MXPA01009624A - Esteroides inmunomoduladores, en particular el semihidrato de 16-alfa-bromoepiandrosterona - Google Patents

Abstract

La invención proporciona composiciones que comprenden esteroides de fórmula 1, por ejemplo, semihidrato de 16-alfa-bromo-3-beta-hidroxi-5-alfa-androstan-17-ona y uno o más excipientes, típicamente donde la composición comprende menos de aproximadamente 3%de agua. Las composiciones sonútiles para producir formulaciones farmacéuticas mejoradas. La invención también proporciona métodos para la dosificación intermitente de compuestos asteroideos tales como análogos de la 16-alfa-bromo-3-beta-hidroxi-5-alfa-androstan-17-ona y composicionesútiles en tales regímenes de dosificación. La invención proporciona además composiciones y métodos para inhibir la reproducción de patógenos (virales), aliviar los síntomas asociados con la desregulación inmune y para regular respuestas inmunes en un sujeto utilizando ciertos esteroides y análogos de esteroides. La invención también proporciona métodos para producir y utilizar esas composiciones y inmunomoduladoras.

Description

ESTEROIDES I_SlM?JOMODU-f-ADORES , EN PARTICULAR EL SEMIHIDRATO DE 16-ALFA-BROMOEPIANDROSTERONA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con métodos para producir y utilizar esteroides, tales como la lßa-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona (16a-bromoepiandrosterona o posteriormente "BrEA") y nuevos análogos de los mismos. Los esteroides son útiles para un número de aplicaciones terapéuticas y no terapéuticas, incluyendo su uso como inmunomoduladores. La presente invención también se relaciona con métodos para producir los compuestos, composiciones y formulaciones. La BrEA y su preparación a partir del compuesto esteroideo 3ß-hidroxiandrost-5-en-17-ona (deshidroepiandrosterona o "DHEA") ha sido descrita (véase, por ejemplo J. Org. Chem . 1962 27: 2937-2938). Los métodos para preparar DHEA y otros esteroides y sus propiedades biológicas han sido descritos, véanse, por ejemplo, las patentes Estadounidenses 2833793, 2911418, 3148198, 3471480, 3976691, 4268441, 4427649, 4542129, 4666898, 4956355, 5001119, 5043165, 5077284, 5028631, 5110810, 5157031, 5162198, 5175154, 5277907, 5292730, 5296481, 5372996, 5387583, 5407684, 5424463, 5461042, 5478566, 5506223, 5518725, 5527788, 5527789, 5532230, 5559107, 5562910, REF: 133366 5583126, 5585371, 5587369, 5591736, 5593981, 5610150, 5635496, 5641766, 5641768, 5656621, 5660835, 5686438, 5696106, 5700793, 5707983, 5709878, 5710143, 5714481, 5728688, 5736537, 5744462, 5753237, 5756482, 5776921, 5776923, 5780460, 5795880, 5798347-, 5798348, 5804576, 5807848, 5807849, 5811418, 5824313, 5824668, 5824671, 5827841, 5837269, 5837700, 5843932, 5846963, 5859000, 5872114 y 5872147; patentes Alemanas números 2035738 y 2705917, publicaciones PCT números WO 95/21617, WO 97/48367, WO 98/05338, WO 98/50040, WO 98/50041, WO 98/58650; publicación Europea número 0020029; Ben-David, et al., Proc . Soc . Expt .

Bi ol Med. 1967 125:1136-1140, Coleman et al., Diabetes 1982 31:830, Oertel, et al., J. Steroid Biochem . 1972 3:493-496, Pashko, et al., Carcinogenesis 1981 2:717-721, Schwartz et al., Nutr . Cáncer 1981 3:46-53; Dyner et al., J. Acquired Immune Defi ciency Syndromes 1993 6:459-465; AA. Afanasii y Y.A. Titov, Total Steroid Synthesis , Plenum Press, New York, 1970, véase, por ejemplo, p 1-304. El uso de la DHEA y otros esteroides en varias aplicaciones, por ejemplo, modulación de respuestas inmunes ha sido descrito, por ejemplo, en las patentes Estadounidenses números 5869090, 5863910, 5856340, 5824668, 5804576, 5753237, 5714481, 5709878, 5407684, 5206008, 5077284, 4978532, 4898694, 4542129, 3711606 y 3710795. La patente Estadounidense 4956355 y la publicación PCT número WO 97/48367, han descrito el uso de la BrEA y ciertos compuestos esteroideos para tratar ciertas infecciones por virus o bacterias, tales como la infección por el virus del' inmunodeficiencia humana ("VIH") . Varios efectos biológicos y/o conversiones metabólicas de los compuestos esteroideos han sido descritos, por ejemplo, en Batta et al., J. Biol Chem. 1986 25:127-133, Belli et al., Liver 1991 11:162-169, Bhattacharjee et al., Anal. Biochem. 1992 201:233-236, Blake et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1982 20:97-101, 1986 25:127-133, Bonaventura Am. J. Obstet. Gynecol. 1978 131:403-409, Bucala et al., J. Steroid Biochem. 1986 25:127-133, Carey et al., Biochem. 1981 20:3637-3648, Chen et al., Carcinogenesis 1999 20:249-254, Chen et al., Carcinogenesis 1998 19:2187-2193, Chow et al., Antisense Res. Dev. 1994 4:81-86, Citro et al., Dis. Colon Rectum 1994 37(2 Suppl ): S127-S132 , Cleary, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1991 196:8-16, Cleary, Int. J. Biochem. 1990 22:205-210, Crawford et al., Lab. Invest 1994 71:42-51, Danenberg et al., Antimicrob. Agents Chemother 1992 36:2275-2279, Dotzlaw et al., Cáncer Res. 1999 59:529-532, Falany et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1994 48:369-375, Faredin et al., J. lnvestigative Dermatol. 1969 52:357-361, Galigniana et al., Mol Pharmacol 1999 55:317-323, Goto et al., J. Chromatogr 1983 76:289-300, Grenot Biochem. 1992 31:7609-7621, Hofbauer et al., Life Sci . 1999 64:671-679, Huijghebaert et al., J Lipid Res . 1986 27:742-752, Hurd et al., Oncogene 1999 18:1067-1072, lida et al., J. Lipid Res . 1995 36:628-638, Jellinck et al., Steroids 1967 10:329-346, Jonsson et al., J. Pedia tr. Gastroenterol . Nutr. 1995 20:39- 402, Kalimi et al, Mol . Cell . Biochem . 1994 131:99-108, Kramer et al., J. Biol . Chem . 1994 269:10621-10627, LaRochelle et al., Steroids 1984 43: 209-217, Liao et al., Carcinogenesis 1998 19:2173-2180, Lillienau et al., J. Clin . Invest . 1992 89:420-431, Loria, Psychoneuroendocrinology 1997 22:S103-S108, Luscher et al Mol . Immunol 1983 20:1099-1105, Manna et al., J. Biol . Chem . 1999 274:5909-5918, Marschall et al., J. Biol . Chem . 1989 264:12989-12993, Medh et al., Cáncer Res . 1998 15:3684-3693, Mohán et al., Steroids 1992 57:244-247, Muñoz de Toro et al., J. Steroid Biochem . Mol . Biol . 1998 67:333-339, Padgett et al., J. Neuroimmunol 1998 84:61, Padgett et al., Ann . N. Y. Acad. Sci . 1995 774:323, Padgett et al., J. Immunol 1994 153:1544-1552, Pashko et al., Carcinogenesis 1984 5:463-466, Pashko et al., Carcinogenesis 1981 2:717, Petrylak et al., J. Clin . Oncology 1999 17:958-967, Podesta et al., Steroids 1996 61:622-626, Regelson et al., Ann . N. Y. Acad. Sci . 1994 719:564, Schmassmann et al., Gas troenteroiogy 1993 104:1171-1181, Schmassmann et al., Hepa tology 1990 11:989-996, Schreiber et al., Lancet 353:459- 461, Schreiber, Neth . J. Med. 1998 53:S24-31, Schwartz et al., Cáncer Res . 1988 48:4817, Shahidi et al., Biochem . Biophys . Res . Commun . 1999 254:559-565, Steer et al., Ann . Rheum . Dis . 1998 57:732-737, Suzuki et al., Steroids 1998 63:672-677, Suzuki st al., Steroids 1996 61:296-301, Swaan et al., Bioconj uga te Chem . 1997 8:520-525. Tang et al, An ticancer Drug Res . 1998 13:815-824, Thomas et al., J. Steroid Biochem . 1986 25:103-108, Utsumi et al., Cáncer Res . 1999 59:377-381, Vanden Heuvel. J. Nutr. 1999 129(2S Suppl. ) :575S-580S. Wang et al., Endocrinology 1998 139:3903- 3912, Wong et al., J. Biol . Chem . 1999 274:5443-5453, Xie et al., Endocrinology 1999 140:219-227, Yen et al., Lipids 1977 12:409-413. Zackheim et al., Arch . Derma tology 1998 134:949-954, Zhang et al., Bioch im . Biophys . Acta 1991 1096:179-186, Zhu et al., Carcinogenesis 1988 19:2101-2106. Las composiciones que contiene BrEA que fueron utilizadas para distribuir los compuestos a células o extractos celulares usualmente incluyendo una cantidad significativa de agua. Tales composiciones contenían solventes tales como el dioxano o dimetilsufóxido ("DMSO"), los cuales contenían agua, o una solución acuosa de ciclodextrina para facilitar la distribución del compuesto a las células, véase, por ejemplo, J. Pharmacol Exp. Ther. 1998, 285:876-83, Cáncer Res . 1986 46:3389-95, Carcinogenesis 1985 6:333-35, Carcinogenesis 1981 2:717-721, Carcinogenesis 1981 2:683-86. Tales composiciones eran típicamente distribuidas a animales por inyección o a las células en cultivo tisular mediante la adición al medio del cultivo tisular. La publicación europea número EP 429 187 describe formulaciones que contienen DHEA o BrEA y polivinilpirrolidona y polivinilpirrolidona reticulada. Algunas de esas composiciones pueden tener propiedades indeseables o subóptimas. Por ejemplo, solventes tales como el dioxano, DMSO o cloroformo generalmente no son excipientes palenterales preferidos o adecuados, particularmente para uso humano. Se necesitan formulaciones que contengan BrEA o esteroides relacionados y que tengan propiedades mejoradas, por ejemplo, baja toxicidad, estabilidad química mejorada o características deseables para la sintesis a gran escala. Las respuestas inmunes de mamíferos a infecciones u otras condiciones se caracterizan por frecuencia por respuestas mediadas por diferentes poblaciones de células efectoras. En algunas situaciones, las células auxiliares T designadas como Thl en el sistema murino, facilitan las funciones efectoras inmunes que son tipicamente dominadas por respuestas mediadas por células. En otros casos, las células T auxiliares designadas como células Th2 facilitan las funciones efectuadas inmunes que son dominadas tipicamente por respuestas humorales. Usualmente es necesaria una respuesta Thl vigorosa para eliminar infecciones o para hacer lento el progreso de una infección. Cuando una respuesta inmune de un sujeto es desviada a, o dominada por, una respuesta del tipo Th2, las situaciones asociadas con la respuesta Th2 tienden a suprimir la capacidad del sistema inmune para montar una respuesta Thl vigorosa al mismo tiempo. Lo contrario también es generalmente cierto. Cuando las respuestas inmunes de los mamíferos comienzan a dar como resultado un incremento en la respuesta Th2, la respuesta Thl a la misma condición tiende a debilitarse. Las respuestas Thl débiles pueden ser asociadas con el progreso de algunas infecciones u otras condiciones, véase, por ejemplo M. Clerici y G.M. Shearer, Immunol . Today 14:107-111, 1993; M. Clerici y G.M. Shearer, Immunol . Today 15; 575-581, 1994. La invención proporciona compuestos y composiciones útiles para mejorar las respuestas inmunes Thl.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN Las composiciones, formulaciones o métodos de la invención logran uno o más de los siguientes objetos. Un objeto de la invención es proporcionar compuestos esteroideos novedosos o análogos que sean adecuados para aplicaciones terapéuticas o de otro tipo, tales como inmunomoduladores. Los objetos de la invención incluyen además proporcionar semihidrato de BrEA (BrEA2 ?20) , composiciones que comprenden semihidrato de BrEA y métodos para producir y utilizar éste. Otro objeto de la invención es proporcionar composiciones y formulaciones liquidas que comprenden un compuesto de fórmula 1, y que comprenden aproximadamente 3% (volumen/volumen) o menos de agua. Otro objeto ese proporcionar composiciones que pueden utilizarse como intermediarias para preparar formulaciones farmacéuticas para uso humano y veterinario que contienen un compuesto de fórmula 1. Otro objeto es proporcionar métodos de dosificación intermitente para proporcionar un compuesto de fórmula 1 a un sujeto para mejorar las respuestas inmunes Thl. Los objetos adicionales son proporcionar métodos para modular la inmunidad innata o mejorar las respuestas inmunes Thl en un sujeto mediante la administración a un sujeto de un compuesto de fórmula 1, tal como la BrEA. Otros objetos son proporcionar métodos para inhibir patógenos, por ejemplo la reproducción viral en un sujeto mediante la administración al sujeto de un compuesto de fórmula 1 tal como la BrEA. Los objetos de la invención incluyen proporcionar compuestos de fórmula 1 o formulaciones útiles para aliviar uno o más síntomas de una condición patológica asociada con la supresión inmune o con respuestas inmunes Thl deficientes. Otros objetos son proporcionar métodos para hacer y utilizar composiciones y formulaciones que comprenden un compuesto de fórmula 1.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un espectro FTIR (infrarrojo sometido a una transformación de Fourier) obtenido por el' método USP <197> del semihidrato de BrEA que se preparó por precipitación de BrEA y agua. La Figura 2 es un espectro FTIR obtenido por el método USP <197> de BrEA anhidra que se preparó por precipitación de BrEA de metanol anhidro. La Figura 3 muestra una endoterma de DSC del semihidrato de BrEA que se preparó mediante la precipitación de BrEA de etanol y agua. La Figura 4 muestra una endoterma de DSC de BrEA anhidra que se preparó mediante la precipitación de BrEA de metanol anhidro. La Figura 5 es un espectro XRD (difracción de rayos X de polvo) del semihidrato de BrEA que se preparó mediante la precipitación de BrEA de etanol y agua. La Figura 6 es un espectro FTIR obtenido por el método USP <197> del semihidrato de BrEA que se preparó mediante la precipitación de BrEA de acetona y agua.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con los objetos, la invención proporciona el semihidrato de BrEA el cual es caracterizado opcionalmente haciendo referencia a una o más propiedades físicas tales como su punto de fusión, espectro de absorción infrarrojo u otro espectro de difracción de rayos X de polvo. Las modalidades relacionadas incluyen semihidrato de BrEA y uno o más excipientes adecuados para uso farmacéutico humano o para uso veterinario. Otra modalidad relacionada es un método para producir semihidrato de BrEA que comprende precipitar la BrEA de una solución que comprende etanol y agua. Las modalidades de la invención incluyen una composición que comprenden un compuesto de fórmula 1. y uno o más excipientes líquidos no acuosos, donde la composición comprende menos de aproximadamente 3% en volumen/volumen de agua, y donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R10 son independientemente -H, -0RPR, -SRPR, -N(RPR)2, -O-Si- (R13) 3, -CN, -N02, un éster, un tioéster, un fosfoéster, un fosfotioéster, un fosfonoéster, un fosfiniéster, un éster de sulfito, un éster de sulfato, una amida, un aminoácido, un péptido, un éter, un tioéter, un grupo acilo, un grupo tioacilo, un carbonato, un carbamato, un tioacetal, un halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, una porción arilo opcionalmente sustituida, una porción eteroarilo opcionalmente sustituida, un monosacárido opcionalmente sustituido, un oligosacárido opcionalmente sustituido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, un polimero, o, uno o más de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, R15, R17 y R18 son =0 o =S y el átomo de hidrógeno que está unido al mismo átomo de carbono está ausente, o, R3 y ambos R4 juntos comprende una estructura de fórmula 2 R7 es -CHR10-, -CHR10-CHR10-, -CHR10-CHR10-CHR1Ü-, -CHR10- O-CHR10-, -CHR10-S-CHR10-, -CHR10-NRPR-CHR10-, -O-, -0- CHR10-, -S-, -S-CHR10, -NRPR- O -NRPR-CHR10- . R8 y R9 son independientemente -CHR10-, -CHR10-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-CHR ,110U, -NRr?- o o R8 o R9 están independientemente ausentes, dejando un anillo de cinco miembros; R13 es independientemente alquilo de C?-ß. R16 es independientemente -CH2-, -O-, -S- o -NH-; D es un heterociclo o un anillo de 4-, 5-, 6- ó 7 miembros que contienen átomos de carbono saturados, donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo del anillo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros están opcionalmente sustituidos independientemente con -0-, -S- o -NRPR- o donde 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno del heterociclo o donde 1 ó 2 átomos de hidrógeno del anillo de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros están sustituidos con -0RPR, -SRPR, -N(RPR)2, -O-Si- (R13) 3, -CN, -N02, un éster, un tioéster, un fosfoéster, un fosfotioéster, un fosfonoéster, un fosfiniéster, un éster de sulfito, un éster de sulfato, un amida, un aminoácido, un péptido, un éter, un tioéter, un grupo acilo, un grupo tioacilo, un carbonato, uh carbamato, un tioacetal, un halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, una porción arilo opcionalmente sustituida, una porción heteroarilo opcionalmente sustituida, un monosacárido opcionalmente sustituido, un oligosacárido opcionalmente sustituido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido o un polimero, o, Uno o más de los carbonos del anillo están sustituidos con =0 o =S, 0 D comprende dos anillos de 5- ó 6- miembros, donde los anillos están fusionados o están ligados por uno o dos enlaces. En otras modalidades, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1, donde dos o tres de R7, R8 y R9 no son independientemente -CHR10-, donde el compuesto está opcionalmente presente en una composición que comprende uno o más excipientes adecuados para uso farmacéutico humano o para uso veterinario.

Las modalidades de la invención también comprende un compuesto de fórmula 1 donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R10 son independientemente -H, -0RPR, -SRPR, -N(RPR)2, -0-Si-(R13)3, -CN, -N02, un éster, un tioéster, un fosfoéster, un fosfotioéster, un fosfonoéster, un fosfiniéster, un éster de sulfito, un éster de sulfato, una amida, un aminoácido, un péptido, un éter, un tioéter, un grupo acilo, un grupo tioacilo, un carbonato, un carbamato, un tioacetal, un halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, una porción arilo opcionalmente sustituida, una porción heteroarilo opcionalmente sustituida un monosacárido opcionalmente sustituido, un oligosacárido opcionalmente sustituido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, un polimero, o, uno, dos o más de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R10 son independientemente =0 o =S y el átomo de hidrógeno que está unido al mismo átomo de carbono está ausente, o, y ambos R4 juntos comprende una estructura de fórmula 2 R7 es -CHR10-, -CHR10-CHR10-, -CHR10-CHR10-CHR10-, -CHR10-O-CHR10-, -CHR10-S-CHR10-, -CHR10-NRPR-CHR10-, -0-, -0- CHR10-, -S-, -S-CHR10, -NRPR- O -NRPR-CHR10-; R8 y R9 son independientemente -CHR10-, -CHR10-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-CHR10, -NRPR-CHR10-, o R8 o R9 están independientemente ausentes, dejando un anillo de cinco miembros; R13 es independientemente alquilo de Ci-ß; D es un heterociclo o un anillo de 4-, 5-, 6- ó 7 miembros que comprende átomos de carbono saturados, donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo del anillo de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros están opcionalmente sustituidos independientemente con -0-, -S- o -NRPR- o donde 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno del heterociclo o donde 1 ó 2 átomos de hidrógeno del anillo de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros están sustituidos con -0RPR, -SRPR, -N(RPR)2, -O-Si- (R13) 3, -CN, -N0 , un éster, un tioéster, un fosfoéster, un fosfotioéster, un fosfonoéster, un fosfiniéster, un éster de sulfito, un éster de sulfato, un amida, un aminoácido, un péptido, un éter, un ' tioéter, un grupo acilo, un grupo tioacilo, un carbonato, un carbamato, un tioacetal, un halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, una porción arilo opcionalmente sustituida, una porción heteroarilo opcionalmente sustituida, un monosacárido opcionalmente sustituido, un oligosacárido opcionalmente sustituido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido o un polimero, o, uno o más de los carbonos del anillo están sustituidos con =0 o =S, o D comprende dos anillos de 5- ó 6- miembros, donde los anillos están fusionados o están ligados por uno o dos enlaces, donde uno, dos o tres de R7, R8 y R9 no son -CHR10-. Otras modalidades incluyen un método para mejorar o aumentar la expresión de una o más citosinas o inteleucinas que facilitan las respuestas inmunes Thl en un sujeto o para reducir la expresión de una o más citosinas o interleucinas que facilitan la respuesta inmune Th2 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 32, por lo que la respuesta inmune Thl del sujeto es mejorada o aumentada o la respuesta inmune Th2 indeseable del sujeto es reducida. Las modalidades incluyen formulaciones liquidas que comprenden un compuesto de fórmula 1, uno o más excipientes y menos de aproximadamente 3% de agua, donde la formulación es opcionalmente distribuida en recipientes que excluyen el agua . Otra modalidad es un método que comprende la administración intermitente de un compuesto de fórmula 1, a un sujeto que tiene una condición patológica, tal como una infección viral o parasitaria. Una modalidad adicional es un método para modular la inmunidad innata de un sujeto, respuestas inmunes Thl o respuestas inmunes Th2, que comprende administrar un compuesto de fórmula 1 a un sujeto. Otras modalidades son como se describen en la especificación, incluyendo las modalidades numeradas anexas y las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones . Como se utiliza aqui a menos que se establezca otra cosa de acuerdo a lo implicado por el contexto, los siguientes términos tienen los significados definidos aquí.

Una "formulación de la invención" o "formulación significa una composición de la invención que uno puede administrar palenteralmente a un humano o animal sin manipulaciones adicionales que cambien los ingredientes o las proporciones de los ingredientes que' están presentes. Las formulaciones son adecuadas para aplicaciones humanas o veterinarias . Una "composición de la invención" es una composición, que es un intermediario que uno puede utilizar para hacer las formulaciones de la invención, es decir, que necesariamente un cambio en un ingrediente o su cantidad para hacer una formulación. De este modo, las composiciones de la invención incluyen composiciones donde se requiere el procesamiento adicional antes de su formulación, por ejemplo, mezclado o adición de una cantidad deseada de un ingrediente. Un "excipiente" significa un componente o un ingrediente que es aceptable en el sentido de ser compatible con . los otros ingredientes de las composiciones o formulaciones de la invención y no es demasiado dañino al paciente o animal al cual la formulación va ser administrada. Como se utiliza aquí, "excipiente" incluye líquidos, tales como el benzoato de bencilo, aceite de semilla de algodón, N, N-dimetilacetamida, un alcohol de C2-i2 (por ejemplo etanol), glicerol, aceite de cacahuate, un polietilen glicol ("PEG") , vitamina E, aceite de semilla de amapola, propilen glicol, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya y aceite vegetal. Los excipientes, como se utiliza aquí excluyen opcionalmente al cloroformo, dioxano, aceité vegetal, DMSO o cualquier combinación de esos. Los excipientes comprenden uno o más componentes típicamente utilizados en las técnicas de formulación farmacéutica, por ejemplo, cargas, aglutinantes, desintegrantes y lubricantes. Un "sujeto" significa un humano o animal. Usualmente el animal es un vertebrado, tal como un primate, roedor, animal doméstico o animal de caza. Los primates incluyen chimpancés, monos cinomólogos, monos araña y macacos, por ejemplo Rhesus. Los roedores incluyen ratones, ratas, marmotas, hurones, conejos y hámsters. Los animales domésticos y de caza incluyen vacas, caballos, cerdos, ciervos, bisontes, búfalos, felinos, por ejemplo, gatos domésticos, caninos, por ejemplo, perros, aves, por ejemplo, pollos, emúes, avestuces, y peces, por ejemplo, truchas, gatos y salmones. El sujeto incluye cualquier subconjunto de los anteriores, por ejemplo, todos los anteriores, pero excluyendo uno o más grupos o especies tales como, humanos, primates o roedores. Las expresiones que se refieren a "compuestos de fórmula 1" o "un compuesto de fórmula 1" significan composiciones o formulaciones de la invención donde uno o más de un compuesto de fórmula 1 está presente, típicamente, 1, 2, 3 ó 4, usualmente 1.

"Alquilo" como se utiliza aquí significa átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos ligados, es decir, lineales, ramificados o cíclicos. El número de átomos de carbono en un grupo o porción alquilo es de 1 hasta aproximadamente 20, a menos que se especifique otra cosa, por ejemplo, alquilo de Ci-ß significa una porción alquilo que contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen al metilo, etilo, 1-propilo (n-propilo), 2- propilo (i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butil (n-butilo) , 2-metil-l- propilo (i-butilo, -C(CH3)3), -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3)? 2-metil-2-propilo (t-butilo, -C(CH3)3), 1- pentilo (n-pentilo) , 2-?entilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2) , 2-metil-2-butilo(-C(CH3)2CH2CH3) , 3-metil-2- butil (-CH(CH3)CH(CH3)2) , 3-metil-l-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-l-butilo(-CH2CH(CH3)CH2CH3) , 1-hexilo, 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C(CH3) (CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2) , 2, 3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3) , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. "Alquenilo" significa átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos ligados cuando están presentes uno o más enlaces dobles (por ejemplo, -CH=CH-) , típicamente 1, 2 ó 3, usualmente, 1 ó 2. El número de átomos de carbono en un grupo o porción alquenilo es de 2 hasta aproximadamente 20, a menos que se especifique otra cosa, por ejemplo, alquenilo de Ci-ß significa una porción alquenilo que contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 u 8 átomos de carbono. "Alquinilo" significa átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos ligados donde están presentes uno o más enlaces triples (-C=C-) , típicamente 1, 2 ó 3, usualmente 1. El número de átomos de carbono en un grupo o porción alquinilo es de '2 hasta aproximadamente 20, a menos que se especifique otra cosa, por ejemplo, alquinilo de Ci-ß significa una porción alquinilo que contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. "Arilo" significa fenilo o naftilo. "Alquilo sustituido", "alquenilo sustituido" y "alquinilo sustituido" significan un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que tiene un sustituyente ligado a un átomo de carbono o sustituyentes que interrumpen una cadena de átomos de carbono. Los sustituyentes incluyen éteres (-0-) , cetonas (-C(O)-), -0RPR, (0)0RPR, -C(0)0-, -C(S)0RPR, -C(S)0-, -OC(O)-, -C(0)H, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2O-, -OCH2CH20-, -NRPR-, -N(RPR)2, -NHRPR, -NHC (O)-, -CH2-NRPR-, CH2-NHRPR, CH2-NHC(0)-, -C(0)NH--C(0)NHRPR, -0C(0)NRPR, -0C(0)NHRPR, -NRPRC (O) NRPR-, -NRPRC(0)NHRPR, -NRPRCH2-, -NRPRCH2CH2-, -S-, -SRPR, -S (O) -S(0)(0)-, S(0)ORPR, -S(0)H, -CN, -N02, halógeno, combinaciones de esas porciones donde R es independientemente hidrógeno, un grupo protector o ambos juntos son un grupo protector. Los sustituyentes se eligen independientemente cuando está presente más de uno. Los grupos alquenilo y alquinilo que comprenden un sustituyente, están típicamente sustituidos en un carbono que es una o más porciones de metileno removidas del enlace doble, por ejemplo, separadas al menos por una, dos o más porciones de -CH2~. Heterociclo. El "heterociclo" o "heterocíclico" incluye a manera de ejemplo y sin limitación los heterociclos descritos en Paquette, Leo A., "Principios de Química Heterocíclica Moderna" (W.A. Benjamín, New York, 1968), particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "La Química de los Compuestos Heterociclicos, una Serie de Monografías", (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta el presente) , en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am . Chem . Soc . 1960, 82:5566. Los ejemplos de heterociclos incluyen a manera de ejemplo y sin limitación al piridilo, tiazolilo, tetrahidrotifenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazoilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triacinilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, 2H, 6H-, 1, 5, 2ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piracinilo, piridacinilo, indolicinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, lH-indazolilo, purinilo, 4H- quinolicinilo, ftalacinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperacinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolil, benzoxazolinilo e isatinoilo. A manera de ejemplo y sin limitación, los heterociclos unidos por carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6 de una piridina, la posición 3, 4/ 5 ó 6 de una piracina, la posición 2, 4, 5 ó 6 de una pirimidina, la posición 2, 3, 5 ó 6 de una piracina, la posición 2, 3, 4 ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, la posición 2, 4 ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, la posición 3, 4 ó 5 de un isoxasol, pirazol, o isotiazol, la posición 2 ó 3 de una aciridina, la posición 2, 3 ó 4 de una acetidina, la posición 2, 3, 4, 5, 7 ú 8 de una quinolina o la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinilina. De manera aún más tipica, los heterociclos unidos por carbono incluyen el 2-piridilo, 3-piridilo, 4- piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-?iridacinilo, 4- piridacinilo, 5-piridacinilo, 6-pirídacinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-piracinilo, 3-piracinilo, 5-piracinilo, 6-piracinilo, 2-tiazolilo, 4- tiazolilo, o 5-tiazolilo. A manera de ejemplo y sin limitación, los heterociclos unidos por nitrógeno están unidos en la posición 1 de una aciridina, acetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperacina, indol, indolina, 1H-indazol, la posición 2 de un isoindol, o isoindolina, la posición 4 de una morfolina, y la posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina. Típicamente, los heterociclos unidos por nitrógeno incluyen 1-aciridilo, 1-acetidilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, y 1-piperidinilo. "Heteroarilo" significa un anillo aromático o dos o más anillos fusionados que contienen uno o más anillos aromáticos, donde el anillo o anillos fusionados comprenden 1, 2 ó 3 o más heteroátomos, usualmente oxígeno (-0-) , nitrógeno (-NX-) o azufre (-S) donde X es -H, un grupo protector o alquilo de C?-6, usualmente -H. Los ejemplos son como se describió para el heterociclo. "Alcohol" como se utiliza aquí, usualmente en el contexto de los excipientes, significa un alcohol que comprende una porción alquilo de C2-x2 sustituida en un átomo de hidrógeno con un grupo hidroxilo. Los alcoholes incluyen al etanol, n-propanol, n-butanol, i-butanol, s-butanol, t- butanol, n-pentanol, i-pentanol, n-hexanol, ciclohexanol, n- heptanol, n-octanol, n-nonanol y n-decanol. Los átomos de carbono en los alcoholes pueden ser lineales, ramificados o cíclicos. El alcohol incluye cualquier subconjunto de los anteriores, por ejemplo, alcoholes de C2.4 (alcoholes que tienen 2,3 ó 4 átomos de carbono). "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Grupo Protector" significa una porción que evita que el átomo al cual está ligada participe en reacciones indeseables. Por ejemplo, para -0RPR, RPR puede ser hidrógeno o un grupo protector para el átomo de oxígeno encontrado en un hídroxilo, mientras que para -C(0)-0RPR, RPR puede ser hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, para -SRPR, RPR, R PR puede ser hidrógeno o un grupo protector para el azufre en tioles, por ejemplo, y para -NHRPR o -N(RPR)2-, RPR puede ser hidrógeno o un grupo protector del átomo de nitrógeno para aminas primarias o secundarias. El hidroxilo, amina y otros grupos reactivos se encuentran en la fórmula 1 de los compuestos en, por ejemplo R1 o R2. Esos grupos pueden requerir protección contra reacciones que toman lugar en cualquier lugar en la molécula. Los grupos protectores para los átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno son usualmente utilizados para prevenir reacciones indeseables por compuestos electrofílicos, tales como el acilante utilizado, por ejemplo, en la química de los esteroides. "Ester" significa una porción que comprende una estructura -C(0)-0-. Típicamente, los esteres como se utilizan aquí comprenden una porción orgánica que contiene aproximadamente 1-50 átomos de carbono (por ejemplo, aproximadamente 2-20 átomos de carbono) y de 0 hasta aproximadamente 10 heteroátomos seleccionados independientemente (por ejemplo, O, S, N, P, Si), donde la porción orgánica está unida a un núcleo esteroideo de fórmula 1 en, por ejemplo, R1 o R2 a través de la estructura -C(0)-0-, porción orgánica -C(0)-0- esteroide o porción orgánica -0-C(0). La porción orgánica usualmente comprende uno o más de cualquiera de los grupos orgánicos descritos anteriormente, por ejemplo porciones de alquilo de C?-20, porciones de alquenilo de C2-20. porciones de alquinilo de C2-20. porciones de arilo, heterociclos de C2-9 o derivados sustituidos de cualquiera de esos, por ejemplo, que comprenden 1, 2, 3, 4 o más sustituyentes, donde cada sustituyente es elegido independientemente. Las sustituciones típicas para los átomos de hidrógeno o carbono en esos grupos orgánicos incluyen 1, 2, 3, 4 o más, usualmente 1, 2 ó 3 -0-, -S-, -NRPR- (incluyendo -NH-) , -C(O)-, =0, =S, -N(RPR)2, (incluyendo -NH2), -C(0)0RPR (incluyendo -C(O)OH), -0C(0)RPR (incluyendo -O-C(O)-H), -0RPR (incluyendo -OH), -SRPR (incluyendo -SH) , -N02, -CN, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -0C(0)-, -C(0)0-, -0-A8, -S- A8, -C(0)-A8, -0C(0)-A8, -C(0)9-A8, =N, -N=, =N-0H, -OP03(RPR)2, -0S03H2 o porciones o átomos de halógeno, donde cada RPR es -H, un grupo protector seleccionado independientemente o ambos RPR juntos comprenden un grupo protector, y A8 es alquilo de Ci-ß, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-8, alquil de C?_4-arilo (por ejemplo, bencilo) , arilo (por ejemplo, fenilo) o alquil de Co-.-heterociclo de C2- 9. Las sustituciones se eligen independientemente. La porción orgánica incluye compuestos definidos por la variable R . Las porciones orgánicas excluyen porciones obviamente inestables, por ejemplo, -0-0-, excepto donde tales porciones inestables sean especies transitorias que uno puede utilizar para producir un compuesto con estabilidad química suficiente para uno o más de los usos descritos aquí. Las sustituciones listadas anteriores son sustituyentes típicos que uno puede utilizar para reemplazar a uno o más átomos de carbono, por ejemplo -O- o -C(O)-, o uno o más átomos de hidrógeno, por ejemplo, halógeno, -NH2 o -OH.

"Tioéster" significa una porción que comprende una estructura -C(S)-0-. Típicamente los tioésteres como se utilizan aquí comprenden una porción orgánica que comprende aproximadamente 1-50 átomos de carbono (por ejemplo, aproximadamente 2-20 átomos de carbono) y de 0 hasta aproximadamente 10 heteroátomos (por ejemplo, O, S, N, P, Si) , donde la porción orgánica está unida a un núcleo esteroideo de fórmula 1 en R2 a través de la estructura -C(S)-0- Por ejemplo, porción orgánica -C (S) -O-esteroide o porción orgánica -O-C (S) -esteroide. La porción orgánica como se describió anteriormente para los esteres. "Tioacetal" significa una porción que comprende una estructura -C(0)-S-. Típicamente, los tioacetales como se utilizan aquí comprenden una porción orgánica que comprende aproximadamente 1-50 átomos de carbono (por ejemplo, aproximadamente 2-20 átomos de carbono) y de 0 hasta aproximadamente 10 heteroátomos (por ejemplo, O, S, N, P, Si), donde la porción orgánica está unida a un núcleo esteroideo de fórmula 1 en R2 a través de la estructura -C(S)-0-, por ejemplo, porción orgánica -C (O) -S-esteroide o porción orgánica -S-C (O) -esteroide. La porción orgánica es como se describió anteriormente para los esteres. "Fosfoéster" o "éster de fosfato" significa una porción que comprende una estructura -O-P (0RPR) (O) -O- donde RPR es hidrógeno (-H) , un grupo protector o una porción orgánica como se describió par los esteres. Típicamente, los fosfoésteres como se utilizan aquí comprenden un átomos de hidrógeno, un grupo protector o una porción orgánica que contiene aproximadamente 1-50 átomos de carbono y de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 10 heteroátomos (por ejemplo, O, S, N, P, Si) ligados a un núcleo esteroideo de fórmula 1 en R2-R6, R10, R15, R17 o R18 a través de la estructura -O-P (0) (0) -O-, por ejemplo, porción orgánica-O- (0) (OH) -O-esteroide. La porción orgánica es como se describió anteriormente para los esteres. "Fosfotioéster" significa una porción que comprende una estructura -O-P (SRPR(0) -0- donde RPR es -H, un grupo protector o una porción orgánica como la descrita para los esteres. Tipicamente, los fosfotioésteres como se utilizan aquí comprenden un átomo de hidrógeno, un grupo protector o una porción orgánica que comprende aproximadamente 1-50 átomos de carbono y de 0 hasta aproximadamente 10 heteroátomos (por ejemplo, 0, S, N, P, Si) ligados a un núcleo esteroideo de fórmula 1 en R^R6, R10, R15, R17 o R18 a través de la estructura -O-P (0) (O) -O-, por ejemplo, porción orgánica-O-P (0) (SH) -O-esteroide. La porción orgánica es como se describió anteriormente para los esteres. "Fosfonoéster" significa una porción que comprende una estructura -P (0RPR(0) -0- donde RPR es -H, un grupo protector o una porción orgánica como se describió para los esteres. Típicamente, los fosfonoésteres como se utilizan aquí comprenden un átomo de hidrógeno, un grupo protector o una porción orgánica que contiene aproximadamente 1-50 átomos de carbono y de 0 hasta aproximadamente 10 heteroátomos (por ejemplo, 0, S, N, P, Si) ligados a un núcleo esteroideo de fórmula 1 en R^R6, R10, R15, R17 o R18 a través de la estructura -P (0RPR) (O) -O-, por ejemplo, porción orgánica- -P (O) PR) (O) -O-esteroide o esteroide-P (0RPR) (0) -0-porción orgánica. La porción orgánica es como se describió anteriormente para los esteres. "Fosfiniéster" significa una porción que comprende una estructura -P (ORPR (O) -O- donde RPR es -H, un grupo protector o una porción orgánica como se describió para los esteres. Típicamente, los fosfiniésteres como se utilizan aquí comprenden un átomo de hidrógeno, un grupo protector o una porción orgánica que comprende aproximadamente 1-50 átomos de carbono y de 0 hasta aproximadamente 10 heteroátomos (por ejemplo, 0, S, N, P, Si) ligados a un núcleo esteroideo de fórmula 1 en R^R6, R10, R15, R17 o R18 a través de la estructura -P(ORPR)-0-, por ejemplo, porción orgánica-P (ORPR) -O-esteroide o esteroide-P (ORPR) -O-porción orgánica. La porción orgánica es como se describió anteriormente para los esteres. "Ester de sulfato" significa una porción que comprende una estructura -O-S (O) (O) -O. Típicamente, los esteres de sulfato como se utilizan aquí comprenden un átomo de hidrógeno, un grupo protector o una porción orgánica que contiene aproximadamente 1-50 átomos de carbono y de 0 hasta aproximadamente 10 heteroátomos (por ejemplo, O, S, N, P, Si) ligados a un núcleo esteroideo de fórmula 1 en R1-R6, R10, R15, R17 o R18 a través de la estructura -O-S (O) (O) -O, por ejemplo, porción orgánica-O-S (O) (0) -O-esteroide. La porción orgánica es como se describió anteriormente para los esteres. "Ester de sulfito" significa una porción que comprende una estructura -O-S (O) -O. Típicamente, los esteres de sulfato como se utilizan aquí comprenden una porción orgánica que contiene aproximadamente 1-50 átomos de carbono y de 0 hasta aproximadamente 10 heteroátomos (por ejemplo, O, S, N, P, Si) ligados a un núcleo esteroideo de fórmula 1 en R^R6, R10, R15, R17 o R18 a través de la estructura -O-S (O) -O, por ejemplo, porción orgánica-O-S (O) -O-esteroide . La porción orgánica es como se describió anteriormente para los esteres. "Tioacetal" significa una porción que comprende una estructura -S-C(O)-. Típicamente, los grupos tioacetal como se utilizan aquí comprenden una porción orgánica que contiene aproximadamente 1-50 átomos de carbono y de 0 hasta aproximadamente 10 heteroátomos (por ejemplo, O, S, N, P, Si) ligados a un núcleo esteroideo de fórmula 1 en R1-R6, R10, R15, R17 o R18 a través de la estructura -S-C(O)-, por ejemplo, porción orgánica-S-C (O) -esteroide o esteroide-S-C (O) -porción orgánica. La porción orgánica es como se describió anteriormente para los esteres. "Amida" significa una porción orgánica como la descrita para el éster que comprende 1, 2, 3, 4 o más porciones -C(0)-NRPR, usualmente 1 ó 2, donde RPR es -H o un grupo protector, RPR es usualmente H. En algunas modalidades, el grupo -C(0)NRPR está ligado al grupo esteroideo en R1-R6, R10, R15, R17 o R18, es decir, porción orgánica-C (0) NRPR- esteroide o esteroide-C (0) NRPR-porción orgánica. "Éter" significa una porción orgánica como la descrita para el éster que comprende 1, 2, 3, 4 o más porciones -0-, usualmente 1 ó 2. En algunas modalidades, el grupo -0- está ligado al grupo esteroideo en R1-R6, R10, R15, R17 o R18, por ejemplo, porción orgánica-0-esteroide. "Tioéter" significa una porción orgánica como la descrita para el éster que comprende 1, 2, 3, 4 o más porciones -S-, usualmente 1 ó 2. En algunas modalidades, el grupo -S- está ligado al grupo esteroideo en R^R6, R10, R15, R17 o R18, por ejemplo, porción orgánica-S-esteroide. "Grupo acilo" significa una porción orgánica de acuerdo a lo descrito para el éster que comprende 1, 2, 3, 4 o más grupos -C(0)-, usualmente 1 ó 2. En algunas modalidades, el grupo -C(0)- está ligado al grupo esteroideo en R^R6, R10, R15, R17 o R18, por ejemplo, porción orgánica-C (O) -esteroide.

"Tioacilo" significa una porción orgánica de acuerdo a lo descrito para el éster que comprende 1, 2, 3, 4 o más grupos -C(S)-. En algunas modalidades, el grupo -C { S ) - está ligado al grupo esteroideo en R^R6, R10, R15, R17 o R18, por ejemplo, porción orgánica-C (S) -esteroide. "Carbonato" significa una porción orgánica como la descrita para el éster que comprende 1, 2, 3, 4 o más estructuras -0-C(0)-0-. Típicamente, los grupos carbonato como se utilizan aquí comprenden una porción orgánica que contiene aproximadamente 1-50 átomos de carbono y de 0 hasta aproximadamente 10 heteroátomos (por ejemplo O, S, N, P, Si) ligados a un núcleo esteroideo de formula 1 en R1-R6, R10, R15, R17 o R18, a través de la estructura -O-C (O) -O-, por ejemplo, porción orgánica-O-C (O) -O-esteroide. "Carbamato" significa una porción orgánica como la descrita para el éster que comprende 1, 2, 3, 4 o más estructuras -0-C(0)NRPR donde RPR es -H, un grupo protector o una porción orgánica como se describió para el éster. Típicamente, los grupos carbamato como se utilizan aquí comprenden una porción orgánica que contiene aproximadamente 1-50 átomos de carbono y de 0 hasta aproximadamente 10 heteroátomos (por ejemplo O, S, N, P, Si) ligados a un núcleo esteroideo de fórmula 1 en R^R6, R10, R15, R17 o R18, a través de la estructura -0-C (0)NRPR, por ejemplo, porción orgánica-O- C (0)NRPR-esteroide o esteroide-O-C (0) NRPR-porción orgánica. Como se utiliza aquí, "monosacárido" significa un polihidroxi aldehido o cetona que tiene la fórmula empírica (CH20)n donde n es 3, 4, 5, 6 ó 7. El monosacárido incluye formas de cadena abierta y cadena cerrada, pero usualmente será de formas da cadena cerrada. El monosacárido incluye azúcares de hexofuranosa y pentofuranosa tales como la 2 ' - desoxirribosa, ribosa, arabinosa, xilosa, sus derivados de 2 ' -desoxi y 3' -desoxi y sus derivados de 2' , 3' -didesoxi . El monosacárido también incluye el derivado 2', 3'- didesoxidideshidro de la ribosa. Los monosacáridos incluyen los isómeros D-, L- y DL- de la glucosa, fructosa, mannosa, idosa, galactosa, alosa, gulosa, altrosa, talosa, fucosa, eritrosa, treosa, lixosa, eritrulosa, ribulosa, xilulosa, ribosa, arabinosa, xilosa, psicosa, sorbosa, tagatosa, gliceraldehído, dihidroxiacetona y sus derivados monodesoxi tales como la ramnosa. Los monosacáridos están opcionalmente protegidos o parcialmente protegidos. El grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo alquenilo opcionalmente sustituido, grupo aqluinilo opcionalmente sustituido, porción arilo opcionalmente sustituida y heterociclo opcionalmente sustituido significan sustituciones que incluyen porciones de alquilo de C?-20, porciones de alquenilo de C2-20, porciones de alquinilo de C2-2o. porciones arilo, heterociclos de C2-g o derivados sustituidos de cualquiera de esos. Las sustituciones típicas para esos grupos orgánicos incluyen 1, 2, 3, 4 o más, usualmente 1 ó 2, -0-, -S-, -NRPR-, -C(0)-, -N(RPR)2, -C(0)0RPR, -0C(0)RPR, -0RPR, -SRPR, -N02, -CN, - NHC(O)-, -C(0)NH-, -0C(0)-, -C(0)0-, -0-A8, -S-A8, -C(0)-A8, -OC (0) - A8, -C(0)0-A8, =N-, -N=, -0P02RPR, -0S03H o porciones o átomos de halógeno, donde RPR es independientemente -H, un grupo protector o ambos RPR son un grupo protector y A8 es alquil de C?-8, alquenilo de Ci-ß, alquinilo de Ci-ß, alquil de C?_4-arilo (por ejemplo bencilo), arilo (por ejemplo fenilo) o alquil de C?-4-heterocilo de C1-5. Las sustituciones se eligen independientemente. Las porciones orgánicas como las descritas aquí, y para cualquier otra porción descrita aquí, excluyen obviamente porciones inestables, por ejemplos -0-0-, excepto donde tales porciones inestables son especies transitorias que uno puede utilizar para producir un compuesto con estabilidad química suficiente para uno o más de los usos descritos aquí. "Monosacárido" opcionalmente sustituido comprende cualquier azúcar de C3-C7, configuraciones D, L o DL, por ejemplo, eritrosa, glicerol, ribosa, desoxirribosa, arabinosa, glucosa, mannosa, galactosa, fucosa, mannosa, glucosamina, ácido N-acetilneuramínico, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina que está opcionalmente sustituida en uno o más grupos hidroxilo. Las sustituciones adecuadas incluyen hidrógeno, hidroxilo protegido, carboxilo, azido, ciano, -0- alquilo de C?-6, -S-alquilo de C?-6, -O-alquenilo de C2-6, -S- C2-6 alquenilo, amina opcionalmente protegida, carboxilo opcionalmente protegido, halógeno, tiol o tiol protegido. El enlace entre el monosacárido y el esteroide es a o ß. "Oligosacárido" opcionalmente sustituido comprende dos, tres cuatro o más de cualesquier azúcares de C3-C7 que estén ligadas covalentemente entre sí. Los azúcares ligados pueden tener configuraciones D, L o DL. Los azúcares y sustituciones adecuados son como se describió para los monosacáridos. El enlace entre el oligosacárido y el esteroide es o ß, como lo son los enlaces entre los monosacáridos que comprenden al oligosacárido. Nucleósido incluye 3TC, AZT, D4T, ddl, ddC, G, A, U, C, T, dG, dA, dT y dC. El polímero incluye polímeros orgánicos biocompatibles, por ejemplo, PEG y polímeros de polihidroxialquilo. PEG significa un polímero de etilen glicol que contiene de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 2000000 de monómeros enlazados, típicamente alrededor de 50-1000 monómeros enlazados, usualmente 100-300. Los polietilen glicoles incluyen PEG que contiene varios números de monómeros enlazados, por ejemplo, PEG20, PEG30, PEG40, PEG60, PEG80, PEG100, PEG115, PEG 200, PEG 300, PEG400, PEG500, PEG600, PEG 1000, PEG 1500, PEG2000, PEG 3350, PEG4000, PEG4600, PEG5000, PEG6000, PEG8000, PEGllOOO, PEG12000, PEG2300000 y cualesquier mezclas de los mismos. Aminoácido, "aminoácido" significa una porción de aminoácido que comprende cualquier aminoácido residual natural o sintético, es decir que comprenda al menos un carboxilo y al menos un residuo amino directamente ligado por uno, dos, tres o más átomos de carbono, típicamente un átomo de carbono (a) . La naturaleza e identidad de la estructura interviniente localizada entre los grupos carboxilo y amino puede tener una variedad de estructuras, incluyendo aquéllas descritas aquí. Típicamente, los aminoácidos ligados al esteroide a través del grupo amino tienen una conformación y longitud suficientes para ser capaces de la hidrólisis autocatalítica del enlace aminoácido-esferoide y liberar el esteroide. Este puede ocurrir cuando el carboxilo libre es generado in vivo por desesterificación, desamidación o escisión peptidolítica del precursor que contiene un enlace entre el grupo amina del aminoácido y el esteroide. La hidrólisis del enlace entre un grupo carboxilo o amino del aminoácido y el esteroide también puede ocurrir por la actividad química o enzimática, por ejemplo, escisión con esterasa o hidrólisis no enzimática.

En general, los aminoácidos correspondientes a los empleados en los compuestos de la invención son naturales y no tienen actividad farmacológica significativa per se. Sin embargo, la actividad farmacocinética óptima (hidrólisis) sustancialmente completa tras la hidrólisis del enlace amina o éster) puede ser lograda utilizando aminoácidos residuales o naturales. La estructura intervinie?te puede ser tan simple como la del metileno cuando el aminoácido residual es glicilo o metileno sustituido para otros a aminoácidos. La estructura comúnmente contiene hasta aproximadamente 5 carbonos o heteroátomos en enlace directo entre el carbono de carboxilo y el nitrógeno de la amina del aminoácido. De este modo, los aminoácidos pueden comprender grupos etileno, propileno, butileno, o pentileno intervinientes con sus análogos sustituidos. Tales como por ejemplo, oxiésteres o éteres en los cuales el oxígeno reemplaza al carbono y, si es apropiado, al hidrógeno. Un ejemplo de tal estructura interviniente será -CH-O-C (R22) (R23) -, donde R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno o porciones orgánicas como se describió anteriormente para los esteres. En algunas modalidades uno de R22 y R23 es hidrógeno y el otro es una porción de C2-20. Típicamente las porciones orgánicas contienen alrededor de 1 a 20 átomos de carbono y 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados independientemente, los cuales se seleccionan tipicamente de hidrógeno, nitrógeno, azufre y fósforo. En general, se utilizan menos átomos intervinientes cuando se desea una hidrólisis más rápida, aunque las estructuras más grandes son adecuadas, si por ejemplo, poseen suficiente flexibilidad para tener conformaciones para permitir el posicionamiento del grupo carboxilo cerca del enlace aminoácido-esteroide. Ordinariamente, R22 es -H, metilo o hidroximetilo, usualmente -H, y R23 es una cadena lateral o grupo de un aminoácido natural. Las cadenas laterales de aminoácido incluyen análogos donde la cadena lateral es un homólogo de C?-i5 del compuesto natural correspondiente, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno o un derivado sustituido del mismo, por ejemplo, un derivado sustituido con alquilo, éter o alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi) . En general, para cadenas laterales que contienen carboxilo, si el átomo de C del carboxilo de la cadena lateral está ligado por 5 o menos átomos al N entonces el carboxilo opcionalmente será bloqueado por ejemplo, por esterificación o amidación, donde los enlaces éster o amida son hidrolizables in vivo . R22 es también tomado con R30 para formar un residuo de prolina (-CH2-)3. De este modo, R23 es generalmente un grupo lateral tal como -H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-C6HS, -CH2CH2- S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2).-NH2 y - (CH2) 3-NH-C (NH2) -NH2.

R23' también incluye l-guanidinoprop-3-ilo, bencilo, 4- hidroxibencilo, imidazol-4-ilo, indol-3-ilo, metoxifenilo y etoxifenilo. El grupo R30 óptimo es fácilmente seleccionado utilizando ensayos de rutina. En general, el aminoácido residual que tiene la estructura mostrada en las fórmulas más adelante. Comúnmente n es 1 ó 2, R22 es -H y R23 es una porción que contiene uno o más de los siguientes grupos: amino, carboxilo, amida, carboxil éster, hidroxilo, arilo de Ce-C7, éter (-0-) , tioéter (-S-) , n-, s- o t-alquilo (Cj-Cß) guanidinilo, imidazolilo, indolilo, sulfhidrilo, sulfóxido, y fosforilo. Los sustituyentes R22 y R23 pueden tener una amplia variedad de estructuras, incluyendo aquéllas descritas aquí, por ejemplo esteres, éteres o carbonatos. Cuando los aminoácidos residuales contienen uno o más centros quirales, cualquiera de los racematos D, L, meso, treo o eritro (según sea apropiado) o mezclas de los mismos, caen dentro del alcance de esta invención. En general, si se desea depender de medios no enzimáticos para la hidrólisis, deberán utilizarse isómeros D. Por otro lado, los isómeros L pueden ser más versátiles puesto que pueden ser susceptibles a hidrólisis no enzimática así como enzimática dirigida potencial, y son transportados más eficientemente por el sistema de transporte de aminoácidos o dipeptidilo en el tracto gastrointestinal.

Los ejemplos de aminoácidos residuales adecuados incluyen los siguientes: Glicilo; ácidos aminopolicarboxílicos, por ejemplo, ácido aspártico, ácido ß-hidroxiaspártico, ácido glutámico, ácido ß- hidroxiglutámico, ácido ß-metilaspártico.- ácido ß- metilglutámico, ácido ß, ß-dimetilaspártico, ácido ?- hidroxiglutámico, ácido ß,?-dihidroxiglutámico, ácido ß- fenilglutámico, ácido ?- metilenglutámico, ácido 3- aminoadípico, ácido 2-aminopimélico, ácido 2-aminosubérico y ácido 2-aminosabácico; amidas de aminoácido tales como glutaminilo y asparaginilo; ácidos poliamino o monocarboxílicos polibásicos tales coo los residuos de arginina, lisina, ß-aminoalanina, ?-aminobutirina, ornitina, citrulina, homoarginina, homocitrulina, ácido 5-hidroxi-2, 6-diaminohexanoico (comúnmente, hidroxilisina, incluyendo la alohidroxilisina) y ácido diaminobutírico; otros aminoácidos residuales básicos tales como los residuos de histidinilo; ácidos diaminodicarboxílicos tales como a,a' -diaminosuccínico, ácido a, a' -diaminogtutárico, ácido a,a'-diaminoadípico, ácido a,a' -diaminopimélico, ácido a,a'-diamino-ß-hidroxipimélico, ácido a,a' -diaminosubérico, ácido a, a' -diaminoazelaico y ácido a, a' -diaminosabácico, iminoácidos tales como la prolina, ácido 4- o 3-hidroxi-2- pirolidincarboxílico (comúnmente, hidroxiprolina, incluyendo álohidroxiprolina) , ?-metilprolina, ácido pipecólico, ácido 5-hidroxipipecólico, ácido -N ( [CH2] nCOORPR) 2, donde n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y RPR es -H o un grupo protector, y residuos de ácido acetidin-2-carboxílico; un mono- o di-alquilo (típicamente ramificado de Ci-Cs o normal) aminoácido tal como la alanina, valina, leucina, alilglicina, butirina, norvalina, norleucina, heptilina, a-metilserina, ácido a- amino-a-metil-?-hidroxivalérico, ácido a-amino-a-metil-d- hidroxivalérico, ácido a-amino-a-metil-e-hidroxicaproico, isovalina, ácido a-metilglutámico, ácido a-aminoisobutírico, ácido a-aminodietilacético, ácido a-aminodiisopropilacético, ácido a-aminodi-n-propilacético, ácido a-aminodiisobutilacético, ácido a-aminodi-n-butilacético, ácido a-aminoetilisopropilacético, ácido a-amino-n-propilacético, ácido a-aminodiisoamilacético, ácido a-metilaspártico, ácido a-metilglutámico, ácido 1-aminociclopropan-l-carboxílico; residuos de isoleucina, aloisoleucina, ter-leucina, ß-metiltriptófano y ácido a-amino-ß-etil-ß-fenilpropiónico; ß-fenilserinilo; a-amino-ß-hidroxi ácidos alifáticos tales como los residuos de serina, ß-hidroxileucina, ß-hidroxinorleucina, ß-hidroxinorvalina, y ácido a-amino-ß- hidroxiesteárico; a-Amino, a-, ?-, d- o e-hidroxi ácidos tales como los residuos de homoserina, ?-hidroxinorvalina, d- hidroxinorvalina y epsilon-hidroxinorleucina; canavinilo y canalinilo; ?-hidroxiornitinilo; ácido 2-Hexosamínicos tales como los residuos D-glucosamínico o D-galactosamínico; a- amino-ß-tioles tales como la penicilamina, ß-tiolnorvalina o ß-tiolbutirina; otros aminoácidos residuales que contienen azufre incluyendo a la serina; homocisteína; ß- fenilmetionina; metionina; S-alil-L-cisteín sulfóxido; 2- tiolhistidina; cistationina; y éteres de tiol de cisteína o homocisteína; fenilalanina, triptófano y a aminoácidos sustituidos en el anillo tales como los fenil- o ciclohexilaminoácidos, ácido a-aminofenilacético, ácido a-aminociclohexilacético y ácido a-amino-ß-ciclohexilpropiónico; análogos de fenilalanina que comprenden fenilo sustituido con arilo, alquilo inferior, hidroxi, guanidino, oxialquiléter, nitro, azufre o halo (por ejemplo tirosina, metiltirosina y o-cloro-, p-cloro-, 3,4-dicloro, o-, m- o p-metil-, 2, 4, 6-trimetil-, 2-ehoxi-5-nitro, 2-hidroxi-5-nitro y p-nitro-fenilalanina) ; furil-, tienil-, piridil-, pirimidinil-, purina o naftilalaninas; y análogos y derivados de triptófano incluyendo la cinurenina, 3-hidroxicinurenina, 2-hidroxitriptófano y 4-carboxitriptófano; aminoácidos residuales sustituidos con a-amino incluyendo la sarcosina (N-metilglicina) , N-bencilglicina, N-metilalanina, N-bencilalanina, N-metilfenilalanina, N-bencilfenilalanina, N-metilvalina y N-bencilvalina; y a-Hidroxi y a-hidroxi aminoácidos residuales sustituidos incluyendo los residuos de serina, treonina, alotreonina, fosfosarina y fosfotreonina. Cualquiera de los anteriores u otros aminoácidos conocidos son empleados de manera adecuada en esta invención. Típicamente los aminoácidos son capaces de hidrolizar autocatalíticamente el enlace aminoácido-esteroide. De este modo, ellos típicamente contienen, o tras ser hidolizados in vi vo, contienen un grupo carboxilo o grupo amino libre. También de interés son los aminoácidos hidrofóbicos tales como los mono o dialquil o aril aminoácidos, cicloalquil aminoácidos y similares. Esos residuos, junto con R9-R34 (R31-R34 son definidos más adelante) pueden contribuir a la permeabilidad celular modulando la lipofilicidad de un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2. Típicamente, el residuo no contiene un sustituyente sulfhidrilo o guanidino. Péptido. Uno, dos, tres o más de R^R4 pueden comprender un "péptido", es decir, dos o más aminoácidos como se definió anteriormente. Típicamente los aminoácidos están ligados a través de enlaces peptídicos normales, es decir, -CO-NH-, entre aminoácidos residuales adyacentes. Los péptidos comprenden dipéptidos (dímeros) , tripéptidos (trímeros), péptidos cortos de 4, 5, 6, 8, 10 ó 15 residuos, y péptidos o proteínas más grandes que tienen aproximadamente 100 o más residuos. Los compuestos de la invención que comprenden un péptido pueden ser utilizados como inmunógenos, profármacos o precursores sintéticos para otros derivados esteroideos. En una modalidad, el péptido contendrá un sitio de escisión de enzima peptidolítica en el enlace peptídico que enlaza al primero residuo y al siguiente residuo distal al residuo esteroideo. Tales sitios de escisión están opcionalmente flanqueados por estructuras de reconocimiento enzimático, por ejemplo, residuos particulares reconocidos por una enzima hidrolitica, por ejemplo, una peptidasa localizada en el suero o en las células. Las enzimas peptidolíticas son bien conocidas, y en particular incluyen carboxipeptidasas . Las carboxipeptidasas digieren polipéptidos removiendo residuos C-terminales, y son específicas en muchos casos para secuencias C-terminales. Tales enzimas y sus requerimientos de sustrato en general son bien conocidas. Por ejemplo, un dipéptido que tiene un par dado de residuos y un carboxilo libre terminal está covalentemente unido a través de un grupo a-amino al núcleo esteroideo. Se espera que el péptido sea escindido por la dipeptidasa como proteasa o por hidrólisis química adecuada, dejando el carboxilo del aminoácido residual proximal para escindir autocataliticamente el enlace amidato. Los ejemplos de grupos dipeptidilo adecuados (designados por sus símbolos de una sola letra) se muestran en la siguiente tabla.

