MXPA01010106A - Uso de inhibidores de cyp2d6 en terapias de combinacion - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere al uso de un inhibidor de CYP2D6 en combinación con un fármaco que tiene el metabolismo catalizado por CYP2D6, en la que el fármaco y el inhibidor de CYP2D6 no son el mismo compuesto;y las composiciones farmacéuticas para dicho uso.

Description

USO DE INHIBIDORES DE CYP2D6 EN TERAPIAS DE COMBINACIÓN Antecedentes ß Esta invención se refiere al uso de un inhibidor del 5 CYP2D6 en combinación con un fármaco que tiene el metabolismo catalizado por CYP2D6 para mejorar el perfil farmacocinético del fármaco. La eliminación de fármacos en humanos puede producirse mediante varios mecanismos, tales como metabolismo, excreción Q en orina, excreción en bilis, etc. Pese a los muchos tipos de mecanismos de eliminación, una gran proporción de fármacos se eliminan en humanos mediante el metabolismo hepático. El metabolismo hepático puede consistir en reacciones oxidativas (por ejemplo, hidroxilación, desalquilación heteroatómica) _ y conjugativas (por ejemplo, glururonidación, acetilación) . 5 Nuevamente, pese a las muchas posibilidades de tipos de reacciones metabólicas, una mayoría de fármacos se metaboliza por rutas oxidativas. Así, la ruta principal de eliminación de una inmensa mayoría de fármacos es el metabolismo oxidativo hepático. De las enzimas implicadas en el metabolismo oxidativo 0 de los fármacos, la superfamilia de enzimas del citocromo P- 450 (CYP) es su principal colaborador. El CYP constituye una clase de más de 200 enzimas que son capaces de catalizar diversos tipos de reacciones oxidativas (por un supuesto mecanismo de reacción común) en un amplio intervalo de estructuras de sustrato xenobiótico. En humanos, el metabolismo catalizado por el CYP .de la mayoría de los fármacos se lleva a cabo por una de cinco isoformas: CYP1A2 , CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4 , siendo las tres últimas las más importante de esas enzimas. De todas las isoformas humanas de CYP conocidas, la CYP2D6 es sobre la que se han realizado mayores avances del conocimiento en cuanto a la especificidad del sustrato. Esta isoforma está implicada casi exclusivamente en el metabolismo oxidativo de fármacos amina lipófilos. Entre los sustratos bien conocidos de CYP2D6 se incluyen los neurolépticos, los antiarrítmicos tipo ÍC, los 2-bloqueantes, los antidepresivos (antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la monoamina oxidasa) , y otros tales como la codeína y el dextrometorfano. Se hipotetiza que esta especificidad aparente para las aminas como sustratos aumenta en presencia de un residuo ácido de un aminoácido en el sitio de unión del sustrato. Este residuo puede formar una interacción iónica con sustratos amina mientras los sitios se posicionan para la oxidación en las proximidades del centro de hierro reactivo del grupo hemo del CYP. Las relaciones entre la estructura y la actividad de CYP2D6 y el metabolismo de las aminas han conducido al desarrollo de un modelo predictivo para esta enzima que establece que la posición de oxidación de un sustrato de CYP2D6 es de 5 Á a 7 Á desde el nitrógeno de la amina básica.

También se ha hipotetizado sobre algunos requisitos esféricos adicionales. Muchos compuestos para los que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6 muestran comúnmente una o más características perjudiciales en relación con las fa acocinéticas humanas. Estas características son: (1) amplia disparidad en la exposición entre los individuos que poseen y los que carecen de una copia del gen de CYP2D6 ("metabolizadores rápidos y lentos"); (2) alta variabilidad entre individuos en la exposición entre los metabolizadores rápidos; (3) propensión a relaciones exposición-dosis supraproporcionales; (4) frecuentes interacciones fármaco-fármaco; y (5) cortas semividas y escasa biodisponibilidad oral debida a la extensa depuración hepática de primer paso.

