MXPA05008122A

MXPA05008122A - Metodo y sistema mejorados para detectar y / o predecir anomalias biologicas, como alteraciones cerebrales.

Info

Publication number: MXPA05008122A
Application number: MXPA05008122A
Authority: MX
Inventors: Jerry Anchin
Original assignee: Vicor Technologies Inc
Priority date: 2003-01-29
Filing date: 2004-01-29
Publication date: 2006-03-30
Also published as: EP1593077A2; IL210065A0; EA008979B1; US20040225202A1; WO2004068114A2; JP2006516923A; US7276026B2; EP1593077A4; KR20060007001A; NZ542042A; CR7966A; EA200501193A1; CA2514920A1; BRPI0406699A; IL169988A; AU2004208161A1; AU2004208161B2; JP2010264264A; WO2004068114A3

Abstract

Las anomalias biologicas como las alteraciones cerebrales, se detectan y/o predicen analizando datos biologicos o fisicos de entrada mediante una rutina de procesamiento de datos. La rutina de procesamiento de datos consisten en una serie de parametros de aplicacion asociados con los datos biologicos correlacionados con las anomalias biologicas. La rutina de procesamiento de datos utiliza un algoritmo para producir una serie de datos, por ejemplo una serie de datos PD2i. La serie de datos se utiliza para detectar o predecir el inicio de las anomalias biologicas. Para reducir el en la serie de datos, se establece una pendiente a un numero predeterminado si esta es menor que un valor predeterminado. Para reducir mas el ruido, se determina un intervalo de ruido dentro de la serie de datos y, si el intervalo de ruido esta dentro de un intervalo predeterminado, se divide la serie de datos entre otro numero predeterminado, y se producen nuevos valores para la serie de datos.

Description

MÉTODO Y SISTEMA MEJORADOS PARA DETECTAR Y/O PREDECIR ANOMALÍAS BIOLÓGICAS, COMO DESÓRDENES CEREBRALES REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud de Utilidad de los E.U.A. No. 10/353.849, presentada el 29 de Enero de 2003 y de la Solicitud Provisional de los E.U.A. No. 60/445.495, presentada el 6 de Febrero de 2003. Estas solicitudes se incorporan en la presente por referencia . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a un método y a un sistema para evaluar datos biológicos o físicos. Más particularmente, la presente invención se dirige a un sistema y a un método para evaluar datos biológicos o físicos para detectar y/o predecir anomalías biológicas.

El registro de potenciales electrofisiológicos ha estado disponible al campo de la medicina desde la invención del galvanómetro de cuerda. Desde los años 30, la electrofisiología ha sido útil en diagnosticar daño cardiaco y epilepsia cerebral'.

El estado de la técnica en la medicina moderna muestra que el análisis de los intervalos R-R observados en el electrocardiograma o de las espigas vistas en el electroencefalograma puede predecir consecuencias clínicas futuras, tales como muerte cardiaca repentina o ataques epilépticos. Tales análisis y predicciones son estadísticamente significativos cuando se utilizan para discriminar resultados entre grupos grandes de pacientes que manifiestan o no el resultado pronosticado, pero los métodos analíticos conocidos no son muy exactos cuando se utilizan para pacientes individuales. Esta falla general de las medidas analíticas conocidas se atribuye a los grandes números de falsas predicciones; es decir, las medidas tienen baja sensibilidad y especificidad estadística en sus predicciones.

Se conoce usualmente que algo "patológico" está sucediendo en el sistema biológico bajo estudio, pero los métodos analíticos disponibles actualmente no son suficientemente sensibles y específicos para permitir su utilidad en el paciente individual.

Los problemas de inexactitud prevalecientes en la técnica se deben a que las medidas analíticas actuales (1) son estocásticas (es decir, basadas en la variación aleatoria en los datos), (2) requieren estacionalidad (es decir, el sistema que genera los datos no puede cambiar durante el registro) , y (3) son lineales (es decir, insensibles a las no linealidades en los datos a los que en la técnica se refieren como "caos").

Se conocen muchas descripciones teóricas de dimensiones, tales como "DO" (dimensión de Hausdorff) , "DI" (dimensión de la información) , y "D2" (dimensión de la correlación) .

D2 permite la estimación de la dimensión de un sistema o su número de grados de libertad a partir de una evaluación de una muestra de los datos generados. Varios investigadores han utilizado D2 en datos biológicos. Sin embargo, se ha mostrado que la presunción de estacionalidad de los datos no se puede satisfacer.

Se ha desarrollado otra descripción teórica, la Dimensión de Escalamiento Puntual (Pointwise Scaling Dimensión) o "D2i", que es menos sensible a las no estacionalidades inherentes en datos del cerebro, corazón o músculos del esqueleto. Ésta es tal vez una estimación más útil de la dimensión para los datos biológicos que el D2. Sin embargo, D2i tiene todavía errores de estimación considerables que podrían relacionarse con no estacionalidades de los datos.

Se ha desarrollado un algoritmo de la Dimensión de la Correlación de Punto (PD2) que es superior a ambos, D2 y D2i, en detectar cambios en la dimensión en datos no estacionarios (es decir, datos hechos por medio de enlaces subgeneraciones o sub-eras de diversos generadores caóticos) .

Ha sido desarrollado un algoritmo mejorado PD2, etiquetado "PD2i" para enfatizar su dependencia del tiempo. Éste utiliza una medida analítica que es determinista y está basada en la variación causada en los datos. El algoritmo no requiere estacionalidad de los datos y sigue realmente cambios no estacionarios en los datos. También, el PD2i es sensible a datos lineales caóticos como no caóticos. El PD2i se basa en medidas analíticas anteriores que son, colectivamente, los algoritmos para estimar la dimensión de la correlación, pero es insensible a no estacionalidades de los datos. Debido a esta característica, el PD2i puede predecir resultados clínicos con alta sensibilidad y especificidad que no pueden las otras medidas.

El algoritmo PD2i se describe detalladamente en las Patentes de los E.U.A. No. 5,709,214 y No. 5,720,294, incorporadas en la presente por referencia. Para facilidad de entendimiento, una descripción breve del PD2i y la comparación de esta medida con otras se proporcionan después.

El modelo para el PD21 es C(r, n, ref*, ) ~ r expD2, en donde ref* es un punto de referencia aceptable del cual hacer los varios vectores de referencia m-dimensionales, porque éstos tendrán una región de escalamiento de máxima longitud PL que satisface los criterios de linealidad (LC) y de convergencia (CC) . Debido a que cada ref* comienza con una nueva coordenada en cada uno de los vectores de referencia m-dimensionales, y debido a que esta nueva coordenada podría ser de cualquier valor, los PD2i's pueden ser independientes uno de otro para propósitos estadísticos.

El algoritmo PD2i limita el rango de los valores log-r pequeños sobre los cuales el escalamiento y la convergencia lineales se juzgan por el uso de un parámetro llamado Longitud de la Gráfica (Plot Length) . El valor de esta entrada determina para cada gráfica log-log, comenzando en el extremo pequeño extremo de log-r, el porcentaje de puntos sobre los que se busca la región de escalamiento lineal.

En datos no estacionarios, los valores pequeños de log-r entre un vector de referencia fijo (vector i) en una subgeneración, esto es, digamos, una onda seno, cuando se resta de múltiples vectores j en, digamos, una subgeneración de Lorenz, no habrán muchas longitudes pequeñas de vector-diferencia, especialmente en las dimensiones más altas de incorporación. Esto es, no habrá abundantes longitudes de vector diferencia log-r pequeñas con relación a las que serian hechas si fuera el vector j para la subgeneración de Lorenz en lugar de en una subgeneración de onda seno. Cuando todas las longitudes del vector diferencia de los datos no estacionarios se mezclan juntas y ordenan por rango, sólo aquellos valores de log-r pequeños entre las subgeneraciones que son estacionarias con respecto a la que contiene el vector de referencia contribuirán a la región de escalamiento, es decir, a la región que será examinada por linealidad y convergencia. Si hay contaminación significativa de esta región log-r pequeña por otras subgeneraciones no estacionarias, entonces el criterio de linealidad o convergencia fallará, y esa estimación será rechazada de la media de PD2i.

El algoritmo PD2i introdujo en la técnica la idea que la parte inicial más pequeña de la región de escalamiento lineal se debe considerar si existen no estacionalidades de los datos (es decir, como hacen siempre en datos biológicos) . Esto es porque cuando los vectores j mienten en una subgeneración de datos que es de la misma especie en la que está el vector i (vector de referencia) , entonces y sólo entonces los vectores log-r más pequeños se harán abundantemente, es decir, en el limite o conforme se hace grande la longitud de los datos. Por tanto, para evitar la contaminación en la integral de correlación por especies de datos que son no estacionarios con respecto a la especie en la que está el vector de la referencia, una persona calificada en la técnica debe mirar solamente las pendientes en la integral de correlación que mienten apenas una corta distancia más allá de la "cola colgante".

La "cola colgante" es el rango mucho más pequeño de log-r en el cual el escalamiento lineal no ocurre debido a la carencia de puntos en esta parte de la integral de correlación que resulta de una longitud finita de datos. Asi, por medio de restringir el escalamiento de PD2i a la parte más pequeña del rango de log-r sobre la "cola colgante, " el algoritmo PD2i se vuelve insensible a las no estacionalidades de los datos. Observar que el D21 utiliza siempre la región completa de escalamiento lineal que estará contaminada siempre si existen no estacionalidades en los datos.