SÍMBOLO 1 Letra 3 Letras AMINOÁCIDO Y Tyr tirosina G Gly glicina F Phe fenilalanina M Met metionina A Ala alanina S Ser serina I He isoleucina L Leu leucina T Thr treonina V Val valina P Pro prolina K Lys lisina H His histidina G Gln glutamina E Glu ácido glutámico W Trp triptófano R Arg arginina SÍMBOLO (continuación) 1 Letra 3 Letras AMINOÁCIDO D Asp ácido aspártico N Asn asparagina C Cvs cisteína i Dipéptidos AA, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, AI, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, Rl, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ, NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP, NS, NT, NW, NY, NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, CN, CD, CC, CE, CQ, CG, CH, Cl, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW, Cl, CV, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, El, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, Ql, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, Gl, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, Hl, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, ILO, IK, IM, IF, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, Ll, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, Kl, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, MI, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, Fl, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR, PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, Pl, PL, PK, PM, PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TN, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, TI, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, Wl, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, Yl, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VY, VV.

Tales dipéptidos incluyen especies donde ambos aminoácidos están en la configuración L, la configuración D o mezclas de tales configuraciones. Los tripéptidos, es decir, 3 aminoácidos residuales ligados, son también modalidades útiles. Los tripéptidos incluyen aquéllos donde A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W o Y están ligados por un enlace peptídico estándar al amino o carboxilo terminal de cualquiera de los dipéptidos listados anteriormente. La secuencia -Xl-pro-X2- (donde XI es cualquier aminoácido y X2 ese hidrógeno, cualquier aminoácido residual o un carboxil éster de prolina) será escindida por la carboxipeptidasa luminal para producir XI con un carboxilo libre, el cual a su vez escinde autocatalíticamente el enlace amidato. X2 usualmente será un bencil éster del grupo carboxi de X2. Otras modalidades incluyen tetrapéptidos tales como aquéllos donde cualesquiera de los dos dipéptidos listados anteriormente, los cuales pueden ser el mismo o diferentes dipéptidos (por ejemplo, AÁ y AA ligados juntos o, por ejemplo, AA y Gl ligados juntos), están ligados entre sí por un enlace peptídico a través del amino terminal o el carboxilo terminal. Uno, 2 o más tetrapéptidos pueden estar unidos al compuesto de fórmula 1 o fórmula 2 a través del amino o carboxi terminal del tetrapéptido. En algunas modalidades, el compuesto de fórmula 1 o fórmula 2 comprende uno o más aminoácidos o péptidos que tienen la estructura (A), (B) o (C) : (A) R32-NH- { [C(R29) (R30) ]b-C(0) (R31) }f-[C(R29) (R30) ] a-C (O) -O-esteroide, (B) R33-0-{C(0)-[C(R29) (R30) ]d-N(R31) }g-C (O) - [C (R29) (R30) ]c-N(R31)-0- esteroide, o (B) R33-0- {C (O) - [C (R29) (R30) ]d-N (R31) }g-C (O) - [C(R29) (R30) ]C-N(R31)-C (O) -O-esteroide, donde (A), (B) o (C) son seleccionados independientemente y están unidos a 1, 2, 3, o más de R1 a través de R4, donde cada R29-R31 es seleccionado independientemente; los R29 son independientemente -H o una porción orgánica de Cl-20 (por ejemplo, alquilo de C?-6, por ejemplo -CH3 o C2H5) , los R30 son independientemente la cadena lateral de un aminoácido, incluyendo la cadena lateral de los aminoácidos naturales como se describió anteriormente, por ejemplo, -H, -CH3, CH2C6H5; R31 es -H o un grupo protector; R32 y R33 comprenden independientemente -H, un grupo protector, un éster o una amida, donde cada átomo o grupo es elegido independientemente; a, b, c y d independientemente son 1, 2, 3, 4 ó 5, usualmente 1; e, f y g son independientemente un entero de 0 hasta aproximadamente 1000, típicamente ellos son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; a, b, c, y, d son independientemente 1 ó 2; e, f y g son independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. Si los aminoácidos o residuos tienen dos o más grupos amino, por ejemplo, un residuo de lisinilo o arginilo u ornitinilo, entonces R29 es usualmente -H y R30 puede comprender - [C (R34) 2] n2 [RPR) - donde N2 es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. RPR es -H o un grupo protector y cada R34 es independientemente -H, alquilo de C?-C20 opcionalmente sustituido, arilo de C6-C20 opcionalmente sustituido, alquilarilo de C7-C2o opcionalmente sustituido, arialquilo de C7-C20 opcionalmente sustituido, alcoxi de C?-C20 opcionalmente sustituido, ariloxi o hidroxilo de C6-C20 opcionalmente sustituido. Tales compuestos contendrán una pluralidad de porciones esteroideas. Por ejemplo, cuando ambos de los grupos amino epsilon (e) o delta (d) y alfa (a) de la lisina u ornitina están sustituidos con porciones esteroideas se cree que el amidato es capaz de liberar dos moléculas de fármaco activo, cada una de las cuales se espera que emerja bajo diferente farmacocinética y por lo tanto sostiene adicionalmente la liberación de fármaco. Sal. Las modalidades de la invención incluyen sales y complejos de los compuestos de la invención (compuestos de fórmula 1), incluyendo sales farmacéuticamente aceptables que son relativamente no tóxicas. Algunos de los compuestos de la invención tienen una o más porciones que contienen al menos una carga parcial positiva o negativa en solución acuosa, típicamente a un pH de aproximadamente 4-10, que puede participar en la formación de una sal, complejo, una composición con propiedades parciales de sal y propiedades parciales de complejo u otras interacciones no covalentes, todas las cuales referimos como "sales". Las sales son, de manera usual, biológicamente compatibles o farmacéuticamente aceptables o no tóxicas, particularmente para las células de mamíferos. Las sales que son biológicamente tóxicas son utilizadas opcionalmente con intermediarios sintéticos de compuestos de la invención. Donde se desea una composición soluble en agua, usualmente son utilizadas sales monovalentes. Las sales de metal tipicamente se preparan haciendo reaccionar el hidróxido de metal con un compuesto de esta invención. Los ejemplos de sales de metal que son preparadas opcionalmente de esta manera son las sales que contienen Li+, Na+, y K+. Una sal de metal menos soluble puede ser precipitada de la solución de una o más sales solubles agregando un compuesto de metal adecuado. Las sales de la invención pueden ser formadas por adición acida con ciertos ácidos orgánicos, tales como los ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos inorgánicos, tales como los ácidos alquilsulfónicos o ácidos de haluro de hidrógeno, a centros ácidos o básicos sobre compuestos de la invención, tales como los centros básicos sobre análogos de bases pirimidínicas de la invención. Las sales de metal incluyen aquéllas que contienen Na+, Li+, K+, Ca++ o Mg++. Otras sales de metal pueden contener ion aluminio, bario, estroncio, cadmio, bismuto, arsénico o zinc. Las sales de los compuestos de la invención pueden comprender una combinación de cationes apropiados tales como iones alcalinos o de metal alcalinotérreo o iones amonio y amonio cuaternario con la porción aniónica acida del grupo ácido fosfórico o ácido fosfónico, los cuales pueden ser en la presente invención polímeros o monómeros. Las sales las sales son producidas por métodos estándar, incluyendo la disolución de la base libre en una solución acuosa, acuosa-alcohólica o acuosa-orgánica que contenga el ácido seleccionado, opcionalmente seguida por la evaporación de la solución. La base libre se hace reaccionar en una solución orgánica que contenga el ácido, caso en el cual la sal usualmente se separa directamente o puede concentrarse la solución. Las sales de amina adecuada incluyen aminas que tienen basicidad suficiente para forma una sal estables, usualmente aminas de baja toxicidad incluyendo trialquilaminas (tripropilamina, trietilamina, trimetilamina) , procaína, dibencilamina, N-bencil- betafenetilamina, efenamina, N,N' -dibenciletilendiamina, N- etilenpiperidina, bencilamina y diciclohexilamina . Las sales incluyen sales de ácido sulfónico orgánico o ácido carboxílico orgánico, hechas por ejemplo mediante la adición de los ácidos a los centros básicos, típicamente aminas. Los ácidos sulfónicos ejemplares incluyen ácidos aril sulfónicos de Cß-iß. ácidos heteroaril sulfónicos de Cß-16 y ácidos alquil sulfónicos de C?-i6 tales como el ácido fenil sulfónico, un ácido a-naftalensulfónico, ácido ß-naftalensulfónico, ácido (S) -canforsulfónico, ácidos metil (CH3S03H), etil (C2H5S03H) , n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, i-butil, t-butil, pentil y hexil sulfónicos. Los ácidos carboxílicos orgánicos ejemplares incluyen a los ácidos alquil de C?_i6, aril de C6-i6 carboxílicos y ácidos heteroaril de C4-?6 carboxílicos tales como el acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, glutárico, tartárico, cítrico, fumárico, succínico, málico, maleico, oxálico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, nicotínico y 2-fenoxibenzoico. Las sales de la invención incluyen aquéllas hechas a partir de ácidos inorgánicos, por ejemplo, HF, HCl, HBr, Hl, H2S04, H3P04, Na2C03, K2C03, CaC03, MgC03 y NaC103. Los aniones adecuados, que están opcionalmente presentes con un catión tal como CaA Mg++, Li+, Na+ o K+, incluyen al arseniato, arsenito, formiato, sorbato, clorato, perclorato, peryodato, dicromato, glicodesoxicolato, colato, desoxicolato, desoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocolato, tetraborato, nitrato, nitrito, sulfito, sulfamato, hiposulfito, bisulfito, metabisulfito, tiosulfato, tiocianato, silicato, metasilicato, CN", gluconato, glucuronato, hipurato, picrato, hidrosulfito, hexafluorosulfato, hipoclorito, hipoclorato, borato, metaborato, tungstato y urato. Las sales también incluyen las sales del compuesto de la invención con uno o más aminoácidos. Muchos aminoácidos son adecuados, especialmente los aminoácidos naturales encontrados como componentes de proteínas, aunque el aminoácido típicamente es uno que contiene una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo, lisina, arginina, histidina o ácido glutámico, o un grupo neutro tal como la lisina, serina, treonina, alanina, isoleucina o leucina.

Las composiciones de la invención incluyen compuestos en su forma no ionizada, así como switeriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como eh los hidratos. Estereoisómeros . Los compuestos la invención (compuestos de fórmula 1) incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos asimétricos como es evidente a partir de las descripciones. Tanto las mezclas racémicas como diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales pueden ser aislados o sintetizados para estar sustancialmente libres de sus socios enantioméricos o diastereoméricos, y todos esos están dentro del alcance de la invención. Pueden encontrarse centros quirales en los compuestos de la invención en, por ejemplo R1, R2 o R4. Uno o más de los siguientes métodos son utilizados para preparar los isómeros enantioméricamente enriquecidos o puros aquí. Los métodos se listan en aproximadamente su orden de preferencia, es decir, uno comúnmente deberá emplear la síntesis estereoespecífica de los precursores quirales antes de la resolución cromatográfica y antes de la cristalización espontánea. Las síntesis estereoespecífica se describe en los ejemplos. Los métodos de este tipo se utilizan convenientemente cuando ol material inicial quiral apropiado está disponible y los pasos de reacción no se eligen de modo que no den como resultado la racemización indeseable en sitios quirales. Una ventaja de la síntesis estereoespecífica es que no produce enantiómeros indeseables que deben ser removidos del producto final, disminuyendo por lo tanto el rendimiento sintético total. En general, aquellos expertos en la técnica comprenderán que deben ser utilizados materiales y condiciones de reacción iniciales para obtener los isómeros enantioméricamente enriquecidos o puros deseados por medio de la síntesis estereoespecífica. Si no puede ser diseñada o determinada empíricamente una síntesis estereoespecífica adecuada con la experimentación de rutina, entonces aquellos expertos en la técnica pasarían a otros métodos. Un método de utilidad general es la resolución cromatográfica de enantiómeros sobre resinas de cromatografía quiral. Esas resinas son empaquetadas en columnas, comúnmente llamadas columnas de Pirkle, y se encuentran comercialmente disponibles. Las columnas contienen una fase estacionaria quiral. El racemato es colocado en solución y cargado sobre la columna, y posteriormente separado por CLAP. Véase por ejemplo, Proceedings Chromatographic Society - Simposio Internacional sobre Separaciones Quirales, Sept. 3-4, 1987. Los ejemplos de columnas quirales que podrían ser utilizadas para seleccionar la técnica de separación óptima incluirían Diacel Chriacel OD, Regís Pirkle D-fenilglicina Covalente, Regis Pirkle Tipo 1A, Astee Cyclobond II, Astee Cyclobond III, Serva Chiral D- DL=Daltosiil 100, Bakerbond DNBLeu, Sumipax OA-1000, Columna - de Triacetato de Celulosa de Merck, Astee Cyclobond I-Beta, o D-Naftilalanina Covalente de Regis Pirkle. Probablemente no todas esas columnas sean efectivas con cada todas las mezclas racémicas. Sin embargo, aquellos expertos en la técnica comprenderán que puede requerirse una cierta cantidad de selección de rutina para identificar la fase estacionaria más efectiva. Cuando se utilicen tales columnas es deseable emplear modalidades de los compuestos de esta invención en los cuales las cargas no estén neutralizadas, por ejemplo, donde las funcionalidades acidas tales como el carboxilo no estén esterificadas o amidadas. Otro método implica convertir los enantiómeros en la mezcla a disteriómeros con, auxiliares quirales y a continuación separar los conjugados por cromatografía en columna ordinaria. Este es un método muy adecuado, particularmente cuando la modalidad contiene carboxilo libre, amino o hidroxilo que formará una sal o un enlace covalente con un auxiliar quiral. Los aminoácidos, ácidos orgánicos o ácidos organosulfónicos quiralmente puros están todos siendo explorados en este momento con auxiliares quirales, todos los cuales son bien conocidos en la técnica. Las sales con tales auxiliares pueden ser formadas, o pueden ser unidas covalentemente (pero de manera reversible) al grupo funcional. Por ejemplo, los aminoácidos D o L pueden ser utilizados para anidar el grupo carboxilo de modalidades de la invención que comprenden un grupo carboxilo y a continuación separados cromatográficamente. La resolución enzimática es otro método de valor potencial. En tales métodos uno prepara derivados covalentes de los enantiómeros en la mezcla racémica, de manera general alquilésteres inferiores (por ejemplo de carboxilo) , y a continuación expone el derivado a escisión enzimática, generalmente hidrólisis. Para que este método sea exitoso debe elegirse una enzima que sea capaz de una escisión estereoespecífica, dado que esto es frecuentemente necesario para seleccionar de manera rutinaria varias enzimas. Si los esteres van a ser escindidos, entonces se selecciona un grupo de esterasas, fosfatasas, y lipasas y se determina su actividad sobre el derivado. Las esterasas típicas son de hígado, páncreas u otros órganos animales, e incluyen a la estearasa de higado porcino. Si la mezcla enantiomérica se separa de una solución o una masa fundida como un conglomerado, es decir, una mezcla de cristales enantioméricamente puros, entonces los cristales pueden ser separados mecánicamente, produciendo por lo tanto la preparación enantioméricamente enriquecida. Este método, sin embargo, no es práctico para preparaciones a gran escala y es' de valor limitado para compuestos racémicos verdaderos . La síntesis asimétrica es otra técnica para lograr el enriquecimiento enantiomérico. Por ejemplo, un grupo protector quiral se hace reaccionar con el grupo a ser protegido y la mezcla de reacción se deja equilibrar. Si la reacción es enantioméricamente específica, entonces el producto será enriquecido en ese enantiómero. La guía adicional en la separación de mezclas enantioméricas puede encontrarse, a manera de ejemplo y sin limitación, en "Enantiómeros, Racematos, y resoluciones", Jean Jacques, Andre Collet, y Samuel H. Wilen (Krieger Publishing Company, Malabar, FL, 1991, ISBN 0-89464-618-4): Parte 2, Resolución de Mezclas Enantioméricas, páginas 217- 435; de manera más particular, sección 4, Resolución Por Cristalización Directa, páginas 217-251, sección 5, Formación y Separación de Diastereómeros, páginas 251-369, sección 6, Transformaciones Asimétricas Inducidas por Cristalización, páginas 369-378, y sección 7, Aspectos Experimentales y Técnica de Resoluciones, páginas 378-435; de manera aún más particular, sección 5.1.4, Resolución de Alcoholes, Transformación de Alcoholes en Derivados que Forman Sales, páginas 263-266, sección 5.2.3, Derivados Covalentes de Alcoholes, Tioles, y Fenoles, páginas 332-335, sección 5.1.1, Resolución de Ácidos, páginas 257-259, sección 5.1.2, Resolución de Bases, páginas 259-260, sección 5.1.3, Resolución de Aminoácidos, página 261-263, sección 5.2.1, Derivados Covalentes de Ácidos, página 329, sección 5.2.2, Derivados Covalentes de Aminas, páginas 330-331, sección 5.2.4, Derivados Covalentes de Aldehidos, Cetonas, y Sulfóxidos, páginas 335-339, y sección 5.2.7, Comportamiento Cromatográfico de Diastereómeros Covalentes, páginas 348-354. A menos que se establezca o aplique otra cosa opr el contexto, las expresiones de un porcentaje de un ingrediente liquido, por ejemplo, un excipiente, en una composición o formulación de la invención significa el por ciento del ingrediente en volumen (v/v) . De este modo, propilen glicol al 20% significa que está presente propilen glicol al 20% v/v en una composición o formulación de la invención. La cantidad de excipiente indicada en las composiciones de la invención no es afectada por la forma utilizada, por ejemplo, solvente o excipiente grado NF o USP. De este modo, una composición de la invención que comprende aproximadamente 30% de propilen glicol 300 NF puede en su lugar comprender una contraparte USP, siempre que no se excedan otras limitaciones, tal como la cantidad d agua presente . Como se utiliza aquí, "inmunidad innata" se refiere a uno o más componentes típicamente asociados con los mecanismos de defensa inmunoespecíficos en un sujeto. Esos componentes incluyen la vía del complemento alternativa, por ejemplo, Facor B, Factor D y properdina; células NK, fagocitos (monocitos, macrófagos), neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas, fibrositos; compuestos químicos antimicrobianos, por ejemplo, defensina; barreras físicas - piel, mucosa epitelio; y ciertas interleucinas, quimocinas y citocinas. La inmunidad innata juega un papel en la resistencia a infecciones parasitarias intracelulares, por ejemplo, infecciones de células sanguíneas blancas, infección hepática y otras infecciones, por ejemplo, infecciones de los nodos linfáticos. El mejoramiento del mecanismo de inmunidad innata por compuestos de fórmula I o los métodos descritos aquí puede mejorar la fusión o movimiento del fagolisosoma, que algunos patógenos, por ejemplo, bacterias intracelulares tales como moicobacterias, o Listeria inhiben. Como se utiliza aquí las referencias a moléculas CD, subconjuntos de células inmunes especificas, respuestas inmunes y similares, generalmente utiliza la -nomenclatura que se aplica a moléculas, células o similares que se encuentran en humanos. Los análogos o contrapartes de tales moléculas, células o similares en otras especies pueden tener una nomenclatura diferente, pero se incluyen en esta invención. Una descripción de la nomenclatura y función de varias moléculas CD y subconjuntos de células inmunes se encuentra en la literatura científica. Las referencias a células ThO, Thl o Th2 y las referencias a respuestas inmunes Thl o Th2 en el contexto de pacientes humanos se refiere a las contrapartes humanas de las células o respuestas inmunes ThO, Yhl o Th2 murinas. Para revisiones véase, por ejemplo, A.K. Abbas et al., editores, Inmunología Células y Molecular, W.B. Saunders Company, tercera edición, 1997. ISBN 0.7216- 4024-9, páginas 4-469, e I. Kimber y M.K. Selgrade, editores. Subpoblaciones de Linfoci tos T en Inmunotoxi cología , John Wiley & Sons, Ltd., 1998, ISBN 0-471-97194-4, páginas 1-53. "Molécula inmunosupresora" significa moléculas tales como la ciclosporina, ciclohexamida, mitomicina C, adriamicina, taxol y amfotericina B. Esas moléculas tienden a tener toxicidad hacia el sistema inmune y son directa o indirectamente inmunosupresoras, es decir, tóxicas a las células en división o pueden desregular la inmunidad. "Receptor de Esteroides" significa un producto genético, típicamente un monómero o dímero proteico que puede unirse a un ligando, por ejemplo, un esteroide natural o un análogo del mismo, tal como los compuestos de fórmula 1. Los receptores de esteroide incluyen receptores de esteroide huérfanos. Los receptores de esteroide huérfanos son proteínas para las cuales el ligando de función biológica natural es al menos parcialmente desconocido. Como se utiliza aquí, los receptores de esteroide incluyen homodímeros, por ejemplo, SXR y (CARß)2, y heterodímeros, por ejemplo, PXR- CARß o RXR-CARß. Los receptores de esteroide también incluyen isoformos, por ejemplo, PXR.l y PXR.2 del receptor PXR, y homólogos de los receptores de esteroide, por ejemplo, el homólogo del CARß conocido como MB67. Los isoformos son generados típicamente por diferentes vías de empalme para un ARN nuclear de un gen, mientras que los homólogos son típicamente una copia distinta de un gen receptor de esteroide, donde la copia del gen codifica únicamente para diferencias relativamente pequeñas en comparación con un producto del gen receptor de esteroide de referencia. Tales diferencias se encuentran con mayor frecuencia en áreas diferentes a la región de dimerización y la región de unión de esteroide de la estructura receptora de esteroide. Los isoformos y homólogos típicamente se unen a los mismos oligandos similares que el producto del gen de referencia o receptor de esteroide. Les receptores de esteroide pueden ser de origen humano o animal, por ejemplo, obtenidos de células, tejidos o bibliotecas de expresión de ADNc derivadas de células o tejidos de cualquier especie de primate, roedor (incluyendo murinos), ave, ovino, bovino, equino, canino o felino o cualquiera de las especies o cualesquier especies dentro de cualquier grupo (por ejemplo, Familia o Género) de especies mencionadas en otra parte aquí o en cualquier referencia citada aquí. En el contexto de una combinación de moléculas que incluye un receptor de esteroide y un compuesto de fórmula 1, "complejo de la invención" o "complejos" significa un complejo que comprende un receptor de esteroide y un compuesto de fórmula 1 y opcionalmente otras moléculas. Esas otras moléculas incluyen (i) una secuencia de reconocimiento de ADN ("DNARS" aquí posteriormente), es decir, una secuencia que el receptor de esteroide reconoce específicamente y que se une y (ii) un factor de transcripción que puede unirse al complejo receptor de esferoide-compuesto de fórmula 1. Como se utiliza aquí, esos complejos pueden surgir en células in vi tro o in vivo o en sistemas libres de células. Los complejos incluyen, por ejemplo, combinaciones de heterodímero de receptor de esferoide-compuesto de fórmula 1, combinaciones de homodímero de receptor de esferoide-compuesto de fórmula 1, combinaciones de monómero de receptor de esferoide-compuesto de fórmula 1, combinaciones de heterodímero de receptor de esferoide-compuesto de fórmula 1-ADN (o DNARS), combinaciones de homodímero de receptor de esferoide-compuesto de fórmula 1-ADN (o DNARS) , combinaciones de heterodímero de receptor de esferoide-compuesto de fórmula 1-factor de transcripción, combinaciones de homodímero de receptor de esferoide-compuesto de fórmula 1-factor de transcripción, combinaciones de heterodímero de receptor de esferoide-compuesto de fórmula 1-ADN (o DNARS) y combinaciones de homodímero de receptor de esferoide- compuesto de fórmula 1-ADN (o DNARS) . Un "agonista" o un "antagonista" es un compuesto de composición que, respectivamente, incrementa o hace disminuir la actividad de un receptor, lo cual puede conducir a un incremento o disminución de la transcripción de un gen regulado. Los receptores (y factores de transcripción) pueden modular la transcripción de sus genes aumentando la transcripción o haciendo disminuir ésta.

Métodos Generales . Han sido descritos métodos, por ejemplo Karl Fischer (KF) y pérdida al secado (LOD), para determinar el contenido de agua o solventes en varias composiciones. El LOD mide todos los compuestos volátiles en una muestra, mientras que KF es utilizado típicamente para medir toda el agua. Cuando el agua es el único compuesto volátil presente, los valores de LOD son iguales a o menores que los valores de KF para una composición dada. El KF mide el agua en hidratos de un compuesto y el LOD determina tanto el agua como la cantidad de otros compuestos volátiles que puedan estar presentes. Las composiciones y formulaciones de la invención son ensayadas convenientemente para determinar el contenido de agua por titulación de KF (por ejemplo, utilizando un Coulómetro Metrohm 684 KF o equivalente) de acuerdo a un procedimiento publicado { U. S. Pharmacopoeia , vol. 23, 1995, capítulo <921>, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD) y las instrucciones del fabricante del Coulómetro. La cantidad de material utilizado en el ensayo, aproximadamente 50-100 mg, se mide utilizando una balanza analítica de cinco plazas (Sartorius, Modelo RC210D, o un equivalente adecuada) . Las cantidades de agua especificadas en las composiciones y formulaciones de la invención es la cantidad obtenida por el análisis de KF. Han sido utilizado métodos de difracción de rayos X de polvo (XRD) para caracterizar varios compuestos cristalinos (véase, por ejemplo U. S. Pharmacopoeia , volumen 23, 1995, <941>, o 1843-1845, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD; Stout et al., Determinación de la Estructura por Rayos X; Una Guía Práctica , MacMillan Co., New York, N.Y., 1986). El patrón de difracción, o porciones del mismo, obtenido de un compuesto cristalino es usualmente de diagnóstico para una forma de cristal dada, aunque pueden no siempre aparecer picos de difracción móvil eso muy débiles en respuesta a los patrones de difracción obtenidos de lotes sucesivos de cristales. También, las intensidades relativas de las bandas de XRD, particularmente a valores de incidencia de los rayos X de ángulo bajo (Theta bajo) , pueden variar debido a los efectos de orientación preferidos que surgen de las diferencias en, por ejemplo, estructura del cristal, tamaño de partícula u otras condiciones de - medición. Los picos en el espectro de XRD son típicamente definidos a ün valor de Theta dado +/aproximadamente 0.1 a 0.2. La información de la XRD de 1, 2, 3, 4, 5 o más picos de XRD de intensidad principal, opcionalmente combinada con uno o más de otros datos de diagnóstico (punto de fusión, DSC, IR) , es usualmente adecuada para caracterizar o describir un material cristalino tal como el semihidrato de BrEA de otras formas cristalinas que contiene el mismo compuesto. Otras técnicas que son utilizadas para identificar o describir un material cristalino, tal como el semihidrato de BrEA incluyen datos del punto de fusión (MP) , calorimetría de exploración diferencial (DSC) y espectroscopia de absorción de infrarrojo (IR) . La DSC mide temperaturas de transición térmica a las cuales un cristal absorbe o libera calor cuando su estructura cristalina cambia o se funde. Los datos de MP y las temperaturas de transmisión térmica de DSC son típicamente reproducibles dentro de aproximadamente 1 o 2°C en análisis sucesivos. El IR mide la absorción de luz infrarroja que está asociada con la presencia de enlaces químicos particulares que están asociados con grupos, por ejemplo, hidroxilo, que vibran en respuesta a longitudes de onda de luz particulares.

Modalidades de la Invención. La invención proporciona semihidrato de BrEA, el cual típicamente está sustancialmente libre de otras formas de la BrEA, tal como la BrEA amorfo o la BrEA anhidro. Como se utiliza aquí, semihidrato de BrEA o semihidrato de BrEA cristalino se refiere a la BrEA sólida y al agua que tiene un arreglo ordenado de sustancialmente todas las moléculas constituyentes en un patrón o red espacial tridimensional definida. El semihidrato de BrEA cristalino puede comprender una o más estructuras de cristal, tabletas, cilindros, placas o agujas. El semihidrato de BrEA que está sustancialmente libre de otras formas de BrEA significa una preparación sólida seca o sustancialmente seca (donde un líquido comprende menos de aproximadamente 10% en peso/peso del peso total) donde más de aproximadamente 55% en peso/peso de la BrEA en la preparación está presente como semihidrato de BrEA. Tales composiciones típicamente comprenden al menos aproximadamente 60% en peso/peso, o al menos aproximadamente 70% en peso/peso, o al menos aproximadamente 80% en peso/peso, usualmente al menos aproximadamente 90% en peso/peso o al menos aproximadamente 95% en peso/peso, o al menos aproximadamente 98% en peso/peso de semihidrato de BrEA, con la BrEA restante estando presente como otras formas de BrEA tales como BrEA amorfo o anhidro. El semihidrato de BrEA sólido típicamente comprenderá al menos aproximadamente 90% en peso/peso, usualmente al menos aproximadamente 97% en peso/peso o aproximadamente 98% en peso/peso del compuesto y al menos aproximadamente 10% en peso/peso, usualmente menos de aproximadamente 3% o 2% de peso/peso de subproductos, los cuales pueden incluir al isómero 16ß de la BrEA o uno o más subproductos de la síntesis de la BrEA. Con frecuencia la cantidad de BrEA sólida que está presente en un sólido o en un medio líquido no contendrá cantidades detectables de otras formas de la BrEA (utilizando métodos analíticos estándar tales como, por ejemplo, FTIR, DSC o XRD) y el semihidrato podrá de este modo comprender de aproximadamente 99-100% peso/peso de la cantidad total de BrEA que esté presente. Otras modalidades de la invención incluyen composiciones que comprenden una cantidad sustancial de semihidrato de BrEA que está presente en composiciones que comprende una o más de otras formas de la BrEA, por ejemplo, BrEA amorfa o BrEA anhidra, y opcionalmente uno o más componentes adicionales, tales como cualesquier excipientes descritos aquí. Como se utiliza aquí, la "cantidad sustancial" de semihidrato de BrEA en esas composiciones comprende al menos aproximadamente 15-20% en peso/peso o al menos aproximadamente 20% en peso/peso de semihidrato de BrEA de la cantidad total de BrEA que está presente, típicamente al menos aproximadamente 25% en peso/peso, de manera más particular al menos aproximadamente 30% en peso/peso, con frecuencia al menos aproximadamente 35% en peso/peso y de manera usual al menos aproximadamente 45% en peso/peso. Esas composiciones son generalmente sólidas, por ejemplo, formulaciones o dosis unitarias, pero también incluyen suspensiones, precipitados, geles y coloides que contienen BrEA sólida. Tales suspensiones o precipitados pueden surgir de, por ejemplo, la precipitación del semihidrato de BrEA de una solución que contiene agua o de la adición de BrEA sólida a un excipiente líquido. Obviamente, las composiciones que comprenden una cantidad sustancial de BrEA pueden estar sustancialmente libres de otras formas de BrEA sólida como se discutió anteriormente. El semihidrato de BrEA puede ser identificado convenientemente con referencia al semihidrato de BrEA caracterizado por uno o más de (1) su punto o intervalo de fusión o de descomposición (opcionalmente expresado, +/-2°C), (2) una o más temperaturas o intervalos de transición de DSC del semihidrato de BrEA (cualquiera de los cuales puede ser expresado opcionalmente como +/-2°C), (3) una o más bandas de absorción de IR del semihidrato de BrEA características, (4) 1,2, 3, 4, 5, 6, o más de los picos de XRD de mayor intensidad (uno o más de los cuales son expresados opcionalmente como (+/- 0.1° Theta o +/- 0.2° Theta) obtenido de un espectro de XRD del semihidrato de BrEA utilizando radiación Cu-Ka (por ejemplo, obtenida esencialmente de acuerdo al método descrito en U. S . Pharmacopoeia , volumen 23, 1995, <941>, p. 1843-1845, (5) la presencia de menos de aproximadamente 3% o menos de aproximadamente 2% de peso/peso de otros compuestos, (6) un contenido de agua de semihidrato de BrEA seco de aproximadamente 2.5% en peso/peso (por ejemplo, 2.3-2.7% en peso/peso) , donde semihidrato de BrEA seco significa un compuesto secado por filtración, opcionalmente lavado una vez con un solvente anhidro tal como el hexano, filtrado nuevamente y secado in vacuo a aproximadamente 60 °C hasta que ocurra una pérdida de peso adicional durante 24 horas a aproximadamente 60°C (por ejemplo, donde el contenido de agua es determinado esencialmente por el método de Karl Fisher u otro descrito en U. S . Pharma copoeia , volumen 23, 1995, p 1801-1802 o 1840-1843 métodos <731> o <921>) , (7) constantes de celda y la orientación de la matriz obtenidas de la cristalografía de rayos X por un solo cristal del semihidrato de BrEA (obtenida, por ejemplo, esencialmente como se describe en la WO 99/04774 en el ejemplo 13), (8) una descripción de las formas cristalinas observadas a una amplificación de aproximadamente 100X hasta una amplificación de aproximadamente 150X por microscopía de luz polarizada o (9) tamaño del cristal de semidrato de BrEA promedio y descripciones de forma. De este modo, para el ejemplo, el semihidrato de BrEA puede ser caracterizado por una o más de las bandas de absorción de IR, por ejemplo, los picos de carbonilo a 1741 cm"1 y 1752 cm"1, y cualquiera de su punto o intervalo de fusión o descomposición y/o 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más de los picos de XRD (usualmente los picos de mayor intensidad) a valores de Theta (ángulo de difracción de rayos X) de 17.8, 23.8, 24.2, 26.9-27.2, 28.6, 30.1 y 32.2. El semihidrato de BrEA es adecuado para preparar composiciones que comprenden un excipiente adecuado para uso farmacéutico humano o para uso veterinario. Tales composiciones son utilizadas para preparar formulaciones y dosis unitarias. Las dosis unitarias típicas comprenden tabletas, cápsulas, pastillas o soluciones estériles, incluyendo soluciones estériles para administración palenteral. Las formas de dosificación unitarias típicamente comprenden aproximadamente 5-1000 mg de semihidrato de BrEA, de manera típica aproximadamente 20-400 mg, por ejemplo, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg o aproximadamente 250 mg por dosis unitaria. La invención proporciona un método para producir semihidrato de BrEA que comprende poner en contacto, 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstasn-17-ona y alcohol de C1-C6 (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol) y agua. Típicamente el único alcohol de C1-C6 que está presente es, por ejemplo el etanol, el cual es anhidro porque puede comprender hasta aproximadamente 2% en peso/peso de agua. En algunas modalidades, el método utiliza una solución que comprende aproximadamente 5-25% en peso/peso de agua, aproximadamente 30-45% en peso/peso de etanol y aproximadamente 30-45% en peso/peso de una preparación de BrEA. Las preparaciones de BrEA típicas son preparaciones sólidas que comprenden aproximadamente 80% en peso/peso, usualmente al menos aproximadamente 90% en peso/peso o al menos aproximadamente 95% en peso/peso de BrEA. Las soluciones pueden comprender aproximadamente 18-22% en peso/peso de agua, aproximadamente 37-43% en peso/peso de etanol y aproximadamente 37-43% en peso/peso de una preparación de BrEA. Para la conducción del método de precipitación de cristalización, la solución típicamente estará a una temperatura de aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 45°C, de manera usual, aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 20°C. La solución es mantenida en este intervalo de temperatura durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 12 horas y la solución es agitada opcionalmente utilizando una agitación de lenta a moderada durante la cristalización. Una modalidad relacionada comprende un método para preparar semihidrato de BrEA que comprende precipitar BrEA de una solución que comprende al menos 15-25% en peso/peso de agua, aproximadamente 34-45% en peso/peso de una preparación de BrEA y al menos aproximadamente 35-45% en peso/peso de uno o más solventes miscibles en agua, típicamente alcoholes de C?-6 (metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol) . La preparación de BrEA puede comprender opcionalmente uno o más subproductos de la síntesis de BrEA. Las preparaciones o lotes de semihidrato de BrEA típicas comprenden menos de aproximadamente 5% en peso/peso, usualmente menos de aproximadamente 3% o aproximadamente 2% en peso/peso de otros compuestos, tales como subproductos de la síntesis de BrEA. Los aspectos de este método incluyen poner en contacto agua con una solución orgánica que comprende BrEA y un solvente orgánico tal como un alcohol de C1-C6 (por ejemplo, etanol) o acetona. La adición de agua a tales soluciones conduce a la precipitación del semihidrato de BrEA. Las soluciones que contienen cristales o precipitado de semihidrato de BrEA son modalidades de la invención que se utilizaron para preparar BrEA sólida que es posteriormente secada y almacenada, típicamente a temperaturas ambiente. La precipitación del semihidrato de BrEA de soluciones que contienen agua se logra por métodos conocidos, por ejemplo, reduciendo la temperatura de la solución, utilizando soluciones saturadas o casi saturadas de BrEA, concentración al vacío de soluciones saturadas o casi saturadas de BrEA (la cual típicamente se conduce a una temperatura relativamente baja, usualmente de aproximadamente 15-25°C), sembrando con soluciones saturadas o casi saturadas de BrEA con cristales de semihidrato de BrEA (por ejemplo, aproximadamente 10-100 mg por 1-10 L de la solución) , calentando una solución saturada o casi saturada de BrEA (aproximadamente 25-35°C durante unos cuantos minutos permitiendo a continuación que la temperatura caiga o enfriando activamente la solución) y sembrando opcionalmente la solución con cristales de semihidrato de BrEA o mediante la adición de un líquido, por ejemplo, agua adicional o etanol, a una solución de etanol-agua saturada o casi saturada de BrEA, lo cual hace que la solución quede supersaturada. La BrEA también puede ser precipitada de otros solventes o sistemas de solvente, incluyendo la acetona y acetona-etanol . Tales solventes son típicamente miscibles en agua. También puede ser utilizada la precipitación en dos etapas de la BrEA para recuperar semihidrato de BrEA sólido, por ejemplo, precipitación y recuperación inicial del sólido, seguida por cualquiera el enfriamiento y sembrado del licor madre o permitiendo que el licor madre repose, por ejemplo, durante aproximadamente, uno, dos ó más días a temperatura ambiente, para obtener un segundo cultivo de cristales. También, los cristales de semihidrato de BrEA pueden ser opcionalmente recristalizados, esencialmente como se describe aquí, para incrementar aún más la pureza del sólido final.

Han sido descritos métodos para cristalizar compuestos orgánicos, por ejemplo, A.S. Myerson, Manual de Cristalización Industrial, 1993, Butterworth-Heinemann, Stoneham, MA, p 1-101. Otras modalidades relacionadas comprenden un producto producido por el proceso de poner en contacto una solución que comprende BrEA y un solvente orgánico con agua. Típicamente las soluciones son como se describió anteriormente, por ejemplo, una solución que comprende aproximadamente 3-5% en volumen/volumen de agua y al menos aproximadamente 40% en volumen/volumen de uno o más solventes miscibles en agua, típicamente solventes polares, tales como alcoholes o cetonas de C?_6 (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, típicamente etanol o acetona) . Tales procesos son efectuados por una o más de las técnicas descritas en el párrafo anterior, por ejemplo, enfriamiento de una solución de agua-etanol saturada o casi saturada de BrEA y sembrando opcionalmente la solución fría con semihidrato de BrEA. Una modalidad relacionada con este comprende soluciones o sólidos que comprenden cristales de semihidrato de BrEA húmedos o en torta de semihidrato de BrEA filtradas o centrifugadas, las cuales pueden obtenerse después de la cristalización. Los ejemplos de esas modalidades incluyen agregar agua a la solución de BrEA-alcohol por ejemplo, la adición lenta de aproximadamente 0.5- 1.5 volúmenes o aproximadamente 0.8-1.2 volúmenes de agua hasta aproximadamente 6 volúmenes de solución de BrEA-etanol para obtener semihidrato de BrEA. Otros ejemplos de esas modalidades incluyen agregar agua a una solución de BrEA- solvente de cetona, por ejemplo, la adición lenta de aproximadamente 0.5-1.5 volúmenes o aproximadamente 0.8-1.2 volúmenes de agua hasta pro 10 volúmenes de una solución de BrEA-acetona para obtener semihidrato de BrEA. Otra modalidad relacionada es el semihidrato de BrEA que es molido hasta un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 0.01-200 µM, o de aproximadamente 0.1-10 µM o de aproximadamente 0.5-5 µM . El tamaño o diámetro de partícula promedio para el semihidrato de BrEA molido puede de este ser relativamente pequeño, por ejemplo, de aproximadamente 0.03-2.0 µM o aproximadamente 0.1-1.0 µM, o un tanto mayor, por ejemplo de aproximadamente 0.5-5.0 µM o aproximadamente 1-5.0 µM . El semihidrato de BrEA molido es adecuado para preparar formulaciones sólidas y formulaciones parenterales para uso humano o veterinario. El material molido facilita la dilución del semihidrato de BrEA en solventes o excipientes y facilita el mezclado con sólidos o excipientes sólidos. Aunque es posible administrar semihidrato de BrEA como un compuesto puro a un sujeto, éste usualmente se presenta como una formulación sólida o se utiliza para preparar una formulación líquida. Las formulaciones serán típicamente utilizadas para preparar dosis unitarias, por ejemplo tabletas, cápsulas o pastillas para administración oral, bucal o sublingual, que comprenden aproximadamente 10- 1000 mg o típicamente alrededor de 25-400 mg de semihidrato de BrEA. De manera alternativa, las modalidades incluyen un producto para la administración parenteral (por ejemplo, subcutánea, subdérmica, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal) hecho por el proceso de poner en contacto semihidrato de BrEA y un excipiente líquido, por ejemplo, cualquiera de uno, dos, tres o más del PEG 100. PEG 200, PEG 300, PEG 400, propilen glicol, benzoato de bencilo, alcohol bencílico o etanol, y opcionalmente esterilizar la solución y opcionalmente dispersar la solución en frascos o ampolletas (típicamente de vidrio ámbar), los cuales pueden ser de un solo uso o múltiples uso y almacenar opcionalmente la formulación a temperatura reducida (aproximadamente 0-12 °C o aproximadamente 2-10°C) . Tales productos para la administración parenteral típicamente comprenden BrEA a una concentración de aproximadamente 10-170 mg/mL, usualmente a aproximadamente 20-110 mg/mL o aproximadamente 30-100 mg/mL, y opcionalmente uno o más de una sal, amortiguador o bacteriostático o preservativo (por ejemplo, NaCl, BHA, BHT o EDTA) .

Otra modalidad incluye un producto producido por el proceso de poner en contacto el semihidrato de BrEA, el cual puede estar sustancialmente libre de otras formas de BrEA, con un excipiente adecuado para uso farmacéutico humano o para uso veterinario. El producto es útil para producir formulaciones o formas de dosificación unitaria que contengan el semihidrato. Las formulaciones hechas de o que contienen semihidrato de BrEA usualmente serán almacenadas bajo condiciones que limitan la cantidad de agua que reacciona con la formulación, por ejemplo, gel de sílice en un recipiente sellado que contenga una formulación. Las características de permeación de agua de los recipientes han sido descritas, por ejemplo, en el Capítulo Permeación de Recipientes, USP 23, 1995, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, p. 1787. Las modalidades incluyen composiciones de la invención que ocurren transitoriamente cuando se efectúa un paso u operación del método. Por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula 1, tal como la BrEA, que contiene menos de aproximadamente 3% de agua es puesta en contacto con un excipiente, por ejemplo, un PEG, un alcohol, propilen glicol o benzoato de bencilo, la composición antes de la adición de un ingrediente con otro es una mezcla no homogénea. Cuando los ingredientes son puestos en contacto, la homogeneidad de la mezcla se incrementa y la proporción de ingredientes, una en relación a la otra se aproxima al valor deseado. De este modo, las composiciones de la invención, las cuales contienen menos de aproximadamente 3% de agua pueden comprender aproximadamente 0.0001-99% de un compuesto de fórmula 1 tal como la BrEA y uno o más excipientes. Esas composiciones transitorias son intermediarias que necesariamente surgen cuando se produce la composición o formulación de la invención y se incluyen en modalidades de la invención en el grado en que sean patentables. En general, el compuesto de fórmula 1 que está presente en las composiciones y formulaciones de la invención está completamente disuelto en excipientes no acuosos. Sin embargo, en algunas modalidades, por ejemplo, composiciones y algunas formulaciones transitorias, el compuesto de fórmula 1 está parcialmente disuelto mientras que la porción restante está presente como un sólido, el cual puede ser una suspensión o un coloide. Las composiciones y formulaciones de la invención adecuadas para la liberación parenteral de los compuestos de fórmula 1 a humanos o animales típicamente comprenden dos, tres o más excipientes. Las modalidades ejemplares incluyen (1) cualquiera de dos, tres o cuatro del propilen glicol, PEG200, PEG300, etanol y benzoato de bencilo y (2) cualquiera de dos, tres o cuatro del propilen glicol, PEG 100, PEG200, PEG300, PEG400 o benzoato de bencilo. Las composiciones y formulaciones de la invención generalmente comprenden aproximadamente 0.01-10% de BrEA, de manera usual aproximadamente 1-5% y aproximadamente 0.01-3% de agua, de manera típica aproximadamente 0.05-3%, de manera usual 0.1-1%. Las formulaciones de la invención son usualmente presentadas como dosis unitarias o dosis unitarias múltiples adecuadas para la administración parenteral una o dos veces por día o una vez cada 2-3 días. Las dosis unitarias comprenden aproximadamente 3-1000 mg de BrEA por dosis unitaria, típicamente alrededor de 5-500 mg, usualmente alrededor de 10-200 mg. Para tratar retrovirus tales como el VIH en humanos, una dosis unitaria usualmente comprende alrededor de 10-250 mg de BrEA, usualmente alrededor de 100- 200 mg, en un volumen de aproximadamente 1-6 mL, usualmente alrededor de 2-4 mL. Las modalidades de la invención incluyen el producto hecho por un proceso de combinar, mezclar o en otras circunstancias poner en contacto la BrEA y uno, dos o más excipientes. Tales productos son producidos por los métodos de rutina de poner en contacto los ingredientes. Tales productos opcionalmente también contienen un diluyente, un desintegrante y un aglutinante, u otros excipientes descritos aquí o en las referencias citadas aquí.

Se encontró que la BrEA en presencia de cantidades significativas de agua epimeriza en el átomo de bromo, conduciendo a una mezcla de los isómeros 16a- y 16ß-BrEA. Las composiciones y formulaciones de la invención que comprenden BrEA o semihidrato de BrEA usualmente tendrán un contenido de agua de menos de aproximadamente 3%, típicamente menor de aproximadamente 0.3%, usualmente menor de aproximadamente 0.1%. Se encontró que esas composiciones y formulaciones tienen una buena estabilidad cuando se almacenaron a temperatura ambiente (aproximadamente 5-40°C como se utiliza aquí) en recipientes cerrados en comparación con composiciones y formulaciones, control que tienen más agua.

