resina (500 mg, aproximadamente 0.4 mmol de azúcar unido) se lavó con CH2CI2 anhidro (10 mi x 2) y THF (10 mi x 2) en atmósfera de argón, después se suspendió en 10 mi de DMF anhidro y se añadió un exceso de cinco veces de KOtBu (220 mg, 2 mmol). La solución se volvió de color azul oscuro y la resina se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en atmósfera de argón. Se realizaron tres ciclos de hidrólisis más de 2 horas cada uno para asegurar una desprotección completa de la posición 4. El disolvente se retiró finalmente y la resina se lavó con DMF seca, acetona, THF y DMF, proporcionando el intermedio unido a resina (XVIII).

Procedimiento B 100 mg de resina (XVII) (0.45 mmol/g, 4.5*10"3 mmol) se lavaron 4 veces con THF seco para retirar la humedad, se suspendió en THF seco (5 mi) en atmósfera inerte y se añadió MeONa (0.5 en MeOH, 7 equiv., 0.312 mmol, 625 µ?). La suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se drenó. La resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2, MeOH x 2, DMF x 2 y DCM x 3 y se secó al vacío durante una noche (la ausencia de éster PNB se evaluó por análisis por CCF después de la escisión de 10 mg de resina) dando (XVIII).

Etapa 2: Intermedio unido a resina (XIX) Procedimiento A El glucósido unido a resina (XVIII) se O-alquiló en la posición 4 de la siguiente forma: A una suspensión de la resina en 10 mi de DMF anhidra, se le añadió un exceso de cinco veces de KOtBu (220 mg, 2 mmol) y de bromuro de n-butilo (215 pl, 2 mmol) y una cantidad catalítica de nBu4NI (5 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la resina se lavó con DMF anhidra, THF, CH2CI2, DMF en atmósfera de argón. El ciclo de O-alquilación y lavado se repitió dos veces más. Después del último ciclo de reacción, la resina se lavó con DMF, agua, acetona, THF y se secó al vacío durante una noche proporcionando el intermedio unido a resina (XIX). Se escindieron 100 mg de resina seca (TFA al 10% en CH2CI2, 2 x 30 min, temperatura ambiente) y el C-glucósido recuperado en los efluentes resultó ser casi puro de acuerdo con el análisis por CCF. Después de purificar por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%/hexano), se recuperaron 26 mg de 3-C-[2,3-di-0-bencil-4-0-(n-butil)- -D-glucopiranosil]-1-propeno puro, correspondiente a una carga de 0.6 mmol/g. H-RMN (200 MHz, CDCI3): d (ppm) = 0.90 (t, 3H, CH3, J = 7.5 Hz), 1.30 (m, 2H, CH2CH3), 1.50 (multiplete ancho, 2H, CH2CH2CH3), 2.47 (m, 2H, H3'), 3.26 (t, 1 H, H3 o H4), 3.40-3.80 (m, 7H, H2, H3 o H4, H5, H6, -CH2-O), 4.02 (dt, 1 H, H1 ), 4.64 (sist. AB, 2H, CH2Ph), 4.82 (sist. AB., 2H, CH2Ph), 5.10 (m, 2H, H1'), 5.80 (m, 1 H, H2'), 7.2-7.4 (m, 10 H, Harom). EM: m/z = 441 (M); 423 (M-18).

Procedimiento B 40 mg de resina (XVIII) (0.48 mmol/g, 20* 0"3 mmol) se lavaron 4 veces con THF seco para retirar la humedad, se suspendieron en DMF seca (2 mi) en atmósfera inerte y se añadió KHMDS (5 equiv., 0.100 mmol, 152 µ? de solución al 15% en tolueno). La suspensión se agitó durante 15 minutos, después se añadió bromuro de butilo (22 µ?, 10 equiv., 0.200 mmol) y yoduro tetrabutilamónico (1.5 mg, 0.2 equiv., 4*10"3 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas y se drenó. Después de la conversión se realizó la CCF después de la escisión de una pequeña alícuota de resina (10 mg). Se realizaron otros dos ciclos de reacción. Después del último ciclo de reacción, la resina (XIX) se lavó con DMF x 2, MeOH x 2 y DCM x3.

Procedimiento C 40 mg de resina (XVIII) (0.48 mmol/g, 20*10"3 mmol) se lavaron 4 veces con THF seco para retirar la humedad, se suspendieron en DMF seca (2 mi) en una atmósfera inerte y se añadió KH DS (5 equiv., 0.100 mmol, 152 µ? de solución al 15% en tolueno). La suspensión se agitó durante 15 minutos y el exceso de base se retiró por filtración en atmósfera inerte. Se añadió bromuro de butilo (22 µ?, 10 equiv., 0.200 mmol) y yoduro tetrabutilamónico (1.5 mg, 0.2 equiv., 4*10"3 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas y se drenó. Después de la conversión se realizó CCF después de escisión de una pequeña alícuota de resina (10 mg). Se realizaron otros dos ciclos de reacción. Después del último ciclo de reacción, la resina (XIX) se lavó con DMF x 2, MeOH x 2 y DCM x3.

EJEMPLO 17 Yodo-ciclación para dar el esqueleto bicíclico (XX) en fase sólida. Preparación de 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-3-0-butil-7,9-didesoxi-9- vodo-D-glicero-L-gulo-nonitol (XXI).

Etapa 1 : compuesto bicíclico unido a resina (XX). Se dejaron hinchar 400 mg de la resina (XIX) (0.24 mmol de C-glucósido unido) en CH2CI2 anhidro durante 30 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de argón, después se suspendieron en una solución de yodo (300 mg, 1.2 mmol) en 10 mi de CH2CI2 anhidro y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h en atmósfera de argón. Después, la resina se lavó con THF anhidro y CH2CI2 y se realizó otro ciclo de reacción. Al final de la reacción, la resina se lavó cuidadosamente con THF, acetona y CH2CI2 hasta que los efluentes fueron incoloros y se secó al vacío durante una noche dando el compuesto bicíclico unido a resina (XX).

Etapa 2: preparación del compuesto del título (XXI) Una muestra de 100 mg de resina seca (XX) se escindió (TFA al 0% en CH2CI2, 2 x 30 min) y el compuesto (XXI) se recuperó casi puro según un análisis por CCF preliminar. El derivado de yodo (XXI) reveló ser resistente a las condiciones ácidas de la escisión y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano). Se recuperaron 96 mg del compuesto puro (XXI) correspondientes a una carga de 0.5 mmol/g de la resina y a un rendimiento casi cuantitativo de la etapa de yodociclación. Yodoglucósido (XXI): H-RMN (300 MHz, CDCI3): d (ppm) = 0.90 (t, 3H, CH3, J = 7.5 Hz), 1.35 (m, 2H, CH2CH3), 1.55 (m, 2H, CH?CH?CHa). 1.94 (dt, 1 H, ?3?, J3-A-3'B = 13 Hz; J3--i = Jy-z = 6.0 Hz), 2.26 (dt, H, H3 B, J3-A-3B = 13 Hz; J3M = J3'-z= 6.8 Hz), 3.24 (m, 1 H, H5), 3.26 (dd, 1 H, ?1?), 3.32 (dd, 1 H, H1'B), 3.30 (m, 1 H, uno de los dos protones CH2-0 de éter n-butílico ), 3.65 (m, 1 H, H2"), 3.7-3.8 (m, 4H, H3, H6A, H6B y uno de los dos protones CH2-0 de éter n-butílico), 4.00 (t, 1 H, H2, J1-2 = J2-3 = 5.7Hz), 4.10 (ta, 1 H, H4), 4.56 (dt, H, H1 , J1-2 = 5.7Hz; J1-3- = 6.0 Hz), 4.78 (sist. AB., 2H, CH2Ph), 7.2-7.4 (m, 5 H, Harom). EM: m/z = 477 (M). En el espectro de RMN protónico del compuesto (XXI) hay dos series de señales visibles correspondientes a dos diastereómeros (relación entre isómeros es de aproximadamente 3:1) que derivan de la formación del carbono asimétrico C8 durante la yodo-ciclación.

