MXPA04007569A - Preparacion de la combinacion del inhibidor del intercambio sodio-hidrogeno cariporida con inhibidores ace para evitar la insuficiencia cardiaca y otras disfunciones de los organos relacionadas con la edad, padecimientos relacionados con la edad y pa - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a la preparacion de la combinacion de cariporida y ramipril para evitar o retardar o efectuar la regresion parcial de disfunciones de los organos relacionadas con la edad, especialmente la insuficiencia cardiaca, de padecimientos relacionados con la edad y para prolongar el tiempo de vida. La invencion tambien se refiere al uso de dicha preparacion de combinacion.

Description

SODIO-HIDRÓGENO CARIPORIDA CON INHIBIDORES ACE PARA EVITAR LA INSUFICIENCIA CARDÍACA Y OTRAS DISFUNCIONES DE LOS ÓRGANOS RELACIONADAS CON LA EDAD, PADECIMIENTOS RELACIONADOS CON LA EDAD Y PARA PROLONGAR EL TIEMPO DE VIDA.

Descripción , ·. Producto de combinación del inhibidor del intercambio de sodio- hidrógeno cariporida con inhibidores de ACE para prevenir la insuficiencia cardiaca y otras disfunciones de órganos relacionadas con la edad, trastornos relacionados con la edad y para prolongar la vida. La invención describe una combinación de cariporida (Hoe 642), un inhibidor del intercambiador celular de sodio-hidrógeno, y el inhibidor de ACE ramipril, y el uso de la misma en medicina humana y veterinaria para prevenir la insuficiencia cardiaca y otros desarreglos funcionales y cambios disfuncionales en órganos corporales relacionados con la edad, para prevenir trastornos relacionados con la edad y para prolongar la vida conservando una calidad de vida mejorada. El documento WO 00/38661 describe el uso de inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno (NHE) para producir un medicamento para prevenir la disfunción de órganos relacionada con la edad, trastornos relacionados con la edad y para prolongar la vida. En este caso, se describen inhibidores del intercambiador celular de sodio-hidrógeno para la producción de un medicamento para prevenir desarreglos funcionales y cambios disfuncionales en los órganos corporales relacionados con la edad, para prevenir trastornos relacionados con la edad y para prolongar la vida conservando una calidad de -vida mejorada. Los representantes típicos de inhibidores de NHE que se citan son las cariporidas y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo mesilato de cariporida, que tiene la siguiente fórmula: En el siguiente texto, la base libre de cariporida y sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo el mesilato de cariporida, están incluidos en el término cariporida. El documento WO 00/38661 registraba los descubrimientos biológicos en ratas sanas normotensas. Los inhibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), por ejemplo el ramipril, no tienen, en contraste con los inhibidores de NHE, ningún efecto protector en absoluto sobre los cambios patológicos en órganos relacionados con la edad descritos en ratas viejas normotensas. Además, el documento WO 00/38661 considera la combinación de inhibidores de NHE con medicamentos que reducen la presión sanguínea tales como con inhibidores de ACE, antagonistas de receptor de angiotensina, etc., para utilizar, además del efecto protector de los inhibidores de NHE frente al envejecimiento, el posible beneficio de un efecto reductor sobre la presión sanguínea por agentes hipotensivos. No se esperaba un aumento del efecto prolongador de la vida o un efecto protector sobre cambios patológicos en órganos relacionados con la edad.

Era conocido desde hace tiempo en la bibliografía que el ramipril, que tiene la fórmula prolonga significativamente el intervalo de vida de ratas espontáneamente hipertensas, que se acorta como consecuencia de su trastorno hipertensivo. Se muestra ahora en los presentes descubrimientos experimentales que los inhibidores de NHE causan igualmente, por su parte y en combinación con los inhibidores de ACE, un efecto significativo prolongador de la vida y un efecto protector sobre los cambios patológicos en órganos relacionados con la edad en ratas espontáneamente hipertensas (SHR). Para excluir un efecto reductor de la presión sanguínea por el inhibidor de ACE ramipril como efecto secundario para una posible prolongación de la vida, se utilizó ramipril a una dosis inferior a la umbral en relación con la reducción de la presión sanguínea. Había además, sorprendentemente, significativamente más efectos favorables protectores de la edad con el tratamiento de combinación con el inhibidor de NHE canporida y el inhibidor de ACE ramipril, mientras que no había efecto reductor sobre la presión sanguínea. El tratamiento de combinación es significativamente superior a los dos productos individuales.