Tales líquidos se caracterizan también por una reducción inesperada en la precipitación del compuesto, lo cual perece inducir el agua. Las modalidades de la invención incluyen composiciones que comprenden menos de aproximadamente 3% de agua, un compuesto de fórmula 1 y un compuesto que generalmente no es considerado adecuado para uso humano aunque es útil para producir una formulación de la invención para uso veterinario. Las formulaciones veterinarias son composiciones útiles para el propósito de administrar composiciones de la invención a primates, gatos, perros, caballos, vacas, conejos y otros sujetos adecuados y pueden contener excipientes aceptables en la técnica veterinaria y que son compatibles con compuestos de fórmula 1 tales como la BrEA. Esas composiciones veterinarias pueden no siempre ser adecuadas para uso humano puesto que contienen un excipiente que no es adecuado para uso humano, por ejemplo, un alcohol diferente al etanol tal como el metanol, propanol o butanol. Típicamente tales excipientes estarán presentes a niveles relativamente bajos, por ejemplo, aproximadamente 1-30%, usualmente alrededor del 1-5%. Las modalidades de la invención incluyen composiciones y formulaciones, por ejemplo, formas de dosificación unitaria y soluciones estériles, que comprenden (1) aproximadamente 1-100 mg/mL de un compuesto de fórmula 1, aproximadamente 57.5% de propilen glicol, aproximadamente 25% de PEG300, aproximadamente 12.5% de etanol y aproximadamente 5% de benzoato de bencilo; (2) aproximadamente 1-60 mg/mL de un compuesto de fórmula 1, aproximadamente 70% de propilen glicol, aproximadamente 25% de PEG300 y aproximadamente 5% de benzoato de bencilo; (3) aproximadamente 1-60 mg/mL de un compuesto de fórmula 1, aproximadamente 25% de PEG300, aproximadamente 35% de propilen glicol, aproximadamente 35% manitol y aproximadamente 5% de benzoato de bencilo; (4) aproximadamente 1-60 mg/mL de un compuesto de fórmula 1, aproximadamente 57.5% de propilen glicol, una mezcla que comprende aproximadamente 25% de PEG300 y PEG200 (por ejemplo, PEG300 : PEG200 en una relación de aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 10:1), aproximadamente 12.5% de etanol y aproximadamente 5% de benzoato de bencilo; (5) aproximadamente 1-60 mg/mL de un compuesto de fórmula 1, aproximadamente 75% de propilen glicol, una mezcla que comprende aproximadamente 25% de PEG300 y PEG200 (por ejemplo, PEG300 : PEG200 en una relación de aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 10:1), y aproximadamente 5% de benzoato de bencilo; (6) aproximadamente 1-60 mg/mL de un compuesto de fórmula 1, aproximadamente 25% de PEG300 y PEG200 (por ejemplo, PEG300 : PEG200 en una relación de aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 10:1), aproximadamente 35% de propilen glicol, aproximadamente 35% de manitol y aproximadamente 5% de benzoato de bencilo; (7) cualquiera de las formulaciones (1) hasta (6) donde el compuesto de fórmula 1 está a aproximadamente 40-55 mg/mL; (8) cualquiera de las formulaciones (1) hasta (6) donde el compuesto de fórmula 1 está a aproximadamente 30-100 mg/mL; (9). cualquiera de las formulaciones (1) hasta (8) donde están presentes 1, 2, 3 ó 4 compuestos de fórmula 1; (10) cualquiera de las formulaciones (1) hasta (8) donde están presentes 1 ó 2 compuestos de fórmula 1; (11) cualquiera de las formulaciones (1) hasta (8) donde está presente un compuesto de fórmula 1; (12) cualquiera de las formulaciones (1) hasta (8) donde el compuesto de fórmula 1 comprende independientemente al menos 1, 2 ó 3 de cualquiera de Rx-R6, R10, R15, R17 o R1B seleccionados independientemente de éster, tioéster, carbonato, carbamato, aminoácido o péptido de lp 2 compuestos de fórmula 1 seleccionados independientemente (13) cualquiera de las formulaciones (1) hasta (12)", donde el compuesto de fórmula 1 comprende o es BrEA o semihidrato de BrEA; (14) cualquiera de las formulaciones (1) hasta (13) donde el compuesto de fórmula 1 comprende o es un éster, un éster de sulfato o fosfoéster de BrEA. Otras modalidades incluyen el producto obtenido clasificando composiciones o formulaciones de la invención, por ejemplo, formas de dosificación unitaria, cualquiera de las modalidades (1)-(14) anteriores, o composiciones utilizadas para producir formulaciones, a aproximadamente 10- 40°C durante al- menos aproximadamente 3 días, por ejemplo, almacenado a temperatura ambiente durante aproximadamente 1-24 meses. Las formulaciones de la invención típicamente serán alamacenadas en recipientes sellados herméticamente o por inducción durante esos periodos de tiempo. Las composiciones de la invención típicamente serán mantenidas en recipientes cerrados. La especificación y las reivindicaciones describen formulaciones adecuadas ejemplares y formas de dosificación unitarias para esas modalidades. Otras modalidades incluyen composiciones y formulaciones de compuestos donde uno o más de R:-R6, R10, R15, R17 y R18 comprende un aminoácido o un péptido, por ejemplo, R1, R2 o R4 comprenden un aminoácido o péptido, R3 es un halógeno y R5 y R6 son ambos -CH3. El péptido en uno o más de R^R6 puede comprender un péptido que se una a la superficie celular tal como una proteína o una secuencia de fibronectina o retronectina, por ejemplo, KQAGDV. En los compuestos de fórmula 1, cada R4 se selecciona independientemente. En algunas modalidades un R4 es hidrógeno y el otro es otra porción. En otras modalidades, ambos R4 son porciones seleccionadas independientemente diferentes al hidrógeno, por ejemplo una porción orgánica de Cl a C20. R^R6, R10, R15, R17 y R18 incluyen porciones, por ejemplo, esteres, tioésteres, carbonatos, aminoácidos, péptidos y/o carbamatos, que son utilizables química y/o enzimáticamente, con frecuencia bajo condiciones fisiológicas. Tales porciones son elegidas independientemente. Típicamente esas porciones darán lugar a -OH, -SH o -NH2 en las posiciones de R1-R6 del núcleo esteroideo. Las modalidades de los compuestos de fórmula 1 comprenden unos donde (1) uno de R1, R2 y R4 es una porción hidrolizable (por ejemplo, éster, tioéster, carbonato, aminoácidos, péptido o carbamato), los otros dos de R1, R2 y R4 son -H, R3 no es hidrógeno y R5 y R6 son ambos -CH3, (2) dos de R1, R2 y R4 son porciones hidrolizables (por ejemplo, esteres, tioésteres, carbonatos, aminoácidos, péptidos y/o carbamatos elegidos independientemente) , los otros de R , R y R4 son -H, R3 no es hidrógeno y R5 y R6 son ambos -CH3, (3) R1, R2' y R4 son porciones hidrolizables, R3 no es hidrógeno y R5 y R6 son ambos -CH3. en esas modalidades, el grupo R3 está típicamente en la configuración ß y los grupos R1, R2 y R4-R6 están típicamente en la configuración a. En otras modalidades, uno o más de Rx-R6, R10, R15, R17 y R18, usualmente uno, comprende un aminoácido o un péptido, mientas que los grupos restantes son seleccionados independientemente de porciones definidas aquí. En esas modalidades, los péptidos son típicamente dímeros (dipéptidos) o trímeros (tripéptidos) . Por ejemplo uno de R1, R2 o R4 comprende un aminoácido, los restantes de R1, R2 o R4 comprenden independientemente -OH, =0, un éster, un carbonato o un carbamato, mientras que R3 es un halógeno, hidroxilo o éster y R5 y R6 son indeoendientemente -H, - (CH2) n-CH3, -(CH2)n-CH20H o -(CH2)n-CH2F, - (CH2) 2-4-0- (CH2) 2-4-CH3, donde n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 con frecuencia 0, 1 ó 2, usualmente 0. Típicamente el éster, carbonato o carbamato son hidrolizables bajo condiciones fisiológicas. Las porciones hidrolizables típicamente comprenden grupos acilo, esteres, éteres, tioéteres, amidas, aminoácidos, péptidos, carbonatos y/o carbamatos. En general, la estructura de las porciones hidrolizables no es crítica y puede variar. En algunas modalidades, esas porciones contienen un total de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Esas porciones hidrolizables en otras modalidades comprenden una porción orgánica, como se describió anteriormente para el éster, que contiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de carbono y 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 heteroátomos, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre. Esas porciones hidrolizables pueden no comprender grupos que cambien en el plasma, sangre, citoplasma intracelular o en el intestino, o pueden comprender una, dos, tres o más cargas positiva, negativa o positiva y negativa bajo una o más de esas condiciones. Las cargas pueden ser fraccionarias dependiendo del grupo y las condiciones subyacentes. Esas porciones hidrolizables pueden comprender 1, 2, 3, 4 o más sustituciones en los átomos de hidrógeno y/o átomos de carbono, por ejemplo -OH, hidroxilo protegido, -SH, tiol protegido, carboxilo, carboxilo protegido, amina, amina protegida, -O-, -S-, -CO-, -CS-, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, arilo, -OP (O) (O) -O-, -OS (O) (O) -O- y/o heterociclo. Tales sustituciones se seleccionan independientemente . Los compuestos de fórmula 1 que comprenden porciones hidrolizadas pueden incluir uno o más seleccionados independientemente de -0-CHR24C (O) OR25, -S-CHR24C (O) OR25, -NH-CHR24C(0)OR25, -0-CHR24C (S) OR25, -S-CHR24C (S) OR25, -NH- CHR24C(S)OR25, -0-CHR24OC(0)OR25, -S-CHR24OC (O) OR25, -NH- CHR24OC(0)OR25, -0-CHR2C(0)N(R25)2, -S-CHR24C (O) N (R25) 2, -NH- CHR24C(0)N(R25)2, -0-CHR24OR25, -S-CHR24OR25, -NH-CHR24OR25, -0- CHR24C(R25)2CH2OX, -S-CHR24C(R25)2CH2OX, -NH-CHR24C (R25) 2CH2OX, -0- CHR24C(R25)2OX, -S-CHR24C(R25)2OX o -NH-CHR24C (R25) 20X, grupos que comprenden uno o más de Rx-R6, R10, R15, R17 y R18. para esas porciones hidrolizables, R24 es independientemente -H, -CH2- C6H5, -CH2CH2-C6H5, alquilo de C?-8, alquenilo de C2-s, arilo o heterociclo, donde cada porción alquilo, alquenilo, arilo y heterociclo está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1, 2 ó 3, usualmente 1 porción, -0-, -S-, -NH-, halógeno, arilo, -OX, -SX, -NHX, cetona (=0) o -CN o el alquilo de Ci-s está opci?nal ente sustituido con 3, 4, 5 ó 6 halógenos y X es -H o un grupo protector. Los R24 ejemplares son -H, -CH3, -C2H5, -CH2-alquilo de C1-5 opcionalmente sustituido, -CH2CH2-alquilo de C?-4 opcionalmente sustituido y -CH2CH -0-alquilo de C?-4 opcionalmente sustituido. R25 es independientemente -H, -CH2-C6H5, -CH2CH2-C6H5, alquilo de C?-i2, alquenilo de C2-?2, arilo, heterociclo, -CH2-heterocilo o -CH2-arilo, y donde cada porción alquilo, alquenilo, arilo, heterociclo, -CH2-heterociclo o -CH2-arilo, está opcionalmente sustituida de manera independiente con 1 ó 2, usualmente 1 porción -0-, -S-, -NH-, halógeno, arilo, -OX, -SX, -NHX, cetona (=0), -C(0)0X o -CN o el alquilo de C?-?2, alquenilo de C2.12 o arilo, están opcionalmente sustituidos de manera independiente con 3, 4, 5 ó 6 halógenos, donde X es -H o un grupo protector, o las porciones arilo, heterociclo, -CH2-heterociclo o -CH2-arilo están opcionalmente sustituidas de manera independiente con 1, 2 ó 3 porciones alquilo de C?-4 o con 1, 2 ó 3 porciones de alcoxi de C?-4 en la porción arilo o en el heterociclo, usualmente en un carbono' del anillo. Los R25 ejemplares son -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C6H13, -C6H5, -C6H4OH, -C6H4OCH3, -C6H4F, -CH2-alquilo de C?-5 opcionalmente sustituido, -CH2CH-alquilo de C?-4 opcionalmente sustituido y -CH2CH2-0-alquilo de C?_4 opcionalmente sustituido. Las modalidades de compuestos de fórmula 1 incluyen o excluyen cualquier subconjunto de compuestos dentro de la definición de la fórmula 1, siempre que al menos permanezca un compuesto. Por ejemplo, un subconjunto de compuestos de fórmula 1 que está usualmente incluido, por ejemplo en las formulaciones no acuosas de la invención y los protocolos de dosificación intermitente de la invención y los métodos de modulación inmune, son los compuestos de fórmula 1, donde R2 es hidroxilo, o un grupo que puede hidrolizarse a hidroxilo, en cualquier configuración y R5 y R6 son metilo en la configuración a. Un subconjunto de compuestos que están opcionalmente excluidos de los compuestos de fórmula 1 comprende uno o todos los compuestos que son descritos en una o más de las referencias o publicaciones de la técnica anterior, por ejemplo, uno o más compuestos que son descritos en una o más de las referencias citadas aquí, especialmente para aquellos compuestos que pueden volver cualquier reivindicación o modalidad no patentable por razones de novedad, obviedad y/o actividad inventiva. Las modalidades ejemplares de especies y géneros de compuestos de fórmula 1 se nombran y describen más adelante. Grupo 1. Las modalidades ejemplares incluyen los compuestos de fórmula 1 nombrados de acuerdo a las designaciones estructurales del compuesto dadas en las Tablas A y B más adelante. Cada compuesto nombrado en la Tabla B es descrito como un compuesto que tiene la fórmula B donde R5 y R6 son ambos -CH3, no existe enlace doble en las posiciones 1-2-, 4-5- o 5-6-, un R4 es hidrógeno, R7, R8 y R9 son todos -CH2- y R1, R2, R3 y R4 son los sustituyentes designados en la Tabla A. Los compuestos nombrados de acuerdo a las Tablas A y B son referidos como compuestos del "grupo 1". Los compuestos nombrados en la Tabla B son nombrados por los números asignados a R1, R2, R3 y R4 de acuerdo a la siguiente convención de nombramiento de compuestos, R^R^R^R4, sobre la base de los sustituyentes químicos numerados descritos en la Tabla A. Cada número de la Tabla A especifica una estructura diferente para cada uno de R1, R2, R3 y R4. Cuando R1, R2, R3 o R4 es una porción divalente, por ejemplo, =0, el hidrógeno en la posición correspondiente está ausente. De este modo, el compuesto del grupo 1 nombrado como 1.2.1.1 es una estructura de fórmula B con un ß-hidroxilo unido a carbonos en las posiciones 3 y 7 (los grupos variables de R1 y R2 respectivamente), un bromo a unido al carbón 16 (el R3 del grupo de variable) y un oxígeno con un enlace doble (=0) en el carbono 17 (el R4 del grupo variable), es decir, que el 1.2.1.1 tiene la estructura mostrada a continuación. .1 TABLA A 1 -OH 1 -H 2 =0 2 -OH 3 -SH 3 =0 4 =S 4 -CH3 5 -0-CH3 5 -OCH3 6 -O-S(O) (0)- -0"Na+ 6 -OC2H5 7 -O-S(O) (0)- -OC2H5 7 -OCH2CH2CH3 8 -CH3 8 -OCH2CH2CH2CH3 9 -H 9 -Cl 10 -OC(0)C(CH3)3 10 -Br R4 1 -Br 1 =0 2 -Cl 2 -OH 3 -I 3 -H 4 -F 4 -F 5 -H 5 -Cl 6 -OH 6 -Br 7 =0 7 -I 8 -0-C(0)-CH3 8 -O-C(O) -CH3 9 -0-C(0)-CH2CH3 9 -O-C(O)- -CH2CH3 0 -O-C(O) -CH2CH2CH3 10 -O-C(O)- -CH2CH2CH3 TABLA B 1.1.1.1, 1.1.1.2, 1.1.1.3, 1.1.1.4, 1.1.1.5, 1.1.1.6, 1.1.1.7, 1.1.1.8, 1.1.1.9, 1.1.1.10, 1.1.2.1, 1.1.2.2, 1.1.2.3, 1.1.2.4, 1.1.2.5, 1.1.2.6, 1.1.2.7, 1.1.2.8, 1.1.2.9, 1.1.2.10, 1.1.3.1, 1.1.3.2, 1.1.3.3, 1.1.3.4, 1.1.3.5, 1.1.3.6, 1.1.3.7, 1.1.3.8, 1.1.3.9, 1.1.3.10, 1.1.4.1, 1.1.4.2, 1.1.4.3, 1.1.4.4, 1.1.4.5, 1.1.4.6, 1.1.4.7, 1.1.4.8, 1.1.4.9, 1.1.4.10, 1.1.5.1, 1.1.5.2, 1.1.5.3, 1.1.5.4, 1.1.5.5, 1.1.5.6, 1.1.5.7, 1.1.5.8, 1.1.5.9, 1.1.5.10, 1.1.6.1, 1.1.6.2, 1.1.6.3, 1.1.6.4, 1.1.6.5, 1.1.6.6, 1.1.6.7, 1.1.6.8, 1.1.6.9, 1.1.6.10, 1.1.7.1, 1.1.7.2, 1.1.7.3, 1.1.7.4, 1.1.7.5, 1.1.7.6, 1.1.7.7, 1.1.7.8, 1.1.7.9, 1.1.7.10, 1.1.8.1, 1.1.8.2, 1.1.8.3, 1.1.8.4, 1.1.8.5, 1.1.8.6, 1.1.8.7, 1.1.8.8, 1.1.8.9, 1.1.8.10, 1.1.9.1, 1.1.9.2, 1.1.9.3, 1.1.9.4, 1.1.9.5, 1.1.9.6, 1.1.9.7, 1.1.9.8, 1.1.9.9, 1.1.9.10, 1.1.10.1, 1.1.10.2, 1.1.10.3, 1.1.10.4, 1.1.10.5, 1.1.10.6, 1.1.10.7, 1.1.10.8, 1.1.10.9, 1.1.10.10, 1.2.1.1, 1.2.1.2, 1.2.1.3, 1.2.1.4, 1.2.1.5, 1.2.1.6, 1.2.1.7, 1.2.1.8, 1.2.1.9, 1.2.1.10, 1.2.2.1, 1.2.2.2, 1.2.2.3, 1.2.2.4, 1.2.2.5, 1.2.2.6, 1.2.2.7, 1.2.2.8, 1.2.2.9, 1.2.2.10, 1.2.3.1, 1.2.3.2, 1.2.3.3, 1.2.3.4, 1.2.3.5, 1.2.3.6, 1.2.3.7, 1.2.3.8, 1.2.3.9, 1.2.3.10, 1.2.4.1, .2.4.2, 1.2.4.3, 1.2.4.4, 1.2.4.5, 1.2.4.6, 1.2.4.7, TABLA B (continuación) 1.2.4.8, 1.2.4.9, 1.2.4.10, 1.2.5.1, 1.2.5.2, 1.2.5.3, 1.2.5.4, 1.2.5.5, 1.2.5.6, 1.2.5.7, 1.2.5.8, 1.2.5.9, 1.2.5.10, 1.2.6.1- 1.2.6.2, 1.2.6.3, 1.2.6.4, 1.2.6.5, 1.2.6.6, 1.2.6.7, 1.2.6.8, 1.2.6.9, 1.2.6.10, 1.2.7.1, 1.2.7.2, 1.2.7.3, 1.2.7.4, 1.2.7.5, 1.2.7.6, 1.2.7.7, 1.2.7.8, 1.2.7.9, 1.2.7.10, 1.2.8.1, 1.2.8.2, 1.2.8.3, 1.2.8.4, 1.2.8.5, 1.2.8.6, 1.2.8.7, 1.2.8.8, 1.2.8.9, 1.2.8.10, 1.2.9.1, 1.2.9.2, 1.2.9.3, 1.2.9.4, 1.2.9.5, 1.2.9.6, 1.2.9.7, 1.2.9.8, 1.2.9.9, 1.2.9.10, 1.2.10.1, 1.2.10.2, 1.2.10.3, 1.2.10.4, 1.2.10.5, 1.2.10.6, 1.2.10.7, 1.2.10.8, 1.2.10.9, 1.2.10.10, 1.3.1.1, 1.3.1.2, 1.3.1.3, 1.3.1.4, 1.3.1.5, 1.3.1.6, 1.3.1.7, 1.3.1.8, 1.3.1.9, 1.3.1.10, 1.3.2.1, 1.3.2.2, 1.3.2.3, 1.3.2.4, 1.3.2.5, 1.3.2.6, 1.3.2.7, 1.3.2.8, 1.3.2.9, 1.3.2.10, 1.3.3.1, 1.3.3.2, 1.3.3.3, 1.3.3.4, 1.3.3.5, 1.3.3.6, 1.3.3.7, 1.3.3.8, 1.3.3.9, 1.3.3.10, 1.3.4.1, 1.3.4.2, 1.3.4.3, 1.3.4.4, 1.3.4.5, 1.3.4.6, 1.3.4.7, 1.3.4.8, 1.3.4.9, 1.3.4.10, 1.3.5.1, 1.3.5.2, 1.3.5.3, 1.3.5.4, 1.3.5.5, 1.3.5.6, 1.3.5.7, 1.3.5.8, 1.3.5.9, 1.3.5.10, 1.3.6.1, 1.3.6.2, 1.3.6.3, 1.3.6.4, 1.3.6.5, 1.3.6.6, 1.3.6.7, 1.3.6.8, 1.3.6.9, 1.3.6.10, 1.3.7.1, 1.3.7.2, 1.3.7.3, 1.3.7.4, 1.3.7.5, 1.3.7.6, 1.3.7.7, 1.3.7.8, 1.3.7.9, 1.3.7.10, 1.3.8.1, 1.3.8.2, 1.3.8.3, 1.3.8.4, 1.3.8.5, 1.3.8.6, 1.3.8.7, 1.3.8.8, 1.3.8.9, 1.3.8.10, 1.3.9.1, TABLA B (continuación) 1.3.9.2, 1.3.9.3, 1.3.9.4, 1.3.9.5, 1.3.9.6, 1.3.9.7, 1.3.9.8, 1.3.9.9, 1.3.9.10, 1.3.10.1, 1.3.10.2, 1.3.10.3, 1.3.10.4, 1.3.10.5, 1.3.10.6, 1.3.10.7, 1.3.10.8, 1.3.10.9, 1.3.10.10, 1.4.1.1, 1.4.1.2, 1.4.1.3, 1.4.1.4, 1.4.1.5, 1.4.1.6, 1.4.1.7, 1.4.1.8, 1.4.1.9, 1.4.1.10, 1.4.2.1, 1.4.2.2, 1.4.2.3, 1.4.2.4, 1.4.2.5, 1.4.2.6, 1.4.2.7, 1.4.2.8, 1.4.2.9, 1.4.2.10, 1.4.3.1, 1.4.3.2, 1.4.3.3, 1.4.3.4, 1.4.3.5, 1.4.3.6, 1.4.3.7, 1.4.3.8, 1.4.3.9, 1.4.3.10, 1.4.4.1, 1.4.4.2, 1.4.4.3, 1.4.4.4, 1.4.4.5, 1.4.4.6, 1.4.4.7, 1.4.4.8, 1.4.4.9, 1.4.4.10, 1.4.5.1, 1.4.5.2, 1.4.5.3, 1.4.5.4, 1.4.5.5, 1.4.5.6, 1.4.5.7, 1.4.5.8, 1.4.5.9, 1.4.5.10, 1.4.6.1, 1.4.6.2, 1.4.6.3, 1.4.6.4, 1.4.6.5, 1.4.6.6, 1.4.6.7, 1.4.6.8, 1.4.6.9, 1.4.6.10, 1.4.7.1, 1.4.7.2, 1.4.7.3, 1.4.7.4, 1.4.7.5, 1.4.7.6, 1.4.7.7, 1.4.7.8, 1.4.7.9, 1.4.7.10, 1.4.8.1, 1.4.8.2, 1.4.8.3, 1.4.8.4, 1.4.8.5, 1.4.8.6, 1.4.8.7, 1.4.8.8, 1.4.8.9, 1.4.8.10, 1.4.9.1, 1.4.9.2, 1.4.9.3, 1.4.9.4, 1.4.9.5, 1.4.9.6, 1.4.9.7, 1.4.9.8, 1.4.9.9, 1.4.9.10, 1.4.10.1, 1.4.10.2, 1.4.10.3, 1.4.10.4, 1.4.10.5, 1.4.10.6, 1.4.10.7, 1.4.10.8, 1.4.10.9, 1.4.10.10, 1.5.1.1, 1.5.1.2, 1.5.1.3, 1.5.1.4, 1.5.1.5, 1.5.1.6, 1.5.1.7, 1.5.1.8, 1.5.1.9, 1.5.1.10, 1.5.2.1, 1.5.2.2, 1.5.2.3, 1.5.2.4, 1.5.2.5, 1.5.2.6, 1.5.2.7, 1.5.2.8, 1.5.2.9, 1.5.2.10, 1.5.3.1, 1.5.3.2, 1.5.3.3, 1.5.3.4, 1.5.3.5, TABLA B (continuación) 1.5.3.6, 1.5.3.7, 1.5.3.8, 1.5.3.9, 1.5.3.10, 1.5.4.1, 1.5.4.2, 1.5.4.3, 1.5.4.4, 1.5.4.5, 1.5.4.6, 1.5.4.7, 1.5.4.8, 1.5.4.9, 1.5.4.10, 1.5.5.1, 1.5.5.2, 1.5.5.3, 1.5.5.4, 1.5.5.5, 1.5.5.6, 1.5.5.7, 1.5.5.8, 1.5.5.9, 1.5.5.10, 1.5.6.1, 1.5.6.2, 1.5.6.3, 1.5.6.4, 1.5.6.5, 1.5.6.6, 1.5.6.7, 1.5.6.8, 1.5.6.9, 1.5.6.10, 1.5.7.1, 1.5.7.2, 1.5.7.3, 1.5.7.4, 1.5.7.5, 1.5.7.6, 1.5.7.7, 1.5.7.8, 1.5.7.9, 1.5.7.10, 1.5.8.1, 1.5.8.2, 1.5.8.3, 1.5.8.4, 1.5.8.5, 1.5.8.6, 1.5.8.7, 1.5.8.8, 1.5.8.9, 1.5.8.10, 1.5.9.1, 1.5.9.2, 1.5.9.3, 1.5.9.4, 1.5.9.5, 1.5.9.6, 1.5.9.7, 1.5.9.8, 1.5.9.9, 1.5.9.10, 1.5.10.1, 1.5.10.2, 1.5.10.3, 1.5.10.4, 1.5.10.5, 1.5.10.6, 1.5.10.7, 1.5.10.8, 1.5.10.9, 1.5.10.10, 1.6.1.1, 1.6.1.2, 1.6.1.3, 1.6.1.4, 1.6.1.5, 1.6.1.6, 1.6.1.7, 1.6.1.8, 1.6.1.9, 1.6.1.10, 1.6.2.1, 1.6.2.2, 1.6.2.3, 1.6.2.4, 1.6.2.5, 1.6.2.6, 1.6.2.7, 1.6.2.8, 1.6.2.9, 1.6.2.10, 1.6.3.1, 1.6.3.2, 1.6.3.3, 1.6.3.4, 1.6.3.5, 1.6.3.6, 1.6.3.7, 1.6.3.8, 1.6.3.9, 1.6.3.10, 1.6.4.1, 1.6.4.2, 1.6.4.3, 1.6.4.4, 1.6.4.5, 1.6.4.6, 1.6.4.7, 1.6.4.8, 1.6.4.9, 1.6.4.10, 1.6.5.1, 1.6.5.2, 1.6.5.3, 1.6.5.4, 1.6.5.5, 1.6.5.6, 1.6.5.7, 1.6.5.8, 1.6.5.9, 1.6.5.10, 1.6.6.1, 1.6.6.2, 1.6.6.3, 1.6.6.4, 1.6.6.5, 1.6.6.6, 1.6.6.7, 1.6.6.8, 1.6.6.9, 1.6.6.10, 1.6.7.1, 1.6.7.2, 1.6.7.3, 1.6.7.4, 1.6.7.5, 1.6.7.6, 1.6.7.7, 1.6.7.8, 1.6.7.9, TABLA B (continuación) 1.6.7.10, 1.6.8.1, 1.6.8.2, 1.6.8.3, 1.6.8.4, 1.6.8.5, 1.6.8.6, 1.6.8.7, 1.6.8.8, 1.6.8.9, 1.6.8.10, 1.6.9.1, 1.6.9.2, 1.6.9.3, 1.6.9.4, 1.6.9.5, 1.6.9.6, 1.6.9.7, 1.6.9.8, 1.6.9.9, 1.6.9.10, 1.6.10.1, 1.6.10.2, 1.6.10.3, 1.6.10.4, 1.6.10.5, 1.6.10.6, 1.6.10.7, 1.6.10.8, 1.6.10.9, 1.6.10.10, 1.7.1.1, 1.7.1.2, 1.7.1.3, 1.7.1.4, 1.7.1.5, 1.7.1.6, 1.7.1.7, 1.7.1.8, 1.7.1.9, 1.7.1.10, 1.7.2.1, 1.7.2.2, 1.7.2.3, 1.7.2.4, 1.7.2.5, 1.7.2.6, 1.7.2.7, 1.7.2.8, 1.7.2.9, 1.7.2.10, 1.7.3.1, 1.7.3.2, 1.7.3.3, 1.7.3.4, 1.7.3.5, 1.7.3.6, 1.7.3.7, 1.7.3.8, 1.7.3.9, 1.7.3.10, 1.7.4.1, 1.7.4.2, 1.7.4.3, 1.7.4.4, 1.7.4.5, 1.7.4.6, 1.7.4.7, 1.7.4.8, 1.7.4.9, 1.7.4.10, 1.7.5.1, 1.7.5.2, 1.7.5.3, 1.7.5.4, 1.7.5.5, 1.7.5.6, 1.7.5.7, 1.7.5.8, 1.7.5.9, 1.7.5.10, 1.7.6.1, 1.7.6.2, 1.7.6.3, 1.7.6.4, 1.7.6.5, 1.7.6.6, 1.7.6.7, 1.7.6.8, 1.7.6.9, 1.7.6.10, 1.7.7.1, 1.7.7.2, 1.7.7.3, 1.7.7.4, 1.7.7.5, 1.7.7.6, 1.7.7.7, 1.7.7.8, 1.7.7.9, 1.7.7.10, 1.7.8.1, 1.7.8.2, 1.7.8.3, 1.7.8.4, 1.7.8.5, 1.7.8.6, 1.7.8.7, 1.7.8.8, 1.7.8.9, 1.7.8.10, 1.7.9.1, 1.7.9.2, 1.7.9.3, 1.7.9.4, 1.7.9.5, 1.7.9.6, 1.7.9.7, 1.7.9.8, 1.7.9.9, 1.7.9.10, 1.7.10.1, 1.7.10.2, 1.7.10.3, 1.7.10.4, 1.7.10.5, 1.7.10.6, 1.7.10.7, 1.7.10.8, 1.7.10.9, 1.7.10.10, 1.8.1.1, 1.8.1.2, 1.8.1.3, 1.8.1.4, 1.8.1.5, 1.8.1.6, 1.8.1.7, 1.8.1.8, 1.8.1.9, 1.8.1.10, 1.8.2.1, 1.8.2.2, 1.8.2.3, TABLA B (continuación) 1.8.2.4, 1.8.2.5, 1.8.2.6, 1.8.2.7, 1.8.2.8, 1.8.2.9, 1.8.2.10, 1.8.3.1, 1.8.3.2, 1.8.3.3, 1.8.3.4, 1.8.3.5, 1.8.3.6, 1.8.3.7, 1.8.3.8, 1.8.3.9, 1.8.3.10, 1.8.4.1, 1.8.4.2, 1.8.4.3, 1.8.4.4, 1.8.4.5, 1.8.4.6, 1.8.4.7, 1.8.4.8, 1.8.4.9, 1.8.4.10, 1.8.5.1, 1.8.5.2, 1.8.5.3, 1.8.5.4, 1.8.5.5, 1.8.5.6, 1.8.5.7, 1.8.5.8, 1.8.5.9, 1.8.5.10, 1.8.6.1, 1.8.6.2, 1.8.6.3, 1.8.6.4, 1.8.6.5, 1.8.6.6, 1.8.6.7, 1.8.6.8, 1.8.6.9, 1.8.6.10, 1.8.7.1, 1.8.7.2, 1.8.7.3, 1.8.7.4, 1.8.7.5, 1.8.7.6, 1.8.7.7, 1.8.7.8, 1.8.7.9, 1.8.7.10, 1.8.8.1, 1.8.8.2, 1.8.8.3, 1.8.8.4, 1.8.8.5, 1.8.8.6, A8-8-7' 1.8.8.8, 1.8.8.9, 1.8.8.10, 1.8.9.1, 1.8.9.2, 1.8.9.3, 1.8.9.4, 1.8.9.5, 1.8.9.6, 1.8.9.7, 1.8.9.8, 1.8.9.9, 1.8.9.10, 1.8.10.1, 1.8.10.2, 1.8.10.3, 1.8.10.4, 1.8.10.5, 1.8.10.6, 1.8.10.7, 1.8.10.8, 1.8.10.9, 1.8.10.10, 1.9.1.1, 1.9.1.2, 1.9.1.3, 1.9.1.4, 1.9.1.5, 1.9.1.6, 1.9.1.7, 1.9.1.8, 1.9.1.9, 1.9.1.10, 1.9.2.1, 1.9.2.2, 1.9.2.3, 1.9.2.4, 1.9.2.5, 1.9.2.6, 1.9.2.7, 1.9.2.8, 1.9.2.9, 1.9.2.10, 1.9.3.1, 1.9.3.2, 1.9.3.3, 1.9.3.4, 1.9.3.5, 1.9.3.6, 1.9.3.7, 1.9.3.8, 1.9.3.9, 1.9.3.10, 1.9.4.1, 1.9.4.2, 1.9.4.3, 1.9.4.4, 1.9.4.5, 1.9.4.6, 1.9.4.7, 1.9.4.8, 1.9.4.9, 1.9.4.10, 1.9.5.1, 1.9.5.2, 1.9.5.3, 1.9.5.4, 1.9.5.5, 1.9.5.6, 1.9.5.7, 1.9.5.8, 1.9.5.9, 1.9.5.10, 1.9.6.1, 1.9.6.2, 1.9.6.3, 1.9.6.4, 1.9.6.5, 1.9.6.6, 1.9.6.7, TABLA B (continuación) 1.9.6.8, 1.9.6.9, 1.9.6.10, 1.9.7.1, 1.9.7.2, 1.9.7.3, 1.9.7.4, 1.9.7.5, 1.9.7.6, 1.9.7.7, 1.9.7.8, 1.9.7.9, 1.9.7.10, 1.9.8.1, 1.9.8.2, 1.9.8.3, 1.9.8.4, 1.9.8.5, 1.9.8.6, 1.9.8.7, 1.9.8.8, 1.9.8.9, 1.9.8.10, 1.9.9.1, 1.9.9.2, 1.9.9.3, 1.9.9.4, 1.9.9.5, 1.9.9.6, 1.9.9.7, 1.9.9.8, 1.9.9.9, 1.9.9.10, 1.9.10.1, 1.9.10.2, 1.9.10.3, 1.9.10.4, 1.9.10.5, 1.9.10.6, 1.9.10.7, 1.9.10.8, 1.9.10.9, 1.9.10.10, 1.10.1.1, 1.10.1.2, 1.10.1.3, 1.10.1.4, 1.10.1.5, 1.10.1.6, 1.10.1.7, 1.10.1.8, 1.10.1.9, 1.10.1.10, 1.10.2.1, 1.10.2.2, 1.10.2.3, 1.10.2.4, 1.10.2.5, 1.10.2.6, 1.10.2.7, 1.10.2.8, 1.10.2.9, 1.10.2.10,, 1.10.3.1, 1.10.3.2, 1.10.3.3, 1.10.3.4, 1.10.3.5, 1.10.3.6, 1.10.3.7, 1.10.3.8, 1.10.3.9, 1.10.3.10, 1.10.4.1, 1.10.4.2, 1.10.4.3, 1.10.4.4, 1.10.4.5, 1.10.4.6, 1.10.4.7, 1.10.4.8, 1.10.4.9, 1.10.4.10, 1.10.5.1, 1.10.5.2, 1.10.5.3, 1.10.5.4, 1.10.5.5, 1.10.5.6, 1.10.5.7, 1.10.5.8, 1.10.5.9, 1.10.5.10, 1.10.6.1, 1.10.6.2, 1.10.6.3, 1.10.6.4, 1.10.6.5, 1.10.6.6, 1.10.6.7, 1.10.6.8, 1.10.6.9, 1.10.6.10, 1.10.7.1, 1.10.7.2, 1.10.7.3, 1.10.7.4, 1.10.7.5, 1.10.7.6, 1.10.7.7, 1.10.7.8, 1.10.7.9, 1.10.7.10, 1.10.8.1, 1.10.8.2, 1.10.8.3, 1.10.8.4, 1.10.8.5, 1.10.8.6, 1.10.8.7, 1.10.8.8, 1.10.8.9, 1.10.8.10, 1.10.9.1, 1.10.9.2, 1.10.9.3, 1.10.9.4, 1.10.9.5, 1.10.9.6, 1.10.9.7, 1.10.9.8, 1.10.9.9, 1.10.9.10, 1.10.10.1, 1.10.10.2, 1.10.10.3, 1.10.10.4, 1.10.10.5, 1.10.10.6, 1.10.10.7, 1.10.10.8, 1.10.10.9, TABLA B (continuación) 1.10.10.10, 2.1.1.2, 2.1.1.3, 2.1.1.4, 2.1.1.5, 2.1.1.6, 2.1.1.7, 2.1.1.8, 2.1.1.9, 2.1.1.10, 2.1.2.1, 2.1.2.2, 2.1.2.3, 2.1.2.4, 2.1.2.5, 2.1.2.6, 2.1.2.7, 2.1.2.8, 2.1.2.9, 2.1.2.10, 2.1.3.1, 2.1.3.2, 2.1.3.3, 2.1.3.4, 2.1.3.5, 2.1.3.6, 2.1.3.7, 2.1.3.8, 2.1.3.9, 2.1.3.10, 2.1.4.1, 2.1.4.2, 2.1.4.3, 2.1.4.4, 2.1.4.5, 2.1.4.6, 2.1.4.7, 2.1.4.8, 2.1.4.9, 2.1.4.10, 2.1.5.1, 2.1.5.2, 2.1.5.3, 2.1.5.4, 2.1.5.5, 2.1.5.6, 2.1.5.7, 2.1.5.8, 2.1.5.9, 2.1.5.10, 2.1.6.1, 2.1.6.2, 2.1.6.3, 2.1.6.4, 2.1.6.5, 2.1.6.6, 2.1.6.7, 2.1.6.8, 2.1.6.9, 2.1.6.10, 2.1.7.1, 2.1.7.2, 2.1.7.3, 2.1.7.4, 2.1.7.5, 2.1.7.6, 2.1.7.7, 2.1.7.8, 2.1.7.9, 2.1.7.10, 2.1.8.1, 2.1.8..2, 2.1.8.3, 2.1.8.4, 2.1.8.5, 2.1.8.6, 2.1.8.7, 2.1.8.8, 2.1.8.9, 2.1.8.10, 2.1.9.1, 2.1.9.2, 2.1.9.3, 2.1.9.4, 2.1.9.5, 2.1.9.6, 2.1.9.7, 2.1.9.8, 2.1.9.9, 2.1.9.10, 2.1.10.1, 2.1.10.2, 2.1.10.3, 2.1.10.4, 2.1.10.5, 2.1.10.6, 2.1.10.7, 2.1.10.8, 2.1.10.9, 2.1.10.10, 2.2.1.1, 2.2.1.2, 2.2.1.3, 2.2.1.4, 2.2.1.5, 2.2.1.6, 2.2.1.7, 2.2.1.8, 2.2.1.9, 2.2.1.10, 2.2.2.1, 2.2.2.2, 2.2.2.3, 2.2.2.4, 2.2.2.5, 2.2.2.6, 2.2.2.7, 2.2.2.8, 2.2.2.9, 2.2.2.10, 2.2.3.1, 2.2.3.2, 2.2.3.3, 2.2.3.4, 2.2.3.5, 2.2.3.6, 2.2.3.7, 2.2.3.8, 2.2.3.9, 2.2.3.10, 2.2.4.1, 2.2.4.2, 2.2.4.3, 2.2.4.4, 2.2.4.5, 2.2.4.6, 2.2.4.7, 2.2.4.8, 2.2.4.9, 2.2.4.10, 2.2.5.1, 2.2.5.2, 2.2.5.3, 2.2.5.4, TABLA B (continuación) 2.2.5.5, 2.2.5.6, 2.2.5.7, 2.2.5.8, 2.2.5.9, 2.2.5.10, 2.2.6.1, 2.2.6.2, 2.2.6.3, 2.2.6.4, 2.2.6.5, 2.2.6.6, 2.2.6.7, 2.2.6.8, 2.2.6.9, 2.2.6.10, 2.2.7.1, 2.2.7.2, 2.2.7.3, 2.2.7.4, 2.2.7.5, 2.2.7.6, 2.2.7.7, 2.2.7.8, 2.2.7.9, 2.2.7.10, 2.2.8.1, 2.2.8.2, 2.2.8.3, 2.2.8.4, 2.2.8.5, 2.2.8.6, 2.2.8.7, 2.2.8.8, 2.2.8.9, 2.2.8.10, 2.2.9.1, 2.2.9.2, 2.2.9.3, 2.2.9.4, 2.2.9.5, 2.2.9.6, 2.2.9.7, 2.2.9.8, 2.2.9.9, 2.2.9.10, 2.2.10.1, 2.2.10.2, 2.2.10.3, 2.2.10.4, 2.2.10.5, 2.2.10.6, 2.2.10.7, 2.2.10.8, 2.2.10.9, 2.2.10.10, 2.3.1.1, 2.3.1.2, 2.3.1.3, 2.3.1.4, 2.3.1.5, 2.3.1.6, 2.3.1.7, 2.3.1.8, 2.3.1.9, 2.3.1.10, 2.3.2.1, 2.3.2.2, 2.3.2.3, 2.3.2.4, 2.3.2.5, 2.3.2.6, 2.3.2.7, 2.3.2.8, 2.3.2.9, 2.3.2.10, 2.3.3.1, 2.3.3.2, 2.3.3.3, 2.3.3.4, 2.3.3.5, 2.3.3.6, 2.3.3.7, 2.3.3.8, 2.3.3.9, 2.3.3.10, 2.3.4.1, 2.3.4.2, 2.3.4.3, 2.3.4.4, 2.3.4.5, 2.3.4.6, 2.3.4.7, 2.3.4.8, 2.3.4.9, 2.3.4.10, 2.3.5.1, 2.3.5.2, 2.3.5.3, 2.3.5.4, 2.3.5.5, 2.3.5.6, 2.3.5.7, 2.3.5.8, 2.3.5.9, 2.3.5.10, 2.3.6.1, 2.3.6.2, 2.3.6.3, 2.3.6.4, 2.3.6.5, 2.3.6.6, 2.3.6.7, 2.3.6.8, 2.3.6.9, 2.3.6.10, 2.3.7.1, 2.3.7.2, 2.3.7.3, 2.3.7.4, 2.3.7.5, 2.3.7.6, 2.3.7.7, 2.3.7.8, 2.3.7.9, 2.3.7.10, 2.3.8.1, 2.3.8.2, 2.3.8.3, 2.3.8.4, 2.3.8.5, 2.3.8.6, 2.3.8.7, 2.3.8.8, 2.3.8.9, 2.3.8.10, 2.3.9.1, 2.3.9.2, 2.3.9.3, 2.3.9.4, 2.3.9.5, 2.3.9.6, 2.3.9.7, 2.3.9.8, TABLA B (continuación) 2.3.9.9, 2.3.9.10, 2.3.10.1, 2.3.10.2, 2.3.10.3, 2.3.10.4, 2.3.10.5, 2.3.10.6, 2.3.10.7, 2.3.10.8, 2.3.10.9, 2.3.10.10- 2.4.1.1, 2.4.1.2, 2.4.1.3, 2.4.1.4, 2.4.1.5, 2.4.1.6, 2.4.1.7, 2.4.1.8, 2.4.1.9, 2.4.1.10, 2.4.2.1, 2.4.2.2, 2.4.2.3, 2.4.2.4, 2.4.2.5, 2.4.2.6, 2.4.2.7, 2.4.2.8, 2.4.2.9, 2.4.2.10, 2.4.3.1, 2.4.3.2, 2.4.3.3, 2.4.3.4, 2.4.3.5, 2.4.3.6, 2.4.3.7, 2.4.3.8, 2.4.3.9, 2.4.3.10, 2.4.4.1, 2.4.4.2, 2.4.4.3, 2.4.4.4, 2.4.4.5, 2.4.4.6, 2.4.4.7, 2.4.4.8, 2.4.4.9, 2.4.4.10, 2.4.5.1, 2.4.5.2, 2.4.5.3, 2.4.5.4, 2.4.5.5, 2.4.5.6, 2.4.5.7, 2.4.5.8, 2.4.5.9, 2.4.5.10, 2.4.6.1, 2.4.6.2, 2.4.6.3, 2.4.6.4, 2.4.6.5, 2.4.6.6, 2.4.6.7, 2.4.6.8, 2.4.6.9, 2.4.6.10, 2.4.7.1, 2.4.7.2, 2.4.7.3, 2.4.7.4, 2.4.7.5, 2.4.7.6, 2.4.7.7, 2.4.7.8, 2.4.7.9, 2.4.7.10, 2.4.8.1, 2.4.8.2, 2.4.8.3, 2.4.8.4, 2.4.8.5, 2.4.8.6, 2.4.8.7, 2.4.8.8, 2.4.8.9, 2.4.8.10, 2.4.9.1, 2.4.9.2, 2.4.9.3, 2.4.9.4, 2.4.9.5, 2.4.9.6, 2.4.9.7, 2.4.9.8, 2.4.9.9, 2.4.9.10, 2.4.10.1, 2.4.10.2, 2.4.10.3, 2.4.10.4, 2.4.10.5, 2.4.10.6, 2.4.10.7, 2.4.10.8, 2.4.10.9, 2.4.10.10, 2.5.1.1, 2.5.1.2, 2.5.1.3, 2.5.1.4, 2.5.1.5, 2.5.1.6, 2.5.1.7, 2.5.1.8, 2.5.1.9, 2.5.1.10, 2.5.2.1, 2.5.2.2, 2.5.2.3, 2.5.2.4, 2.5.2.5, 2.5.2.6, 2.5.2.7, 2.5.2.8, 2.5.2.9, 2.5.2.10, 2.5.3.1, 2.5.3.2, 2.5.3.3, 2.5.3.4, 2.5.3.5, 2.5.3.6, 2.5.3.7, 2.5.3.8, 2.5.3.9, 2.5.3.10, 2.5.4.1, 2.5.4.2, TABLA B (continuación) .5.4.3, 2.5.4.4, 2.5.4.5, 2.5.4.6, 2.5.4.7, 2.5.4.8, 2.5.4.9, 2.5.4.10, 2.5.5.1, 2.5.5.2, 2.5.5.3, 2.5.5.4, 2.5.5.5, 2.5.5.6, 2.5.5.7, 2.5.5.8, 2.5.5.9, 2.5.5.10, 2.5.6.1, 2.5.6.2, 2.5.6.3, 2.5.6.4, 2.5.6.5, 2.5.6.6, 2.5.6.7, 2.5.6.8, 2.5.6.9, 2.5.6.10, 2.5.7.1, 2.5.7.2, 2.5.7.3, 2.5.7.4, 2.5.7.5, 2.5.7.6, 2.5.7.7, 2.5.7.8, 2.5.7.9, 2.5.7.10, 2.5.8.1, 2.5.8.2, 2.5.8.3, 2.5.8.4, 2.5.8.5, 2.5.8.6, 2.5.8.7, 2.5.8.8, 2.5.8.9, 2.5.8.10, 2.5.9.1, 2.5.9.2, 2.5.9.3, 2.5.9.4, 2.5.9.5, 2.5.9.6, 2.5.9.7, 2.5.9.8, 2.5.9.9, 2.5.9.10, 2.5.10.1, 2.5.10.2, 2.5.10.3, 2.5.10.4, 2.5.10.5, 2.5.10.6, 2.5.10.7, 2.5.10.8, 2.5.10.9, 2.5.10.10, 2.6.1.1, 2.6.1.2, 2.6.1.3, 2.6.1.4, 2.6.1.5, 2.6.1.6, 2.6.1.7, 2.6.1.8, 2.6.1.9, 2.6.1.10, 2.6.2.1, 2.6.2.2, 2.6.2.3, 2.6.2.4, 2.6.2.5, 2.6.2.6, 2.6.2.7, 2.6.2.8, 2.6.2.9, 2.6.2.10, 2.6.3.1, 2.6.3.2, 2.6.3.3, 2.6.3.4, 2.6.3.5, 2.6.3.6, 2.6.3.7, 2.6.3.8, 2.6.3.9, 2.6.3.10, 2.6.4.1, 2.6.4.2, 2.6.4.3, 2.6.4.4, 2.6.4.5, 2.6.4.6, 2.6.4.7, 2.6.4.8, 2.6.4.9, 2.6.4.10, 2.6.5.1, 2.6.5.2, 2.6.5.3, 2.6.5.4, 2.6.5.5, 2.6.5.6, 2.6.5.7, 2.6.5.8, 2.6.5.9, 2.6.5.10, 2.6.6.1, 2.6.6.2, 2.6.6.3, 2.6.6.4, 2.6.6.5, 2.6.6.6, 2.6.6.7, 2.6.6.8, 2.6.6.9, 2.6.6.10, 2.6.7.1, 2.6.7.2, 2.6.7.3, 2.6.7.4, 2.6.7.5, 2.6.7.6, 2.6.7.7, 2.6.7.8, 2.6.7.9, 2.6.7.10, 2.6.8.1, 2.6.8.2, 2.6.8.3, 2.6.8.4, 2.6.8.5, 2.6.8.6, 2.6.8.7, TABLA B (continuación) 2.6.8.8, 2.6.8.9, 2.6.8.10, 2.6.9.1, 2.6.9.2, 2.6.9.3, 2.6.9.4, 2.6.9.5, 2.6.9.6, 2.6.9.7, 2.6.9.8, 2.6.9.9, 2.6.9.10, 2.6.10.1, 2.6.10.2, 2.6.10.3, 2.6.10.4, 2.6.10.5, 2.6.10.6, 2.6.10.7, 2.6.10.8, 2.6.10.9, 2.6.10.10, 2.7.1.1, 2.7.1.2, 2.7.1.3, 2.7.1.4, 2.7.1.5, 2.7.1.6, 2.7.1.7, 2.7.1.8, 2.7.1.9, 2.7.1.10, 2.7.2.1, 2.7.2.2, 2.7.2.3, 2.7.2.4, 2.7.2.5, 2.7.,2.6, 2.7.2.7, 2.7.2.8, 2.7.2.9, 2.7.2.10, 2.7.3.1, 2.7.3.2, 2.7.3.3, 2.7.3.4, 2.7.3.5, 2.7.3.6, 2.7.3.7, 2.7.3.8, 2.7.3.9, 2.7.3.10, 2.7.4.1, 2.7.4.2, 2.7.4.3, 2.7.4.4, 2.7.4.5, 2.7.4.6, 2.7.4.7, 2.7.4.8, 2.7.4.9, 2.7.4.10, 2.7.5.1, 2.7.5.2, 2.7.5.3, 2.7.5.4, 2.7.5.5, 2.7.5.6, 2.7.5.7, 2.7.5.8, 2.7.5.9, 2.7.5.10, 2.7.6.1, 2.7.6.2, 2.7.6.3, 2.7.6.4, 2.7.6.5, 2.7.6.6, 2.7.6.7, 2.7.6.8, 2.7.6.9, 2.7.6.10, 2.7.7.1, 2.7.7.2, 2.7.7.3, 2.7.7.4, 2.7.7.5, 2.7.7.6, 2.7.7.7, 2.7.7.8, 2.7.7.9, 2.7.7.10, 2.7.8.1, 2.7.8.2, 2.7.8.3, 2.7.8.4, 2.7.8.5, 2.7.8.6, 2.7.8.7, 2.7.8.8, 2.7.8.9, 2.7.8.10, 2.7.9.1, 2.7.9.2, 2.7.9.3, 2.7.9.4, 2.7.9.5, 2.7.9.6, 2.7.9.7, 2.7.9.8, 2.7.9.9, 2.7.9.10, 2.7.10.1, 2.7.10.2, 2.7.10.3, 2.7.10.4, 2.7.10.5, 2.7.10.6, 2.7.10.7, 2.7.10.8, 2.7.10.9, 2.7.10.10, 2.8.1.1, 2.8.1.2, 2.8.1.3, 2.8.1.4, 2.8.1.5, 2.8.1.6, 2.8.1.7, 2.8.1.8, 2.8.1.9, 2.8.1.10, 2.8.2.1, 2.8.2.2, 2.8.2.3, 2.8.2.4, 2.8.2.5, 2.8.2.6, 2.8.2.7, 2.8.2.8, 2.8.2.9, 2.8.2.10, 2.8.3.1, TABLA B (continuación) 2.8.3.2, 2.8.3.3, 2.8.3.4, 2.8.3.5, 2.8.3.6, 2.8.3.7, 2.8.3.8, 2.8.3.9, 2.8.3.10, 2.8.4.1, 2.8.4.2, 2.8.4.3, 2.8.4.4, 2.8.4.5, 2.8.4.6, 2.8.4.7, 2.8.4.8, 2.8.4.9, 2.8.4.10, 2.8.5.1, 2.8.5.2, 2.8.5.3, 2.8.5.4, 2.8.5.5, 2.8.5.6, 2.8.5.7, 2.8.5.8, 2.8.5.9, 2.8.5.10, 2.8.6.1, 2.8.6.2, 2.8.6.3, 2.8.6.4, 2.8.6.5, 2.8.6.6, 2.8.6.7, 2.8.6.8, 2.8.6.9, 2.8.6.10, 2.8.7.1, 2.8.7.2, 2.8.7.3, 2.8.7.4, 2.8.7.5, 2.8.7.6, 2.8.7.7, 2.8.7.8, 2.8.7.9, 2.8.7.10, 2.8.8.1, 2.8.8.2, 2.8.8.3, 2.8.8.4, 2.8.8.5, 2.8.8.6, 2.8.8.7, 2.8.8.8, 2.8.8.9, 2.8.8.10, 2.8.9.1, 2.8.9.2, 2.8.9.3, 2.8.9.4, 2.8.9.5, 2.8.9.6, 2.8.9.7, 2.8.9.8, 2.8.9.9, 2.8.9.10, 2.8.10.1, 2.8.10.2, 2.8.10.3, 2.8.10.4, 2.8.10.5, 2.8.10.6, 2.8.10.7, 2.8.10.8, 2.8.10.9, 2.8.10.10, 2.9.1.1, 2.9.1.2, 2.9.1.3, 2.9.1.4, 2.9.1.5, 2.9.1.6, 2.9.1.7, 2.9.1.8, 2.9.1.9, 2.9.1.10, 2.9.2.1, 2.9.2.2, 2.9.2.3, 2.9.2.4, 2.9.2.5, 2.9.2.6, 2.9.2.7, 2.9.2.8, 2.9.2.9, 2.9.2.10, 2.9.3.1, 2.9.3.2, 2.9.3.3, 2.9.3.4, 2.9.3.5, 2.9.3.6, 2.9.3.7, 2.9.3.8, 2.9.3.9, 2.9.3.10, 2.9.4.1, 2.9.4.2, 2.9.4.3, 2.9.4.4, 2.9.4.5, 2.9.4.6, 2.9.4.7, 2.9.4.8, 2.9.4.9, 2.9.4.10, 2.9.5.1, 2.9.5.2, 2.9.5.3, 2.9.5.4, 2.9.5.5, 2.9.5.6, 2.9.5.7, 2.9.5.8, 2.9.5.9, 2.9.5.10, 2.9.6.1, 2.9.6.2, 2.9.6.3, 2.9.6.4, 2.9.6.5, 2.9.6.6, 2.9.6.7, 2.9.6.8, 2.9.6.9, 2.9.6.10, 2.9.7.1, 2.9.7.2, 2.9.7.3, 2.9.7.4, 2.9.7.5, TABLA B (continuación) 2.9.7.6, 2.9.7.7, 2.9.7.8, 2.9.7.9, 2.9.7.10, 2.9.8.1, 2.9.8.2, 2.9.8.3, 2.9.8.4, 2.9.8.5, 2.9.8.6, 2 . 9. 8 . 1 , 2.9.8.8, 2.9.8.9, 2.9.8.10, 2.9.9.1, 2.9.9.2, 2.9.9.3, 2.9.9.4, 2.9.9.5, 2.9.9.6, 2.9.9.7, 2.9.9.8, 2.9.9.9, 2.9.9.10, 2.9.10.1, 2.9.10.2, 2.9.10.3, 2.9.10.4, 2.9.10.5, 2.9.10.6, 2.9.10.7, 2.9.10.8, 2.9.10.9, 2.9.10.10, 2.10.1.1, 2.10.1.2, 2.10.1.3, 2.10.1.4, 2.10.1.5, 2.10.1.6, 2.10.1.7, 2.10.1.8, 2.10.1.9, 2.10.1.10, 2.10.2.1, 2.10.2.2, 2.10.2.3, 2.10.2.4, 2.10.2.5, 2.10.2.6, 2.10.2.7, 2.10.2.8, 2.10.2.9, 2.10.2.10, 2.10.3.1, 2.10.3.2, 2.10.3.3, 2.10.3.4, 2.10.3.5, 2.10.3.6, 2.10.3.7, 2.10.3.8, 2.10.3.9, 2.10.3.10, 2.10.4.1, 2.10.4.2, 2.10.4.3, 2.10.4.4, 2.10.4.5, 2.10.4.6, 2.10.4.7, 2.10.4.8, 2.10.4.9, 2.10.4.10, 2.10.5.1, 2.10.5.2, 2.10.5.3, 2.10.5.4, 2.10.5.5, 2.10.5.6, 2.10.5.7, 2.10.5.8, 2.10.5.9, 2.10.5.10, 2.10.6.1, 2.10.6.2, 2.10.6.3, 2.10.6.4, 2.10.6.5, 2.10.6.6, 2.10.6.7, 2.10.6.8, 2.10.6.9, 2.10.6.10, 2.10.7.1, 2.10.7.2, 2.10.7.3, 2.10.7.4, 2.10.7.5, 2.10.7.6, 2.10.7.7, 2.10.7.8, 2.10.7.9, 2.10.7.10, 2.10.8.1, 2.10.8.2, 2.10.8.3, 2.10.8.4, 2.10.8.5, 2.10.8.6, 2.10.8.7, 2.10.8.8, 2.10.8.9, 2.10.8.10, 2.10.9.1, 2.10.9.2, 2.10.9.3, 2.10.9.4, 2.10.9.5, 2.10.9.6, 2.10.9.7, 2.10.9.8, 2.10.9.9, 2.10.9.10, 2.10.10.1, 2.10.10.2, 2.10.10.3, 2.10.10.4, 2.10.10.5, 2.10.10.6, 2.10.10.7, 2.10.10.8, 2.10.10.9, 2.10.10.10, 3.1.1.1, 3.1.1.2, 3.1.1.3, 3.1.1.4, 3.1.1.5, 3.1.1.6, 3.1.1.7, TABLA B (continuación) 3.1.1.8, 3.1.1.9, 3.1.1.10, 3.1.2.1, 3.1.2.2, 3.1.2.3, 3.1.2.4, 3.1.2.5, 3.1.2.6, 3.1.2.7, 3.1.2.8, 3.1.2.9, 3.1.2.10, 3.1.3.1, 3.1.3.2, 3.1.3.3, 3.1.3.4, 3.1.3.5, 3.1.3.6, 3.1.3.7, 3.1.3.8, 3.1.3.9, 3.1.3.10, 3.1.4.1, 3.1.4.2, 3.1.4.3, 3.1.4.4, 3.1.4.5, 3.1.4.6, 3.1.4.7, 3.1.4.8, 3.1.4.9, 3.1.4.10, 3.1.5.1, 3.1.5.2, 3.1.5.3, 3.1.5.4, 3.1.5.5, 3.1.5.6, 3.1.5.7, 3.1.5.8, 3.1.5.9, 3.1.5.10, 3.1.6.1, 3.1.6.2, 3.1.6.3, 3.1.6.4, 3.1.6.5, 3.1.6.6, 3.1.6.7, 3.1.6.8, 3.1.6.9, 3.1.6.10, 3.1.7.1, 3.1.7.2, 3.1.7.3, 3.1.7.4, 3.1.7.5, 3.1.7.6, 3.1.7.7, 3.1.7.8, 3.1.7.9, 3.1.7.10, 3.1.8.1, 3.1.8.2, 3.1.8.3, 3.1.8.4, 3.1.8.5, 3.1 8.6, 3.1.8.7, 3.1.8.8, 3.1.8.9, 3.1.8.10, 3.1.9.1, 3.1.9.2, 3.1.9.3, 3.1.9.4, 3.1.9.5, 3.1.9.6, 3.1.9.7, 3.1.9.8, 3.1.9.9, 3.1.9.10, 3.1.10.1, 3.1.10.2, 3.1.10.3, 3.1.10.4, 3.1.10.5, 3.1.10.6, 3.1.10.7, 3.1.10.8, 3.1.10.9, 3.1.10.10, 3.2.1.1, 3.2.1.2, 3.2.1.3, 3.2.1.4, 3.2.1.5, 3.2.1.6, 3.2.1.7, 3.2.1.8, 3.2.1.9, 3.2.1.10, 3.2.2.1, 3.2.2.2, 3.2.2.3, 3.2.2.4, 3.2.2.5, 3.2.2.6, 3.2.2.7, 3.2.2.8, 3.2.2.9, 3.2.2.10, 3.2.3.1, 3.2.3.2, 3.2.3.3, 3.2.3.4, 3.2.3.5, 3.2.3.6, 3.2.3.7, 3.2.3.8, 3.2.3.9, 3.2.3.10, 3.2.4.1, 3.2.4.2, 3.2.4.3, 3.2.4.4, 3.2.4.5, 3.2.4.6, 3.2.4.7, 3.2.4.8, 3.2.4.9, 3.2.4.10, 3.2.5.1, 3.2.5.2, 3.2.5.3, 3.2.5.4, 3.2.5.5, 3.2.5.6, 3.2.5.7, 3.2.5.8, 3.2.5.9, 3.2.5.10, 3.2.6.1, TABLA B (continuación) 3.2.6.2, 3.2.6.3, 3.2.6.4, 3.2.6.5, 3.2.6.6, 3.2.6.7, 3.2.6.8, 3.2.6.9, 3.2.6.10, 3.2.7.1, 3.2.7.2, 3.2.7.3, 3.2.7.4, 3.2.7.5, 3.2.7.6, 3.2.7.7, 3.2.7.8, 3.2.7.9, 3.2.7.10, 3.2.8.1, 3.2.8.2, 3.2.8.3, 3.2.8.4, 3.2.8.5, 3.2.8.6, 3.2.8.7, 3.2.8.8, 3.2.8.9, 3.2.8.10, 3.2.9.1, 3.2.9.2, 3.2.9.3, 3.2.9.4, 3.2.9.5, 3.2.9.6, 3.2.9.7, 3.2.9.8, 3.2.9.9, 3.2.9.10, 3.2.10.1, 3.2.10.2, 3.2.10.3, 3.2.10.4, 3.2.10.5, 3.2.10.6, 3.2.10.7, 3.2.10.8, 3.2.10.9, 3.2.10.10, 3.3.1.1, 3.3.1.2, 3.3.1.3, 3.3.1.4, 3.3.1.5, 3.3.1.6, 3.3.1.7, 3.3.1.8, 3.3.1.9, 3.3.1.10, 3.3.2.1, 3.3.2.2, 3.3.2.3, 3.3.2.4, 3.3.2.5, 3.3.2.6, 3.3.2.7, 3.3.2.8, 3.3.2.9, 3.3.2.10, 3.3.3.1, 3.3.3.2, 3.3.3.3, 3.3.3.4, 3.3.3.5, 3.3.3.6, 3.3.3.7, 3.3.3.8, 3.3.3.9, 3.3.3.10, 3.3.4.1, 3.3.4.2, 3.3.4.3, 3.3.4.4, 3.3.4.5, 3.3.4.6, 3.3.4.7, 3.3.4.8, 3.3.4.9, 3.3.4.10, 3.3.5.1, 3.3.5.2, 3.3.5.3, 3.3.5.4, 3.3.5.5, 3.3.5.6, 3.3.5.7, 3.3.5.8, 3.3.5.9, 3.3.5.10, 3.3.6.1, 3.3.6.2, 3.3.6.3, 3.3.6.4, 3.3.6.5, 3.3.6.6, 3.3.6.7, 3.3.6.8, 3.3.6.9, 3.3.6.10, 3.3.7.1, 3.3.7.2, 3.3.7.3, 3.3.7.4, 3.3.7.5, 3.3.7.6, 3.3.7.7, 3.3.7.8, 3.3.7.9, 3.3.7.10, 3.3.8.1, 3.3.8.2, 3.3.8.3, 3.3.8.4, 3.3.8.5, 3.3.8.6, 3.3.8.7, 3.3.8.8, 3.3.8.9, 3.3.8.10, 3.3.9.1, 3.3.9.2, 3.3.9.3, 3.3.9.4, 3.3.9.5, 3.3.9.6, 3.3.9.7, 3.3.9.8, 3.3.9.9, 3.3.9.10, 3.3.10.1, 3.3.10.2, 3.3.10.3, 3.3.10.4, 3.3.10.5, TABLA B (continuación) 3.3.10.6, 3.3.10.7, 3.3.10.8, 3.3.10.9, 3.3.10.10, 3.4.1.1, 3.4.1.2, 3.4.1.3, 3.4.1.4, 3.4.1.5, 3.4.1.6, 3.4.1.7, 3.4.1.8, 3.4.1.9, 3.4.1.10, 3.4.2.1, 3.4.2.2, 3.4.2.3, 3.4.2.4, 3.4.2.5, 3.4.2.6, 3.4.2.7, 3.4.2.8, 3.4.2.9, 3.4.2.10, 3.4.3.1, 3.4.3.2, 3.4.3.3, 3.4.3.4, 3.4.3.5, 3.4.3.6, 3.4.3.7, 3.4.3.8, 3.4.3.9, 3.4.3.10, 3.4.4.1, 3.4.4.2, 3.4.4.3, 3.4.4.4, 3.4.4.5, 3.4.4.6, 3.4.4.7, 3.4.4.8, 3.4.4.9, 3.4.4.10, 3.4.5.1, 3.4.5.2, 3.4.5.3, 3.4.5.4, 3.4.5.5, 3.4.5.6, 3.4.5.7, 3.4.5.8, 3.4.5.9, 3.4.5.10, 3.4.6.1, 3.4.6.2, 3.4.6.3, 3.4.6.4, 3.4.6.5, 3.4.6.6, 3.4.6.7, 3.4.6.8, 3.4.6.9, 3.4.6.10, 3.4.7.1, 3.4.7.2, 3.4.7.3, 3.4.7.4, 3.4.7.5, 3.4.7.6, 3.4.7.7, 3.4.7.8, 3.4.7.9, 3.4.7.10, 3.4.8.1, 3.4.8.2, 3.4.8.3, 3.4.8.4, 3.4.8.5, 3.4.8.6, 3.4.8.7, 3.4.8.8, 3.4.8.9, 3.4.8.10, 3.4.9.1, 3.4.9.2, 3.4.9.3, 3.4.9.4, 3.4.9.5, 3.4.9.6, 3.4.9.7, 3.4.9.8, 3.4.9.9, 3.4.9.10, 3.4.10.1, 3.4.10.2, 3.4.10.3, 3.4.10.4, 3.4.10.5, 3.4.10.6, 3.4.10.7, 3.4.10.8, 3.4.10.9, 3.4.10.10, 3.5.1.1, 3.5.1.2, 3.5.1.3, 3.5.1.4, 3.5.1.5, 3.5.1.6, 3.5.1.7, 3.5.1.8, 3.5.1.9, 3.5.1.10, 3.5.2.1, 3.5.2.2, 3.5.2.3, 3.5.2.4, 3.5.2.5, 3.5.2.6, 3.5.2.7, 3.5.2.8, 3.5.2.9, 3.5.2.10, 3.5.3.1, 3.5.3.2, 3.5.3.3, 3.5.3.4, 3.5.3.5, 3.5.3.6, 3.5.3.7, 3.5.3.8, 3.5.3.9, 3.5.3.10, 3.5.4.1, 3.5.4.2, 3.5.4.3, 3.5.4.4, 3.5.4.5, 3.5.4.6, 3.5.4.7, 3.5.4.8, 3.5.4.9, TABLA B (continuación) 3.5.4.10, 3.5.5.1, 3.5.5.2, 3.5.5.3, 3.5.5.4, 3.5.5.5, 3.5.5.6, 3.5.5.7, 3.5.5.8, 3.5.5.9, 3.5.5.10, 3.5.6.1, 3.5.6.2, 3.5.6.3, 3.5.6.4, 3.5.6.5, 3.5.6.6, 3.5.6.7, 3.5.6.8, 3.5.6.9, 3.5.6.10, 3.5.7.1, 3.5.7.2, 3.5.7.3, 3.5.7.4, 3.5.7.5, 3.5.7.6, 3.5.7.7, 3.5.7.8, 3.5.7.9, 3.5.7.10, 3.5.8.1, 3.5.8.2, 3.5.8.3, 3.5.8.4, 3.5.8.5, 3.5.8.6, 3.5.8.7, 3.5.8.8, 3.5.8.9, 3.5.8.10, 3.5.9.1, 3.5.9.2, 3.5.9.3, 3.5.9.4, 3.5.9.5, 3.5.9.6, 3.5.9.7, 3.5.9.8, 3.5.9.9, 3.5.9.10, 3.5.10.1, 3.5.10.2, 3.5.10.3, 3.5.10.4, 3.5.10.5, 3.5.10.6, 3.5.10.7, 3.5.10.8, 3.5.10.9, 3.5.10.10, 3.6.1.1, 3.6.1.2, 3.6.1.3, 3.6.1.4, 3.6.1.5, 3.6.1.6, 3.6.1.7, 3.6.1.8, 3.6.1.9, 3.6.1.10, 3.6.2.1, 3.6.2.2, 3.6.2.3, 3.6.2.4, 3.6.2.5, 3.6.2.6, 3.6.2.7, 3.6.2.8, 3.6.2.9, 3.6.2.10, 3.6.3.1, 3.6.3.2, 3.6.3.3, 3.6.3.4, 3.6.3.5, 3.6.3.6, 3.6.3.7, 3.6.3.8, 3.6.3.9, 3.6.3.10, 3.6.4.1, 3.6.4.2, 3.6.4.3, 3.6.4.4, 3.6.4.5, 3.6.4.6, 3.6.4.7, 3.6.4.8, 3.6.4.9, 3.6.4.10, 3.6.5.1, 3.6.5.2, 3.6.5.3, 3.6.5.4, 3.6.5.5, 3.6.5.6, 3.6.5.7, 3.6.5.8, 3.6.5.9, 3.6.5.10, 3.6.6.1, 3.6.6.2, 3.6.6.3, 3.6.6.4, 3.6.6.5, 3.6.6.6, 3.6.6.7, 3.6.6.8, 3.6.6.9, 3.6.6.10, 3.6.7.1, 3.6.7.2, 3.6.7.3, 3.6.7.4, 3.6.7.5, 3.6.7.6, 3.6.7.7, 3.6.7.8, 3.6.7.9, 3.6.7.10, 3.6.8.1, 3.6.8.2, 3.6.8.3, 3.6.8.4, 3.6.8.5, 3.6.8.6, 3.6.8.7, 3.6.8.8, 3.6.8.9, 3.6.8.10, 3.6.9.1, 3.6.9.2, 3.6.9.3, TABLA B (continuación) 3.6.9.4, 3.6.9.5, 3.6.9.6, 3.6.9.7, 3.6.9.8, 3.6.9.9, 3.6.9.10, 3.6.10.1, 3.6.10.2, 3.6.10.3, 3.6.10.4, 3.6.10.5, 3.6.10.6, 3.6.10.7, 3.6.10.8, 3.6.10.9, 3.6.10.10, 3.7.1.1, 3.7.1.2, 3.7.1.3, 3.7.1.4, 3.7.1.5, 3.7.1.6, 3.7.1.7, 3.7.1.8, 3.7.1.9, 3.7.1.10, 3.7.2.1, 3.7.2.2, 3.7.2.3, 3.7.2.4, 3.7.2.5, 3.7.2.6, 3.7.2.7, 3.7.2.8, 3.7.2.9, 3.7.2.10, 3.7.3.1, 3.7.3.2, 3.7.3.3, 3.7.3.4, 3.7.3.5, 3.7.3.6, 3.7.3.7, 3.7.3.8, 3.7.3.9, 3.7.3.10, 3.7.4.1, 3.7.4.2, 3.7.4.3, 3.7.4.4, 3.7.4.5, 3.7.4.6, 3.7.4.7, 3.7.4.8, 3.7.4.9, 3.7.4.10, 3.7.5.1, 3.7.5.2, 3.7.5.3, 3.7.5.4, 3.7.5.5, 3.7.5.6, 3.7.5.7, 3.7.5.8, 3.7.5.9, 3.7.5.10, 3.7.6.1, 3.7.6.2, 3.7.6.3, 3.7.6.4, 3.7.6.5, 3.7.6.6, 3.7.6.7, 3.7.6.8, 3.7.6.9, 3.7.6.10, 3.7.7.1, 3.7.7.2, 3.7.7.3, 3.7.7.4, 3.7.7.5, 3.7.7.6, 3.7.7.7, 3.7.7.8, 3.7.7.9, 3.7.7.10, 3.7.8.1, 3.7.8.2, 3.7.8.3, 3.7.8.4, 3.7.8.5, 3.7.8.6, 3.7.8.7, 3.7.8.8, 3.7.8.9, 3.7.8.10, 3.7.9.1, 3.7.9.2, 3.7.9.3, 3.7.9.4, 3.7.9.5, 3.7.9.6, 3.7.9.7, 3.7.9.8, 3.7.9.9, 3.7.9.10, 3.7.10.1, 3.7.10.2, 3.7.10.3, 3.7.10.4, 3.7.10.5, 3.7.10.6, 3.7.10.7, 3.7.10.8, 3.7.10.9, 3.7.10.10, 3.8.1.1, 3.8.1.2, 3.8.1.3, 3.8.1.4, 3.8.1.5, 3.8.1.6, 3.8.1.7, 3.8.1.8, 3.8.1.9, 3.8.1.10, 3.8.2.1, 3.8.2.2, 3.8.2.3, 3.8.2.4, 3.8.2.5, 3.8.2.6, 3.8.2.7, 3.8.2.8, 3.8.2.9, 3.8.2.10, 3.8.3.1, 3.8.3.2, 3.8.3.3, 3.8.3.4, 3.8.3.5, 3.8.3.6, 3.8.3.7, TABLA B (continuación) 3.8.3.8, 3.8.3.9, 3.8.3.10, 3.8.4.1, 3.8.4.2, 3.8.4.3, 3.8.4.4, 3.8.4.5, 3.8.4.6, 3.8.4.7, 3.8.4.8, 3.8.4.9, 3.8.4.10, 3.8.5.1, 3.8.5.2, 3.8.5.3, 3.8.5.4, 3.8.5.5, 3.8.5.6, 3.8.5.7, 3.8.5.8, 3.8.5.9, 3.8.5.10, 3.8.6.1, 3.8.6.2, 3.8.6.3, 3.8.6.4, 3.8.6.5, 3.8.6.6, 3.8.6.7, 3.8.6.8, 3.8.6.9, 3.8.6.10, 3.8.7.1, 3.8.7.2, 3.8.7.3, 3.8.7.4, 3.8.7.5, 3.8.7.6, 3.8.7.7, 3.8.7.8, 3.8.7.9, 3.8.7.10, 3.8.8.1, 3.8.8.2, 3.8.8.3, 3.8.8.4, 3.8.8.5, 3.8.8.6, 3.8.8.7, 3.8.8.8, 3.8.8.9, 3.8.8.10, 3.8.9.1, 3.8.9.2, 3.8.9.3, 3.8.9.4, 3.8.9.5, 3.8.9.6, 3.8.9.7, 3.8.9.8, 3.8.9.9, 3.8.9.10, 3.8.10.1, 3.8.10.2, 3.8.10.3, 3.8.10.4, 3.8.10.5, 3.8.10.6, 3.8.10.7, 3.8.10.8, 3.8.10.9, 3.8.10.10, 3.9.1.1, 3.9.1.2, 3.9.1.3, 3.9.1.4, 3.9.1.5, 3.9.1.6, 3.9.1.7, 3.9.1.8, 3.9.1.9, 3.9.1.10, 3.9.2.1, 3.9.2.2, 3.9.2.3, 3.9.2.4, 3.9.2.5, 3.9.2.6, 3.9.2.7, 3.9.2.8, 3.9.2.9, 3.9.2.10, 3.9.3.1, 3.9.3.2, 3.9.3.3, 3.9.3.4, 3.9.3.5, 3.9.3.6, 3.9.3.7, 3.9.3.8, 3.9.3.9, 3.9.3.10, 3.9.4.1, 3.9.4.2, 3.9.4.3, 3.9.4.4, 3.9.4.5, 3.9.4.6, 3.9.4.7, 3.9.4.8, 3.9.4.9, 3.9.4.10, 3.9.5.1, 3.9.5.2, 3.9.5.3, 3.9.5.4, 3.9.5.5, 3.9.5.6, 3.9.5.7, 3.9.5.8, 3.9.5.9, 3.9.5.10, 3.9.6.1, 3.9.6.2, 3.9.6.3, 3.9.6.4, 3.9.6.5, 3.9.6.6, 3.9.6.7, 3.9.6.8, 3.9.6.9, 3.9.6.10, 3.9.7.1, 3.9.7.2, 3.9.7.3, 3.9.7.4, 3.9.7.5, 3.9.7.6, 3.9.7.7, 3.9.7.8, 3.9.7.9, 3.9.7.10, 3.9.8.1, TABLA B (continuación) 3.9.8.2, 3.9.8.3, 3.9.8.4, 3.9.8.5, 3.9.8.6, 3.9.8.7, 3.9.8.8, 3.9.8.9, 3.9.8.10, 3.9.9.1, 3.9.9.2, 3.9.9.3, 3.9.9.4, 3.9.9.5, 3.9.9.6, 3.9.9.7, 3.9.9.8, 3.9.9.9, 3.9.9.10, 3.9.10.1, 3.9.10.2, 3.9.10.3, 3.9.10.4, 3.9.10.5, 3.9.10.6, 3.9.10.7, 3.9.10.8, 3.9.10.9, 3.9.10.10, 3.10.1.1, 3.10.1.2, 3.10.1.3, 3.10.1.4, 3.10.1.5, 3.10.1.6, 3.10.1.7, 3.10.1.8, 3.10.1.9, 3.10.1.10, 3.10.2.1, 3.10.2.2, 3.10.2.3, 3.10.2.4, 3.10.2.5, 3.10.2.6, 3.10.2.7, 3.10.2.8, 3.10.2.9, 3.10.2.10, 3.10.3.1, 3.10.3.2, 3.10.3.3, 3.10.3.4, 3.10.3.5, 3.10.3.6, 3.10.3.7, 3.10.3.8, 3.10.3.9, 3.10.3.10, 3.10.4.1, 3.10.4.2, 3.10.4.3, 3.10.4.4, 3.10.4.5, 3.10.4.6, 3.10.4.7, 3.10.4.8, 3.10.4.9, 3.10.4.10, 3.10.5.1, 3.10.5.2, 3.10.5.3, 3.10.5.4, 3.10.5.5, 3.10.5.6, 3.10.5.7, 3.10.5.8, 3.10.5.9, 3.10.5.10, 3.10.6.1, 3.10.6.2, 3.10.6.3, 3.10.6.4, 3.10.6.5, 3.10.6.6, 3.10.6.7, 3.10.6.8, 3.10.6.9, 3.10.6.10, 3.10.7.1, 3.10.7.2, 3.10.7.3, 3.10.7.4, 3.10.7.5, 3.10.7.6, 3.10.7.7, 3.10.7.8, 3.10.7.9, 3.10.7.10, 3.10.8.1, 3.10.8.2, 3.10.8.3, 3.10.8.4, 3.10.8.5, 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4.7.1.10, 4.7.2.1, 4.7.2.2, 4.7.2.3, 4.7.2.4, 4.7.2.5, 4.7.2.6, 4.7.2.7, 4.7.2.8, 4.7.2.9, 4.7.2.10, 4.7.3.1, 4.7.3.2, 4.7.3.3, 4.7.3.4, 4.7.3.5, 4.7.3.6, 4.7.3.7, 4.7.3.8, 4.7.3.9, 4.7.3.10, 4.7.4.1, 4.7.4.2, 4.7.4.3, 4.7.4.4, 4.7.4.5, 4.7.4.6, 4.7.4.7, 4.7.4.8, 4.7.4.9, 4.7.4.10, 4.7.5.1, 4.7.5.2, 4.7.5.3, 4.7.5.4, 4.7.5.5, 4.7.5.6, 4.7.5.7, 4.7.5.8, 4.7.5.9, 4.7.5.10, 4.7.6.1, 4.7.6.2, 4.7.6.3, 4.7.6.4, 4.7.6.5, 4.7.6.6, 4.7.6.7, 4.7.6.8, 4.7.6.9, 4.7.6.10, 4.7.7.1, 4.7.7.2, 4.7.7.3, 4.7.7.4, 4.7.7.5, 4.7.7.6, 4.7.7.7, 4.7.7.8, 4.7.7.9, 4.7.7.10, 4.7.8.1, 4.7.8.2, 4.7.8.3, 4.7.8.4, 4.7.8.5, 4.7.8.6, 4.7.8.7, 4.7.8.8, 4.7.8.9, 4.7.8.10, 4.7.9.1, 4.7.9.2, 4.7.9.3, 4.7.9.4, 4.7.9.5, 4.7.9.6, 4.7.9.7, 4.7.9.8, 4.7.9.9, 4.7.9.10, 4.7.10.1, 4.7.10.2, 4.7.10.3, 4.7.10.4, 4.7.10.5, 4.7.10.6, 4.7.10.7, 4.7.10.8, 4.7.10.9, 4.7.10.10, 4.8.1.1, 4.8.1.2, 4.8.1.3, 4.8.1.4, 4.8.1.5, 4.8.1.6, 4.8.1.7, 4.8.1.8, 4.8.1.9, 4.8.1.10, 4.8.2.1, 4.8.2.2, 4.8.2.3, 4.8.2.4, 4.8.2.5, 4.8.2.6, 4.8.2.7, 4.8.2.8, 4.8.2.9, 4.8.2.10, 4.8.3.1, 4.8.3.2, 4.8.3.3, 4.8.3.4, 4.8.3.5, 4.8.3.6, 4.8.3.7, 4.8.3.8, 4.8.3.9, 4.8.3.10, 4.8.4.1, 4.8.4.2, 4.8.4.3, TABLA B (continuación) 4.8.4.4, 4.8.4.5, 4.8.4.6, 4.8.4.7, 4.8.4.8, 4.8.4.9, 4.8.4.10, 4.8.5.1, 4.8.5.2, 4.8.5.3, 4.8.5.4, 4.8.5.5, 4.8.5.6, 4.8.5.7, 4.8.5.8, 4.8.5.9, 4.8.5.10, 4.8.6.1, 4.8.6.2, 4.8.6.3, 4.8.6.4, 4.8.6-5, 4.8.6.6, 4.8.6.7, 4.8.6.8, 4.8.6.9, 4.8.6.10, 4.8.7.1, 4.8.7.2, 4.8.7.3, 4.8.7.4, 4.8.7.5, 4.8.7.6, 4.8.7.7, 4.8.7.8, 4.8.7.9, 4.8.7.10, 4.8.8.1, 4.8.8.2, 4.8.8.3, 4.8.8.4, 4.8.8.5, 4.8.8.6, 4.8.8.7, 4.8.8.8, 4.8.8.9, 4.8.8.10, 4.8.9.1, 4.8.9.2, 4.8.9.3, 4.8.9.4, 4.8.9.5, 4.8.9.6, 4.8.9.7, 4.8.9.8, 4.8.9.9, 4.8.9.10, 4.8.10.1, 4.8.10.2, 4.8.10.3, 4.8.10.4, 4.8.10.5, 4.8.10.6, 4.8.10.7, 4.8.10.8, 4.8.10.9, 4.8.10.10, 4.9.1.1, 4.9.1.2, 4.9.1.3, 4.9.1.4, 4.9.1.5, 4.9.1.6, 4.9.1.7, 4.9.1.8, 4.9.1.9, 4.9.1.10, 4.9.2.1, 4.9.2.2, 4.9.2.3, 4.9.2.4, 4.9.2.5, 4.9.2.6, 4.9.2.7, 4.9.2.8, 4.9.2.9, 4.9.2.10, 4.9.3.1, 4.9.3.2, 4.9.3.3, 4.9.3.4, 4.9.3.5, 4.9.3.6, 4.9.3.7, 4.9.3.8, 4.9.3.9, 4.9.3.10, 4.9.4.1, 4.9.4.2, 4.9.4.3, 4.9.4.4, 4.9.4.5, 4.9.4.6, 4.9.4.7, 4.9.4.8, 4.9.4.9, 4.9.4.10, 4.9.5.1, 4.9.5.2, 4.9.5.3, 4.9.5.4, 4.9.5.5, 4.9.5.6, 4.9.5.7, 4.9.5.8, 4.9.5.9, 4.9.5.10, 4.9.6.1, 4.9.6.2, 4.9.6.3, 4.9.6.4, 4.9.6.5, 4.9.6.6, 4.9.6.7, 4.9.6.8, 4.9.6.9, 4.9.6.10, 4.9.7.1, 4.9.7.2, 4.9.7.3, 4.9.7.4, 4.9.7.5, 4.9.7.6, 4.9.7.7, 4.9.7.8, 4.9.7.9, 4.9.7.10, 4.9.8.1, 4.9.8.2, 4.9.8.3, 4.9.8.4, 4.9.8.5, 4.9.8.6, 4.9.8.7, TABLA B (continuación) 4.9.8.8, 4.9.8.9, 4.9.8.10, 4.9.9.1, 4.9.9.2, 4.9.9.3, 4.9.9.4, 4.9.9.5, 4.9.9.6, 4.9.9.7, 4.9.9.8, 4.9.9.9, 4.9.9.10, 4.9.10.1, 4.9.10.2, 4.9.10.3, 4.9.10.4, 4.9.10.5, 4.9.10.6, 4.9.10.7, 4.9.10.8, 4.9.10.9, 4.9.10.10, 4.10.1.1, 4.10.1.2, 4.10.1.3, 4.10.1.4, 4.10.1.5, 4.10.1.6, 4.10.1.7, 4.10.1.8, 4.10.1.9, 4.10.1.10, 4.10.2.1, 4.10.2.2, 4.10.2.3, 4.10.2.4, 4.10.2.5, 4.10.2.6, 4.10.2.7, 4.10.2.8, 4.10.2.9, 4.10.2.10, 4.10.3.1, 4.10.3.2, 4.10.3.3, 4.10.3.4, 4.10.3.5, 4.10.3.6, 4.10.3.7, 4.10.3.8, 4.10.3.9, 4.10.3.10, 4.10.4.1, 4.10.4.2, 4.10.4.3, 4.10.4.4, 4.10.4.5, 4.10.4.6, 4.10.4.7, 4.10.4.8, 4.10.4.9, 4.10.4.10, 4.10.5.1, 4.10.5.2, 4.10.5.3, 4.10.5.4, 4.10.5.5, 4.10.5.6, 4.10.5.7, 4.10.5.8, 4.10.5.9, 4.10.5.10, 4.10.6.1, 4.10.6.2, 4.10.6.3, 4.10.6.4, 4.10.6.5, 4.10.6.6, 4.10.6.7, 4.10.6.8, 4.10.6.9, 4.10.6.10, 4.10.7.1, 4.10.7.2, 4.10.7.3, 4.10.7.4, 4.10.7.5, 4.10.7.6, 4.10.7.7, 4.10.7.8, 4.10.7.9, 4.10.7.10, 4.10.8.1, 4.10.8.2, 4.10.8.3, 4.10.8.4, 4.10.8.5, 4.10.8.6, 4.10.8.7, 4.10.8.8, 4.10.8.9, 4.10.8.10, 4.10.9.1, 4.10.9.2, 4.10.9.3, 4.10.9.4, 4.10.9.5, 4.10.9.6, 4.10.9.7, 4.10.9.8, 4.10.9.9, 4.10.9.10, 4.10.10.1, 4.10.10.2, 4.10.10.3, 4.10.10.4, 4.10.10.5, 4.10.10.6, 4.10.10.7, 4.10.10.8, 4.10.10.9, 4.10.10.10, 5.1.1.1, .1.1.2, 5.1.1.3, 5.1.1.4, 5.1.1.5, 5.1.1.6, 5.1.1.7, .1.1.8, 5.1.1.9, 5.1.1.10, 5.1.2.1, 5.1.2.2, 5.1.2.3, 5.1.2.4, 5.1.2.5, 5.1.2.6, 5.1.2.7, 5.1.2.8, 5.1.2.9, TABLA B (continuación) 5.1.2.10, 5.1.3.1, 5.1.3.2, 5.1.3.3, 5.1.3.4, 5.1.3.5, .1.3.6, 5.1.3.7, 5.1.3.8, 5.1.3.9, 5.1.3.10, 5.1.4.1, .1.4.2, 5.1.4.3, 5.1.4.4, 5.1.4.5, 5.1.4.6, 5.1.4.7, 5.1.4.8, 5.1.4.9, 5.1.4.10, 5.1.5.1, 5.1.5.2, 5.1.5.3, .1.5.4, 5.1.5.5, 5.1.5.6, 5.1.5.7, 5.1.5.8, 5.1.5.9, .1.5.10, 5.1.6.1, 5.1.6.2, 5.1.6.3, 5.1.6.4, 5.1.6.5, .1.6.6, 5.1.6.7, 5.1.6.8, 5.1.6.9, 5.1.6.10, 5.1.7.1, .1.7.2, 5.1.7.3, 5.1.7.4, 5.1.7.5, 5.1.7.6, 5.1.7.7, 5.1.7.8, 5.1.7.9, 5.1.7.10, 5.1.8.1, 5.1.8.2, 5.1.8.3, .1.8.4, 5.1.8.5, 5.1.8.6, 5.1.8.7, 5.1.8.8, 5.1.8.9, .1.8.10, 5.1.9.1, 5.1.9.2, 5.1.9.3, 5.1.9.4, 5.1.9.5, .1.9.6, 5.1.9.7, 5.1.9.8, 5.1.9.9, 5.1.9.10, 5.1.10.1, .1.10.2, 5.1.10.3, 5.1.10.4, 5.1.10.5, 5.1.10.6, 5.1.10.7, 5.1.10.8, 5.1.10.9, 5.1.10.10, 5.2.1.1, 5.2.1.2, 5.2.1.3, .2.1.4, 5.2.1.5, 5.2.1.6, 5.2.1.7, 5.2.1.8, 5.2.1.9, .2.1.10, 5.2.2.1, 5.2.2.2, 5.2.2.3, 5.2.2.4, 5.2.2.5, .2.2.6, 5.2.2.7, 5.2.2.8, 5.2.2.9, 5.2.2.10, 5.2.3.1, .2.3.2, 5.2.3.3, 5.2.3.4, 5.2.3.5, 5.2.3.6, 5.2.3.7, 5.2.3.8, 5.2.3.9, 5.2.3.10, 5.2.4.1, 5.2.4.2, 5.2.4.3, .2.4.4, 5.2.4.5, 5.2.4.6, 5.2.4.7, 5.2.4.8, 5.2.4.9, .2.4.10, 5.2.5.1, 5.2.5.2, 5.2.5.3, 5.2.5.4, 5.2.5.5, .2.5.6, 5.2.5.7, 5.2.5.8, 5.2.5.9, 5.2.5.10, 5.2.6.1, .2.6.2, 5.2.6.3, 5.2.6.4, 5.2.6.5, 5.2.6.6, 5.2.6.7, 5.2.6.8, 5.2.6.9, 5.2.6.10, 5.2.7.1, 5.2.7.2, 5.2.7.3, TABLA B (continuación) 5.2.7.4, 5.2.7.5, 5.2.7.6, " 5.2.7.7, 5.2.7.8, 5.2.7.9, .2.7.10, 5.2.8.1, 5.2.8.2, 5.2.8.3, 5.2.8.4, 5.2.8.5, .2.8.6, 5.2.8.7, 5.2.8.8, 5.2.8.9, 5.2.8.10, 5.2.9.1, 5.2.9.2, 5.2.9.3, 5.2.9.4, 5.2.9.5, 5.2.9.6, 5.2.9.7, .2.9.8, 5.2.9.9, 5.2.9.10, 5.2.10.1, 5.2.10.2, 5.2.10.3, .2.10.4, 5.2.10.5, 5.2.10.6, 5.2.10.7, 5.2.10.8, 5.2.10.9, .2.10.10, 5.3.1.1, 5.3.1.2, 5.3.1.3, 5.3.1.4, 5.3.1.5, .3.1.6, 5.3.1.7, 5.3.1.8, 5.3.1.9, 5.3.1.10, 5.3.2.1, 5.3.2.2, 5.3.2.3, 5.3.2.4, 5.3.2.5, 5.3.2.6, 5.3.2.7, .3.2.8, 5.3.2.9, 5.3.2.10, 5.3.3.1, 5.3.3.2, 5.3.3.3, .3.3.4, 5.3.3.5, 5.3.3.6, 5.3.3.7, 5.3.3.8, 5.3.3.9, .3.3.10, 5.3.4.1, 5.3.4.2, 5.3.4.3, 5.3.4.4, 5.3.4.5, .3.4.6, 5.3.4.7, 5.3.4.8, 5.3.4.9, 5.3.4.10, 5.3.5.1, 5.3.5.2, 5.3.5.3, 5.3.5.4, 5.3.5.5, 5.3.5.6, 5.3.5.7, .3.5.8, 5.3.5.9, 5.3.5.10, 5.3.6.1, 5.3.6.2, 5.3.6.3, .3.6.4, 5.3.6.5, 5.3.6.6, 5.3.6.7, 5.3.6.8, 5.3.6.9, .3.6.10, 5.3.7.1, 5.3.7.2, 5.3.7.3, 5.3.7.4, 5.3.7.5, .3.7.6, 5.3.7.7, 5.3.7.8, 5.3.7.9, 5.3.7.10, 5.3.8.1, 5.3.8.2, 5.3.8.3, 5.3.8.4, 5.3.8.5, 5.3.8.6, 5.3.8.7, .3.8.8, 5.3.8.9, 5.3.8.10, 5.3.9.1, 5.3.9.2, 5.3.9.3, .3.9.4, 5.3.9.5, 5.3.9.6, 5.3.9.7, 5.3.9.8, 5.3.9.9, .3.9.10, 5.3.10.1, 5.3.10.2, 5.3.10.3, 5.3.10.4, 5.3.10.5, .3.10.6, 5.3.10.7, 5.3.10.8, 5.3.10.9, 5.3.10.10, 5.4.1.1, 5.4.1.2, 5.4.1.3, 5.4.1.4, 5.4.1.5, 5.4.1.6, 5.4.1.7, TABLA B (continuación) 5.4.1.8, 5.4.1.9 5.4.1.10, 5.4.2.1, 5.4.2.2, 5.4.2.3, .4.2.4, 5.4.2.5, 5.4.2.6, 5.4.2.7, 5.4.2.8, 5.4.2.9, .4.2.10, 5.4.3.1, 5.4.3.2, 5.4.3.3, 5.4.3.4, 5.4.3.5, 5.4.3.6, 5.4.3.7, 5.4.3.8, 5.4.3.9, 5.4.3.10, 5.4.4.1, .4.4.2, 5.4.4.3, 5.4.4.4, 5.4.4.5, 5.4.4.6, 5.4.4.7, .4.4.8, 5.4.4.9, 5.4.4.10, 5.4.5.1, 5.4.5.2, 5.4.5.3, .4.5.4, 5.4.5.5, 5.4.5.6, 5.4.5.7, 5.4.5.8, 5.4.5.9, .4.5.10, 5.4.6.1, 5.4.6.2, 5.4.6.3, 5.4.6.4, 5.4.6.5, 5.4.6.6, 5.4.6.7, 5.4.6.8, 5.4.6.9, 5.4.6.10, 5.4.7.1, .4.7.2, 5.4.7.3, 5.4.7.4, 5.4.7.5, 5.4.7.6, 5.4.7.7, .4.7.8, 5.4.7.9, 5.4.7.10,, 5.4.8.1, 5.4.8.2, 5.4.8.3, .4.8.4, 5.4.8.5, 5.4.8.6, 5.4.8.7, 5.4.8.8, 5.4.8.9, .4.8.10, 5.4.9.1, 5.4.9.2, 5.4.9.3, 5.4.9.4, 5.4.9.5, 5.4.9.6, 5.4.9.7, 5.4.9.8, 5.4.9.9, 5.4.9.10, 5.4.10.1, .4.10.2, 5.4.10.3, 5.4.10.4, 5.4.10.5, 5.4.10.6, 5.4.10.7, .4.10.8, 5.4.10.9, 5.4.10.10, 5.5.1.1, 5.5.1.2, 5.5.1.3, .5.1.4, 5.5.1.5, 5.5.1.6, 5.5.1.7, 5.5.1.8, 5.5.1.9, .5.1.10, 5.5.2.1, 5.5.2.2, 5.5.2.3, 5.5.2.4, 5.5.2.5, 5.5.2.6, 5.5.2.7, 5.5.2.8, 5.5.2.9, 5.5.2.10, 5.5.3.1, .5.3.2, 5.5.3.3, 5.5.3.4, 5.5.3.5, 5.5.3.6, 5.5.3.7, .5.3.8, 5.5.3.9, 5.5.3.10, 5.5.4.1, 5.5.4.2, 5.5.4.3, .5.4.4, 5.5.4.5, 5.5.4.6, 5.5.4.7, 5.5.4.8, 5.5.4.9, .5.4.10, 5.5.5.1, 5.5.5.2, 5.5.5.3, 5.5.5.4, 5.5.5.5, 5.5.5.6, 5.5.5.7, 5.5.5.8, 5.5.5.9, 5.5.5.10, 5.5.6.1, TABLA B (continuación) 5.5.6.2, 5.5.6.3, 5.5.6.4, 5.5.6.5, 5.5.6.6, 5.5.6.7, .5.6.8, 5.5.6.9, 5.5.6.10, 5.5.7.1, 5.5.7.2, 5.5.7.3, .5.7.4, 5.5.7.5, 5.5.7.6, 5.5.7.7, 5.5.7.8, 5.5.7.9, 5.5.7.10, 5.5.8.1, 5.5.8.2, 5.5.8.3, 5.5.8.4, 5.5.8.5, .5.8.6, 5.5.8.7, 5.5.8.8, 5.5.8.9, 5.5.8.10, 5.5.9.1, .5.9.2, 5.5.9.3, 5.5.9.4, 5.5.9.5, 5.5.9.6, 5.5.9.7, .5.9.8, 5.5.9.9, 5.5.9.10, 5.5.10.1, 5.5.10.2, 5.5.10.3, .5.10.4, 5.5.10.5, 5.5.10.6, 5.5.10.7, 5.5.10.8, 5.5.10.9, 5.5.10.10, 5.6.1.1, 5.6.1.2, 5.6.1.3, 5.6.1.4, 5.6.1.5, .6.1.6, 5.6.1.7, 5.6.1.8, 5.6.1.9, 5.6.1.10, 5.6.2.1, .6.2.2, 5.6.2.3, 5.6.2.4, 5.6.2.5, 5.6.2.6, 5.6.2.7, .6.2.8, 5.6.2.9, 5.6.2.10, 5.6.3.1, 5.6.3.2, 5.6.3.3, .6.3.4, 5.6.3.5, 5.6.3.6, 5.6.3.7, 5.6.3.8, 5.6.3.9, 5.6.3.10, 5.6.4.1, 5.6.4.2, 5.6.4.3, 5.6.4.4, 5.6.4.5, .6.4.6, 5.6.4.7, 5.6.4.8, 5.6.4.9, 5.6.4.10, 5.6.5.1, .6.5.2, 5.6.5.3, 5.6.5.4, 5.6.5.5, 5.6.5.6, 5.6.5.7, .6.5.8, 5.6.5.9, 5.6.5.10, 5.6.6.1, 5.6.6.2, 5.6.6.3, .6.6.4, 5.6.6.5, 5.6.6.6, 5.6.6.7, 5.6.6.8, 5.6.6.9, 5.6.6.10, 5.6.7.1, 5.6.7.2, 5.6.7.3, 5.6.7.4, 5.6.7.5, .6.7.6, 5.6.7.7, 5.6.7.8, 5.6.7.9, 5.6.7.10, 5.6.8.1, .6.8.2, 5.6.8.3, 5.6.8.4, 5.6.8.5, 5.6.8.6, 5.6.8.7, .6.8.8, 5.6.8.9, 5.6.8.10, 5.6.9.1, 5.6.9.2, 5.6.9.3, .6.9.4, 5.6.9.5, 5.6.9.6, 5.6.9.7, 5.6.9.8, 5.6.9.9, 5.6.9.10, 5.6.10.1, 5.6.10.2, 5.6.10.3, 5.6.10.4, 5.6.10.5, TABLA B (continuación) 5.6.10.6, 5.6.10.7, 5.6.10.8, 5.6.10.9, 5.6.10.10, 5.7.1.1, .7.1.2, 5.7.1.3, 5.7.1.4, 5.7.1.5, 5.7.1.6, 5.7.1.7, .7.1.8, 5.7.1.9, 5.7.1.10, 5.7.2.1, 5.7.2.2, 5.7.2.3, 5.7.2.4, 5.7.2.5, 5.7.2.6, 5.7.2.7, 5.7.2.8, 5.7.2.9, .7.2.10, 5.7.3.1, 5.7.3.2, 5.7.3.3, 5.7.3.4, 5.7.3.5, .7.3.6, 5.7.3.7, 5.7.3.8, 5.7.3.9, 5.7.3.10, 5.7.4.1, .7.4.2, 5.7.4.3, 5.7.4.4, 5.7.4.5, 5.7.4.6, 5.7.4.7, .7.4.8, 5.7.4.9, 5.7.4.10, 5.7.5.1, 5.7.5.2, 5.7.5.3, 5.7.5.4, 5.7.5.5, 5.7.5.6, 5.7.5.7, 5.7.5.8, 5.7.5.9, .7.5.10, 5.7.6.1, 5.7.6.2, 5.7.6.3, 5.7.6.4, 5.7.6.5, .7.6.6, 5.7.6.7, 5.7.6.8, 5.7.6.9, 5.7.6.10, 5.7.7.1, .7.7.2, 5.7.7.3, 5.7.7.4, 5.7.7.5, 5.7.7.6, 5.7.7.7, .7.7.8, 5.7.7.9, 5.7.7.10, 5.7.8.1, 5.7.8.2, 5.7.8.3, 5.7.8.4, 5.7.8.5, 5.7.8.6, 5.7.8.7, 5.7.8.8, 5.7.8.9, .7.8.10, 5.7.9.1, 5.7.9.2, 5.7.9.3, 5.7.9.4, 5.7.9.5, .7.9.6, 5.7.9.7, 5.7.9.8, 5.7.9.9, 5.7.9.10, 5.7.10.1, .7.10.2, 5.7.10.3, 5.7.10.4, 5.7.10.5, 5.7.10.6, 5.7.10.7, .7.10.8, 5.7.10.9, 5.7.10.10, 5.8.1.1, 5.8.1.2, 5.8.1.3, 5.8.1.4, 5.8.1.5, 5.8.1.6, 5.8.1.7, 5.8.1.8, 5.8.1.9, .8.1.10, 5.8.2.1, 5.8.2.2, 5.8.2.3, 5.8.2.4, 5.8.2.5, .8.2.6, 5.8.2.7, 5.8.2.8, 5.8.2.9, 5.8.2.10, 5.8.3.1, .8.3.2, 5.8.3.3, 5.8.3.4, 5.8.3.5, 5.8.3.6, 5.8.3.7, .8.3.8, 5.8.3.9, 5.8.3.10, 5.8.4.1, 5.8.4.2, 5.8.4.3, 5.8.4.4, 5.8.4.5, 5.8.4.6, 5.8.4.7, 5.8.4.8, 5.8.4.9, TABLA B (continuación) 5.8.4.10, 5.8.5.1, 5.8.5.2, 5.8.5.3, 5.8.5.4, 5.8.5.5, .8.5.6, 5.8.5.7, 5.8.5.8, 5.8.5.9, 5.8.5.10, 5.8.6.1, .8.6.2, 5.8.6.3, 5.8.6.4, 5.8.6.5, 5.8.6.6, 5.8.6.7, 5.8.6.8, 5.8.6.9, 5.8.6.10, 5.8.7.1, 5.8.7.2, 5.8.7.3, .8.7.4, 5.8.7.5, 5.8.7.6, 5.8.7.7, 5.8.7.8, 5.8.7.9, .8.7.10, 5.8.8.1, 5.8.8.2, 5.8.8.3, 5.8.8.4, 5.8.8.5, .8.8.6, 5.8.8.7, 5.8.8.8, 5.8.8.9, 5.8.8.10, 5.8.9.1, .8.9.2, 5.8.9.3, 5.8.9.4, 5.8.9.5, 5.8.9.6, 5.8.9.7, 5.8.9.8, 5.8.9.9, 5.8.9.10, 5.8.10.1, 5.8.10.2, 5.8.10.3, .8.10.4, 5.8.10.5, 5.8.10.6, 5.8.10.7, 5.8.10.8, 5.8.10.9, .8.10.10, 5.9.1.1, 5.9.1.2, 5.9.1.3, 5.9.1.4, 5.9.1.5, .9.1.6, 5.9.1.7, 5.9.1.8, 5.9.1.9, 5.9.1.10, 5.9.2.1, .9.2.2, 5.9.2.3, 5.9.2.4, 5.9.2.5, 5.9.2.6, 5.9.2.7, 5.9.2.8, 5.9.2.9, 5.9.2.10, 5.9.3.1, 5.9.3.2, 5.9.3.3, .9.3.4, 5.9.3.5, 5.9.3.6, 5.9.3.7, 5.9.3.8, 5.9.3.9, .9.3.10, 5.9.4.1, 5.9.4.2, 5.9.4.3, 5.9.4.4, 5.9.4.5, .9.4.6, 5.9.4.7, 5.9.4.8, 5.9.4.9, 5.9.4.10, 5.9.5.1, .9.5.2, 5.9.5.3, 5.9.5.4, 5.9.5.5, 5.9.5.6, 5.9.5.7, 5.9.5.8, 5.9.5.9, 5.9.5.10, 5.9.6.1, 5.9.6.2, 5.9.6.3, .9.6.4, 5.9.6.5, 5.9.6.6, 5.9.6.7, 5.9.6.8, 5.9.6.9, .9.6.10, 5.9.7.1, 5.9.7.2, 5.9.7.3, 5.9.7.4, 5.9.7.5, .9.7.6, 5.9.7.7, 5.9.7.8, 5.9.7.9, 5.9.7.10, 5.9.8.1, .9.8.2, 5.9.8.3, 5.9.8.4, 5.9.8.5, 5.9.8.6, 5.9.8.7, 5.9.8.8, 5.9.8.9, 5.9.8.10, 5.9.9.1, 5.9.9.2, 5.9.9.3, TABLA B (continuación) 5.9.9.4, 5.9.9.5, 5.9.9.6, 5.9.9.7, 5.9.9.8, 5.9.9.9, .9.9.10, 5.9.10.1, 5.9.10.2, 5.9.10.3, 5.9.10.4, 5.9.10.5, .9.10.6, 5.9.10.7, 5.9.10.8, 5.9.10.9, 5.9.10.10, 5.10.1.1, 5.10.1.2, 5.10.1.3, 5.10.1.4, 5.10.1.5, 5.10.1.6, 5.10.1.7, .10.1.8, 5.10.1.9, 5.10.1.10, 5.10.2.1, 5.10.2.2, 5.10.2.3, .10.2.4, 5.10.2.5, 5.10.2.6, 5.10.2.7, 5.10.2.8, 5.10.2.9, .10.2.10, 5.10.3.1, 5.10.3.2, 5.10.3.3, 5.10.3.4, 5.10.3.5, .10.3.6, 5.10.3.7, 5.10.3.8, 5.10.3.9, 5.10.3.10, 5.10.4.1, 5.10.4.2, 5.10.4.3, 5.10.4.4, 5.10.4.5, 5.10.4.6, 5.10.4.7, .10.4.8, 5.10.4.9, 5.10.4.10, 5.10.5.1, 5.10.5.2, 5.10.5.3, .10.5.4, 5.10.5.5, 5.10.5.6, 5.10.5.7, 5.10.5.8, 5.10.5.9, .10.5.10, 5.10.6.1, 5.10.6.2, 5.10.6.3, 5.10.6.4, 5.10.6.5, .10.6.6, 5.10.6.7, 5.10.6.8, 5.10.6.9, 5.10.6.10, 5.10.7.1, 5.10.7.2, 5.10.7.3, 5.10.7.4, 5.10.7.5, 5.10.7.6, 5.10.7.7, .10.7.8, 5.10.7.9, 5.10.7.10, 5.10.8.1, 5.10.8.2, 5.10.8.3, .10.8.4, 5.10.8.5, 5.10.8.6, 5.10.8.7, 5.10.8.8, 5.10.8.9, .10.8.10, 5.10.9.1, 5.10.9.2, 5.10.9.3, 5.10.9.4, 5.10.9.5, 5.10.9.6, 5.10.9.7, 5.10.9.8, 5.10.9.9, 5.10.9.10, 5.10.10.1, 5.10.10.2, 5.10.10.3, 5.10.10.4, 5.10.10.5, 5.10.10.6, .10.10.7, 5.10.10.8, 5.10.10.9, 5.10.10.10, 6.1.1.1, 6.1.1.2, 6.1.1.3, 6.1.1.4, 6.1.1.5, 6.1.1.6, 6.1.1.7, 6.1.1.8, 6.1.1.9, 6.1.1.10, 6.1.2.1, 6.1.2.2, 6.1.2.3, 6.1.2.4, 6.1.2.5, 6.1.2.6, 6.1.2.7, 6.1.2.8, 6.1.2.9, 6.1.2.10, 6.1.3.1, 6.1.3.2, 6.1.3.3, 6.1.3.4, 6.1.3.5, TABLA B (continuación) 6.1.3.6, 6.1.3.7, 6.1.3.8, 6.1.3.9, 6.1.3.10, 6.1.4.1, 6.1.4.2, 6.1.4.3, 6.1.4.4, 6.1.4.5, 6.1.4.6, 6.1.4.7, 6.1.4.8, 6.1.4.9, 6.1.4.10, 6.1.5.1, 6.1.5.2, 6.1.5.3, 6.1.5.4, 6.1.5.5, 6.1.5.6, 6.1.5.7, 6.1.5.8, 6.1.5.9, 6.1.5.10, 6.1.6.1, 6.1.6.2, 6.1.6.3, 6.1.6.4, 6.1.6.5, 6.1.6.6, 6.1.6.7, 6.1.6.8, 6.1.6.9, 6.1.6.10, 6.1.7.1, 6.1.7.2, 6.1.7.3, 6.1.7.4, 6.1.7.5, 6.1.7.6, 6.1.7.7, 6.1.7.8, 6.1.7.9, 6.1.7.10, 6.1.8.1, 6.1.8.2, 6.1.8.3, 6.1.8.4, 6.1.8.5, 6.1.8.6, 6.1.8.7, 6.1.8.8, 6.1.8.9, 6.1.8.10, 6.1.9.1, 6.1.9.2, 6.1.9.3, 6.1.9.4, 6.1.9.5, 6.1.9.6, 6.1.9.7, 6.1.9.8, 6.1.9.9, 6.1.9.10, 6.1.10.1, 6.1.10.2, 6.1.10.3, 6.1.10.4, 6.1.10.5, 6.1.10.6, 6.1.10.7, 6.1.10.8, 6.1.10.9, 6.1.10.10, 6.2.1.1, 6.2.1.2, 6.2.1.3, 6.2.1.4, 6.2.1.5, 6.2.1.6, 6.2.1.7, 6.2.1.8, 6.2.1.9, 6.2.1.10, 6.2.2.1, 6.2.2.2, 6.2.2.3, 6.2.2.4, 6.2.2.5, 6.2.2.6, 6.2.2.7, 6.2.2.8, 6.2.2.9, 6.2.2.10, 6.2.3.1, 6.2.3.2, 6.2.3.3, 6.2.3.4, 6.2.3.5, 6.2.3.6, 6.2.3.7, 6.2.3.8, 6.2.3.9, 6.2.3.10, 6.2.4.1, 6.2.4.2, 6.2.4.3, 6.2.4.4, 6.2.4.5, 6.2.4.6, 6.2.4.7, 6.2.4.8, 6.2.4.9, 6.2.4.10, 6.2.5.1, 6.2.5.2, 6.2.5.3, 6.2.5.4, 6.2.5.5, 6.2.5.6, 6.2.5.7, 6.2.5.8, 6.2.5.9, 6.2.5.10, 6.2.6.1, 6.2.6.2, 6.2.6.3, 6.2.6.4, 6.2.6.5, 6.2.6.6, 6.2.6.7, 6.2.6.8, 6.2.6.9, 6.2.6.10, 6.2.7.1, 6.2.7.2, 6.2.7.3, 6.2.7.4, 6.2.7.5, 6.2.7.6, 6.2.7.7, 6.2.7.8, 6.2.7.9, TABLA B (continuación) 6.2.7.10, 6.2.8.1, 6.2.8.2, 6.2.8.3, 6.2.8.4, 6.2.8.5, 6.2.8.6, 6.2.8.7, 6.2.8.8, 6.2.8.9, 6.2.8.10, 6.2.9.1, 6.2.9.2, 6.2.9.3, 6.2.9.4, 6.2.9.5, 6.2.9.6, 6.2.9.7, 6.2.9.8, 6.2.9.9, 6.2.9.10, 6.2.10.1, 6.2.10.2, 6.2.10.3, 6.2.10.4, 6.2.10.5, 6.2.10.6, 6.2.10.7, 6.2.10.8, 6.2.10.9, 6.2.10.10, 6.3.1.1, 6.3.1.2, 6.3.1.3, 6.3.1.4, 6.3.1.5, 6.3.1.6, 6.3.1.7, 6.3.1.8, 6.3.1.9, 6.3.1.10, 6.3.2.1, 6.3.2.2, 6.3.2.3, 6.3.2.4, 6.3.2.5, 6.3.2.6, 6.3.2.7, 6.3.2.8, 6.3.2.9, 6.3.2.10, 6.3.3.1, 6.3.3.2, 6.3.3.3, 6.3.3.4, 6.3.3.5, 6.3.3.6, 6.3.3.7, 6.3.3.8, 6.3.3.9, 6.3.3.10, 6.3.4.1, 6.3.4.2, 6.3.4.3, 6.3.4.4, 6.3.4.5, 6.3.4.6, 6.3.4.7, 6.3.4.8, 6.3.4.9, 6.3.4.10, 6.3.5.1, 6.3.5.2, 6.3.5.3, 6.3.5.4, 6.3.5.5, 6.3.5.6, 6.3.5.7, 6.3.5.8, 6.3.5.9, 6.3.5.10, 6.3.6.1, 6.3.6.2, 6.3.6.3, 6.3.6.4, 6.3.6.5, 6.3.6.6, 6.3.6.7, 6.3.6.8, 6.3.6.9, 6.3.6.10, 6.3.7.1, 6.3.7.2, 6.3.7.3, 6.3.7.4, 6.3.7.5, 6.3.7.6, 6.3.7.7, 6.3.7.8, 6.3.7.9, 6.3.7.10, 6.3.8.1, 6.3.8.2, 6.3.8.3, 6.3.8.4, 6.3.8.5, 6.3.8.6, 6.3.8.7, 6.3.8.8, 6.3.8.9, 6.3.8.10, 6.3.9.1, 6.3.9.2, 6.3.9.3, 6.3.9.4, 6.3.9.5, 6.3.9.6, 6.3.9.7, 6.3.9.8, 6.3.9.9, 6.3.9.10, 6.3.10.1, 6.3.10.2, 6.3.10.3, 6.3.10.4, 6.3.10.5, 6.3.10.6, 6.3.10.7, 6.3.10.8, 6.3.10.9, 6.3.10.10, 6.4.1.1, 6.4.1.2, 6.4.1.3, 6.4.1.4, 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6.5.2.1, 6.5.2.2, 6.5.2.3, 6.5.2.4, 6.5.2.5, 6.5.2.6, 6.5.2.7, 6.5.2.8, 6.5.2.9, 6.5.2.10, 6.5.3.1, 6.5.3.2, 6.5.3.3, 6.5.3.4, 6.5.3.5, 6.5.3.6, 6.5.3.7, 6.5.3.8, 6.5.3.9, 6.5.3.10, 6.5.4.1, 6.5.4.2, 6.5.4.3, 6.5.4.4, 6.5.4.5, 6.5.4.6, 6.5.4.7, 6.5.4.8, 6.5.4.9, 6.5.4.10, 6.5.5.1, 6.5.5.2, 6.5.5.3, 6.5.5.4, 6.5.5.5, 6.5.5.6, 6.5.5.7, 6.5.5.8, 6.5.5.9, 6.5.5.10, 6.5.6.1, 6.5.6.2, 6.5.6.3, 6.5.6.4, 6.5.6.5, 6.5.6.6, 6.5.6.7, TABLA B (continuación) 6.5.6.8, 6.5.6.9, 6.5.6.10, 6.5.7.1, 6.5.7.2, 6.5.7.3, 6.5.7.4, 6.5.7.5, 6.5.7.6, 6.5.7.7, 6.5..7.8, 6.5.7.9, 6.5.7.10, 6.5.8.1, 6.5.8.2, 6.5.8.3, 6.5.8.4, 6.5.8.5, 6.5.8.6, 6.5.8.7, 6.5.8.8, 6.5.8.9, 6.5.8.10, 6.5.9.1, 6.5.9.2, 6.5.9.3, 6.5.9.4, 6.5.9.5, 6.5.9.6, 6.5.9.7, 6.5.9.8, 6.5.9.9, 6.5.9.10, 6.5.10.1, 6.5.10.2, 6.5.10.3, 6.5.10.4, 6.5.10.5, 6.5.10.6, 6.5.10.7, 6.5.10.8, 6.5.10.9, 6.5.10.10, 6.6.1.1, 6.6.1.2, 6.6.1.3, 6.6.1.4, 6.6.1.5, 6.6.1.6, 6.6.1.7, 6.6.1.8, 6.6.1.9, 6.6.1.10, 6.6.2.1, 6.6.2.2, 6.6.2.3, 6.6.2.4, 6.6.2.5, 6.6.2.6, 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6.7.3.3, 6.7.3.4, 6.7.3.5, 6.7.3.6, 6.7.3.7, 6.7.3.8, 6.7.3.9, 6.7.3.10, 6.7.4.1, 6.7.4.2, 6.7.4.3, 6.7.4.4, 6.7.4.5, 6.7.4.6, 6.7.4.7, 6.7.4.8, 6.7.4.9, 6.7.4.10, 6.7.5.1, 6.7.5.2, 6.7.5.3, 6.7.5.4, 6.7.5.5, 6.7.5.6, 6.7.5.7, 6.7.5.8, 6.7.5.9, 6.7.5.10, 6.7.6.1, 6.7.6.2, 6.7.6.3, 6.7.6.4, 6.7.6.5, 6.7.6.6, 6.7.6.7, 6.7.6.8, 6.7.6.9, 6.7.6.10, 6.7.7.1, 6.7.7.2, 6.7.7.3, 6.7.7.4, 6.7.7.5, 6.7.7.6, 6.7.7.7, 6.7.7.8, 6.7.7.9, 6.7.7.10, 6.7.8.1, 6.7.8.2, 6.7.8.3, 6.7.8.4, 6.7.8.5, 6.7.8.6, 6.7.8.7, 6.7.8.8, 6.7.8.9, 6.7.8.10, 6.7.9.1, 6.7.9.2, 6.7.9.3, 6.7.9.4, 6.7.9.5, 6.7.9.6, 6.7.9.7, 6.7.9.8, 6.7.9.9, 6.7.9.10, 6.7.10.1, 6.7.10.2, 6.7.10.3, 6.7.10.4, 6.7.10.5, 6.7.10.6, 6.7.10.7, 6.7.10.8, 6.7.10.9, 6.7.10.10, 6.8.1.1, 6.8.1.2, 6.8.1.3, 6.8.1.4, 6.8.1.5, 6.8.1.6, 6.8.1.7, 6.8.1.8, 6.8.1.9, 6.8.1.10, 6.8.2.1, 6.8.2.2, 6.8.2.3, 6.8.2.4, 6.8.2.5, 6.8.2.6, 6.8.2.7, 6.8.2.8, 6.8.2.9, 6.8.2.10, 6.8.3.1, 6.8.3.2, 6.8.3.3, 6.8.3.4, 6.8.3.5, 6.8.3.6, 6.8.3.7, 6.8.3.8, 6.8.3.9, 6.8.3.10, 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6.9.4.7, 6.9.4.8, 6.9.4.9, 6.9.4.10, 6.9.5.1, 6.9.5.2, 6.9.5.3, 6.9.5.4, 6.9.5.5, 6.9.5.6, 6.9.5.7, 6.9.5.8, 6.9.5.9, 6.9.5.10, 6.9.6.1, 6.9.6.2, 6.9.6.3, 6.9.6.4, 6.9.6.5, 6.9.6.6, 6.9.6.7, 6.9.6.8, 6.9.6.9, 6.9.6.10, 6.9.7.1, 6.9.7.2, 6.9.7.3, 6.9.7.4, 6.9.7.5, 6.9.7.6, 6.9.7.7, 6.9.7.8, 6.9.7.9, 6.9.7.10, 6.9.8.1, 6.9.8.2, 6.9.8.3, 6.9.8.4, 6.9.8.5, 6.9.8.6, 6.9.8.7, 6.9.8.8, 6.9.8.9, 6.9.8.10, 6.9.9.1, 6.9.9.2, 6.9.9.3, 6.9.9.4, 6.9.9.5, 6.9.9.6, 6.9.9.7, 6.9.9.8, 6.9.9.9, TABLA B (continuación) 6.9.9.10, 6.9.10.1, 6.9.10.2, 6.9.10.3, 6.9.10.4, 6.9.10.5, 6.9.10.6, 6.9.10.7, 6.9.10.8, 6.9.10.9, 6.9.10.10, 6.10.1.1, 6.10.1.2, 6.10.1.3, 6.10.1.4, 6.10.1.5, 6.10.1.6, 6.10.1.7, 6.10.1.8, 6.10.1.9, 6.10.1.10, 6.10.2.1, 6.10.2.2, 6.10.2.3, 6.10.2.4, 6.10.2.5, 6.10.2.6, 6.10.2.7, 6.10.2.8, 6.10.2.9, 6.10.2.10, 6.10.3.1, 6.10.3.2, 6.10.3.3, 6.10.3.4, 6.10.3.5, 6.10.3.6, 6.10.3.7, 6.10.3.8, 6.10.3.9, 6.10.3.10, 6.10.4.1, 6.10.4.2, 6.10.4.3, 6.10.4.4, 6.10.4.5, 6.10.4.6, 6.10.4.7, 6.10.4.8, 6.10.4.9, 6.10.4.10, 6.10.5.1, 6.10.5.2, 6.10.5.3, 6.10.5.4, 6.10.5.5, 6.10.5.6, 6.10.5.7, 6.10.5.8, 6.10.5.9, 6.10.5.10, 6.10.6.1, 6.10.6.2, 6.10.6.3, 6.10.6.4, 6.10.6.5, 6.10.6.6, 6.10.6.7, 6.10.6.8, 6.10.6.9, 6.10.6.10, 6.10.7.1, 6.10.7.2, 6.10.7.3, 6.10.7.4, 6.10.7.5, 6.10.7.6, 6.10.7.7, 6.10.7.8, 6.10.7.9, 6.10.7.10, 6.10.8.1, 6.10.8.2, 6.10.8.3, 6.10.8.4, 6.10.8.5, 6.10.8.6, 6.10.8.7, 6.10.8.8, 6.10.8.9, 6.10.8.10, 6.10.9.1, 6.10.9.2, 6.10.9.3, 6.10.9.4, 6.10.9.5, 6.10.9.6, 6.10.9.7, 6.10.9.8, 6.10.9.9, 6.10.9.10, 6.10.10.1, 6.10.10.2, 6.10.10.3, 6.10.10.4, 6.10.10.5, 6.10.10.6, 6.10.10.7, 6.10.10.8, 6.10.10.9, 6.10.10.10, 7.1.1.1, 7.1.1.2, 7.1.1.3, 7.1.1.4, 7.1.1.5, 7.1.1.6, 7.1.1.7, 7.1.1.8, 7.1.1.9, 7.1.1.10, 7.1.2.1, 7.1.2.2, 7.1.2.3, 7.1.2.4, 7.1.2.5, 7.1.2.6, 7.1.2.7, 7.1.2.8, 7.1.2.9, 7.1.2.10, 7.1.3.1, 7.1.3.2, 7.1.3.3, 7.1.3.4, 7.1.3.5, 7.1.3.6, 7.1.3.7, 7.1.3.8, 7.1.3.9, 7.1.3.10, 7.1.4.1, TABLA B (continuación) 7.1.4.2, 7.1.4.3, 7.1.4.4, 7.1.4.5, 7.1.4.6, 7.1.4.7, 7.1.4.8, 7.1.4.9, 7.1.4.10, 7.1.5.1, 7.1.5.2, 7.1.5.3, 7.1.5.4, 7.1.5.5, 7.1.5.6, 7.1.5.7, 7.1.5.8, 7.1.5.9, 7.1.5.10, 7.1.6.1, 7.1.6.2, 7.1.6.3, 7.1.6.4, 7.1.6.5, 7.1.6.6, 7.1.6.7, 7.1.6.8, 7.1.6.9, 7.1.6.10, 7.1.7.1, 7.1.7.2, 7.1.7.3, 7.1.7.4, 7.1.7.5, 7.1.7.6, 7.1.7.7, 7.1.7.8, 7.1.7.9, 7.1.7.10, 7.1.8.1, 7.1.8.2, 7.1.8.3, 7.1.8.4, 7.1.8.5, 7.1.8.6, 7.1.8.7, 7.1.8.8, 7.1.8.9, 7.1.8.10, 7.1.9.1, 7.1.9.2, 7.1.9.3, 7.1.9.4, 7.1.9.5, 7.1.9.6, 7.1.9.7, 7.1.9.8, 7.1.9.9, 7.1.9.10, 7.1.10.1, 7.1.10.2, 7.1.10.3, 7.1.10.4,, 7.1.10.5, 7.1.10.6, 7.1.10.7, 7.1.10.8, 7.1.10.9, 7.1.10.10, 7.2.1.1, 7.2.1.2, 7.2.1.3, 7.2.1.4, 7.2.1.5, 7.2.1.6, 7.2.1.7, 7.2.1.8, 7.2.1.9, 7.2.1.10, 7.2.2.1, 7.2.2.2, 7.2.2.3, 7.2.2.4, 7.2.2.5, 7.2.2.6, 7.2.2.7, 7.2.2.8, 7.2.2.9, 7.2.2.10, 7.2.3.1, 7.2.3.2, 7.2.3.3, 7.2.3.4, 7.2.3.5, 7.2.3.6, 7.2.3.7, 7.2.3.8, 7.2.3.9, 7.2.3.10, 7.2.4.1, 7.2.4.2, 7.2.4.3, 7.2.4.4, 7.2.4.5, 7.2.4.6, 7.2.4.7, 7.2.4.8, 7.2.4.9, 7.2.4.10, 7.2.5.1, 7.2.5.2, 7.2.5.3, 7.2.5.4, 7.2.5.5, 7.2.5.6, 7.2.5.7, 7.2.5.8, 7.2.5.9, 7.2.5.10, 7.2.6.1, 7.2.6.2, 7.2.6.3, 7.2.6.4, 7.2.6.5, 7.2.6.6, 7.2.6.7, 7.2.6.8, 7.2.6.9, 7.2.6.10, 7.2.7.1, 7.2.7.2, 7.2.7.3, 7.2.7.4, 7.2.7.5, 7.2.7.6, 7.2.7.7, 7.2.7.8, 7.2.7.9, 7.2.7.10, 7.2.8.1, 7.2.8.2, 7.2.8.3, 7.2.8.4, 7.2.8.5, TABLA B (continuación) 7.2.8.6, 7.2.8.7, 7.2.8.8, 7.2.8.9, 7.2.8.10, 7.2.9.1, 7.2.9.2, 7.2.9.3, 7.2.9.4, 7.2.9.5, 7.2.9.6, 7.2.9.7, 7.2.9.8, 7.2.9.9, 7.2.9.10, 7.2.10.1, 7.2.10.2, 7.2.10.3, 7.2.10.4, 7.2.10.5, 7.2.10.6, 7.2.10.7, 7.2.10.8, 7.2.10.9, 7.2.10.10, 7.3.1.1, 7.3.1.2, 7.3.1.3, 7.3.1.4, 7.3.1.5, 7.3.1.6, 7.3.1.7, 7.3.1.8, 7.3.1.9, 7.3.1.10, 7.3.2.1, 7.3.2.2, 7.3.2.3, 7.3.2.4, 7.3.2.5, 7.3.2.6, 7.3.2.7, 7.3.2.8, 7.3.2.9, 7.3.2.10, 7.3.3.1, 7.3.3.2, 7.3.3.3, 7.3.3.4, 7.3.3.5, 7.3.3.6, 7.3.3.7, 7.3.3.8, 7.3.3.9, 7.3.3.10, 7.3.4.1, 7.3.4.2, 7.3.4.3, 7.3.4.4, 7.3.4.5, 7.3.4.6, 7.3.4.7, 7.3.4.8, 7.3.4.9, 7.3.4.10, 7.3.5.1, 7.3.5.2, 7.3.5.3, 7.3.5.4, 7.3.5.5, 7.3.5.6, 7.3.5.7, 7.3.5.8, 7.3.5.9, 7.3.5.10, 7.3.6.1, 7.3.6.2, 7.3.6.3, 7.3.6.4, 7.3.6.5, 7.3.6.6, 7.3.6.7, 7.3.6.8, 7.3.6.9, 7.3.6.10, 7.3.7.1, 7.3.7.2, 7.3.7.3, 7.3.7.4, 7.3.7.5, 7.3.7.6, 7.3.7.7, 7.3.7.8, 7.3.7.9, 7.3.7.10, 7.3.8.1, 7.3.8.2, 7.3.8.3, 7.3.8.4, 7.3.8.5, 7.3.8.6, 7.3.8.7, 7.3.8.8, 7.3.8.9, 7.3.8.10, 7.3.9.1, 7.3.9.2, 7.3.9.3, 7.3.9.4, 7.3.9.5, 7.3.9.6, 7.3.9.7, 7.3.9.8, 7.3.9.9, 7.3.9.10, 7.3.10.1, 7.3.10.2, 7.3.10.3, 7.3.10.4, 7.3.10.5, 7.3.10.6, 7.3.10.7, 7.3.10.8, 7.3.10.9, 7.3.10.10, 7.4.1.1, 7.4.1.2, 7.4.1.3, 7.4.1.4, 7.4.1.5, 7.4.1.6, 7.4.1.7, 7.4.1.8, 7.4.1.9, 7.4.1.10, 7.4.2.1, 7.4.2.2, 7.4.2.3, 7.4.2.4, 7.4.2.5, 7.4.2.6, 7.4.2.7, 7.4.2.8, 7.4.2.9, TABLA B (continuación) 7.4.2.10, 7.4.3.1, 7.4.3.2, 7.4.3.3, 7.4.3.4, 7.4.3.5, 7.4.3.6, 7.4.3.7, 7.4.3.8, 7.4.3.9, 7.4.3.10, 7.4.4.1, 7.4.4.2, 7.4.4.3, 7.4.4.4, 7.4.4.5, 7.4.4.6, 7.4.4.7, 7.4.4.8, 7.4.4.9, 7.4*.4.10, 7.4.5.1, 7.4.5.2, 7.4.5.3, 7.4.5.4, 7.4.5.5, 7.4.5.6, 7.4.5.7, 7.4.5.8, 7.4.5.9, 7.4.5.10, 7.4.6.1, 7.4.6.2, 7.4.6.3, 7.4.6.4, 7.4.6.5, 7.4.6.6, 7.4.6.7, 7.4.6.6, 7.4.6.9, 7.4.6.10, 7.4.7.1, 7.4.7.2, 7.4.7.3, 7.4.7.4, 7.4.7.5, 7.4.7.6, 7.4.7.7, 7.4.7.8, 7.4.7.9, 7.4.7.10, 7.4.8.1, 7.4.8.2, 7.4.8.3, 7.4.8.4, 7.4.8.5, 7.4.8.6, 7.4.8.7, 7.4.8.8, 7.4.8.9, 7.4.8.10, 7.4.9.1, 7.4.9.2, 7.4.9.3, 7.4.9.4, 7.4.9.5, 7.4.9.6, 7.4.9.7, 7.4.9.8, 7.4.9.9, 7.4.9.10, 7.4.10.1, 7.4.10.2, 7.4.10.3, 7.4.10.4, 7.4.10.5, 7.4.10.6, 7.4.10.7, 7.4.10.8, 7.4.10.9, 7.4.10.10, 7.5.1.1, 7.5.1.2, 7.5.1.3, 7.5.1.4, 7.5.1.5, 7.5.1.6, 7.5.1.7, 7.5.1.8, 7.5.1.9, 7.5.1.10, 7.5.2.1, 7.5.2.2, 7.5.2.3, 7.5.2.4, 7.5.2.5, 7.5.2.6, 7.5.2.7, 7.5.2.8, 7.5.2.9, 7.5.2.10, 7.5.3.1, 7.5.3.2, 7.5.3.3, 7.5.3.4, 7.5.3.5, 7.5.3.6, 7.5.3.7, 7.5.3.8, 7.5.3.9, 7.5.3.10, 7.5.4.1, 7.5.4.2, 7.5.4.3, 7.5.4.4, 7.5.4.5, 7.5.4.6, 7.5.4.7, 7.5.4.8, 7.5.4.9, 7.5.4.10, 7.5.5.1, 7.5.5.2, 7.5.5.3, 7.5.5.4, 7.5.5.5, 7.5.5.6, 7.5.5.7, 7.5.5.8, 7.5.5.9, 7.5.5.10, 7.5.6.1, 7.5.6.2, 7.5.6.3, 7.5.6.4, 7.5.6.5, 7.5.6.6, 7.5.6.7, 7.5.6.8, 7.5.6.9, 7.5.6.10, 7.5.7.1, 7.5.7.2, 7.5.7.3, TABLA B (continuación) 7.5.7.4, 7.5.7.5, 7.5.7.6, 7.5.7.7, 7.5.7.8, 7.5.7.9, 7.5.7.10, 7.5.8.1, 7.5.8.2, 7.5.8.3, 7.5.8.4, 7.5.8.5,- 7.5.8.6, 7.5.8.7, 7.5.8.8, 7.5.8.9, 7.5.8.10, 7.5.9.1, 7.5.9.2, 7.5.9.3, 7.5.9.4, 7.5.9.5, 7.5.9.6, 7.5.9.7, 7.5.9.8, 7.5.9.9, 7.5.9.10, 7.5.10.1, 7.5.10.2, 7.5.10.3, 7.5.10.4, 7.5.10.5, 7.5.10.6, 7.5.10.7, 7.5.10.8, 7.5.10.9, 7.5.10.10, 7.6.1.1, 7.6.1.2, 7.6.1.3, 7.6.1.4, 7.6.1.5, 7.6.1.6, 7.6.1.7, 7.6.1.8, 7.6.1.9, 7.6.1.10, 7.6.2.1, 7.6.2.2, 7.6.2.3, 7.6.2.4, 7.6.2.5, 7.6.2.6, 7.6.2.7, 7.6.2.8, 7.6.2.9, 7.6.2.10, 7.6.3.1, 7.6.3.2, 7.6.3.3, 7.6.3.4, 7.6.3.5, 7.6.3.6, 7.6.3.7, 7.6.3.8, 7.6.3.9, 7.6.3.10, 7.6.4.1, 7.6.4.2, 7.6.4.3, 7.6.4.4, 7.6.4.5, 7.6.4.6, 7.6.4.7, 7.6.4.8, 7.6.4.9, 7.6.4.10, 7.6.5.1, 7.6.5.2, 7.6.5.3, 7.6.5.4, 7.6.5.5, 7.6.5.6, 7.6.5.7, 7.6.5.8, 7.6.5.9, 7.6.5.10, 7.6.6.1, 7.6.6.2, 7.6.6.3, 7.6.6.4, 7.6.6.5, 7.6.6.6, 7.6.6.7, 7.6.6.8, 7.6.6.9, 7.6.6.10, 7.6.7.1, 7.6.7.2, 7.6.7.3, 7.6.7.4, 7.6.7.5, 7.6.7.6, 7.6.7.7, 7.6.7.8, 7.6.7.9, 7.6.7.10, 7.6.8.1, 7.6.8.2, 7.6.8.3, 7.6.8.4, 7.6.8.5, 7.6.8.6, 7.6.8.7, 7.6.8.8, 7.6.8.9, 7.6.8.10, 7.6.9.1, 7.6.9.2, 7.6.9.3, 7.6.9.4, 7.6.9.5, 7.6.9.6, 7.6.9.7, 7.6.9.8, 7.6.9.9, 7.6.9.10, 7.6.10.1, 7.6.10.2, 7.6.10.3, 7.6.10.4, 7.6.10.5, 7.6.10.6, 7.6.10.7, .7.6.10.8, 7.6.10.9, 7.6.10.10, 7.7.1.1, 7.7.1.2, 7.7.1.3, 7.7.1.4, 7.7.1.5, 7.7.1.6, 7.7.1.7, TABLA B (continuación) 7.7.1.8, 7.7.1.9, 7.7.1.10, 7.7.2.1, 7.7.2.2, 7.7.2.3, 7.7.2.4, 7.7.2.5, 7.7.2.6, 7.7.2.7, 7.7.2.8, 7.7.2.9, 7.7.2.10, 7.7.3.1, 7.7.3.2, 7.7.3.3, 7.7.3.4, 7.7.3.5, 7.7.3.6, 7.7.3.7, 7.7.3.8, 7.7.3.9, 7.7.3.10, 7.7.4.1, 7.7.4.2, 7.7.4.3, 7.7.4.4, 7.7.4.5, 7.7.4.6, 7.7.4.7, 7.7.4.8, 7.7.4.9, 7.7.4.10, 7.7.5.1, 7.7.5.2, 7.7.5.3, 7.7.5.4, 7.7.5.5, 7.7.5.6, 7.7.5.7, 7.7.5.8, 7.7.5.9, 7.7.5.10, 7.7.6.1, 7.7.6.2, 7.7.6.3, 7.7.6.4, 7.7.6.5, 7.7.6.6, 7.7.6.7, 7.7.6.8, 7.7.6.9, 7.7.6.10, 7.7.7.1, 7.7.7.2, 7.7.7.3, 7.7.7.4, 7.7.7.5, 7.7.7.6, 7.7.7.7, 7.7.7.8, 7.7.7.9, 7.7.7.10, 7.7.8.1, 7.7.8.2, 7.7.8.3, 7.7.8.4, 7.7.8.5, 7.7.8.6, 7.7.8.7, 7.7.8.8, 7.7.8.9, 7.7.8.10, 7.7.9.1, 7.7.9.2, 7.7.9.3, 7.7.9.4, 7.7.9.5, 7.7.9.6, 7.7.9.7, 7.7.9.8, 7.7.9.9, 7.7.9.10, 7.7.10.1, 7.7.10.2, 7.7.10.3, 7.7.10.4, 7.7.10.5, 7.7.10.6, 7.7.10.7, 7.7.10.8, 7.7.10.9, 7.7.10.10, 7.8.1.1, 7.8.1.2, 7.8.1.3, 7.8.1.4, 7.8.1.5, 7.8.1.6, 7.8.1.7, 7.8.1.8, 7.8.1.9, 7.8.1.10, 7.8.2.1, 7.8.2.2, 7.8.2.3, 7.8.2.4, 7.8.2.5, 7.8.2.6, 7.8.2.7, 7.8.2.8, 7.8.2.9, 7.8.2.10, 7.8.3.1, 7.8.3.2, 7.8.3.3, 7.8.3.4, 7.8.3.5, 7.8.3.6, 7.8.3.7, 7.8.3.8, 7.8.3.9, 7.8.3.10, 7.8.4.1, 7.8.4.2, 7.8.4.3, 7.8.4.4, 7.8.4.5, 7.8.4.6, 7.8.4.7, 7.8.4.8, 7.8.4.9, 7.8.4.10, 7.8.5.1, 7.8.5.2, 7.8.5.3, 7.8.5.4, 7.8.5.5, 7.8.5.6, 7.8.5.7, 7.8.5.8, 7.8.5.9, 7.8.5.10, 7.8.6.1, TABLA B (continuación) 7.8.6.2, 7.8.6.3, 7.8.6.4, 7.8.6.5, 7.8.6.6, 7.8.6.7, 7.8.6.8, 7.8.6.9, 7.8.6.10, 7.8.7.1, 7.8.7.2, 7.8.7.3, 7.8.7.4, 7.8.7.5, 7.8.7.6, 7.8.7.7, 7.8.7.8, 7.8.7.9, 7.8.7.10, 7.8.8.1, 7.8.8.2, 7.8.8.3, 7.8.8.4, 7.8.8.5, 7.8.8.6, 7.8.8.7, 7.8.8.8, 7.8.8.9, 7.8.8.10, 7.8.9.1, 7.8.9.2, 7.8.9.3, 7.8.9.4, 7.8.9.5, 7.8.9.6, 7.8.9.7, 7.8.9.8, 7.8.9.9, 7.8.9.10, 7.8.10.1, 7.8.10.2, 7.8.10.3, 7.8.10.4, 7.8.10.5, 7.8.10.6, 7.8.10.7, 7.8.10.8, 7.8.10.9, 7.8.10.10, 7.9.1.1, 7.9.1.2, 7.9.1.3, 7.9.1.4, 7.9.1.5, 7.9.1.6, 7.9.1.7, 7.9.1.8, 7.9.1.9, 7.9.1.10, 7.9.2.1, 7.9.2.2, 7.9.2.3, 7.9.2.4, 7.9.2.5, 7.9.2.6, 7.9.2.7, 7.9.2.8, 7.9.2.9, 7.9.2.10, 7.9.3.1, 7.9.3.2, 7.9.3.3, 7.9.3.4, 7.9.3.5, 7.9.3.6, 7.9.3.7, 7.9.3.8, 7.9.3.9, 7.9.3.10, 7.9.4.1, 7.9.4.2, 7.9.4.3, 7.9.4.4, 7.9.4.5, 7.9.4.6, 7.9.4.7, 7.9.4.8, 7.9.4.9, 7.9.4.10, 7.9.5.1, 7.9.5.2, 7.9.5.3, 7.9.5.4, 7.9.5.5, 7.9.5.6, 7.9.5.7, 7.9.5.8, 7.9.5.9, 7.9.5.10, 7.9.6.1, 7.9.6.2, 7.9.6.3, 7.9.6.4, 7.9.6.5, 7.9.6.6, 7.9.6.7, 7.9.6.8, 7.9.6.9, 7.9.6.10, 7.9.7.1, 7.9.7.2, 7.9.7.3, 7.9.7.4, 7.9.7.5, 7.9.7.6, 7.9.7.7, 7.9.7.8, 7.9.7.9, 7.9.7.10, 7.9.8.1, 7.9.8.2, 7.9.8.3, 7.9.8.4, 7.9.8.5, 7.9.8.6, 7.9.8.7, 7.9.8.8, 7.9.8.9, 7.9.8.10, 7.9.9.1, 7.9.9.2, 7.9.9.3, 7.9.9.4, 7.9.9.5, 7.9.9.6, 7.9.9.7, 7.9.9.8, 7.9.9.9, 7.9.9.10, 7.9.10.1, 7.9.10.2, 7.9.10.3, 7.9.10.4, 7.9.10.5, TABLA B (continuación) 7.9.10.6, 7.9.10.7, 7.9.10.8, 7.9.10.9, 7.9.10.10, 7.10.1.1, 7.10.1.2, 7.10.1.3, 7.10.1.4, 7.10.1.5, 7.10.1.6, 7.10.1.7, 7.10.1.8, 7.10.1.9, 7.10.1.10, 7.10.2.1, 7.10.2.2, 7.10.2.3, 7.10.2.4, 7.10.2.5, 7.10.2.6, 7.10.2.7, 7.10.2.8, 7.10.2.9, 7.10.2.10, 7.10.3.1, 7.10.3.2, 7.10.3.3, 7.10.3.4, 7.10.3.5, 7.10.3.6, 7.10.3.7, 7.10.3.8, 7.10.3.9, 7.10.3.10, 7.10.4.1, 7.10.4.2, 7.10.4.3, 7.10.4.4, 7.10.4.5, 7.10.4.6, 7.10.4.7, 7.10.4.8, 7.10.4.9, 7.10.4.10, 7.10.5.1, 7.10.5.2, 7.10.5.3, 7.10.5.4, 7.10.5.5, 7.10.5.6, 7.10.5.7, 7.10.5.8, 7.10.5.9, 7.10.5.10, 7.10.6.1, 7.10.6.2, 7.10.6.3, 7.10.6.4, 7.10.6.5, 7.10.6.6, 7.10.6.7, 7.10.6.8, 7.10.6.9, 7.10.6.10, 7.10.7.1, 7.10.7.2, 7.10.7.3, 7.10.7.4, 7.10.7.5, 7.10.7.6, 7.10.7.7, 7.10.7.8, 7.10.7.9, 7.10.7.10, 7.10.8.1, 7.10.8.2, 7.10.8.3, 7.10.8.4, 7.10.8.5, 7.10.8.6, 7.10.8.7, 7.10.8.8, 7.10.8.9, 7.10.8.10, 7.10.9.1, 7.10.9.2, 7.10.9.3, 7.10.9.4, 7.10.9.5, 7.10.9.6, 7.10.9.7, 7.10.9.8, 7.10.9.9, 7.10.9.10, 7.10.10.1, 7.10.10.2, 7.10.10.3, 7.10.10.4, 7.10.10.5, 7.10.10.6, 7.10.10.7, 7.10.10.8, 7.10.10.9, 7.10.10.10, 8.1.1.1, 8.1.1.2, 8.1.1.3, 8.1.1.4, 8.1.1.5, 8.1.1.6, 8.1.1.7, 8.1.1.8, 8.1.1.9, 8.1.1.10, 8.1.2.1, 8.1.2.2, 8.1.2.3, 8.1.2.4, 8.1.2.5, 8.1.2.6, 8.1.2.7, 8.1.2.8, 8.1.2.9, 8.1.2.10, 8.1.3.1, 8.1.3.2, 8.1.3.3, 8.1.3.4, 8.1.3.5, 8.1.3.6, 8.1.3.7, 8.1.3.8, 8.1.3.9, 8.1.3.10, 8.1.4.1, 8.1.4.2, 8.1.4.3, 8.1.4.4, 8.1.4.5, 8.1.4.6, 8.1.4.7, TABLA B (continuación) 8.1.4.8, 8.1.4.9, 8.1.4.10, 8.1.5.1, 8.1.5.2, 8.1.5.3, 8.1.5.4, 8.1.5.5, 8.1.5.6, 8.1.5.7, 8.1.5.8, 8.1.5.9, 8.1.5.10, 8.1.6.1, 8.1.6.2, 8.1.6.3, 8.1.6.4, 8.1.6.5, 8.1.6.6, 8.1.6.7, 8.1.6.8, 8.1.6.9, 8.1.6.10, 8.1.7.1, 8.1.7.2, 8.1.7.3, 8.1.7.4, 8.1.7.5, 8.1.7.6, 8.1.7.7, 8.1.7.8, 8.1.7.9, 8.1.7.10, 8.1.8.1, 8.1.8.2, 8.1.8.3, 8.1.8.4, 8.1.8.5, 8.1.8.6, 8.1.8.7, 8.1.8.8, 8.1.8.9, 8.1.8.10, 8.1.9.1, 8.1.9.2, 8.1.9.3, 8.1.9.4, 8.1.9.5, 8.1.9.6, 8.1.9.7, 8.1.9.8, 8.1.9.9, 8.1.9.10, 8.1.10.1, 8.1.10.2, 8.1.10.3, 8.1.10.4, 8.1.10.5, 8.1.10.6, 8.1.10.7, 8.1.10.8, 8.1.10.9, 8.1.10.10, 8.2.1.1, 8.2.1.2, 8.2.1.3, 8.2.1.4, 8.2.1.5, 8.2.1.6, 8.2.1.7, 8.2.1.8, 8.2.1.9, 8.2.1.10, 8.2.2.1, 8.2.2.2, 8.2.2.3, 8.2.2.4, 8.2.2.5, 8.2.2.6, 8.2.2.7, 8.2.2.8, 8.2.2.9, 8.2.2.10, 8.2.3.1, 8.2.3.2, 8.2.3.3, 8.2.3.4, 8.2.3.5, 8.2.3.6, 8.2.3.7, 8.2.3.8, 8.2.3.9, 8.2.3.10, 8.2.4.1, 8.2.4.2, 8.2.4.3, 8.2.4.4, 8.2.4.5, 8.2.4.6, 8.2.4.7, 8.2.4.8, 8.2.4.9, 8.2.4.10, 8.2.5.1, 8.2.5.2, 8.2.5.3, 8.2.5.4, 8.2.5.5, 8.2.5.6, 8.2.5.7, 8.2.5.8, 8.2.5.9, 8.2.5.10, 8.2.6.1, 8.2.6.2, 8.2.6.3, 8.2.6.4, 8.2.6.5, 8.2.6.6, 8.2.6.7, 8.2.6.8, 8.2.6.9, 8.2.6.10, 8.2.7.1, 8.2.7.2, 8.2.7.3, 8.2.7.4, 8.2.7.5, 8.2.7.6, 8.2.7.7, 8.2.7.8, 8.2.7.9, 8.2.7.10, 8.2.8.1, 8.2.8.2, 8.2.8.3, 8.2.8.4, 8.2.8.5, 8.2.8.6, 8.2.8.7, 8.2.8.8, 8.2.8.9, 8.2.8.10, 8.2.9.1, TABLA B (continuación) 8.2.9.2, 8.2.9.3, 8.2.9.4, 8.2.9.5, 8.2.9.6, 8.2.9.7, 8.2.9.8, 8.2.9.9, 8.2.9.10, 8.2.10.1, 8.2.10.2, 8.2.10.3, 8.2.10.4, 8.2.10.5, 8.2.10.6, 8.2.10.7, 8.2.10.8, 8.2.10.9, 8.2.10.10, 8.3.1.1, 8.3.1.2, 8.3.1.3, 8.3.1.4, 8.3.1.5, 8.3.1.6, 8.3.1.7, 8.3.1.8, 8.3.1.9, 8.3.1.10, 8.3.2.1, 8.3.2.2, 8.3.2.3, 8.3.2.4, 8.3.2.5, 8.3.2.6, 8.3.2.7, 8.3.2.8, 8.3.2.9, 8.3.2.10, 8.3.3.1, 8.3.3.2, 8.3.3.3, 8.3.3.4, 8.3.3.5, 8.3.3.6, 8.3.3.7, 8.3.3.8, 8.3.3.9, 8.3.3.10, 8.3.4.1, 8.3.4.2, 8.3.4.3, 8.3.4.4, 8.3.4.5, 8.3.4.6, 8.3.4.7, 8.3.4.8, 8.3.4.9, 8.3.4.10, 8.3.5.1, 8.3.5.2, 8.3.5.3, 8.3.5.4, 8.3.5.5, 8.3.5.6, 8.3.5.7, 8.3.5.8, 8.3.5.9, 8.3.5.10, 8.3.6.1, 8.3.6.2, 8.3.6.3, 8.3.6.4, 8.3.6.5, 8.3.6.6, 8.3.6.7, 8.3.6.8, 8.3.6.9, 8.3.6.10, 8.3.7.1, 8.3.7.2, 8.3.7.3, 8.3.7.4, 8.3.7.5, 8.3.7.6, 8.3.7.7, 8.3.7.8, 8.3.7.9, 8.3.7.10, 8.3.8.1, 8.3.8.2, 8.3.8.3, 8.3.8.4, 8.3.8.5, 8.3.8.6, 8.3.8.7, 8.3.8.8, 8.3.8.9, 8.3.8.10, 8.3.9.1, 8.3.9.2, 8.3.9.3, 8.3.9.4, 8.3.9.5, 8.3.9.6, 8.3.9.7, 8.3.9.8, 8.3.9.9, 8.3.9.10, 8.3.10.1, 8.3.10.2, 8.3.10.3, 8.3.10.4, 8.3.10.5, 8.3.10.6, 8.3.10.7, 8.3.10.8, '8.3.10.9, 8.3.10.10, 8.4.1.1, 8.4.1.2, 8.4.1.3, 8.4.1.4, 8.4.1.5, 8.4.1.6, 8.4.1.7, 8.4.1.8, 8.4.1.9, 8.4.1.10, 8.4.2.1, 8.4.2.2, 8.4.2.3, 8.4.2.4, 8.4.2.5, 8.4.2.6, 8.4.2.7, 8.4.2.8, 8.4.2.9, 8.4.2.10, 8.4.3.1, 8.4.3.2, 8.4.3.3, 8.4.3.4, 8.4.3.5, TABLA B (continuación) 8.4.3.6, 8.4.3.7, 8.4.3.8, 8.4.3.9, 8.4.3.10, 8.4.4.1, 8.4.4.2, 8.4.4.3, 8.4.4.4, 8.4.4.5, 8.4.4.6, 8.4.4.7/ 8.4.4.8, 8.4.4.9, 8.4.4.10, 8.4.5.1, 8.4.5.2, 8.4.5.3, 8.4.5.4, 8.4.5.5, 8.4.5.6, 8.4.5.7, 8.4.5.8, 8.4.5.9, 8.4.5.10, 8.4.6.1, 8.4.6.2, 8.4.6.3, 8.4.6.4, 8.4.6.5, 8.4.6.6, 8.4.6.7, 8.4.6.8, 8.4.6.9, 8.4.6.10, 8.4.7.1, 8.4.7.2, 8.4.7.3, 8.4.7.4, 8.4.7.5, 8.4.7.6, 8.4.7.7, 8.4.7.8, 8.4.7.9, 8.4.7.10, 8.4.8.1, 8.4.8.2, 8.4.8.3, 8.4.8.4, 8.4.8.5, 8.4.8.6, 8.4.8.7, 8.4.8.8, 8.4.8.9, 8.4.8.10, 8.4.9.1, 8.4.9.2, 8.4.9.3, 8.4.9.4, 8.4.9.5, 8.4.9.6, 8.4.9.7, 8.4.9.8, 8.4.9.9, 8.4.9.10, 8.4.10.1, 8.4.10.2, 8.4.10.3, 8.4.10.4, 8.4.10.5, 8.4.10.6, 8.4.10.7, 8.4.10.8, 8.4.10.9, 8.4.10.10, 8.5.1.1, 8.5.1.2, 8.5.1.3, 8.5.1.4, 8.5.1.5, 8.5.1.6, 8.5.1.7, 8.5.1.8, 8.5.1.9, 8.5.1.10, 8.5.2.1, 8.5.2.2, 8.5.2.3, 8.5.2.4, 8.5.2.5, 8.5.2.6, 8.5.2.7, 8.5.2.8, 8.5.2.9, 8.5.2.10, 8.5.3.1, 8.5.3.2, 8.5.3.3, 8.5.3.4, 8.5.3.5, 8.5.3.6, 8.5.3.7, 8.5.3.8, 8.5.3.9, 8.5.3.10, 8.5.4.1, 8.5.4.2, 8.5.4.3, 8.5.4.4, 8.5.4.5, 8.5.4.6, 8.5.4.7, 8.5.4.8, 8.5.4.9, 8.5.4.10, 8.5.5.1, 8.5.5.2, 8.5.5.3, 8.5.5.4, 8.5.5.5, 8.5.5.6, 8.5.5.7, 8.5.5.8, 8.5.5.9, 8.5.5.10, 8.5.6.1, 8.5.6.2, 8.5.6.3, 8.5.6.4, 8.5.6.5, 8.5.6.6, 8.5.6.7, 8.5.6.8, 8.5.6.9, 8.5.6.10, 8.5.7.1, 8.5.7.2, 8.5.7.3, 8.5.7.4, 8.5.7.5, 8.5.7.6, 8.5.7.7, 8.5.7.8, 8.5.7.9, TABLA B (continuación) 8.5.7.10, 8.5.8.1, 8.5.8.2, 8.5.8.3, 8.5.8.4, 8.5.8.5, 8.5.8.6, 8.5.8.7, 8.5.8.8, 8.5.8.9, 8.5.8.10, 8.5.9.1, 8.5.9.2, 8.5.9.3, 8.5.9.4, 8.5.9.5, 8.5.9.6, 8.5.9.7, 8.5.9.8, 8.5.9.9, 8.5.9.10, 8.5.10.1, 8.5.10.2, 8.5.10.3, 8.5.10.4, 8.5.10.5, 8.5.10.6, 8.5.10.7, 8.5.10.8, 8.5.10.9, 8.5.10.10, 8.6.1.1, 8.6.1.2, 8.6.1.3, 8.6.1.4, 8.6.1.5, 8.6.1.6, 8.6.1.7, 8.6.1.8, 8.6.1.9, 8.6.1.10, 8.6.2.1, 8.6.2.2, 8.6.2.3, 8.6.2.4, 8.6.2.5, 8.6.2.6, 8.6.2.7, 8.6.2.8, 8.6.2.9, 8.6.2.10, 8.6.3.1, 8.6.3.2, 8.6.3.3, 8.6.3.4, 8.6.3.5, 8.6.3.6, 8.6.3.7, 8.6.3.8, 8.6.3.9, 8.6.3.10, 8.6.4.1, 8.6.4.2, 8.6.4.3, 8.6.4.4, 8.6.4.5, 8.6.4.6, 8.6.4.7, 8.6.4.8, 8.6.4.9, 8.6.4.10, 8.6.5.1, 8.6.5.2, 8.6.5.3, 8.6.5.4, 8.6.5.5, 8.6.5.6, 8.6.5.7, 8.6.5.8, 8.6.5.9, 8.6.5.10, 8.6.6.1, 8.6.6.2, 8.6.6.3, 8.6.6.4, 8.6.6.5, 8.6.6.6, 8.6.6.7, 8.6.6.8, 8.6.6.9, 8.6.6.10, 8.6.7.1, 8.6.7.2, 8.6.7.3, 8.6.7.4, 8.6.7.5, 8.6.7.6, 8.6.7.7, 8.6.7.8, 8.6.7.9, 8.6.7.10, 8.6.8.1, 8.6.8.2, 8.6.8.3, 8.6.8.4, 8.6.8.5, 8.6.8.6, 8.6.8.7, 8.6.8.8, 8.6.8.9, 8.6.8.10, 8.6.9.1, 8.6.9.2, 8.6.9.3, 8.6.9.4, 8.6.9.5, 8.6.9.6, 8.6.9.7, 8.6.9.8, 8.6.9.9, 8.6.9.10, 8.6.10.1, 8.6.10.2, 8.6.10.3, 8.6.10.4, 8.6.10.5, 8.6.10.6, 8.6.10.7, 8.6.10.8, 8.6.10.9, 8.6.10.10, 8.7.1.1, 8.7.1.2, 8.7.1.3, 8.7.1.4, 8.7.1.5, 8.7.1.6, 8.7.1.7, 8.7.1.8, 8.7.1.9, 8.7.1.10, 8.7.2.1, 8.7.2.2, 8.7.2.3, TABLA B (continuación) 8.7.2.4, 8.7.2.5, 8.7.2.6, 8.7.2.7, 8.7.2.8, 8.7.2.9, 8.7.2.10, 8.7.3.1, 8.7.3.2, 8.7.3.3, 8.7.3.4, 8.7.3.5, 8.7.3.6, 8.7.3.7, 8.7.3.8, 8.7.3.9, 8.7.3.10, 8.7.4.1, 8.7.4.2, 8.7.4.3, 8.7.4.4, 8.7.4.5, 8.7.4.6, 8.7.4.7, 8.7.4.8, 8.7.4.9, 8.7.4.10, 8.7.5.1, 8.7.5.2, 8.7.5.3, 8.7.5.4, 8.7.5.5, 8.7.5.6, 8.7.5.7, 8.7.5.8, 8.7.5.9, 8.7.5.10, 8.7.6.1, 8.7.6.2, 8.7.6.3, 8.7.6.4, 8.7.6.5, 8.7.6.6, 8.7.6.7, 8.7.6.8, 8.7.6.9, 8.7.6.10, 8.7.7.1, 8.7.7.2, 8.7.7.3, 8.7.7.4, 8.7.7.5, 8.7.7.6, 8.7.7.7, 8.7.7.8, 8.7.7.9, 8.7.7.10, 8.7.8.1, 8.7.8.2, 8.7.8.3, 8.7.8.4, 8.7.8.5, 8.7.8.6, 8.7.8.7, 8.7.8.8, 8.7.8.9, 8.7.8.10, 8.7.9.1, 8.7.9.2, 8.7.9.3, 8.7.9.4, 8.7.9.5, 8.7.9.6, 8.7.9.7, 8.7.9.8, 8.7.9.9, 8.7.9.10, 8.7.10.1, 8.7.10.2, 8.7.10.3, 8.7.10.4, 8.7.10.5, 8.7.10.6, 8.7.10.7, 8.7.10.8, 8.7.10.9, 8.7.10.10, 8.8.1.1, 8.8.1.2, 8.8.1.3, 8.8.1.4, 8.8.1.5, 8.8.1.6, 8.8.1.7, 8.8.1.8, 8.1.9, 8.8.1.10, 8.8.2.1, 8.8.2.2, 8.8.2.3, 8.8.2.4, 8.2.5, 8.8.2.6, 8.8.2.7, 8.8.2.8, 8.8.2.9, 8.8.2.10, 8.3.1, 8.8.3.2, 8.8.3.3, 8.8.3.4, 8.8.3.5, 8.8.3.6, 8 8.3.7, 8.8.3.8, 8.8.3.9, 8.8.3.10, 8.8.4.1, 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9.1.5.3, TABLA B (continuación) 9.1.5.4, 9.1.5.5, 9.1.5.6, 9.1.5.7, 9.1.5.8, 9.1.5.9, 9.1.5.10, 9.1.6.1, 9.1.6.2, 9.1.6.3, 9.1.6.4, 9.1.6.5, 9.1.6.6, 9.1.6.7, 9.1.6.8, 9.1.6.9, 9.1.6.10, 9.1.7.1, 9.1.7.2, 9.1.7.3, 9.1.7.4, 9.1.7.5, 9.1.7.6, 9.1.7.7, 9.1.7.8, 9.1.7.9, 9.1.7.10, 9.1.8.1, 9.1.8.2, 9.1.8.3, 9.1.8.4, 9.1.8.5, 9.1.8.6, 9.1.8.7, 9.1.8.8, 9.1.8.9, 9.1.8.10, 9.1.9.1, 9.1.9.2, 9.1.9.3, 9.1.9.4, 9.1.9.5, 9.1.9.6, 9.1.9.7, 9.1.9.8, 9.1.9.9, 9.1.9.10, 9.1.10.1, 9.1.10.2, 9.1.10.3, 9.1.10.4, 9.1.10.5, 9.1.10.6, 9.1.10.7, 9.1.10.8, 9.1.10.9, 9.1.10.10, 9.2.1.1, 9.2.1.2, 9.2.1.3, 9.2.1.4, 9.2.1.5, 9.2.1.6, 9.2.1.7, 9.2.1.8, 9.2.1.9, 9.2.1.10, 9.2.2.1, 9.2.2.2, 9.2.2.3, 9.2.2.4, 9.2.2.5, 9.2.2.6, 9.2.2.7, 9.2.2.8, 9.2.2.9, 9.2.2.10, 9.2.3.1, 9.2.3.2, 9.2.3.3, 9.2.3.4, 9.2.3.5, 9.2.3.6, 9.2.3.7, 9.2.3.8, 9.2.3.9, 9.2.3.10, 9.2.4.1, 9.2.4.2, 9.2.4.3, 9.2.4.4, 9.2.4.5, 9.2.4.6, 9.2.4.7, 9.2.4.8, 9.2.4.9, 9.2.4.10, 9.2.5.1, 9.2.5.2, 9.2.5.3, 9.2.5.4, 9.2.5.5, 9.2.5.6, 9.2.5.7, 9.2.5.8, 9.2.5.9, 9.2.5.10, 9.2.6.1, 9.2.6.2, 9.2.6.3, 9.2.6.4, 9.2.6.5, 9.2.6.6, 9.2.6.7, 9.2.6.8, 9.2.6.9, 9.2.6.10, 9.2.7.1, 9.2.7.2, 9.2.7.3, 9.2.7.4, 9.2.7.5, 9.2.7.6, 9.2.7.7, 9.2.7.8, 9.2.7.9, 9.2.7.10, 9.2.8.1, 9.2.8.2, 9.2.8.3, 9.2.8.4, 9.2.8.5, 9.2.8.6, 9.2.8.7, 9.2.8.8, 9.2.8.9, 9.2.8.10, 9.2.9.1, 9.2.9.2, 9.2.9.3, 9.2.9.4, 9.2.9.5, 9.2.9.6, 9.2.9.7, TABLA B (continuación) 9.2.9.8, 9.2.9.9, 9.2.9.10, 9.2.10.1, 9.2.10.2, 9.2.10.3, 9.2.10.4, 9.2.10.5, 9.2.10.6, 9.2.10.7, 9.2.10.8, 9.2.10.9, 9.2.10.10, 9.3.1.1, 9.3.1.2, 9.3.1.3, 9.3.1.4, 9.3.1.5, 9.3.1.6, 9.3.1.7, 9.3.1.8, 9.3.1.9, 9.3.1.10, 9.3.2.1, 9.3.2.2, 9.3.2.3, 9.3.2.4, 9.3.2.5, 9.3.2.6, 9.3.2.7, 9.3.2.8, 9.3.2.9, 9.3.2.10, 9.3.3.1, 9.3.3.2, 9.3.3.3, 9.3.3.4, 9.3.3.5, 9.3.3.6, 9.3.3.7, 9.3.3.8, 9.3.3.9, 9.3.3.10, 9.3.4.1, 9.3.4.2, 9.3.4.3, 9.3.4.4, 9.3.4.5, 9.3.4.6, 9.3.4.7, 9.3.4.8, 9.3.4.9, 9.3.4.10, 9.3.5.1, 9.3.5.2, 9.3.5.3, 9.3.5.4, 9.3.5.5, 9.3.5.6, 9.3.5.7, 9.3.5.8, 9.3.5.9, 9.3.5.10, 9.3.6.1, 9.3.6.2, 9.3.6.3, 9.3.6.4, 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9.5.7.10, 9.5.8.1, 9.5.8.2, 9.5.8.3, 9.5.8.4, 9.5.8.5, TABLA B (continuación) 9.5.8.6, 9.5.8.7, 9.5.8.8, 9.5.8.9, 9.5.8.10, 9.5.9.1, 9.5.9.2, 9.5.9.3, 9.5.9.4, 9.5.9.5, 9.5.9.6, 9.5.9.7, 9.5.9.8, 9.5.9.9, 9.5.9.10, 9.5.10.1, 9.5.10.2, 9.5.10.3, 9.5.10.4, 9.5.10.5, 9.5.10.6, 9.5.10.7, 9.5.10.8, 9.5.10.9, 9.5.10.10, 9.6.1.1, 9.6.1.2, 9.6.1.3, 9.6.1.4, 9.6.1.5, 9.6.1.6, 9.6.1.7, 9.6.1.8, 9.6.1.9, 9.6.1.10, 9.6.2.1, 9.6.2.2, 9.6.2.3, 9.6.2.4, 9.6.2.5, 9.6.2.6, 9.6.2.7, 9.6.2.8, 9.6.2.9, 9.6.2.10, 9.6.3.1, 9.6.3.2, 9.6.3.3, 9.6.3.4, 9.6.3.5, 9.6.3.6, 9.6.3.7, 9.6.3.8, 9.6.3.9, 9.6.3.10, 9.6.4.1, 9.6.4.2, 9.6.4.3, 9.6.4.4, 9.6.4.5, 9.6.4.6, 9.6.4.7, 9.6.4.8, 9.6.4.9, 9.6.4.10, 9.6.5.1, 9.6.5.2, 9.6.5.3, 9.6.5.4, 9.6.5.5, 9.6.5.6, 9.6.5.7, 9.6.5.8, 9.6.5.9, 9.6.5.10, 9.6.6.1, 9.6.6.2, 9.6.6.3, 9.6.6.4, 9.6.6.5, 9.6.6.6, 9.6.6.7, 9.6.6.8, 9.6.6.9, 9.6.6.10, 9.6.7.1, 9.6.7.2, 9.6.7.3, 9.6.7.4, 9.6.7.5, 9.6.7.6, 9.6.7.7, 9.6.7.8, 9.6.7.9, 9.6.7.10, 9.6.8.1, 9.6.8.2, 9.6.8.3, 9.6.8.4, 9.6.8.5, 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9.8.9.8, 9.8.9.9, 9.8.9.10, 9.8.10.1, 9.8.10.2, 9.8.10.3, 9.8.10.4, 9.8.10.5, 9.8.10.6, 9.8.10.7, 9.8.10.8, 9.8.10.9, 9.8.10.10, 9.9.1.1, 9.9.1.2, 9.9.1.3, 9.9.1.4, 9.9.1.5, 9.9.1.6, 9.9.1.7, 9.9.1.8, 9.9.1.9, 9.9.1.10, 9.9.2.1, 9.9.2.2, 9.9.2.3, 9.9.2.4, 9.9.2.5, 9.9.2.6, 9.9.2.7,, 9.9.2.8, 9.9.2.9, 9.9.2.10, 9.9.3.1, 9.9.3.2, 9.9.3.3, 9.9.3.4, 9.9.3.5, 9.9.3.6, 9.9.3.7, 9.9.3.8, 9.9.3.9, 9.9.3.10, 9.9.4.1, 9.9.4.2, 9.9.4.3, 9.9.4.4, 9.9.4.5, 9.9.4.6, 9.9.4.7, 9.9.4.8, 9.9.4.9, 9.9.4.10, 9.9.5.1, 9.9.5.2, 9.9.5.3, 9.9.5.4, 9.9.5.5, 9.9.5.6, 9.9.5.7, 9.9.5.8, 9.9.5.9, 9.9.5.10, 9.9.6.1, 9.9.6.2, 9.9.6.3, 9.9.6.4, 9.9.6.5, 9.9.6.6, 9.9.6.7, 9.9.6.8, 9.9.6.9, 9.9.6.10, 9.9.7.1, 9.9.7.2, 9.9.7.3, 9.9.7.4, 9.9.7.5, 9.9.7.6, 9.9.7.7, 9.9.7.8, 9.9.7.9, 9.9.7.10, 9.9.8.1, 9.9.8.2, 9.9.8.3, 9.9.8.4, 9.9.8.5, 9.9.8.6, 9.9.8.7, 9.9.8.8, 9.9.8.9, 9.9.8.10, 9.9.9.1, 9.9.9.2, 9.9.9.3, 9.9.9.4, 9.9.9.5, 9.9.9.6, 9.9.9.7, 9.9.9.8, 9.9.9.9, 9.9.9.10, 9.9.10.1, 9.9.10.2, 9.9.10.3, 9.9.10.4, 9.9.10.5, 9.9.10.6, 9.9.10.7, 9.9.10.8, 9.9.10.9, 9.9.10.10, 9.10.1.1, 9.10.1.2, 9.10.1.3, 9.10.1.4, 9.10.1.5, 9.10.1.6, 9.10.1.7, TABLA B (continuación) 9.10.1.8, 9.10.1.9, 9.10.1.10, 9.10.2.1, 9.10.2.2, 9.10.2.3, 9.10.2.4, 9.10.2.5, 9.10.2.6, 9.10.2.7, 9.10.2.8, 9.10.2.9, 9.10.2.10, 9.10.3.1, 9.10.3.2, 9.10.3.3, 9.10.3.4, 9.10.3.5, 9.10.3.6, 9.10.3.7, 9.10.3.8, 9.10.3.9, 9.10.3.10, 9.10.4.1, 9.10.4.2, 9.10.4.3, 9.10.4.4, 9.10.4.5, 9.10.4.6, 9.10.4.7, 9.10.4.8, 9.10.4.9, 9.10.4.10, 9.10.5.1, 9.10.5.2, 9.10.5.3, 9.10.5.4, 9.10.5.5, 9.10.5.6, 9.10.5.7, 9.10.5.8, 9.10.5.9, 9.10.5.10, 9.10.6.1, 9.10.6.2, 9.10.6.3, 9.10.6.4, 9.10.6.5, 9.10.6.6, 9.10.6.7, 9.10.6.8, 9.10.6.9, 9.10.6.10, 9.10.7.1, 9.10.7.2, 9.10.7.3, 9.10.7.4, 9.10.7.5, 9.10.7.6, 9.10.7.7, 9.10.7.8, 9.10.7.9, 9.10.7.10, 9.10.8.1, 9.10.8.2, 9.10.8.3, 9.10.8.4, 9.10.8.5, 9.10.8.6, 9.10.8.7, 9.10.8.8, 9.10.8.9, 9.10.8.10, 9.10.9.1, 9.10.9.2, 9.10.9.3, 9.10.9.4, 9.10.9.5, 9.10.9.6, 9.10.9.7, 9.10.9.8, 9.10.9.9, 9.10.9.10, 9.10.10.1, 9.10.10.2, 9.10.10.3, 9.10.10.4, 9.10.10.5, 9.10.10.6, 9.10.10.7, 9.10.10.8, 9.10.10.9, 9.10.10.10, 10.1.1.1, .1.1.2, 10.1.1.3, 10.1.1.4, 10.1.1.5, 10.1.1.6, 10.1.1.7, .1.1.8, 10.1.1.9, 10.1.1.10, 10.1.2.1, 10.1.2.2, 10.1.2.3, 10.1.2.4, 10.1.2.5, 10.1.2.6, 10.1.2.7, 10.1.2.8, 10.1.2.9, .1.2.10, 10.1.3.1, 10.1.3.2, 10.1.3.3, 10.1.3.4, 10.1.3.5, .1.3.6, 10.1.3.7, 10.1.3.8, 10.1.3.9, 10.1.3.10, 10.1.4.1, .1.4.2, 10.1.4.3, 10.1.4.4, 10.1.4.5, 10.1.4.6, 10.1.4.7, .1.4.8, 10.1.4.9, 10.1.4.10, 10.1.5.1, 10.1.5.2, 10.1.5.3, 10.1.5.4, 10.1.5.5, 10.1.5.6, 10.1.5.7, 10.1.5.8, 10.1.5.9, TABLA B (continuación) 10.1.5.10, 10.1.6.1, 10.1.6.2, 10.1.6.3, 10.1.6.4, 10.1.6.5, 10.1.6.6, 10.1.6.7, 10.1.6.8, 10.1.6.9, 10.1.6.10, 10.1.7.1-, .1.7.2, 10.1.7.3, 10.1.7.4, 10.1.7.5, 10.1.7.6, 10.1.7.7, 10.1.7.8, 10.1.7.9, 10.1.7.10, 10.1.8.1, 10.1.8.2, 10.1.8.3, .1.8.4, 10.1.8.5, 10.1.8.6, 10.1.8.7, 10.1.8.8, 10.1.8.9, .1.8.10, 10.1.9.1, 10.1.9.2, 10.1.9.3, 10.1.9.4, 10.1.9.5, .1.9.6, 10.1.9.7, 10.1.9.8, 10.1.9.9, 10.1.9.10, 10.1.10.1, .1.10.2, 10.1.10.3, 10.1.10.4, 10.1.10.5, 10.1.10.6, 10.1.10.7, 10.1.10.8, 10.1.10.9, 10.1.10.10, 10.2.1.1, .2.1.2, 10.2.1.3, 10.2.1.4, 10.2.1.5, 10.2.1.6, 10.2.1.7, .2.1.8, 10.2.1.9, 10.2.1.10, 10.2.2.1, 10.2.2.2, 10.2.2.3, .2.2.4, 10.2.2.5, 10.2.2.6, 10.2.2.7, 10.2.2.8, 10.2.2.9, .2.2.10, 10.2.3.1, 10.2.3.2, 10.2.3.3, 10.2.3.4, 10.2.3.5, 10.2.3.6, 10.2.3.7, 10.2.3.8, 10.2.3.9, 10.2.3.10, 10.2.4.1, .2.4.2, 10.2.4.3, 10.2.4.4, 10.2.4.5, 10.2.4.6, 10.2.4.7, .2.4.8, 10.2.4.9, 10.2.4.10, 10.2.5.1, 10.2.5.2, 10.2.5.3, .2.5.4, 10.2.5.5, 10.2.5.6, 10.2.5.7, 10.2.5.8, 10.2.5.9, .2.5.10, 10.2.6.1, 10.2.6.2, 10.2.6.3, 10.2.6.4, 10.2.6.5, 10.2.6.6, 10.2.6.7, 10.2.6.8, 10.2.6.9, 10.2.6.10, 10.2.7.1, .2.7.2, 10.2.7.3, 10.2.7.4, 10.2.7.5, 10.2.7.6, 10.2.7.7, .2.7.8, 10.2.7.9, 10.2.7.10, 10.2.8.1, 10.2.8.2, 10.2.8.3, .2.8.4, 10.2.8.5, 10.2.8.6, 10.2.8.7, 10.2.8.8, 10.2.8.9, .2.8.10, 10.2.9.1, 10.2.9.2, 10.2.9.3, 10.2.9.4, 10.2.9.5, 10.2.9.6, 10..2.9.7., 10.2.9.8, 10.2.9.9, 10.2.9.10, 10.2.10.1, TABLA B (continuación) 10.2.10.7, 10.2.10.8, 10.2.10.9, 10.2.10.10, 10.3.1.1, .3.1.2, 10.3.1.3, 10.3.1.4, 10.3.1.5, 10.3.1.6, 10.3.1.7, .3.1.8, 10.3.1.9, 10.3.1.10, 10.3.2.1, 10.3.2.2, 10.3.2.3, 10.3.2.4, 10.3.2.5, 10.3.2.6, 10.3.2.7, 10.3.2.8, 10.3.2.9, .3.2.10, 10.3.3.1, 10.3.3.2, 10.3.3.3, 10.3.3.4, 10.3.3.5, .3.3.6, 10.3.3.7, 10.3.3.8, 10.3.3.9, 10.3.3.10, 10.3.4.1, .3.4.2, 10.3.4.3, 10.3.4.4, 10.3.4.5, 10.3.4.6, 10.3.4.7, .3.4.8, 10.3.4.9, 10.3.4.10, 10.3.5.1, 10.3.5.2, 10.3.5.3, 10.3.5.4, 10.3.5.5, 10.3.5.6, 10.3.5.7, 10.3.5.8, 10.3.5.9, .3.5.10, 10.3.6.1, 10.3.6.2, 10.3.6.3, 10.3.6.4, 10.3.6.5, .3.6.6, 10.3.6.7, 10.3.6.8, 10.3.6.9, 10.3.6.10, 10.3.7.1, .3.7.2, 10.3.7.3, 10.3.7.4, 10.3.7.5, 10.3.7.6, 10.3.7.7, .3.7.8, 10.3.7.9, 10.3.7.10, 10.3.8.1, 10.3.8.2, 10.3.8.3, 10.3.8.4, 10.3.8.5, 10.3.8.6, 10.3.8.7, 10.3.8.8, 10.3.8.9, .3.8.10, 10.3.9.1, 10.3.9.2, 10.3.9.3, 10.3.9.4, 10.3.9.5, 10.3.9.6, 10.3.9.7, 10.3.9.8, 10.3.9.9, 10.3.9.10, 10.3.10.1, 10.3.10.2, 10.3.10.3, 10.3.10.4, 10.3.10.5, 10.3.10.6, .3.10.7, 10.3.10.8, 10.3.10.9, 10.3.10.10, 10.4.1.1, 10.4.1.2, 10.4.1.3, 10.4.1.4, 10.4.1.5, 10.4.1.6, 10.4.1.7, .4.1.8, 10.4.1.9, 10.4.1.10, 10.4.2.1, 10.4.2.2, 10.4.2.3, .4.2.4, 10.4.2.5, 10.4.2.6, 10.4.2.7, 10.4.2.8, 10.4.2.9, .4.2.10, 10.4.3.1, 10.4.3.2, 10.4.3.3, 10.4.3.4, 10.4.3.5, .4.3.6, 10.4.3.7, 10.4.3.8, 10.4.3.9, 10.4.3.10, 10.4.4.1, 10.4.4.2, 10.4.4.3, 10.4.4.4, 10.4.4.5, 10.4.4.6, 10.4.4.7, TABLA B (continuación) 10.4.4.8, 10.4.4.9, 10.4.4.10, 10.4.5.1, 10.4.5.2, 10.4.5.3, .4.5.4, 10.4.5.5, 10.4.5.6, 10.4.5.7, 10.4.5.8, 10.4.5.9, .4.5.10, 10.4.6.1, 10.4.6.2, 10.4.6.3, 10.4.6.4, 10.4.6.5, 10.4.6.6, 10.4.6.7, 10.4.6.8, 10.4.6.9, 10.4.6.10, 10.4.7.1, .4.7.2, 10.4.7.3, 10.4.7.4, 10.4.7.5, 10.4.7.6, 10.4.7.7, .4.7.8, 10.4.7.9, 10.4.7.10, 10.4.8.1, 10.4.8.2, 10.4.8.3, .4.8.4, 10.4.8.5, 10.4.8.6, 10.4.8.7, 10.4.8.8, 10.4.8.9, .4.8.10, 10.4.9.1, 10.4.9.2, 10.4.9.3, 10.4.9.4, 10.4.9.5, 10.4.9.6, 10.4.9.7, 10.4.9.8, 10.4.9.9, 10.4.9.10, 10.4.10.1, .4.10.2, 10.4.10.3, 10.4.10.4, 10.4.10.5, 10.4.10.6, .4.10.7, 10.4.10.8, 10.4.10.9, 10.4.10.10, 10.5.1.1, .5.1.2, 10.5.1.3, 10.5.1.4, 10.5.1.5, 10.5.1.6, 10.5.1.7, .5.1.8, 10.5.1.9, 10.5.1.10, 10.5.2.1, 10.5.2.2, 10.5.2.3, 10.5.2.4, 10.5.2.5, 10.5.2.6, 10.5.2.7, 10.5.2.8, 10.5.2.9, .5.2.10, 10.5.3.1, 10.5.3.2, 10.5.3.3, 10.5.3.4, 10.5.3.5, .5.3.6, 10.5.3.7, 10.5.3.8, 10.5.3.9, 10.5.3.10, 10.5.4.1, .5.4.2, 10.5.4.3, 10.5.4.4, 10.5.4.5, 10.5.4.6, 10.5.4.7, .5.4.8, 10.5.4.9, 10.5.4.10, 10.5.5.1, 10.5.5.2, 10.5.5.3, 10.5.5.4, 10.5.5.5, 10.5.5.6, 10.5.5.7, 10.5.5.8, 10.5.5.9, .5.5.10, 10.5.6.1, 10.5.6.2, 10.5.6.3, 10.5.6.4, 10.5.6.5, .5.6.6, 10.5.6.7, 10.5.6.8, 10.5.6.9, 10.5.6.10, 10.5.7.1, .5.7.2, 10.5.7.3, 10.5.7.4, 10.5.7.5, 10.5.7.6, 10.5.7.7, .5.7.8, 10.5.7.9, 10.5.7.10, 10.5.8.1, 10.5.8.2, 10.5.8.3, 10.5.8.4, 10.5.8.5, 10.5.8.6, 10.5.8.7, 10.5.8.8, 10.5.8.9, TABLA B (continuación) 10.5.8.10, 10.5.9.1, 10.5.9.2, 10.5.9.3, 10.5.9.4, 10.5.9.5, .5.9.6, 10.5.9.7, 10.5.9.8, 10.5.9.9, 10.5.9.10, 10.5.10.1, .5.10.2, 10.5.10.3, 10.5.10.4, 10.5.10.5, 10.5.10.6, 10.5.10.7, 10.5.10.8, 10.5.10.9, 10.5.10.10, 10.6.1.1, .6.1.2, 10.6.1.3, 10.6.1.4, 10.6.1.5, 10.6.1.6, 10.6.1.7, .6.1.8, 10.6.1.9, 10.6.1.10, 10.6.2.1, 10.6.2.2, 10.6.2.3, .6.2.4, 10.6.2.5, 10.6.2.6, 10.6.2.7, 10.6.2.8, 10.6.2.9, .6.2.10, 10.6.3.1, 10.6.3.2, 10.6.3.3, 10.6.3.4, 10.6.3.5, 10.6.3.6, 10.6.3.7, 10.6.3.8, 10.6.3.9, 10.6.3.10, 10.6.4.1, .6.4.2, 10.6.4.3, 10.6.4.4, 10.6.4.5, 10.6.4.6, 10.6.4.7, .6.4.8, 10.6.4.9, 10.6.4.10, 10.6.5.1, 10.6.5.2, 10.6.5.3, .6.5.4, 10.6.5.5, 10.6.5.6, 10.6.5.7, 10.6.5.8, 10.6.5.9, .6.5.10, 10.6.6.1, 10.6.6.2, 10.6.6.3, 10.6.6.4, 10.6.6.5, 10.6.6.6, 10.6.6.7, 10.6.6.8, 10.6.6.9, 10.6.6.10, 10.6.7.1, .6.7.2, 10.6.7.3, 10.6.7.4, 10.6.7.5, 10.6.7.6, 10.6.7.7, .6.7.8, 10.6.7.9, 10.6.7.10, 10.6.8.1, 10.6.8.2, 10.6.8.3, .6.8.4, 10.6.8.5, 10.6.8.6, 10.6.8.7, 10.6.8.8, 10.6.8.9, .6.8.10, 10.6.9.1, 10.6.9.2, 10.6.9.3, 10.6.9.4, 10.6.9.5, 10.6.9.6, 10.6.9.7, 10.6.9.8, 10.6.9.9, 10.6.9.10, 10.6.10.1, .6.10.2, 10.6.10.3, 10.6.10.4, 10.6.10.5, 10.6.10.6, .6.10.7, 10.6.10.8, 10.6.10.9, 10.6.10.10, 10.7.1.1, .7.1.2, 10.7.1.3, 10.7.1.4, 10.7.1.5, 10.7.1.6, 10.7.1.7, .7.1.8, 10.7.1.9, 10.7.1.10, 10.7.2.1, 10.7.2.2, 10.7.2.3, 10.7.2.4, 10.7.2.5, 10.7.2.6, 10.7.2.7, 10.7.2.8, 10.7.2.9, TABLA B (continuación) 10.7.2.10, 10.7.3.1, 10.7.3.2, 10.7.3.3, 10.7.3.4, 10.7.3.5, .7.3.6, 10.7.3.7, 10.7.3.8, 10.7.3.9, 10.7.3.10, 10.7.4.1, .7.4.2, 10.7.4.3, 10.7.4.4, 10.7.4.5, 10.7.4.6, 10.7.4.7, 10.7.4.8, 10.7.4.9, 10.7.4.10, 10.7.5.1, 10.7.5.2, 10.7.5.3, .7.5.4, 10.7.5.5, 10.7.5.6, 10.7.5.7, 10.7.5.8, 10.7.5.9, .7.5.10, 10.7.6.1, 10.7.6.2, 10.7.6.3, 10.7.6.4, 10.7.6.5, .7.6.6, 10.7.6.7, 10.7.6.8, 10.7.6.9, 10.7.6.10, 10.7.7.1, .7.7.2, 10.7.7.3, 10.7.7.4, 10.7.7.5, 10.7.7.6, 10.7.7.7, 10.7.7.8, 10.7.7.9, 10.7.7.10, 10.7.8.1, 10.7.8.2, 10.7.8.3, .7.8.4, 10.7.8.5, 10.7.8.6, 10.7.8.7, 10.7.8.8, 10.7.8.9, .7.8.10, 10.7.9.1, 10.7.9.2, 10.7.9.3, 10.7.9.4, 10.7.9.5, .7.9.6, 10.7.9.7, 10.7.9.8, 10.7.9.9, 10.7.9.10, 10.7.10.1, .7.10.2, 10.7.10.3, 10.7.10.4, 10.7.10.5, 10.7.10.6, 10.7.10.7, 10.7.10.8, 10.7.10.9, 10.7.10.10, 10.8.1.1, .8.1.2, 10.8.1.3, 10.8.1.4, 10.8.1.5, 10.8.1.6, 10.8.1.7, .8.--f^, 10.8.1.9, 10.8.1.10, 10.8.2.1, 10.8.2.2, 10.8.2.3, .8.2.4, 10.8.2.5, 10.8.2.6, 10.8.2.7, 10.8.2.8, 10.8.2.9, .8.2.10, 10.8.3.1, 10.8.3.2, 10.8.3.3, 10.8.3.4, 10.8.3.5, 10.8.3.6, 10.8.3.7, 10.8.3.8, 10.8.3.9, 10.8.3.10, 10.8.4.1, .8.4.2, 10.8.4.3, 10.8.4.4, 10.8.4.5, 10.8.4.6, 10.8.4.7, .8.4.8, 10.8.4.9, 10.8.4.10, 10.8.5.1, 10.8.5.2, 10.8.5.3, .8.5.4, 10.8.5.5, 10.8.5.6, 10.8.5.7, 10.8.5.8, 10.8.5.9, .8.5.10, 10.8.6.1, 10.8.6.2, 10.8.6.3, 10.8.6.4, 10.8.6.5, 10.8.6.6, 10.8.6.7, 10.8.6.8, 10.8.6.9, 10.8.6.10, 10.8.7.1, TABLA B (continuación) 10.8.7.2, 10.8.7.3. 10.8.7.4, 10.8.7.5, 10.8.7.6, 10.8.7.7, 10.8.7.8, 10.8.7.9, 10.8.7.10, 10.8.8.1, 10.8.8.2, 10.8.8.3, 10.8.8.4, 10.8.8.5, 10.8.8.6, 10.8.8.7, 10.8.8.8, 10.8.8.9, 10.8.8.10, 10.8.9.1, l?A.9.2, 10.8.9.3, 10.8.9.4, 10.8.9.5, 10.8.9.6, 10.8.9.7, 10.8.9.8, 10.8.9.9, 10.8.9.10, 10.8.10.1, 10.8.10.2, 10.8.10.3, 10.8.10.4, 10.8.10.5, 10.8.10.6, 10.8.10.7, 10.8.10.8, 10.8.10.9, 10.8.10.10, 10.9.1.1, 10.9.1.2, 10.9.1.3, 10.9.1.4, 10.9.1.5, 10.9.1.6, 10.9.1.7, 10.9.1.8, 10.9.1.9, 10.9.1.10, 10.9.2.1, 10.9.2.2, 10.9.2.3, 10.9.2.4, 10.9.2.5, 10.9.2.6, 10.9.2.7, 10.9.2.8, 10.9.2.9, 10.9.2.10, 10.9.3.1, 10.9.3.2, 10.9.3.3, 10.9.3.4, 10.9.3.5, 10.9.3.6, 10.9.3.7, 10.9.3.8, 10.9.3.9, 10.9.3.10, 10.9.4.1, 10.9.4.2, 10.9.4.3, 10.9.4.4, 10.9.4.5, 10.9.4.6, 10.9.4.7, 10.9.4.8, 10.9.4.9, 10.9.4.10, 10.9.5.1, 10.9.5.2, 10.9.5.3, 10.9.5.4, 10.9.5.5, 10.9.5.6, 10.9.5.7, 10.9.5.8, 10.9.5.9, 10.9.5.10, 10.9.6.1, 10.9.6.2, 10.9.6.3, 10.9.6.4, 10.9.6.5, 10.9.6.6, 10.9.6.7, 10.9.6.8, 10.9.6.9, 10.9.6.10, 10.9.7.1, 10.9.7.2, 10.9.7.3, 10.9.7.4, 10.9.7.5, 10.9.7.6, 10.9.7.7, 10.9.7.8, 10.9.7.9, 10.9.7.10, 10.9.8.1, 10.9.8.2, 10.9.8.3, 10.9.8.4, 10.9.8.5, 10.9.8.6, 10.9.8.7, 10.9.8.8, 10.9.8.9, 10.9.8.10, 10.9.9.1, 10.9.9.2, 10.9.9.3, 10.9.9.4, 10.9.9.5, 10.9.9.6, 10.9.9.7, 10.9.9.8, 10.9.9.9, 10.9.9.10, 10.9.10.1, 10.9.10.2, 10.9.10.3, 10.9.10.4, 10.9.10.5, 10.9.10.6, 10.9.10.7, 10.9.10.8, 10.9.10.9, 10.9.10.10, 10.10.1.1, TABLA B (continuación) 10.10.1.2, 10.10.1.3, 10.10.1.4, 10.10.1.5, 10.10.1.6, .10.1.7, 10.10.1.8, 10.10.1.9, 10.10.1.10, 10.10.2.1-, .10.2.2, 10.10.2.3, 10.10.2.4, 10.10.2.5, 10.10.2.6, 10.10.2.7, 10.10.2.8, 10.10.2.9, 10.10.2.10, 10.10.3.1, .10.3.2, 10.10.3.3, 10.10.3.4, 10.10.3.5, 10.10.3.6, .10.3.7, 10.10.3.8, 10.10.3.9, 10.10.3.10, 10.10.4.1, .10.4.2, 10.10.4.3, 10.10.4.4, 10.10.4.5, 10.10.4.6, .10.4.7, 10.10.4.8, 10.10.4.9, 10.10.4.10, 10.10.5.1, 10.10.5.2, 10.10.5.3, 10.10.5.4, 10.10.5.5, 10.10.5.6, .10.5.7, 10.10.5.8, 10.10.5.9, 10.10.5.10, 10.10.6.1, .10.6.2, 10.10.6.3, 10.10.6.4, 10.10.6.5, 10.10.6.6, .10.6.7, 10.10.6.8, 10.10.6.9, 10.10.6.10, 10.10.7.1, .10.7.2, 10.10.7.3, 10.10.7.4, 10.10.7.5, 10.10.7.6, 10.10.7.7, 10.10.7.8, 10.10.7.9, 10.10.7.10, 10.10.8.1, .10.8.2, 10.10.8.3, 10.10.8.4, 10.10.8.5, 10.10.8.6, .10.8.7, 10.10.8.8, 10.10.8.9, 10.10.8.10, 10.10.9.1, .10.9.2, 10.10.9.3, 10.10.9.4, 10.10.9.5, 10.10.9.6, .10.9.7, 10.10.9.8, 10.10.9.9, 10.10.9.10, 10.10.10.1, 10.10.10.2, 10.10.10.3, 10.10.10.4, 10.10.10.5, 10.10.10.6, 10.10.10.7, 10.10.10.8, 10.10.10.9, 10.10.10.10.