La Fig. 1A muestra una gráfica de log C(r, n, nref*) contra log r. Esto ilustra una idea crucial detrás del algoritmo de PD2i . Es solamente la parte inicial más pequeña de la región de escalamiento lineal que debe ser considerada si existen no estacionalidades de los datos. En este caso los datos fueron hechos concatenando subgeneraciones de datos de 1200 puntos de una onda seno, datos de Lorenz, una onda seno, datos de Henon, una onda seno y ruido aleatorio. El vector de referencia estaba en la subgeneración de Lorenz. Para la integral de correlación donde la dimensión de incorporación m=l, el segmento para la cola colgante ("FT") es evitado por un criterio de linealidad de LC=0.30 la región de escalamiento lineal para el intervalo completo (D2i) se determina por la longitud de la gráfica PL=1.00, el criterio de convergencia CC=0.40 y los puntos mínimos de escalamiento MS=10. La región específica de escalamiento de la especie en donde ambos vectores i y j están en los datos de Lorenz (PD2i) se establece por medio de cambiar la longitud de la gráfica a PL=0.15 o más baja. Observar que en las dimensiones de incorporación más altas (p. e . , m=12) después que ha ocurrido la convergencia de la pendiente contra la dimensión de incorporación, la pendiente para el segmento de PD2i es diferente de la de D2i . Esto es porque la parte superior del segmento D2i (D2i-PD2i) está contaminado por diferencias de vector i-j no estacionarias, en donde el vector j está en una especie no estacionaria de datos con respecto a la especie en la que está el vector i.

Esta estimación de la pendiente de corta distancia para PD2i es perfectamente válida para cualquier gráfica log-log de una región lineal; no importa si utiliza o no todos los puntos de datos o solamente el segmento inicial para determinar la pendiente. Por tanto, por medio de fijar empíricamente la Longitud de la Gráfica a un intervalo pequeño sobre la "cola colgante" (lo último de lo cual se evita por medio de fijar el criterio de las linealidad, LC) , las no estacionalidades se pueden seguir en los datos con solamente un pequeño error, un error que es debido enteramente a la longitud finita de los datos, y no a la contaminación por no estacionalidades.

Así, por medio de ajustes apropiados en el algoritmo para examinar solamente esa parte de la región de escalamiento justo sobre la "cola colgante", la cual se determina por: (1) el Criterio de Linealidad, LC, (2) el Criterio de Minimo Escalamiento, MS, y (3) el criterio de Longitud de la Gráfica, PL, una persona con habilidad en la técnica puede eliminar la sensibilidad de la medida a no estacionalidades de los datos.

Este es el "truco" de cómo hacer que los vectores j vengan de la misma especie de datos en la que está el vector i, y esto se puede probar empíricamente por medio de colocar un marcador de gráficos en los vectores i y j, y observar los marcadores en la integral de correlación. Esta parte inicial de la región de escalamiento se ve matemáticamente que no está contaminada solamente en el limite, pero hablando prácticamente trabaja muy bien para datos finitos. Esto se puede probar de manera computacional con datos concatenados. Cuando el PD21 se utiliza en subgeneraciones concatenadas de datos hechos por generadores seno, Lorenz, Henon y otros tipos conocidos de generadores de datos lineales y no lineales, el segmento corto de escalamiento tendrá longitudes de vector diferencia hechas solamente por diferencias de vector i y j que son estacionarias una con respecto a la otra; es decir, se encuentra que los errores para las subgeneraciones de 1200 puntos son menos del 5.0% de sus valores en el límite, y estos errores son debidos a la longitud finita de los datos, no a la contaminación de escalamiento .

La Fig. IB ilustra una comparación del cálculo de los grados de libertad de una serie de datos por dos algoritmos no lineales, la Dimensión de la correlación de Punto (PD21) y la Dimensión de Escalamiento Puntual (D2i) . Ambos algoritmos son dependientes del tiempo y son más exactos que el algoritmo clásico D2 cuando se utilizan en datos no estacionarios. La mayoría de los datos fisiológicos son no lineales debido a la manera en que el sistema se organiza (el mecanismo es no lineal) . Los sistemas fisiológicos son intrínsecamente no estacionarios debido a regulaciones de los nervios incontroladas (p. ej . , pensar repentinamente acerca de algo "espantoso" mientras que se está sentado tranquilamente generando datos del latido del corazón) .

Los datos no estacionarios se pueden hacer libres de ruido por medio de enlazar series de datos separadas generadas por generadores matemáticos que tienen diferentes características estadísticas. Los generadores físicos tendrán siempre cierto ruido de bajo nivel. Los datos mostrados en la Fig. IB (DATOS) fueron hechos por generadores matemáticos de subgeneraciones de seno (S) , Lorenz (L) , Henon (H) y aleatorios (R) . La serie de datos es no estacionaria por definición, puesto que cada subgeneracion (S, L, H, R) tiene diferentes características estocásticas, es decir, diferentes desviaciones de estándar, pero valores medios similares. Los resultados de PD2i y de D2i calculados para los datos se ven en los dos trazos bajo ellos y son muy diferentes. El algoritmo de D2i es el algoritmo de comparación más cercano al PD2i, pero no restringe la región pequeña de escalamiento de log-r en la integral de correlación, como lo hace PD2i. Esta restricción de escalamiento es la que hace que el PD2i trabaje bien en datos no estacionarios.

Los resultados de PD21 que se muestran en la Fig. IB, usando parámetros por omisión, (LC=0.3, CC=0.4, Tau = 1, PL=0.15), son para subgeneraciones de datos de 1200 puntos. Cada media de subgeneracion de PD2i está dentro del 4% del valor conocido de D2 calculado para cada tipo de datos solos (usando longitudes largas de datos) . Los valores conocidos de D2 para datos S, L, H y R son, respectivamente, 1.00, 2.06, 1.26 e infinito. Mirando los valores D2i, uno ve resultados bastante diferentes (es decir, resultados espurios) . Note que el D2i es el algoritmo más cercano al PD2i, porque es demasiado dependiente del tiempo. Sin embargo, D2i requiere estacionalidad de datos, al igual que el valor D2 en si mismo. Para datos estacionarios, D2 = D2i = PD2i. Solamente el PD2i rastrea el número correcto de grados de libertad de los datos no estacionarios. El único valor de D2 calculado para los mismos datos no estacionarios es aproximado por la media de los valores D2i mostrados.

Para el análisis por medio del PD2i, se amplifica (ganancia de 1000) y digitaliza (1000 Hz) una señal electrofisiológica . La señal digitalizada se puede reducir adicionalmente (p. ej . , conversión de datos de ECG a datos de intervalo RR) antes de procesarla. Se ha encontrado repetidamente que el análisis de los datos de intervalo RR permite la predicción de riesgo entre grupos grandes de sujetos con diferentes resultados patológicos (p. ej . , fibrilación ventricular "VF" o taquicardia ventricular "VT"). Se ha mostrado que, usando datos muestreados RR de pacientes de alto riesgo, el PD2i pudo discriminar aquellos que posteriormente entraron en VF de aquellos que no lo hicieron.

Para datos del intervalo RR hechos a partir de un ECG digital que se adquiere con los mejores preamplificadores de bajo ruido y digitalizadores rápidos de 1000 Hz, hay todavía un ruido de bajo nivel que puede causar problemas a los algoritmos no lineales. El algoritmo usado para hacer los intervalos RR puede también conducir a ruido incrementado. El más exacto de todos los detectores de intervalo RR utiliza un "operador de convexidad" de operación de 3 puntos. Por ejemplo, se pueden a ustar 3 puntos en una ventana de operación que pase a través de los datos completos para maximizar su salida cuando se monta exactamente sobre un pico de una onda R; el punto 1 está en la prelínea de base de la onda R, el punto 2 está encima de la onda R, el punto 3 está otra vez en la línea de base. La localización del punto 2 en la secuencia de datos identifica correctamente cada pico de la onda R conforme la ventana pasa a través de los datos. Este algoritmo producirá datos RR considerablemente más libres de ruido que un algoritmo que mide el punto en el tiempo en que la onda R pasa por encima de un cierto nivel o se detecta cuando la dV/dt de cada onda R es máxima.

Los mejores intervalos RR calculados algorítmicamente tendrán todavía un bajo nivel de ruido que se observa que es aproximadamente de +/- 5 enteros, de pico a pico. Este rango de 10 enteros es de 1000 enteros para un pico de onda R promedio (es decir, 1% ruido) . Con la preparación pobre de los electrodos, los campos electromagnéticos fuertes del ambiente, el uso de preamplificadotes moderadamente ruidosos o el uso de velocidades de digitalización más bajas, el ruido de bajo nivel puede incrementarse fácilmente. Por ejemplo, a una ganancia en donde 1 entero = 1 mseg (es decir, una ganancia de 25% de un digitalizador de 12 bits de escala completa), este mejor nivel de ruido de 1% se puede fácilmente duplicar o triplicar si el usuario no es cuidadoso con la adquisición de datos. Este incremento en el ruido sucede a menudo en un ambiente clínico ocupado y, por tanto, se debe hacer la consideración de postadquisición del nivel de ruido.

