UN MÉTODO PIARA TRATAR UNA ENFERMEDAD SISTEMICA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención Esta invención se relaciona a un método para tratar una enfermedad sistémica, y más particularmente a un método el cual implica administrar a un paciente un roció en aerosol medicinal a partir de un inhalador de dosis medida presurizada utilizando un dispositivo inhalador activado por respiración, teniendo en consideración la velocidad de flujo inspirativo y el volumen inspirativo del paciente, el tiempo de dosificación, el periodo de dosificación y la duración de la administración.
Descripción de la Técnica Relacionada El tratamiento de una enfermedad sistémica con un régimen en aerosol de un medicamento es una práctica estándar. Sin embargo, la práctica empleada al azar normalmente en términos de un régimen de dosificación que es aquel que se maximiza en su efecto. Lo que se necesita y desea es un dispositivo y método para tratar una enfermedad sistémica, por ejemplo, diabetes, deficiencia inmunológica, dolor, etc., teniendo en consideración los parámetros críticos de aplicación. Hasta este momento, mientras el tratamiento de
enfermedades sistémicas puede utilizar un medio en aerosol, éste ha sido normalmente a manera de dispositivos manuales . Por ejemplo, se han utilizado dispositivos de inhalador activado manual. En este sentido, el uso de estos dispositivos manualmente accionados requieren que el roció sea activado en el inicio del ciclo inspirativo, de manera que el medicamento se transporte dentro de los pulmones en lugar de depositarse en la boca o la garganta. Si esta activación no se coordina correctamente con la fase inspirativa, la dosis medida puede depositarse de manera diferente con cada activación y compromete potencialmente la terapéutica y la seguridad del producto. Un dispositivo accionado por respiración ayuda a eliminar este problema haciendo al producto más fácil de coordinar y más tratable por el paciente con el suministro y la dispersión previsible en las vías respiratorias incluyendo la profundidad dentro de los pulmones . Existen numerosos factores que conducen a coordinación deficiente de la aspersión y el ciclo inspirativo. Incluyendo en aquellos factores existen las limitaciones inherentes de los usuarios, tales como capacidades físicas afectadas, asociadas con pacientes geriátricos o los expertos en niños hasta ahora no desarrollados, o la imposibilidad de cualquier grupo para comprender la forma correcta para utilizar el dispositivo.
Reconocer la necesidad para corregir y suministrar exactamente las dosis, particularmente en pacientes con afecciones respiratorias, un dispositivo activo confiable por respiración mejorarla la calidad de vida para esta gente afectada .
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a un método para tratar una enfermedad sistémica en un paciente, y más particularmente, para tratar tal enfermedad con un aerosol medicinal que utiliza un Inhalador de Dosis Medida presurizada ('"pMDI") y más particularmente a un dispositivo inhalador activado por respiración ("BAI") .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una vista en sección lateral de un inhalador activado por respiración del tipo mostrado en la Patente Norteamericana No. 6,328,035 Bl .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención implica un método para tratar una enfermedad sistémica, por ejemplo, diabetes y otras dolencias que dependen de hormonas, deficiencia inmunológica, cáncer, infección, dolor, etc., en un paciente, por ejemplo un ser humano u otro animal, con un medicamento o un fármaco en
aerosol el cual comprende emplear un dispositivo de activación de inhalación que contiene (a) el medicamento seleccionado, (b) un fluido o propelente adecuado y que tiene (a' ) un dispositivo de medición de dosis y (b' ) un elemento de sincronización de dosis. Un medicamento adecuado incluye categorías terapéuticos de fármacos o medicamentos tales como fármacos cardiovasculares, antialérgicos, antihistamínicos, antitusivos, antifúngicos, antivirales, antibióticos, medicamentos para el dolor, antiinflamatorios, esferoides; bioterapéuticos, incluyendo péptidos, proteínas, oligonucleótidos y vectores genéticos. Se selecciona un dispositivo de inhalación activado por respiración adecuado. Un dispositivo adecuado puede ser de cualquier diseño convencional, el cual tiene o es capaz de adaptarse para tener, utilizando cualesquiera medios convencionales, tales como mecánicos, electromecánicos, pneumáticos, fluidodinámica, una fuerza de liberación de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 cm de presión de agua. Por "fuerza de liberación" que significa medios de fuerza que se requiere mínimamente por el paciente para activar el mecanismo de dosificación asociada con el dispositivo . Un "pMDI" farmacéutico típico es un inhalador de forma de dosis presurizada diseñado para suministrar agentes terapéuticos, por ejemplo, medicamentos al tracto
respiratorio humano- Por consiguiente, el MDI contiene la sustancia activa, disuelta o suspendida, en un sistema de propelente de fluido el cual contiene al menos un gas licuado en un recipiente presurizado que se sella con una válvula de medición. El accionamiento de la válvula suministra una dosis medida del medicamento en la forma de un roclo en aerosol el cual se dirige por un adaptador/activador adecuado para la administración a través de inhalación oral o nasal. Los dispositivos activados por respiración específicamente para el uso con un sistema inhalador de dosis medida presurizada están comprendidos principalmente de un medio de detección de inhalación y un medio para accionar la lata automáticamente a un perfil de inhalación apropiado. Estos dispositivos pueden, por lo tanto, categorizarse generalmente por el medio de detección de inhalación y el medio de activación de la lata. La inhalación puede percibirse midiendo los cambios en la presión a través del dispositivo o midiendo la velocidad de flujo, directa o indirectamente y de manera separada o en combinaciones. La literatura está repleta con métodos para lograr esto e incluye mover aspas o aletas, diafragmas elastoméricos, sensores de presión electrónica, sensores de flujo y combinaciones de sensores mecánicos con circuitos de sincronización electrónicos. Ejemplos de dispositivos de inhalación activada por respiración que
emplean detección mecánica utilizando aletas, aspas o diafragmas se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,328,035; 5,826,571; 5,507,281; 5,447,150; 5,217,004; 5,119,806; 5,069,204; 5,060,643; 4,803,978; 4,664,107; 3,826,413; 3,814,297; 3,636,949; 3,598,294; 3,565,070; 3,456,646; 3,456,645; 3,456,644; 3,356,088; 3,157,179; y 3,187,748. Los Ejemplos de los dispositivos BAI que emplean detección electrónica se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,836,570; 5,819,726; 5,692,492; 5,655,516; 5,404,871 y 4,648,393. La lata puede accionarse por medios mecánicos (por ejemplo, resortes, palancas-, etc.), electromecánicos (por ejemplo, solenoides, motores) o neumáticos. La lata puede accionarse y permanecer en la posición accionada hasta que es intervenido por el paciente o puede ser provocado para residir en la posición accionada para alguna duración regresando automáticamente a la posición inactiva sin ninguna intervención. Ejemplos que emplean la activación mecánica se describen en las Patentes Norteamericanas Nos 5,826,571; 5,447,150; 5,217,004; 5,119,806; 5,069,204; 5,060,643, 5,027,808; 4,955,371; 4,083,978; 4,664,107; 3,826,413; 3,814,297; 3, 636, 949; 3,598,294; 3,565,070; 3, 456, 646; 3,456,645; 3,456,644; 3,356,088; 3,157,179 y 3,187,748. Ejemplos que emplean la activación mecánica se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,692,492; 5,347,998. Un