Aunque no todos los sustratos de CYP2D6 poseen estas características, la mayoría de los sustratos de CYP2D6 presentan una o más . A mediados de los años 80 se realizaron observaciones concernientes a la disparidad en la exposición a los fármacos en un pequeño grupo de la población. En algunos casos, las elevadas exposiciones observadas en una minoría de individuos también estaban asociadas con reacciones adversas. Estas observaciones condujeron al descubrimiento del polimorfismo genético de CYP2D6. El gen de CYP2D6 está ausente en un 5-10% de la población caucásica (denominada en lo sucesivo metabolizadores lentos o PM) . Tales individuos pueden distinguirse del resto de la población (metabolizadores rápidos o EM) mediante un examen del genotipo a través del análisis del polimorfismo de la longitud del fragmento de restricción o a través de la determinación del fenotipo mediante la medida de la tasa en orina de dextrorfano/dextrometorfano después de la administración del último compuesto. Cuando se construyeron los histogramas de la exposición a los compuestos prototípicos depurados por CYP2D6 de la población, se observó una distribución bimodal. •Por ejemplo, la semivida media de la fase terminal de la propafenona, un compuesto bien conocido depurado por CYP2D6, es de 5,5 horas en los metabolizadores rápidos, pero es de 17,2 horas en los metabolizadores lentos. Las diferencias entre EM y PM se exacerban típicamente con la administración oral de los compuestos depurados por CYP2D6 debido a las considerables disparidades en la extracción de primer paso. La exposición a la propafenona después de la administración oral es 4,2 veces mayor en PM frente a EM. Así, los compuestos depurados por CYP2D6 pueden estar sujetos a un aumento de incidencias por efectos adversos, debido a las elevadas exposiciones sistémicas observadas en PM. A pesar del polimorfismo genético, existe un elevado grado de variabilidad entre individuos en la exposición a los compuestos depurados por CYP2D6 entre aquellos individuos considerados como metabolizadores rápidos. Aunque actualmente no se conoce una razón para esta variabilidad, no parece que se deba a un incremento en el número de copias del gen del CYP2D6 (aunque tal genotipo está recogido en la bibliografía en Suecia) , ni parece deberse a factores ambientales ya que nunca se ha demostrado que esta isoforma del CYP sea inducible. Un ejemplo de este fenómeno de variabilidad se demuestra por la exposición al agente antidepresivo imipramina y a su metabolito desipramina, que muestra una variación de 20 veces las concentraciones plasmáticas en estado estable después de la administración oral. Para los compuestos con índices terapéuticos elevados, esta variabilidad puede no ser problemática. Sin embargo, si el índice terapéutico para un compuesto depurado por CYP2D6 se aproxima a 10, es probable que se observe un aumento de incidencias por efectos adversos. La eliminación metabólica es un proceso potencialmente saturable. La eliminación intrínseca (CI'ml, la capacidad de un órgano para depurar un compuesto sin obligación impuesta por el flujo sanguíneo al órgano o por uniones de proteínas plasmáticas) es una función de parámetros de Michaelis-Menten: en la que tanto Vmx como KM son constantes fijas y [S] representa la concentración del fármaco en el órgano de eliminación. Para la mayoría de los fármacos, las concentraciones de fármaco alcanzadas típicamente in vi vo están muy por debajo de la KM y de ese modo el denominador de la expresión anterior termina siendo un valor constante de KM. Sin embargo, para muchas reacciones catalizadas por CYP2D6, los valores de KM son típicamente bajos. Se hipotetiza que esto es debido a la formación del enlace iónico fuerte (en relación a otras enzimas CYP) entre los sustratos con amina catiónica y el aminoácido aniónico del sitio de unión al sustrato de CYP2D6. Así, para los compuestos depurados por CYP2D6, las concentraciones del fármaco pueden aproximarse y superar los valores de KM que conducen a valores de eliminación intrínsecos que disminuyen con el incremento de la concentración del fármaco. Ya que la concentración del fármaco está relacionada con la dosis, se observa que la eliminación desciende con el incremento de dosis. Con disminuciones en la eliminación por incrementos en la dosis, se observa así que la exposición aumenta de manera supraproporcional con el incremento de dosis. Tal relación se ha descrito en la bibliografía científica para los compuestos depurados por CYP2D6 propafenona y paroxetina. Es interesante que este fenómeno no se observe en los metabolizadores lentos, ya que la isoforma CYP2D6 no está presente en esos individuos .