Asi, hay una necesidad de una medida analítica mejorada que tome el ruido en consideración. Hay también una necesidad de tal medida en el campo médico, p. e . , para detectar anomalías biológicas, tales como desórdenes cerebrales .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los objetos, las ventajas y las características de la presente invención llegarán a ser más evidentes cuando se haga referencia a la siguiente descripción tomada conjuntamente con los dibujos anexos.

De acuerdo con modalidades ejemplares, las anomalías biológicas se detectan y/o predicen por medio de analizar datos biológicos o físicos de entrada usando una rutina de procesamiento de datos. La rutina de procesamiento de datos incluye un conjunto de parámetros de aplicación asociados a datos biológicos que se correlacionan con las anomalías biológicas. La rutina de procesamiento de datos utiliza un algoritmo para producir una serie de datos, p. ej . , una serie de datos PD2i, la cual se utiliza para detectar o para predecir el inicio de las anomalías biológicas.

De acuerdo con un aspecto de la invención, para reducir el ruido en la serie de datos, la pendiente se fija a un número predeterminado, p. ej . , cero, si es menor que un valor predeterminado, p. ej . , 0.5.

De acuerdo con otro aspecto, se determina un intervalo de ruido dentro de la serie de datos y, si el intervalo de ruido está dentro de un rango predeterminado, la serie de datos se divide por otro número predeterminado, p. ej . , 2, y se producen nuevos valores para la serie de datos.

De acuerdo con modalidades ejemplares, reducir el ruido en la serie de datos mejora la detección/predicción de anomalías biológicas tales como arritmias cardiacas, ataque epiléptico cerebral e isquemia del miocardio.

Los métodos y el aparato de la presente invención también se pueden utilizar para detectar y predecir el inicio de desórdenes cerebrales tales como enfermedades del prión humano (Enfermedad de Jacob-Creutzfeld) y las varias demencias (cardiovascular, traumática, genética) , incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Los métodos de la presente invención se pueden utilizar también para detectar y predecir el inicio de la encefalitis espongiforme bovina, el scrapie de las ovejas y la enfermedad que consume a los alces (elk wasting disease) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1A ilustra una gráfica de log C(r, n, nref*) contra log r para el algoritmo convencional PD2i; La Fig. IB ilustra una gráfica que muestra el cálculo del grado de libertad (dimensiones) por dos algoritmos dependientes del tiempo cuando se aplican a datos no estacionarios libres de ruido; Las Fig. 2A y 2B ilustran el comportamiento de PD2i cuando se agrega ruido de bajo nivel a los datos no estacionarios ; La Fig. 3 ilustra el examen de ruido de bajo nivel en dos conjuntos de intervalos RR hechos a partir de dos ECG digitales ; Las Fig. 4A - 4F ilustran ruido de bajo nivel (intercalado) en los intervalos RR de pacientes de control con infartos agudos del miocardio; Las Fig. 4G - 4L ilustran ruido de bajo nivel en los intervalos RR de pacientes de muerte arrítmica; La Fig. 5A ilustra un diagrama de flujo ejemplar para la lógica de NCA aplicada a datos de ECG en cardiología; La Fig. 5B ilustra un diagrama de flujo ejemplar para la lógica de NCA aplicada a datos de EEG y conceptos relacionados en neurofisiología; La Fig. 6 ilustra diagramas de flujo ejemplares para el NCA implementado en software de acuerdo con una modalidad ejemplar; La Fig. 7 ilustra el PD21 de los latidos de corazón (RR) de una persona con la demencia temprana que no fue confirmada hasta que 10 años más tarde fue comparada a la de un sujeto normal de edad comparable; y La Fig. 8 ilustra la relación de PD2i de los latidos de corazón (RR) en una vaca con encefalitis espongiforme bovina de etapa temprana y tardía (BSE) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con una modalidad ejemplar, se ha desarrollado una técnica para eliminar la contribución del ruido de bajo nivel a medidas analíticas no lineales, tal como el PD2i.

Para ver por qué el ruido es importante, se hace referencia a las Fig. 2? y 2B. En las Fig. 2? y 2B, los datos son los mismos datos S, L, H y R que los descritos con referencia a la Fig. IB. Por definición, estos datos no tienen ningún ruido, pues están hechos por generadores matemáticos .

En la Fig. 2A los V5 enteros de ruido de bajo nivel se han agregado a la serie de datos no estacionarios. Los valores medios de PD21 para cada subgeneración no han cambiado significativamente, aunque hay algunos valores grandes fuera de los 1200 puntos de datos en cada una de las subgeneraciones .

Añadir ruido de V14 enteros, sin embargo, resulta ahora en valores espurios de PD2i, las medias de los cuales son todas aproximadamente iguales, como se muestra en la Fig. 2B.

De acuerdo con modalidades ejemplares, el NCA (algoritmo de consideración de ruido, Noise Consideration Algorithm) examina el ruido de bajo nivel en alta ampliación (p. ej . , el eje y es de 40 enteros a escala completa, el eje x es de 20 latidos de corazón a escala completa) y determina si el ruido está o no fuera de un rango predeterminado, por ejemplo, si el rango dinámico del ruido es mayor que V5 enteros. Si lo es, entonces la serie de datos se divide por un número que traiga de regreso el ruido dentro del rango de V5 enteros. En este ejemplo, la serie de datos puede ser dividida por 2, puesto que solamente el bit de bajo nivel de los datos de enteros de 12 bits contiene el ruido .

Puesto que la región de escalamiento lineal de la integral de correlación, calculada en la incorporación de dimensiones menores que m=12, tendrá pendientes menores de 0.5 cuando esté hecha de ruido de bajo nivel (p. ej . , con un rango dinámico de V5 enteros), es imposible distinguir entre el ruido de bajo nivel y los datos de pendiente pequeña verdaderos. Convenientemente, puesto que las pendientes menores de 0.5 se encuentran raramente en datos biológicos, el ajuste algorítmico a cero de cualesquiera pendientes de 0.5 o menos (observadas en la integral de correlación) eliminará la detección de estas pendientes naturales pequeñas, y también eliminará la contribución del ruido de bajo nivel a los valores de PD2i . Es este "fenómeno algorítmico" que explica los datos y cuentas empíricos para la falta de efecto del ruido dentro del intervalo entre -5 y 5 cuando se agrega a datos libres de ruido (Fig. 2A) . El ruido de amplitud ligeramente más grande, sin embargo, mostrará los efectos del ruido que se espera que ocurran con los algoritmos no lineales (p. ej . , Fig. 2B) .

Con base en la aplicación a datos fisiológicos, se entiende ahora que el ruido de bajo nivel se debe considerar siempre y de alguna manera mantenerlo dentro de un rango predeterminado, como por ejemplo entre los V5 enteros, o cualquiera otro rango que sea relevante con base en los datos empíricos. Esta consideración evitará incrementos espurios de PD21 para datos de bajas dimensiones (es decir, datos con pocos grados de libertad) como se ilustra en la Fig. 2B. La prueba del concepto yace en su explicación simple ("fenómeno algorítmico"), pero quizás aún más convincentes son los datos empíricos que apoyan el uso de un NCA. Estos datos serán presentados ahora.

La porción superior de la Fig. 3 muestra datos clínicos del intervalo RR de un paciente que murió de muerte arrítmica (AD, arrythmic death) . Un segmento pequeño de 20 latidos de corazón del intervalo RR de datos se amplifica y se muestra en la porción inferior de la Fig. 3. La regresión lineal representa la variación lenta en la señal en el segmento de datos, mientras que las variaciones hacia arriba y hacia abajo del diente de sierra representan el ruido. Ambos, el ECG y el RR aparecen similares, pero observaciones de bajo nivel de los datos (20 latidos de corazón, eje y de 40 enteros) revelaron que uno tenía variación de datos en el rango entre +5 enteros (aceptable) y el otro entre ±10 enteros (demasiado grande) , el segmento de amplitud más grande ("demasiado grande") no está identificado y corregido, entonces los valores de PD2i serían espuriamente más grandes, como en la Fig. 2B. Una consecuencia de tales valores de PD2i espuriamente más grandes es que una prueba basada en PD2i podría hacer la predicción clínica incorrecta acerca de la vulnerabilidad del corazón del paciente a la letal arritmogénesis .

De acuerdo con modalidades ejemplares, un segmento de amplitud más grande como el mostrado en la Fig. 3 {demasiado grande) se puede identificar y corregir usando el algoritmo de consideración de ruido (NCA) .

Las Tablas 1-4 muestran datos clínicos obtenidos como parte de un estudio que apoya el concepto NCA. La meta del estudio presentado en las Tablas 1-4 era predecir la ocurrencia de la muerte arrítmica (AD) de una prueba PD21 realizada en el ECG digital de cada paciente. En un estudio de 320 pacientes que exhibían dolor de pecho en la Sala de Emergencia, los cuales fueron determinados de estar en alto riesgo cardiaco con el protocolo de la Escuela de Medicina de Harvard, aproximadamente uno de 3 pacientes necesitó la aplicación del NCA para proporcionar datos significativos. Si el NCA no hubiera sido desarrollado y aplicado, entonces los datos obtenidos de estos pacientes no habrían tenido sentido en aquellos casos donde el ruido de bajo nivel era demasiado grande.