EJEMPLO 18 Carga de la azida bicíclica (IX) sobre la resina de Wang La azida bicíclica (IX) (mezcla de diastereoisómeros) se cargó sobre una resina de Wang activada como tricloroacetimidato realizando dos ciclos. La resina tricloroacetimidato Wang se preparó partiendo de la resina de Wang disponible en el mercado, de acuerdo con un procedimiento conocido (Hanessian S., Xie F. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 733-736). La resina tricloroacetimidato Wang (203 mg, 0.95 mmol/g, 0.193 mmol) se lavó varias veces con THF seco para retirar la humedad, después se añadió una solución de (IX) (470 mg, 5 equiv., 0.965 mmol) en DCM seco (3 mi) en atmósfera inerte y la suspensión se agitó durante 5 minutos a TA. Se añadió BF3*Et20 (12 µ?, 0.5 equiv., 0.095 mmol) y la suspensión se agitó 6 durante 15 minutos a TA. Después, la resina se lavó con DCM (2 x 3 mi), THF (2 x 3 mi), MeOH (2 x 3 mi), DCM (4 x 3 mi) y se secó al vacío durante una noche. Los efluentes se recogieron para recuperar el esqueleto no cargado (IX), que se purificó por filtración a través de un lecho corto de gel de sílice (eluyente: i-hexano/acetato de etilo 6/4; peso de (IX) recuperado: 410 mg). Para determinar la carga, se escindieron 49 mg de resina con TFA al 20% en CH2CI2 (2 x 5 mi, 20 min) y se recuperó la azida pura (IX) después de purificación en un lecho corto de gel de sílice ( 0.5 mg indicando una carga de 0.44 mmol/g, correspondiendo a una conversión del 50%). La resina cargada parcialmente (197 mg; 0.44 mmol/g de esqueleto cargado; 0.44 mmol/g de OH libre correspondientes a 0.087 mmol de OH libre) se lavó, en atmósfera inerte, varias veces con THF seco para retirar la humedad, después se suspendió en DCM seco (2.9 mi) y se añadió tricloroacetonitrilo (175 µ?, 20.0 equiv., 1.74 mmol) añadió. Se añadió gota a gota una solución 1 :9 de DBU:DCM (110 µ? correspondiendo a 11 µ?, 0.85 equiv., 0.074 mmol de DBU puro) en un periodo de 5 minutos a la suspensión, después la suspensión resultante se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente, se drenó y se lavó con DCM anhidro dos veces. Se realizó un segundo ciclo de formación de tricloroacetimidato con el mismo procedimiento, después la solución se drenó y la resina se lavó con DMF (2 x 3 mi), DCM (2 x 3 mi), DMF (2 x 3 mi), DCM (4 x 3 mi) y se secó al vacío durante una noche. La resina tricloroacetimidato Wang obtenida de esta forma se lavó varias veces con THF seco en atmósfera inerte para retirar la humedad, después se añadió una solución de (IX) (423 mg, 5 equiv., 0.870 mmol) en CH2CI2 seco (3 ml) y la suspensión se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió BF3»Et20 (11 µ?, 0.5 equiv., 0.087 mmol) y la suspensión se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después, la resina se lavó con DCM (2 x 3 ml), THF (2 x 3 ml), eOH (2 x 3 ml), DCM (4 x 3 ml) y se secó al vacío durante una noche dando un lote de derivado unido a resina (XXII). Los efluentes se recogieron para recuperar el compuesto (IX) no cargado, que se purificó por filtración a través de un lecho corto de gel de sílice (eiuyente: n-hexano/acetato de etilo 6/4; peso de (IX) recuperado: 350 mg). Para determinar la carga, se escindieron 68 mg de la resina con TFA al 20% en CH2CI2 (2 x 5 ml, 20 min) y se recuperó la azida pura (IX) después de purificación en un lecho corto de gel de sílice (20 mg indicando una carga de 0.60 mmol/g, correspondiendo a una conversión del 78%).

EJEMPLO 19 Desprotección selectiva del éster de p-nitrobenzoílo (posición 3). Preparación del intermedio unido a resina (b). 100 mg de resina (a) [también codificada como (XXII)] (0.45 mmol/g, 4.5*10"3 mmol) se lavaron 4 veces con THF seco para retirar la humedad, se suspendieron en THF seco (5 ml) en atmósfera inerte y se añadió MeONa (0.5 M en MeOH, 7 equiv., 0.312 mmol, 625 µ?). La suspensión se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y se drenó. La resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2, MeOH x 2, DMF x 2 y DCM x 3 y se secó al vacío durante una noche dando (b) (la ausencia de éster PNB se confirmó por análisis por CCF después de escindir 10 mg de resina). Para verificar el rendimiento de la carga y conversión, la resina se escindió con TFA al 20% en CH2CI2 (2 veces x 1.0 mi, 20 min) y se recuperó el compuesto libre (b) relacionado después de la evaporación (18 mg). El producto bruto se analizó por CCF y 1H RMN, y después se purificó por cromatografía ultrarrápida. Se obtuvieron 10 mg. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): 1 -90 (m, 1 H, HCH 1 '); 2.20 (m, H, HCH 1'), 3.45 (m, 2H, H3'); 3.57-4.08 (m, 6H, H2, H3, H4, H5, H6); 4.15 (m, 1 H, H2'); 4.56 (m, 1 H, H1 ); 4.65 (d, 1 H, -HCHPh, J = 12.6 Hz); 4.88 (d, 1 H, -HCHPh, J = 12.6 Hz); 7.3-7.55 (m, 5H, -Ph).

EJEMPLO 20 Unión en fase sólida regioselectiva de un diol. Preparación de (XXIII).

Etapa 1 : activación de la resina (PS-DES-SiCQ. Se lavaron 4 veces 100 mg de resina PS-DES-SiH (de Argonaut) (1.37 mmol/g, 0.138 mmol) con THF seco para retirar la humedad, se suspendieron en DCM seco (1.37 mi) en atmósfera inerte y se añadió 1 ,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoina (162 mg, 6 equiv., 0.822 mmol). La suspensión se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente y se drenó. La resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2, MeOH x 2, DMF x 2 y DCM x 3 y se secó por corriente de nitrógeno obteniendo la resina PS-DES-SiCI. La ausencia de Si-H (banda a 2094cm"1) se confirmó por análisis de IR.

Etapa 2: Carga del sustrato. Una solución de 2,6:5,8-dianhidro-9-azido-4-0-bencil-7,9-didesoxi-D-glicero-L-gulo-nonitol (XII) (275.7 mg, 3 equiv., 0.822 mmol) e imidazol (65.2 mg, 3.5 equiv., 0.959 mmol) en DCM seco (4 mi) se añadió a la resina PS-DES-Si-CI (0.274 mmol teórico) y se agitó durante una noche en atmósfera inerte. La solución se filtró y se recuperó el esqueleto no cargado. La resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2, MeOH x 2, DMF x 2 y DCM x 3 obteniendo (XXIII), empleado directamente en reacciones posteriores.

EJEMPLO 21 Funcionalización del grupo OH en la posición 3. Formación de éter para obtener compuesto (XXVIl-C-k).

Procedimiento A 100 mg de resina (XXIII) (carga teórica 1.3 mmol/g) se lavaron varias veces con THF seco para retirar la humedad, después se suspendieron en THF seco (3 mi) en una atmósfera inerte. Después se añadió NaH (27.4 mg, 5 equiv., 0.685 mmol) y la suspensión se agitó durante 15 minutos. Después se añadió bromuro de bencilo (163 µ?, 10 equiv., 1.3 mmol) y yoduro tetrabutilamónico (3.5 mg, 0.2 equiv., 0.027 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Después la resina se lavó con DMF x 2, MeOH x 2 y DCM x 3 y se sometió a las etapas posteriores. Las etapas sucesivas comprendían la reducción de azida realizada como se describe en el procedimiento A del ejemplo 24, la reacción con isopropilisocianato y escisión sucesiva de la resina realizada de forma análoga a la descrita en el ejemplo 30. La purificación dio el derivado de N-isopropilureido (XXVIl-C-k). Espectro de masas: [M+H]+ = 485; [M+CH3COO]" = 543.

Procedimiento B 80 mg de resina (b) (0.4 mmol/g) se lavaron varias veces con THF seco para retirar la humedad, después se suspendieron en DMF seca (3 mi) en una atmósfera inerte. Se añadió KHMDS (15% en tolueno, 5 equiv., 0.18 mmol, 120 µ?), y la suspensión se agitó durante 15 minutos. Después, se añadió el agente alquilante (10 equiv., 0.35 mmol) y yoduro tetrabutilamónico (2.6 mg, 0.2 equiv., 0.007 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Se lavó una pequeña cantidad de resina con DMF x 2, MeOH x 2 y DCM x 3 y la ausencia/presencia de material de partida se evaluó mediante análisis por CCF después de la escisión.

EJEMPLO 22 Funcionalización del grupo OH en la posición 3. Acilación. (Esquema 9) Se realizó la esterificación directamente sobre la resina (b) usando 10 equivalentes de ácido 3-fenilpropiónico (ácido hidrocinnámico), 10 equiv. de DIC y 10 equiv. de DMAP como base (véase, como referencia general acerca del uso de DIC/DMAP en reacciones de esterificación en fase sólida, Riguera et al. J. Org. Chem., 1999, 64, 8063) en DCM, sustancialmente como se describe en el esquema (9). Después de completar la reacción se realizó una escisión de pequeñas cantidades de resina (<10 mg) y una comparación por CCF con una muestra original sintetizada en solución. Típicamente, la reacción se completó después de un ciclo durante la noche con las cantidades descritas anteriormente. Se suspendieron 50 mg de resina (b) (0.43 mmol/g, 2.15*10"3 mmol) en DCM seco (2 mi) en una atmósfera inerte y se añadió ácido 3-fenilpropiónico (32 mg, 0.215 mmol, 10 equiv.), DMAP (26 mg, 0.215 mmol, 10 equiv.) y DIC (33 µ?, 0.215 mmol, 10 equiv.). La suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se drenó. La resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2, MeOH x 2, DMF x 2 y DCM x 3 y se secó al vacío durante una noche (la ausencia de material de partida se evaluó mediante análisis por CCF después de la escisión de 10 mg de resina) dando el tipo de resina (c). La resina se escindió con TFA al 20% en CH2CI2 (2 veces x 0.5 mi, 20 min) y se recuperó el compuesto no cargado (c) (con R = fenilpropionilo) después de 7 la evaporación (10 mg). El producto en bruto se analizó por CCF y H RMN, y después se purificó por cromatografía ultrarrápida (4 mg). 1H RMN (200 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.90 (m, 1 H, HCH 1'); 2.23 (m, 1 H, HCH 1'); 2.65 (m, 2H, PhCH2CH2-); 2.95 (m, 2H, PhCH2CH ); 3.3-3.85 (m, 6H, H6+H5+H3+H3'); 3.90 (dd, 1 H, H2 J-, = 4 Hz J2 = 4 Hz); 4.15 (m, 1 H, H2'); 4.6 (m, 1 H, H1 ); 4.70 (d, 1 H, PhHCHO- J = 12.8 Hz); 4.8 (d, H, PhHCHO- J = 12.8 Hz); 4.97 (dd, 1 H, H4 ó, = 6.8 Hz J2 = 6.8 Hz); 7.1-7.4 (m, 10H, Ph-). A continuación se presenta un procedimiento representativo para la acilación del OH libre en la posición 3. Se suspendieron 500 mg de resina (b) (0.4 mmol/g, 0.2 mmol) en DCM seco (5 mi) en una atmósfera inerte y se añadió ácido carboxílico (2.00 mmol, 10 equiv.), DMAP (245 mg, 2.00 mmol, 10 equiv.) y DIC (313 µ?, 2.00 mmol, 10 equiv.). La suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se drenó. La resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2, MeOH x 2, DMF x 2 y DCM x 3 y se secó al vacío durante una noche (la ausencia de material de partida se confirmó por análisis por CCF después de escindir 10 mg de resina).