ejemplo que emplea activación neumática se describe en la Patente Norteamericana No. 6,328,035. Ejemplos de los dispositivos BAI que proporcionan medios para la lata que regresa automáticamente a partir de la posición suspendida se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,826,571; 5,217,004; 5,119,806; 5,027,808; y 6,328,035. Todas las patentes Norteamericanas anteriormente indicadas se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Con referencia ahora a la figura 1, se ilustra un pMDI, un inhalador 10 activado por respiración. Aunque este dispositivo se describe en detalle en la Patente Norteamericana No. 6,328,035 Bl, la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad, algunos comentarios breves están en regla. Se debe observar sin embargo, que mientras este BAI particular se muestra y describe, es simplemente ilustrativo de un DAI ya que cualquier BAI de dosis adecuada medida puede utilizarse para practicar la invención descrita en la presente. El dispositivo 10 de inhalador activado por respiración, comprende un alojamiento 12 que tiene una abertura de cámara 14 en la boquilla 16. Una lata 18 de aerosol se monta dentro de la cámara 14, con el vástago 20 de válvula de la lata dirigido descendentemente y ubicado dentro de la cánula 22 y colocado justo sobre la superficie 24 de
colisión. Esta superficie se muestra como una superficie relativamente plana. Cuando el vástago de válvula se impacta contra éste, en respuesta al desplazamiento de la lata durante el accionamiento neumático, la medicina se descarga como un aerosol. La tobera 22 dirige el rocío hacia fuera dentro de la boquilla 16. La primera cámara 14 se define por una pared 23 inferior, una pared 26 externa, ambas del alojamiento 12, la boquilla 16, la superficie 28 superior y la pared 30 de división. Una segunda cámara 32 se forma en el otro lado de la pared 30 de división, definida por la pared 30 de división, la superficie 28 superior, y la pared 33 externa. Un pistón 34 movible proporciona la superficie inferior de la segunda cámara 32. La segunda cámara es variable con respecto a la ubicación del pistón 34 dentro de la cámara, y de hecho el pistón se utiliza para comprimir un volumen inicial de gas dentro de uno más pequeño, el cual incrementa la presión del gas. La energía almacenada en el gas comprimido se utiliza para efectuar la descarga de la medicina a partir de la lata. Existe una tercera cámara 37 del dispositivo, definida por la pared 12 externa, la superficie 28 superior, la cubierta 36 de válvula de transferencia y la cubierta 40 de las vías respiratorias . La porción superior del pistón 34 de compresión se une al soporte 42 de pistón que forma el ensamble 44 de
pistón de compresión. El enlace 46 de conexión se fija al ensamble del pistón de compresión en el primer extremo 48. El segundo extremo 50 del enlace 46 de conexión se fija a la palanca 52 de carga. La palanca 52 de carga se remonta pivotalmente sobre la varilla 54 de unión axial, la cual se une fijamente a la palanca 52 de carga al alojamiento. La palanca de carga pivotea entre una posición de carga y una posición de encendido. El pistón 34 de compresión es un cilindro que se dimensiona para ajustarse cómodamente contra las paredes interiores de la segunda cámara 32 y se forma de un sólido, sin material impermeable, de manera que cuando el pistón se mueve dentro de la posición de carga, el fluido dentro de la segunda cámara se comprime. El pistón se proporciona con sellos 58 en forma hueca en ü que se colocan dentro de las aberturas 60 en el ensamble 44 de pistón. En el lugar de los sellos del pistón, tal sellado de diafragma circulante, o un sistema de tipo de fuelle puede utilizarse también. El enlace 46 de conexión podria también remplazarse por varios enlaces configurados a la palanca, negando la necesidad de un cerroj o . La superficie 28 superior en la segunda cámara 32 tiene una abertura 62 dentro de la cual una válvula 64 reguladora en forma de sombrilla elastomérica se adapta. Cuando la palanca de bomba se mueve fuera del cuerpo del
dispositivo, el enlace 46 de conexión tira el pistón 34 de compresión de arriba hacia abajo. Esta acción extrae el aire ambiental a lo largo de la válvula 64 reguladora en forma de sombrilla a través del pasaje 63 y dentro de la segunda cámara 32. Una cubierta 36 de válvula de transferencia se ubica en la superficie 28 superior la cual define la primera y segunda cavidades 14 y 32. La cubierta de válvula 36 de transferencia contiene un diafragma 68 elastomérico que se proporciona en una trayectoria 70 de fluido entre la cubierta 36 de válvula de transferencia y la superficie 28 superior del alojamiento. El diafragma 68 elastomérico se sujeta en su periferia entre la cubierta 36 de válvula de transferencia y la superficie 28 superior del alojamiento para formar un sellado hermético. Existe una cámara 72 superficial abajo del diagrama con un orificio 74. Cuando la trayectoria 70 se abre, la trayectoria 70 y la segunda cámara 32 están en comunicación fluida entre si. También se proporciona un puerto 76 de transferencia, el cual es un orificio que está en comunicación fluida con una cámara 14a la cual es una subcámara de la cámara 14 y se coloca entre la superficie 28 y el pistón 96 de accionamiento y se forma por el movimiento del mismo. Cuando la trayectoria 70 se abre, la trayectoria 70 y la cámara 14a están en comunicación fluida entre si, y el fluido comprimido puede fluir a partir de la segunda
cámara a la cámara 14a. Sobre el diafragma 68, existe un pasador 78 que pasa a través de la cubierta 36 de válvula de transferencia y presiona contra el diafragma 68, proporcionando una contra fuerza contra el fluido comprimido en la segunda cámara 32, garantizando que el diafragma se selle. En su parte superior, el pasador 78 se mantiene en el lugar por el soporte 80 de la puerta de ventilación, montado alrededor del pivote 82. En su extremo de mano derecha, el soporte 80 de puerta de ventilación provisto con la puerta 84 de ventilación, mostró como se asemeja a un clavo y su cabeza, en donde la cabeza se dimensxona para ajustarse dentro y sellar una abertura 86. En su lado de mano izquierda, el soporte 80 de puerta de ventilación se proporciona con una ranura o receptáculo 94 para recibir el resorte 92 de polarización. Sobre el receptáculo 94, el armazón 40 de ventilación se proporciona con una abertura 88 enroscada dentro de la cual un tornillo 90 ajustable se adapta. El resorte 92 de polarización se conecta al tornillo 90 ajustable en un extremo y en el otro extremo se coloca en la ranura o receptáculo 94 en el soporte 80 de puerta de ventilación. El tornillo 90 proporciona un tensionado del resorte 92 a un nivel deseado. Por supuesto, el tornillo 90 puede eliminarse, con un resorte apropiadamente pre-tensionado utilizado, por lo que se sustituye para la combinación del tornillo 90, el resorte 92.