Una dosis inferior a la umbral de ramipril, que no reduce la presión sanguínea, en ratas está normalmente en el intervalo de 1 a 50 xg por kg de peso corporal al día. En seres humanos, una dosis inferior a la umbral de ramipril en la administración a una persona con un peso corporal de aproximadamente 70 kg está generalmente en el intervalo de 0,1 a 1 ,0 mg por día y persona, preferiblemente de 0,3 a 0,7 mg por día y persona, por ejemplo 0,625 mg por día y persona. Para los experimentos, se trataron ratas viejas espontáneamente hipertensas (edad = 18 meses) con el inhibidor de NHE cariporida o con una dosis inferior a la umbral del inhibidor de ACE ramipril, que no reducía la presión sanguínea, o con una combinación correspondiente de los dos ingredientes activos. Este modelo de rata hipertensa se considera generalmente representativo de la hipertensión esencial humana. Se emplearon 27 ratas hipertensas de 18 meses de edad para cada grupo experimental. Tres meses después del inicio del tratamiento, cuando el número de animales supervivientes en el grupo de control de placebo era de sólo 7, se llevó a cabo un análisis intermedio en 7 animales de cada grupo. Los corazones de las SHR tratadas con dosis bajas de ramipril mostraron una reducción significativa de la fuerza de contracción miocárdica en comparación con los corazones de control de placebo. En contraste con esto, la cariporida y la combinación de ramipril/cariporida mejoraron significativamente el funcionamiento del corazón.

Igualmente, la fibrosis miocárdica, que se correlaciona con la insuficiencia cardiaca, se redujo significativamente por la monoterapia con cariporida y por la combinación de ramipril/cariporida. Los pesos significativamente menores de los corazones muestran igualmente el efecto antifibrótico, que está dirigido contra el desarrollo de insuficiencia cardiaca, de la combinación de ramipril/cariporida y de la cariporida. Los productos individuales ramipril y cariporida conducen a una mejora de la tasa de supervivencia en comparación con el tratamiento con placebo. No fueron detectables diferencias significativas en las tasas de supervivencia con cariporida y ramipril en este caso. Sorprendentemente, la combinación de cariporida/ramipril conduce a un aumento significativo de la tasa de supervivencia en comparación con los efectos producidos por los compuestos individuales. Por tanto, la cariporida puede utilizarse según esta invención junto con el ramipril de manera ventajosa como producto farmacéutico en animales, preferiblemente en mamíferos, y especialmente en seres humanos. La invención se refiere a la combinación de cariporida y ramipril para uso en medicina humana y veterinaria, por ejemplo en perros. Los dos ingredientes activos pueden combinarse de tal manera que la cariporida y el ramipril se administren conjuntamente en un medicamento (producto de combinación) o que un medicamento que comprende un ingrediente activo cariporida y un medicamento separado que comprende ramipril se administren simultánea o sucesivamente en cualquier secuencia. La administración sucesiva incluye una combinación en la que los medicamentos individuales se administran en diferentes momentos y mediante diferentes vías para conseguir un efecto mejor. Sin embargo, puede ser también ventajoso administrar en primer lugar una dosis adecuada de un medicamento y administrar posteriormente el otro medicamento, por ejemplo mediante infusión, hasta que haya ocurrido el efecto de combinación - deseado, por ejemplo un funcionamiento cardiaco mejorado. Dependiendo de las circunstancias del caso individual, puede ser más beneficioso administrar cariporida y ramipril en forma de un producto de combinación farmacéutico en el que los dos ingredientes activos están presentes en una relación fija de cantidades, o administrarlos en forma de productos farmacéuticos individuales separados. En este último caso, en el que la relación de cantidades de los dos ingredientes activos puede variar, es posible que los productos individuales estén presentes en un envasado primario adecuado y, cuando sea apropiado, junto con instrucciones para uso que se refieren al uso según la invención, en un envase qonjunto, o para los productos individuales cuando sea apropiado que estén presentes, cada uno junto con las instrucciones de uso que se refieren al uso según la invención, en envases separados. Todos dichos productos y presentaciones están comprendidos en la presente invención. La elación en peso de cariporida a ramipril en las combinaciones de la invención está normalmente en el intervalo de 1 :0,0001 a 1 :1 , preferiblemente entre 1 :0,0001 y 1 :0,1 , por ejemplo entre 1 :0,0005 y 1 :0,01.