La Tabla 1A muestra la tabla de contingencia de los resultados predictivos de AD (es decir, positivo verdadero, negativo verdadero, positivo falso, negativo falso) y la estadística de Riesgo Relativo (Reí) para el conjunto de datos analizado con varios algoritmos deterministas no lineales (PD2i, DFA, 1/f-Slope, pEn) , La Tabla IB muestra la tabla de contingencia de los resultados predictivos de AD y de Reí para el conjunto de datos analizado con los algoritmos estocásticos lineales más usuales (SDNN, meanNN, LF/HF, LF(ln)).

Las Tablas 1A y IB muestran la comparación de los algoritmos HRV en 320 pacientes de alto riesgo (N) que presentan dolor de pecho en el Departamento de Emergencia y que ha determinado riesgo de MI agudo > 7%. Todos los sujetos tenían ECG registrados y un seguimiento de 12 meses completado. Los resultados de muerte arrítmica definidos se expresan como 30 predicciones verdaderas o falsas (T o F) por medio de pruebas HRV positiva o negativa (P o N) . Las abreviaturas en las tablas están expresadas como sigue: SEN = sensibilidad (%) ; SPE = especificidad (%); REL = estadística de riesgo relativo; SUR = rechazo-reemplazo; OUT = rechazo-fuera de limites; (>3 SD's); AF = rechazo-mentira del atrium. Algoritmos Deterministicos No Lineales Tabla 1A Algoritmos Estocásticos Lineales Tabla IB ** p< 0.001; Prueba de Probabilidad Binomial; con alfa-protección de prueba múltiple (el nivel alfa requerido es 8 veces más pequeño); la expansión de (P+Q) n x la protección 8 veces (octuplicada) implica que p = 0.00016, que es p< 0.001; también que p< 0.001 por la Prueba Exacta de Fisher para asociaciones fila contra columna en una tabla contingencias de 2 x 2; todos los otros no son significativos por la Prueba de Probabilidad Binomial. * p< 0.001 solamente la Prueba Exacta de Fisher; es decir, no significativo para la Prueba de Probabilidad Binomial .

PD2i = Dimensión de la correlación de Punto (positivo si el mínimo PD2i< 1.4 dimensiones, con una excursión de bajas dimensiones sistemática de más de 12 valores de PD2i) ; los casos de los rechazo de sustituto de la fase aleatoria (SUR) eran idénticos a los casos de FN <33%.

DFA-OUT = Análisis de fluctuación Sin Tendencia (a, [corto plazo] es positiva si está fuera del rango normal de 0.85 a 1.15); los rechazos de sustituto de secuencia aleatoria (SUR) . 1/f S = Pendiente 1/f (positivo, si es<-1.075 para la pendiente de log [microvolts2/Hz] contra log[Hz] integrados sobre 0.04 Hz a 0.4 Hz) .

ApEn = Entropía Aproximada (positiva con el punto de corte < 1.0 unidades, distancia de la pendiente).

SD N = Desviación Estándar de los latidos normales (positivo, si <65 mseg; para positivo, si <50 mseg, TP =17) .

N = Media de los intervalos RR normales (positivo, si <750 mseg) .

LF/HF = Energía de baja frecuencia (0.04 a 0.15 HZ) /energía de alta frecuencia (0.15 a 0.4 Hz) (positivo, <1.6) .

LF(ln) = Energía de baja frecuencia (0.04 a 0.15 Hz) , normalizada por el logaritmo natural (positivo, <5.5).

# Este único paciente de AD murió en 79 días y puede no ser un FN verdadero; el ECG digital fue registrado antes de dos ECG clínicos normales, seguidos por un tercero positivo (es decir, el paciente podría ser clasificado como un "MI agudo en desarrollo" quien puede haber sido TN al momento en que el ECG fue registrado) .

Como se puede ver de los datos presentados en las Tablas 1A y IB, sólo el algoritmo PD21 tenía Sensibilidad estadísticamente significativa, Especificidad, y estadísticas de Riesgo Relativo en esta cohorte de la Sala de Emergencia.

La Tabla 2 muestra la estadística de Riesgo Relativo para varios subgrupos de los pacientes cardiacos de alto riesgo. Está claro de los datos presentados en la Tabla 2 que el PD2i se comporta mejor en todos ellos.

La Tabla 2 muestra el Riesgo Relativo para la predicción algorítmica de la muerte arrítmica en 320 pacientes cardiacos de alto riesgo en la Sala de Emergencia .

Tabla 2 ** p<0.001, * p<0.05, Prueba Exacta de Fisher para la asociación fila contra columna en una tabla de contingencia de 2 x 2/ el signo > significa que RR se fue a infinito debido a que FN = 0; el valor mostrado usado FN = 1. Riesgo Relativo = Verdadero Positivo/Falso Negativo x [Verdadero Negativo + Falso Negativo / Verdadero Positivo + Falso Positivo.] La Tabla 3 muestra el comportamiento de PD2i en la predicción de la muerte arrítmica en 320 pacientes cardiacos de alto riesgo en la Sala de Emergencia, con y sin el uso del NCA en el intervalo RR de datos.

Tabla 3 ** p<0.001 # No significativo estadísticamente.

La Tabla 3 ilustra cómo el uso o no del NCA puede cambiar el resultado del estudio para la estadística de Riesgo Relativo. Sin la consideración del ruido, el PD2i no habría tenido tal comportamiento predictivo notable, y ningunos de los otros algoritmos habría trabajado muy bien tampoco.

La Tabla 4 ilustra otro criterio de medida de PD2i que también trabaja bien en predecir AD. La Tabla 4 muestra el porcentaje de todos los valores de PD2i entre 3 y 0 grados de libertad (dimensiones) para 16 pacientes de muerte arrítmica, cada uno murió dentro de los 180 días de su registro de ECG, y sus controles apareados, cada uno de los cuales tuvo un infarto al miocardio agudo documentado, pero no murió dentro de un año del seguimiento. Las medias los dos grupos eran altamente significativas tadisticamente (P< 0.0000001, prueba t) .

Muerte Arrítmica Controles Apareados (dentro de los 180 días) (AMI, ninguna AD en 1 año) Identificación del 3<%PD2i>0 Identificación del 3<%PD2i>0 Paciente Paciente Bn032 95 Q024-n 13 Bn078 90 Gr077-n 7 BnlOO 90 Bnl26 0 Bn090 90 Bnl57 0 Bn l l 3 70 Bnl38 1 Bnl37-n 90 BnlóO 0 Bnl59 98 Bnl67 *2 Bnl41-n 97 Q001 0 Bnl62 80 B216 0 Bn215-n 55 C002 5 Gr012 98 Bn220 1 Bn226-n 95 Q005 6 Gr 99 Q008-n 0 B227 95 Ct022-n 0 Gr076 99 Q009 1 Grí)56-n 65 Gi047 5 Grl07 40 C021 0 Grl l l 90 Grí)90 0 MediaJ-DS 83+20** Media±DS 2.3±3.6** Tabla 4 * Estos valores fueron debido a latidos ectópicos excesivos que produjeron un cierto escalamiento en el rango 3 a 0.

** P< 0.000001, prueba t; todos los sujetos AD satisfacen - los criterios PD2K1.4 LDE y 0<PD2i>3.0; Sensibilidad = 100%, Especificidad = 100% Como se puede ver de la Tabla 4, en los pacientes de ER de alto riesgo que no mueren (prueba negativa) la mayoría de sus PD2i están arriba de 3 dimensiones (grados de libertad) . En aquellos pacientes que mueren (prueba positiva) la mayoría de sus PD2i están debajo de 3 dimensiones. Este criterio %PD2i<3 separó totalmente a los pacientes de AD de sus controles empatados que tenían infartos agudos del miocardio, pero quienes no murieron de AD (sensibilidad = 100%; especificidad = 100%) . Estos resultados son también totalmente dependientes del uso del NCA para evitar que las distribuciones se traslapen y mantener la Sensibilidad y Especificidad en 100%. Aquellos sujetos en los que el bit de ruido fue removido, es decir, debido a que el ruido de bajo nivel en sus intervalos RR era demasiado alto, se indican por - n en el final del nombre del archivo.

Criterios de PD2i para predecir Muerte Arrítmica Cada una de las Tablas 1-4 anteriores fue basada en la observación de una excursión de dimensiones bajas (LDE) hasta o debajo de un PD21 de 1.4. Es decir, PDi2<1.4 era el criterio para la predicción de AD. No hubo ninguna predicción falso negativo (FN) usando este criterio. El caso de FN es anatema para la medicina, pues se le dice al paciente, "usted está BIEN", pero entonces él o ella se va a casa a morir de AD dentro de algunos días o semanas. Los casos falso positivo se esperan en grandes números, pues la cohorte es una de alto riesgo que tiene pacientes con infartos agudos del miocardio, focos ectópicos monomórficos, y otros diagnósticos de alto riesgo. Estos pacientes de prueba positiva están ciertamente en riesgo, y deben ser hospitalizados, pero no morirán quizás debido a las drogas o las intervenciones quirúrgicas que se aplican en el hospital. En otras palabras, la clasificación FP no es anatema para la medicina. Lo que es significativo acerca de la aplicación del PD2i a estos pacientes ER es, 1) todos las AD ocurrieron en pacientes de prueba positiva, y 2) el 51% de los pacientes de prueba negativa se podrían dar de alta con seguridad de hospital, pues ninguno murió dentro del año de seguimiento. Todos estos resultados clínicos tienen significado, pero son totalmente dependientes del uso del NCA para mantener la Sensibilidad y la Especificidad en 100% y el Riesgo Relativo alto.