Otro medio adecuado para el propósito puede utilizarse también en este sentido. La tensión proporcionada por el resorte provoca a la puerta de ventilación para presionar hacia abajo en el diafragma 68, por lo que se efectúa un sellado el cual mantendrá el fluido presurizado en la segunda cámara hasta que el dispositivo se accione. La cubierta 36 de válvula de transferencia contiene la carga de aire comprimido en la segunda cámara 32 hasta que el usuario inhala desde el dispositivo. Cuando se crea suficiente vacio en el dispositivo, la válvula de transferencia abre a presión y permite que la presión para transferir desde la segunda cámara 32, a la primera cámara 14a. Después que se ha cargado una lata dentro de la primera cámara, el usuario mueve la palanca 52 de carga a partir del dispositivo y luego mueve ésta hacia dentro hacia el alojamiento. Cuando la palanca de carga se mueve fuera del cuerpo del dispositivo, el enlace 46 de conexión jala el pistón 34 de compresión de arriba hacia abajo. Esta acción extrae aire ambiental más allá de la válvula 64 reguladora en forma de sombrilla a través del pasaje 63 y dentro del cilindro de compresión. La palanca 52 de carga se mueve entonces de nuevo a su posición original adyacente al cuerpo del dispositivo, forzando el pistón de compresión hacia
arriba, por lo que se reduce el volumen en la cámara y se comprime el fluido en la cámara. Un cerrojo 100 proporcionado en el armazón 40 de ventilación cierra el extremo superior de la palanca 52 de carga y la restringe mientras el pistón está comprimiendo el fluido. Cuando el usuario inhala a través de la boquilla 16, creando vacio dentro del dispositivo (específicamente, en la primera y tercera cámaras 14 y 37, y en el espacio superior de la trayectoria 70 de fluido a través del orificio 71 de ventilación) , la presión diferencial a través del diafragma 68 se incrementa rápidamente, excediendo de manera instantánea una válvula de umbral en la cual el resorte 92 de polarización no puede mantener más el diafragma en la posición sellada. El diafragma 68 abre a presión y el fluido comprimido sale a la segunda cámara 32, atraviesa la trayectoria 70 de fluido, y entra a la primera cámara 14 a través del puerto 76 de transferencia, aplicando presión al pistón 96 de accionamiento. La fuerza que actúa en el pistón 96 de accionamiento vence al resorte de regreso en la válvula 20 de lata moviendo la lata y/o la válvula para provocar la administración de la medicina como un aerosol. La medicina se administra a través de la tobera 22 y la boquilla 16. Cuando diafragma 68 se abre a presión, la puerta 84 de ventilación se abre contemporáneamente lo cual permite al usuario aspirar aire a través de ella mientras el medicamento está siendo
administrado. Un orificio 102 de purga en la corona del pistón 96 de accionamiento purga lentamente el aire comprimido contenido entre la superficie 28 superior y el pistón 96, permitiendo a la lata regresar el resorte (no mostrado) para empujar el pistón de nuevo a su posición original después del periodo de dosificación, sin la intervención del usuario. Esto evita la fuga de la lata que puede ocurrir si el vástago de la válvula permanece presionado durante periodos prolongados. Además, ya que la presión se equilibra por todo el interior del dispositivo, el resorte 92 de polarización regresa el diafragma 68 a la posición sellada. Debe ser evidente para el técnico experimentado que la inhalación y la descarga de la medicina desde el contenedor son muy rápidas, lo cual asegura que la inhalación de la medicina comience en el inicio de la inhalación, asegurando el suministro del fármaco a un grado mayor del área superficial objetivo, que es de preferencia los pulmones, que es usualmente posible. Para propósitos de esta solicitud, los términos siguientes se definen como sigue con respecto a la formulación para el medicamento que se suministra. Los términos "péptido", "polipéptido",
"oligopéptido" y "proteína" se han utilizado intercambiablemente cuando se refieren a fármacos peptídicos
o de proteina y no se limitarán a ningún peso molecular particular, secuencia peptídica o longitud, campo de bioactividad o uso terapéutico a menos que se establezca específicamente . Un medicamento adecuado al cual la invención objeto se dirige incluye un péptido, polipéptido o un medicamento bioterapéutico de proteína que varía de 0.5 K Daltons a 250 K Daltons en tamaño molecular. En particular, el péptido, polipéptido o medicamento bioterapéutico de proteína incluye adyuvante para diabéticos; tal como insulina y análogos de insulina; amilina; glucagón; agentes tensioactivos ; péptidos inmunomoduladores tales como citocinas, quimiocinas, linfocinas; interleucinas ; tales como taxol, interleucina-1, interleucina-2 e interferones; eritropoyetina; trombolíticos y heparinas; anti-proteasas, antitripsinas y amiloideos; rhDNasa; antibióticos y otros anti-infectivos; hormonas; y factores de crecimiento, tales como hormonas paratiroidales, análogos de LH-RH y GnRH; ácidos nucleicos; DDAVP; calcitoninas ; ciclosporina; rivabirina; enzimas; heparinas; factores hematopoyéticos; ciclosporinas; vacunas; inmunoglobulinas; péptidos vasoactivos; agentes anti-sentido; genes, oligoneucleótidos y análogos de nucleótido. El término "asistencia para diabético" incluye medicamentos naturales, sintéticos, semisintéticos y recombinantes tales como activina, glucagón, insulina,
somatostatina, pro-insulina, amilina, y similares. El término "insulina" será interpretado para abarcar análogos de insulina, insulina humana extraída natural, insulina humana producida recombinantemente, insulina extraída a partir de fuentes bobinas y/o porcinas, insulina porcina y bobina recombinantemente producida y mezclas de cualquiera de estos productos de insulina. El término se pretende para abarcar el polipéptido normalmente utilizado en el tratamiento de diabéticos en una forma sustancialmente purificada, pero abarca el uso del término en su forma farmacéutica comercialmente disponible, que incluye los excipientes adicionales. La insulina se produce de preferencia recombinantemente y puede deshidratarse (secarse completamente) o en solución. Los términos "análogo de insulina", "insulina monomérica" y similares se utilizan intercambiablemente en la presente y se pretenden para abarcar cualquier forma de "insulina" como se define anteriormente, en donde uno o más de los aminoácidos dentro de la cadena polipeptxdica ha sido remplazado con un aminoácido alternativo y/o en donde uno o más de los aminoácidos ha sido eliminado o en donde uno o más de los aminoácidos adicionales ha sido agregado a la cadena polipeptídica o secuencias de aminoácido, que actúa como insulina al disminuir los niveles de glucosa sanguínea. En general, el término "análogo de insulina" de la presente