EJEMPLO 23 Funcionalización de grupo OH en la posición 3. Carbamoilación (Esquema 10) Etapa 1 : preparación de la resina (e) Se lavaron 100 mg de resina (b) (0.42 mmol/g, 4.2*10"2 mmol) con THF seco (4 x 2 mi) en una atmósfera inerte. Después, la resina se suspendió en 1.25 mi de THF y se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (85 mg, 0.420 mmol, 10 equiv.) y N-metilmorfolina (93 µ?, 0.840 mmol, 20 equiv.). La suspensión se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se drenó. Se realizó un segundo ciclo con las mismas cantidades durante 3 horas, después la solución se drenó y la resina se lavó con THF (2 x 2 mi), DCM (2 x 2 mi) y THF (2 x 2 mi) obteniendo la resina (e).

Etapa 2 La resina (e) se suspendió en THF seco y se añadió butilamina (125 µ?, 1.26 mmol, 30 equiv.). La suspensión se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después la solución se drenó y la resina se lavó con DCM (2 x 2 mi), DMF (2 x 2 mi), DCM (2 2 mi), DMF (2 x 2 mi) y DCM (4 x 2 mi) y se secó al vacío durante una noche (la ausencia de material de partida se evaluó mediante análisis por CCF después de escindir 10 mg de resina) obteniendo una resina de tipo (f). La resina (f) se escindió con TFA al 20% en CH2CI2 (2 veces x 2 mi, 20 min), y se recuperó la resina (f) no cargada (con R" = butilo) después de la evaporación (22 mg). El producto en bruto se analizó por CCF y 1H-R N, y después se purificó por cromatografía ultrarrápida (8 mg). H RMN (200 Hz CDCI3), d (ppm): 0.92 (t, 3H, CH3CH2 J = 7 Hz); 1.25-1.55 (m, 4H, CH3CH2CH2CH2); 1.92 (ddd, 1 H, HCH V = 3.7 Hz J2 = 6.5 Hz J3 = 1 1.5 Hz); 2.25 (m, 1 H, HCH 1 '); 3.18 (m, 2H, -CH2CH2OCO-); 3.42 (m, 2H, H3'); 3.65-3.9 (m, 4H, H6+H5+H3); 3.97 (m, 1 H, H2); 4.18 (m, 1 H, H2'); 4.63 (m, 1 H, H1 ); 4.7-4.9 (m, 4H, PhC bO- + H4 + NH); 7.34 (m, 5H, Ar-).

EJEMPLO 24 Reducción de grupo azido en fase sólida. Preparación del derivado de amino cargado en resina (d).

Procedimiento A Una solución transparente de PPh3 (210 mg, 0.8 mmol, 10 equiv.), H20 (144 µ?, 8.0 mmol, 100 equiv.) en THF (2880 µ?) se añadió a 200 mg de resina (c) (0.4 mmol/g, 0.08 mmol) hinchada anteriormente en DCM durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó durante una noche, la solución se retiró y la resina se lavó con THF x 2, DCM x 2, THF x 2 y DCM x 2. Los ensayos TBNS (para visualizar la presencia/ausencia de grupos amino libres se realizó como se describe en W.S. Hancock, J.E. Battersby, Anal. Biochem 1976, 71 , 260-264) dieron un resultado favorable: la ausencia de material de partida se evaluó mediante análisis por CCF después de escindir 10 mg de resina. Después de los ciclos de lavado mencionados anteriormente, la resina (d) se mantuvo en una atmósfera inerte y se usó inmediatamente para la siguiente reacción.

Procedimiento B Se suspendieron 250 mg de resina (c) (0.4 mmol/g, 0.1 mmol) en THF (4 mi) y se añadieron SnCI2 (152 mg, 0.80 mmol, 8 equiv.), tiofenol (327 µ?, 3.2 mmol, 32 equiv.), TEA (558 µ?, 4 mmol, 40 equiv.) proporcionando una solución que era 0.2 M, 0.8 M y 1.0 M en los reactivos, respectivamente (véase, como referencia general del reactivo SnCI2/tiofenol, K. Brakeman et al. Chem. Eur. J.1999, 5, 2241-2252). La mezcla se agitó durante 3 horas. La resina se lavó con DMF x 2, MeOH x 2, DMF x 2, MeOH x 2, DMF x 2 y DCM x 4. Los ensayos de color (ensayo TBNS y ensayo de pN02fenilglicolato tintado) dieron resultados positivos (lá ausencia de material de partida se evaluó mediante análisis por CCF después de escindir 10 mg de resina). Después de los ciclos de lavados mencionados anteriormente, la resina (d) se mantuvo en una atmósfera inerte y se usó inmediatamente en la siguiente reacción.

EJEMPLO 25 Funcionalización del grupo amino libre en la posición 9. Síntesis en fase sólida de la amida (I) con R = p-nitrofenilo v R' = fenílo. Compuesto 2,6:5,8-dianhidro-9-(benzoilamino)-4-0-bencil-7,9-didesoxi-3-0-(4- nitrobenzoiD-D-qlicero-L-gulo-nonitol amida (XXVIl-B-c).

Procedimiento A La resina (d) (R = p-nitrofenilo) (50 mg, carga: 0.56 mmol/g, 0.028 mmol) se suspendió en 2 mi de DMF seca, se añadió ácido benzoico (7 mg, 2 equiv., 0.056 mmol), HBTU (21 mg, 2 equiv., 0.056 mmol) y DI PEA (20 µ?, 4 equiv., 0.11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Esta etapa de acoplamiento se repitió dos veces. Después, la resina se lavó con DMF (2 x 10 min) y CH2CI2 (2 x 10 min) y se secó al vacío durante una noche obteniendo resina (I) (R = p-nitrofenilo; R' = fenilo). El espectro IR de las perlas de resina mostró la aparición de la banda de absorción C = O a 1680 cm"1, típica de las amidas secundarias en soluciones diluidas. Después, la amida se escindió tratando la resina con TFA al 50% en CH2CI2 (2 x 30 min a temperatura ambiente) y se recuperaron 15 mg de amida pura 2,6:5,8-dianhidro-9-(benzoilamino)-4-0-bencil-7,9-didesoxi-3-0-(4-nitrobenzoil)-D-giicero-L-gulo-non¡tol (XXVIl-B-c) [correspondiente a una conversión casi cuantitativa de la amina (d) en amida (I)]. Las dos formas diastereoméricas de la azida (c) después de la escisión de la resina) pueden _ _ separarse, en el caso del compuesto (XXVIl-B-c), usando una mezcla de AcOEt/éter de petróleo (4:6) como eluyente.

Procedimiento B Una solución de ácido benzoico (34 mg, 4 equiv., 0.2 mmol), DIC (43 µ?, 4 equiv., 0.2 mmol), y HOBt (38 mg, 4 equiv., 0.2 mmol) en 2 mi de DMF seca se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La resina (d) (R = p-nitrofenilo) (95 mg, carga 0.49 mmol/g, 0.046 mmol) se suspendió en 1 mi de DMF seca con DIPEA (96 µ?, 8 equiv., 0.4 mmol), y después se añadió la solución del ácido carboxílico pre-activado al reactor. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y después la mezcla de reacción se filtró, se lavó con DMF x 2, DCM x 2, Et^O y se secó al vacío durante 1 hora, obteniendo resina (I) (R = p-nitrofenilo; R' = fenilo). La resina se escindió con TFA al 20% en DCM (2 x 20 min) y se lavó con THF x 2 y DCM x 2. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvieron 18 mg de benzamida en bruto. Después, la mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt/hexano 9:1 ) recuperando 4 mg de benzamida pura (XXVIl-B-c).