El parámetro KM es una función compleja de las constantes de velocidad enzimática que, para el CYP, tienen un componente fuerte de las constantes de velocidad de unión al sustrato. Es posible que la inhibición competitiva del metabolismo de un fármaco se produzca por la unión de un sustrato catalíticamente competente a un segundo fármaco. Puesto que las K^, para las enzimas CYP están estrechamente relacionadas con las constantes de unión, en muchos casos se aproximan a los valores de K¡. Para CYP2D6, valores bajos de KM para los sustratos típicos también pueden dar lugar a valores bajos de Kj para esos mismos sustratos como inhibidores competitivos. Los valores bajos de K¡ reflejan un mayor potencial para producir interacciones fármaco- fármaco, ya que las concentraciones y dosis de fármaco más bajas son adecuadas para mostrar inhibición. Así, el potencial de interacciones fármaco-fármaco probablemente tiene más que ver con los sustratos de CYP2D6 que con otros sustratos de CYP, debido a las mayores afinidades de unión de los primeros . Así, puesto que los valores de K¡ siguen típicamente a los valores de KM, el potencial para las interacciones fármaco-fármaco normalmente está estrechamente relacionado con el potencial para las relaciones supraproporcionales dosis-exposición. Como se mencionó anteriormente, la eliminación está relacionada con el término V^/K^. Para los compuestos con valores similares de Vmax, cuánto más bajo sea el valor de K más alta es la eliminación. Puesto que muchos sustratos de CYP2D6 tienen valores de KM muy bajos, estos compuestos, como una clase, es más probable que muestren una depuración hepática elevada in vivo . La eliminación hepática elevada da lugar a semividas más cortas . También da lugar a una extracción hepática de primer paso mayor que puede producir biodisponibilidades orales bajas. Este punto está representado por los compuestos (7S, 9S) -2- (2-pirimidil) -7- (succinamidome il) -prehidro-lH-pirido- [1,2 -a] pirazina) ("sunipetrón") (KM de aproximadamente 1 µM, semivida en humanos de aproximadamente 1' hora), (2S, 3S) -2-fenil-3 - (2-metoxifenil) -metilaminopiperidina (K^ de aproximadamente 1 µM, semivida en humanos de aproximadamente 4,7 horas), (1S,2S) -1- ( -hidroxifenil) -2- (4 -hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il) -1-propanolol (KM de aproximadamente 3-4 µM, semivida en humanos de aproximadamente 3-4 horas), y (2S, 3S) -2-fenil-3- (2-metoxi-5-trifluorometoxifenil) -metilamino-piperidina (KM de aproximadamente 1 µM, semivida en humanos de aproximadamente 8 horas), que son todos sustratos de CYP2D6. Los dos primeros compuestos tienen valores de KM en el intervalo de 1 µM. Las semividas en humanos para estos dos compuestos son de 1,1 y 4,7 horas, y los valores de biodisponibilidad oral en humanos para estos dos compuestos son 4,6% y 1,0%, respectivamente. Los valores de eliminación para los dos primeros compuestos, medidos después de la administración intravenosa en humanos, están en el intervalo de los valores limitantes del flujo sanguíneo, sugiriendo que la extracción hepática supera el 90%. Se conocen varios compuestos que inhiben las reacciones de CYP2D6, tanto mediante inhibición "pura" como actuando como sustratos competitivos. A diferencia de otras muchas enzimas CYP, se conocen algunos inhibidores potentes para CYP2D6. Nuevamente, se cree que la interacción iónica entre el grupo amina catiónico del inhibidor y el residuo aniónico del aminoácido de CYP2D6" es al menos parcialmente responsable de la potencia de los inhibidores de CYP2D6. Dos ejemplos de inhibidores potentes de CYP2D6 son la quinidina y la ajmalacina: quinidina i, | = 80 nM ajmalacina!, K¡ = 4.6 pM La quinidina representa un agente antiarrítmico comúnmente utilizado, mientras que la ajmalacina es un producto natural menos conocido con actividad vasodilatadora. Puesto que la quinidina es una sustancia administrada comúnmente, los estudios de interacción del fármaco se han realizado in vivo para este fármaco y los compuestos depurados por CYP2D6. La quinidina tiene el efecto de convertir un metabolizador rápido en el fenotipo de metabolizador lento mediante la inhibición de CYP2D6. Además, recientemente se ha encontrado que los extractos del mosto de St . John contienen sustancias constituyentes que muestran actividad inhibidora del CYP, incluyendo la inhibición de CYP2D6. Ejemplos de sustancias constituyentes del extracto de St . John que muestran actividad inhibidora del CYP son hiperforina, 13, II8-biapigenina, hipericina y quercetina. Otros compuestos sin identificar también muestran actividad inhibidora del CYP. Para los compuestos depurados por CYP2D6 el problema que se enfoca frecuentemente es la disparidad en las exposiciones entre los metabolizadores rápidos y lentos y la elevada variabilidad mostrada por los metabolizadores rápidos. Sin embargo, lo que a menudo se pasa por alto es el hecho de que estos compuestos tienen típicamente farmacocinéticas muy satisfactorias en los metabolizadores lentos. En los individuos que carecen de la