La presente invención se refiere también a preparaciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo tanto cariporida como ramipril además de vehículos y excipientes farmacéuticamente convencionales. Las preparaciones farmacéuticas comprenden normalmente 0,01 a 90% en peso de cariporida y ramipril. Las preparaciones farmacéuticas pueden producirse de manera conocida por sí misma. Con este fin, los ingredientes activos se convierten conjuntamente con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos en una forma de administración o forma de dosificación adecuada que puede utilizarse como producto farmacéutico en medicina humana o medicina veterinaria. Se aplican las correspondientes afirmaciones a preparaciones farmacéuticas que comprenden los ingredientes activos cariporida y ramipril separadamente y empleadas según la invención. Se reivindican particularmente productos de combinación de cariporida y ramipril para inhibir el desarrollo de trastornos relacionados con la edad en medicina humana o veterinaria, para inhibir el desarrollo de una lesión de órganos relacionada con la edad, para prolongar ,la vida y/o para prevenir o inhibir la progresión adicional de insuficiencia cardiaca y la regresión parcial del trastorno. La presente invención se refiere también al uso de cariporida y ramipril para producir una preparación farmacéutica y al uso de la misma como medicamento para inhibir el desarrollo de trastornos relacionados con la edad en medicina humana o veterinaria, para inhibir el desarrollo de una lesión de órganos relacionada con la edad, para prolongar la vida y/o para prevenir o inhibir la progresión adicional de insuficiencia cardiaca y la regresión parcial del trastorno. La dosificación de los ingredientes activos cariporida y/o ramipril a administrar depende del caso individual, y debe adaptarse a las circunstancias del caso individual como es habitual para un efecto óptimo. Por tanto, depende por supuesto de la frecuencia de administración y de la naturaleza de las formulaciones farmacéuticas empleadas en cada caso para terapia o profilaxis, pero también de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, y del sexo, edad, peso y respuesta individual de la persona o animal a tratar y de si la terapia es aguda o crónica o el objetivo es la profilaxis. Con el uso de las invenciones como productos farmacéuticos en animales, preferiblemente en mamíferos, y especialmente en seres humanos, la dosificación de ramipril puede variar en el intervalo de 0,1 a 10 mg por día y persona (con un peso corporal de aproximadamente 70 kg), preferiblemente de 0,1 a 5 mg por día y persona, particularmente preferiblemente de 0,1 a 2,5 mg por día y persona. La dosis de ramipril puede administrarse también en un intervalo inferior a Ja umbral de 0,1 a 1 mg por día y persona, preferiblemente de 0,3 a 0,7 mg por día y persona. Ld dosis de cariporida puede variar entre 50 mg y 1 g por día y persona, preferiblemente entre 100 y 500 mg por día y persona. Es posible por ejemplo que la dosis de ramipril sea de 0,625 mg por día y persona, y que la dosis de cariporida sea de 200 mg por día y persona.