Los grupos de compuestos de fórmula B ejemplares adicionales incluyen los siguientes grupos de compuestos descritos a continuación. A menos que se especifique otra cosa, las configuraciones de todos los átomos de hidrógeno y los grupos R para los siguientes grupos de compuestos son como se definieron para los compuestos del grupo 1 de fórmula B anteriormente. Grupo 2. Este grupo comprende compuestos nombrados en la Tabla B que tienen sustituyentes R1, R2, R3 y R4 definidos en la Tabla A donde los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 están unidos al núcleo esteroideo descrito para los compuestos del grupo 1, excepto que está presente un enlace doble en la posición 5-6. De este modo, el compuesto del grupo 2 1.3.1.1 tiene la estructura Grupo 3. Este grupo comprende compuestos nombrados en la Tabla B que tienen sustituyentes R1, R2, R3 y R4 definidos en la Tabla A donde los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 están unidos al núcleo esteroideo descrito para los compuestos del grupo 1, excepto que están presentes enlaces dobles en las posiciones 1-2 y 5-6. De este modo, el compuesto del grupo 3 2.2.5.1 tiene la estructura Grupo 4. Este grupo comprende compuestos nombrados en la Tabla B que tienen sustituyentes R1, R2, R3 y R4 definidos en la Tabla A donde los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 están unidos al núcleo esteroideo descrito para los compuestos del grupo 1, excepto que está presente un enlace doble en la posición 1-2. De este modo, el compuesto del grupo 4 5.2.7.8 tiene la estructura Grupo 5'. Este grupo comprende compuestos nombrados en la Tabla B que tienen sustituyentes R1, R2, R3 y R4 definidos en la Tabla A donde los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 están unidos al núcleo esteroideo descrito para los compuestos del grupo 1, excepto que está presente un enlace doble en la posición 4-5. De este modo, el compuesto del grupo 5 nombrado 3.5.2.9 tiene la estructura Grupo 6. Este grupo comprende compuestos nombrados en la Tabla B que tienen sustituyentes R1, R2, R3 y R4 definidos en la Tabla A donde los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 están unidos al núcleo esteroideo descrito para los compuestos del grupo 1, excepto que están presentes enlaces dobles en las posiciones 1-2 y 4-5. De este modo, el compuesto del grupo 6 nombrado 10.2.7.8 tiene la estructura Grupos 7-1 hasta 7-6. Esos grupos comprenden los 6 grupos de descritos anteriormente, excepto que R5 es hidrógeno en lugar de metilo. De este modo, el grupo 7-1 tiene el mismo núcleo esteroideo que el grupo 1 anterior, es decir, que no está presente enlace doble, pero R es -H. El grupo 7-2 comprende el mismo núcleo esteroideo que el grupo 2 anterior, es decir, que está presente un enlace doble en la posición 5-6, pero R5 es -H. A los grupos de compuestos 7-3 hasta 7-6 se les asignó un núcleo esteroideo de la misma manera. De este modo, los compuestos del grupo 7-1 hasta el grupo 7-6 nombrados como 1.2.1.9 tienen las estructuras compuesto 1.2.1.9. del compuesto 1.2.1.9. del compuesto 1.2.1.9. del compuesto 1.2.1.9. del compuesto 1.2.1.9 del grupo 7-5, y compuesto 1.2.1.9. del Grupos 8-1 hasta 8-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos 1-6, excepto que R5 de la fomula B es -CH2OH en lugar de metilo. Los compuestos de los grupos 8-1 hasta el grupo 8-6 tienen estructuras que se nombraron de la misma manera que los compuestos del grupo 1- 6, excepto que está presente -CH2OH en lugar de metilo en R5. Esos grupos se nombraron de la misma manera que los grupos 7- 1' hasta 7-6. De este modo, los compuestos del grupo 8-1 y el grupo 8-2 nombrados como 1.2.1.9 tienen las estructuras compuesto 1.2.1.9. del grupo 8-1 y compuesto 1.2.1.9 del Grupos 9-1 hasta 9-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1-6, excepto que R6 de la fomula B es hidrógeno en lugar de metilo. Los compuestos de los grupos 9-1 hasta el grupo 9-6 tienen estructuras que se nombraron de la misma manera que los compuestos de los grupos 7-1 hasta 7-6, excepto que está presente -H en lugar de metilo en R6. De este modo, los compuestos del grupo 9-1 y el grupo 9-2 nombrados como 1.2.1.9 tienen las estructuras compuesto 1 . 2 . 1 . 9 del grupo 9-1 , y compuesto 1.2.1.9. del Grupos 10-1 hasta 10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1-6, excepto que R6 de la fomula 1 es -CH20H en lugar de metilo. Los compuestos de los grupos 10-1 hasta el grupo 10-6 tienen estructuras que se nombraron de la misma manera que los compuestos del grupo 7-1 hasta 7-6, excepto que está presente -CH20H en lugar de metilo en R6. De este modo, los compuestos del grupo 10-1 y el grupo 10-2 nombrados como 1.2.1.9 tienen las estructuras compuesto 1 . 2 . 1 . 9. del grupo 10- 1 , y compuesto 1.2.1.9. del grupo 10-2 Grupos 1-1 hasta 11-10-6. Esos grupos comprenden Q cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 10-6 donde 1-10 sustituyentes R1 listados en la Tabla A están reemplazados por los siguientes sustituyentes: 1 -0-C(0)-CH2CH2CH2CH3 (-0-C (0) -CH2CH2CH2CH3 reemplaza -OH, el cual es el sustituyente 1 R1 en la Tabla A) 5 2 -0-C(0)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3 3 -0-C(0)-CH2CH2OCH2CH3 4 -0-C(0)-CH2CH2OCH2CH2?CH2CH3 5 -0-C(0)-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3 6 -0-C(0)-CH2CH2OCH2CH2CH2CH3 C 7 -0-C6H4Cl 8 -0-C6H3F2 9 -0-C6H4-0(CH2)2-0-CH2CH3 10 -O-C6H4-C(O)O(CH2)0-9CH3 Los compuestos del grupo 11-1 hasta el grupo 11-6 tienen estructuras que se nombraron de la misma manera que los compuestos de los grupos 7-1 hasta 7-6, excepto que los sustituyentes 1-10 de la Tabla A están reemplazados por los sustituyentes 1-10 en R1 listados anteriormente. De este modo los compuestos de los grupos 11-1 y 11-2 nombrados como 1.2.1.9 tienen las estructuras compuesto 1.2.1.9 del grupo 11-1 compuesto 1 . 2 . 1 . 9 del grupo 11-2 Los compuestos de los grupos 11-7-1 y 11-7-2 nombrados como 1.2.1.9 tienen las estructuras compuesto 1.2.1.9. del grupo 11-7-1 compuesto 1.2.1.9. del grupo 11-7-2 Los compuestos de los grupos 11-8-1 y 11-8-2 nombrados como 1.2.1.9 tienen las estructuras compuesto .2.1.9 del grupo 11-8-1 compuesto 1.2.1.9 del grupo 11-8-2 Grupos 12-1 hasta 12-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R1 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con los siguientes grupos: 1 -O-P(O) (0)-OCH2CH(CH3)CH3 (-0-P(0)(0)-0CH2CH (CH3) CH3 reemplaza -OH, el cual es 1 sustituyente R1 en la Tabla A) 2 -O-P(O) (0)-0CH2CH2CH2CH2CH3 3 -O-P(O) (0)-OCH2CH2CH2CH2CH2CH3 4 -0-P(0) (0)-OCH2CH2CH(CH2CH2)CH3 5 -O-CH2CH2CH2CH2CH2CH-J 6 -O-C2H5 7 -0-CH2CH2CH3 8 -O-CH2CH2CH2CH-J 9 -0-CH(CH3)CHCH3 10 -0-C(CH3)3 Grupos 13-1 hasta 13-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R1 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con los siguientes grupos: 1 -0-(CH2) .CH3(-0-(CH2) 4CH3 replaza -OH, el cual es el sustituyente R1 1 en la Tabla A) 2 -0-C(0)-NH2 3 -0-C(0)-NHCH3 4 -0-C(0)-NHC2H5 5 -0-C(0)-NHCH2CH2CH3 6 -0-C(0)-NHCH2CH20CH2CH3 7 -0-C(0)-CH3 8 -0-C(0)-C2H5 9 -0-C(0)-CH2CH2CH3 10 -0-C(0)-CH2CH2CH2CH3 Grupos 14-1 hasta 14-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R1 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con los siguientes grupos: 1 -0-CH2C6H5 2 -0-CH2C6H5 3 -0-CH2C6H40CH3 4 -0-CH2C6H4OCH3 5 -0-CH2C6H4F 6 -0-CH2C6H4F 7 -0-CH2C6H3(OCH3)2 8 -0-CH2C6H3(OCH3)2 9 -0-CH2C6H4OCH2CH3 10 -0-CH2C6H4OCH2CH3 Grupos 15-1 hasta 15-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R1 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con los siguientes grupos: 1 -0-C(0)-CH2CH2NH2 (-0-C (0) -CH2CH2NH2 reemplaza -OH, el cual es el sustituyente R1 1 en la Tabla A) 2 -0-C(0)-CH2CH2CH2NH2 3 -0-C(0)-CH20H 4 -0-C(0)-CH2CH20H 5 -0-C(0)-CH2CH2CH2OH 6 -0-C(0)-CH2SH 7 -O-C(O) -CH2CH2SH 8 -O-C(O) -CH2CH2CH2SH 9 -O-S (O) (0) -0-CH2-CH (O-C (O) -OH) -CH2-0-C (O) -C2H5 10 -O-P(O) (0)-0-CH2-CH(0-C(0)-OH)-CH2-0-C(0)-C2H5 Grupos 16-1 hasta 16-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R1 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con los siguientes grupos: 1 -0-C (O) -A4-NH2, dondee A4-NH2 es un grupo alquilo de 4 carbonos sustituido con -NH2 (-0-C (O) -A4-NH2 reemplaza -OH, el cual es el sustituyente R1 1 en la Tabla A) 2 -O-C (0) -A6-NH2, donde A6-NH2 es un grupo alquilo de 6 carbonos sustituido con -NH2 3 -0-C(0)-A8-NH2, donde A8-NH2 es un grupo alquilo de 8 carbonos sustituido con -NH2 4 -0-C (0) -A4-0H, donde A4-0H es un grupo alquilo de 4 carbonos sustituido con -OH u -0- 5 -0-C (0) -A6-0H, donde A6-OH es un grupo alquilo de 6 carbonos sustituido con -OH u -0- 6 -0-C (0) -A8.-0H, donde A8-0H es un grupo alquilo de 8 carbonos sustituido con -OH u -0- 7 -0-S (0) (0) -0-CH2-CH (0-C (0) -OH) -CH2-0-C (0) -C3H7 8 -0-P(0) (0)-0-CH2-CH(0-C(0)-0H)-CH2-0-C(0)-C3H7 9 -0-S(0) (0)-0-CH2-CH (0-C(0)-OH)-CH2-0-C(0)-C4H9 10 -0-P(0) (0)-0-CH2-CH(0-C(0)-OH)-CH2-0-C(0)-C4H9 Grupos 17-1 hasta 17-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R1 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con los siguientes grupos: 1 -0-S (0) (0) -0-CH2-CH (0-C (0) -OH) -CH2-0-C (0) -C6H?3 2 -O-P (0) (0) -0-CH2-CH (0-C (0) -OH) -CH2-0-C (0) -C6H?3 3 -0-S (0) (O) -0-CH2-CH (O-C (0) -OH) -CH2-0-C (O) -C8H? 4 -0-P(0) (0)-0-CH2-CH(0-C(0)-OH)-CH2-0-C(0)-C8H?7 5 -0-S (O) (O) -0-CH2-CH (O-C (O) -OH) -CH2-0-C (O) -CH2C5H?0OH 6 -O-P (O) (O) -0-CH2-CH (O-C (O) -OH) -CH2-0-C (O) -CH2C5H?0OH 7 -O-S (O) (0)-0-CH2-CH(0-C(0)-OH)-CH2-0-C(0)- CH2C3H6OH 8 -O-P (O) (O) -0-CH2-CH (O-C (O) -OH) -CH2-O-C (O) -CH2C3H6OH 9 -O-S (O) (O) -O-CH2-CH (O-C (O) -OH) -CH2-O-C (O) -CH2C7H?4OH 10 -O-P (O) (O) -O-CH2-CH (O-C (O) -OH) -CH2-0-C (O) -CH2C7H?4OH Grupos 18-1 hasta 18-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R4 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con los siguientes grupos: 1 -0-C(0)CH2NH2 2 -0-C(0)C(CH3)H-NH2 3 -0-C(0)C(CH2C6H5)H-NH2 4 -0-C(0)-0-NHC(CH3)H-C02H 5 -0-C(0)-0-NHCH2-C02H 6 -0-C(0)-0-NH(CH2C6H5)H-C02H 7 -0-C(0)-CF3 8 -0-C(0)-CH2CF3 9 -0-C(0)-(CH2)3CF3 10 -0-C(0)-(CH2)5CH3 Grupos 19-1 hasta 19-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R4 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con l'os siguientes grupos: 1 -0-C(0)-0-CH3 2 -0-C(0)-0-CH2CH3 3 -0-C(0)-0-C3H7 4 -0-C(0)-0-C4H9 5 -0-C(0) -0-C6H?3 6 -0-C(0)-0-C6H5 7 -0-C(0)-0-C6H40H 8 -0-C(0)-0-C6H40CH3 9 -0-C(0)-0-C6H40CH2CH3 10 -0-C(0)-0-C6H4F Grupos 20-1 hasta 20-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R4 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con los siguientes grupos: 1 -0-C(0)-S-CH3 2 -O-C(O) -S-CH2CH3 3 -0-C(0)-S-C3H7 4 -0-C(0)-S-C4H9 5 -0-C(0)-S-C6H13 6 -0-C(0)-S-C6H5 7 -0-C(0)-S-C6H40H 8 -0-C(0)-S-C6H40CH3 9 -0-C(0)-S-C6H40CH2CH3 10 -0-C(0)-S-C6H4F Grupos 21-1 hasta 21-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R4 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con los siguientes grupos: 1 -0-C(S)-0-CH3 2 -O-C(S) -0-CH2CH3 3 -SH 4 =S 5 -O-C (S)-0-C6H?3 6 -0-C(0)-0-CH2C6H5 7 -0-C(0)-0-CH2C6H4OH 8 -0-C(0)-0-CH2C6H4OCH3 9 -0-C(0)-0-CH2C6H4OCH2CH3 10 -0-C(0)-0-CH2C6H4F Grupos 22-1 hasta 22-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R2 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con los siguientes grupos: 1 -0-C(S)-0-CH3 2 -0-C(S)-0-CH2CH3 3 . -0-C(S)-0-C3H7 4 -0-C(S)-0-C4H9 5 -0-C(S)-0-C6Hi3 6 -0-C(0)-0-CH2C6H5 7 -O-C(O) -0-CH2C6H40H 8 -0-C(0)-0-CH2C6H4OCH3 9 -0-C'(0)-0-CH2C6H40CH2CH3 10 -0-C(0)-0-CH2C6H4F Grupos 23-1 hasta 23-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R3 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con los siguientes grupos: 1 -0-C(S)-0-CH3 2 -0-C(S)-0-CH2CH3 3 -O-C(S) -0-C3H7 4 -0-C(S)-0-C4H9 5 -0-C(S)-0-C6H13 6 -0-C(0)-0-CH2C6H5 7 -0-C(0)-0-CH2C6H40H 8 -0-C(0)-0-CH2C6H40CH3 9 -0-C(0)-0-CH2C6H40CH2CH3 10 -0-C(0)-0-CH2C6H4F Grupos 24-1 hasta 24-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R2 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con los siguientes grupos: 1 -0-C(0)-0-C6H5 2 -0-C(0)-0-C6H40CH3 3 -SH 4 =S -0-CHR -C(0)-0R25 0-CHR4-C(0) -R25 -0-CHR24-C(0)-N(R25)2 -0-CHR24-C(0)-NHR25 10 -0-CHR24-C(0)-0C6H5 Grupos 25-1 hasta 25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 10-6 donde los sustituyentes R3 1-10 listados en la Tabla A están reemplazados con los siguientes grupos: 1 -O-C(O) -0-C6H5 2 -O-C(O) -0-C6H4OCH3 3 -SH 4 =S 5 -0-CHR24-C(0)-OR25 6 -0-CHR24-C(0)-R25 7 -0-CHR2 -C(0)-N(R25)2 8 -0-CHR24-C(0)-NHR25 9 -0-CHR24-C(0)-NH2 10 -0-CHR24-C(0)-0C6H5.