Las Fig. 4A-4L ilustran los criterios PD2K1.4 LED' s y %PD2i<3, ambos de los cuales habrían sido cambiados significativamente tenían el NCA no habiendo sido utilizado en algunos casos (NCA) . Aunque están relacionados uno con otro, el uso de ambos criterios en datos NCA examinados es probablemente la mejor y más universal manera de predecir la AD entre pacientes cardiacos de alto riesgo. Esta combinación mantiene la Sensibilidad y la Especificidad estadísticas en 100%, como se vio para los pacientes de AD y sus controles agudos de MI (Tabla 4; Fig. 4A-4L) .

Las Fig. 4A-4F ilustran ruido de bajo nivel en los intervalos RR de 6 pacientes de control de infarto agudo del miocardio (MI agudo) , y las Fig. 4G-L ilustran el ruido de bajo nivel en los intervalos RR de 6 pacientes de muerte arrítmica (AD) .

El segmento largo en cada panel representa todos los intervalos RR en el ECG de 15 minutos. El segmento corto despliega las señales de ruido de bajo nivel de un segmento pequeño de 20 latidos a una ganancia más alta.

Así, en cada panel, el ruido se sobrepone a una actividad dinámica más grande. Todos las ganancias son las mismas para todos los sujetos (señal RR larga = 500 a 1000 enteros; señal RR corta = 0 a 40 enteros) .

Aquellos sujetos con un rango de ruido que se juzgó ser más grande que V5 enteros (1 mseg = 1 entero) habían realizado el algoritmo de consideración del ruido (NCA) antes de que el PD2i fuera calculado. Así, por ejemplo, el NCA fue aplicado para los sujetos del control representados en las Fig. 4B, 4C y 4F y para los sujetos de AD representados en las Fig. 4K y 4L.

Los valores PD2i que corresponder, a cada RRi se exhiben en una escala de 0 a 3 dimensiones (grados de libertad) . Para los sujetos de AD, como se representan en las Fig. 4G-4L, hay muchos valores PD2i menores de 3.0. La Tabla 4 muestra que esto es una media de 83% de PD2i debajo de 3.0 para todos los sujetos.

Los resultados de la predecíbilidad para los datos clínicos no habrían sido estadísticamente significativos sin considerar el contenido de ruido de los datos. El NCA usado realmente en todas las aplicaciones anteriores involucradas, 1) observar si el rango dinámico del ruido estaba o no fuera de un intervalo de 10 enteros, y después, si lo estaba, 2) reducir la amplitud de los RR suficientemente para librarse del exceso de ruido. El NCA fue requerido en aproximadamente 1/3 de los sujetos. En vez de multiplicar cada punto de dato por un valor que sólo reduciría el rango dinámico del ruido por debajo de los 10 enteros, el multiplicador fue 0.5 (es decir, removió un bit completo de los datos de 12 bits) .

Todas las aplicaciones de NCA fueron hechas a los resultados de los datos (la muerte arrítmica fue determinada solamente después que los análisis de PD2i con NCA fueron terminados) . Este procedimiento excluye la posibilidad de parcialidad o inclinación del experimentador y es un diseño requerido para los análisis estadísticos .

De acuerdo con una modalidad ejemplar, el algoritmo de consideración del ruido, como se describió antes, se puede implementar en software. La determinación del intervalo de ruido se puede hacer visualmente, con base en los datos exhibidos, p. ej . , en un monitor de computadora. Los datos se pueden desplegar a una ampliación fija, p. ej . , V40 enteros a plena escala centrados alrededor de la media del segmento exhibido. Si los valores están fuera del rango de ±5 enteros, el usuario puede decidir dividir la serie de datos por un valor predeterminado, o la división puede ocurrir automáticamente .

La Fig. 5A ilustra un diagrama de flujo ejemplar para la lógica de NCA aplicada a los datos de ECG. De acuerdo con una modalidad ejemplar, el ECG del sujeto es recolectado por un amplificador convencional, se digitaliza y después se da como entrada a una computadora para análisis. Primero, los intervalos RR y QT se hacen a partir de los datos del ECG; después son analizados por el software PD2i (PD2-02.exe) y el software QT vs RR-QT (QT . EXE) .

De acuerdo con modalidades ejemplares, el NCA se aplica en dos puntos, p. ej . , como parte de la ejecución del software PD2i y el QT vs RR-QT y después de la ejecución del software PD2i y el QT vs RR-QT. Por ejemplo, el NCA se puede aplicar durante la ejecución del software PD2i y el QT vs RR-QT de modo que la pendiente de log C(n,r, nref*) contra log r se fije a cero si la pendiente es < que 0.5 y > que cero. También, el NCA se puede aplicar después de la ejecución del software PD2i y el QT vs RR-QT para dividir las series de datos de PD21 por un entero predeterminado si el ruido de bajo nivel está fuera de un intervalo predeterminado, p. ej . , fuera del intervalo entre -5 y 5. Si ocurre tal división, el cálculo de PD2i se repite para los datos divididos por medio de ejecutar el software PD2i y el QT vs RR-QT otra vez .

Después de que se termina la ejecución del software de PD21 y el QT vs RR-QT, la Dimensión de la Correlación de Punto se calcula después como una función del tiempo y se despliega. El esquema del QT vs RR-QT se hace también y se despliega. Los reportes de los gráficos se hacen después para determinar el riesgo. El ECG digitalizado se puede descargar para su almacenamiento.

Las descripciones anteriores se refieren en gran parte a mejorar la detección/predicción para detectar excursiones deterministas de bajas dimensiones en intervalos no estacionarios de latidos del corazón, hechos a partir de datos de ECG como un presagio de arritmias cardiacas fatales. Las descripciones anteriores también se refieren a mejorar la detección de la dinámica de los subintervalos de latidos del corazón graficados conjuntamente del QT vs RR-QT, en un área de exclusión previamente observada, como presagios de arritmias dinámicas cardiacas fatales. Se apreciará, sin embargo, que la invención también se puede aplicar a mejorar la detección/predicción de otras anomalías biológicas usando, p. ej . , datos electroencefalográficos (EEG) . Por ejemplo, el NCA se puede aplicar a mejorar la detección de alteraciones persistentes en las reconstrucciones dimensionales deterministas, hechas a partir de datos de ECG no estacionarios, como una medida del estado cognitivo alterado. El NCA también se puede aplicar a mejorar la detección de una variación agrandada en las variaciones dimensionales deterministas en potenciales de EEG, como un presagio de actividad epiléptica paroxística temprana .

La Fig. 5B muestra una implementación ejemplar del algoritmo NCA para un paciente de epilepsia o sujeto normal que experimenta un análisis neural. Los datos de EEG del sujeto se hacen mediante un amplificador convencional, se digitalizan, y después se dan como entrada a una computadora para análisis. El software PD2i.exe (PD2-02.exe) se ejecuta entonces, fijando la pendiente a, p. ej . , cero como sea necesario. A continuación, si el ruido de bajo nivel está fuera de un intervalo predeterminado, la serie de datos de PD2i se divide por un entero predeterminado y el cálculo de PD2i se repite para los datos divididos por medio de ejecutar el software PD2i y el QT vs RR-QT otra vez.

La Dimensión de la Correlación del Punto se gráfica entonces, y un Reporte de Gráficos se hace después para determinar la ubicación de los focos epilépticos y/o la alteración del estado cognitivo.

El NCA se puede implementar en, p. ej . , una microcomputadora . Aunque se muestran como elementos separados, uno o todos los elementos mostrados en la Fig. 5A y la Fig. 5B se pueden implementar en la CPü.

Aunque el foco de la descripción anterior ha sido principalmente sobre la determinación de los datos de ECG y de los datos de EEG, se apreciará que son posibles otras aplicaciones similares de la invención. La fuente de la señal electrofisiológica puede ser diferente, y la estructura de los reportes de los gráficos puede ser especifica para los objetivos médicos y/o fisiológicos. Todos los análisis pueden utilizar el algoritmo PD2i y el NCA en alguna forma de software y se pueden acompañar por otros análisis confirmatorios.

La presente invención también provee un método para detectar o predecir el inicio de un desorden cerebral, que comprende los pasos de: analizar datos de entrada biológicos o físicos usando una rutina de procesamiento de datos que incluye un conjunto de parámetros de aplicación asociados con datos biológicos que se correlacionan con el desorden cerebral para producir una serie de datos, determinar si una pendiente de la serie de datos es más pequeña que un valor predeterminado; si la pendiente es menor que un valor predeterminado, fijar la pendiente a un número predeterminado; y usar la serie de datos para detectar o predecir el inicio del desorden cerebral .

La Fig. 6 es un diagrama de flujo que ilustra un proceso en el que el NCA se puede implementar como software, de acuerdo con una modalidad ejemplar. El flujo comienza con la recolección de los datos. De los datos se hacen los VECTORES i y j, y se restan uno de otro (DIFF i-j ) . Estas longitudes de la diferencia de vectores se ingresan, de acuerdo con su valor (X, 1 a 1000), en el MXARAY en la dimensión de incorporación usada (m, 1 a 12) . La entrada se hace como incremento de un contador en cada ubicación del MXARAY.