Con los tratamientos de combinación de la invención es posible administrar cariporida y ramipril en dosis menores que con la administración de sólo uno de los dos ingredientes activos. Con el tratamiento de combinación de la invención es posible administrar la dosis diaria de ingredientes activos toda de una vez o dividirla en una pluralidad de, por ejemplo, dos, tres o cuatro administraciones. Los productos farmacéuticos que comprenden combinaciones de cariporida y ramipril de la invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por ejemplo intravenosa, rectal, transdérmica o tópica, dependiendo la administración preferida del caso individual. Los excipientes adecuados para la formulación farmacéutica deseada son familiares para el trabajador experto basándose en su conocimiento experto. Además de disolventes, fomnadores de gel, bases de supositorios, excipientes de comprimidos y otros vehículos de ingredientes activos, es posible utilizar por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, aromas enmascarantes, conservantes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto depósito, sustancias tampón o colorantes. Para una forma para Uso oral, los compuestos activos se mezclan con los- aditivos adecuados con este fin, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten mediante métodos convencionales en las formas de administración adecuadas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de vehículos inertes que pueden utilizarse son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. La preparación es preferible tanto en forma de granulos secos como húmedos. Son ejemplos de vehículos oleosos o disolventes adecuados aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Son ejemplos de disolventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas agua, etanol o soluciones de azúcar o mezclas de las mismas. Son ejemplos de excipientes adicionales, también para otras formas de administración, polietilenglicoles y polipropilenglicoles. Para administración subcutánea o intravenosa, se convierten los compuestos activos, si se desea, con las sustancias útiles con este fin tales como solubilizantes, emulsionantes o excipientes adicionales, en una solución, suspensión o emulsión. Son ejemplos de disolventes adecuados agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, así como soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol, o también mezclas de los diversos disolventes citados. Datos experimentales Se investigó el efecto ' de una combinación de ramipril y cariporida sobre la tasa de supervivencia, fibrosis y pesos cardiacos de ratas con hipertensión genéticamente relacionada. Con este fin, se trataron ratas viejas espontáneamente hipertensas (edad= 18 meses) con el inhibidor de NHE cariporida o con una dosis inferior a la umbral, que no reducía la presión sanguínea, del inhibidor de ACE ramipril, o con una combinación correspondiente de los dos ingredientes activos. Se emplearon 27 ratas hipertensas de 18 meses de edad para cada uno de los cuatro métodos de tratamiento. Se administraron 400 mg/kg de peso corporal de cariporida mediante el alimento (0,6% de cariporida en dieta de rata estándar) y 10 g kg de peso corporal de ramipril mediante el agua de bebida como dosis diaria. Tres meses después del tratamiento, cuando sólo permanecían n= 7 animales supervivientes en el grupo de control de placebo, se llevó a cabo un análisis intermedio con n= 7 animales de cada grupo. Los métodos de tratamiento indicados anteriormente se aplicaron de forma continua desde el mes 18 para las ratas restantes aún supervivientes en cada grupo. Para demostrar que la dosis de ramipril no reducía la presión sanguínea, se llevaron a cabo medidas regulares de la presión sanguínea de las ratas mediante el método del manguito en la cola, sin que fueran detectables diferencias significativas en los cuatro grupos de tratamiento. Por tanto, se emplearon 20 ratas de 18 meses de edad para investigar la tasa de supervivencia para cada grupo experimental (Tabla 1 ). Los resultados de la observación se resumen en la Tabla 2. Grupo Tratamiento N Placebo 20 2 Ramipril 20 3 Cariporida 20 4 Combinación 20 Tab. 1 : Grupos experimentales Tab. 2: Número de ratas supervivientes Se muestra a continuación una investigación de si es detectable una mejora en la tasa de supervivencia en comparación con el placebo para los grupos de producto, y de si es detectable una mejora de la tasa de supervivencia en comparación con los productos individuales para el producto de combinación. Análisis descriptivo La Figura 1 muestra el perfil de la tasa de supervivencia para todos los grupos de tratamiento con detalle. Evidentemente, hay claras diferencias entre los grupos de placebo y producto por un lado y entre los productos individuales y la combinación después de que el experimento haya durado sólo 3-4 meses. El tratamiento de combinación proporcionó los mejores resultados a lo largo del periodo experimental. Es igualmente evidente que el control de placebo era claramente inferior a todos los tratamientos. Análisis estadístico La Tabla 3 muestra los resultados de todas las comparaciones por parejas de dos grupos de tratamiento respectivamente. Los resultados de ensayo se aplican a un nivel de significación múltiple de un 5%.

Tab. 3: Ensayo de log-rank ajustado de Holm *ind¡ca diferencia significativa, n.s.= no significativa Todos los grupos de ¦ producto son diferentes de forma estadísticamente significativa del grupo de placebo, lo que puede interpretarse conjuntamente con la figura 1 como eficacia de los tratamientos. La figura 1 revela adicionalmente distintas ventajas del producto de combinación en comparación con los productos individuales.

Tiempo medio de supervivencia La tabla 4 muestra las estimaciones del tiempo medio de desensibilización, el tiempo en que la tasa de supervivencia en la población de animales experimentales alcanza justo un 50%.