Grupos 26-1 hasta 26-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 25-10-6 donde R7 en la fórmula B es -O-, en lugar de -CH2-. De este modo los compuestos 26-1 y 26-2 nombrados como 1.2.5.9 tienen las estructuras compuesto 1.2.5.9 del compuesto 1.2.5.9 del grupo 26-2. El grupo de compuestos 26-8-1 y el grupo de compuestos 26-8-2 nombrados como compuesto 1.2.5.9 del grupo 26-8-1 , y compuesto 1.2.5.9 del grupo 26-8-2. Los compuestos de los grupos 26-11-1 y 26-11-2 nombrados como 1.2.5.9 tienen las estructuras CH3(C compuesto .2.5.9 del grupo 26-11-1 compuesto 1.2.5.9 del grupo 26-11-2. Grupos 27-1 hasta 27-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 25-10-6 donde R8 en la fórmula B es -0-, en lugar de -CH2-. De este modo los compuestos 27-1 y 27-2 nombrados como 1.2.5.9 tienen las estructuras compuesto 1.2.5.9 del grupo 27-1, y compuesto 1.2.5.9 del Los compuestos del grupo 27-8-1- y el grupo 27-8-2 nombrados como 1.2.5.9 tienen las estructuras compuesto 1.2.5.9 del grupo 27-8-1, y compuesto 1.2.5.9 del grupo 27-8-2, Los compuestos de los grupos 27-11-1 y 27-11-2 nombrados como 1.2.5.9 tienen las estructuras compuesto 1.2.5.9 del grupo 27-11-1 CH3(C compuesto 1.2.5.9 del grupo 27-11-2. Grupos 28-1 hasta 28-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 25-10-6 donde R9 en la fórmula B es -O-, en lugar de -CH2- y no está presente enlace doble en la posición 1-2. De este modo, no existen por ejemplo, grupos 28-3, 28-4, 28-6, 28-8-3, 28-8-4 o 28-8-6, puesto que está presente un enlace doble 1-2 en esos compuestos y un oxígeno de anillo en la posición 2 estaría cargado. Los compuestos 28-1, 28-2 y 28-5 nombrados como 1.2.5.9 tienen las estructuras compuesto 1.2.5.9 del grupo 28-1 , y compuesto 1.2.5.9 del compuesto 1.2.5.9 del grupo 28-5, Los compuestos del grupo 28-8-1 y el grupo 28-8-2 nombrados como 1.2.5.9 tienen las estructuras compuesto 1.2.5.9 del compuesto 1.2.5.9 del grupo 28-8-2. Los compuestos de los grupos 28-11-1 y 28-11-2 nombrados como 1.2.5.9 tienen las estructuras CH3(C compuesto 1.2.5.9 del grupo 28-11-1 CH3(C compuesto 1.2.5.9 del grupo 28-11-2. Grupos 29-1 hasta 29-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 25-10-6 donde R7 es -NH-, en lugar de -CH2- . Los compuestos se nombraron como se describió para los grupos de compuestos 26-1 hasta 26-25-10-6. Grupos 30-1 hasta 30-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 25-10-6 donde R8 es -NH-, en lugar de -CH2-. Los compuestos se nombraron como se describió para los grupos de compuestos 26-1 hasta 26-25-10-6.