invención incluye "análogos lispro e insulina" como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,547,929, incorporada en la presente para referencia en su totalidad; los análogos de insulina que incluyen insulina LysPro e insulina humalog, y otros "análogos de súper insulina", en donde la capacidad del análogo de insulina para afectar los niveles de glucosa de suero se mejoran sustancialmente cuando se compara con la insulina convencional así como los análogos de insulina hepatoselectiva que son más activos en el hígado que en el tejido adiposo. Los análogos preferidos son análogos de insulina raonoméricos, que son compuestos similares a insulina utilizados para el mismo propósito general como la insulina, tal como insulina LysPro, es decir, compuestos que se administran para reducir los niveles de glucosa en sangre. El término "amilina" incluye la amilina humana natural, amilina de bovino, de porcino, de rata, de conejo, así como amilina sintética, semisintética o recombinante o análogos de amilina incluyendo pramlintida y otros agonista de la amilina, como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,686,411 y la Patente Norteamericana No. 5,854,215, ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. El término "proteínas inmunomoduladoras" incluye citocinas, quimiocinas, componentes de complemento de
linfocinas, y moléculas accesorias del sistema inmune y de adhesión y sus receptores de especificidad animal humana o no humana. Los ejemplos útiles incluyen G -CSF, IL-2, IL-12, OX40, OX40L (gp34), linfotactina, CD40, CD40L. Los ejemplos útiles incluyen interleucinas, por ejemplo interleucinas 1 a 15; interferones alfa, beta o gamma; factor de necrosis tumoral, factor que estimula la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) , factor que estimula la colonia de macrófagos (M-CSF) , factor que estimula la colonia de granulocitos (G-CSF) , quimiocinas, tales como la proteína que activa neutrófilos (NAP) ; macrófago quimioatrayente y factor de activación (MCAF) , RANTES, péptidos inflamatorios de macrófagos MIP-la y MIP-lb, componentes de complemento y sus receptores, o en una molécula accesoria, tal como B7.1, B7.2, ICAM-1, 2 ó 3 y receptores de citosina. 0X40 y el ligando de OX40 (gp34) son ejemplos útiles adicionales de proteínas inmunomodulado s . Las proteínas inmunomoduladoras pueden para varios propósitos ser de especificidad animal humana o no humana y pueden representarse, para propósitos presentes, según el caso y como puede ser conveniente, por dominios extracelulares y otros fragmentos con la actividad de unión de las proteínas de origen natural, y las muteínas de las mismas, y sus proteínas de fusión con otras secuencias de polipéptido, por ejemplo, con dominios constantes de cadenas pesadas de inmunoglobulina . Donde las secuencias de
nucleótido que codifican más de una proteina inmunomoduladora se insertan, éstas pueden por ejemplo, comprender más de una citosina o una combinación de citocinas y moléculas accesorias/de adhesión. El término "interferón" o "IFN" como se utiliza en la presente, significa la familia de proteínas específicas de especies altamente homologas que inhiben la replicación viral y la proliferación celular y modulan la respuesta inmune. Los interferones se agrupan en tres clases con base en su origen y antigenicidad celular, principalmente, alfa-interferón (leucocitos), beta-interferón (fibroblastos) y gamma-interferón (células inmunocompetentes) . Se han desarrollado formas y análogos recombinantes de cada grupo y están comercialmente disponibles. Los subtipos en cada grupo se basan en características antigénicas/estructurales . Al menos 24 alfas interferón (agrupados en subtipos A a H) que tienen distintas secuencias de aminoácido han sido identificados aislando y secuenciando el ADN que codifica estos péptidos. Se hace referencia a Viscomi, 1996 Biotherapy 10:59-86, los contenidos de la cual se incorporan para referencia en la presente en su totalidad. Los términos "interferón-alfa", "interferón alfa", "alfa interferón", "interferón de leucocito humano" e "IFN" se utilizan intercambiablemente en la presente para describir miembros de este grupo. Ambos interferones alfa de origen natural y recombinantes, que
incluyen el interferón consenso tal como aquel descrito en la Patente Norteamericana No. 4,897,471, los contenidos del cual se incorporan en ésta para referencia en su totalidad, pueden utilizarse en la práctica de la invención. El interferón de leucocito humano preparado de esta forma contiene una mezcla de interferones de leucocito humano que tiene diferentes secuencias de aminoácido. Los interferones alfa humanos naturales, purificados y mezclas de los mismos que pueden utilizarse en la práctica de la invención incluyen, pero no se limitan a interferón alfa-nl Sumiferon RTM, disponible de Sumitomo, Japón; interferón alfa-nl elfferong (Ins) disponible de Glaxo-Wellcome Ltd. , Londres, Gran Bretaña; e interferón alfa-n3 Alferon RTM disponible de Purdue Frederick Co., Norwalk, Conn. El término "eritropoyetina" aplica a productos sintéticos, semisintéticos, recombinantes, naturales, humanos, de mono u otros animales o de polipéptido aislado microbiológicos que tienen parte o toda la conformación estructural primaria (es decir, la secuencia continua de los residuos de aminoácido) y una o más de las propiedades biológicas (por ejemplo, propiedades inmunológicas y la actividad biológica in vivo e in vitro) de eritropoyetina de origen natural, incluyendo variantes alélicas de las mismas. Estos polipéptidos se caracterizan también únicamente siendo el producto de expresión de huésped procariótico o
eucariótico (por ejemplo, por células bacteriales, de levadura y de mamífero en cultivo) de secuencias de ADN exógenas obtenidas por clonación genómica o de ADNc o por síntesis genética. Los productos de expresión microbiana en células de vertebrados (por ejemplo, mamíferos y aves) pueden caracterizarse además por la libertad de asociación con proteínas humanas u otros contaminantes que pueden asociarse con eritropoyetina en su ambiente celular de mamífero naturales o en fluidos extracelulares tales como plasma u orina. Los productos de levadura típicos (por ejemplo, Saccaromyces cerevisiae) o de células huéspedes procarióticas (por ejemplo, E. coli) son libres de asociación con cualesquier proteínas de mamífero. Dependiendo del huésped empleado, los polipéptidos de la invención pueden glicosilarse con carbohidratos de mamífero u otros carbohidratos eucarióticos o pueden no glicosilarse. Los polipéptidos de la invención pueden incluir también un residuo de aminoácido de metionina inicial (en la posición -1) . Los productos de glicoproteína novedosos de la invención incluyen aquellos que tienen una conformación estructural primaria que se duplica lo suficiente de aquella de la eritropoyetina de origen natural (por ejemplo, humana) para permitir la posesión de una o más de las propiedades biológicas de la misma y que tiene una composición de carbohidrato promedio que difieren de aquella de la