Tab. 4. Tiempo medio de supervivencia Según esto, la proporción de animales supervivientes en el grupo de placebo ha caído al 50% después de sólo 1 ,5 meses, mientras que no se espera esto hasta después de 8 meses con un tratamiento de combinación. Los productos individuales alcanzan un tiempo medio de supervivencia de 4 meses, que es menor que la mitad que el producto de combinación. Métodos estadísticos El análisis estadístico se llevó a cabo esencialmente utilizando el procedimiento LIFETEST de SAS/STAT [SAS Institute Inc. (1989); Guía del usuario de SAS/STAT, versión 6, 4a edición, volumen 2; Cary, NC; SAS Institute Inc]. Los ensayos de log-rank se llevaron a cabo por parejas sobre los grupos experimentales y se ajustaron para obtener un nivel de significación múltiple de un 5% según Holm: S. Holm (1979): "A Simple Sequentially Rejective Múltiple Test Procedure", Scand. J. Statist.; 6, pág. 65-70. Conclusión sobre las tasas de supervivencia Los productos individuales ramipril y cariporida conducen a una mejora estadísticamente significativa de la tasa de supervivencia en comparación con el tratamiento con placebo. No fueron detectables diferencias significativas en las tasas de supervivencia con cariporida y ramipril al nivel de significación elegido. El tratamiento de combinación es significativamente superior a los dos productos individuales. La hipertensión crónica conduce en los animales viejos espontáneamente hipertensos a procesos de transformación en tejido miocárdico que corresponden esencialmente a los que tienen lugar en seres humanos. En una fase temprana (meses 10-15 de vida) insuficiencia cardiaca compensada con hipertrofia (etapa NYHA l-ll), y en la fase tardía (meses 16-21 de vida) insuficiencia cardiaca descompensada con dilatación ventricular y fibrosis (etapa NHYA lll-IV). Como se citó anteriormente, se llevó a cabo un análisis intermedio con n= 7 animales de cada grupo 3 meses después del inicio del tratamiento, cuando sólo permanecían n= 7 animales supervivientes en el grupo de control de placebo. Se llevaron a cabo determinaciones entre otras cosas del peso cardiaco total y de los pesos de los ventrículos izquierdo y derecho y de la relación molar de hidroxiprolina a arginina en el tejido cardiaco (determinada por HPLC), que es un marcador de fibrosis miocárdica. De forma interesante, era posible reducir una fibrosis preexistente con el tratamiento de inicio tardío con cariporida, pero no con ramipril, y se observó una reducción aún mayor de la fibrosis con la combinación ramipril/cariporida (Fig. 2). Estos efectos se reflejan también en los pesos de los corazones (Fig. 3). Los rótulos -y títulos utilizados en los dibujos son los siguientes: Fig. 1 : tiempos de supervivencia Kaplan-Meier Eje Y: tasa de supervivencia (1= 100%) Eje X: tiempo en meses desde el inicio del tratamiento (inicio del tratamiento= 0, idéntico al mes 18 de vida). Fig. 2: efecto del tratamiento tardío con cariporida y ramipril sobre la fibrosis miocárdica en ratas viejas espontáneamente hipertensas Eje Y: grupos de producto Eje X: hyp/arg es la relación de hidroxiprolina a arginina, y se considera como un marcador de la fibrosis. * significa p< 0,05 frente a placebo n= 7 por grupo Fig. 3; efecto del tratamiento tardío con cariporida y ramipril sobre el peso de los corazones de ratas espontáneamente hipertensas Eje Y: grupos de producto Eje X: mg de peso cardiaco por 100 g de peso corporal ? Corazón completo S Ventrículo izquierdo B Ventrículo derecho *p < 0,05 frente a placebo n= 7 por grupo Sumario de los resultados Los presentes resultados muestran que la terapia con una combinación del inhibidor de NHE1 cariporida y ramipril tiene un efecto prolongador de la vida e inhibe la progresión o revierte parcialmente una lesión de órganos relacionada con la edad, en particular la insuficiencia cardiaca, incluso con terapia de inicio tardío y/o enfermedades hipertensas.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1.- Un producto de combinación de cariporida y ramipril. 5

2.- Un producto de combinación de cariporida y ramipril según la reivindicación 1 para inhibir el desarrollo de trastornos relacionados con la edad en medicina humana y veterinaria.

3. - Un producto de combinación de cariporida y ramipril o según una y más de las reivindicaciones 1 y 2 para inhibir el desarrollo de una lesión de órganos relacionada con la edad en medicina humana o veterinaria.

4. - Un producto de combinación de cariporida y ramipril según una y más de las reivindicaciones 1 , 2 y 3 para prolongar la vida en 5 medicina humana o veterinaria.

5. - Un producto de combinación de cariporida y ramipril según una o más de las reivindicaciones 1 , 2 y 3 para prevenir o inhibir la progresión posterior de la insuficienciá cardiaca y para la regresión parcial del o trastorno en medicina humana o veterinaria.

6.- El uso de cariporida en combinación con ramipril para producir un medicamento para inhibir el desarrollo de trastornos relacionados con la edad en medicina humana o veterinaria. 5

7.- El uso de cariporida en combinación con ramipril según la reivindicación 6 para producir un medicamento para inhibir el desarrollo de una lesión de órganos relacionada con la edad en medicina humana o veterinaria. 0

8.- El uso de cariporida en combinación con ramipril según las reivindicaciones 6 y/o 7 para producir un medicamento para prolongar la vida en medicina humana o veterinaria.

9. - El uso de cariporida en combinación con ramipril según 5 las reivindicaciones 6 y/o 7 para producir un medicamento para prevenir o inhibir la progresión posterior de la insuficiencia cardiaca y para la regresión parcial del trastorno en medicina humana o veterinaria.

10. - Un producto que comprende cariporida en combinación o con ramipril para uso simultáneo, separado o secuencial para inhibir el desarrollo de trastornos relacionados con la edad, para inhibir el desarrollo de una lesión de órganos relacionada con la edad, para prolongar la vida y/o para prevenir o inhibir la progresión adicional de la insuficiencia cardiaca y para la regresión parcial del trastorno en medicina humana o veterinaria.