Grupos 31-1 hasta 31-25-10-6. Esos grupos . comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 25-10-6 donde R9 es -NH-, en lugar de -CH2-, y no está presente enlace doble en la posición 1-2. De este modo, no existen, por ejemplo, grupos 31-3, 31-4, 31-6, 31-8-3, 31-8-4 o 31-8-6. Los compuestos se nombraron como se describió para los grupos de compuestos 26-1 hasta 26-25-10- 6. Grupos 32-1 hasta 32-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 25-10-6 donde dos de R7, R8 y R9 independientemente son -NH-, -O- o -S- en lugar de -CH2-. Los compuestos se nombraron como se describió para los grupos de compuestos 26-1 hasta 26-25-10-6. Grupos 33-1 hasta 33-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 25-10-6 donde dos de R7, R8 y R9 independientemente son -NH-, -O- o -S- en lugar de -CH2-. Los compuestos se nombraron como se describió para los grupos de compuestos 26-1 hasta 26-25-10-6. Grupos 34-1 hasta 34-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 25-10-6 donde R7 es -S-, en lugar de -CH2-.

Los compuestos se nombraron como se describió para los grupos de compuestos 26-1 hasta 26-25-10-6. Grupos 35-1 hasta 35-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 25-10-6 donde R8 es -S-, en lugar de -CH2-.

Los compuestos se nombraron como se describió para los grupos de compuestos 26-1 hasta 26-25-10-6. Grupos 36-1 hasta 36-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 25-10-6 donde R9 es -S-, en lugar de -CH2-, y no está presente enlace doble en la posición 1-2. No existen, por ejemplo, grupos 36-3, 36-4, 36-6, 36-8-3, 36-8-4 ó 36-8-6. Los compuestos se nombraron como se describió para los grupos de compuestos 26-1 hasta 26-25-10-6. Grupos 37-1 hasta 37-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en todos los grupos de compuestos 1 hasta 36-25-10-6 descritos anteriormente donde R1 no es divalente, por ejemplo, no es =0, y está en la configuración a, en lugar de la configuración ß como se muestra en la fórmula B. Grupos 38-1 hasta 38-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en todos los grupos de compuestos 1 hasta 36-25-10-6 descritos anteriormente donde R no es divalente, por ejemplo, no es =0, y está en la configuración a, en lugar de la configuración ß como se muestra en la fórmula B. Grupos 39-1 hasta 39-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en todos los grupos de compuestos 1 hasta 36-25-10-6 descritos anteriormente donde R1 no es divalente, por ejemplo, no es =0, y está en la configuración ß, en lugar de la configuración a como se muestra en la fórmula B. Grupos 40-1 hasta 40-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en todos los grupos de compuestos 1 hasta 36-25-10-6 descritos anteriormente donde R4 no es divalente, por ejemplo, no es =0, y está en la configuración a, en lugar de la configuración ß como se muestra en la fórmula B. Grupos 41-1 hasta 41-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en todos los grupos de compuestos 1 hasta 36-25-10-6 descritos anteriormente, donde R2 y R4 no son divalentes, por ejemplo, no son =0, y ambos están en la configuración a, en lugar de la configuración ß como se muestra en la fórmula B. Grupos 42-1 hasta 42-25-10-6. Esos grupos comprenden cada compuesto nombrado en todos los grupos de compuestos 1 hasta 36-25-10-6 descritos anteriormente donde, cuando está presente hidrógeno en la posición 5, este está en la configuración ß, en lugar de la configuración a como se muestra en la fórmula B. Cualquiera de los compuestos o la generalidad de compuestos que son nombrados en los grupos de compuestos 1 hasta 42-25-10-6 son adecuados para utilizarse en los métodos descritos aquí. En algunas modalidades, uno, o más de R1-R6, R10, R15, R17 y R18 tienen independientemente las estructuras y/o independientemente comprenden los compuestos nombrados, -H, -OH, =0, -SH, =S, -NH2, -CN, -N3, halógeno, =CH2, =NOH, =NOC(0)CH3, -C(0)-(CH2)?-4-CH3, -CCH, -CCCH3, -CH=CH2, -CH=CH2CH3, -0-C (0) - (CH2)m- (CF2) n"CH3, -0-C (0) - (CH2)m- (CF2) n-CF3, -0-C(0)-(CH2)m-(CF2)n-CH2F, -0-C (0) -0- (CH2) m- (CF2) n-CH3, -0- C (0) -0- (CH2)m- (CF2) n-CF3, -0-C (0) -0- (CH2)m- (CF2) n-CH2F, -0-C (0) -NH-(CH2)m-(CF2)n-CH3, -0-C (0) -NH- (CH2) m- (CF2) n"CF3, -0-C(0)-NH- (CH2)m-(CF2)n-CH2F (donde m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, usualmente n es 0) -CH (CH3) - (CH2) 2-C (0) NH-CH2C00H, -CH (CH3) - (CH2) 2-C (O) NH-CH2S03H, -OSi (CH3)2C(CH3)3, -C(0H)=CHCH3, =CH (CH2) 0-?sCH3, - (CH2) o-?4CH2F, -(CH2)0-?AH2Cl, -(CH2)o-?4CH2Br, - (CH2) o-?.CH2I, - (CH2) 2-10-O- (CH2) 0-4CH3, - (CH2) 2-?o-S- (CH2) 0-4CH3, - (CH2) 2-10-NH- (CH2) o-4CH3, -0-(CH2)o-i4CH2F, -0-(CH2)o-i4CH2Cl, -0- (CH2) o-i4CH2Br, -O-(CH2)0-i4CH2I, -0-(CH2) 2-10-O- (CH2)0-4CH3, -O- (CH2) 2.10-S- (CH;)0-4CH3, -0-(CH2)2-10-NH-(CH2)o-4CH3, -0-C (0) - (CH2) 0.14CH2F, -0-C(0)-(CH2)o-i4CH2Cl, -0-C (0) - (CH2) 0-i4CH2Br, -0-C (0) - (CH2) 0-?4CH2I, -0-C (O) - (CH2) 2-?o-0- (CH2) 0-4CH3, -0-C (O) - (CH2) 2-?o~S- (CH2) 0-4CH3, -0-C (O) - (CH2) 2-?o-NH- (CH2) 0-4CH3, -0-C (S) - (CH2) o-i4CH2F, -0-C (S) - (CH2)0-i4CH2Cl, -O-C(S)-(CH2)0-i4CH2Br, -0-C (S) - (CH2) 0-14CH2I , -0- C (S) - (CH2) 2-10-O- (CH2) o-4CH3, -0-C (S) - (CH2) 2-?o"S- (CH2) 0-4CH3, -0- C(S)-(CH2)2-?o-NH-(CH2)o-4CH3, - (CH2) o-?6NH2, - (CH2) o-?5CH3, -(CH2)o-i5CN, -(CH2)0-Í5CH=CH2, - (CH2) 0-15NHCH (0) , - (CH2) 0-?6NH- (CH2)0-i5CH3, -(CH2)o-i5CCH, - (CH2) 0-15OC (0) CH3, - (CH2) 0-15OCH (OH) CH3, - (CH2) 0-15C (O) OCH3, - (CH2) 0_15C (O) OCH2CH3, - (CH2) 0-15C (O) (CH2) o-?5CH3, - (CH2) 0-15C (O) (CH2) 0-?sCH2OH, -0(CH2)1.16CH2OH, -0(Ch2)?-?6NH2, -O (CH2) 1-15CH3, -O (CH2) ?-15CN, -O (CH2) ?-15CH=CH2, -O (CH2) ?-15NHCH (O) , -O (CH2) ?-?6NH- (CH2) 1-15CH3, -0(CH2)?-?5CCH, -0(CH2)?-?5OC(0)CH3, -O (CH2) ?_?5OCH (OH) CH3, -0(CH2)?-15C(0)OCH3, -0(CH2)?-?5C(0)OCH2CH3, -O (CH2) 1-15C (O) (CH2)0-?5CH3, -0(CH2)?_15C(0) (CH2) o-?sCH2OH, -0C(0) (CH2) 1-15CH3, -0C(0) (CH2)?-15CN, -C(0)0(CH2)?-15CH=CH2, -OC (O) (CH2) 1-15NHCH (O) , -0C(0) (CH2)1-15NH(CH2)?.i5CH3, -OC (O) (CH2) 1-15CCH, -0C(0) (CH2)?-15OC(0)CH3, -0C(0) (CH2)?-?5OCH(OH)CH3, -0C(0) (CH2)!-15C(0)0CH3, -0C(0) (CH )?-i5C(0)OCH2CH3, -OC (O) (CH2) 1-15C (O) (CH2) o-?sCH3, -OC (O) (CH2) 5C (O) (CH2) 0-?5CH2OH, f osf oenolpiruvato, D-glucosamina, ácido glucólico, ácido glucurónico, ácido pantoténico, ácido pirúvico, glucosa, fructosa, mañosa, sucrosa, lactosa, fucosa, rhamnosa, galactosa, ribosa, 2' -desoxirribosa, 3' -desoxirribosa, glicerol, 3-f osfoglicerato, un PEG (PEG 20, PEG 100, PEG 200, PEG 10000) , un polímero de polioxialquileno, glicina, alanina, fenilalanina, treonina, prolina, 4-hidroxiprolina o un oligonucleótido o análogo que comprende de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 21 monómeros. Cuando un sustituyente es un oligonucleótido o un polímero usualmente únicamente uno de esos está unido al compuesto de fórmula 1. Típicamente, cuando R1-R2 y R4-R6 comprende uno o más de esos sustituyentes (u otros descritos aquí), el sustituyente está presente en la configuración ß, mientras que R3 típicamente comprende un sustituyente en la configuración ß. En algunas modalidades, R2 está en la configuración a. En algunas modalidades, uno o más de R1-R6, R10, R15, R17 y R18 independientemente comprenden un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido o un análogo de cualquiera de esas porciones. Típicamente esas porciones están ligadas al núcleo esteroideo a través de un hidroxilo terminal, tiol, porción acilo o amina en las posiciones 5', 3' o 2', cuando está presente un hidroxilo, tiol, porción acilo o amina en esa posición. Para oligonucleótidos y análogos de oligonucleótido, el enlace al esteroide ocasionalmente es a través de un hidroxilo de azúcar en la posición 2' interna. Los análogos de los enlaces fosfodiéster incluyen enlaces fosfotioato y otros como se describe en las referencias citadas. Los grupos de acoplamiento de oligonucleótidos significa cualquier porción adecuada para generar un enlace fosfodiéster o enlace análogo al fosfodiéster entre nucleótidos adyacentes o sus análogos. Los grupos de acoplamiento de oligonucleótido adecuado incluyen -OH, H-fosfato, alquilfosfonamiditas .o fosforamiditas tales como la ß-cianoetil-fosforamidita, N, N-diisopropilamino-ß- cianoetoxifosfina y otras como se describe en las referencias citadas. Las bases purínicas y pirimidínicas adecuadas incluyen a la adenina, guanina, citosina, timina, uracilo y otras como se describe en las referencias citadas. Los nucleósidos, nucleótidos o oligonucleótidos y sus análogos adecuados han sido descritos, véase, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses 4725677, 4973679, 4997927, 4415732, 4458066, 5047524, 4959463, 5212295, 5386023, 5489677, 5594121, 5614622, 5624621; y las publicaciones PCT Nos. WO 92/07864, WO 96/29337, WC 97/14706, WO 97/14709, WO 97/31009, WO 98/04585 y WO 98/04575 todas las cuales se incorporan aquí comp referencia. Los compuestos de fórmula 1, por ejemplo, aquéllos nombrados en cualquiera de los grupos de compuestos 1 hasta 42-25-10-6, son adecuados para ligarse a oligonucleótidos para modular la liofilicidad de oligonucleótidos o el transporte o permeación de un oligonucleótido hacia las células. Tales enlaces pueden ser biológicamente lábiles para facilitar la liberación del esteroide del oligonucleótido una vez que el conjugado ha entrado a la célula. La Tabla 2 muestra esas y otras porciones ejemplares que pueden comprender uno o más de Rx-R6, R10, R15, R15, R17 y R18. Pr significa un grupo protector. Esas porciones están con frecuencia unidas a una o más de las posiciones de R1, R2 y R4, usualmente a una o dos de esas posiciones. Para estructuras con más de una de una variable dada, por ejemplo, X en la estructura A3 o A5, cada una se seleccionó independientemente .

TABLA 2 n = 0, 1,2, 3,4, 5 11=1,2,3,4,5 X = H, Pr X = -H,-C(O)CH, TABLA 2 (continuación) TABLA 2 (continuación) T 11=1,2,3,4,5,6 n=1,2,3,4,5,6 V n = 0,1,2,3,4,5,6 X = CH3, Cl TABLA 2 (continuación) n = 0,1,2,3,4,5,6 n = 0, 1,2,3,4,5,6 X = F, Cl, Br, N0 , 0CH , 0C K, CN 2 3 2 5 A1 A2 X = H, F, Cl, Br, N02, OCH3, OC2H5, CN n=1,2,3,4,5,6 TABLA 2 (continuación) A3 A4 X = H, F, Cl, Br, N02, OCH3, OC..H,., CN .1 = 0,1,2,3,4,5,6 A5 A6 X = H, F, Cl, Br, NO2, OCH3, OC2Hg, CN X = H, Pr Los recipientes típicos para el almacenamiento de las composiciones y formulaciones de la invención limitarán la cantidad de agua con la que reaccionan los materiales contenidos en ellos. Típicamente, las formulaciones son empaquetadas en recipientes sellados herméticamente o sellados por inducción. Los recipiente son usualmente sellados por inducción. Las características de permeación al agua de los recipientes han sido descritas, por ejemplo, en Recipientes — Permeación, capítulo, USP 23 <671>, Convención de la Farmacopea de lo Estados Unidos, Inc., 12601 Twinbrook, Parkway, Rockville, MD 20852, pp. 1787 et seq. (1995) . Ha sido descrito el uso de compuestos de fórmula A para el tratamiento de ciertas enfermedades, por ejemplo, infecciones tales como la malaria, HCV o Cryptosporidi um . Los compuestos de fórmula A tiene la estructura donde Q, es -C(R?)2- o -C(O)-; Q2 es -C(R?)2-, -C(R?) (Y)-, -C(Y)- o -CH2-CH2-; Q3 es -H o -C(RX)3-; Q4 es -C(R?)2-, -C(0)-, hidroxivinilidina (-CH (CH=CHOH) -) o metil metileno (-CH (CH) 3-) ; Q5 es -C(R?)2- o -C(O)-; X y Y son independientemente -OH, -H, alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de C?-6) , -0-C(0)-R5, -C(0)-OR5, halógeno (es decir, -F, -Cl, -Br o -I) o =0; cada R, es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, alcoxi de C?-6, o alquilo de C?-6. R2 es -H, -OH, -F. -Cl, -Br, -I, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, -OR3, un éster (por ejemplo, -0-C(0)-R4 o -C(0)-0-R4), un tioéster (por ejemplo, -0-C(S)-R o -C(S)-0-R ), un tioacetal (por ejemplo, -S-C(0)-R , o -C(0)-S-R4), un éster de sulfato (por ejemplo, -O-S (O) (0)-0-R4), un éster de sulfonato (por ejemplo, -O-S (O) -0-R4) o un carbamato (por ejemplo, -O-C(0) NH-R4 o -NH-C(O) -0-R4) o R2, junto con el Rx que está unido al mismo átomo de carbono es =0; R3 es -S (0) (0) -OM, -S (0) (0) -0-CH2-CH (0-C (0) -R6) -CH2-0-C (0) R6, -P (0) (0) -0-CH2-CH (0-C (0) -R7) -CH2-0-C (0) -R7, un grupo glucurónido de estructura (B) o R3 es alquilo de Ci-is, alquenilo de C2-?8, alquinilo de C2_18, un éster de Ci-iß o un tioéster de Ci-iß, donde cualquiera de las porciones de Ci-is o C2-i8 anteriores están opcionalmente sustituidas con uno o más átomos de hidrógeno con uno o más grupos 0RPR, (incluyendo -OH) , NHRPR, (incluyendo -NH2) o -SRPR, (incluyendo -SH) seleccionados independientemente, o R3 es un ácido graso de C?-i8, alquinilo de' C2-?o. (J) n-fenil-alquilo de C1-5, (J)n~ fenil-alquenilo de C2-5/ R4 es -H, un grupo protector, alquilo de C1-18 opcionalmente sustituido, alquenilo de C?_?e opcionalmente sustituido, alquinilo de Ci-iß opcionalmente sustituido, aril-alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido, aril-alquenilo de C2-e opcionalmente sustituido, aril- alquinilo de C2_6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de C?-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-6_ heterociclo opcionalmente sustituido, alquinil de C2-6~ heterociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, donde cualquiera de las porciones anteriores están opcionalmente sustituidas en uno, dos, tres, cuatro, cinco o más átomos de carbono o hidrógeno con uno o más seleccionado independientemente de grupos o átomos de -O-, -S-, -NRPR- (incluyendo -NH-) , -NH-C (O)-, -ORPR (incluyendo -OH), -NHRPR (incluyendo -NH2) , -SRPR (incluyendo -SH), =0, =S, =N-OH, -CN, -N02, -F, -Cl, -Br o -I; cada R5 es independientemente alquilo de C?_? lineal o ramificado; cada R6 es independientemente alquilo de C?_?4 lineal o ramificado; cada R7 es independientemente alquilo de Cj.-?4 lineal o PR ramificado o un grupo glucurónido de estructura (B) ; cada R es independientemente -H o un grupo protector seleccionado independientemente; n es 0, 1, 2 ó 3; cada J es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, alquilo de C?- , alquenilo de C?_ , alcoxi de C?_ , carboxi, nitro, sulfato, sulfonilo, un carboxil éster de C?-6 ° un éster de sulfato de C?-6; M es hidrógeno, sodio, -S (O) (0)-0- CH2-CH (O-C (O) -R6) -CH2-0-C (O) -R6, -P (O) (O) -0-CH2-CH (O-C (O) -R-) - CH2-0-C (O) -R7 o un grupo glucurónido de estructura (A); las líneas punteadas en la fórmula 1 representan el enlace doble opcional, siempre que no existan enlaces dobles en ambas posiciones 4-5 y 5-6 y siempre que cuando esté presente un enlace doble, está unido 0 ó 1 grupo Ri a átomos de carbono en las posiciones 1, 2, 4, 5, 6 ó 17, de modo que esos átomos de carbono sean tetravalentes; y las sales, estereoisómeros, isómeros de posición, metabolitos, análogos o precursores. Los compuestos de fórmula A, particularmente donde ambos R1 en la posición 11 no son hidoxilo, alcoxi o una porción que puede hidrolizarse a un hidroxilo, son generalmente adecuados para utilizarse en los métodos y composiciones que se describen aquí, por ejemplo su uso para mejorar las respuestas inmunes Thl de sujetos. Los métodos y dosis de administración son como se describen esencialmente aquí . Métodos de dosificación intermitente. Obtuvimos compuestos de fórmula 1, por ejemplo, BrEA o u éster de BrEA, pueden ser administrados intermitentemente a un sujeto sin algunos de los aspectos indeseables normalmente asociados con la dosificación discontinua. Tales aspectos indeseables incluyen el desarrollo de resistencia de un patógeno (virus tal como el VIH o un parásito Plasmodi um) al agente terapéutico o falla del paciente o sujeto al adherirse a un régimen de dosificación. Los protocolos de dosificación intermitente incluyen la administración de un compuesto de fórmula 1, por ejemplo, oral, tópica o parenteralmente como sigue: (1) dosificación durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20 días, (2) no dosificar el compuesto de fórmula 1 durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 20 días, (3) dosificación durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 20 días y (4) (opcionalmente repetir el protocolo de dosificación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 20, 30 o más veces. Con frecuencia, los pasos de dosificación (1) y (3) serán mantenidos durante aproximadamente 3-15 días, de manera usual, aproximadamente 3-5 días. En general, los pasos (1)- (3) del protocolo de dosificación expuestos anteriormente, se repetirán al menos una vez, de manera típica al menos 2, 3, 4, 5 ó 6 veces. Para infecciones que tienden a ser crónicas, por ejemplo, VIH, HCV u otras infecciones por virus o parásitos crónicas, el protocolo de dosificación intermitente es mantenido típicamente durante un periodo de tiempo relativamente prolongado, por ejemplo, durante al menos aproximadamente 6 meses hasta aproximadamente 5 años. En esos protocolos de dosificación intermitente, los compuestos de fórmula 1 pueden ser administrados por cualquier ruta adecuada, por ejemplo, intramuscular (i.m. o I.M.), subcutánea (s.c. o S.C.), intravenosa (i.v. o I.V.), intradérmica, u otra ruta parenteral, en aerosol utilizando aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg/kg/día, usualmente aproximadamente 0.2-4 mg/kg/día. De manera alternativa, los compuestos de fórmula 1 pueden ser administrados oralmente utilizando de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 40 mg/kg/día, de manera usual aproximadamente 6-20 mg/kg/día. En algunas modalidades, los métodos de dosificación intermitentes incluyen protocolos de dosificación que son comúnmente utilizados para liberar esteroides anticonceptivos a, por ejemplo, mujeres, tales como la dosificación diaria durante 21 días, seguida por la ausencia de dosificación durante 7 días. En general, las formulaciones no acuosas descritas aquí que contienen compuestos de fórmula 1 son administradas i.m. o s.c., mientras que las formulaciones acuosas que contienen compuestos de fórmula 1 son administradas por i.v., i.m., s.c. u otras rutas parenterales. Las dosis diarias pueden ser administradas como una sola dosis, especialmente para dosis dadas parenteralmente, o la dosis puede ser subdividida en dos, tres o cuatro subdosis, usualmente dos, especialmente para dosis dadas oralmente. Las modalidades ejemplares son (a) administrar un compuesto de fórmula 1, por ejemplo, BrEA o un éster o carbonato de BrEA, una vez al día durante 20 días, seguida por (b) ausencia de dosificación durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 o más días y a continuación (c) administrar el compuesto de fórmula 1 al menos una vez más un día, por ejemplo, administrar el compuesto de fórmula 1 una vez al día durante 20 días, y (d) opcionalmente repetir (a), (b) y (c), 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces o más. Un subconjunto de esas modalidades son (a) administrar un compuesto de fórmula 1, por ejemplo, BrEA o un éster o carbonato de BrEA, una vez al día durante 20 días, seguida por (b) ausencia de dosificación durante aproximadamente 10- 40 días y a continuación (c) administrar los compuestos de fórmula 1 al menos una vez más un día, por ejemplo, administrar un compuesto de fórmula 1 una vez al día durante 20 días y (d) repetir opcionalmente (a), (b) y (c) 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces o más. En cualquiera de esas modalidades, el compuesto de fórmula 1 puede ser administrado en dos o tres subdosis por día. Otras modalidades son (a) administrar un compuesto de fórmula 1, por ejemplo, BrEA o un éster o carbonato de BrEA, una vez al día durante aproximadamente 8-12 días, seguida por (b) ausencia de dosificación durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 o más días y a continuación (c) administrar el compuesto de fórmula 1 al menos una vez más un día, por ejemplo, administrar el compuesto de fórmula 1 una vez al día durante aproximadamente 8-12 días, y (d) opcionalmente repetir (a), (b) y (c) , 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, veces o más. Un subconjunto de esas modalidades son (a) administrar un compuesto de fórmula 1, por ejemplo, BrEA o un éster o carbonato de BrEA, una vez al día durante aproximadamente 10 días, seguida por (b) ausencia de dosificación durante aproximadamente 10-40 días y a continuación (c) administrar el compuesto de fórmula 1 al menos una vez más un día, por ejemplo, administrar el compuesto de fórmula 1 una vez al día durante aproximadamente 10 días y (d) repetir opcionalmente (a), (b) y (c) 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces o más. En cualquiera de esas modalidades, el compuesto de fórmula 1 puede ser administrado en dos o tres subdosis por día. Un aspecto de la dosificación intermitente de la invención es verificar la respuesta del sujeto a la dosificación. Por ejemplo, aunque se dosifique a un sujeto que tiene una infección viral (por ejemplo, HCV, VIH, SIV, SHIV) , puede medirse la respuesta del sujeto o el patógeno, por ejemplo, el alivio de uno o más síntomas o un cambio en las partículas infecciosas o ARN viral en el suero. Una vez observada una respuesta puede continuarse la dosis durante uno, dos o tres días adicionales, seguidos por la discontinuación de la dosificación durante al menos un día (al menos 24 horas), usualmente durante al menos 2 ó 3 días. Una vez que la respuesta del sujeto muestra síntomas de remisión (por ejemplo, que el ARN del suero viral comienza a incrementarse) , puede reasumirse la dosificación durante otro curso. El aspecto de la respuesta del sujeto a los compuestos de fórmula 1, es que el sujeto puede mostrar una respuesta medible dentro de un periodo de tiempo breve, de manera usual de aproximadamente 5-10 días, lo cual permite dar seguimiento fácilmente a la respuesta del sujeto, por ejemplo, verificando el título viral de células sanguíneas blancas periféricas ("PBMC") o midiendo los niveles de ácido nucleico viral en la sangre. Pueden verificarse uno o más subconjuntos de células inmunes, por ejemplo, NK, LAK, células dendríticas o células que median las respuestas inmunes de ADCC, durante y después de la dosificación intermitente para verificar la respuesta del sujeto y para determinar cuando está indicada la administración adicional del compuesto de fórmula 1. Esos subconjuntos de células son verificados como se describe aquí, por ejemplo, por citometría de flujo. Para muchos de los tratamientos o métodos descritos aquí, los efectos benéficos prolongados o una respuesta inmune sostenida por un sujeto pueden resultar de una sola administración o de una administración durante unos cuantos días del compuesto de fórmula 1 del tratamiento intermitente con el compuesto de fórmula 1. Una sola administración significa que un compuesto de fórmula 1 es administrado al sujeto en una, dos, tres o más dosis dentro de un periodo de 24 horas y sin que ocurra administración adicional de ningún compuesto de fórmula 1 al sujeto durante al menos aproximadamente 45 días hasta aproximadamente 2 meses, por ejemplo, durante 3, 4, 5, 6 o más meses. Los efectos benéficos o respuestas inmunes prolongadas también pueden persistir después de que sea completado un curso breve de tratamiento (por ejemplo, dosificación diaria durante 2, 3, 4, 5 ó 6 días) y el sujeto no está recibiendo ya ningún compuesto de fórmula 1, o, en algunos casos, cualquier otro tratamiento terapéutico para tratar las causas primarias de la condición patológica del sujeto. Tales efectos benéficos pueden persistir durante más de aproximadamente 5-30 días. En algunos casos, han sido observados efectos benéficos del tratamiento por más de 3 meses (4 ó 5 o más meses) después de un curso breve de tratamiento de un sujeto con un compuesto de fórmula 1. De este modo, la administración de un compuesto de fórmula 1 proporciona un método para proteger efectivamente a un sujeto contra el progreso de una infección o contra las consecuencias adversas de reacciones inmunes indeseables (por ejemplo, inflamación) o contra la inmunosupresión (de la infección, quimioterapia, etc.), sin ninguna dosificación del compuesto durante al menos 3 meses después de un protocolo de dosificación inicial, el cual podría ser un protocolo de dosificación intermitente o continua durante, por ejemplo, 1 día hasta aproximadamente 4 meses (1-15 días, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, etc.).

Métodos de Sintesis . Han sido descritos reactivos y condiciones de reacción que pueden utilizarse para producir los compuestos de fórmula 1, véase, por ejemplo, las citas anteriores, patentes Estadounidenses números 5874598, 5874597, 5874594, 5840900; publicación PCT número WO 9901579. Han sido descritos métodos sintéticos químicos generales para ligar una variedad de porciones orgánicas a varios grupos reactivos. Por ejemplo, en G.T. Hermanson, Bi oconj uga te Techniques , Academic Press, 1996, se describen objetivos funcionales tales como aminoácidos, péptidos y carbohidratos en las páginas 3-136, aunque las químicas de los grupos reactivos en los objetivos funcionales, por ejemplo, amina, tiol, carboxilo, hidroxilo, aldehido, cetona y átomos de hidrógenos reactivos (por ejemplo, -H ligado a una porción donadora de electrones tal como una porción heteroarilo) se describen en las páginas 137-166. Esta referencia también describe reactivos útiles para producir los derivados, por ejemplo, reticuladores de longitud de cero, reticuladores heterobifuncionales, reticuladores homobifuncionales, marcas, sondas y polímeros se describen en las páginas 169-416 y 605-638. Esta referencia también describe métodos sintéticos para modificar oligonucleótidos en las páginas 639-671. En un aspecto, los aminoácidos o péptidos son ligados al esteroide a través del grupo amino utilizando un reactivo de acoplamiento tal como el fosgeno (C1-CO-C1) o Cl- CS-Cl y aminoácidos y esteroides protegidos de manera adecuada, los cuales se protegen según sea necesario. Tal enlace genera una porción -CO-O- o una -CS-O- interviniente entre el aminoácido o péptido y el núcleo esteroideo. Esquemas de Sintesis Ejemplares. A manera de ejemplo y sin limitación, se utilizaron los siguientes métodos para preparar uno o más de los compuestos descritos aquí. Los materiales de partida y variaciones útiles de esos esquemas se encuentran, por ejemplo, en las siguientes referencias, las cuales se incorporan aquí como referencia: A. P. Davis, et al., Tetrahedron Lett., 33: 5111-5112, 1992; I. Takashi, et al., Chem. Pharm. Bull., 34:1929-1933, 1986; I. Weisz, et al., Arch. Pharm., 319: 952-953, 1986; T. Watabe, et al., J. Med. Chem. 13:311-312, 1970; M. Davis, et al., J. Chem. Soc. C, (11) : 1045-1052, 1967; R. C. Cambie, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (20) : 2250-2257, 1977; L. Mínale, et al., J. Chem Soc., Perkin Trans. 1, (20): 2380- 2384, 1974; C. K. Lai, et al., Steroids, 42:707-711, 1983; S. Irie, et al., Synthesis, ( 9) : 1135-1138, 1996; E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 118:8765-8766, 1996; M. E. Annunziato, et al., Bioconjugate Chem., 4:212-218, 1993; N. J. Cussans, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. (8). 1650-1653, 1980; D. H. R. Barton, et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., (9): 393-394, 1978; H. Loibner, et al., Helv. Chim. Acta, 59:2100-2113, 1976; T. R. Kasturi, et al., Proc. Indian Acad. Sci., [Ser.] : Chem. Sci., 90:281-290, 1981; T. Back, J. Org. Chem., 46:1442-1446, 1981; A. Cánovas, et al., Helv. Chim, Acta, 63:486-487, 1980; R. J. Chorvat, et al., J. Org. Chem., 43:966-972, 1978; M. Gumulka, et al., Can. J. Chem., 63:766- 772, 1985; H. Suginome, et al., J. Org. Chem., 55: 2170-2176, 1990; C. R. Engel, et al., Can. Heterocycles, 28: 905-922, 1989; H. Sugimone, et al., Bull, Chem. Soc. Jpn., 62:193-197, 1989; V. S. Salvi, et al., Can. Steroids, 48: 47-53, 1986; C. R. Engel, et al., Can. Steroids, 47: 381-399,1986; H. Suginome, et al., Chem. Lett., (5): 783-786,1987; T. Iwadare, et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun., (11) : 705-706, 1985; H. Nagano, et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., ( 10) : 656-657 , 1985; V. S. Salvi, et al., Steroids, 27: 717-725, 1976; C. H. Engel, et al, Steroids, 25: 781-790, 1975; M. Gobbini, et al., Steroids, 61: 572-582, 1996; A. G. González, et al., Tetrahedron, 46:1923-1930, 1990; S. C. Bobzin, et al., J. Org. Chem., 54: 3902-3907, 1989; B. Solaja, et al., Croat. Chem. Acta, 59:1-17, 1986; Y. Kashman, et al., Tetrahedron, 27:3437-3445, 1971; K. Yoshida, et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 15:1966-1978, 1967; P. B. Solimán, et al., Chem. Commun. (11) : 552-554, 1967; H. Suginome, et al., J. Org. Chem., 55: 2170-2176,1990; H. Suginome, et al., Journal Chem. Lett., (5): 783-786, 1987; G. A. Tolstikov, et al., Zh. Org. Khim., 22:121-132, 1986; T. Terasawa, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, (4): 990-1003, 1979; Z. Zhuang, et al., Yougi Huaxue, (4) : 281-285, 1986; W. T. Smith, et al., Trans. Ky. Acad. Sci., 45:76-77, 1984; A. K. Batta, et al., Steroids, 64:780-784, 1999; B. Rúan, et al., Steroids, 65: 29-39, 2000; L. Garrido, et al., Steroids, 65: 85-88, 2000; P. Ramesh, et al., Steroids, 64: 785-789, 1999; M. Numazawa, et al., Steroids, 64:187-196, 1999; P. N. Rao, et al., Steroids, 64: 205-212, 1999; M. Numazawa, et al., Steroids, 64: 320-327,1999; patentes Estadounidenses 3281431, 3301872, 3325535, 3325536, 3952018, 4602008, 5571795, 5627270, 5681964, 5744453; números de publicación internacional WO 9408588, WO 9508558, WO 9508559, WO 9638466, WO 9809450; patentes del Reino Unido números GB 1168227, GB 813529, GB 802618; patente francesa número 824529; patente Japonesa número JP 45010134; solicitudes de patentes Europeas EP 232788, EP 430078; y patente Alemana número DE 19631189. Esquema de Reacción 1. Para las estructuras mostradas en el esquema de reacción 1, R5-R9 son como se definieron para los compuestos de fórmula 1. De este modo, cuando R5 y R6 son ambos -CH3 en la configuración ß, R7, R8 y R9 son todos -CH2-, H en las posiciones 9 y 14 están en la configuración a, el acetato en la posición 3 está en la configuración ß, y el H en la posición 8 está en la configuración ß, el primer compuesto del esquema de reacción 1 es acetato de DHEA. Los grupos acetato en las posiciones 3, 7, 16, 17 u otras en este esquema de reacción y en otros esquemas de reacción descritos aquí pueden ser independientemente otras porciones éster como se describe aquí, por ejemplo, esteres de C2-50 incluyendo -C (0) - (CH2) 0-.- (CF2)0-4CF3, incluyendo -C(0)-CF3, -C (0) -alquilo de C2.29 opcionalmente sustituido, -C (0) -CH2-alquenilo de C2-2g opcionalmente sustituido, -C (0) -CH2-alquinilo de C2-28 opcionalmente sustituido, -C (0) - (CH2) o-6~fenilo opcionalmente sustituido, o -C (0) - (CH2) o-6- heterociclo opcionalmente sustituido u otras porciones orgánicas como se describe aquí en las referencias citadas. Los sustituyentes típicos para esas porciones orgánicas como se describe aquí, incluye uno, dos, tres o más seleccionados independientemente de -0-, =0, hidroxilo opcionalmente protegido, -S-, tiol opcionalmente protegido, -NH-, -NH2 opcionalmente protegido, -C(0)0H, opcionalmente protegido, C(0)-NH-, -C(0)-NH2, -NH2-C(0)-H, -NH2-C (0) -C0-4H?-9, -NH2-C (0) -O-C0-.H1-9, -CN, -N02, -N3 o halógeno. Los grupos reactivos se protegen según sea necesario, por ejemplo, el =0 usualmente será protegido en la reacción con LiCR que es utilizada para generar el compuesto _1 en el esquema de reacción 1 a continuación.

Esquema de Reacción 1 Abreviaturas : LDA = diisopropilamida de litio; MCPBA = ácido -cloroperbenzoico; TMSC1 = trimetilclorosilano; DMAP = 4- dimetilaminopiridina; Dibromantina = 1, 3-dibromo-4 , 4- dimetilhidantoína . R= CRA, RA = -H o una porción orgánica de C1-C50 como se describe aquí, por ejemplo, -H, -alquilo opcionalmente sustituido de C1-20. -alquenilo opcionalmente sustituido de C1-20. -alquenilo opcionalmente . sustituido de C1-2-0/ " (CH2) 0-6-fenilo opcionalmente sustituido o -(CH2)o-6-heterociclo opcionalmente sustituido.

Esquema de Reacción 2. Los compuestos de la fórmula 2 se prepararon a partir de compuestos de la estructura A mostrado en el esquema de reacción 1 utilizando los últimos dos pasos del Esquema de Reacción 1: (1) dibromantina, (2), LiBr, (3) Li-C-R, donde R es RA y RA es -H o -alquilo opcionalmente sustituido de C?_?2. Cuando R7, R8 y R9 son todos -CH2-, las H en las posiciones 9 y 14 están en la configuración a y H en la posición 8 está en la configuración ß el primer compuesto en el esquema de reacción 1 es acetato de DHEA. Los sustituyentes típicos para la porción alquilo de RA incluyen uno, dos o más seleccionados independientemente de -O-, =0 opcionalmente protegido, hidroxilo opcionalmente protegido, -S- tiol opcionalmente protegido, -NH-, -NH2 opcionalmente protegido, -C(0)OH opcionalmente protegido, •C(0)-NH-, -C(0)-NH2, -NH2-C(0)-H, -NH2-C (O) -C0-4H?-9, -NH2-C (O) O-C0-H?-9, -CN, -N02, -N3 o halógeno.

Esquema de Reacción 2 Esquema de Reacción 3. La bromación alílica en C-7 se efectuó como en el Esquema de Reacción 1. R y RA son como se definieron en los Esquemas de Reacción 1 y 2.

Esquema de Reacción 3 Esquema de Reacción 4. La adición de reactivo de litio (acetiluro de litio cuando R es -CH) a la posición 17 >C=0 en presencia del bromo en C-16 da como resultado la formación de epóxido o en un arreglo de pinacol. De manera alternativa, los compuestos fuera de la estructura 3 pueden ser deshidratados por catálisis acida moderada para formar compuestos de fórmula 4 mediante el tratamiento del alqueno con Br2, H20. R y RA son como se definieron en los Esquemas de Reacción 1 y 2.

Esquema de Reacción 4 Esquema de Reacción 5. El borohidruro de sodio da una mezcla de epímeros en C-7, los cuales pueden ser separados por métodos estándar, por ejemplo, CLAP, CCF o cromatografía en columna. Para obtener el compuesto 7a-OH puro, se efectúa la bromación alílica seguida por hidrólisis como se describe en los Esquemas de Reacción 1 y 3.

Esquema de Reacción 5 Esquema de Reacción 6 Esquema de Reacción 6. Los compuestos de fórmula 6 son preparados por tratamiento de acetato con acetiluro de litio como en los Esquemas de Reacción 1, 2, 3 ó 4. R y RA son como se definieron en los Esquemas de Reacción 1 y 2. Esquema de Reacción 7. Los compuestos de fórmula ]_ son preparados a partir del 3-acetato con los reactivos descritos en los Esquemas de Reacción 1 y . R y R4 son como se definieron en los Esquemas de Reacción 1 y 2.

Esquema de Reacción 8. Los compuestos de Fórmula 8 on preparados a partir de los compuestos de fórmula A por reducción con borohidruro de sodio en C-17 seguida por acetilación.

Esquema de Reacción 9. El material inicial se hizo utilizando las reacciones descritas en los Esquemas de reacción 1 y 3. Esquema de Reacción 9 Esquema de Reacción 10. La reducción y acetilación en C-3 y la hidrólisis y oxidación en C-17 permitirá que los compuestos de fórmula 10a y 10b experimenten funcionalización como se muestra en los Esquemas de Reacción 1-9 en C-3, C-16 y C-17. El 7-oxo acetato puede ser sustituido por el 3-acetato del compuesto de fórmula A y la funcionalización en C-3. C-16 y C-17 se logra de manera similar para los compuestos 7-oxo utilizando las reacciones mostradas en los Esquemas de Reacción 1-9. El tratamiento de 10a con LDA, seguido por alquilación del enolato permite la introducción de cadenas laterales tales como R10, las cuales pueden ser por ejemplo, alquilo de C1-C20 (metilo, etilo), alquenilo de C1-C20 (CH2=CH2)o-ó-) . bencilo, - ^CH2) ?.4-0- (CH2) o-.-CH3.

Esquema de Reacción 10 Los esquemas 1-9 muestran la introducción de la función hidroxilo en las posiciones mostradas. Los métodos para convertir hidroxilo a otros grupos funcionales se efectúan esencialmente como se describe, por ejemplo, en las referencias citadas aquí. Por ejemplo, los esteres de los compuestos de fórmulas l-10c, tales como -0-C(0)-RB donde RB es una porción orgánica de C1-50 se preparan a partir del alcohol esteroideo con tratamiento con el anhídrido de ácido o cloruro de ácido (RB-C(0)-C1) apropiado para formar cualquier éster deseado. Los éteres, tales como -0-RB, se preparan a partir de alcoholes mediante la formación del alcóxido de metal alcalino (Na+ o K+) seguido por el tratamineto con un yoduro primario o secundario (RB-I). los tionoésteres, RB-C(S)-0- se preparan tratando el éster RB-C(0)-0- con reactivo de Lawesson. Los sulfatos, NaO-S (O) (O) -0-, RB-0-S (0) (O) -0-, por ejemplo, CH3 (CH2) a-i8~S (O) (0) -0-, se preparan por el tratamiento de alcoholes con ácido clorosulfónico seguido por NaOH o alternativament epor oxidación de sulfitos utilizando KMn04. Si se desea el alquil (por ejemplo, metil) éster puede utilizarse alquilcloro-sulfonato (metilcloro-sulfonato) . Los sulfitos H0-S(0)-0 y sales de amonio NH4 0-S (0) -0 o esteres RB0-S(0)-0 (por ejemplo, CH3 O-S(O)-O-) se preparan por métodos estándar. Las sales de amonio se preparan mediante el tratamiento de alcoholes con amoniaco y dióxido de azufre.

Los esteres tales como los alquil, alquenil y alquinil esteres (por ejemplo metil éster) se obtienen cuando los alcoholes son tratados con alquilclorosulfito (metilclorosulfito) , alquenilclorosulfito o alquinilclorosulfito en presencia de una base adecuada tal como la trietilamina. Los fosfoésteres, RB0-P (0RPR) (0) -0- se preparan tratando el alcohol con dietilclorofosfato en presencia de Na2C03. De manera alternativa, si el alcohol es tratado con diésteres de alcohol en presencia de trifenilfosfina (PPh3) y dietilazodicarboxilato (DEAD) se forman los triésteres correspondientes con inversión (reacción de Mitsunobu) . Los fosfotioésteres, RB0-P (SRPR) (0) -0- son generados mediante el tratamiento de alcoholes con el análogo monotio del dietilclorofosfato de acuerdo a lo descrito para los fosfoésteres que producen los fosfotioéstres . Los carbonatos, RB-C(0)-0- son generados a partir del alcohol esteroide correspondiente utilizando el cloroformiato (RB-C (0) -Cl) , por ejemplo, alquil de C?-20, alquenilo o alquinil cloroformiato (por ejemplo CH3 (CH2) 0-5-C (0) Cl) . Los carbamatos, RB-NH-C (0) -0-se producen a partir de alcoholes esteroideos mediante el tratamiento con isocianatos (RBN=C=0) o NaOCN en presencia de ácido trifluoroacético. Los esteres de aminoácidos, ZNX-CMY- C(0)-0- son generados acoplando el alcohol esteroideo con el cloruro de ácido del aminoácido protegido en el átomo de N.