Procedimiento C También se utilizó un procedimiento de acilación más drástico, usando HATU [hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-A ,A/,/\ ',A/-tetrametiluronio] como agente condensante fuerte. La resina (d) (R = p- nitrofenilo) (150 mg, carga 0.38 mmol/g, 0.057 mmol) se suspendió en 4 mi de DMF seca/DCM 1 :1 y se añadió HATU (87 mg, 4 equiv., 0.228 mmol), DIPEA (78 µ?, 8 equiv., 0.456 mmol) y ácido benzoico (28 mg, 4 equiv., 0.228 mmol). La reacción se agitó durante 45 minutos, después se filtró y se lavó con DMF x 2, DCM x 2, THF. La reacción de acoplamiento se repitió 4 veces y después de cada ciclo de acoplamiento se reveló la presencia de grupos amino libres sin reaccionar con el ensayo de pNOafenilglicolato tintado. De acuerdo con este procedimiento, la amina se reveló con un ensayo colorimétrico directamente en unas pocas perlas suspendidas en 100 µ? de una solución 0.002 M del reactivo (NF31 ) en MeCN (véase De Clercq et al. Eur. J. Org. Chem. 1999, 2787). Después de calentar a 70?C durante 10 minutos en un baño de arena, las perlas se lavaron rápidamente con DMF, MeOH y DCM (3 veces por cada disolvente), obteniendo resina (l) (R = p-nitrofenilo; R' = fenilo). Después, la resina se escindió con TFÁ al 20% en DCM (2 x 20 min) y se lavó con THF y DCM. Se recuperaron 25 mg de producto en bruto y después de cromatografiar, 11 mg de (XXVIl-B-c) puro. Rendimiento: 34 %. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) mezcla de diastereoisómeros, d (ppm): 2.06 (m, 1 H, H1'a), 2.42 (m, 1 H, H1 'b), 3.61 (m, 1 H, H3'a), 3.71 (m, 1 H, H3'b), 3.68-4.18 (m, 4H), 4.40 (da, 1 H, H2'), 4.61 (sa, 1 H, H1), 4.73 (sa, 2H, PhCH2), 5.15 (sa, 1 H, H4), 7.08 (s, 1 H, NH amida), 7.32 (m, 8H, PhH), 7.61 (sistema AB, 2H, H benzoico), 8.02 (sistema AB, 4H, H PNB-éster).

EJEMPLO 26 Preparación de caprililamida. 2,6:5,8-dianhidro-4-Q-bencil-7,9-didesoxi-3- 0-f4-nitrobenzoin-9-(octanoilam¡no)-D-glicero-L-qulo-nonitol (XXVIl-B-d).

Procedimiento A Una solución de ácido caprílico (44 µ?, 4 equiv., 0.2 mmol), DIC (43 µ?, 4 equiv., 0.2 mmol) y HOBt (38 mg, 4 equiv., 0.2 mmol) en DMF seca se agitó durante 20 minutos y se añadió a la suspensión de resina (d) (R = p-nitrofenilo) (100 mg, carga 0.49 mmol/g, 0.049 mmol), DI PEA (96 µ?, 8 equiv., 0.4 mmol) en 1 mi de DMF seca. La suspensión se agitó durante 45 minutos, después se filtró y se lavó con DMF x 2, DCM x 2, Et20 y se secó al vacío durante 1 hora para obtener la resina (I) (R = p-nitrofeniio; R' = n-heptilo), se conservó durante una noche a - 18°C. Después, la resina se escindió con TFA al 20% en DCM (2 x 20 min) y se lavó con THF x 2 y DCM x 2. La escisión produjo 34 mg de producto en bruto que, después de la cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt-hexano 9:1), dio 4 mg de amida (XXVIl-B-d) pura con un rendimiento del 15%.

Procedimiento B La resina (d) (R = p-nitrofenilo) (150 mg, carga 0.38 mmol/g, 0.057 mmol) se suspendió en 4 mi de una mezcla de DMF/DCM seco 1 :2 y se añadió HATU (87 mg, 4 equiv., 0.228 mmol), DIPEA (78 µ?, 8 equiv., 0.456 mmol) y ácido caprílico (36 µ?, 4 equiv., 0.228 mmol). La reacción se agitó durante 45 minutos y después se filtró y se lavó exactamente como en el procedimiento C del ejemplo 25. De la misma forma y usando el ensayo de pN02fenilglicolato tintado, todavía se detectó la presencia de grupos amino no reaccionados después del cuarto ciclo de acoplamiento y de esta forma se procedió con el quinto hasta que el ensayo fue negativo, obteniendo resina (I) (R = p-nitrofenilo; R' = n-heptilo). La resina se escindió con TFA al 20% en DCM (2 x 20 min) y se lavó con THF y DCM. Se recuperaron 28 mg de producto en bruto y, después de cromatografiar, 9 mg de amida pura (XXVIi-B-d). Rendimiento: 27 %. 1H RMN (200 MHz, CDCI3) mezcla de diastereoisómeros, d (ppm): 0.89 (m, 3H, -CH3), 1.40-1.95 (m, 10H, H), 2.05 (m, 2H, CH2-CO), 2.14 (m, 1H, H1'a), 2.33 (m, 1H, H1'b), 3.53 (m, 2H, H3'), 3.68-4.39 (m, 5H), 4.61 (m, 1H, H1 ), 4.75 (sa, 2H, CH2-Ph), 5.25 (c, 1 H, H4), 5.19 y 6.08 (m, H, NH de los dos diast), 7.49 y 7.68 (m, 5H), 8.22 (sistema AB, 4 H).

EJEMPLO 27 Procedimiento representativo para la acilación del NHg libre en la posición 9 con otros ácidos carboxílicos. Preparación de 2,6:5,8- dianhidro-4-Q-bencil-7,9-dídesoxi-3-Q-(1 -naftilacetil)-9-r(3- fenilpropanoil)aminol-D-qlicero-L-qulo-nonitol (XXVIl-B-a) y de 2,6:5,8- dianhidro-4-0-bencil-7,9-d*idesoxi-9-f(3,5-dimetoxiben2Qil)-am¡no1-3-0-(1- naftilacetiD-D-qlicero-L-qulo-nonitol (XXVIl-B-b) Este procedimiento es esencialmente similar al descrito en el procedimiento C del ejemplo 25, pero puede usar menos ciclos con mayores tiempos de reacción. Una solución en 4 mi de DMF/DCM (relación 1 :1 ) de ácido R'COOH (por ejemplo R' = 3,5-(OMe)2C6H3-, o R' = PhCH2CH2-) (0.500 mmol, 5 equiv.), HATU (190 mg, 0.500 mmol, 5 equiv.) y DIPEA (171 µ?, 1.00 mmol, 10 equiv.) se añadió a la resina (d) (por ejemplo con R = l-naftil-CFb-) (250 mg, 0.4 mmol/g, 0.1 mmol, 1 equiv.). Posteriormente, la suspensión resultante se agitó durante 3 días, la solución se drenó, y la resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2 y DCM x 3. El ensayo de pN02fenilglicolato tintado dio una pigmentación de color rojo pálido (aproximadamente 2-5% de aminas libres). Se realizó un segundo ciclo con las mismas cantidades durante 48 horas, después la solución se drenó y la resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2, DCM x 2, DMF x 2 y DCM x 3 y se secó al vacío durante una noche (los ensayos TNBS y pN02fenilglicolato tintado fueron negativos después del segundo ciclo) obteniendo una resina de tipo (g). La resina se escindió con TFA al 20% en CH2CI2 (2 veces x 2.5 mi, 20 min), y se recuperaron los compuestos (XXVIl-B-a) (52 mg) y (XXVIl-B-b) (44 mg) en bruto después de la evaporación. Se analizaron por CCF y H RMN, y después se purificó por cromatografía ultrarrápida, produciendo de esta forma 21 mg de (XXVIl-B-a) y 14 mg de (XXVIl-B-b).

(XXVIl-B-a) H RMN (200 MHz, CDCI3), d (ppm): 1 .67 (m, 1 H, HCH 1'); 2.16 (m, 1 H, HCH 1 '); 2.36 (m, 2H, PhCHgCHs-); 2.92 (m, 2H, PhC 2CHg-)] 3.35 (m, 2H, H3"), 3.55-3.8 (m, 5H, H6+H5+H3+H2); 4.05 (m, 3H,H2'+ ArCHgCOO-); 4.45 (m, 1 H, H1 ); 4.56 (m, 2H, PhCHzO-); 4.96 (dd, 1 H, H4 = 5.1 Hz J2 = 5.2 Hz); 5.95 (m, 1 H, -CONH-); 7.1-7.5 y 7.7-7.95 (m, 17H, Ar-).

(XXVIl-B-b) H RMN (200 MHz, CDCI3), d (ppm): 2.03 (m, H, HCH 1 '); 2.35 (m, 1 H, HCH 1 '); 3.37 (m, 2H, H3'); 3.58-3.88 (m, 1 1 H, H6+H5+H3+H2+CH3OAr); 4.05 (m, 2H, ArCHsCOO-); 4.28 (m, 1 H, H2'); 4.55 (m, 1 H, H1 ); 4.61 (d, 2H, PhChbO- J = 2.75 Hz); 5.0 (m, 1 H, H4); 5.9 (m, 1 H, -CONH-); 7.1 -7.5 y 7.7-7.95 (m, 17H, Ar-).