enzima CYP2D6, los compuestos depurados por CYP2D6 : (1) tienen típicamente valores de t1/2 elevados y una biodisponibilidad oral elevada y (2) no muestran relaciones supraporporcionales dosis-exposición. Al carecer de la enzima CYP2D6, la variabilidad de las exposiciones al fármaco en los metabolizadores lentos no es mayor que las variabilidades mostradas por los compuestos que no son depurados por CYP2D6. Aunque se han hecho intentos para vincular la condición de metabolizadores lentos con la propensión a diversos estados patológicos, todavía no se ha establecido una relación causa-efecto definitiva. Así, puesto que los metabolizadores lentos representan un segmento de la población normal y saludable, no se prevé que el hecho de convertir metabolizadores rápidos en metabolizadores lentos por la administración de un inhibidor específico de CYP2D6 dé lugar a algún efecto adverso relativo a la inhibición de esta enzima. Esta invención se refiere a la formulación conjunta o al uso combinado de un inhibidor de CYP2D6 y un compuesto depurado por CYP2D6. Así, en lugar de evitar la interacción fármaco-fármaco, esta invención implica desarrollar intencionadamente una 'interacción tal qué mejore las farmacocinéticas de compuestos terapéuticamente útiles, pero farmacocinéticamente defectuosos. Tal planteamiento es análogo a la utilización de formulaciones de 'liberación continua para intensificar las farmacocinéticas de los fármacos. Sin embargo, pese a modular la eliminación del fármaco por la limitación de la tasa de entrada, este método busca hacer lo mismo modulando la tasa de eliminación directamente. Además de alargar la semivida, un inhibidor de CYP2D6 intensificaría la exposición oral debido a la supresión de la extracción hepática de primer paso. Sumario de la Invención Esta invención se refiere a un procedimiento de administración de un fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6 (también denominada en todo este c * documento "Fármaco Terapéutico"), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un inhibidor de CYP2D6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, a un humano que necesita la actividad farmacéutica deseada de tal fármaco, en la que el Fármaco Terapéutico y el inhibidor de CYP2D6 no son el mismo compuesto. El procedimiento anterior se denomina en lo sucesivo "Procedimiento de Combinación". Esta invención también se refiere al Procedimiento de Combinación en el que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6 es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina que contiene un resto alquilamina primaria, secundaria o terciaria (por ejemplo, la sertralina o la fluoxetina) . Esta invención también se refiere al Procedimiento de Combinación, en el que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6 es un antagonista del receptor del NMDA (N-metil-D-aspartato) que contiene un resto de alquilamina primaria, secundaria o terciaria. Esta invención también se refiere al Procedimiento de Combinación, en el que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6 es un antagonista del receptor de la neuroquinina-1 , (NK-1) que contiene un resto de c ' alquilamina primaria, secundaria o terciara. Esta invención también se refiere al Procedimiento de Combinación, en el que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6 es un antidepresivo tricíclico que contiene un resto de alquilamina primaria, secundaria o terciaria (por ejemplo, la desipramina, la imipramina o la clomipramina) . Una forma de realización preferida de esta invención se refiere al Procedimiento de Combinación, en el que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6, es la ( 2 S , 3 S ) - 2 - f e n i l - 3 - ( 2 - m e t o x i - 5 - trifluorometoxifeniDmetilamino-piperidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. Una forma de realización preferida de esta invención se refiere al Procedimiento de Combinación, en el que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6, es el sunipetrón o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. El sunipetrón tiene la siguiente estructura en la que Y es un grupo de fórmula Otra forma de realización preferida de esta invención se refiere al Procedimiento de Combinación, en el que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6 es el (ÍS, 2S) -1- (4-hidroxifenil) -2- (4 -hidroxi - - fenilpiperidin-1-il) -1-propanol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de otros fármacos para los que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6 son los siguientes: mequitazina (J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 437-442 (1998)); tamsulosina (Xenobiotica, 28, 909-22 (1998)); oxibutinina ( Pharmacoqen . , 8, 449-51 (1998)); ritonavir (Clin.PK, 35, 275-291 (1998)); iloperidona (J. Pharmacol. Exp. Ther., 286, 1285-93 (1998)); ? ibogaína (Druq Metab. Pispos. , 26, 764-8 (1998) ) ; delavirdina _•' (Druq Metab. Pispos., 26, 631-9 (1998)); tolteridina (Clin. o Pharmcol . Ther.. 63, 529-39 (1998)); prometazina (Rinshovakon, 29, 231-38 (1998) ) ; pimozida, (J. Pharmacol.