La oxidación de grupos hidroxilo que están ligados al núcleo esteroideo es utilizado para obtener cetonas y funcionalidades relacionadas. Por ejemplo, la conversión de alcoholes a acetonas puede lograrse utilizando una variedad de agentes oxidantes tales como el Cr03 en AcOH, o cloroformiato de piridinio, dicromato de piridinio o cloruro de oxalilo con trietilamina (oxidación de Swern) . Las tiocetonas (=S) son preparadas tratando cetonas con reactivo de Lawesson (2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3, 2, 4-diatiadifosfetan- 2/ 4-disulfito; comercialmente disponible de Aldrich) . Los tioacetales, -C (SRB) (SRB) -, son preparados a partir de cetonas { -C {0) - ) por tratamiento con tioles RB-SH bajo condiciones de catálisis acida (por ejemplo, HCl) . Los fosfonoésteres, RO- P(ORPR) (O)-, son generados por la adición de diéster de ácido fosforoso a cetonas en presencia de KF para producir hidroxi fosfonoésteres . Opcionalmente el grupo hidroxi puede ser removido utilizando la secuencia de deshidratación e hidrogenación. La sustitución del grupo hidroxilo es utilizada para generar un número de funcionalidades. Por ejemplo, los tioles -SH, son preparados a partir de alcoholes por la conversión del alcohol con inversión al bromuro utilizando PBr3. El tratamiento del bromuro con tiourea seguido por NaOH da el tiol. Los tioéteres, RB-S- son preparados a partir de tioles por tratamiento con NaOH y el haluro requerido, por generalmente se preparan utilizando el rearreglo de Hoffmann (Br», NaOH) de la amida (NH2-C (0) -esteroide) o el rearreglo de Curtius (NaN3) del cloruro de ácido del esteroide. El sustituyente RB puede ser posteriormente introducido por alquilación. Los alcoholes esteroideos pueden ser utilizados como materiales iniciales bajo condiciones de Mitsunobu estándar (PPh , DEAD) para producir sulfonamimdas de N-Boc utilizando N- (t-butoxicarbonil) -p-toluensulfonamida. Se puede remover selectivametne cualquier grupo protector. El tratamiento con ácido trifluoroacético da la sulfonaminada (RB-S (0) (0) -NH-esteroide. De manera alternativa, el naftalenido de sodio desprotege para dar el compuesto N-Boc. Las aminas (NH2-esteroide) pueden ser convertidas a amidas (RBNH-C (0) -esteroide) utilizando cloruros de acilo (RB-C(0)- Cl) . El tratamiento con cloroformiato de etilo da el N-carbamato (RB0-C (0) -NH-esteroide) . La amina (NH2-esteroide) puede ser alquilada con un a-bromoéster (RB-C (0) -CHY-NH ) para dar el esteroide sustituido con aminoácido (RB-0-C (0) -CHY-NH-esteroide) . Donde reacciones tales como sustituciones dan una mezcla de productos, el intermediario deseado es separado opcionalmente de otros productos o al menos enriquecida parcialmente (por .ejemplo, enriquecida aproximadamente 10 veces, usualmente al menos aproximadamente 50-100 veces) de los otros productos antes de que sean conducidas reacciones posteriores. La sustitución en los átomos de carbono del esteroide generalmente procederá con mayor eficiencia en la posición 3, el cual relativamente hablando, no está impedido estéricamente y C-17 es generalmente un tanto menos accesible que la posición C-3. Las reactividades relativas de las posiciones C-3, C-7, C-17 y C-16 le permiten a uno utilizar sus reactividades para controlar la introducción secuencial de diferentes grupos funcionales en la misma molécula esteroidea. También grupos, tales como el hidroxilo en posiciones no reactivas, C-3 o C-17, pueden ser protegidos o desprogegidos secuencialnente para permitir la introducción de grupos funcionales en otras posiciones, tales como C-7 o C-16. Polímeros tales como el PEG son ligados a los compuestos esencialmente como se describió anteriormente. Por ejemplo, el PEG200 o el PEG300 son ligados al esteroide en las posiciones 3, 7, 16, 17 u otras por un enlace éter (PEG-O-esteroide) utilizando un alcóxido de PEG (PEG-ona), para desplazar el bromuro de esteoide. De manera alternativa, el PEG-Br puede ser tratado con el alcóxido de esteroide. Los esteres de polietilén glicol tales como aquellos descritos en la patente Estadounidense 5681964 también pueden ser preparados utilizando un compuesto de fórmula 1 adecuado y ios métodos descritos aquí. Los monosacáridos o polisacáridos y oligonucleótidos son ligados a los grupos hidroxilo del esteroide utilizando métodos conocidos, véase por ejemplo, la patente Estadounidense 5627270. Los análogos esteroideos de fórmula 1 que comprenden uno o más heteroátomos en el anillo son sintetizados de acuerdo a los siguientes métodos. Esquema de Reacción . Los compuestos de fórmula 1 que comprenden dos o tres heteroátomos en el anillo se preparan como se muestra en los esquemas de reacción. En el esquema de reacción, X es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; R40 es -H o -Br; R4 es una porción orgánica que tiene aproximadamente 12 átomos de carbono o menos, típicamente alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, hidroximetilo, etilo, propilo) o alquenilo de C2-C8 opcionalmente sustituido que tiene un solo enlace doble (por ejemplo, vinilo) con 1, 2, 3, o más sustituyentes seleccionados independientemente (por ejemplo, -OH, COOH, -0-) y con cualesquier sustituyentes que comprendan un grupo funcional que esté generalmente protegido. La preparación del compuesto 20_ a partir de 19 se logra utilizando un alcohol tal como HOC (CH3) 2C (CH3) 2OH en ácido (H+) (B. H. Lipshutz et al., Synth . Commun .12: 267 , 1982). El uso de un grupo protector voluminoso facilita la generación de un enlace doble en la posición 5-6 sobre la posición 4-5.

Esquema de Reacción 11 - 14 13 16 Esquemas de Reacción 12A-12D. Los compuestos de la estructura 1_2 como se muestra de manera general en los esquemas de reacción posteriores. La mayoría de las reacciones se condujeron esencialmente de acuerdo a lo descrito. Véase por ejemplo, W.D. Langley, Org. Syn . I. 122, 1932 (compuesto 3_0) ; R. Ratcliffe et al., J. Org. Chem . 35: 4000, L970 (compuesto 32): A. I. Meyers et al., J. Org. Chem . 39: 2787, 1974 (compuesto 3_3, 41): J.L. Isidor et al., J. Org. Chem . 38: 544, 1973 (compuesto 35) G. Wittig et al., Chem. Ber. 87: 1318, 1954 (compuesto 36) P.M. Pojer et al., Tet . Let t . 3067, 1976 (compuesto 38); A. Maercker, Org. Rea ct . 14: 270, 1965 (compuesto 37) E.J. Corey et al., Tet . Let t . 3269 1975 (compuesto 3_7) ; R.S. Tipson, J. Org. Chem . 9: 235, 1944 (compuesto 39); G.W. Kabalka, J. Org. Chem . 51: 2386, 1986: B.B. Carson et al., Org. Syn th . 1: 179, 1941 (compuesto 4_3) ; H.J. Bestman et al., Justus Li ebigs Ann . Chem . 693: 132 1966 (compuesto 39); M. Miyano et al., J. Org.

Chem . 37: 268, 1972 (compuesto 51) W.H. Glaze et al., J. Org. Chem . 33: 1987, 1968 (compuesto 52) .

Esquema de Reacción 12A AgCI 42 R40 = H 12 X=O Los compuestos de la estructura 12 donde X es NH, S y CH2 se prepararon como se muestra en los esquemas de reacción 12B, 12C y 12D respectivamente.

Esquema de Reacción 12B Esquema de reacción 12C Esquema de Reacción 12D 53 Zn, THF 12 X = CK Esquema de Reacción 13. El esquema de reacción y las reacciones mostradas a continuación son utilizados para preparar el compuesto de estructura _13_ y los compuestos relacionados que se utilizaron para introducir oxígeno, carbono, nitrógeno o azufre en las posiciones de R y R8 de los compuestos de fórmula 1. Los reactivos en la preparación del compuesto _63, 3-cloro-2-metilpropeno (No. de Reg 563-47- 3) , están comercialmente disponibles (por ejemplo, Aldrich, Fluka) .

Esquema de Reacción 13 63 El compuesto 5_9 y los análogos del compuesto 5_9 donde CH2, S o NH, CH2 que reemplaza al oxígeno se preparó como se muestra en los esquemas de reacción siguientes. Las condiciones adecuadas para la conversión de los compuestos 106 a 107 han sido descritos (T. Hamada et al., Heterocycles 12: 647, 1979; T. Hamada et al., J. Am. Chem. Soc. 108: 140, 1986) . 90 1)ozonólisis 2) condensación aldólica 84 1) ozonólisis 2) condensación aldólica cloruro de ß-metoxietoxietilo (MEM)-CI) 95 H , H20 .O. 95 H3C' O' O' OH 96 -. cloruro de tosilo ,, „ ^^^ -,-.- --•-.- - -r- 96 ^ H3C ^ O O OTos 97 H2S (0 .O. 97 H3C' O' ' 'SH 98 NH3 (I) -O. 97 O O NK H3C' 99 .C 8 5= ?! ^ H3C O' O" "S" AT (CH3CO)2O 100 3C CH3 ZnBr ,S. .S. .OH 00 H3C 101 ,Tos 99 cloruro de tosilo MEM— O ^N' 103 H Aos 103 1)ZnBr,THF HO' ?' 2)H20 104 H RPR = -CH2-S-CH3 2) t-butillitio 117 Y=O, S, NH t-butanol t-butóxido de potasio La conversión de la porción de metil cetona (-C(O) CH3) en los compuestos que tienen la estructura (R-C(0)-CH3) en otras funcionalidades se afectuó como sigue. Se escindió la metil cetona para dar una porción carboxilo utilizando, por ejemplo, Br2 o I2 en base, seguida por el tratamiento con ácido (H30+) esencialmente como se describe en (S.J. Chakrabarty Oxida ción en Quími ca Orgáni ca Parte C, W. Trahnnousy, editor, Academic Press, NY, 1987, capítulo 5; L.J. Smith et al., Org. Syn th , III 302, 1953), para obtener R-C (O) -OH. El ácido carboxílico se redujo a un alcohol utilizando LiAlH... La conversión del ácido carboxílico al bromuro se completa, utilizando, por ejemplo, Br: en agua, esencialmente como se describe en (J.S. Meck et al., Org. Syn th , V, 126, 1973; A. Mckillop et al., J. Org. Chem . 34: 1172, 1969) .

Los compuestos de la estructura 1_1 se bromaron utilizando N-bromosuccinimida para obtener esteroides y análogos con bromo en la posición 7.

X = O, NH, S,CK íe Los compuestos HA se desprotegieron para producir los compuestos de aldehido _12. Como se muestra en el esquema de reacción 11, el átomo de bromo se encuentra finalmente en la posición 7. El bromo puede ser convertido a un hidroxilo mediante la reacción del esteroide con base (por ejemplo, KOH acuoso) , y el hidroxilo puede a su vez ser protegido utilizando métodos conocidos, por ejemplo, utilizando CßA- CH2-Br y base (KOH) . El alcohol es protegido y desprotegido esencialmente utilizando los métodos descriso, véase, por ejemplo, W.H. Hartung et al., Org. Rea ct . 7:263, 1953; E.J. Rerst et al., J. Org. Chem . 29: 3725; A.M. Félix et al., J. , Org . Chem . 43: 4194, 1978; D.A. Evans et al., J. Am . Chem . Soc . 101: 6789, 1979; número de publicación internacional WO 98/02450. Se utilizaron reacciones similares para convertir el bromo en otras posiciones a hidroxilo. Otros sustituyentes están ligados a los esteroides como se describe en los esquemas de reacción 1-10. También son adecuadas otras rutas alternativas para introducir un grupo funcional en la posición 7. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 1 que tienen un enlace doble en la posición 5-6 y no están sustituidos en la posición 7 esta opcionalmente protegidos, por ejemplo grupos hidroxilo que están protegidos con acetato, y se introduce una acetona en la posición 7 por oxidación con ácido crómico esencialmente comparación se describe (patente Estadounidense 2170124). El carbonilo (=0) en 7 se reduce a un hidroxilo utilizando condiciones moderadas, por ejemplo Al(Oi-Pr)3, para evitar reducir el enlace doble 5-6. El uso de condiciones reductoras más fuertes, por ejemplo, la reducción con LiBH4 en THF, conduce a la conversión del carbonilo en la posición 7 al hidroxilo y a la reducción del enlace doble 5-6 y otros enlaces dobles que pueden estar presentes en la molécula. La hidrogenación selectiva de un enlace doble en la posición 16-17 sin reducción de un enlace doble en 5-6 se logra utilizando H2 y Pd. En general, las cetonas (=0) pueden ser protegidas utilizando un glicol, por ejemplo, la reacción con etilen glicol con ácido p-toluensulfónico y el benceno, antes de que se conduzcan reacciones de oxidación o reducción posteriores.

Varios grupos que pueden comprender los compuestos de fórmula 1 descritos aquí, por ejemplo, grupos hidroxilo o cetonas unidas al núcleo esteroideo, o grupos alquilo sustituidos, heterociclos sustituidos, aminoácidos y péptidos, pueden contener una o más porciones reactivas tales como hidroxilo, carboxilo, amino o tiol. Los intermediarios utilizados para producir compuestos de fórmula 1 pueden ser protegidos como es evidente en la técnica. Los grupos protectores no cíclicos y las reacciones de escisión correspondiente se describen en "grupos protectores en Química Orgánica", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc. New York, 1991, ISBN 0-471 62301-6) (aquí posteriormente "Greene") y no se detallarán aquí. En el contexto de la presente invención, esos grupos protectores son grupos que pueden ser removidos de la molécula de la invención sin cambiar irreversiblemente la estructura del enlace covalente por el estado de oxidación/reducción del resto de la molécula. Por ejemplo, el grupo protector, -RPR, que está unidG a un grupo -O- o -NH- puede ser removido de' -OH o -NH2, respectivamente, sin afectar otros enlaces covalentes en la molécula. A veces, cuando se desee, puede ser removido más de un grupo protector a la vez, o puede ser removido secuencialmente. En compuestos de la invención que contienen más de un grupo protector, los grupos protectores son los mismos o diferentes.

Los grupos protectores son removidos por procedimientos conocidos, aunque se comprenderá que los intermediarios protegidos caen dentro del alcance de esta invención. La remoción del grupo protector puede ser ardua o fácil, dependiendo de factores económicos y la naturaleza implicada en las conversiones. En general, se utilizará un grupo protector con aminas exocíclicas o con grupos carboxilo durante la síntesis de un compuesto de fórmula 1. Para la mayoría de las aplicaciones terapéuticas los grupos amina deberán ser desprotegidos. Los grupos protectores comúnmente son empleados para proteger contra la modificación covalente de un grupo sensible en reacciones tales como la alquilación o acilación. Comúnmente, los grupos protectores son removidos por, por ejemplo, hidrólisis, eliminación o aminólisis. De este modo, las consideraciones funcionales simples serán suficientes para guiar la selección de un grupo protector reversible o irreversible en un sitio dado sobre los compuesto de la invención. Los grupos protectores adecuados y los criterios para su selección se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Eds. "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica" 2da edición, Wiley Press, en pps. 10-142, 143-174, 175-223, 224-276, 277-308 y 406-454. La determinación de si un grupo protector es hecho de manera convencional, por ejemplo, de acuerdo a lo ilustrado por Kocienski, Philip J. : ""Grupos Protectores" (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) (aquí posteriormente "Kocienski"), Sección 1.1, página 2, y el Capítulo 1 de Greene, páginas 1-9. En particular, un grupo es un grupo protector si cuando, sobre una relación molar, el 90% de ese grupo protector ha sido removido por una reacción de desprotección, no más de 50%, típicamente 25%, de manera más típica 10%, de las moléculas del producto desprotegido de la invención han experimentado cambios en la estructura de su enlace covalente o estado de oxidación/ reducción i diferentes a aquéllos ocasionados por la remoción del grupo protector. Cuando múltiples grupos protectores del mismo tipo están presentes en la molécula, las relaciones molares son determinadas cuando todos los grupos de ese tipo son removidos. Cuando están presentes múltiples grupos protectores de diferentes tipos en la molécula, cada tipo de grupo protector es tratado (y las relaciones molares son determinadas) independientemente o en conjunto con otros dependiendo si las condiciones de reacción de desprotección pertinentes para un tipo son también pertinentes para los otros tipos presentes. En una modalidad de la invención, un grupo es un grupo protector si cuando, sobre la base de una relación molar determinada por técnicas convencionales, 90% de ese grupo protector ha sido removido por una reacción de desprotección convencional, no más del 50%, típicamente el 25%, y de manera más típica el 10% de las moléculas del producto desprotegido de la invención han experimentado cambios irreversibles en la estructura de su enlace covalente o estado de oxidación/reducción diferentes a aquéllos ocasionados por la remoción del grupo protector. Los cambios irreversibles requieren reacciones químicas (más allá de aquellas resultantes de la hidrólisis acuosa, neutralización ácido/base o separación convencional, aislamiento o purificación) para restablecer la estructura del enlace covalente o estado de oxidación/reducción de la molécula desprotegida de la invención. Los grupos protectores también se describen en detalle junto con los conceptos generales y estrategias específicas para su uso en Kocienski, Philip J. ; "Grupos Protectores"" (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), el cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. En particular el Capítulo 1, Grupos Protectores: Una Vista General, páginas 1-20, Capítulo 2, Grupos Protectores de Hidroxilo, páginas 21-94, Capítulo 3, Grupos Protectores de Diol, páginas 95-117, Capítulo 4, Grupos Protectores de Carboxilo, páginas 118-154, Capítulo 5, Grupos Protectores de Carbonilo, páginas 155-184, Capítulo 6, Grupos Protectores de Amino, páginas 185-243, Capítulo 7, Epílogo, páginas 244-252, e índice, páginas 253-260, incorporadas específicamente en el contexto de su contenido. De manera más particular, las Secciones 2.3 Silil Éteres, 2.4 Alquil Éteres, 2.5 Alcoxialquil Éteres (Acétales). 2.6 Revisiones (grupos protectores de hidroxilo y tiol), 3.2 Acétales, 3.3 Derivados de Silileno, 3.4 Derivados de 1,1,3,3- Tetraisopropildisiloxanilideno, 3.5 Revisiones (grupos protectores de diol), 4.2 Esteres, 4.3 2, 6, 7- Trioxabiciclo [2.2.2] octanos [OBO] y Otros Ortoésteres, 4.4. Oxazolinas, 4.5 Revisiones (grupos protectores de carboxilo) 5.2 0, 0-Acetales, 5.3 S, S-Acetales, 5.4 0, S-Acetales, 5.5 Revisiones (grupos protectores de carbonilo), 6.2 Derivados de N-Acilo, 6.3 Derivados de N-Sulfonilo, 6.4 Derivados de N- Sulfonilo, 6.5 Derivados de N-Alquilo, 6.6 Derivados de N- Sililo, 6.7 Derivados de Imina y 6.8 Revisiones (grupos protectores de amino) , cada uno de los cuales se incorporan específicamente y donde se discute la protección/ desprotección de las funcionalidades requeridas. Más aún, las tablas "índice de los Grupos Protectores Principales" que aparecen en el lado interno de la cubierta frontal y la página frontal, "Abreviaciones" en la página xiv y "reactivos y solventes" en la página xv se incorporan totalmente aquí en su lugar. Los grupos protectores de hidroxilo se describen en Green en las páginas 14-118 e incluyen Éteres (Metilo) ; Metil Éteres Sustituidos (Metoximetilo, Metiltiometilo, t- Butiltiometilo, (Fenildimetilsilil) etoximetilo, Benciloximetilo, p-Metoxibenciloximetilo, (4-Metoxifenoxi) metilo, Guaiacolmetilo, t-Butoximetilo, 4-Penteniloximetilo, Siloximetilo, 2-Metoxietoximetilo, 2, 2, 2-Tricloroetoximetilo, Bis (2-cloroetoxi) metilo, 2-(Trimetilsilil) etoxi etilo, Tetrahidropiranilo, 3-Bromotetrahidropiranilo, Tetrahidroptiopiranilo, 1-Metoxiciclohexilo, 4- metoxitetrahidropiranilo, 4-Metoxitetrahidrotiopiranilo, 4- Metoxitetrahidroftiopiranil S,S-Dióxido, 1- [ (2-Cloro-4-metil ) fenil] -4-metoxipiperidin-4-ilo, 1, 4-Dioxan-2-ilo, Tetrahidrofuranilo, Tetrahidrotiofuranilo, 2, 3, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-Octahidro-7, 8, 8-trimetil-4 , 7-metanobenzofuran-2-ilo) ; Etil Éteres Sustituidos ( 1-Etoxietilo, 1- (2-Cloroetoxi) etilo, 1-Metil-l-metoxietilo, 1-Metil-l-benziloxietilo, 1-Metil-l-benciloxi-2-fluoroetilo, 2, 2, 2-Tricloroetilo, 2-Tri etilsililetilo, 2 (Fenilselenil) etilo, t-Butilo, Alilo, p-Clorofenilo, p-Metoxifenilo, 2, -Dinitrofenil, Bencilo); Bencil Éteres Sustituidos (p-Metoxibencilo, 3,4-Dimetoxibencilo, o-Nitrobencilo, p-Nitrobencilo, p-Halobencilo, 2, 6-Diclorobencilo, p-Cianobencilo, p-Fenilbencilo, 2- y 4-Picolilo, 3-Metil-2-picolil N-Oxido, Difenilmetilo, p, p ' -Dinitrobenzhidrilo, 5-Dibenzosuberilo, Trifenilmetilo, alfa-Naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, Di (p-metoxifenil ) fenilmetilo, Tri (p-metoxifenil)metilo, 4- (4 ' -Bromofenaciloxi) fenildi-fenilmetilo, 4,4', 4"-Tris (4, 5-dicloroftalimidofenil ) metilo, 4, 4 ' , 4"-Tris (levulinoiloxifeníl ) metilo, 4,4',4"-Tris (benzoiloxifenil) metilo, 3- (Imidazol-1-ilmetil) bis (4 ' , "-dimetoxifenil ) metilo, l,l-Bis(4-metoxifenil)-l'-pirenilmetilo, 9-Antril, 9- (9-Fenil) xantenilo, 9- ( 9-Fenil-10- oxo)antrilo, 1, 3-Benzoditiolan-2-ilo, Bencisotiazolilo, S,S- Dióxido) ; Silil Éteres (Trimetilsililo, Trietilsililo, Triisopropilsililo, Dimetilisopropilsililo, Dietilisopropilsililo, Dimetilhexilsililo, t-Butildimetilsililo, t-Butil difenilsililo, Tribencilsililo, Tri-p-xililsililo, Trifenílsililo, Difenilmetilsililo, t-Butilmetoxifenilsililo) ; Esteres (Formiato, Benzoilformiato, Acetato, Cloroacetato, Dicloroacetato, Tricloroacetato, Trifluoroacetato, Metoxiacetato, Trifenil-metoxiacetato, Fenoxiacetato, p-Clorofenoxiacetato, p-poli-Fenilacetato, 3-Fenilpropionato, 4-Oxopentanoato (Levulinato) , 4,4- (Etilenditio) pentanoato, Pivaloato, Adamantoato, Crotonato, 4-Metoxicrotonato, Benzoato, p-Fenilbenzoato, 2 , 4 , 6-Trimetilbenzoato (Mesitoato) ; Carbonatos (Metil, 9-Fluorenilmetilo, Etilo, 2, 2, 2-Tricloroetilo, 2-(Trimetilsilil) etilo, 2- (Fenilsulfonil) etilo, 2- (Trifenilfosfonio) etilo, Isobutilo, Vinilo, Alilo, p-Nitrofenilo, Bencilo, p-Metoxibencilo, 3,4-Dimetoxibencilo, o-Nitrobencilo, p-Nitrobencilo, Tiocarbonato de S-Bencilo, 4-Etoxi-l-naftilo, Ditiocarbonato de Metilo) ; Grupos con Escisión Ayudada (2-yodobenzoato, 4-Azidobutirato, 4-Nitro-4-metilpentanoato, o- (Dibromometil) benzoato, 2-Formilbencensulfonato, . Carbonato de 2- (Metiltiometoxi ) etilo, 4- (Metiltiometoxi) butirato, 2- ( Met iltiomet oximetil ) benzoato) ; Esteres Misceláneos (2, 6-Dicloro-4-metilf enoxiacetato, 3,3- tetrametil-butil) fenoxiacetato, 2,4-Bis (l, l- dimetilpropil) fenoxiacetato, Clorodifenilacetato, Isobutirato, Monosuccinoato, (E) -2-Metil-2-butenoato (Tigloato) , o- (Metoxicarbonil) benzoato, p-poli-Benzoato, a-Naftoato, Nitrato, N, N, N' ,N' -Tetrametilf osf orodiamidato de Alquilo, N- Fenilcarbamato, Borato, Dimetilfosf inotioil, 2,4-Dinitro- fenilsulfenato) ; y Sulfonatos (Sulfato, Metansulfonato (Mesilato) , Bencilsulf onato, Tosilato (Tos) ) . De manera más típica los grupos protectores de hidroxi incluye metil éteres sustituidos, bencil éteres sustituidos, silil éteres y esteres incluyendo esteres de ácido sulfónico, de manera aún más típica, trialquilsil éteres, tosilatos y acetatos. Los grupos protectores de 1,2- y 1,3-diol se describen en Green en las páginas 118-142 e incluyen Acétales y Cetales Cíclicos (Metileno, Etilideno, 1-t-Butiletilideno, 1-Feniletilideno, (4-Metoxif enil) etilideno, 2,2,2- Tricloroetilideno, Acetónido (Isopropilideno) , Ciclopentilideno, Ciciohexilideno, Cicloheptilideno, Bencilideno, p-Metoxibe.icilideno, 2, -Dimetoxibencilideno, 3, -Dimetoxibencilideno, 2-Nitrobencilideno) ; Orto Esteres Cíclicos (Metoximeti.leno, Etoxi etileno, Dimetoximetileno, 1-Metoxietilideno, 1-Etoxietilidino, 1, 2-Dimetoxietilideno, alf a-Metoxibencilideno, Derivado de 1-(N,N- Dimetilamino) etilideno, Derivado de alfa- (N, N-Dimetilamino) bencilideno, 2-0xaciclopentilideno) ; y Derivados de Sililo (Grupo Di-t-butilsilileno, Derivado de 1, 3- ( 3, 3-Tetraiso- propildisiloxanilideno) , Derivado de Tetra-t- butoxidisiloxano-1, 3-diilideno, Carbonatos Cíclicos, Boronatos Cíclicos, Boronato de Etilo, Boronato de Fenilo) De manera más típica, los grupos protectores de 1,2- y 1,3-diol incluyen epóxidos y acetónidos. Los grupos protectores de amino típicos se describen en Greene en las páginas 315-385 e incluyen Carbamatos (Metilo y Etilo, 9-Fluorenilmetilo, 9(2- Sulfo) fluoroenilmetilo, 9- (2, 7-Dibromo) fluorenilmetilo, 2,7- Di-t-butil- [9- (10, 10-dioxo-lO, 10, 10, 10-tetrahidrotioxantil ) ] -metilo, 4-Metoxi-fenacilo) ; Etilo Sustituido (2,2,2-Tricloroetilo, 2-Trimetilsililetilo, 2-Feniletílo, 1-(1-Adamantil) -1-metiletilo, 1, l-Dimetil-2-haloetilo, 1,1-Dimetil-2, 2-dibromoetilo, 1, 1-Dimeti1-2, 2,2, -tricloroetilo, 1-Metil-l- (4-bifenilil)etilo, l-(3, 5-Di-t-butilfenil) -1-metiletilo, 2-(2'- y ' -Piridil ) etilo, 2-(N,N-Diciclohexilcarboxamido) etilo, t-Butilo, 1-Adamantilo, Vinilo, Alilo, 1-Isopropilalilo, Cinamilo, 4-Nitrocinamilo, 8-Quinolilo, N-Hidroxipiperidinilo, Alquildítio, Bencilo, p-Metoxibencilo, p-Nitrobencilo, p-Bromobencilo, p-Clorobencilo, 2 , -Diclorobencilo, 4 -Metilsulfinilbencilo, 9-Antrilmetilo, Difenilmetilo) ; Grupos con Escisión Ayudada (2-Metiltioetilo, 2-Metilsulfoniletilo, 2- (p- Toluensulfonil) etilo, [2- (1, 3-Ditianil) ]metilo, 4-Metiltiofenilo, 2, 4-Dimetiltiofenilo, 2-Fosfonioetilo, 2- Trifenilfosfonioisopropilo, 1, l-Dimetil-2-cianoetilo, m-Cloro-p- aciloxibencilo, p- (Dihidroxiboril) bencilo, 5- Bencisoxazolilmetilo, 2- (Trifluorometil) -6-cloromonilmetilo) ; Grupos Capaces de la Escisión Fotolítica (m-'nitrofenilo, 3,5- Dimetoxibencilo, o-Nitrobencil, 3, -Dimetoxi-6-nitrobencilo, Fenil (o-nitrofenil)metilo) ; Derivados del Tipo de la Urea Derivado de (Fenotiacinil.- (10) -carbonilo, N'-p- Toluensulfonilaminocarbonilo, N ' -Fenilaminotiocarbonilo) ; Carbamatos Misceláneos (t-Amilo, S-Bencil Tiocarbamato, p- Cianobencilo, Ciclobutilo, Ciciohexilo, Cíclopentilo, Ciclopropilmetilo, p-Deciloxibencilo, Diisopropilmetilo, 2,2- Dimetoxicarbonilvinilo, o- (N, N-Dimetil-carboxamido) bencilo, 1, 1-Dimetil-3- (N, -dimetilcarboxamido) propilo, 1,1- Dimetilpropinilo, Di (2-piridil) metilo, 2-Furanilmetilo, 2-Yodoetilo, Isobornilo, Isobutilo, Isonicotinilo, p-(p'- Metoxifenilazo) bencilo, 1-Metilciclobutilo, 1-Metilciclohexilo, 1-Metil-l-ciclopropilmetilo, 1-Metil-l- (3, 5-dimetoxifenil) etilo, 1-Metil-1- (p-Fenilazofenil) etilo, 1-Metil-l-feniletilo, 1-Metil-l- (4-piridil) etilo, Fenilo, p-(Fenilazo) -bencilo, 2, , 6-Tri-t-butilfenil, 4-(Trimetilamonio) bencilo, 2, , 6-Trimetilbencilo) ; Amidas (N-Formilo, N-Acetilo, N-Cloroacetilo, N-Tricloroacetilo, N- Trifluoroacetilo, N-Fenilacetilo, N-3-Fenilpropionilo, N- Picolinoilo, N-3-Piridilcarboxamida, Derivado de N- Benzoilfenilalanilo, N-Benzoilo, N-p-Fenilbenzoilo) ; Amidas con Escisión Ayudada (N-o-Nitrofenilacetilo, N-o- Nitrofenoxiacetilo, N-Acetoacetilo, (N'~ Ditiobenziloxicarbonilamino) acetilo, N-3- (p- Hidroxifenil) propionilo, N-3- (o-Nitrofenil) propionilo . N-2- Metil-2- (o-nitrofenoxi) propionilo, N-2-Metil-2- (o- fenilazofenoxi) propionilo, N-4-Clorobutirilo, N-3-Metil-3- nitrobutirilo, N-o-Nitrocinamoilo, Derivado de N- Acetilmetionina, N-o-Nitrobenzoilo, N-o- Benzoiloximetil) benzoilo, 4 , 5-DiFenil-3-oxazolin-2-ona) ; Derivados de Imida Cíclica (N-Ftalimida, N-Ditiasuccinoilo, N-2, 3-Difenilmaleoilo, N-2, 5-Dimetilpirrolilo, Aducto de N- 1, 1, 4, -Tetrametil-disililazaciclopentano, 1, 3-Dimetil-l, 3, 5-triazociclo-hexan-2-ona sustituida en la posición 5, 1,3-Dibencil-1, 3, 5-triazaciclohexan-2-ona sustituida en la posición 5, 3, 5-Dinitro-4-piridonilo sustituido en la posición 1) ; N-Alquil y N-Aril Aminas (N-Metilo, N-Alilo, N- [2- (Trimetilsilil) etoxi] metilo, N-3-Acetoxi?ropilo, N-(l-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo) , Sales de Amonio Cuaternario, N-Bencilo, N-Di ( 4-metoxifenil) metilo, N-5-Dibenzosuberilo, N-Trifenilmetilo, N-(4- Metoxifenil) difenilmetilc, N-9-Fenilfluorenilo, N-2,7-Dicloro-9-fluorenilmetileno, N-Ferrocenilmetilo, N-2- Picolilamina N' -Oxido); Derivados de Imina (N-1,1- Dimetiltiometileno, N-Be.icilideno, N-p-metoxibenilideno, N- Difenilmetileno, N- [ (2-Piridil) mesitil] metileno, N, (N',N'- Dimetilaminometileno, N, ' -Isopropilideno, N-p- Nitrobencilideno, N-Salicilideno, N-5-Clorosalicilideno, N- (5-Cloro-2-hidroxifenilo) fenilmetileno, N-Ciclohexilideno) ; Derivados de Enamina (N- (5, 5-Dimetil-3-oxo-l-ciclohexenilo) ) ; Derivados de N-Metal (Derivados de N-Borano, Derivados de Acido N-Difenilborónico, N- [ Fenil (pentacarbonilcromo- o tungsteno) ] carbenilo, Quelato de N-Cobre o N-Zinc) ; Derivados de N-N (N-Nitro, N-Nitroso, N-Oxido) ; Derivados de N-P (N-Difenilfosfinilo, N-Dimetiltiofosfinilo, N- Difeniltiofosfinilo, N-Dialquil Fosforilo, N-Dibencil Fosforilo, N-Difenil Fosforilo); Derivados de N-Si; Derivados de N-S; Derivados de N-Sulfenilo (N-Bencensulfenilo, N-o-Nitrobencensulfenilo, N-2, 4-Dinitrobencensulfenilo, N-Pentaclorobencensulfenilo, N-2-nitro-4-metoxibencensulfenilo, N-Trifenilmetilsulfenilo, N-3-Nitropiridinsulfenilo) ; y Derivados de N-Sulfonilo (N-p-Toluensulfonilo, N-bencensulfonilo, N-2, 3, 6-Trimetil-4-metoxibencensulfonilo, N-2, 4 , 6-Trimetoxibencensulfonilo, N-2, 6-Dimetil-4-metoxibencensulfonilo, N- Pentametilbencensulfonilo, N-2, 3,5,6, -Tetrametil-4- etoxibencensulfonilo, N-4-metoxibencensulfonilo, N-2,4,6-Trimetilbencensulfonilo, N-2 , 6-Dimetoxi-4- metilbencensulfonilo, N-2, 2, 5, 7, 8-Pentametilcroman-6- sulfonilo, N-Metansulfonilo, N-.beta.- Trimetilsilietansulfonilo, N-9-Antracensulfonilo, N-4(4',8'- Dimetoxinaftilmetil) bencensulfonilo, N-Bencilsulfonilo, N- Trifluorometilsulfonilo, N-Fenacilsulfonilo) . De manera más típica, los grupos protectores de amino incluyen carbamatos y amidas, de manera aún más tipica, grupos N-acetilo. Los grupos capaces de la escisión biológica típicamente incluyen biofármacos. Un gran número de tales grupos se describen en "Diseño de Profármacos" Hans Bundgaard (Elsevier, N. Y., 1985, ISBN 0-444-80675-X) (Bundgaard) y no se detallarán aquí. En particular, Bundgaard, en las páginas 1-92, describe profármacos y sus reacciones de escisión biológica para un número de tipos de grupos funcionales. Los profármacos para los grupos carboxilo e hidroxilo se detallan en Bundgaard en las páginas 3 a 10, para amidas, imidas y otros compuestos NH-ácidos en las páginas 10 a 27, aminas en las páginas 27 a 43, y profármacos cíclicos en las páginas 62 a 70. Esas porciones están opcionalmente unidas al esteroide en dos o más de R -R , R , R15, R17 y R18. Metabolitos . También caen dentro del alcance de esta invención los metabolitos in vivo de los compuestos descritos aquí, en el grado en que tales productos sean novedosos y no obvios sobre la técnica anterior. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto de fórmula 1 administrado, debido a procesos enzimáticos o químicos. En consecuencia, la invención incluye compuestos novedosos y no obvios producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un sujeto, por ejemplo, un humano, roedor o un primate, durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Tales productos típicamente son identificados preparando un compuesto marcado radioactivamente (por ejemplo 14C, 3H, 131I, 32P, 35S o 99Tc) de la invención, administrando éste parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0.5 mg/kg) a un animal tal como una rata, ratón, cobayo, primate, o a un humano, permitiendo suficiente tiempo para que ocurra el metabolismo (de manera típica aproximadamente 30 segundos hasta 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Esos productos son fácilmente aislados puesto que están marcados (otros son aislados mediante el uso de anticuerpos capaces de unirse a epitopos que sobreviven en el metabolito) . Las estructuras de los metabolitos son determinadas de forma convencional, por ejemplo, por análisis de EM, CLAP o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se efectúa de la misma manera que los estudios del metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los productos de conversión, en tanto no sean encontrados de otro modo in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención aún si no poseen actividad terapéutica por sí mismos. Formulaciones y composiciones para preparar fomulaciones . Aunque es posible que los ingredientes activos sean administrados solos, éstos usualmente están presentes como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como para humano, de la invención comprenden al menos un ingrediente activo, es decir, un compuesto de fórmula 1, junto con uno o más excipientes aceptables del mismo y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Otro aspecto de la invención se relaciona con composiciones que comprenden uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Uno o más compuestos de fórmula 1 (también referidos como los "ingredientes activos") son administrados por cualquier ruta apropiada a la condición a ser tratada. Las rutas adecuadas para las formulaciones líquidas no acuosas y otras formulaciones del compuesto de fórmula 1 incluyen la oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo la bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo la subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). En general, las formulaciones líquidas no acuosas son liberadas por una ruta parenteral. En otras modalidades, tales como los métodos de dosificación intermitentes de la invención, los compuestos de fórmula 1 pueden estar presentes como una formulación líquida no acuosa, una formulación sólida seca que es una formulación oral, tópica, parenteral, o una formulación líquida acuosa que es utilizada parenteral, oral o tópicamente. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición patológica del sujeto o el peso o respuesta del sujeto a la terapia con un compuesto de fórmula 1 u otra terapia apropiada a las circunstancias. Las formulaciones incluyen aquéllas adecuadas para las rutas de administración anteriores. Las formulaciones pueden ser presentadas de manera conveniente en forma de dosis unitaria y pueden ser preparadas por cualquiera de ios métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las técnicas, excipientes y formulaciones se encuentran de manera general en, por ejemplo, Ciencias Farma céu ti cas de Remington , Mack Publishing Co., Easton, PA 1985, 17ava edición, Nema et al., PDA J. Pharm . Sci . Tech . 1997 51: 166-171. Los métodos para producir las formulaciones de la invención incluyen el paso de poner en asociación un ingrediente activo con los excipientes. En general, las formulaciones se preparan poniendo uniforme e íntimamente en asociación el ingrediente activo con excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación, si es apropiado, formando el producto. Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral son preparadas como unidades discretas tales como cápsulas, sacos o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida a aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. Los ingredientes activos también puede ser presentados como un bolo, electuario o pasta. Una tableta se hace por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma que fluya libremente tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluente inerte, preservativo, agente superficial o agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser hechas moldeando en una máquina adecuada una mezcla de los ingredientes activos pulverizados humedecidos con un diluente líquido inerte. Las tabletas pueden ser opcionalmente recubiertas o marcadas y opcionalmente formuladas para proporcionar una liberación lenta o controlada de los ingredientes activos de la misma. Para infecciones del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones son aplicadas típicamente como un ungüento o crema tópica que contiene los ingredientes activos en una cantidad de, por ejemplo, 0.075 a 20% en peso/peso (incluyendo los ingredientes activos en un intervalo de entre el 0.1% y el % en incrementos del 0.1% en peso/peso, tales como del 0.6% en peso/peso, 0.7% en peso/peso, etc.), con frecuencia del 0.2 al 15% en peso/peso y de manera más frecuente del 0.5 al % en peso/peso. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos pueden ser empleados con una base para ungüentos parafínica o miscible en agua. De manera alternativa, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con una base para crema aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base para crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% en peso/peso de alcohol polihídrico, es decir un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo tales como el propilen glicol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilen glicol (incluyendo el PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera deseable un compuesto que aumente la absorción o penetración de los ingredientes activos a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales mejoradores de la penetración dérmica incluyen al dimetil sulfóxido y análogos relacionados. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida de excipientes conocidos en una forma conocida. Aunque la fase puede comprender únicamente un emulsificante (en otras circunstancias conocidas como un emulgente) , ésta comprende de manera deseable una mezcla de al menos un emulsificante con una grasa o un aceite o con ambos de una grasa y un aceite. Puede ser incluido un emulsificante hidrofílico junto con un emulsificante lipofílico, los cuales actúan como estabilizadores. Algunas modalidades incluyen tanto un aceite como una grasa. Juntos, los emulsificantes con o sin estabilizadores constituyen la llamada cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la llamada base para ungüento emulsificante que forma la fase oleosamente dispersa de las formulaciones en cremas. Los emulgentes y estabilizadores de emulsiones adecuados para utilizarse en la formulación de la invención incluyen al Tween60MR, Span80MR , alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoesterato de glicerilo y lauril sulfato de sodio. La elección de los aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en el logro de las propiedades cosméticas deseadas. Las cremas generalmente no son grasosas, no manchan y son productos lavables con consistencia adecuada para evitar la fuga de tubos u otros recipientes. Pueden utilizarse alquil esteres mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como el di-isoadipato, estearato de isocetilo, éster de propilen glicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP. Esos pueden ser utilizados solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. De manera alternativa, también se usan lípidos de alto punto de fusión tales como la parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales. Las formulaciones adecuadas para la desmodulación tópica al ojo también incluyen gotas para ojos, donde los ingredientes activos son disueltos o suspendidos en excipientes adecuados, especialmente un solvente acuoso para ingredientes activos que comprendan una o más cargas a valores de pH cercanos al pH neutro, por ejemplo, un pH de aproximadamente 6-8. Los ingredientes activos están típicamente presentes en tales formulaciones en una concentración de aproximadamente 0.5-20% en peso/peso, de manera típica aproximadamente 1-10% en peso/peso, con frecuencia aproximadamente 2-5% en peso/peso.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas ue comprenden el ingrediente activo en una base saborizante, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo una base inerte tales como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia; en lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un excipiente líquido adecuado. Las formulaciones para la administración rectal pueden ser presentadas como un supositorio con una base acuosa que comprenda por ejemplo manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para la administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula de por ejemplo en el intervalo de 0.01 a 500 micrones (incluyendo tamaños de partícula promedio en un intervalo de entre 0.01 y 500 micrones en 0.1 micrones u otros incrementos, por ejemplo 0.05, 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 25, 30, 35, 50, 75, 100, etc. micrones), las cuales se administran por inhalación rápida a través del pasaje nasal o por inhalación a través de la boca hasta alcanzar los sacos alveolares. Las formulaciones micronizadas adecuadas incluyen soluciones o suspensiones acuosas u oleosas de los ingredientes activos. Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol o en forma de polvo seco o tableta pueden ser preparadas de acuerdo a los métodos convencionales y pueden ser liberadas con otros agentes terapéuticos tales como los compuestos hasta ahora utilizados en el tratamiento o profilaxis de las infecciones virales o de otro tipo como se describe aquí. Tales formulaciones pueden ser administradas, por ejemplo, oral, parenteral (i.v., i.m., s.c.), tópicamente o por una ruta bucal. Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden ser presentadas como formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además de los ingredientes activos excipientes tales como los conocidos en la técnica por ser apropiados. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral son estériles e incluyen soluciones para inyección acuosa o no acuosa, las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacterioestáticos y solutos los cuales vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones son presentadas en recipientes de una dosis o múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y pueden ser almacenadas en una condición liofilizada requiriendo únicamente la adición del excipiente, líquido estéril, . por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea ser preparan a partir de polvos, granulos y tabletas estériles del tipo previamente descrito. Las formulaciones de dosificación unitaria con aquéllas que contienen una dosis diaria o subdosis diaria unitaria, de acuerdo a lo expuesto aquí, o una fracción apropiada de la misma, de los ingredientes activos. Deberá comprenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes o excipientes convencionales en la técnica con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquéllos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes. La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingredientes activo como se definió anteriormente junto con un excipiente veterinario de las mismas. Los excipientes veterinarios son materiales útiles para los propósitos de la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que sean en otras circunstancias inertes o aceptables en la técnica veterinaria y que sean compatibles con los ingredientes activos. Esas composiciones veterinarias pueden ser administradas oralmente, parenteralmente o por cualquier otra ruta deseada.

Las formulaciones de la invención incluyen formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen un ingrediente activo ("formulaciones de liberación controlada") en las cuales la liberación de los ingredientes activos es controlada y regulada para permitir una dosificación menos frecuente para mejorar la farmacocinética o perfil de toxicidad de un ingrediente activo dado. Una dosis efectiva de un ingrediente depende al menos de la naturaleza de la condición que esté siendo tratada, la toxicidad, si los compuestos están siendo utilizados profilácticamente (a bajas dosis) o contra una infección o condición activa, el método de liberación, y la formulación farmacéutica, y será determinada por el clínico utilizando estudios de escalamiento de dosis convencionales. Puede esperarse que sea de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, para la liberación tópica la dosis candidata diaria para un humano adulto de aproximadamente 70 kg se peso corporal fluctuará de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg, de manera general entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 40 mg, y puede tomar la forma de una sola o múltiples dosis o sitios de administración . Las modalidades incluyen formulaciones que comprenden un liposoma o complejo lipídico que comprende un compuesto de fórmula 1, por ejemplo, BrEA o un éster, carbamato, carbonato, aminoácidos o péptido del mismo. Tales formulaciones se preparan de acuerdo a métodos conocidos, por ejemplo las patentes Estadounidenses 4427649, 5043165, 5714163, 5744158, 5783211, 5795589, 5795987, 5798348, 5811118, 5820848, 5834016 y 5882678. Los liposomas opcionalmente contienen agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, anfotericina B, cis-platina, adriamicina, un inhibidor de proteasa, un nucleósido o un análogo nucleotídico, tal como uno de aquéllos mencionados aquí. Las formulaciones que comprenden liposomas pueden ser proporcionadas a un sujeto por cualquier ruta estándar, por ejemplo, oral, en aerosol o parenteral (por ejemplo, s.c., i.v. o i.m.). Aplicaciones terapéuticas . Los compuestos de fórmula 1, o las sustancias biológicamente activas producidas a partir de esos compuestos por hidrólisis o el metabolismo in vivo, tienen un número de aplicaciones clínicas y no clínicas. Los compuestos son generalmente útiles para mejorar las respuestas inmunes Thl o reducir las respuestas inmunes Th2. Como se utiliza aquí, la referencia a las respuestas inmunes Thl o Th2 significa aquellas respuestas observadas en mamíferos generalmente y no como las observadas en el sistema murino, del cual s.e originó la terminología Thl y Th2. De este modo, en humanos, las células Thl preferiblemente presentan receptores de quimocina CXCR3 y CCR5, mientras que las células Th2 preferentemente expresan a la molécula CCR4 y una cantidad menor de moléculas CCR3. Los aspectos de la invención incluyen composiciones que comprenden una cantidad de al menos un compuesto de fórmula 1 efectiva para mejora la proporción relativa de un subconjunto de células inmunes deseable, por ejemplo, las células T CD4+, células NK o células dendríticas, o para modular una o más funciones de los subconjuntos de células inmunes y un portador farmacéuticamente aceptable. Los centros de modulación inmune típicos sobre la expresión de la modulación de los genes aumentan las respuestas inmunes Thl o reducen las respuestas inmunes Th2. Las funciones que los compuestos de fórmula 1 efectúan incluyen la expresión de moléculas CD o la alteración de la proporción de subconuntos de células, por ejemplo, células T CD4+ o CD8+, o sus números relativos en la sangre o tejido de un sujeto. Las moléculas CD participan en la función de varios subconjuntos de células inmunes y pueden ser útiles como marcadores para la función inmune, in vivo . En algunos aspectos, los compuestos de fórmula 1 activan células inmunes las cuales generalmente alteran (incrementan o hacen disminuir) la expresión de, o cambios en los números de células que expresan combinaciones de moléculas, CD4, CD6, CD8, CD25, CD27, CD28, CD30, CD38, CD39, CD43, CD45RA, CD45RO, CD62L, CD69, CD71, CD90 o HLA-DR. Con frecuencia, los números de células que expresan esas moléculas se incrementan, por ejemplo, CD25, CD16 o CD69. Típicamente tales incrementos se observan con una proporción incrementada de células sanguíneas blancas circulantes que expresan una o más de esas moléculas. En algunos casos el número de tales moléculas por célula es alterado de manera detectable. La expresión de una o más moléculas de adhesión CD2, CD5, CD8, CDlla, CDllb, CDllc, CD18, CD29, CD31, CD44, CD49a, CD49b, CD49c, CD49d, CD49e, CD49f, CD50, CD54, CD58, CD103 o CD104 es también afectado de manera detectable después de la administración de los compuestos de fórmula 1 a un sujeto. Con frecuencia, los números de células que expresan esas moléculas se incrementan, por ejemplo, CD5 o CD56. La función de las moléculas de adhesión en varios aspectos de las respuestas inmunes, tales como la unión a moléculas MHC de la clase I, traducción de señales entre células o unión a moléculas en la matriz extracelular asociada con tipos de células endoteliales u otras. La administración de los compuestos de fórmula 1 a un sujeto también afecta los números de ciertos subconjuntos de células inmunes, por ejemplo, células NK (por ejemplo, CD8", CD56 o CD8+, CD56+) o células asesinas activadas por linfocina (LAK) . Típicamente se observan incrementos de células NK o LAK circulantes, lo cual se refleja en números incrementados de células que expresan una o más de CD16, CD38, CD56, CD57 o CD94. También, se observan números incrementados de precursores de células dendríticas circulantes, de acuerdo a lo mostrado por incrementos en las células que expresan una o más de CDllc, CD80, CD83, CD106 o CD123. Aunque puede observarse una proporción incrementada de células sanguíneas blancas circulantes que expresan una o más de esas moléculas, en algunos casos el número de tales moléculas por célula es alterado de manera detectable. Tanto los números de células como la densidad de moléculas CD por célula también pueden ser modulados de manera detectable. La modulación de subconjuntos de células inmunes típicamente ocurre tras la dosificación intermitente de un compuesto de fórmula 1. La expresión de uno o más receptores mensajeros tales como el CD62L también puede ser afectado de manera detectable después de a administración de los compuestos de fórmula 1 a un sujeto. Con frecuencia, los números de células que expresan esas moléculas se incrementan, por ejemplo, CD62L. Otras moléculas CD que son moduladas por la presencia de fórmula 1 en un sujeto incluyen moléculas receptoras de citosina tales como CD115, CDW116, CD117, CD118, CDW119, CD120a, CD120b, CD121a, CD121b, CD122, CD123, CD124, CD125/CD126, CDW127, CDW128 o CDW130. Con frecuencia, los números de moléculas receptoras por célula serán modulados. Por ejemplo, los receptores de citosinas que median respuestas inmunes Thl (por ejemplo UL-2, ?lFN) típicamente se incrementarán en o sobre las células que median respuestas inmunes Thl. La modulación de esas moléculas puede ser con interacciones directas con un receptor en la célula que expresa el receptor de citosina o indirectamente por la modulación de síntesis de citosina de las células afectadas o en otras células, típicamente células inmunes, que pueden interactuar cuya síntesis de receptor está siendo modulada. El tratamiento de un sujeto con un compuesto de fórmula 1 puede dar como resultado un cambio de al menos el 25-50% por encima o por debajo (por ejemplo, de al menos 40% por encima o por debajo) del nivel control o basal de algunos subconjuntos de células inmunes. Por ejemplo, incrementos de más de aproximadamente 30% en el número total de células T CD8+ activadas, por ejemplo, células T CD8+, CD9+, CD25+, células CD8+, CD69+, CD25", o células T CD8+, CD69", CD25+, usualmente ocurre 7 días después de una sola dosis de un compuesto de fórmula 1 a un sujeto. Tales incrementos pueden ser mayores del 50%, 60% o 100% en los números totales de células T CD8+ más activadas o subconjuntos de células T CD8+ activadas en sujetos individuales. Típicamente tales incrementos están .alrededor del número total de células T CD8+ activadas o subconjuntos de células T CD8+ activadas que promedian aproximadamente 30-40%, con sujetos individuales experimentando incrementos superiores al 100% en los números T CD8+ activadas por volumen de sangre unitaria en comparación con el nivel basal. La administración de los compuestos de fórmula 1 puede afectar otros subconjuntos de células inmunes. Por ejemplo, la concentración de células LAK CD4+, CD69+, CD25" (células auxiliares Thl) y CD8+, CD16+, CD38+, o células CD8", CD16+, CD38+, típicamente se incrementa durante o después del curso de la dosificación a un sujeto con un compuesto de fórmula 1. También, las CD8+, CD16+, CD38+, y CD8+, CD16+, CD38+ (células efectoras ADCC) y Lín" de dispersión lateral baja, DR+, CD23+, (precursores dendríticos) o Lin" de dispersión lateral baja, CD11C+ (células o precursores dendríticos) pueden mostrar incrementos de modestos a significativos. En sujetos que están inmunosuprimidos, por ejemplo, debido a una infección (por ejemplo, viral, (VIH, HCV) , infección bacteriana o infección parasitaria) o debido a quimioterapia (por ejemplo, una terapia antiviral, una quimioterapia para cáncer o una terapia de radiación) , la administración de los compuestos de fórmula 1 al sujeto da como resultado una desviación favorable del equilibrio de respuestas Thl o Th2 el sujeto puede montar para encarar la inmunosupresión. Cuando las respuestas Thl son subóptimas o insuficientes, el tratamiento con un compuesto de fórmula 1 da como resultado el aumento de las respuestas Thl o una reducción en las respuestas Th2. Por el contrario, cuando las respuestas Th2 son subóptimas o insuficientes, el tratamiento con un compuesto de fórmula 1 da como resultado el aumento de las respuestas Th2 o una reducción de las respuestas Thl. Los compuestos de fórmula 1 pueden de este modo ser utilizados para desviar la naturaleza de una respuesta inmune de un sujeto para dar como resultado una respuesta inmune más equilibrada a la inmunosupresión. De manera alternativa, los compuestos pueden suprimir de manera selectiva respuestas inmunes inapropiadas o indeseables. Las respuestas Thl aumentadas parecen al menos parcialmente deberse a una o más de (i) una reducción en las restricciones biológicas, por ejemplo, altos niveles de IL-4 o IL-10, o funciones Thl por células efectuadas Thl y cebadas preexistentes, (ii) diferenciación mejorada de células ThO a células Thl o respuestas mejoradas mediadas por células Thl, (iii) función mejorada de la función de células accesorias por ejemplo, presentación de antígenos por células precursoras dendríticas o por macrófagos, (iv) proliferación y diferenciación mejorada de precursores Thl o células progenitoras, (v) expresión de IL-12 mejoradas en células dendríticas o sus precursores, lo cual da como resultado una diferenciación mejorada de las células Thl de precursores ThO, (vi) expresión o actividad mejorada de factores asociados con funciones Thl, por ejemplo, IL-2, gamma interferon (?lFN) o limfotoxina. Un aspecto de los métodos de la invención es una alteración de la expresión de IL-4 o IL-10 que ocurre después de la administración de un compuesto de fórmula 1, por ejemplo, BrEA, a un sujeto. Una observación consistente es que los niveles de IL-4 o IL-10 extracelulares disminuyen rápidamente a niveles que son indetectables por ELISA. Los niveles de IL-10 intracelulares se reducen a niveles que son cercanos o inferiores a los límites de detección para la citometría de flujo. La administración de un compuesto de fórmula 1 a un sujeto proporciona de este modo medios para inhibir cualquiera o ambas de esas interleucinas. Tal inhibición puede ser asociada con el aumento de las respuestas inmunes Thl en relación a las respuestas Th2 o ThO. Por ejemplo, en sujetos donde las respuestas Thl están suprimidas (por ejemplo, debido a infecciones virales, bacterianas o parasitarias (VIH, HCV, etc.) o quimioterapia) o son de otro modo subóptimas. En muchos sujetos, los niveles de cualquiera del IL-4 o IL-10, usualmente la IL-10, antes de la dosificación con un compuesto de fórmula 1 son bajos o indetectables. En esos sujetos, la dosificación con el compuesto de fórmula 1 da como resultado una caída rápida en la interleucina que es detectable, usualmente, IL-4.