EJEMPLO 28 Reducción de azída del derivado de carbamoílo y acilación del grupo amino en fase sólida. Preparación de 2,6:5,8-dianhidro-4-Q-bencil-3-Q- f(butilamino)carbonin-7,9-didesoxi-9-f(3-fenilpropano¡l)amino1-D-glicero- L-gulo-nonitol (XXVIl-B-c) Siguiendo el procedimiento B del ejemplo 24, también se funcionalizó el derivado de carbamoílo unido a resina de tipo (f) (por ejemplo con R" = n-butilo) en la posición 3' mediante reducción (SnCI2/PhSH/TEA) de la azida en amina. El grupo amino libre resultante se aciló (por ejemplo con ácido fenilpropiónico) trabajando de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 27, dando el tipo de resina (h) (con R" = n-butilo, R' = 2-fenil etilo). La resina se escindió con TFA al 20% en CH2CI2 (2 veces x 2 mi, 20 min), y se recuperó el compuesto (XXVIl-B-e) después de la evaporación (50 mg). El compuesto en bruto se analizó por CCF y 1H RMN y sé purificó por cromatografía ultrarrápida. Se obtuvieron 25 mg de (XXVIl-B-e) puro; rendimiento para las cinco etapas: 55%. 1H RMN (200 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.92 (t, 3H, CH3CH2 J = 7 Hz); 1.25-1.55 (m, 4H, CH3CH2CH2CH2); 1.75 (ddd, 1 H, HCH 1 ' J-, = 2.5 Hz J2 = 5.7 Hz J3 = 8.26 Hz); 2.25 (m, 1 H, HCH 1 '); 2.5 (m, 2H, PhCHsCHjpCO-); 2.95 (m, 2H, PhCHjpCHaCO-); 3.18 (m, 2H, -CH2CH2OCO-); 3.44 (m, 2H, H3'); 3.65-3.86 (m, 4H,H6+H5+H3); 3.97 (m, 1 H, H2); 4.13 (m, 1 H, H2'); 4.51 (m, 1 H, H1 ); 4.72 (s, 2H, PhCtbO-); 4.84 (dd, H, H4 J-i = 5 Hz J2 = 5.5 Hz); 4.92 (ta, 3 1 H, -CH2NHCOO- J = 5.6 Hz); 6.14 (m, 1H, -CH2NHCOCH2-); 7.15-7.4 (m, 10H, Ar-).

EJEMPLO 29 Procedimiento representativo para la sulfonilación del NH2 libre en la posición 9. Preparación de 2,6:5.8-dianhidro-4-Q-bencil-7,9-didesoxi-9- {f(4-metilfenil)-sulfoninamino)-3-Q-(3-fenilpropanoil)-D-glicero-L-gulo- nonitol fXXVIl-B-q) Se suspendieron 200 mg de resina (d) (R = 2-feniletilo) (0.4 mmol/g, 0.080 mmol) en una atmósfera inerte en DCM seco (2 mi) y se añadió DMAP (196 mg, 1.60 mmol, 20 equiv.), cloruro de tosilo (153 mg, 0.80 mmol, 10 equiv.). Después de agitar la mezcla resultante durante 5 horas, la solución se retiró y la resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2 y DCM x 3. Después del primer ciclo, el ensayo TNBS dio una pigmentación de color rojo pálido. Se realizó un segundo ciclo durante una noche, después la resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2, DCM x 2, DMF x 2 y DCM x 3 y se secó al vacío durante una noche (el ensayo TNBS fue negativo después del segundo ciclo) dando una resina de tipo (m). La resina se escindió con TFA al 20% en CH2CI2 (2 veces x 2.0 mi, 20 min), y se recuperó compuesto (XXVIl-B-g) después de la evaporación (40 mg). El producto en bruto se analizó por CCF y 1H RMN, y después se purificó por cromatografía ultrarrápida. De esta forma, se obtuvieron 6 mg de (XXVIl-B-g) puro. 1H RMN (200 MHz, CDCI3), (ppm): 1.7 (m, 1 H, HCH 1'); 2.17 (m, 1 H, HCH 1 '); 2.4 (s, 3H, CH3PhS02NH-); 2.68 (m, 2H, PhCHsCHa-); 2.95 (m, 2H, PhCH2CH2-); 3.25 (m, 2H, H3;); 3.55-3.7 (m, 5H, H6+H5+H3+H2); 4.05 (m, 1 H, H2'); 4.5 (m, 1 H, H1 ); 4.68 (m, 2H, PhCÜO-); 4.95 (dd, 1 H, H4 J-i = 5.5 Hz J2 = 5.4 Hz); 5.07 (m, 1 H, -S02NH-); 7.15-7.38 (m, 12H, Ar-); 7.7 (d, 2H, o-S02Ar J = 9.2 Hz).

EJEMPLO 30 Procedimiento representativo para la formación de un resto ureido en la posición 9. Preparación de 2,6:5,8-dianhidro-9-f(anilinocarbonil)amino1-4- 0-bencil-7,9-didesox'i-3-0-(3-fenilpropanoil)-P-glicero-L-gulo-non¡tol (XXVIl-C-a) y de 2,6:5,8-díanhidro-9- f(aniiinocarbonil)amino1-4-0-bencil- 719-didesoxi-3-Q-octanoil-D-ql¡cero-L-qulo-nonitol (XXVH-C-b Se suspendieron 200 mg de resina (d) (R = 2-feniletilo o R = n-heptilo) (0.40 mmol/g, 0.080 mmol) en una atmósfera inerte en DCM seco (2 mi) y se añadió TEA (1 1 µ?, 0.080 mmol, 1 equiv.) e isocianato de fenilo (87 µ?, 0.80 mmol, 10 equiv.). Después de agitar la mezcla resultante durante 5 h, la solución se retiró por succión y la resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2 y DCM x 3. Después del primer ciclo el ensayo TNBS fue negativo, mientras que el ensayo con pN02fenilglicolato tintado, mencionado en el texto, dio una coloración roja pálida. Se realizó un segundo ciclo con las mismas cantidades durante una noche y la resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2, DCM x 2, DMF x 2 y DCM x 3 y se secó al vacío durante una noche) obteniendo una resina de tipo (n). La resina se escindió con TFA al 20% en CH2CI2 (2 veces x 2.0 mi, 20 min), y se recuperaron los compuestos (XXVIl-C-a) (40 mg) y (XXVII-C-b) (32 mg) después de la evaporación. Los compuestos en bruto se analizaron por CCF y H RMN y después se purificaron por cromatografía ultrarrápida obteniendo 10 mg de (XXVIl-C-a) y 16 mg de (XXVIl-C-b).

(XXVIl-C-a) H RMN (200 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.85 (m, 1 H, HCH 1'); 2.24 (m, 1 H, HCH 1'); 2.60 (m, 2H, PhCHaCHa-); 2.91 (m, 2H, PhCH2CH2-); 3.37-3.65 (m, 5H, H6+H5+H3'); 3.72 (m, 1 H, H3); 3.85 (t, 1H, H2 J = 4 Hz); 4.12 (m, 1 H, H2'); 4.54 (m, 1 H, H1); 4.68 (m, 2H, PhCHzO-); 4.91 (dd, 1 H, H4 J-, = 6 Hz J2 = 5.9 Hz); 5.35 (ta, H, - CH2NHCO-); 6.68 (s, 1 H, -CONHPh); 7.1-7.4 (m, 15H, Ph-). Espectro de masas m/z (BAR+) 561 (M++1).

(XXVIl-C-b) 1H RMN (200 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.85 (ta, 3H, CH3- J1 = 6.7 Hz J2 = 6 Hz); 1.27 (sa, 8H, CH3CH2CH2CH2CH2-); 1.6 (m, 2H, -CH2CH2CO-); 1.90 (m, 1 H, HCH 1'); 2.2-2.4 (m, 3H, HCH. 1' + - CHzCHgCO-); 3.48 (m, 2H, H3'); 3.6-3.8T (m, 4H, H6+H5+H3); 3.86 (m, 1 H, H2); 4.16 (m, 1H, H2'); 4.54 (m, 1 H, H1); 4.7 (s, 2H, PhCH20-); 4.92 (t, 1 H, H4 J = 5.9 Hz); 5.38 (ta, 1 H, -CH2NHCO-); 6.69 (s, 1 H, -CONHPh); 7.25-7.4 (m, 10H, Ph-). Trabajando de forma análoga y partiendo de 100 mg de resina (d) (R = p-nitrofenilo), el producto en bruto recuperado (25 mg) se cromatografió sobre gel de sílice (AcOEt/hexano 9:1 ) produciendo 4 mg (rendimiento = 15%) del derivado de ureido puro, 2,6:5,8-dianhidro-9-[(anilinocarbonil)amino]-4-0-bencil-7,9-didesoxi-3-0-(4-nitrobenzoil)-D-glicero-L-gulo-nonitol (XXVIl-C-c). 1H RMN (200 MHz, CDCI3) mezcla de diastereoisómeros, d (ppm): 2.30 (m, 2H, H-1'), 3.21-4.30 (m, 8H), 4.61 (m, 1 H, H-1), 4.71 (sa, 2H, CH2Ph), 5.19 (m, 1 H.H-4), 6.35 (1H, NH), 6.75 (1 H, NH), 7.3 (m, 10H, PhH), 8.2 (m, 4H, pN02PhH).