Exp. Ther. , 285 , 428-37 (1998)); epinastina (Res. Comm. Md.

Path. Pharmacol .. 98, 273-92 (1997)); tra odol (Eur. J. Clin.

Pharm. , 53 , 235-239 (1997) ) ; procainamida (Pharmacogenetics . 0 1, 381-90 (1997)); metanfetamina (Druq Metab. Pispos., 25, 1059-64 (1997)); tamoxifeno (C ncer Res. , 57, 3402-06 (1997)); nicergolina (Br. J. Pharm., 42, 707-11 (1996)) y fluoxetina (Clin. Pharmcol. Ther., 60, 512-21 (1996)). Todas las referencias anteriores se incorporan al presente documento mediante referencias en su totalidad. 5 Ejemplos de otros fármacos para los que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2P6, todos los cuales se mencionan, junto con sus respectivas rutas de biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6 (por ejemplo, O-desmetilación, hidroxilación, etc.) , en M.F. Fromm et al . en Advanced Druq 0 Deliverv Reviews, 27, 171-199 (1997), son los siguientes: alprenolol, amifla ina, amitriptilina, aprindina, brofaromina, buturalol, cinarizina, clomipramina, codeína, debrisoquina , desipramina, desme t ilci t alopram , dexfenfluramina, dextrometorfano, dihidrocodina, dolasetrón, encainida, etilmorfina, flecainida, flunarizina, fluvoxamina, guanoxano, haloperidol, hidrocodona, indora ina, imipramina, maprotilina, metoxianfetamina , metoxifenamina , * etilendioximetanfetamina, metoprolol, mexiletina, mianserina, minaprina, procodeína, nortriptilina, N- propilajmalina, ondansetrón, oxicodona, paroxetina, perhexilina, perfenazina, fenformina, prometazina, propafenona, propanolol, risperidona, esparteína, tioridazina, timolol, tomoxetina, tropisetrón, venlafaxina y zuclopentixol . Otras formas de realización preferidas de esta invención se refieren al Procedimiento de Combinación en el que el inhibidor de CYP2P6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que se emplea en tal procedimiento es la quinidina í o la ajmalacina o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos. Otras formas de realización de esta invención se refieren al procedimiento de Combinación, en el que el inhibidor de CYP2P6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que se emplea en tal procedimiento, se selecciona entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: sertralina (J. Clin. Psvchopharm. , 18, 55-61 (1998)); venlafaxina (Br. J. Pharm., 43, 619-26 (1997)); dexmedetomidina (DMD, 25, 651-55 (1997)); tripenelamina, premetazina, hidroxizina, (Druq Metab. Pispos., 26 , 531-39 (1998)) ; halofrintano y cloroquina, (Br. J. Clin. Pharm., 45, 315- (1998)); y moclobemida (Psvchophar . , 135, 22-26 (1998)). Una forma adicional de realización de esta invención se refiere al Procedimiento de Combinación en el que el c '* inhibidor de CYP2P6 que se emplea en tal procedimiento es el mosto de St. John o un extracto o un constituyente del mismo. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2P6 (también denominada en todo este documento "Fármaco Terapéutico"), o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; (b) una cantidad de un inhibidor de CYP2P6, o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que es eficaz en el tratamiento del trastorno o afección que el Fármaco Terapéutico mencionado en (a) tiene la finalidad de tratar; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que dicho fármaco y dicho inhibidor de CYP2D6 no son el mismo compuesto. La composición farmacéutica anterior se denomina en lo sucesivo "Composición Farmacéutica de Combinación" . Las formas de realización preferidas de esta invención se refieren a las Composiciones Farmacéuticas de Combinación en las que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2P6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que está contenido en tal composición farmacéutica GÍ es la (2S, 3S) -2-fenil-3- ( 2 -raetoxi - 5 - trifluorometoxifenil) metilaminopiperidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. Otras formas de realización preferidas de esta invención se refieren a las Composiciones Farmacéuticas de Combinación en las que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que está contenido en tal composición farmacéutica es el (ÍS , 2S) -1- (4-hidroxifenil ) -2 - (4 -hidroxi -4 - fenilpiperidin-1-il) -1-propanol o una sal del mismo s farmacéuticamente aceptable. Otras formas de realización preferidas de esta invención se refieren a las Composiciones Farmacéuticas de Combinación en las que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2P6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que está contenido en tal composición farmacéutica es el sunipetrón una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Otras formas de realización de esta invención se refieren a las Composiciones Farmacéuticas de Combinación en las que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que está contenido en tal composición se selecciona entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: mequitazina (J. Pharmacol. Exp. Ther. , 284, 437-442 (1998)); tamsulosina (Xenobiotica, 28, 909-22 (1998)); oxibutinina (Pharmacogen. , 8 , 449-51 (1998)); ritonavir (Clin. PK, 35, 275-291 (1998)); iloperidona (J. Pharmacol. Exp. Ther., 286, 1285-93 (1998)); ibogaína (Druq Metab. Pispos. , 26, 764-8(1998)); delavirdina (Pruq Metab. Pispos. , 26, 631-9 (1998)); tolteridina (Clin.- Pharmcol. Ther. , 63 , 529-39 (1998)), prometazina (Rinshoyakon, 29, 231-38 (1998)); pimozida, J. Pharmacol, Exp. Ther., 285, 428-37 (1998)); epinastina (Res. Comm. Md. Path. Pharmacol., 98 , 273-92 (1997)); tramodol (Eur. J. Clin. Pharm, 53, 235-239 (1997)); procainamida (Phar acogenetics , 7, 381-90 (1997)); metanfetamina (Pruq Metab. Pispos., 25, 1059-64 (1997)); tamoxifeno (Cáncer Res . , 57, 3402-06 (1997)); nicergolina (Br. J. Pharm. , 42, 707-11 (1996) ) y fluoxetina (Clin. Pharmcol . Ther . , 60., 512-21 (1996) ) . Todas las referencias anteriores se incorporaron en el presente documento mediante referencias en su totalidad. Otras formas de realización de esta invención se refieren a las Composiciones Farmacéuticas de Combinación en las que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2P6 , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que está contenido en tales composiciones se selecciona entre los siguientes compuestos y sus sales ? * farmacéuticamente aceptables, todos los cuales se mencionan, junto con sus respectivas rutas de biotransformación oxidativa mediada por CYP2P6 (por ejemplo, O-desmetilación, hidroxilación, etc.) , en M. F. Fromm et al . en Advanced Druq Pelivery Reviews, 27, 171-199 (1997) : alprenolol, amiflamina, amitriptilina, aprindina, brofaromina, buturalol, cinarizina, 0 clomipramina, codeína, debrisoquina, desipramina, desmetilcitalopram, dexfenfluramina, dextrometorfano, dihidrocodina, dolasetrón, encainida, etilmorfina, flecainida, flunarizina, fluvoxamina, guanoxano, haloperidol, hidrocodona, indoramina, imipramina, maprotilina, . metoxianfetamina, metoxifenamina, metilendioximetanfetamina, metoprolol, mexiletina, mianserina, minaprina, procodeína, nortriptilina, N-propilajmalina, ondansetrón, oxicodona, paroxetina, perhexilina, perfenazina, fenformina, prometazina, propafenona, propanolol, risperidona, esparteína, tioridazina, timolol, tomoxetina, tropisetrón, venlafaxina y zuclopentixol . Otras formas de realización de esta invención se refieren a las Composiciones Farmacéuticas de Combinación en las que el inhibidor de CYP2P6 , o la sal del mismo farmacéu icamente aceptable, que está contenido en tal composición se selecciona entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: sertralina (J. Clin. Psvchopharm. , 18 , 55-61 (1998) ) ; venlafaxina (Br. J. Pharm.. 43, 619-26 (1997)); dexmedetomidina (DMP, 25, 651-55 (1997)); c • tripenelamina, premetazina, hidroxizina, (Pruq Metab. Pispos. , 26, 531-39 (1998)); halofrintano y cloroquina, (Br . J. Clin, Pharm. , 45, 315- (1998) ) ; y moclobemida {Psycophar , , 135, 22-26 (1998) ) . Una forma adicional de realización de esta invención se refiere al Procedimiento de Combinación en el que el inhibidor de CYP2P6 que se emplea en tal procedimiento es el mosto de St. John o un extracto o un constituyente del mismo. Esta invención también se refiere a una Composición Farmacéutica de Combinación, en la que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2P6, es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina que contiene un resto de alquilamina primaria, secundaria o terciaria (por ejemplo, la sertralina o la fluoxetina) . Esta invención también se refiere a una Composición Farmacéutica de Combinación, en la que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2P6 es un antagonista del receptor del NMDA (N-metil -D-aspartato) que contiene un resto de alquilamina primaria, secundaria o terciaria. Esta invención también se refiere a una Composición Farmacéutica de Combinación, en la que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la « biotransformación oxidativa mediada por CYP2P6, es un c*~ antagonista del receptor de la neuroquinina-1 (NK-1) que contiene un resto de alquilamina primaria, secundaria o terciaria. Esta invención también se refiere a una Composición Farmacéutica de Combinación, en la que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2P6, es un antidepresivo tricíclico que contiene un resto de alquilamina primaria, secundaria o terciaria (por ejemplo, la desipramina, la imipramina o la clomipramina) . El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere a la reversión, el alivio, la inhibición del progreso, o la prevención del trastorno o la afección a los que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal afección o trastorno. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere al acto de tratar, según se definió "tratamiento" inmediatamente antes. El término "transformación oxidativa mediada por CYP2D6", como se usa en el presente documento, se refiere a las reacciones de oxidación catalizadas por CYP2P6 (por ejemplo, hidroxilación bencílica, aromática o alifática, O- desalquilación, N-desalquilación, adición de cadenas laterales, sulfoxidación) a través de las que transcurre el metabolismo de los fármacos sustrato del CYP2P6. Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere tanto a los Procedimientos de Combinación, como se definieron anteriormente, en los que el Fármaco Terapéutico, o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y el inhibidor del CYP2D6, o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se administran juntos, como parte de la misma composición farmacéutica, y a los Procedimientos de Combinación en los que estos dos agentes activos se administran separadamente como parte de un régimen de dosificación apropiado ideado para obtener los beneficios de la terapia de combinación. El régimen de dosificación apropiado, la cantidad administrada de cada dosis y los intervalos específicos entre dosis de cada agente activo dependerán del paciente que se trate y del origen y la gravedad de su afección. Generalmente, al llevar a cabo los procedimientos de esta invención, el Fármaco Terapéutico se administrará en una cantidad que oscila de un orden de magnitud menor que la cantidad que se sabe que es eficaz y farmacéuticamente aceptable para el uso del Fármaco Terapéutico solo (es decir, como un agente activo único) a la cantidad que se sabe que es eficaz y terapéuticamente aceptable para el uso del Fármaco Terapéutico solo. Por ejemplo, la (2S, 3S) -2-fenil -3-( 2 -metoxi - 5 -trifluorometoxifenil) etilaminopiperidina generalmente se administrará a un adulto humano de peso medio (aproximadamente 70 kg) en una cantidad que oscila de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1500 mg al día, en - • dosis únicas o divididas, preferiblemente de aproximadamente 0,07 mg/kg a aproximadamente 21 mg/kg. El (ÍS, 2S) -1- (4- hidroxifenil) -2- (4 -hidroxi -4-fenilpiperidin-1-il) -1-propanol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable generalmente se administrará a un adulto humano de peso medio en una cantidad que oscila aproximadamente de 0,02 mg a aproximadamente 250 mg al día, en dosis únicas o divididas, preferiblemente de aproximadamente 0,15 mg a aproximadamente 250 mg al día. El sunipetrón se administrará generalmente a un adulto humano de peso medio en una cantidad que oscila de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 200 mg al día, en dosis únicas o divididas. No obstante, pueden producirse variaciones dependiendo del estado físico del paciente que se trate y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica escogida y del período y el intervalo de tiempo durante el que se lleve a cabo tal administración. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos dosis todavía mayores pueden emplearse sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día.