eritropoyetina de Origen natural (por ejemplo, humana) . Los términos "heparinas" y "trombolíticos" incluyen factores anti-coagulación tales como heparina, heparina de peso molecular bajo, activador de plasminógeno de tejido (TPA) ; uroquinasa (Abboquinasa) y otros factores utilizados para controlar coágulos. Los términos "anti-proteasas" e "inhibidores de proteasa" se utilizan intercambiablemente y se aplican a agentes sintéticos , semisintéticos, recombinantes, de origen natural o no naturales, solubles o inmovilizados reactivos con los receptores, o actúan como anticuerpos, enzimas o ácidos nucleicos . Estos incluyen receptores que modulan una respuesta inmune humoral, los receptores que modulan una respuesta inmune celular (por ejemplo, receptores de célula T) y los receptores que modulan una respuesta neurológica (por ejemplo, el receptor de glu mato, el receptor de glicina, el receptor de ácido butírico gamma-amino (GABA) . Estos incluyen los receptores de citosina (implicados en artritis, choque séptico, rechazo de transplante, enfermedad autoinmune y enfermedades inflamatorias) , los receptores de Clase I y II de mayor histocompatibilidad ( HC) asociados con el antígeno de presentación a los receptores de célula T citotóxicos y los receptores de célula auxiliadora T (implicados en enfermedades autoinmunes) y el receptor de trombina (implicados en coagulación, enfermedad
cardiovascular) . También incluidos son los anticuerpos que reconocen auto-antigenos, tales como aquellos anticuerpos implicados en trastornos autoinmunes y anticuerpos que reconocen antigenos virales (por ejemplo, VIH, virus del herpes simple) y/o microbianos. Los términos hormonas" y "factores de crecimiento" incluyen hormonas que liberan la hormona tal como la hormona de crecimiento, hormona de la tiroides, hormona que libera la tiroides (TRH) , hormona que libera gonadotropina (GnRH) , hormona leutinizante, hormona que libera la hormona leutinizante (LHRH, incluyendo los superagonitas y los antagonistas, tales como leuprolida, deltirelix, gosorelina, nafarelina, danazol, etc.) originados de fuentes naturales, humanas, porcinas, bovinas, ovinas, sintéticas, semisintéticas o recombinantes . Estos también incluyen análogos de somatostatina tales como octreotida (Sandostatina) . Otros agentes en esta categoría de bioterapéuticos incluyen medicamentos para contracción uterina (por ejemplo, oxitocina) , diuresis (por ejemplo, vasopresina) , neutropenia (por ejemplo, GCSF) , medicamentos para trastornos respiratorios (por ejemplo, superóxido dismutasa) , RDS (por ejemplo, agentes tensioactivos, que incluyen opcionalmente apoproteínas) , y similares. El término "enzimas" incluye desoxiribonucleasa recombinante tal como ADNasa proteasas (Genentech) (por
ejemplo, serina proteasas tales como tripsina y trombina) , polimerasas (por ejemplo, ARN polimerasas, ADN polimerasas) , trascriptasas inversas y quinasas, enzimas implicadas en artritis, osteoporosis, enfermedades inflamatorias, diabetes, alergias, rechazo de transplante de órgano, activación de oncogen (por ejemplo, dihidrofolato reductasa) , señal de transducción, regulación de auto-ciclo, transcripción, replicación y reparación de ADN. El término "ácidos nucleicos" incluye cualquier segmento de ADN o ARN que contiene nucleósidos de origen natural o no natural, u otros agentes de proteínas capaces de unirse específicamente a otros ácidos nucleicos u oligonucleótidos a través de la unión complementaria del hidrógeno y también son capaces de unirse a ligaduras del ácido no nucleico. En este sentido, se hace referencia a Bock, L., et al., Nature 355:564-566 (1992), que reporta la inhibición de la conversión catalizada de la trombina de fibrinógeno a fibrina utilizando el ADN aptámero. Ejemplos de moléculas biológicas para las cuales las moléculas líderes pueden sintetizarse y seleccionarse y combinarse de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a agonistas y antagonistas para receptores de membrana celular, neurotransmisores, toxinas y venenos, epítopes virales, hormonas, opiatos, esferoides, péptidos, sustratos e inhibidores de enzimas, co-factores, fármacos,
lectinas, azúcares, oligonucleótidos, ácidos nucleicos, oligosacáridos, lipidos, proteínas y análogos de cualquiera de las moléculas anteriores. El término "análogo" se refiere a una molécula, la cual comparte una actividad funcional común con la molécula la cual se estima que es comparable y comparte normalmente las características estructurales comunes también. El término "recombinante" se refiere a cualquier tipo de bioterapéutico clonado expresado en células procarióticas o una molécula genéticamente diseñada, o una biblioteca combinatorial de moléculas que pueden procesarse además dentro de otro estado para formar una segunda biblioteca combinatorial, especialmente moléculas que contienen grupos de protección que mejoran la seguridad fisicoquímica, farmacológica y clínica del agente bioterapéutico . El término "vacunas" se refiere a composiciones terapéuticas para estimular las respuestas inmunes humorales y celulares, ya sea aisladas o a través de una célula de presentación de antígeno, tal como una célula dendrítica activada, que es capaz de activar células T para producir una respuesta inmune celular multivalente contra un antígeno selectivo. La célula de presentación de antígeno potente se estimula exponiendo la célula in vitro a un complejo de polípéptido. El complejo de polipéptido puede comprender una
proteina de unión de célula dendrítica y un antígeno de polipéptido, pero de preferencia, el antigeno de polipéptido es ya sea un antigeno de tumor de tejido específico o un producto genético de oncogén. Sin embargo, se apreciará que otros antígenos, tales como antígenos virales pueden utilizarse en tal combinación para producir respuestas inmunoestimuladoras . De preferencia, la proteína de unión de célula dendrítica que forma parte del complejo de polipéptido inmunoestimulador es G -CSF. Más preferiblemente, el antígeno de polipéptido que forma parte del complejo es la fosfatasa del ácido prostático de antígeno específica de tumor. Aún también de preferencia, el antígeno de polipéptido puede ser cualquiera de los antígenos de péptido del producto oncogén. El complejo de polipéptido puede contener también, entre la proteína de unión de célula dendrítica y el antígeno de polipéptido, un péptido enlazador. El complejo de polipéptido puede comprender una proteína de unión de célula dendrítica covalentemente unida a un antígeno de polipéptido, tal como el complejo de polipéptido que se forma de preferencia a partir de una proteína de unión de célula dendrítica, de preferencia GM-CSF, y un antígeno de polipéptido. El antígeno de polipéptido es de preferencia un antígeno de tumor de tejido específico tal como fosfatasa del ácido prostático (PAP) , o un producto oncogén, tal como Her2, p21RAS, y p53; sin embargo, otras modalidades, tales como los antígenos