Después de terminar de hacer las longitudes de la diferencia de vectores, los números del contador (3, 7 ,9, 8, 2, 6, 7, 4 . .) se utilizan entonces para hacer las integrales de correlación para cada dimensión de incorporación; esto se hace por medio de hacer un histograma acumulativo como una función de X, en cada m.sub.l, y después hacer la gráfica log-log de sus valores acumulativos (p. ej . , GRÁFICA log C (n,r) vs log r) . El histograma acumulativo resulta en los datos log-log graficados en la integral de correlación para cada dimensión de incorporación (m) .

La integral de correlación se prueba entonces para cinco criterios. Primero, se determina si la pendiente en cada m es menor que 0.5. Si la pendiente es menor que 0.5, ésta se fija a cero. A continuación, se encuentra la región de escalamiento lineal más larga que está dentro del criterio de linealidad (LC) . Esto se logra examinando cada integral de correlación por el LC para encontrar el segmento más largo de la segunda derivada que cae dentro de los limites de la media del parámetro fijado (media LC=0.30 significa dentro de una desviación de + a - del 15% de la pendiente media) ; esta prueba iterativa del LC encontrará un rango por arriba de la "cola colgante" (es decir, la región de log-r más pequeña que es inestable debido a longitud finita de los datos) y correr brevemente la integral de correlación hasta que el criterio de LC se excede (sección en negrilla de la integral de correlación superior) .

Después se determina si el segmento está dentro del criterio de la longitud de la gráfica (PL) . Si es asi, entonces la región de escalamiento de la integral de correlación se restablece por medio del criterio PL; este valor se fija a partir del punto de datos más pequeño en la integral de correlación a su valor del criterio (p. e . , el 15%, el segundo encerrado entre paréntesis desde la parte superior de la integral de correlación) . Los limites superior e inferior de esta región se observan para ver si tienen por lo menos el número de puntos de datos requeridos por el criterio de escalamiento mínimo (MS) , p. ej . , 10. Las regiones seleccionadas de todas las integrales de correlación (m-1 a m=12) se grafican y se examinan mediante el CC para ver si ocurre convergencia en las dimensiones de incorporación más altas (p. ej . , m=9 a m=12) ; esto es, para ver si las regiones seleccionadas tienen esencialmente las mismas pendientes en las cuales la desviación estándar alrededor de la media está dentro de los límites establecidos por el CC (es decir, CC=0,40 significa que la desviación alrededor de la media está dentro de + a - 20% del valor medio) . Si el criterio CC se pasa, entonces la pendiente media y la desviación estándar se almacenan en un archivo y, p. ej . , se despliega .

Finalmente, el ruido de bajo nivel se examina por el usuario para probar si el rango dinámico está fuera del intervalo -5 a +5. Si es asi, entonces el bit de ruido se remueve del archivo de datos (es decir, cada valor del punto de dato se divide entre 2) , y el archivo modificado es entonces recalculado, exhibido, y almacenado.

Si ocurre falla en cualesquiera de los criterios tempranos (LC, PL, MS) dentro del flujo, entonces el programa terminará y moverá el vector de referencia del PD2i al siguiente punto de dato y entonces comenzará todo de nuevo. Si la falla ocurre en el CC, la media y la desviación estándar se guardarán a salvo sin terminar, porque puede ser el caso que más tarde se desee cambiar el CC, es decir, el CC es un filtro que determina si el PD2i (es decir, la pendiente media de m=9 a m=12) se graficará o no en rutinas gráficas posteriores.

EJEMPLOS El presente solicitante ha estudiado los grados de libertad en HRV y ha encontrado en humanos con trasplantes de corazón (4) que la variación del latido del corazón era muy regular y que difícilmente cambiada en absoluto. El análisis no lineal del HRV en estos receptores de trasplante indicó solamente 1.0 grados de libertad. En contraposición, en sujetos normales la variación fue rica, con entre 3 a 5 grados de libertad. Este resultado en el corazón separado del suministro de nervios sugiere que es la actividad de los nervios proyectada por el cerebro al corazón la que produce el HRV en el primer lugar.

El análisis no lineal de la dinámica del latido del corazón es un detector sensible de la dinámica subyacente. Puede detectar claramente la vulnerabilidad a la arritmogénesis mortal que otras medidas de HRV no pueden (5) . Puede también detectar alteraciones en las neuronas reguladoras cuando solamente el sistema nervioso cardiaco intrínseco está disponible para regular los intervalos del latido del corazón (6, 7) o cuando sistemas cognitivos más altos que involucran los lóbulos frontales están involucrados (8) .

HRV y la Función Cognitiva La asociación de HRV y la función cognitiva y de la actividad de la capacidad de vivir diariamente en los ancianos no es clara (9) . La energía total (es decir, LF y la relación LF/HF del espectro de energía) de HRV se encontró que es significativamente más baja en el subgrupo de demencia de los sujetos ancianos que en los normales (9) . Por lo tanto, no es la edad por sí misma la que se relaciona con la reducción en HRV. Antes bien, este resultado confirma el estudio de la separación de los nervios, el cual mostró que es la carencia de una más alta actividad de los nervios proyectada al corazón la que ocasiona que el HRV disminuya.

Es importante saber en qué punto en la exposición global progresiva de los nervios hace que el HRV de hecho comience a cambiar. Un cambio en la amplitud o la energía oscilatoria de la variación, la cual viene con el involucramiento neural total equivalente a la trans-sección descendente de los nervios, sería un resultado tardío y no muy útil médicamente. Quizás un cambio más sutil ocurre temprano en el proceso que es recogido por un cambio en los grados de libertad. Es bastante probable que una exposición global temprana, como en la etapa de inicio del BSE y/o la enfermedad de Alzheimer, haga una diferencia en un número total de neuronas y, por tanto, el número de grados de libertad en que el HRV se reduciría de manera significativa. Si este es el caso, entonces esta medida no lineal de HRV podría ser el presagio de lo que va a resultar 10 años más tarde en el proceso de la enfermedad.

Fue estudiado un sujeto entrado en años, SGW. Este sujeto tenía buena salud (jugaba tenis 3 veces por semana) y no estaba incapacitado cognitivamente . Aunque este sujeto tenía algunas dificultades menores en el recuerdo de nombres lejanos (p. ej . , autores de varios manuscritos publicados), ciertamente no había señal de otra pérdida de memoria a corto plazo o a largo plazo, o cualquier indicación de demencia. El HRV de este sujeto era, sin embargo, bastante reducido en ese entonces a un valor en el rango entre 2.0 y 1.0 dimensiones. Esta reducción en la dimensión no lineal (grados de libertad) claramente no era el caso en los controles de edad comparable cuyos valores estaban en el rango entre 5 y 3, en el mismo rango que el de otros sujetos normales más jóvenes, la diferencia en los valores de la media de PD2i entre SGW y el normal de edad comparable era altamente significativo estadísticamente (prueba t, p<0.001). La observación más importante en este estudio de 10 años fue que después de que habían pasado 10 años, este sujeto particular (SGW) manifestó una pérdida severa de la memoria a corto plazo y exhibió demencia severa (Fig. 7) .

Se interpreta que la reducción tónica en grados de libertad (dimensión) del HRV es un pronosticador a largo plazo de la demencia neural que vendrá. El mismo mecanismo puede ser análogo para la detección de la Encefalitis Espongiforme Bovina en sus etapas tempranas en ganado y las enfermedades del prión similares en humanos (enfermedad de Jacob-Cruetzfeld) que también toman 10 años para desarrollarse.

El algoritmo de los espectros de energía usado para evaluar el HRV en los estudios anteriores asume un modelo estocástico lineal, que a su vez requiere que la variación en la regulación respiratoria esté distribuida aleatoriamente alrededor de una media y que sea una serie de datos estacionaria. Ninguna de estas suposiciones es válida en tal serie de datos fisiológicos, puesto que cualquier comportamiento puede interferir con la respiración y producir cambios no lineales y no estacionarios en los datos.

El solicitante ha mostrado que un algoritmo no lineal, la Dimensión de la Correlación del Punto (PD2i) , que se basa en un modelo determinista no lineal, se dirige al problema de los datos no estacionarios. Es capaz de seguir exactamente los cambios en los grados de libertad de la variación en series de datos no estacionarias (10) . El espectro de energía que fue utilizado en estudios anteriores (1) requiere estacionalidad de los datos, y no era probable que estuviera presente en los animales que se comportan conscientemente .

En la aplicación del algoritmo PD21 a estudios clínicos de la variabilidad del ritmo cardíaco en pacientes cardiacos de alto riesgo, el algoritmo PD2i fue marcadamente superior en su predecibilidad de resultados de muerte arrítmica, comparado a otros algoritmos usados comúnmente en el campo (11,12), incluyendo el espectro de energía .