Los Fármacos Terapéuticos, por ejemplo, (7S, 9S) -2- (2- pirimidil) -7- (succinamidometil) -prehidro-lH-pirido- [1,2- a]pirazina) ("sunipetrón") , (2S , 3S) -2 - f enil -3 - (2 - metoxif eni 1 ) -met i 1 aminop i per i dina , (lS,2S) -l- (4- hidroxifenil) -2- (4 -hidroxi -4 -fenilpiperidin- 1-il) -1 -propanol, ( 2 S , 3 S ) - 2 - f e n i l - 3 - ( 2 - m e t o x i - 5 - trifluorometoxifenil) metilaminopiperidina y los compuestos inhibidores de CYP2D6 y sus sales f rmacéuticamente aceptables (tanto los Fármacos Terapéuticos como los inhibidores de CYP2D6, así como sus sales farmacéuticamente aceptables se denominan también en lo sucesivo "agentes activos" individual o colectivamente) puede administrarse cada uno separadamente o pueden administrarse juntos, cada uno o ambos en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, tales agentes pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc.

Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden endulzarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, cada uno o ambos de los agentes activos anteriores están « presentes en tales formas de dosificación en niveles de c"' concentración que oscilan aproximadamente del 5,0% al 70% en peso. Para la administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, pueden emplearse junto con diversos 0 desintegrantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o- tapioca), ácido -algínico y ciertos silicatos complejos, junto con cohesionantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga . Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauriisulfato de sodio y el talco 5 a menudo son muy útiles para obtener comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina; materiales preferidos con respecto a esto también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean las suspensiones acuosas y/o los elixires para la administración oral, el componente activo puede combinarse con diversos agentes endulzantes o aromatizantes, materias para dar color o colorantes, y, si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con tales diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para la administración parenteral, pueden usarse las disoluciones de cualquiera o de ambos agentes activos, o las ,. ' sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, empleadas en los procedimientos de esta invención tanto en aceite de sésamo o de cacahuete, como en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente a pH mayor que 8) si es necesario y el diluyente líquido primero debe convertirse en isotónico. 0 Estas disoluciones acuosas son adecuadas para administrarse como inyecciones intravenosas. Las disoluciones 'aceitosas son adecuadas para administrarse como inyecciones intraarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas 5 farmacéuticas convencionales bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. Adicionalmente, también es posible administrar cada uno o ambos agente activos, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, empleados en los procedimientos de esta invención tópicamente cuando se tratan afecciones 0 inflamatorias de la piel, y esto puede hacerse mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional . Se puede determinar si una persona es un "metabolizador lento" o un "metabolizador rápido" midiendo las concentraciones del fármaco dextrometorfano y su metabolito dextrorfano en la sangre, la orina o la saliva de la persona después de que transcurra un período de tiempo tras la administración del fármaco. Una proporción dextrometorfano/dextrorfano inferior a 0,3 define un metabolizador rápido, mientras que si la misma proporción es mayor o igual a 0,3 define un metabolizador lento. Los períodos adecuados de tiempo de espera después de la administración del fármaco para este tipo de fenotipo son: aproximadamente de 4 a 8 horas para -las mediciones en orina, de 2 a 8 horas para las mediciones plasmáticas y de tres a 8 horas para las mediciones en saliva. Tal procedimiento está descrito en Schmidt et al., Clin. Pharmacol. Ther., 38 , 618, 1985. El siguiente protocolo puede usarse para determinar el impacto que podría tener la coadministración de un inhibidor de CYP2D6 con un Fármaco Terapéutico, como se definió anteriormente, en la farmacocinética del Fármaco Terapéutico.

Procedimiento : 1. A los sujetos que se han predeterminado como metabolizadores extensivos (EM; aquellos individuos con actividad funcional de CYP2D6) se les administra una dosis oral de un compuesto que se ensaya como inhibidor de CYP2D6. 2. Concomitantemente, o en algún período de tiempo predeterminado después de la dosis del inhibidor de CYP2D6, a estos sujetos se les administra una dosis de un fármaco conocido para que se depure primariamente mediante metabolismo mediado por CYP2D6. * 3. A los tiempos de 0 horas (predosis) y en puntos de tiempo predeterminados después de la administración del compuesto depurado por CYP2D6, se toman varias muestras sanguíneas de cada sujeto. Un ejemplo de tiempos de muestreo podría ser 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48 y 72 horas . 4. La sangre (o el plasma o el suero) se analiza para determinar el compuesto depurado por CYP2P6 usando un procedimiento bioanalítico específico (tal como HPLC con detección UV o EM) . 5. Las concentraciones sanguíneas del compuesto depurado por CYP2P6 se representan frente al tiempo, y a partir de esos datos se calcula la farmacocinética. Los parámetros farmacocinéticos que se miden son el área bajo la curva de la concentración frente al tiempo (AUC) , la concentración máxima (C^) , el tiempo de concentración máxima (Tma , la eliminación (CL) , y la semivida (t1/2) . 6. Una segunda etapa del experimento implica la dosificación de los mismos sujetos con los compuestos depurados por CYP2P6 en ausencia del inhibidor de CYP2P6. Se repiten los pasos 3-5. (El orden de las dos etapas de este estudio no es importante, con tal que se aplique un período adecuado de terminación) . 7. Las representaciones de la concentración frente al tiempo y los parámetros farmacocinéticos de las dos etapas del estudio se comparan y el efecto del inhibidor de CYP2P6 se calcula por comparación.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES í

1.- El uso de un fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un inhibidor de CYP2D6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para la elaboración de una composición farmacéutica para tratar a un humano que necesita la actividad farmacéutica deseada de tal fármaco, en. el que dicho fármaco y dicho inhibidor de CYP2D6 no son el mismo compuesto .