EJEMPLO 31 Procedimiento representativo para la formación de tiourea en la posición 9. Preparación de 2,6:5,8-dianhidro-9-r(anilinocarbonotioinam¡no1-4-Q-bencil-7,9-didesoxi-3-Q-(3-fenilpropanoil)-P-glicero-L-gulo-nonitol (XXVII- C-d) Se suspendieron 120 mg de resina (d) (R = 2-feniletilo) (0.28 mmol/g, 0.034 mmol) en una atmósfera inerte en DCM seco (2 mi), y se añadió TEA (5 µ?, 0.034 mmol, 1 equiv.) e isotiocianato de fenilo (41 µ?, 0.340 mmol, 10 equiv.).' Después, la mezcla se agitó durante una noche; la solución se retiró por succión y la resina se lavó con DCM (2x2 mi), DMF (2x2 mi), DC (2x2 mi), DMF (2x2 mi) y DCM (4x2 mi). Después del primer ciclo el ensayo TNBS fue negativo, mientras que el ensayo con pNC fenilglicolato tintado dio una pigmentación roja pálida. Se realizó un segundo ciclo con las mismas cantidades durante una noche y la resina se lavó con DCM (2x2 mi), DMF (2x2 mi), DCM (2x2 mi), DMF (2x2 mi) y DCM (4x2 mi) obteniendo una resina de tipo (o). La resina se escindió con TFA al 20% en CH2CI2 (2 veces x 2.0 mi, 20 min), y se recuperó compuesto (XXVIl-C-d) después de la evaporación (13 mg). El producto en bruto compuesto se analizó por CCF y 1H RMN y después se purificó por cromatografía ultrarrápida. Se obtuvieron 5 mg de compuesto puro (XXVIl-C-d); rendimiento para las cuatro etapas: 21%. 1H RMN (200 MHz, CDC ), d (ppm): 1.84 (m, 1H, HCH 1'); 2.3 (m, 1H, HCH 1'); 2.55 (m, 2H, PhCHaCHa-); 2.92 (m, 2H, PhCH2CH2-); 3.4-3.9 (m, 6H, H6+H5+H3+H3'); 3.96 (m, 1H, H2); 4.25 (m, 1H, H2'); 4.47 (m, 1H, H1); 4.54 (d, 1H, PhHCHO- J = 11.9 Hz); 4.64 (d, 1H, PhHCHO- J = 11.9 Hz); 4.82 (dd, 1H, H4 = 6.3 Hz J2 = 6.2 Hz); 6.8 (ta, 1H, -CH2NHCS-); 7.12-7.38 (m, 15H, Ar-); 7.6 (s, 1 H, - CSNHPh).

EJEMPLO 32 Procedimiento representativo para la alquilación reductora del grupo amino libre en la posición 9 Se suspendieron 200 mg de resina (d) (R = 2-feniletilo) (0.42 mmol/g, 0.084 mmol) en una atmósfera inerte en ortoformiato de trimetilo (TMOF) (2.5 mi) y se añadió el aldehido (benzaldehído o p-metoxibenzaldehído) (1.68 mmol, 20 equiv.). Después de agitar la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente, la solución se retiró por succión y la resina se lavó con TMOF (2 x 4 mi). Después del primer ciclo el ensayo TNBS fue positivo. Por lo tanto se realizó un segundo ciclo con las mismas cantidades durante 3 h y la resina se lavó con TMOF (2 x 4 mi). La resina se suspendió en TMOF (2.5 mi) y se añadió AcOH (25 µ?, 1% en TMOF) y NaCNBH3 (106 mg, 1.68 mmol, 20 equiv.). La suspensión se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, después la solución se drenó y la resina se lavó con DMF (2 x 3 mi), MeOH (2 x 3 mi), TEA al 0%/DCM (1 x 4 mi), MeOH (2 x 3 mi), DCM (2 x 3 mi), MeOH (2 x 3 mi) y DCM (2 x 3 mi). Después de los ciclos de lavado mencionados anteriormente, la resina tipo (p) (R = 2-feniletilo, R' = fenilo o p-metoxifenilo) se mantuvo en una atmósfera inerte y se usó inmediatamente para la funcionalización de la amina secundaria.

EJEMPLO 33 Procedimiento para la formación de urea del grupo amino secundario en la posición 9. Preparación de 2,6:5, 8-dianhidro-9- r(anilinocarbonil)(bencil)am¡noT-4-0-bencil-7,9-didesoxi-3-Q-(3- fenilpropanoil)-D-glicero-L-gulo-non¡tol (XXVH-C-e) Se suspendieron 120 mg de resina (p) (R = 2-feniletilo, R' = fenilo) (0.28 mmol/g, 0.034 mmol) en una atmósfera inerte en DCM seco (2 mi) y se añadió TEA (5 µ?, 0.034 mmol, 1 equiv.) e ¡socianato de fenilo (37 µ?, 0.34 mmol, 10 equiv.). Después de agitar la mezcla resultante durante una noche, la solución se retiró por succión y la resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2 y DCM x 3. Después del primer ciclo el ensayo de pN02fenilglicolato tintado dio una pigmentación roja pálida. Se realizó un segundo ciclo con las mismas cantidades durante una noche y la resina se lavó con DCM (2 x 2 mi), DMF (2 x 2 mi), DCM (2 x 2 mi), DMF (2 x 2 mi) y DCM (3 x 2 mi) y se secó al vacío durante una noche, obteniendo una resina tipo (r). La resina se escindió con TFA al 20% en CH2CI2 (2 veces x 2.0 mi, 20 min), el filtrado y la evaporación del disolvente produjo 30 mg de producto en bruto. El compuesto en bruto se analizó por CCF y 1H RMN y después se purificó por cromatografía ultrarrápida. Se obtuvieron 7 mg de (XXVIl-C-e) puro; rendimiento para las seis etapas: 38%. H RMN (200 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.85 (m, 1 H, MCH 1'); 2.27 (m, 1 H, HCH 1*); 2.45 (m, 2H, PhCH2CH2-); 2.82 (m, 2H, PhCH2CI±r); 3.48- 3.74 (m, 5H, H6+H5+H3'); 3.87 (m, 1 H, H3); 3.92 (m, 1 H, H2); 4.06 (m, 1 H, H2'); 4.57-4.75 (m, 5H, HI +PhC!iO+PhChbN); 5.0 (dd, 1 H,H4 Ji = 6 Hz J2 = 5.9 Hz); 6.95-7.4 (m, 20H, Ar-); 7.7 (s, 1 H, -CONHPh).

EJEMPLO 34 Procedimiento para la acilación del grupo amino secundario en la posición 9. Preparación de 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-9- fbencil(octanoil)amino1-7,9-didesoxi-3-Q-(3-fen¡lpropanoil)-P-qlicero-L- gulo-nonitol (XXVIl-B-fi v de 2,6:5.8-dianhidro-4-Q-bencil-9-rbencil(1- naftilacetinamino1-7,9-didesoxi-3-0-f3-fenilpropano¡n-D-qlicero-L-gulo- nonitol (XXVIl-B-h).

Una solución en 3 mi de DMF/DCM (relación 1 :1 ) de ácido carboxíüco (por ejemplo ácido caprílico o ácido naft-1-ilacético) (0.270 mmol, 5 equiv.), HATU (103 mg, 0.270 mmol, 5 equiv.) y DIPEA (93 µ?, 0.540 mmol, 0 equiv.) se añadió a resina (p) (R = 2-feniletilo, R' = fenilo o p-metoxifenilo) (194 mg, 0.28 mmol/g, 0.054 mmol, 1 equiv.). Posteriormente, la suspensión resultante se agitó durante 1 día, la solución se drenó, y la resina se lavó con DCM x 2, DMF x 2 y DCM x 3. El ensayo de pN02fenilgl¡colato tintado dio una pigmentación roja pálida, (aprox. 2-5% de aminas libres). Se realizó un segundo ciclo con las mismas cantidades durante una noche, después la solución se drenó y la resina se lavó con DCM (2 x 3 mi), DMF (2 x 3 mi), DCM (2 x 3 mi), DMF (2 x 3 mi) y DCM (3 x 3 mi) y se secó al vacío durante una noche (el ensayo con pN02fenilglicolato tintado fue negativo después del segundo ciclo), obteniendo una resina de tipo (q). La resina se escindió con TFA al 20% en CH2CI2 (2 veces x 2.5 mi, 20 min), y se recuperaron los compuestos en bruto (XXVIl-B-f) (32 mg) y (XXVIl-B-h) (63 mg) después de la evaporación. Los compuestos en bruto se analizaron por CCF y 1H R N, y después se purificaron por cromatografía ultrarrápida. Se obtuvieron 8 mg de (XXVIl-B-f); rendimiento en seis etapas: 23%. Se obtuvieron 12 mg de (XXVIl-B-h); rendimiento en seis etapas: 20%.

(XXVIl-B-f) 1H RMN (200 MHz, CDCI3), d (ppm): 0.88 (m, 3H, -CH2CH3); 1.2-1.45 (m, 10H, -COCH2(CH2)5CH3) 1.6-1.8 (m, 3H, HCH l '+.NHCOChb-); 2.3 (m, 1 H, HCH 1 '); 2.62 (m, 2H, PhCJiCHs-); 2.92 (m, 2H, PhCH2CH2-); 3.5-3.94 (m, 7H, H6+H5+H3+H2+H3'); 4.18 (m, 1 H, H2'); 4.58 (m, 1 H, H1 ); 4.64-4.82 (m, 4H, PhChbCH- PhCHbN); 4.96 (dd, 1 H, H4 J1 = 7.5 Hz J2 = 7.3 Hz); 7.08-7.4 (m, 15H, Ar-).