La presente invención muestra que la reducción del PD2i en la variabilidad del latido del corazón en humanos predice desorden progresivo del cerebro en un caso de demencia cerebral. Esta misma medida no lineal del latido del corazón puede igualmente predecir enfermedades progresivas del cerebro en los animales, especialmente ganado infectado por encefalitis espongiforme bovina. Se ha mostrado que la regulación del cerebro de los latidos del corazón provee las más altas dimensiones de PD2 (4) . Adicionalmente se divulga que conforme progresa la encefalitis puede tener una relación cuantitativa con la reducción dimensional del PD2i (Figura 8) . La misma predecibilidad se puede usar para la detección temprana de otros desórdenes cerebrales ampliamente generalizados en humanos, incluyendo pero no limitados a, enfermedades del prión humano (enfermedad de Jacob-Creutzfcid) y las varias demencias (cardiovascular, traumática, genética) , incluyendo la enfermedad de Alzheimer. La tecnología puede también trabajar en enfermedades similares o equivalentes en los animales, incluyendo pero no limitada a, encefalitis espongiforme bovina, scrapie de las ovejas, la enfermedad que consume al alce.

La razón por la que la variación del intervalo del latido del corazón codifica la patología fisiológica a la etapa inicial de los desórdenes globales progresivos, es porque mide la "cooperabilidad" (10) de los varios lazos aferente-eferentes que compiten para controlar los latidos del corazón. Estos lazos aferente-eferentes van todo el camino desde el sistema nervioso intrínseco enteramente contenido en el corazón (6, 7) hasta aquellos que dan la vuelta a través de los lóbulos frontales (8) .

Así, la tecnología muestrea todos los niveles del sistema nervioso central así como el sistema nervioso periférico en la regulación autónoma de los latidos del corazón .

La precisión inherente del algoritmo PD2i en describir cuantitativamente cambios en el HRV es el resultado de estar basada en un modele determinista no lineal y tratar el problema de la no estacionalidad de los datos.

En tanto que la invención se ha descrito con referencia a modalidades específicas, pueden construirse modificaciones y variaciones de la invención sin apartarse del alcance de la invención. Por ejemplo, aunque el NCA se ha descrito en su aplicación a una serie de datos del PD21, deberá apreciarse que el NCA puede también ser útil en la reducción de ruido en otros tipos de algoritmos, p. e . , D2, D2i, o cualquier otro algoritmo predictivo.

Deberá entenderse que la anterior descripción y los dibujos anexos están como ejemplo solamente. Una variedad de modificaciones se prevén que no se apartan del alcance y espíritu de la invención.

La descripción anterior se pretende a modo de ejemplo solamente y no se pretende limitar la presente invención de ninguna manera.

A través de esta solicitud se citan varias publicaciones. Las divulgaciones de esas publicaciones en sus totalidades son incorporadas por referencia en esta solicitud para describir más completamente el estado de la técnica. Las publicaciones divulgadas son también individual y específicamente incorporadas por referencia en la presente, debido a que el material contenido en ellas, que se discute en la oración, es en el cual la referencia está basada.

CITAS 1. - Pomfrett, CJD, Austin, AR, La encefalopatía espongiforme bovina (DSE) interrumpe la variabilidad del ritmo cardíaco (HRV) . J. Physiol. 501:69P, 1997. 2. - Austin AR, Pawson L, Meek S, Webster S. Anormalidades del ritmo cardíaco y el ritmo en la encefalopatía espogiforme bovina. Vet Rec 141 ( 14 ): 352-7 , Oct, 5,1997. 3.- Braun U, Abgottspon S, Gubler E, Schweizer T. Sedamiento reducido por xylazine y presión arterial alta en vacas con BSE. Vet Rec 144 (26) : 15-7, Jun 26.1999. 4.- Meyer, M., Marconi, C, Ferretti, G., Fiocchi, R., Cerretelli, P., Skinner, J.E. Variabilidad del ritmo cardiaco en el corazón humano trasplantado: Dinámica no lineal y alteraciones de QT -vs- RR-QT durante el ejercicio sugieren un retorno de la regulación neurocardiaca en la recuperación a largo plazo. Integ. Physíol. Behav. Sci. 31:289-305,1996. 5. - Skinner, J.E., Pratt, C.M., Vybiral, T. A. Una reducción en la dimensión de la correlación de los intervalos de los latidos del corazón precede a la inminente fibrilación ventricular en sujetos humanos. Am. Heart J. , 125 (3) : 731-743, 1993. 6. - Skinner, J.E., Nester, B.A., y Dalsey, W.C. Dinámica no lineal de la variabilidad del ritmo cardiaco durante hemorragia experimental en ratas anestesiadas con ketamine. Amer. J. Physiol. - Heart Circ Physiol, 297:H1669-H1678, 2000. 7. - J.E.; olf, S.G.; Kresh, J.Y.; Izrailtyn, I, Armour, J.A. , Huang, M-He. La aplicación de la teoría del caos a un sistema biológico modelo: Evidencia de autoorganización en el sistema nervioso cardiaco intrínseco. Integ.

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Las computadoras en cardiología, 257-260, Sept. de 2002. 12.- Skinner, J.E., Zebrowski, JJ, Kowalik, ZJ. (1997) Nuevos algoritmos no lineales para análisis de la variabilidad del ritmo cardíaco: el caos de bajas dimensiones predice arritmias mortales. In, Mayer-Kress, G, Kantz, H, Kurths, J (Eds.) Técnicas no lineales en el análisis de series de tiempo fisiológicas, Springer, Nueva York, 1 -37.

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Un método para detectar o predecir anomalías biológicas, que comprende los pasos de: analizar los datos de entrada biológicos o físicos usando una rutina de procesamiento de datos que incluye un conjunto de parámetros de aplicación asociados con datos biológicos que se correlacionan con las anomalías biológicas para producir una serie de datos; determinar si una pendiente de la serie de datos es más pequeña que un valor predeterminado; si la pendiente es menor que un valor predeterminado, fijar la pendiente a un número predeterminado; y usar la serie de datos para detectar o predecir el inicio de las anomalías biológicas.

2. - El método de la reivindicación 1, en donde la rutina de procesamiento de datos utiliza el siguiente algoritmo para producir una serie de datos PD2i: PD2i c log C(n, r, nref*)/log r en donde r significa se escala como, C es la integral de correlación para PD2i en la que n es igual a la longitud de los datos, r es igual al rango de escalamiento, y nref* es igual a la ubicación del vector de referencia para estimar la pendiente de la región de escalamiento de log C/log r en un pequeño rango log r restringido que carece de los efectos de datos no estacionarios.

3.- El método de la reivindicación 1, en donde el valor predeterminado es aproximadamente 0.5.

4. - El método de la reivindicación 1, en donde el número predeterminado es cero.

5. ~ El método de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente: determinar un intervalo de ruido dentro de la serie de datos; y si el intervalo de ruido está dentro de un rango predeterminado, dividir la serie de datos por otro número predeterminado y repetir el paso de analizar para producir nuevos valores para la serie de datos.

6. - El método de la reivindicación 5, en donde el otro número predeterminado es dos.

7. - El método de la reivindicación 5, en donde es el rango predeterminado es -x a +xf donde x es cualquier número .

8. - El método de la reivindicación 7, en donde el rango predeterminado es -5 a 5.

9. - El método de la reivindicación 1, en donde los datos de entrada biológicos o físicos incluyen datos electrofisiológicos .

10. - El método de la reivindicación 9, en donde los datos de entrada biológicos o físicos incluyen datos de ECG que se analizan para detectar o predecir el inicio de por lo menos uno de arritmias cardiacas y ataque epiléptico cerebral y/o medir la severidad de la isquemia del miocardio.

11.- Un método para detectar o predecir anomalías biológicas, que comprende los pasos de: analizar los datos de entrada biológicos o físicos usando una rutina de procesamiento de datos que incluye un conjunto de parámetros de aplicación asociados con datos biológicos que se correlacionan con las anomalías biológicas para producir una serie de datos; determinar un intervalo de ruido dentro de la serie de datos; y si el intervalo de ruido está dentro de un rango predeterminado, dividir la serie de datos por un número predeterminado y repetir el paso de analizar para producir nuevos valores para la serie de datos; o si el intervalo de ruido está fuera del rango predeterminado, usar la serie de datos para detectar o predecir el inicio de las anomalías biológicas.

12.- El método de la reivindicación 11, en donde la rutina de procesamiento de datos utiliza el siguiente algoritmo para producir una serie de datos PD21: PD2i c log C(n, r, nref*)/log r en donde el c significa se escala como, C es la integral de correlación para PD2i en la que n es igual a la longitud de los datos, r es igual al rango de escalamiento, y nref* es igual a una ubicación del vector de referencia para estimar la pendiente de la región de escalamiento de log C/log r en un pequeño rango de log r restringido que carece de los efectos de datos no estacionarios .

13.- El método de la reivindicación 11, en donde el número predeterminado es dos.

14.- El método de la reivindicación 11, en donde el rango predeterminado es -x a +x, donde x es cualquier número.

15. - El método de la reivindicación 14, en donde el rango predeterminado es -5 a + 5.

16. - El método de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente : determinar si una pendiente de la serie de datos es más pequeña que un valor predeterminado; y si la pendiente es menor que un valor predeterminado, fijar la pendiente a otro número predeterminado .

17. - El método de la reivindicación 16, en donde el valor predeterminado es aproximadamente 0.5.

18. - El método de la reivindicación 16, en donde el otro número predeterminado es cero.

19. - El método de la reivindicación 11, en donde los datos biológicos o fisicos incluyen datos electrofisiológicos .