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa , mediada por CYP2D6 se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina que contiene un resto de alquilamina primaria, secundaria o terciaria; un antagonista del receptor del NMDA que contiene un resto de alquilamina primaria, secundaria o terciaria; un antagonista del receptor de la neuroquinina-1 (NK-1) que contiene un resto de alquilamina primaria, secundaria o terciaria; un antidepresivo tricíclico que contiene un resto de alquilamina primaria, secundaria o terciaria; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el fármaco para el cual el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6, o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se selecciona del grupo que consiste en (2S, 3S) -2-fenil-3-(2-metoxi-5- trifluorometoxifenil)metilamino-piperidina; (ÍS, 2S)-l-(4- hidroxifenil) -2- (4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il) -1- propanol; sunipetrón; y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediado por CYP2D6, o la sal del mimo farmacéuticamente aceptable, se selecciona entre el grupo que consiste en mequitazina, tamsulosina, oxibutinina, ritonavir, iloperidona, ibogaína, delavirdina, tolteridina, pro etazina, pimozida, epinastina, tramodol, procainamida, metanfetamina, tamoxifeno, nicergolina, fluoxetina, alprenolol, amiflamina, amitriptilina, aprindina, brofaromina, buturalol, cinarizina, clomipramina, codeína, debrisoquina, desipramina, desmetilcitalopram, dexfenfluramina, dextrometorfano, dihidrocodina, dolasetrón, encainida, etilmorfina, flecainida, flunarizina, fluvoxamina, guanoxano, haloperidol, hidrocodona, indoramina, imiprina, maprotilina, metoxianfetamina, metoxifenamina, metilendioximetanfetamina, metoprolol, mexiletina, mianserina, minaprina, procodeína, nortriptilina, N-propilajmalina, ondasetrón, oxicodona, paroxetina, perhexilina, perfenazina, fenformina, prometazina, propafenona, propanolol, risperidona, esparteína, tioridazina, timolol, tomoxetina, tropisetrón, venlafaxina, zuclopentixol y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables .

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el inhibidor de CYP2D6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se selecciona del grupo que consiste en quinidina, ajmalacina, sertralina, venlafaxina, dexmedetomidina, tripenelamina, premetazina, hidroxizina, halofrintano, cloroquina, moclobemida y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mosto de St. John o un extracto o un componente del mismo.

6.- Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; (b) una cantidad de un inhibidor de CYP2D6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que es eficaz en el tratamiento del trastorno o la afección que el fármaco mencionado en "a" tiene la finalidad de tratar. (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable en la que dicho fármaco y dicho inhibidor de CYP2D6 no son el mismo compuesto.

7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6, o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que está contenido en tal composición farmacéutica se selecciona del grupo que consiste en ( 2 S , 3 S ) -2-£enil-3- (2-metoxi-5 -trifluorometoxi - fenil) me ilaminopiperidina; sunipetrón; ( ÍS , 2S ) -1- (4-hidroxifenil) -2- (4-hidroxi -4- fenilpiperidin-1-il) -1-propanol ; y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el fármaco para el que el principal mecanismo de eliminación en humanos es la biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6, o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se selecciona entre el grupo que consiste en mequitazina, tamsulosina, oxibutinina, ritonavir, iloperidona, ibogaína, delavirdina, tolteridina, prometazina, pimozida, epinastina, tramodol, prócainamida, metanfetamina, tamoxifeno, nicergolina, fluoxetina, alprenolol, amiflamina, amitriptilina, aprindina, j brofaromina, buturalol, cinarizina, clomipramina, codelna, í f debrisoquina , desipramina, des etilcit alopram, ? dexfenfluramina, dextrometorfano, dihidrocodina, dolasetrón, 5 encainida, etilmorfina, flecainida, flunarizina, fluvoxamina, guanoxano, haloperidol, hidrocodona, indoramina, imipramina, maprotilina, metoxianfetamina , metoxifenamina, metilendioximetanfetamina, metoprolol, mexiletina, mianserina, minaprina, procodeína, nortriptilina, N- 0 propilajmalina, ondansetrón, oxicodona, paroxetina, perhexilina, per'fenazina, fenformina, prometazina, propafenona, propanolol, risperidona, esparteína, tioridazina, timolol, tomoxetina, tropisetrón, venlafaxina, zuclopentixol y las sales de los mismos farmacéuticamente zt i aceptables . ib.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el inhibidor de CYP2D6, o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se seleccionan entre el grupo que consiste en quinidina, ajmalacina, sertralina, venlafaxina, dexmedetomidina, tripenelamina, premetazina, hidroxizina, halofrintano, cloroquina, moclobemida y las 0 sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el inhibidor de CYP2D6 es mosto de St . John, o un extracto o un componente del mismo.