(XXVIl-B-h) 1H RMN (200 MHz, CDCI3), d (ppm): 1.8 (m, 1 H, HCH 1 *); 2.28 (m, 1 H, HCH 1'); 2.6 (m, 2H, PhCHsCH^); 2.94 (m, 2H, PhCHsCü-); 3.5 (m, 2H, H3'); 3.7-4.0 (m, 9H, H6+H5+H3+-OMe+-NCOCH2Ar); 4.12 (m, 1 H, H2); 4.26 (m, 1 H, H2'); 4.52-4.78 (m, 4H, PhCH20+ p-MeOPhCHsN+HI ); 4.97 (m, 1 H, H4); 6.8-7.02 (m, 4H, p-MeOPhCH2N-); 7.12-7.5 (m, 8H, Ph_CH20+Naftilo); 7.8 (m,3H, Naftilo). Espectro de masas (BAR+) 730 (M++1 ).

EJEMPLO 35 Usando uno cualquiera de los procedimientos anteriores descritos en los ejemplos previos con los derivados intermedios apropiados se han preparado otros compuestos como los mostrados en la siguiente lista, que recoge datos analíticos.

(XXVIl-B-i) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-7,9-didesoxi-9-(isobutirilamino)-3-0-propionil-D-glicero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 436.

(XXVIl-B-í) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-3-0-(ciclopropilcarbonil)-7,9-didesoxi-9-(isobutirilamino)-D-glicero-Z.-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 448. 1H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 0.82 (m, 4H), 0.97 (m, 4H), 1.59 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 2.1 1 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 3.05-4.00 (ma, 8H), 4.50 (m, 1 H), 4.60 (d, 1 H, J = 12), 4.69 (d, 1 H, J = 12), 4.85 (sa, 1H), 4.86 (m, 1H), 7.2-7.35 (m, 5H), 7.67 (ta, H).

(XXVIl-B-k) 2,6:5, 8-dianhidro-4-0-benc¡l-7,9-didesoxi-9-(¡sobutirilam¡no)-3-0-(p¡ridin-3-ilcarbonil)-D-glicero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+- = 485. H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 0.96 (m, 6H), 1.72 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.2-4.0 (m, 8H), 4.57 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.81 (ma, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.16 (m, 5H), 7.56 (m, 1 H), 7.69 (ma, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 8.80 (m, 1 H), 9.06 (s, 1 H).

(XXVIl-B-l) 2,6:5,8-d¡anhidro-4-0-bencii-7,9-didesoxi-3-0-(4-fluorobenzoil)-9-(isobutirilamino)-D-glicero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 502. 1H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 0.96 (m, 6H), 1.60 (m, 1H), 1.71 (m,'1H), 2.17 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.0-4.0 (ma, 8H), 4.55 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.80 (sa, 1H), 5.11 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 5H), 7.34 (t, 2H), 7.67 (ta, 1H), 8.00 (m, 2H). fXXVIl-B-m) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-benc¡l-7,9-didesox¡-9-(isobutirilamino)-3-0-(tien-2-ilcarbonil)-D-glicero-L-gulo-ñonitol EM: [M+H]+ = 490. 1H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 0.97 (t, 6H, J = 6.8), 1.72 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.15-4.00 (m, 8H), 4.56 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.81 (ma, 1H), 5.06 (t, 1H, J = 7.8), 7.2 (m, 6H), 7.66 (ta, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H).

(XXVIl-B-n) 2,6:5, 8-dianhidro-4-0-bencil-7,9-didesoxi-9-[(metoxiacetil)amino]-3-0-(tien-2-ilcarbonil)-D-glicero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 492. 1H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 1.72 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.15-4.00 (m, 11H), 4.51 (m, 1H), 4.63(d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.81 (ma, 1H), 5.06 (t, 1 H, J = 6.7), 7.22 (m, 6H), 7.67 (ta, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.95 (m, 1H).

(XXVIl-B-o) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-7,9-didesoxi-9-[(metoxiacetil)amino]-3-0-(piridin-3-ilcarbonil)-D-gl¡cero---gulo-nonitol EM: [M+Hf = 487. 1H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 1.72 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.4-4.0 (m, 10H), 4.51 (m, 1H), 4.64(d, 1H), 4.67 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.55 (m, 1H), 7.68 (ma, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 9.06 (s, 1H).

(XXVII-B-p) 2,6:5,8-??3? ???G?-4-0- T???-3-0-(a????G?????3G5???)-7,9-didesoxi-9-[(metoxiacetil)am¡no]-D-gl¡cero-Z.-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 450. 1H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 0.87 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.05-3.8 (ma, 9H), 4.01 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.76 (sa, 1H), 4.86 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.66 (ta, H).

(XXVIl-B-g) 2,6:5,8-d¡anhidro-4-0-bencil-7,9-d¡desoxi-9-(/V,V-dimetilglicilamino)-3-0-(piridin-3-ilcarbonil)-D-glicero-/--gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 500. 1H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 1.72 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.48 (m, 6H), 3.3-4.0 (m, 10H), 4.57 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.81 (ma, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.18 (m, 5H), 7.57 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 9.07 (s, 1H).

(XXVIl-B-r) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-benc¡l-7,9-didesoxi-9-(/V,/V-dimetilglicilamino)-3-0-(tien-2-ilcarbon¡l)-D-gl¡cero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 505. H-RMN (DMSO-de), señales de diagnóstico, d (ppm): 1.71 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 2.52 (s, 6H), 3.15-4.00 (m, 8H), 4.56 (m, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 4.68 (d, 1 H), 4.82 (ta, 1 H), 5.08 (t, 1 H, J = 7.7), 7.2 (m, 6H), 7.79 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H).

(XXVII-B-s) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-7,9-didesoxi-9-(/\/, /-dimetilglicilamino)-3-0-4-(4-fIuoroben2oil)-D-glicero-Z.-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 517.

(XXVll-C-f) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-7,9-didesoxi-3-0-(4-fluorobenzoil)-9-{[(isopropilamino)carbonil]amino}-D-glicero-L-gulo-nonitoI EM: [M+H]+ = 517. 1H-RMN (DMSO-de), señales de diagnóstico, d (ppm): 1.00 (d, 6H, J = 8.3), 1.73 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 3.62 (m, 3H), 3.82 (m, 4H), 4.54 (m, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 4.69 (d, 1 H), 4.79 (ma, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 5.76 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 7.34 (m, 2H), 7.99 (m, 2H).

(XXVIl-C-q) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-7,9-d¡desoxi-9-{[(isopropilamino> carbonil]amino}-3-0-propionil-D-g!icero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 451 (XXVII-C-h) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-7,9-didesoxi-9-{[(isoprop¡lam¡no)carbon¡l]am¡no}-3-0-(p¡r¡d¡n-3-¡lcarbon¡l)-D-glicero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 500 (XXVII-C-i) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-3-0-(ciclopropilcarbonil)-7,9-didesoxi-9-{[(isopropilamino)carbonil]amino}-D-glicero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 464. 1H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 0.82 (m, 4H), 1.0 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 2.10 (m, 1 H), 3.1-3.8 (m, 9H), 4.52 (m, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 4.69 (d, 1 H), 4.75 (sa, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 5.70 (ta, 1 H), 5.57 (ma, 1 H), 7.28 (m, 5H).

(XXVIl-C-j) 2.6:5,8-dlanhidro-4-0-benc¡l-7,9-didesoxi-9-{[(isoprop¡lam¡no)-carbon¡l]amino}-3-0-(tien-2-ilcarbonil)-D-gl¡cero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 505. 1H-RMN (DMSO-de), señales de diagnóstico, d (ppm): 1.00 (d, 6H, J = 6.5), 1.68 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 3.29 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 3.84 (m, 4H), 4.58 (m, 1 H), 4.62 (d, H), 4.70 (d, 1 H), 4.80 (ma, 1 H), 5.05 (t, 1 H, J = 7.2), 5.75 (m, 2H), 7.19 (m, 6H), 7.79 (m, 1 H), 7.95' (m, 1 H).

(XXVI!-C-I) 2,6:5,8-dianh¡dro-4-0-benc¡l-7,9-d¡desox¡-3-0-(4-fluorobenzoil)-9-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-D-glicero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 569.

(XXVll-C-m) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-7,9-didesoxi-9-({[(3-fluorofeniI)amino]carboni!}amino)-3-0-propionil-D-glicero-L-gulo-nonitol E : [M+H]+ = 503. H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 0.97 (t, 3H, J = 5.5), 1.70 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 3.15-4.00 (m, 8H), 4.56 (m, 1H), 4.60 (d, 1 H), 4.69 (d, 1 H), 4.79 (ma, 1H), 4.86 (t, 1H, J = 7.0), 6.30 (ta, 1 H), 6.67 (m, 1H), 7.0-7.4 (m, 7H), 7.42 (m, 1H), 8.82 (sa, 1 H).