virales, están también dentro del alcance de la invención. El término "inmunoglobulinas" abarca oligonucleótidos de polipéptido implicados en los mecanismos de defensa del huésped, tal como la codificación y cifrado en clave de uno o más vectores genéticos, conjugando varias porciones de unión de los ácidos nucleicos en las células de defensa huéspedes, o acoplando los vectores de expresión para ayudar en el tratamiento de un sujeto humano o animal. Los medicamentos incluidos en esta clase de polipéptidos incluyen IgG, IgE, IgM, IgD, ya sea individualmente o en combinación entre si. El medicamento seleccionado está de preferencia en forma particulada para el tratamiento de una enfermedad sistémica a través del suministro en aerosol a modo de pMDI que tiene la característica activada de respiración. Por consiguiente, el fármaco o medicamento debe tener un diámetro que varía desde aproximadamente 1 a aproximadamente 7 micrómetros . El medicamento bioterapéutico se presenta en la formulación en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, una cantidad tal que el medicamento bioterapéutico pueda incorporarse dentro de una formulación en aerosol tal como una dispersión , un aerosol, a través de inhalación oral o inhalación nasal, y provocar su efecto terapéutico deseado, se prefiere normalmente con una dosis, o a través de varias
dosis. El fármaco se administra normalmente como un aerosol a partir de una válvula convencional, por ejemplo, una válvula de dosis medida, a través de un adaptador en aerosol también conocido como un accionador. Para propósitos de esta solicitud, los siguientes términos se definen como sigue con respecto al BAI y la medicina que va a suministrarse. El término ""intervalo de dosis" se interpretará que quiere decir el periodo durante el cual la administración del medicamento seleccionado puede darse a un paciente con necesidad del mismo por la ruta de administración intrapulmonar, cuyo periodo puede abarcar de preferencia desde aproximadamente cada 1 a aproximadamente 10 horas en un día durante un tiempo de dosis adecuado de aproximadamente 200 a aproximadamente 2000 milisegundos durante el ciclo inspirativo del paciente. El término "ciclo inspirativo" se utiliza para referirse al tiempo total utilizado por un paciente para respirar aire hasta justo antes de que comience la exhalación, es decir, el tiempo tomado para ventilar los pulmones de una persona completamente. El término "elemento de sincronización de dosificación" como se utiliza en la presente será interpretado para referirse a un cronómetro, un contador de dosis, un dispositivo de medición de tiempo, o un indicador
de tiempo el cual cuando se incorpora dentro del dispositivo de aerosol permite rastrear la dosis, verificar el cumplimiento y/o liberar la dosis a un paciente durante la administración del medicamento en aerosol. El término "tiempo de dosificación" como se utiliza en la presente se interpretará para referirse al tiempo en un ciclo inspirativo de un paciente, durante el cual un roció sencillo de la formulación puede liberarse al paciente a través de una ruta intrapulmonar de administración, cuyo evento puede empezar en aproximadamente 50 milisegundos a 2000 milisegundos dentro del ciclo inspirativo del paciente, cuyo tiempo puede concluir también antes de que comience la exhalación . El término "periodo de dosificación" como se utiliza en la presente se interpretará para abarcar una o más liberaciones de medicina en aerosol durante un periodo de tiempo como se requiere por la acción farmacológica del medicamento . El término "cantidad" como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad o a una concentración cuando es apropiada al contexto. La cantidad de un fármaco que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva varia de acuerdo a factores tales como la potencia del medicamento bioterapéutico particular, la ruta de administración de la formulación, y el sistema mecánico utilizado para administrar
la formulación. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco particular puede seleccionarse por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica con consideración debida de tales factores. De preferencia, una cantidad terapéuticamente efectiva, adecuada del medicamento bioterapéutico será desde aproximadamente 0.00001 partes en peso a aproximadamente 5 partes en peso con base en 100 partes en peso del portador de fluido o propelente seleccionado . Un portador de fluido adecuado es aquel que lleva y transporta las partículas que tiene un medicamento seleccionado e incluir aire, un hidrocarburo, tal como n-butano, propano, isopentano, etc., o un propelente. Un propelente adecuado es cualquier fluorocarburo, por ejemplo, un fluorocarburo que contiene 1-6 hidrógenos (tales como CHF2CHF2, CF3CH2F, CH2F2CH3 y CF3CHCF3) , un perfluorocarburo, por ejemplo, un perfluorocarburo de 1-4 carbonos (tal como CF3CF3, CF3CF2CF3) ; o cualquier mezcla de los anteriores, que tiene una presión de vapor suficiente para hacerlos efectivos como propelente. Algunos propelentes adecuados típicos incluyen propelente de clorofluorocarburo convencionales (CFC) tales como los propelentes 11, 12 y 114 o mezclas de los mismos. Los propelentes sin CFC tales como propelentes de HFA, tales como 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (Propelente 134a), 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptanfluoropropano (Propelente 227) o una
mezcla del mismo se prefieren. El fluido o propelente se presenta de preferencia en una cantidad suficiente para impulsar una pluralidad de dosis seleccionada de fármaco en la forma de partículas a partir de una lata de aerosol cuando se emplea. Opcionalmente, se selecciona un estabilizador adecuado. Un estabilizador adecuado incluye (1) un aminoácido seleccionado de (a) un ácido monoaminocarboxílico de la fórmula, H2N- -COOH (I), (b) un ácido monoamino dicarboxílico de la fórmula, H2N-R(COOH)2 (II) y (c) un ácido diamino monocarboxilico de la fórmula (H2N)2-R COOH (III), en donde R es un radical alquilo lineal o ramificado desde 1 a 22 átomos de carbono, que puede ser mono o poli sustituido con porciones tales como sulfuro (-S-) , óxido (-0-) , hidroxilo (-OH), amida (-NH) , sulfato (-S04) ; arilo de la fórmula
en donde X es hidrógeno, halógeno (F, Cl, BR; I) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi y nitro; y compuestos heterocíclicos, tales como tienilo, furilo, piranilo, imidazolilo, pirrolilo, tizolilo, oxazolilo, piridilo y pirimidinilo; (2) un derivado del aminoácido seleccionado de (a) sales de adición de ácido del grupo amino, obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídricos, bromhídricos, sulfúricos, nítricos, fosfóricos y perclóricos, así como también ácidos