20. - El método de la reivindicación 19, en donde los datos electrofisiológicos son datos de ECG que se analizan para detectar o predecir el inicio de por lo menos una de arritmias cardiacas y epilepsia cerebral y/o para medir la severidad de la isquemia del miocardio.

21.- Un aparato para detectar o predecir anomalías biológicas, el aparato comprendiendo: medios para analizar datos de entrada biológicos o físicos usando una rutina de procesamiento de datos que incluye un conjunto de parámetros de aplicación asociados con datos biológicos que se correlacionan con las anomalías biológicas para producir una serie de datos; medios para determinar si una pendiente de la serie de datos es más pequeña que un valor predeterminado; medios para fijar la pendiente a un número predeterminado si la pendiente es menor que un valor predeterminado; y medios para usar la serie de datos para detectar o predecir el inicio de las anomalías biológicas.

22.- El aparato de la reivindicación 21, en donde la rutina de procesamiento de datos utiliza el siguiente algoritmo para producir una serie de datos PD2i: PD2i z log C(n, r, nref*)/log r en donde c significa se escala como, C es la integral de correlación para PD2i en la que n es igual a la longitud de los datos, r es igual al rango de escalamiento, y nref* es igual a la ubicación del vector de referencia para estimar la pendiente de la región de escalamiento de log C/log r en un pequeño rango log r restringido que carece de los efectos de datos no estacionarios.

23. - El aparato de la reivindicación 21, en donde el valor predeterminado es aproximadamente 0.5.

24. - El aparato de la reivindicación 21, en donde el número predeterminado es cero.

25.- El aparato de la reivindicación 21, que comprende adicionalmente: medios para determinar un intervalo de ruido dentro de la serie de datos; y medios para dividir la serie de datos por otro número predeterminado si el intervalo de ruido está dentro de un rango predeterminado y proveer la serie de datos dividida a los medios para analizar para producir los nuevos valores para la serie de datos.

26.- El aparato de la reivindicación 25, en donde el otro número predeterminado es dos.

27.- El aparato de la reivindicación 25, en donde el rango predeterminado es -x a +x, donde x es cualquier número .

28. - El aparato de la reivindicación 27, en donde el rango predeterminad es -5 a +5.

29. - El aparato de la reivindicación 21, en donde los datos de entrada biológicos o físicos incluyen datos electrofisiológicos .

30. - El aparato de la reivindicación 29, en donde los datos de entrada biológicos o físicos incluyen datos de ECG que se analizan para detectar o predecir el inicio de por lo menos uno de arritmias cardiacas y epilepsia cerebral y/o medir la severidad de la isquemia del miocardio .

31.- Un aparato para detectar o predecir anomalías biológicas, el aparato comprendiendo: medios para analizar datos de entrada biológicos o físicos usando una rutina de procesamiento de datos que incluye un conjunto de parámetros de aplicación asociados con datos biológicos que se correlacionan con las anomalías biológicas para producir una serie de datos; medios para determinar un intervalo de ruido dentro de la serie de datos; medios para dividir la serie de datos por un número predeterminado y proveer los datos divididos al medio para analizar para producir nuevos valores para la serie de datos si el intervalo de ruido está dentro de un rango predeterminada; y medios para usar la serie de datos para detectar o predecir el inicio de las anomalias biológicas si el intervalo de ruido está fuera del rango predeterminado.

32.- El aparato de la reivindicación 31, en donde la rutina de procesamiento de datos utiliza el siguiente algoritmo para producir una serie de datos PD2i: PD2i cz log C(n, r, nref*)/log r en donde cr significa se escala como, C es la integral de correlación para PD2i en la que n es igual a la longitud de los datos, r es igual al rango de escalamiento, y nref* es igual a la ubicación del vector de referencia para estimar la pendiente de la región de escalamiento de log C/log r en un pequeño rango log r restringido que carece de los efectos de datos no estacionarios.

33.- El aparato de la reivindicación 31, en donde el número predeterminado es dos.

34.- El aparato de la reivindicación 31, en donde el rango predeterminado es -x a +x, donde x es cualquier número.

35. - El aparato de la reivindicación 34, en donde el rango predeterminado es -5 a + 5.

36. - El aparato de la reivindicación 31, que comprende adicionalmente : medios para determinar si una pendiente de la serie de datos es más pequeña que un valor predeterminado; y medios para fijar la pendiente a otro número predeterminado si la pendiente es menor que un valor predeterminado.

37. - El aparato de la reivindicación 36, en donde el valor predeterminado es aproximadamente 0.5.

38. - El aparato de la reivindicación 36, en donde el otro número predeterminado es cero.

39. - El aparato de la reivindicación 31, en donde los datos biológicos o físicos incluyen datos electrofisiológicos .

40. - El aparato de la reivindicación 39, en donde los datos electrofisiológicos son datos de ECG que se analizan para detectar o predecir el inicio de por lo menos uno de arritmias cardiacas y epilepsia cerebral y/o medir la severidad de la isquemia del miocardio.

41. - Un método de detectar o predecir un desorden cerebral, que comprende los pasos de: analizar los datos de entrada biológicos o físicos usando una rutina de procesamiento de datos que incluye un conjunto de parámetros de aplicación asociados con datos biológicos que se correlacionan con el desorden cerebral para producir una serie de datos; determinar si una pendiente de la serie de datos es más pequeña que un valor predeterminado; si la pendiente es menor que un valor predeterminado, fijar la pendiente a un número predeterminado; y usar la serie de datos para detectar o predecir el inicio del desorden cerebral.

42. - El método de la reivindicación 41, en donde el desorden cerebral es encefalitis espongiforme bovina.

43. - El método de la reivindicación 41, en donde el desorden cerebral es la enfermedad de Alzheimer.

44.- El método de la reivindicación 41, en donde la rutina de procesamiento de datos utiliza el siguiente algoritmo para producir una serie de datos PD2i: PD2i c log C(n, r, nref*)/log r en donde c significa se escala como, C es la integral de correlación para PD21 en la que n es igual a la longitud de los datos, r es igual al rango de escalamiento, y nref* es igual a la ubicación del vector de referencia para estimar la pendiente de la región de escalamiento de log C/log r en un pequeño rango log r restringido que carece de los efectos de datos no estacionarios.

45.- El método de la reivindicación 41, en donde el valor predeterminado es aproximadamente 0.5.

46.- El método de la reivindicación 41, en donde el número predeterminado es cero.

47.- El método de la reivindicación 41, que comprende adicionalmente; determinar un intervalo de ruido dentro de la serie de datos; y si el intervalo de ruido está dentro de un rango predeterminado, dividir la serie de datos por otro número predeterminado y repetir el paso de analizar para producir nuevos valores para la serie de datos.

48.- El método de la reivindicación 47, en donde el otro número predeterminado es dos.

49.- El método de la reivindicación 47, en donde- el rango predeterminado es -x a +x, donde x es cualquier número .

50.- El método de la reivindicación 49, en donde el rango predeterminado es -5 a +5.

51. - El método de la reivindicación 41, en donde los datos de entrada biológicos o físicos incluyen datos electrofisiológicos .

52. - Un método para detectar o predecir desorden cerebral, que comprende los pasos dé: analizar datos de entrada biológicos o físicos usando una rutina de procesamiento de datos que incluye un conjunto de parámetros de aplicación asociados con datos biológicos que se correlacionan con el desorden cerebral para producir una serie de datos; determinar un intervalo de ruido dentro de la serie de datos; y si el intervalo de ruido está dentro de un rango predeterminado, dividir la serie de datos por un número predeterminado y repetir el paso de analizar para producir nuevos valores para la serie de datos; o si el intervalo del ruido está fuera del rango predeterminado, usar la serie de datos para detectar o predecir el inicio del desorden cerebral.

53. - El método de la reivindicación 52, en donde el desorden cerebral es encefalitis espongiforme bovina.

54. - El método de la reivindicación 52, en donde el desorden cerebral es la enfermedad de Alzheimer.

55. - El método de la reivindicación 52, en donde la rutina de procesamiento de datos utiliza el siguiente algoritmo para producir una serie de datos PD2i: PD2i c: log C(n, r, nref*)/log r en donde c significa se escala como, C es la integral de correlación para PD2i en la que n es igual a la longitud de los datos, r es igual al rango de escalamiento, y nref* es igual a la ubicación del vector de referencia para estimar la pendiente de la región de escalamiento de log C/log r en un pequeño rango log r restringido que carece de los efectos de datos no estacionarios.

56.- El método de la reivindicación 52, en donde número predeterminado es dos.

57.- El método de la reivindicación 52, en donde el rango predeterminado es -x a +x, donde x es cualquier número.

58.- El método de la reivindicación 57, en donde el rango predeterminado es -5 a + 5.

59. - El método de la reivindicación 52, que comprende adicionalmente : determinar si una pendiente de la serie de datos es más pequeña que un valor predeterminado; y si la pendiente es menor que un valor predeterminado, fijar la pendiente a otro número predeterminado .

60. - El método de la reivindicación 59, en donde el valor predeterminado es aproximadamente 0.5.

61. - El método de la reivindicación 59, en donde el otro número predeterminado es cero.

62. - El método de la reivindicación 52, en donde los datos biológicos o físicos incluyen datos electrofisiológicos .