(XXVIl-C-n) 2,6:5,8-dianh¡dro-4-0-bencil-7,9-d¡desoxi-9-({[(3-fluorofenil)-am¡no]carbon¡l}amino)-3-0-(pir¡d¡n-3-ilcarbonil)-D-glicero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 552. H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 1.74 (m, 1H), 2.23 (m, 1 H), 3.3-4.0 (m, 8H), 4.61 (m, 1H), 4.62 (d, 1 H), 4.71 (d, 1 H), 4.81 (ma, 1 H), 5.16 (m, 1H), 6.27 (m, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 6.98 (m, 1H), 7.17 (m, 5H), 7.4-7.55 (m, 2H), 8.22 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 9.06 (s, 1 H). fXXVII-C-o) 2,6:5,8-d¡anh¡dro-4-0-bencil-3-0-(ciclopropilcarbon¡l)-7,9-didesoxi-9-({[(3-fluorofenil)amino]carbon¡l}am¡no)-D-glicero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 515. 1H-RMN (DMSO-de), señales de diagnóstico, d (ppm): 0.82 (m, 4H), 1.59 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 3.2-4.0 (ma, 8H), 4.52 (m, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 4.70 (d, 1 H), 4.76 (sa, 1 H), 4.86 (m, H), 6.34 (ta, H), 6.66 (t, H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.42 (m, 1 H), 7.66 (ta, 1 H).

(XXVll-C-p) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-7,9-didesoxi-9-({[(3-fluorofenil)-am¡no]carbonil}am¡no)-3-0-(tien-2-¡lcarbonil)-D-glicero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 557. 1H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 1.73 (m, H), 2.20 (m, 1 H), 3.2-4.0 (m, 8H), 4.57 (m, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.70 (d, 1 H), 4.81 (ma, 1 H), 5.06 (t, 1 H, J = 7.2), 6.26 (ta, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 7.17 (m, 7H), 7.44 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.77 (sa, 1 H).

(XXVIl-C-q) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-7,9-didesoxi-3-0-(4-fluorobenzoil)-9-({[(3-metox¡fenil)amino]carbonil}amino)-D-glicero-/.-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 581 . H-RMN (DMSO-d5), señales de diagnóstico, d (ppm): 1.73 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.1-4.1 (ma, 11H), 4.56 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.80 (ma, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.20 (ta, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.6-7.35 (m, 10H), 7.99 (m,2H), 8.53 (s, 1H).

(XXVII-C-r) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-3-0-(ciclopropilcarbonil)-7,9-didesoxi-9-({[(3-metoxifen¡l)amino]carbonil}am¡no)-D-glicero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 527. H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 0.82 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.2-4.0 (ma, 10H), 4.52 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.76 (sa, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.18 (ta, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.05-7.3 (m, 7H), 8.54 (ta, 1H).

(XXVIl-C-s) 2,6:5,8-dianhidro-4-0-bencil-7,9-didesoxi-9-({[(3-metoxifen¡l)amino]carbonil}amino)-3-0-(tien-2-ilcarbonil)-D-glicero-L-gulo-nonitol EM: [M+H]+ = 569. 1H-RMN (DMSO-d6), señales de diagnóstico, d (ppm): 1.73 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.8-4.1 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 4.62(d, 1H), .70 (d, 1H), 4.81 (ma, 1H), 5.06 (t, 1H, J = 7.1), 6.19 (m, 1H), 6.46 (ta, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.12 (m, 7H), 7.78 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.55 (sa, 1H).

Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I) o (II) a continuación en las que los grupos hidroxilo, cada uno independientemente, y el grupo amino, en ambas fórmulas (I) o (II) pueden protegerse opcionalmente con los grupos protectores de hidroxi y/o amino adecuados; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los grupos protectores de hidroxi adecuados se seleccionan entre grupos aciloxi, aliloxi, alilcarboniloxi o arilalquiloxi.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque los grupos protectores de hidroxi adecuados se seleccionan entre acetiloxi, aliloxi, alilcarboniloxi, benciloxi y p-nitrobenciloxi.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los grupos protectores de amino adecuados se seleccionan entre alcoxicarbonilamino o aliloxicarbonilamino.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque los grupos protectores de amino adecuados se seleccionan entre terc-butoxicarbonilamino (boc-amino) y aliloxicarbonilamino.

6. - El uso de los compuestos de fórmula (I) y (II), como los que se definen en la reivindicación 1 , como esqueletos para bibliotecas combinatorias.

7.- Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1 , comprendiendo dicho procedimiento la vía de reacción del esquema (1 ): Esquema 1

8.- Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1 , comprendiendo dicho procedimiento la vía de reacción del esquema (2): Esquema 2

P°l (xii) 9.- Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (II) como los que se define en la reivindicación 1 , comprendiendo dicho procedimiento la vía de reacción del esquema (3): Esquema 3

10. - El procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado además porque se han usado los siguientes códigos para identificar grupos funcionales y los reactivos de los mismos: (Bn) bencilo; (CSA) ácido alcanfosulfónico; (DMC) diclorometano; (DMF) ,? '-dimetilformamida; (Me) metilo; (Ph) fenilo; (PNB) paranitrobenzoílo; (TBDMS) terc-butil-dimetil-sililo; (TFA) ácido trifluoroacético.

11. - Una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (XXVII) o de fórmula (XXVIII) en las que Ri, F¾ y R3 son, iguales o diferentes e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula (XXIX) -X-R6 (XXIX) en la que X es un enlace sencillo o un grupo divalente seleccionado entre -CO-, -CS-, -CONR'- o -CSNR'-; R' y R5 son, ¡guales o diferentes e independientemente en cada ocasión, un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre: a) alquilo d-Cs lineal o ramificado; b) cicloalquilo C3-C-6 o cicloalquil C3-C6-alquilo; c) arilo o arilalquilo; d) heterociclilo o heterociclilalquilo; 0 R' y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene un heteroátomo o un grupo heteroatomico adicional seleccionado entre N, NH, O o S; o alternativamente, uno cualquiera de R-? y R2 o R1 y R3 pueden unirse conjuntamente formando un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende dos átomos de oxígeno, mediante una cadena alquileno -(CH2)m- donde m es un número entero de 1 a 3; R4 y R5 son, iguales o diferentes e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula (XXX) -Y-R6 (XXX) en la que Y es un enlace sencillo o un grupo divalente seleccionado entre -CO-, -CS-, -SO2-, -CONR'-, -CSNR'- o -COO-; R' y R6, iguales o diferentes e independientemente en cada ocasión, son como se han definido anteriormente o, alternativamente R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene un heteroátomo o un grupo heteroatomico adicional seleccionado entre N, NH, O o S; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12.- La biblioteca de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque los grupos R' y R6 de las fórmulas (XXVII) y (XXVIII) se seleccionan entre grupos alquilo, arilalquilo, arilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos.

13. - La biblioteca de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque los grupos R' y R6 de las fórmulas (XXVII) y (XXVIII) se seleccionan entre grupos etilo; isopropilo; n-heptilo; n-butilo; metoximetilo; dimetilaminometilo; bencilo; p-metoxifenilmetilo; 2-feniletiIo; -naftilmetilo; fenilo; 3,5-dimetoxifenilo; p-metilfenilo; p-fluorofenilo; m-fluorometilo; m-metoxifenilo; piridil-3-ilo; tienil-2-ilo; o ciclopropilo opcionalmente sustituidos.

14. - La biblioteca de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas (XXVII) y (XXVIII) se seleccionan entre las sales de adición de ácidos con ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico, así como las sales con hidróxidos, carbonates o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio o magnesio, metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina o piperidina.

15. - La biblioteca de conformidad con la reivindicación 11 , de dos o más compuestos de fórmula (XXVII).

16.- La biblioteca de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque R4 y R5 son ambos átomos de hidrógeno.

17.- La biblioteca de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque comprende dos o más compuestos de fórmula (XXVII-A-) como se ha definido en el Gráfico A.

18. - La biblioteca de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque uno de R4 o R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo arilalquilo y el R4 o R5 restante es un grupo de fórmula (XXX) en la que Y es un grupo -CO- o -SO2- divalente y Re es como se ha definido en la reivindicación 1 1 .

19. - La biblioteca de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque comprende dos o más compuestos de fórmula (XXVII-B-) como se ha definido en el Gráfico B.

20.- La biblioteca de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque uno de R4 o R5 es un átomo de hidrógeno y el R o R5 restante es un grupo de fórmula (XXX) en la que Y es un grupo -CONR'- o -CSNR'- divalente y R' y R6 son como se han definido en la reivindicación 1 1 .

21 .- La biblioteca de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque comprende dos o más compuestos de fórmula (XXVII-C-) como se ha definido en el Gráfico C.

22.- Un procedimiento para identificar un inhibidor de proteína quinasa, o un inhibidor de polimerasa o proteasa de patógenos virales o bacterianos, comprendiendo dicho procedimiento seleccionar una biblioteca combinatoria de compuestos de fórmula (XXVII) o (XXVIII), como la que se describe en la reivindicación 1 1 , hacia dicha proteína quinasa, polimerasa o proteasa.

23. - Un compuesto que tiene la fórmula (XXVII) o (XXVIII) identificado mediante el procedimiento de selección que se define en la reivindicación 22.

24. - El uso de un compuesto de fórmula (XXVII) o (XXVIII) con actividad inhibidora de proteína quinasa, identificado mediante el procedimiento de selección que se define en la reivindicación 22, en la preparación de un medicamento para tratar los trastornos provocados por o asociados con una actividad alterada de la proteína quinasa.

25. - El uso que se reclama en la reivindicación 24 para el tratamiento de tumores.