orgánicos, tales como ácidos tartáricos, cítricos, acéticos, succínicos, maleicos, fumáricos, oxálicos; (b) amidas del grupo de ácido carboxílico, por ejemplo, glutamina, di-péptidos, por ejemplo, sales y ásteres de la L-cisteinilglicina oxidada y no oxidada, gamma-L-glutamil-L-cisteína, N-acetil-L-cisteín-glicina, ya sea formas conjugadas, no conjugadas o poliméricas de L-Gly-L-glu y L-Val-L-Thr, L-aspartil-L-fenilalanina, muramil dipéptidos, nutrientes tales como L-tirosil-L-tirosina, L-alanil-L-tirosina, L-arginil-L-tirosina, L-tirosil-L-arginina, N-Cbz-L-Leu-L-Leu-OCH y su sal o ésteres, glicil-glicina, N-acetil-L-aspartato-L-glutamato (NAAG) , etc.; y tripéptidos, por ejemplo, gamma-L-glutamil-L-cisteinilglicina oxidada y no oxidada; muramil tripéptidos, etc.; (c) ésteres del grupo de ácido carboxílico obtenidos a partir de alcoholes de cadena lineal o ramificada alifáticos desde 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metiléster de L-aspartil-L-fenilalanina (Aspartame®) , (3) un éter de cualquiera de lo anterior; (4) un hidrato o semi-hidrato de cualquiera de lo anterior y (5) una mezcla del aminoácido y el derivado del aminoácido. Los aminoácidos adecuados incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, leucilalanina, metionina, treonina, isovalina, fenilalanina, tirosina, serina, cisterna, N-acetil-L-cisteína, histidina, triptofano, prolina e hidroxiprolina, por ejemplo, trans-4-hidroxi-
prolina. Los compuestos de la fórmula (II) incluyen ácido aspártico y ácido glutámico, los compuestos de la fórmula (III) incluyen arginina, glutamina, lisina, hidroxilisina, ornitina, asparagina y citrulina. Una formulación de fluido o en aerosol comprende de preferencia el estabilizador de coloide protector en una cantidad efectiva para estabilizar la formulación con relación a una formulación idéntica que no contiene el estabilizador, de manera que el fármaco no se establece, se descrema o flocula después de la agitación tan rápidamente como para evitar la dosificación reproducxble del fármaco. La dosificación reproducible puede lograrse si la formulación retiene una concentración de fármaco sustancialmente uniforme durante aproximadamente quince segundos a aproximadamente cinco minutos después de la agitación. Para rendimiento funcional y terapéutico óptimo de la formulación en aerosol como una suspensión en aerosol, el estabilizador se presenta ya sea como un portador tosco (por ejemplo, 20-90 um) o como un polvo finamente micronizado, < 10 um de diámetro. En cualquier caso, la dosimetría de fármaco reproducible se obtiene sin la necesidad de calificar la maniobra inspirativa del paciente. Por consiguiente, la uniformidad de dosis excelente se obtiene en la corriente que fluye de hasta 2 litros, o en velocidades de flujo inspirativas tan bajas como 15 litros por minuto a
aproximadamente 90 litros por minuto. Alternativamente, de manera opcional, se selecciona un segundo estabilizador adecuado en lugar del primer estabilizador. Un segundo estabilizador adecuado es una "adición acuosa". Como se utiliza en la presente, una "adición acuosa" es una cantidad de agua que (1) se agrega, ya sea inicialmente con otros componentes de la formulación en aerosol descrita, por ejemplo, la medicina asociada con la construcción polimérica como parte de la misma o encapsulada en la presente, y el portador fluido, o después de los otros componentes, por ejemplo, el medicamento, portador fluido, se combinan y procesan, (2) está en adición al agua, la cual se presenta siempre y la cual se desarrolla durante el procesamiento y/o almacenamiento de la formulación en aerosol, es decir, agua para formulación "desarrollada" o "naciente" y (3) se presenta en una cantidad que estabiliza además una formulación en aerosol medicinal, por ejemplo, maleato de rosiglitazona, que tiene agua para formulación naciente . Una formulación en aerosol comprende de preferencia la adición acuosa en una cantidad suficiente para estabilizar más efectivamente la formulación con relación a una formulación idéntica que no contiene la adición acuosa, es decir, que contiene solamente el agua de formulación naciente, de manera que el fármaco por ejemplo, una
construcción que contiene insulina, no se establece, descrema o flocula después de la agitación tan rápidamente para evitar la dosificación reproducible del fármaco. La dosificación reproducible puede lograrse si la formulación retiene una concentración de fármaco sustancialmente uniforme durante aproximadamente quince segundos a aproximadamente cinco minutos después de la agitación. La cantidad particular del estabilizador que constituye una cantidad efectiva es dependiente del estabilizador particular, el propelente particular, y en el fármaco particular utilizado en la formulación. Por lo tanto no es práctico enumerar cantidades efectivas especificas para uso con formulaciones especificas de la invención, pero tales cantidades pueden determinarse fácilmente por aquellos expertos en la técnica, con consideración debida de los factores establecidos anteriormente. Generalmente, sin embargo, el estabilizador puede presentarse en una formulación en una cantidad desde aproximadamente 0.001 partes por millón a aproximadamente 200,000 partes por millón, más preferiblemente alrededor de 1 parte por millón a aproximadamente 10,000 partes por millón, más preferiblemente desde aproximadamente 10 partes por millón a aproximadamente 5,000 partes por millón de la formulación total. Se ha encontrado que la formulación antes mencionada es estable sin la necesidad de emplear un co-
solvente, tal como etanol, o agentes tensioactivos . Sin embargo, componentes adicionales tales como lubricantes o tensioactivos convencionales, co-solventes, etanol, etc., pueden presentarse también en una formulación en aerosol en cantidades adecuadas fácilmente determinadas por aquellos expertos en la técnica. En este sentido, se hace referencia a la Patente Norteamericana No. 5,225,183, que se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Generalmente, las formulaciones antes mencionadas pueden prepararse combinando (i) el medicamento bioterapéutico o fármaco en una cantidad suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis terapéuticamente efectivas del bioterapéutico; (ii) si es necesario, agregar un estabilizador de suspensión apropiado en una cantidad efectiva para estabilizar cada una de las formulaciones; (iii) distribuir el medicamento bioterapéutico estabilizado en un fluido o propelente apropiado en una cantidad suficiente para impulsar una pluralidad de dosis, por ejemplo, desde una lata de aerosol; y (iv) agregar cualesquiera componentes opcionales adicionales, por ejemplo, etanol como un co-solvente; y homogenizar los componentes hasta que se consigue una dispersión uniforme. Los componentes pueden distribuirse utilizando un mezclador u homogenizador convencional, por agitación o por energía ultrasónica, tal como se describe en la Patente
Norteamericana No. 6,116,234 incorporada para referencia en la presente en su totalidad. Los componentes pueden distribuirse también utilizando un molino de perlas o un microfluidizador . Las formulaciones en volumen pueden transferirse a frascos de aerosol individuales más pequeños utilizando métodos de transferencia de válvula a válvula, relleno a presión o utilizando métodos de llenado en frío convencionales. No se requiere que un estabilizador utilizado en una formulación de aerosol en suspensión sea soluble en el propelente. Aquellos que no son suficientemente solubles pueden recubrirse sobre las partículas del fármaco en una cantidad apropiada y las partículas recubiertas pueden incorporarse entonces en una formulación como se describe anteriormente . Las latas de aerosol equipadas con válvulas convencionales, de preferencia válvulas de dosis medida, pueden utilizarse para suministrar las formulaciones de la invención. Se ha encontrado, sin embargor que la selección de ensambles de válvula apropiados para uso con las formulaciones en aerosol es dependiente del estabilizador particular y otros adyuvantes utilizados (si los hay) , en el propelente, y en el fármaco particular que se utiliza. El neopreno convencional y los cauchos de la válvula buna utilizados en válvulas de dosis medida para suministrar las formulaciones de CFC convencionales con frecuencia tienen
menos características de suministro de válvula óptimas y facilidad de operación cuando se utilizan con las formulaciones que contienen HFC-134a o HFC-227. Por lo tanto, ciertas formulaciones se suministran de preferencia a través de un ensamble de válvula en donde el diafragma se hace de un caucho de nitrilo tal como DB-218 (American Gasket and Rubber, Schiller Park, III) , o un caucho de EPDM tal como Vistalon™ (Exxon) , Royalene™ (UniRoyal) , bunaEP (Bayer) . También adecuados son los diafragmas modelados por extrusión, de moldeo por inyección o de moldeo por compresión a partir del material elastomérico termoplástico tal como poliolefina FLEXOMER™ GERS 1085 NT (Union Carbide) . Las latas de aerosol convencionales, recubiertas o no recubiertas, anodizadas o no anodizadas, por ejemplo, aquellas de aluminio, vidrio, acero inoxidable, tereftalato de polietileno y latas recubiertas o latas con epon, epoxi, etc., pueden utilizarse para contener una formulación. Los contenidos de la lata pueden introducirse dentro de la lata por el proceso de llenado en frío o el proceso de llenado a presión. Estos procesos así como otros procesos, dispositivos, etc., se describen en " etered Dose Inhaler Technology", Tol. S. Purewal et al., Ed., Interpharm Press. Inc., 1998, que se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. La formulación puede administrarse a través de la
ruta intrapulmonar o intranasal. La formulación de la invención puede suministrarse al tracto respiratorio y/o pulmón del paciente que se trata, por ejemplo, un ser humano u otro animal, por inhalación oral. La formulación puede suministrarse también al pulmón en regla para el agente bioterapéutico que se suministra a velocidades medidas a la circulación sistémica para tratamiento de enfermedades en otro sitio del cuerpo, por ejemplo, diabetes, reemplazo de hormonas, cáncer, eritropoyesis , infección, o para protección inmune tal como las logrables con vacunas . Las formulaciones pueden también suministrarse por inhalación nasal para tratar, por ejemplo, rinitis alérgica, rinitis (local) o diabetes (sistémica) , o pueden suministrarse a través de administración tópica (por ejemplo bucal) para tratar por ejemplo, angina o infección local. Las formulaciones se utilizan para tratar una enfermedad sistémica en un paciente, por ejemplo, un ser humano u otro animal, que sufre de tales enfermedades. Inicialmente, la velocidad de flujo inspirativo del paciente se establece y se mantiene en un rango desde 0.05 a 2.0 litros por segundo. Esto se logra permitiendo la administración del fármaco que se lleva a cabo bajo el flujo de corriente normal del paciente. Adicionalmente, cada dosis administrada se sincroniza para comenzar en aproximadamente 50 milisegundos a aproximadamente 2000 milisegundos durante
el ciclo inspirativo. Habiendo establecido y mantenido estos parámetros en el paciente, la formulación en aerosol medicinal que comprende una cantidad efectiva, por ejemplo, aproximadamente 0.0001 partes a aproximadamente 5 partes en peso a 100 partes en peso del portador, y el portador de fluido seleccionado se administra al paciente en un tiempo de dosificación adecuado durante el periodo de dosificación adecuado, para aproximadamente 1 a aproximadamente 4 rocíos de la formulación en aerosol cada 3 a 4 horas en un dia en un tiempo de dosificación de preferencia de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 milisegundos , por ejemplo, aproximadamente 200 de a aproximadamente 500 milisegundos. En operación, el dispositivo inhalador liberado por respiración que tiene o está adaptado para tener un dispositivo para liberarse con una fuerza de liberación de aproximadamente 0.01 a 20 cm, por ejemplo, de preferencia 0.01 a 10 cm del tipo observado en las patentes antes mencionadas. Otros dispositivos inhaladores activados por respiración adecuados para el propósito pueden también utilizarse. Normalmente, el dispositivo tiene un recipiente, por ejemplo una lata de presión, que contiene el medicamento seleccionado, por ejemplo, insulina y el propelente seleccionado, por ejemplo, aire, propelente de CFC, propelente sin CFC o HFA, que se destina para llevar y
transportar el medicamento como un aerosol, por ejemplo, una solución, una suspensión, un polvo. Se proporciona un medio de detección (véase por ejemplo, la Patente Norteamericana 6,328,035), a través del cual cuando se trata al paciente, se inhala en el dispositivo y por lo que tiene una velocidad de flujo inspirativa en el rango de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2 litros por segundo, el medio de detección libera el medio de liberación. El medio de activación libera entonces el propelente y el medicamento a partir del recipiente y se dirige a la nariz o boca del paciente. De preferencia, la velocidad de flujo del medicamento es baja y se absorbe profundamente en los pulmones del paciente. La cantidad de medicina suministrada y la duración del suministro dependerá de entre otras cosas, el tratamiento que se efectúa. El uso del pMDI y el inhalador activado por respiración provisto para suministro fácil y previsible y la dispersión en las vias respiratorias particularmente profunda dentro de los pulmones .