En algunas modalidades, los compuestos de fórmula 1 se administran a un sujeto que tiene una infección por patógenos, tal como una infección viral, bacterial o parasitaria. Los compuestos de formula 1 pueden ser administrados para utilizarse en un amplio espectro de infecciones (véase, por ejemplo J. B. Peter, editor, £7so e Interpolación de Pruebas de Labora torio en Enfermedades Infecciosas, 5ta edición, Specialty Laboratories, Santa Mónica, CA 90404, 1998, páginas 1-271), puesto que los compuestos generalmente aumentan las respuestas inmunes Thl y/o reducen las respuestas inmunes Th2. La dificultad en el tratamiento de algunas infecciones, por ejemplo, encefalitis toxoplásmica progresiva, malaria, tuberculosis, leishmaniasis y esquistosomiasis, con frecuencia parece estar asociada con respuestas inmunes Th2 indeseables. Típicamente las respuestas inmunes Th2 indeseables están asociadas con, o son causadas por, la expresión incrementada de una o más citosinas o interleucinas tales como la 11-4 e IL-10. La administración de un compuesto de fórmula 1, u otros compuestos descritos aquí, generalmente reducirán la expresión de uno o más de las citosinas o interleucinas asociadas con Th2. Al mismo tiempo, los compuestos aumentan la expresión de una o más citosinas o interleucinas asociadas con respuestas inmunes Thl. Debido a su capacidad para modular respuestas inmunes Thl y Th2, los compuestos son útiles para una variedad de condiciones clínicas, por ejemplo, infección, inmunosupresión o cáncer, donde es deseable una respuesta inmune Thl aumentada. Por ejemplo, en la tuberculosis diseminada o difusa, una respuesta Th2 reducida sería deseable para permitir a un paciente hacer ningún progreso de la enfermedad o para eliminar células infectadas de manera más eficiente. Un aspecto de la invención proporciona modalidades donde un compuesto de fórmula 1 y un inhibidor de glutation reductasa tal como la butation sulfoximina [CH3-(CH2)3- S(=0) (=NH) -(CH2)2-CHNH2-C(0)-OH] son administradas a un sujeto para tratar infecciones, por ejemplo, una infección parasitaria tal como la malaria, Toxoplasma , Criptosporidi um, o para tratar un cáncer enfermedad maligna. La disminución del suministro o reducción de glutatión puede aumentar la fagocitosis por macrófagos, posiblemente debido a un daño oxidativo aumentado en células infectadas o en células malignas en reproducción. De manera alternativa, el uso de un inhibidor de glutatio'n reductasa puede dar como resultado el reconocimiento mejorado de células infectadas o malignas por el sistema inmune. Un compuesto de fórmula 1, tal como la BrEA, y la glutation sulfoximina se utilizan, por ejemplo, para aumentar la eliminación de la malaria en etapa anular de células infectadas o para aumentar el reconocimiento por el sistema inmune de células malignas en comparación con el uso del compuesto de Fórmula 1 solo. Las infecciones y enfermedades malignas donde esas enfermedades se aplican son como se describe aquí. Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1 y un flavonoide, por ejemplo, un flavonoide narangina, para aumentar la biodisponibilidad del compuesto de fórmula 1. En esas modalidades, se administra una cantidad efectiva de un flavonoide a un sujeto que está recibiendo un compuesto de fórmula 1. De manera típica se administran aproximadamente 1-10 mg de flavonoide por kg de peso corporal al sujeto, un flavonoide tal como la bavaquinina. A, didimina (isosacuranetin-7-rutinósido o neoporcirina) , flavanomareina (isoocanin--7-glucósido) , flavanona acina, flavanon diacetilhidrazona, flavanon hidrazona, silibina, silicristina, isosilibina o silandrina. El compuesto flavonoide se administra típicamente con el compuesto de fórmula 1 o unas cuantas horas, por ejemplo, aproximadamente 1, 2 ó 3 horas, antes de que sea administrado un compuesto de fórmula 1 al sujeto. Las formulaciones de liposoma pueden ser utilizadas para mejorar la liberación de los compuestos de fórmula 1 a ciertos tipos de células tales como células tumorales (véase por ejemplo, la patente Estadounidense 5714163) o a células del sistema retículo endotelial ("RES") . RES incluye macrófagos, células fagocíticas mononucleares, las células que revisten los sinusoides del bazo, nodos linfáticos y médula ósea y células reticulares fibroblásticas de tejidos hematopoyéticos. En general, las células del RES son fagocíticas y son objetivos para la liberación dirigida de un compuesto de fórmula 1 in vi tro o in vivo utilizando liposomas, u otras composiciones o formulaciones. De este modo, puede liberarse un compuesto de fórmula 1 a un neoplasma que se derive del tejido retículo endotelial (reticuloendotelioma) . Los liposomas también pueden comprender de manera óptima un péptido de un agente infeccioso tal como un parásito de la malaria. Los péptidos pueden facilitar la generación de una respuesta de célula B y MHC de la clase II. Adyuvantes para Vacunas . Los compuestos descritos aquí también pueden ser utilizados como adyuvantes para vacunas con inmunógenos o componentes de composiciones inmunogénicas para preparar anticuerpos capaces de unirse específicamente a los compuestos de fórmula 1, sus productos metabólicos contienen epitopos reconocidos inmunológicamente (sitios de unión de anticuerpos) o a antígenos estándar que son utilizados para la vacunación contra, por ejemplo agentes infecciosos o células malignas. Las composiciones inmunogénicas por lo tanto son útiles como intermediarias en la preparación de anticuerpos que se unen a compuestos de fórmula 1 para utilizarse, por ejemplo, en diagnóstico, control de calidad o similares o en ensayos para los compuestos o sus productos metabólicos novedosos. Además, los compuestos son útiles para producir anticuerpos contra polipéptidos en otras circunstancias no inmunogénicos, dado que los compuestos pueden servir como sitios hapténicos que simulen una respuesta inmune. Los productos de la hidrólisis de interés incluyen productos de la hidrólisis de los grupos ácidos y básicos protegidos discutidos anteriormente. En algunas modalidades las amidas acidas o básicas que comprenden polipéptidos inmunogénicos tales como la albúmina, hemociamina de lapa de bocallave y otros descritos más delante de manera general son útiles como inmunógenos. Los productos metabólicos descritos anteriormente pueden retener un grado sustancial de reactividad inmunológica cruzada con los compuestos de la invención. De este modo, los anticuerpos de esta invención serán capaces de unirse a los compuestos no protegidos de la invención sin unirse a los compuestos protegidos. De manera alternativa los productos metabólicos, serán capaces de unirse a los compuestos protegidos y/o los productos metabólicos sin unirse a los compuestos protegidos de la invención, o serán capaces de unirse específicamente a cualquiera o los tres. Los anticuerpos, de manera deseable, no deberán reaccionar de manera sustancialmente cruzada con materiales naturales. La reactividad cruzada sustancial es la reactividad bajo condiciones de ensayos específicas para analitos específicos suficiente para interferir con los resultados del ensayo. Los inmunógenos de esta invención contienen el compuesto de esta invención que presenta el epitopo deseado en asociación con una sustancia inmunogénica. Dentro del contexto de la invención tal asociación significa la unión covalente para formar un conjugado inmunogénico (cuando sea aplicable) o una mezcla de materiales unidos covalentemente, o una combinación de los anteriores. Las sustancias inmunogénicas incluyen adyuvantes tales como el adyuvante de Freud, proteínas inmunogénicas tales como polipéptidos virales, bacterianos, levaduras, de plantas y animales, en particular la hemociamina de la lapa de bocallave, seroalbúmina, tiroglobulina. bovina o inhibidor de tripsina de soya, y polisacáridos inmunogénicos. Típicamente, el compuesto que tiene la estructura del epitopo deseado se conjuga de manera covalente a un polipéptido o polisacárido inmunogénico mediante el uso de un agente enlazante cruzado polifuncional (comúnmente bifuncional) . Los métodos para la manufactura de inmunógenos de haptenos son convencionales per se . Cualquiera de los métodos utilizados hasta ahora para conjugar haptenos con polipéptidos inmunogénicos o similares son utilizados de manera adecuada aquí, tomando en cuenta los grupos funcionales sobre los precursores o productos hidrolíticos que están disponibles para el enlace cruzado y la probabilidad de producir anticuerpos específicos para el epitopo en cuestión en oposición a la sustancia inmunogénica. Típicamente el polipéptido es conjugado en un sitio sobre el compuesto de la invención distante del epitopo a ser reconocido. Los conjugados son preparados de manera convencional. Por ejemplo, los agentes reticulantes N- hidroxisuccinimida, anhídrido succínico o alquil de C2-8- N=C=N-alquilo de C2_8 son útiles para preparar los conjugados de esta invención. Los conjugados comprenden un compuesto de la invención unido por un enlace o un grupo enlazante de 1- 100, típicamente, 1-125, de manera más particular aproximadamente 1-10 átomos de carbono a la sustancia inmunogénica. Los conjugados son separados del material inicial y subproductos utilizando cromatografía o similares, y a continuación son filtrados en forma estéril y colocados en frascos para almacenarse. Los métodos sintéticos para preparar inmunógenos portadores de hapteno han sido descritos en, véase, por ejemplo, G.T. Hermanson, Bioconj uga te Techiniques Academic Press, 1996, páginas 419-493. Los compuestos de esta invención son reticulados por ejemplo a través de cualquiera de uno o más de los siguientes grupos: un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un átomo de carbono o un grupo amina. Incluidas dentro de tales compuestos se encuentran las amidas de polipéptidos donde el polipéptido sirve como un grupo protector descrito anteriormente . Los animales son típicamente inmunizados contra los conjugados o derivados inmunogénicos y el antisuero o anticuerpo monoclonales preparados de manera convencional. En modalidades donde los compuestos de fórmula 1 son utilizados como adyuvantes para mejorar una respuesta inmune de un sujeto a antígenos tales como proteínas, péptidos o virus o preparaciones celulares, el compuesto de fórmula 1 se administra aproximadamente al mismo tiempo que los antígenos son proporcionados al sujeto, por ejemplo, dentro de aproximadamente 7 días a partir de cuando se administró el antígeno al sujeto. En algunas modalidades, el compuesto de formula 1 es administrado 1, 2, 3 ó 4 días antes de que el antígeno sea administrado al sujeto. En otras modalidades, el compuesto de fórmula 1 es administrado el mismo día que es administrado el antígeno al sujeto. En modalidades adicionales, el compuesto de fórmula 1 es administrado 1, 2 ó 3 días después de que ser administrado el antígeno. El compuesto de fórmula 1 puede ser administrado al sujeto utilizando cualquiera de las formulaciones o métodos de distribución descritos aquí o en las referencias citadas aquí. Los aspectos de la invención incluyen composiciones o formulaciones que comprenden un compuesto de fórmula 1, uno o más excipientes y un antígeno o preparación de antígeno tales como células rotas o virus tales como virus atenuados o una vacuna de ADN. Las modalidades relacionadas incluyen un método que comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamífero tal como un humano o un primate) , o proporcionar a los tejidos del sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula 1 y un antígeno específico. Esos métodos son útiles para mejorar la respuesta inmune del sujeto al antígeno. Las respuestas inmunes que son mejoradas incluyen una respuesta inmune mucosa a un antígeno tal como una proteína, péptido, polisacárido, microorganismo, extracto de célula tumoral o células tumorales o patógenas irradiadas letalmente (por ejemplo, antígenos o células para el melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, virus o bacterias, u otros tumores o patógenos como se describe aquí) . Los aspectos de esas modalidades incluyen mejorar la respuesta inmune del sujeto cuando es administrado un antígeno o inmunógeno intranasal u oralmente. En esos aspectos, el compuesto de fórmula 1 es administrado de manera aproximadamente simultánea con el antígeno o dentro de aproximadamente 3-72 horas de la administración del antígeno. El uso de agentes moduladores inmunes para mejorar o aumentar respuestas inmunes a una vacuna ha sido descrito, por ejemplo, en la patente Estadounidense 5518725. Otros usos de los compuestos de fórmula 1 incluyen administrar los compuestos a un sujeto que padece una condición patológica. El tratamiento puede tratar o aliviar el origen de las condiciones y/o síntomas asociados con la condición patológica, tal como una infección con patógenos (virus, bacterias, hongos), una enfermedad maligna, una respuesta inmune indeseable, es decir, una respuesta inmune que cause patología y/o síntomas, por ejemplo condiciones autoinmunes o alergias o condiciones tales como condiciones de hiperpoliferación, por ejemplo, tejido tisular normal o dañado, o cicatrización de heridas o cicatrización de quemaduras, o en condiciones de inmunosupresión, por ejemplo, condiciones caracterizadas por una ausencia de una respuesta deseada y/o un grado inadecuado de respuesta deseada. Muchos cánceres o enfermedades malignas están asociadas con respuestas inmunes Th2 indeseables a una respuesta Thl deficiente. Una respuesta inmune Th insuficiente puede jugar un papel en la capacidad de las células malignas a escapar a la supervisión inmune. Esas condiciones incluyen cáncer pulmonar de células no pequeñas, carcinoma broncogénico, cáncer o carcinoma de células renales, linfoma, glioma, melanoma, adenocarcinoma pancreático o gástrico, papilomavirue humano asociado con neuplasia intraepitelial cervical, carcinoma cervical, hepatoma y linfoma de células T cutáneo (micosis fungoide, síndrome de Sezary) . En algunas de esas modalidades, la hiperproliferación o condición maligna del sujeto puede ser asociada con uno o más patógenos. Por ejemplo el carcinoma hepatocelular asociado con el HCV o HBV, sarcoma de Kaposi asociado con el VIH-1 o el VIH-2, leucemia de células T asociado con HTLV1, linfoma de Burkitt asociado con el virus de Epstein-Barr o papilomas o carcinoma asociado con papiloma virus (HPV 6, HPV 11, HPV 16, HPV 18, HPV 31, HPV 45) o adenocarcinoma gástrico o linfoma MALT gástrico asociado con infección por Helicobacter pylori . En otras modalidades, el compuesto de fórmula 1 es administrado a un sujeto que tiene una condición de hiperproliferación que parece no estar asociada con un patógeno, por ejemplo melanoma, o un cáncer o precáncer alojado en la garganta, esófago, estómago, intestino, colon, ovario, pulmón, mama o sistema nervioso central . En una modalidad ejemplar, los pacientes humanos que padecen de melanoma o lesiones precursoras de melanoma son tratados con una formulación de crema tópica que contiene 2-20% de BrEA (peso/peso) . La crema es aplicada a los nevos primarios (nevos displásticos o nevos adquiridos comunes) , principalmente melanomas cutáneos primarios, melanomas cutáneos secundarios y la piel que circunde a los nevos o melanomas. Las áreas a ser tratadas son lavadas con jabón o fregadas con un alcohol (por ejemplo, etanol o isopropanol) antes de administrar la crema, cuando esto sea práctico. Se aplican aproximadamente 0.1-0.4 gramos de crema, dependiendo del tamaño del área tratada, una o dos veces por día por región o lesión tratada durante aproximadamente 10-20 días. la crema se deja sin perturbar en el sitio de administración durante aproximadamente 15-30 minutos antes de que el paciente reasuma su actividad normal. El proceso de los nevos y melanomas es retardado en la mayoría de los pacientes y se observa una regresión significativa de algunas lesiones. Después del tratamiento inicial, la formulación es administrada cada día durante al menos 1 a 4 meses utilizando la misma dosis descrita para la ronda inicial de tratamiento. Para esos pacientes, la terapia estándar para tratar una lesión precursora o melanoma, por ejemplo, dimetil triaceno imidazol carboxamida o nitrosoureas (por ejemplo, BCNU, CCNU) , comienza o continua opcionalmente de acuerdo a las recomendaciones del doctor del paciente y con la aprobación informada del paciente. En casos donde un tumor o lesión precursora sea removida quirúrgicamente y el sitio haya cicatrizado lo suficiente, el paciente continua utilizando opcionalmente la formulación tópica en el sitio y el área circundante adyacente cada día durante al menos 1 a 4 meses. En algunas de esas modalidades, un compuestos de fórmula 1 es administrado diariamente, de manera continua, con una composición o formulación oral, por ejemplo, para un compuesto de fórmula 1 que es un compuesto nuevo per se . La BrEA es opcionalmente también administrada sistémicamente utilizando, por ejemplo, una formulación descrita en los ejemplos más adelante para proporcionar 1-5 mg/kg/cada día durante aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente 4 meses, por ejemplo, en el caso del melanoma maligno. Las respuestas inmunes TH1 insuficientes con frecuencia se asocian con infecciones virales. Las infecciones virales pueden surgir de ADN o ARN virus, por ejemplo, herpesvirus, hepanavirus, adenovirus, retrovirus, togavirus, alfavirus, arbovirus, flavivirus, rinovirus, papilomavirus y/o pestivirus. Han sido descritos virus ejemplares. Véase, por ejemplo B.N. Fields, et al., editores, Fundamen tal Virology , 3ra edición, 1996, Lippencott-Raven Publishers, véase el capítulo 12 en las páginas 23-57, incluyendo la tabla 4 en las páginas 26-27, tabla 5 en las páginas 28-29, capítulo 17 en las páginas 523-539, capítulo 26-27 en las páginas 763-916, capítulo 32 en las páginas 1043-1108 y capítulo 35 en las páginas 1199-1233. Como se utiliza aquí, retrovirus incluye virus humanos y animales, por ejemplo VIH-1, VIH-2, LAV virus de la leucemia de las células T humanas I ("HTLV I"), HTLV II, HTLV III, SIV, SVIH, FIV, FeLV. Los virus adicionales, incluyendo sus genogrupos, clases, aislados, cepas y así sucesivamente, que pueden establecer una infección por virus incluyen el virus de la hepatitis C humana ("HCV"), virus de la hepatitis B humana ("HBV"), virus de la hepatitis A humana ("HAV"), virus de la hepatitis del pato, virus de la hepatitis de la marmota, virus del papiloma humano ("HPV", por ejemplo, HPV 6, HPV 11, HPV 16, HPV 18, HPV31, HPV45) o animales, Poliovirus, virus de la Herpes simple 1 ("HSV-1"), virus del Herpes simple 2 ("HSV-2") , Herpesvirus humano 6 ("HHV-6"), Herpesvirus humano 8 ("HHV-8"), virus del Dengue (tipos 1-4), virus de la Encefalitis Equina Occidental, Virus de la Encefalitis Japonesa, Virus de la Fiebre Amarilla y Virus de la Diarrea Viral Bovina. Otras condiciones donde está implicado un desequilibrio inmune o una respuesta inmune Th2 excesiva incluyen enfermedades autoinmunes tales como el SLE (lupus eritematosos sistémico) osteoporosis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, enfermedad de Graves, dermatitis ulcerativa asociada con ácaros, artritis reumatoide y osteoartritis. Las respuestas inmunes Th2 excesivas también están asociadas con síntomas o patologías indeseables, por ejemplo, fatiga, dolor, fiebre o una incidencia creciente de infecciones, que está asociada con el envejecimiento, alergias y condiciones inflamatorias tales como aspergilosis broncopulmonar alérgica en pacientes con fibrosis quística, asma atópica, enfermedad respiratoria alérgica, rinitis alérgica, dermatitis atópica, fibrosis subepitelial en hiperrespuesta de las vías aéreas, sinusitis crónica, rinitis alérgica perene, enfermedad de Crohn (enteritis regional), colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis fibrosante (fibrosis pulmonar) . Otras indicaciones clínicas que tienen una asociación con o que tiene síntomas que son consistentes con una respuesta inmune Th2 excesiva, por ejemplo, fatiga, dolor, fiebre o una incidencia incrementada de infecciones son la esquizofrenia, mielitis aguda, sarcoidosis, quemaduras, trauma (por ejemplo, fracturas óseas, hemorragias, cirugías) y respuestas inmunes a xenotransplantes . Este componente inmune subyacente común en al menos parte de la patología de todas esas condiciones permite que sea utilizado efectivamente un solo agente para tratar la condición o para tratar uno o más síntomas que estén asociados con respuestas Thl insuficientes o con respuestas Th2 excesivas. En todas las condiciones donde está presente una respuesta Thl insuficiente o una respuesta Th2 indeseable, el alivio de uno o más de los síntomas asociados con la condición se logra administrando una cantidad defectiva de un compuesto de fórmula 1 de acuerdo a los métodos descritos aquí. De este modo, se puede administrar de manera intermitente un compuesto de fórmula 1 utilizando una formulación y una ruta de administración se describe aquí. En algunas aplicaciones, los compuestos de fórmula 1 pueden interferir directa y/o indirectamente con la reproducción, desarrollo o transmisión de célula a célula de un patógeno tal como un virus o un parásito (malaria) . La mejora en la condición clínica de un sujeto puede surgir de un efecto directo sobre un agente infeccioso o sobre una célula maligna. La interferencia con la reproducción celular puede surgir de la inhibición de una o más enzimas que un parásito o una célula infectada utiliza para la reproducción de metabolismo normal, por ejemplo, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que afecta la generación celular de NADPH (véase, por ejemplo Raineri et al., Biochemistry 1970 9: 2233-2243) . Este efecto puede contribuir a efectos citoestáticos que algunos compuestos de fórmula 1 pueden tener. La modulación de la expresión o actividad de enzimas celulares también puede interferir con la reproducción o desarrollo de un patógeno, por ejemplo, el VIH o parásitos de la malaria o con la reproducción o desarrollo de células neoplásticas, por ejemplo, inhibición de la angiogénesis. La mejora clínica también generalmente resultará de una repuesta inmune Thl aumentada. En otras aplicaciones, las modalidades son un método que .comprende poner en contacto el compuesto de fórmula 1 con células, por lo que el compuesto de fórmula 1 forma un complejo con un receptor de hormona esteroidea o da como resultado la modulación de una actividad biológica. El receptor de hormona esteroidea puede ser un receptor de hormona nuclear huérfano que presente una afinidad de unión moderada o alta por el compuesto de fórmula 1. En algunas modalidades, el receptor de esteroideo es un receptor de esteroideo conocido. Los efectos biológicos de la interacción de un compuesto de fórmula 1 y de un receptor pueden conducir a interferencia con la reproducción o desarrollo de un patógeno o de las células en sí. Por ejemplo, la expresión de transcriptos de VIH en células infectadas por VIH puede ser alterada. El complejo receptor y un compuesto de fórmula 1 puede interferir directamente con la transcripción dependiente de LTR de los genes del VIH, conduciendo a una reproducción viral reducida. Las modalidaaes de la invención incluyen composiciones que comprenden un complejo parcialmente purificado o purificado que comprende un compuesto de fórmula 1 y un receptor de esferoide. Tales receptores de esteroides pueden ser un receptor de esteroide huérfano o un receptor de esteroide caracterizado, donde cualquier tipo se une al compuesto de fórmula 1 con una afinidad de unión moderada o alta, por ejemplo, menor de aproximadamente 0.5-10 X 10"6 M, usualmente menor de aproximadamente 1 X 10"7 M, o para interacciones de mayor afinidad, al menos de aproximadamente 0.01-10 x 10~9 M. El compuesto de fórmula 1 también puede aumentar las respuestas inmunes, de modo que existan respuestas inmunes y condiciones intracelulares alteradas simultáneamente para aliviar una o más de las condiciones patológicas descritas aquí. Los compuestos de fórmula 1 pueden ser utilizados para identificar receptores que modulen las respuestas biológicas, por ejemplo, receptores que participen en efectuar la síntesis de citosina Thl aumentada. Las modalidades de la invención incluyen un método "Método 1 " , el cual permite la determinación de uno o más efectos de un compuesto de prueba sobre un receptor de esteroide en varios sistemas biológicos. De manera general, el compuesto de prueba es un compuesto de fórmula 1. Tales sistemas incluyen células que contienen un constructo de ADN que expresa de manera constitutiva o inducible un receptor de esteroide de interés, por ejemplo, SXR, CARß, RXR, PXR, PPARa o mezclas o dímeros de los mismos, por ejemplo, SXR/RXR. En otros sistemas biológicos, el receptor de esteroide puede estar bajo el control transcripcional de un promotor regulable. De manera alternativa, la expresión de otro gen tal como un gen inducible por un esteroide, por ejemplo, un citocromo P-450 inducible por un esteroide. Para este método, generalmente se combina una fuente de receptores de esteroides con medios para verificarlos, por ejemplo, midiendo la transcripción de un gen regulado por el receptor. Las células que comprenden el receptor de esteroide y los medios de verificación opcionales son algunas veces referidos aquí como el "sistema biológico". Las fuentes de receptores de esteroides incluyen líneas celulares y poblaciones celulares que normalmente expresan el receptor de esteroide de interés y los extractos obtenidos de tales células. Otra fuente de un sistema biológico útil para los propósitos de este método son los tejidos de animales experimentales que expresan al receptor. En un aspecto, el método 1 le permite a uno determinar uno o más efectos de un compuesto de fórmula 1 sobre un receptor de esferoide, utilizando un método que comprende (a) proporcionar un sistema biológico, por ejemplo, un extracto celular, células o tejido, que comprende células que tienen una pluralidad de receptores de esteroides que comprenden monómeros, homodímeros o heterodímeros que comprenden un receptor de esteroide . por ejemplo SXR, CARß, RXR, PPARa, PXR o dímeros que comprenden uno o más de esos; (b) activar o inhibir la pluralidad de monómeros, homodímeros o heterodímeros que comprenden el receptor de esteroide poniendo en contacto las células con un receptor de esteroide (por ejemplo, SXR, CARß, RXR, PPARa o PXR) agonista o antagonista; (c) remover sustancialmente todo el agonista o antagonista del receptor de esteroide de las células; (d) determinar una actividad de la pluralidad de monomeros, homodimeros o heterodímeros que comprende el receptor de esteroideo mientras esté en un estado activo en ausencia del agonista o antagonista; (e) exponer las células al compuesto de prueba; (f) determinar al menos un efecto del compuesto de prueba sobre la actividad de la pluralidad de monómeros, homodímeros o heterodímeros que comprenden uno o más de los receptores esteroideos mientras permanecen sustancialmente libres de agonista o antagonista; y (g) opcionalmente clasificar los compuestos de prueba como agonista o antagonista del receptor de esteroideo, o un compuesto neutro que tenga poco o ningún efecto detectable. Los efectos que el método 1 puede medir incluyen la determinación o medición de un efecto sobre un gen cuya expresión es afectada con los receptores de esferoide. El gen podría ser un gen asociado con una condición patológica tal como un agente infeccioso, un trastorno inmune o una condición de hiperproliferación . De este modo, otro aspecto del método 1, el "método ÍA", es determinar si un compuesto químico anteriormente conocido es un modulador de la biosmtesis de proteína que puede modular de manera transcripcional la expresión de un gen que codifica para una proteina asociada con el mantenimiento o tratamiento de uno o más síntomas de una condición patológica. Este método comprende: (a) poner en contacto una muestra que comprende células eucarióticas con un compuesto de fórmula 1, donde la células eucarióticas comprende una pluralidad de proteínas receptoras de esteroide y un constructo de ADN que contiene en el orden 5' a 3' (i) una secuencia reguladora transcripcional modulable de un gen que codifica para la proteína de interés, (ii) un promotor del gen que codifica para la proteína de interés, y (iii) un gen reportero el cual expresa un polipéptido capaz de producir una señal detectable, acoplado a, y bajo el control de, el promotor, bajo condiciones tales que el producto químico, si es capaz de actuar como un modulador transcripcional del gen que codifica para la proteína de interés, produzca una señal medible detectable a ser producida por el polipéptido expresado por el gen reportero (b) determinar cuantitativamente la cantidad de la señal así producida; y (c) opcionalmente comparar la cantidad así determinada, la cantidad de la señal producida detectada en ausencia de cualquier producto químico que esté siendo probado o tras poner en contacto la muestra con otros productos químicos para identificar los productos químicos que producen un cambio en la señal detectable producida por el polipéptido, y determinar si el producto químico modula de manera transcripcíonal específicamente la expresión del gen asociado con el mantenimiento o tratamiento de uno o más síntomas de la condición patológica. En la conducción del método ÍA, típicamente se pone en contacto una muestra que contiene un número predefinido de células eucarióticas idénticas o esencialmente idénticas con una concentración predeterminada de un compuesto de fórmula 1. Las células eucarióticas comprenden un constructo de ADN que se produce utilizando métodos y protocolos de biología molecular convencionales. De manera general el constructo de ADN contiene en el orden 5' a 3' (i) una secuencia reguladora transcripcional que participa en la modulación de la expresión del gen que está asociado con el mantenimiento o tratamiento de la condición patológica, (ii) el promotor del gen, y (iii) un gen reportero que exprese un polipéptido capaz de producir una señal detectable, acoplado a, y bajo el control del promotor. El constructo es mantenido bajo condiciones tales que el compuesto de fórmula 1, si es capaz de actuar como un modulador transcripcional del gen que codifica para la proteína de interés, produce una señal medible detectable a ser producida por el polipéptido expresado por el gen reportero. Una vez que ha transcurrido un tiempo suficiente para la generación de una respuesta o señal detectable, puede determinarse la cantidad de la señal producida. Típicamente la respuesta o señal es medida cuantitativamente, pero una medición cualitativa puede ser útil para propósitos de una separación rápida. Para el método ÍA, también puede compararse de manera opcional la señal detectable con la cantidad de señal producida que (i) detecta en ausencia de cualquier compuesto de fórmula 1 o (ii) cuando se pone en contacto la muestra con compuestos o productos químicos, que identifica al compuesto de fórmula 1 como un compuesto o producto químico que produce un cambio en la señal detectable que produce el polipéptido. Entonces se determina típicamente si el compuesto de fórmula 1 modula transcripcionalmente de manera específica la expresión del gen asociado con el mantenimiento o tratamiento de uno o más síntomas de la condición patológica. Otros aspectos del método 1 y ÍA incluyen un método de separación que comprende poner en contacto de manera separada cada una de una pluralidad de muestras idénticas, esencialmente idénticas o diferentes, con cada muestra conteniendo un número predefinido de tales células con una concentración predeterminada de cada compuesto de fórmula 1 diferente a ser probado, por ejemplo, donde la pluralidad de muestras comprende más de aproximadamente lxlO3 o más de aproximadamente IxlO4 muestras o aproximadamente 0.5-5x10 muestras. En otros aspectos se determina la cantidad de ARN por la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa. En cualquiera de los métodos 1 ó ÍA, puede ser utilizado un compuesto de fórmula 1 tal como cualquiera de aquéllos descritos o nombrados aquí. Los aspectos de la invención incluyen otro método, "método 2", el cual se centra sobre la identificación de un gen cuya expresión es modulada por un patrón de un candidato para antígenos terapéuticos de enfermedades infecciosas. Típicamente, la pareja de unión es un esteroide, por ejemplo, un monómero, homodímero o heterodímero que comprende SXR, CAR-ß, PXR, PPARa o RXR o un homólogo o isoformo del mismo. El receptor de esteroide está típicamente presente como un complejo que comprende, por ejemplo, el compuesto de fórmula 1 y los DNARS del gen regulado, el cual en el receptor de esteroide, o un complejo que comprende el receptor de esteroide, reconoce y al cual se une específicamente. Tales complejos también pueden comprender un factor de transcripción que se una al receptor de esteroide o a secuencias de ácido nucleico adyacentes a o cerca de los DNARS. Los factores de transcripción ejemplares que pueden estar presentes incluyen a uno o más de ARA54, ARA55, ARA70, SRC-1, NF-KB, NFAT, API, Ets, p300, CBP, p300/CBP, p300/factor asociado con CPB, SWI/SNF y homólogos humanos de SWI/SNF, SBP, SF-1, RIP140, GRIP1 y Vpr. En general, se proporciona un primer y segundo grupo de células in vi tro o in vivo y se pone en contacto con el primer grupo de células con el agente terapéutico de la enfermedad infecciosa, pero el segundo grupo de células ín vi tro o in vivo no se pone en contacto con el agente terapéutico de la enfermedad infecciosa. La recuperación de ARN de las células, o la generación de ADNc derivado del ARN, se logra por medio de protocolos convencionales. El análisis del ARN, o ADNc derivado del ARN, de primer y segundo grupos de células identifica diferencias entre ellos, las cuales se pueden utilizar para identificar un gen cuya regulación sea modulada por algún candidato para el agente terapéutico de la enfermedad infecciosa o cualesquier DNARS asociados con ese gen. Un aspecto de método 2 es la determinación de la capacidad de un compuesto de fórmula 1 para modular, o participar en la modulación de, la transcripción de un gen asociado con el mantenimiento o tratamiento de uno o mas síntomas de una condición patológica. Se espera que en general, los compuestos de formula 1 produzcan un incremento en la transcripción de tales genes. La condición patológica es típicamente una asociada con un agente infeccioso, por ejemplo, virus, parásito o bacteria, pero también puede incluir una condición inmune, por ejemplo, una condición autoinmune o una deficiencia inmune. La condición patológica también puede ser una respuesta inmune insuficiente a una infección o una respuesta insuficiente a una condición de niperproliferacion o enfermedad maligna. Otras condiciones patológicas en las que se puede aplicar el método son las condiciones inflamatorias. En algunos aspectos, los compuestos de fórmula 1 utilizados en el método 2 serán marcados. Tales compuestos se preparan por métodos convencionales utilizando marcas estándar, tales como marcas radioactivas, marcas fluorescentes u otras marcas como se describe aquí y en las referencias citadas. Una modalidad del método 2 implica analizar el ARN, o el ADNc derivado de éste, por hibridación por sustracción.

En esta modalidad, el ARN o ADNc obtenido del primer y segundo grupos de células es hibridado y los dúplex resultantes son removidos. Esto permite la recuperación de ácidos nucleicos que codifican para genes cuya transcripción es modulada por la pareja de unión candidata, la cual es usualmente un receptor de esteroide. Pueden utilizarse métodos convencionales para amplificar y obtener la información d la secuencia del ácido nucleico y proteína de los ácidos nucleicos recuperados por este método. Las secuencias de ácido nucleico que son inducidas de manera transcripcional o representadas por el compuesto de fórmula 1 son parejas de unión candidatas. Los genes inducidos de manera transcripcional serán enriquecidos en células del grupo 1 tratadas con el compuesto de fórmula 1, mientras que cualquier gen reprimido será agotado o estará ausente. En esas modalidades, el ARN recuperado después de la remoción de los dúplex es típicamente amplificado por protocolos de RT-PCR o PCR estándar. Esos protocolos típicamente utilizan conjuntos específicos de pares de cebadores aleatorios, seguidos por el análisis de los ácidos nucleicos amplificados por electroforesis sobre gel. Los ácidos nucleicos que son inducidos por el compuesto de fórmula 1 aparecerán como bandas, usualmente de ADN doble, que no está presente en el control o segundo conjunto de células. Los ácidos nucleicos que son reprimidos de manera transcripcional por la pareja de unión del compuesto de fórmula 1 estarán agotados o ausentes en el primer grupo de células. Una vez identificados tales genes candidatos, ellos pueden ser clonados y expresados y la capacidad de los DNARS asociados con el gen para formar un complejo que comprende un pareja de unión candidata y un compuesto de fórmula 1 marcado opcionalmente es analizada por métodos convencionales, por ejemplo, diálisis de equilibrio, cromatografía de afinidad utilizando, por ejemplo, los DNARS inmovilizados sobre una columna, o coprecipitación de los complejos que comprenden DNARS marcados opcionalmente y la pareja de unión candidata utilizando anticuerpos anti-pareja de unión. El análisis de la secuencia de ácido nucleico es utilizado usualmente para identificar regiones adyacentes a la región codificadora del gen regulado para identificar cualesquier DNARS asociados con el gen. La identificación de un DNARS puede establecerse mediante la unión de DNARS de complejos que comprenden una pareja de unión candidata, por ejemplo, un receptor de esteroide, y opcionalmente también comprende un compuesto de fórmula 1. La ubicación e identidad de los DNARS puede lograrse mediante la huella del ADN u otros métodos para detectar interacciones de unión. Los DNARS, el receptor o el compuesto de fórmula 1 pueden ser marcados en esas variaciones del método 2. En general, el segundo grupo de células será idéntico o esencialmente idéntico al primer grupo de células. En modalidades, (para ambos métodos 1 y 2), donde las células son "esencialmente idénticas", el primer o segundo grupo de células pueden diferir entre sí por la presencia o ausencia de un constructo de ADN que expresa (i) un receptor de esteroide y/o (ii) una proteína detectada fácilmente, por ejemplo, una ß-glactosidasa, una peroxidasa, fosfatasa, o una cloranfenicol acetiltransferasa, cuya regulación transcripcional sea usualmente modulada por un receptor de esteroide. En esas modalidades, la diferencia entre el primer y segundo grupo de células es utilizada para facilitar el análisis de los efectos biológicos del compuesto de fórmula 1 y la pareja de unió.n del receptor de esteroide. Los grupos de células son considerados "idénticos" y no presentan diferencias morfológicas o genéticas conocidas u obvias.

Usualmente, el segundo grupo de células que sirven como control, y de este modo ellas no serán expuestas a ningún compuesto de fórmula 1 antes de obtener el ARN o ADNc. Pero, para algunas modalidades, puede exponerse el segundo grupo de células a un agonista o antagonista conocido de la pareja de unión del receptor de esteroide. Esto le permite a uno comparar la potencia del compuesto de fórmula 1 con la potencia del agonista o antagonista. En otras modalidades, puede modificarse el método 2 proporcionando un tercer grupo de células, el cual es opcionalmente utilizado como un control no tratado cuando el segundo grupo de células sea tratado con un agonista o antagonista del receptor de esteroide. En esas modalidades, típicamente se comparará el efecto del compuesto de fórmula 1 y el agonista o antagonista de la expresión de un gen o constructo de ADN. El constructo de ADN comprende un promotor u otras secuencias reguladoras que sean objeto de la modulación transcripcional, usualmente incrementa la transcripción, por el compuesto de fórmula 1 en concierto con su pareja de unión. Los receptores de mamífero y otros ejemplares, incluyendo los receptores de esteroide huérfanos, sus homólogos, isoformos y cofactores (por ejemplo, correceptores, factores de transcripción, regiones promotoras del gen o secuencias) que esos complejos pueden comprender son el factor esteroidogénico (SF-1), factor de transcripción del promotor corriente arriba de la ovoalbúmina de pollo (COUP- TF1) y sus homólogos de mamífero, un mediador silencioso para el receptor de retinoide y hormona tiroidea (SMRT) y sus homólogos de mamífero, NF-E3, COUP-TFII y sus homólogos de mamífero, receptor huérfano testicular TR2, hormona tiroidea al (TR al), receptor de retinoide X a, heterodímero TR al/RXR, elemento de respuesta de la hormona tiroidea de cuatro repeticiones, directo (DR4-TRE), receptor de estrógeno (ER) , receptor de estrógeno relacionado a (ERRa) , receptor de estrógeno relacionado ß (ERRß) , receptor xenobiótico de esteroide (SXR), factor nuclear de los hepatocitos 4 (HNF-4), factor nuclear de los hepatocitos 3 (HNF-3) , receptores hepáticos X (LXR), LXRa, receptor de estrógeno a (ERa) , receptor de androsano constitutivo ß (CAR-ß) , heterodímero de RXR/CAR-ß, pareja heterodimérica corta (SHP) , heterodímero SHP/ERa, receptor de estrógeno ß, heterodímero SHP/ERß, receptor huérfano testicular TR4, heterodímero TR2/TR4, receptor de pregnano X (PXR) e isoformos, región promotora del gen de la citocromo P-450 monooxigenasa 3A4 e isoformos, región pormotora del gen de la HNF-4/citocromo P-450 monooxigenasa 3A4 e isoformos complejos, repetición terminal larga del VIH-1 (LTR), LTR de VIH-2, LTR compleja de TR2/VIH- 1, LTR compleja de TR4/VIH-1, LTR compleja de TR4/VIH-1, LTR compleja de TRal/VIH-1, isoformos de TR2 (TR2-5, TR7, TR9, TR11) , DAX-1, región promotora del gen DAX-1/proteína reguladora aguda esteroidogénica, RevErb, Rev-ErbA a, Rev-erb ß, coactivador del receptor de esteroide amplificado en cáncer de mama (AIB 1), proteína de unión de p300/proteína de unión de interacción CREB (p/CIP) , receptor de hormona tiroidea (TR, T3R) , elementos de respuesta de la hormona tiroidea (T3REs) , receptor de androstano constitutivo (CAR) , Xenopus xSRC-3 y homólogos de mamífero (humano), TAK1, TAKl/proliferador de perixo a-receptor a activado (PPARa), complejo PPARa/RXRa, complejo TAK-l/RIP-140, receptor de ácido retinoico (RAR), RARß, complejo de TR4/RXRE, SF-1/región promotora del gen de la esteroide hidroxilasa, SF-1/región promotora del gen de la oxitocina, SF-1/región promotora del gen receptor de ACTH, homólogos de mamífero y Ear-1 de rata, receptor huérfano de TR3 humano (TR3) , RLD-1, OR-1, receptor de andrógeno, receptor de glucocorticoide, receptor de estrógeno, receptor de progesterona, receptor de mineralocorticoide, ORÍ, complejo de ORl/RXRa, TIF-1, complejo de CPB/P300, complejo de TRIP/SUG-1, complejo SRCla/P160 y complejo TIF-2/GRIP-1, complejo RAR/N-CoR/RIPl3, complejo de RAR/SMRT/TRAC-2, y los DNARS 5' AGGTCANAGGTCA 3' o T' TGCACGTCA 3' . Uno de esos complejos puede ser incluido en los métodos de la invención cuando, por ejemplo, se efectúen en ensayos libres de células. La formación de esos complejos en células es facilitado por la inserción en las células de constructos de ADN que expresen una o más de esas proteínas, por ejemplo, células de mamífero o levadura que contengan un constructo de ADN estable o un constructo utilizado para ensayos de transfección transitoria. Los métodos para efetuar ensayos o para inducir respuestas biológicas in vi tro o in vivo utilizando los compuestos de fórmula 1 como agonistas, antagonistas o estándares de referencia son esencialmente como se describe en, véase por ejemplo, las patentes Estadounidenses 5080139, 5696133, 5932431, 5932555, 5935968, 5945279, 5945404, 5945410, 5945412, 5945448, 5952319, 5952371, 5955632, 5958710, 5958892, 5962443; Números de Publicación WO 96/19458, WO 99/41257, WO 99/45930. Los complejos o sistemas de ensayo, que comprenden un compuesto de fórmula 1 y que son empleados en la práctica de esos métodos se incluyen como aspectos de la invención. Los compuestos de fórmula 1 típicamente interactúan con uno o más ligandos biológicos para efectuar una respuesta biológica. Para facilitar la identificación de parejas de unión candidatas para los compuestos de fórmula 1 puede utilizarse un compuesto de fórmula 1 marcado radioactivamente que esté ligado a un soporte, usualmente un soporte sólido, como medios para recuperar la pareja de unión candidata. El compuesto de fórmula 1 puede ser ligado al soporte a través de, por ejemplo, la posición 3-, 7-, 16- ó 17- del núcleo esteroideo. Son conocidos los agentes enlazantes para tales usos e incluyen agentes homobifuncionales y heterobifuncionales, muchos de los cuales se encuentran comercialmente disponibles. El enlazante que uno utilice típicamente comprenderá aproximadamente 2-20 átomos enlazados. Los átomos enlazados usualmente comprenden en su mayoría carbono, con uno, dos, o tres átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno que reemplazan uno o más átomos de carbono. Puede utilizarse una biblioteca de expresión de ADNc que haya sido producida a partir de células o tejidas adecuados como fuente de socio de unión candidato. Las células de unión pueden obtenerse de un huésped mamífero o vertebrado, por ejemplo, humano, ratón, ave, primate, o de otras fuentes, por ejemplo, insectos (por ejemplo, Drosophila) , otros invertebrados (por ejemplo, levaduras, bacterias, Mycoplasma sp . , Plasmodi um sp . , Tetrahymena sp . , C. elegans) u otros grupos de organismos o especies listadas aquí o en las referencias citadas. Los tejidos adecuados incluyen a la piel, tejido o células hepáticas, incluyendo hepatocitos y células de Kupfer, fibrocitos, monocitos, dendríticas, células y tejidos renales, cerebro u otras células o tejidos del sistema nervioso central, incluyendo neuronas, astrocitos y células gliales, tejidos del sistema nervioso periférico, pulmón, intestino, placenta, mama, ovario, testículos, músculo, incluyendo un tejido o células cardíacas o miocíticas, células sanguíneas blancas, incluyendo celas T, células B, células y tejidos de médula ósea, tejidos o fluidos linfáticos y condrocitos. Típicamente una pareja o socio de unión candidato que no aisle de una fuente no humana tendrá un homólogo humano que tiene propiedades de unión similares para el compuesto de fórmula 1. Las parejas de unión candidatas no humanas pueden de este modo ser utilizadas para facilitar la recuperación de los homólogos humanos, por ejemplo, preparando antisuero para precipitar el homólogo humano de una solución que comprende el homólogo humano o comparando la secuencia de la pareja de unión candidata no humana con secuencias de genes humanos conocidos. Una vez obtenida una fuente de pareja de unión candidata, esta puede ser puesta en contacto con compuesto de fórmula 1 marcado, usualmente marcado radiactivamente, con, por ejemplo, 14C o 3H, y complejos que comprenden el compuesto de fórmula 1 marcado y la pareja de unión candidata se recupera utilizando, por ejemplo, cromatografía de afinidad o métodos de precipitación con anticuerpos. La recuperación del complejo proporciona una fuente de una pareja de unión candidata al menos parcialmente purificada, es decir que la pareja de unión candidata está enriquecida, por ejemplo, enriquecida al menos 10 veces, o enriquecida .al menos 100 veces, o enriquecida al menos 500 veces, en comparación con su abundancia en el material de origen de la pareja de unión candidata. Aspectos de la invención incluye una composición que comprende un complejo parcialmente purificado (purificado al menos aproximadamente 2 veces hasta aproximadamente 10 veces en relación a las fuentes naturales, por ejemplo, células o lisado celular) o un complejo purificado (purificado al menos aproximadamente 20 veces hasta aproximadamente 5000 en relación a las fuentes naturales, por ejemplo, células o un lisado celular) (donde el complejo parcialmente purificado o purificado es opcionalmente aislado) que comprende un compuesto de fórmula 1 y un receptor de esteroide, una proteína de unión de esteroide del suero (por ejemplo, seroalbúmina humana, licoproteína acida a 1, globulina de unión de hormona sexual, globulina de unión de testosterona, globulina de unión de corticosteroide, proteína de unión de andrógeno (rat) ) u otra pareja de unión, por ejemplo factor de transcripción o DNARS. Un aspecto de esas composiciones incluye un producto producido por el proceso de poner en contacto la composición parcialmente purificada o purificada con una o más células, uno o más tejidos, plasma o sangre. Otros aspectos incluyen un método para determinar una actividad biológica de un compuesto de fórmula 1 que comprende: (a) poner en contacto el compuesto de fórmula 1 con una célula o una población de células; (b) medir uno o más de (i) un complejo entre una pareja de unión y el compuesto de fórmula 1, (ii) proliferación de la célula o población celular, (iii) diferenciación de la célula o población de células (iv) una actividad de una proteína cinasa C, (v) nivel de fosforilación de un sustrato de proteína cinasa C, (vi) transcripción de uno o más genes objetivo, (vii) inhibición de la respuesta celular a esteroides, por ejemplo, glucocorticoides, (viii) inhibición de transcripción inducida por esteroide, por ejemplo, glucocorticoides, esteroides sexuales o (ix) inhibición de transcripción dirigida por LTR de VIH; y (c) opcionalmente comparar el resultado obtenido en el paso (b) con un control apropiado. Los aspectos de esta modalidad incluyen (i) el método donde la pareja de unión es un receptor de esteroide, un factor de transcripción o DNARS, (ii) el método donde la actividad biológica determinada es una actividad moduladora del compuesto de fórmula 1 para la reproducción o efectos citopáticos asociados con un retrovirus, un virus de la hepatitis o un parásito protozoario, (iii) el método donde la actividad biológica determinada es una actividad moduladora del compuesto de fórmula 1 para la reproducción, efectos citopáticos asociados con los retrovirus, el virus de la hepatitis o el parásito protozoario o la actividad biológica determinada es el metabolismo (ensayo por absorción de 3H- timidina u otros ensayos como se hace referencia o describe aquí) de una célula o población de células que comprende células NK, fagocitos, monocitos, macrófagos, basófilos, eosinófilos, células dendríticas, sinoviocitos, células microgliales, fibrocitos, células transformadas (neoplásticas) , células infectadas por virus, células infectadas por bacterias o células infectadas por parásitos, y (iv) el método donde el gen objetivo es un gen de virus, un gen de bacteria, un gen de parásito, un gen asociado con un cáncer, por ejemplo, donde el gen del virus es un gen de ADN o ARN polimerasa, un gen de la transcriptasa inversa, un gen de envoltura, un gen de proteasa o un gen asociado con la reproducción del ácido nucleico viral o un gen estructural viral . Una modalidad es un método que comprende poner en contacto un complejo que comprende un receptor de esteroide y un compuesto de fórmula 1 con una proteína transactivadora, por lo que el complejo comprende la proteína receptora de esteroide, el compuesto de fórmula 1 y las formas de la proteína transactivadora, donde la proteína transactivadora está en (1) un extracto celular o tisular (por ejemplo, núcleos, lisado que contiene núcleos o lisados sin núcleos de células o tejidos), (2) un extracto celular o tisular parcialmente purificado o purificado, (3) células en cultivo tisular o (4) células en un sujeto, donde cualquiera de (1)- (4) comprende opcionalmente un gen objetivo (gen nativo o introducido por técnicas de manipulación genética estándar) cuyo nivel de expresión es ensayado opcionalmente después de las formas complejas. En algunas de esas modalidades, la proteína transactivadora está parcialmente purificada o purificada y está en el extracto celular o tisular o el extracto celular o tisular parcialmente purificado o purificado. La proteína transactivadora puede ser TIF-1, CPB/P300, TRIP1/SUG-1, RIP-140, SRCla/P160, o TIF-2/GRIP-1. En cualquiera de esas modalidades el complejo comprende la proteína receptora esferoide, el compuesto de fórmula 1 y la proteína transactivadora puede incrementar o hacer disminuir la transcripción del gen objetivo en comparación con un control adecuado (por ejemplo, control bajo las mismas condiciones, pero que carece de cualquier compuesto agregado que corresponda al compuesto de fórmula 1, o donde otro compuesto (por ejemplo, un esteroide que se sabe se une al receptor de esteroide) es utilizado como una marca de banco o estándar de referencia contra el cual se mide la expresión del gen objetivo alterado) . En esos métodos, el gen objetivo puede ser un gen patógeno (por ejemplo, virus, bacteria, parásito, hongo, levadura) o un gen asociado con una condición patológica (autoinmunidad, inflamación, hiperproliferación) .

Los compuestos de fórmula 1 son adecuados para utilizarse en ciertos métodos descritos que utilizan esteroides para modular actividades biológicas en células o tejidos. Por ejemplo, puede ser utilizado un compuesto de fórmula 1 para interactuar selectivamente con receptores de esteroide específicos o un receptor huérfano de esteroide, o sus subtipos, que están asociados con condiciones patológicas en un sujeto, esencialmente como se describe en la patente Estadounidense 5668175. En esas aplicaciones, el compuesto de fórmula 1 puede actuar como un ligando para el receptor para modular la expresión anormal de un producto genético que se correlaciona con al condición patológica (un estado de enfermedad sensible a hormonas esteroideas). Tales genes normalmente son regulados por hormonas esteroideas. En otras aplicaciones, se puede utilizar un compuesto de fórmula 1 para seleccionar ligandos que se unan a un receptor de esteroide o un receptor huérfano de esteroide y uno o más factores (o cofactores) de transcripción tales como el AP-1 y/o con secuencias de ADN, esencialmente como se describe en la patente Estadounidense 5643720. De manera similar, los compuestos de fórmula 1 pueden ser utilizados esencialmente como se describe en las patentes Estadounidenses 5597693, 5639598, 5780220, 5863733 y 5869337. En algunas de esas modalidades, los compuestos de fórmula 1 son marcados para facilitar su uso. Marcas adecuadas son conocidas en la técnica e incluyen marcas radioactivas (por ejemplo 3H, 14C, 3A, 35S, 131I, 99Tc y otros isótopos de halógeno), porciones fluorescentes (por ejemplo, fluoresceína, resorufina, Rojo de Texas, rodamina, BODIPY, arilfonato cianinas) , porciones quimioluminiscentes (por ejemplo, esteres de acridinio), quelantes de metales, biotina, avadina, marcas peptídicas (por ejemplo, hexámero de histidina, un péptido reconocido por anticuerpos monoclonales o policlonales) , porciones reticulantes covalentes. Los compuestos marcados se preparan de acuerdo a los métodos conocidos. Los métodos adecuados para medir los efectos biológicos de varios compuestos, por ejemplo, la activación, sobre células del sistema inmune (por ejemplo, células NK, fagocitos, monocitos, macrófagos, neutrofilos, eosinófilos, células dendríticas, sinoviocitos, células microgliales, fibrocitos) han sido descritos en, por ejemplo, Jakob et al., J. Immunol . 1998 161:3042-3049, Pierson et al., Blood 1996 87:180-189, Cash et al., Clin . Exp. Immunol . 1994 98:313-318, Monick et al., J. Immunol . 1999 162:3005-3012, Rosen et al., Infect . Immun . 1999 67:1180-1186, Grunfeld et al., J. Lipid Res . 1999 40:245-252, Singh et al., Immunol . Cell Biol . 1998 76:513-519, Chesney et al., Proc . Na tl . Acad. Sci . USA 1997 94:6307-6312, Verhasselt et al., J. Immunol . 1999 162:2569-2574, Avice et al., J. Immunol . 1999 162:2748-2753, Celia et al., J. Exp . Med. 1999 189:821-829, Rutalt et al., Free Radi cal Biol . Med. 1999 26:232-238, Akbari et al., J. Exp . Med . 1999 189:169-178, Hryhorenko et al., Immunopharmacol ogy 1998 40:231-240, Fernvik et al., Inflama . Res. 1999 48:28-35, Cooper et al., J. Infect . Dis . 1999 179:738-742, Betsuyaku et al., J. Clin . Invest . 1999 103:825-832, Brown et al., Toxi col . Sci . 1998 46:308-316, Sibelius et al., Infecí . Immunol . 1999 67:1125-1130. El uso de compuesto de fórmula 1 en tales métodos constituye aspectos de la invención y ellos permiten, por ejemplo, la medición de los efectos biológicos de los compuestos de fórmula 1 sobre genes cuya expresión es regulada por el compuesto de fórmula 1 y el receptor de esteroide . Las modalidades incluyen cualquiera de los métodos descritos anteriormente, por ejemplo, el método 1, donde las células o el sistema biológico comprende células NK, fagocitos, monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas, sinoviocitos, células microgliales, células gliales, fibrocitos o hepatocitos-- que opcionalmente comprenden un constructo de ADN que expresa uno o dos receptores de esteroide clonados. El método analiza opcionalmente el efecto de un compuesto de fórmula 1 sobre las células en comparación con los controles. Los controles incluyen el uso de un agonista conocido o agonista para el receptor de esteroide o la comparación de las células expuestas a un compuesto de fórmula 1 con células control (usualmente el mismo tipo de células que las células tratadas) que no están expuestas al compuesto de fórmula 1. Una respuesta, por ejemplo activación del receptor de esteroide puede ser medida por ensayos conocidos comparando con controles. El compuesto de fórmula 1, en algunos casos modulará (incrementará o hará disminuir) la transcripción de uno más genes en las células. En otros casos, el compuesto de fórmula 1 aumentará el movimiento del lisosoma en una o más de las células NK, fagocitos, monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas, sinoviocitos, células microgliales o fibrocitos del sujeto. Los efectos típicamente serán mediados directa o indirectamente a través de receptores de esteroide que actúan para modular la transcripción del gen, por ejemplo, causan aumentos en la actividad de la proteína C cinasa (PKC) en las células utilizadas en el ensayo, por ejemplo, PKCa, PCKß, PKC? o PKC?. Otras modalidades relacionadas son una composición que comprende un complejo parcialmente purificado o purificado que comprende un compuesto de fórmula 1 y un receptor de esteroide, una proteína de unión de esteroide de suero (por ejemplo, seroalbúmina humana, glicoproteína acida a 1, globulina de unión de hormona sexual, globulina de unión de testoterona, globulina de unión de corticosteroide, proteína de unión de andrógeno (rat) ) u otra pareja de unión por ejemplo, factor de transcripción o DNARS. Un aspecto de esas composiciones incluye un producto producido por el proceso de poner en contacto la composición parcialmente purificada o purificada con una o más células, uno o más tejidos, plasma o sangre. Otra modalidad comprende un método para determinar una actividad biológica de un compuesto de fórmula 1 que comprende: (a) poner en contacto el compuesto de fórmula 1 con una célula o población de células; (b) medir uno o más de (i) un complejo entre una pareja de unión y el compuesto de fórmula 1, (ii) proliferación de la célula o población de células, (iii) diferenciación de la célula o población de células (iv) una actividad de una proteína cinasa C, (v) nivel de fosforilación de un sustrato de proteína cinasa C, (vi) transcripción de uno o más genes objetivo, (vii) inhibición de la respuesta celular a esteroides, por ejemplo, glucocorticoides, (viii) inhibición de transcripción inducida por esteroide, por ejemplo, glucocorticoides, esteroides sexuales o (ix) inhibición de transcripción dirigida por LTR de VIH; y (c) opcionalmente comparar el resultado obtenido en el paso (b) con un control apropiado. Los aspectos de esta modalidad incluyen (i) el método donde la pareja de unión es un receptor de esteroide, un factor de transcripción o un DNARS, (ii) el método donde la actividad biológica determinada es una actividad moduladora del compuesto de fórmula 1 para la reproducción o efectos citopáticos asociados con un retrovirus, un virus de la hepatitis o un parásito protozoario, (iii) el método donde la actividad biológica determinada es una actividad moduladora del compuesto de fórmula 1 para la reproducción, efectos citopáticos asociados con el retrovirus, el virus de la hepatitis o el parásito protozoario o la actividad biológica determinada es el metabolismo (ensayo por absorción de 3H- timidina u otro ensayo como se hace referencia o describe aquí) de una célula o población de células que comprende células NK, fagocitos, monocitos, macrófagos, basófilos, eosinófilos, células dendríticas, sinoviocitos, células microgliales, fibrocitos, células transformadas (neoplásticas), células infectadas por virus, células infectadas por bacterias o células infectadas por parásitos, y (iv) el método donde el gen objetivo es un gen de virus, un gen de bacteria, un gen de parásito, un gen asociado con un cáncer, por ejemplo, donde el gen del virus es un gen de ADN o ARN polimerasa, un gen de la transcriptasa inversa, un gen de envoltura, un gen de proteasa o un gen asociado con la reproducción del ácido nucleico viral o un gen estructural viral . Otra modalidad es un método que comprende poner en contacto un complejo que comprende un receptor de esteroide y un compuesto de fórmula 1 con una proteína transactivadora, por lo que se forma un complejo que comprende la proteína receptora de esteroide, el compuesto de fórmula 1 y la proteína transactivadora, donde la proteína transactivadora está en (1) un extracto celular o tisular (por ejemplo, núcleos, lisado que contiene núcleos o lisados sin núcleos de células o tejidos), (2) un extracto celular o tisular parcialmente purificado o purificado, (3) un cultivo celular o tisular o (4) células en un sujeto, donde cualquiera de (l)-(4) comprende opcionalmente un gen objetivo (gen nativo o introducido por técnicas de manipulación genética estándar) cuyo nivel de expresión es ensayado opcionalmente después de que se forma el complejo. En algunas de esas modalidades, la proteína transactivadora es parcialmente purificada o purificada y se encuentra en el extracto celular o tisular o el extracto celular o tisular parcialmente purificado o purificado. La proteína transactivadora puede ser TIF-1, CPB/P300, TRIP1/SUG-1, RIP-140, SRCla/P160, o TIF-2/GRIP-1. En cualquiera de esas modalidades el complejo comprende la proteína receptora de esteroide, el compuesto de fórmula 1 y la proteína transactivadora pueden incrementar o hacer disminuir la transcripción del gen objetivo en comparación con un control adecuado (por ejemplo, control bajo las mismas condiciones, pero que carece de cualquier compuesto agregado que corresponda al compuesto de fórmula 1, o donde es utilizado otro compuesto (por ejemplo, un esteroide que se sabe se une al receptor de esteroide) como una marca de banco contra la cual es medida la expresión del gen objetivo alterado) . En esos métodos, el gen objetivo puede ser un gen de patógeno (por ejemplo, virus, bacteria, parásito, hongo, levadura) o un gen asociado con una condición patológica (autoinmunidad, inflamación, hiperproliferación) . Se espera que los efectos biológicos observados mientras se efectúan los métodos descritos aquí usualmente impliquen la formación de complejos que contengan dos o más componentes. Esos componentes pueden incluir uno o más factores de transcripción o correguladores o correpresores de la transcripción y sus homólogos e isoformos. Esos factores y complejos que los contienen incluyen miembros de la familia del coactivador 1 del receptor de esteroide (SRC-1, SRC-1/factor de respuesta del suero, NF-?B, NFAT, p300, CBP, p300/CBP, p300/CPB-factor asociado, SWI/SNF y homólogos humanos y de otro tipo, BRG-1, OCT-1/OAF, API, Ets, receptor de andrógeno asociado con proteína 54 (ARA54), receptor de andrógeno asociado con proteína 55 (ARA 55), receptor de andrógeno asociaao con proteína 70 (ARA 70), RAC3/ACTR, CREB- proteína de unión (CPB) , SRC-la, proteína 140 que interactúa con el receptor (RIP-140) , proteína 1 del activador del factor de descripción, función de activación 2, proteína 1 que interactúa con el receptor de glucocorticoide (GRIP-1), proteína 160 que interactúa con el receptor (RIP-160) supresor de lesiones gal4D (SUG-1), factor 1 intermediario de la transcripción (TIF-1), factor 2 intermediario de la transcripción (TIF-2), SMRT, N-CoR, N-CoA-1, p/CIP, factor 1 estroidogénico (SF-1), p65 (RelA) , y Vpr codificado por el virus de la inmunodeficiencia humana y sus isoformos y homólogos. Uno o más de esos factores pueden estar presentes en complejos que comprendan un compuesto de fórmula 1 y un receptor de esteroide, tal como SXR- PPARa, CAR-ß, RXR y/o PXR. En una modalidad relacionada, se utiliza un compuestos de fórmula 1 para ejercer un efecto citoestático sobre células de mamífero in vi tro. Típicamente tales células son células linfoides, por ejemplo, poblaciones de células T de, (por ejemplo, sangre u órganos que son ricos en células linfoides por ejemplo, bazo, tejido o nudos linfáticos), o líneas de células T transformadas. Tal actividad proporciona un estimado de la potencia de compuestos de fórmula 1 para mediar efectos inmunológicos, tales como aumentar respuestas inmunes Thl o suprimir la expresión de 1 o más citosinas asociadas con Th2. De este modo, un método de la invención comprende (a) poner en contacto un compuesto de fórmula 1 y células linfoides in vi tro, (b) determinar el grado de citoestaticidad que el compuesto ejerce para identificar un compuesto citoestático y (e) opcionalmente administrar el compuesto citoestático a un sujeto inmunosuprimido para determinar el efecto del compuesto sobre una o más respuestas inmunes del sujeto como se describe aquí, por ejemplo, citosina Thl o respuesta celular aumentada o expresión de citosina asociada con Th2 disminuida. Típicamente, tales métodos se conducen utilizando un intervalo de concentraciones de compuesto de fórmula 1 y compuestos adecuados, tales como un agente citoestático conocido o un blanco que contiene solvente que carece del compuesto de fórmula 1. La inhibición de la población celular es media por métodos estándar. Los métodos para medir los efectos citoestáticos de los compuestos incluyen medir los números de células viables en cultivos tratados o no tratados o medir la síntesis de ADN utilizando por ejemplo incorporación de 3H timidina en el ADN en cultivos tratados y no tratados. Los intervalos típicos de concentraciones de fórmula 1 en medio de cultivo celular son de aproximadamente 0.1 µM hasta aproximadamente -100 µM utilizando alrededor 4-6 concentraciones diferentes de compuestos con un número fijo de células (por ejemplo, aproximadamente 0.4 X 105 hasta aproximadamente 5 x 105) . El compuesto de fórmula 1 se deja en contacto con las células en cultivo tisular durante un tiempo suficiente para observar citoestaticidad, por ejemplo, aproximadamente 16 horas hasta aproximadamente 6 días, de manera típica aproximadamente 24-72 horas. En esas modalidades, uno puede seleccionar opcionalmente la modulación de una actividad biológica de un receptor de esteroide, por ejemplo, la activación de PPARa, la cual puede estar asociada con la citoestaticidad del compuesto inducido. En algunas aplicaciones, el compuesto de fórmula 1 parece llevar a una mejora de uno o más de los síntomas asociados con una infección o una condición. Por ejemplo, el tratamiento de los sujetos que están inmunosuprimidos, por ejemplo, de una infección por retrovirus, quimioterapia para el cáncer u otra causa, generalmente muestra mejora de uno o más síntomas asociados, tales como la pérdida de peso, fiebre, anemia, fatiga o síntomas de infección reducidos que están asociados con una infección secundaria, por ejemplo, infecciones por HSV-1, HSV-2, papiloma, citomegalovirus humano ("CMV") , Pneumocystis (por ejemplo, P. carini i ) o Candida (C. albicans, C. krusei , C. tropicalis) . Los compuestos de fórmula 1 también son útiles para facilitar la recuperación del sistema inmune en el transplante de médula ósea autóloga o situaciones de transplante de células troncales. En algunas modalidades, los compuestos de fórmula 1 son administrados como una formulación líquida no acuosa como se describe aquí o el compuesto de fórmula 1 es administrado de acuerdo a cualquiera de los protocolos de dosificación intermitentes descritos aquí utilizando una formulación sólida o líquida. En el caso de un sujeto que tiene una infección retroviral con síntomas que incluyen uno o más de, un conteode CD4 relativamente bajo (por ejemplo, de aproximadamente (0-2-200, de manera usual de 20-100), una o más infecciones por patógenos adicionales (infecciones por HSV-1, HSV-2, HHV-6, HHV-8, CMV, HCV, un HPV, P. carini i o Candida ) y una o más de anemia, fatiga, sarcoma de Kaposi, fiebre o pérdida de peso involuntaria (al menos aproximadamente 5% del peso corporal), la administración de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg/kg/día (de manera usual de aproximadamente 0.4 hasta aproximadamente 5 mg/kg/día) de un compuesto de fórmula 1 al sujeto típicamente dará como resultado una mejora notable de uno o más de los síntomas dentro de aproximadamente 1-4 semanas. En otras modalidades, el compuesto de fórmula 1 es administrado a un sujeto que tiene una condición que parece estar asociada con una infección viral, por ejemplo, neumonía o ritinitis asociada con CMV, carcinoma nasofaríngeo o leucoplasia pilosa oral asociada con el virus de Epstein-Barr, pancefalitis progresiva o diabetes asociada con el virus de la Rubéola o crisis aplástica en anemia hemolítica asociada con el Parvovirus 19. En una modalidad ejemplar, los pacientes humanos infectados con HCV son dosificados con una formulación de a- ciclodextrina o ß-ciclodextrina isotónica acuosa que contiene aproximadamente 20 mg/ml de BrEA. La formulación es proporcionada intravenosa en una dosis de un solo día o dos subdosis por día. Los pacientes son dosificados con 1 a 10 mg/kg/día durante 4 a 10 días, seguido por la ausencia de dosificación durante 5 a 30 días, seguido por la dosificación nuevamente con la formulación de ciclodextrina durante 4 a 10 días. El régimen de dosificación se repite 1, 2 o más veces. Los marcadores clínicos de la infección por HCV son seguidos durante el tratamiento, por ejemplo, ácido nucleico viral en la sangre o plasma, niveles de enzimas hepáticas en la sangre o plasma (por ejemplo AST/SGOT, ALT/SGPT, fosfatasa alcalina). Para esos pacientes, es iniciado o continuado opcionalmente un tratamiento anti-HCV estándar, por ejemplo, con interferon y/o ribavirina de acuerdo a las recomendaciones del doctor del paciente y con la aprobación informada del paciente. En algunas de esas modalidades, es administrado diariamente un compuesto de fórmula 1 continuamente como un componente en una composición o formulación oral o palenteral, por ejemplo, para un compuesto de fórmula 1 que es un compuesto novedoso per se . La BrEA es opcionalmente administrada también sistémicamente utilizando, la formulación del ejemplo 1 para proporcionar 1-5 mg/kg/día cada día durante aproximadamente 1 a 4 meses, o una formulación oral para proporcionar aproximadamente 5-40 mg/kg/día cada día durante aproximadamente 1 a 4 meses. En cualquiera de las modalidades descritas aquí, puede administrarse opcionalmente un tratamiento terapéutico adicional en conjunto con, es decir, antes, durante o después de, la administración de un compuesto de fórmula 1 a un sujeto. Por ejemplo, en sujetos que tienen una infección viral o por parásitos y están en el curso de la administración de un compuesto de fórmula 1, también pueden ser administrados otros tratamientos al sujeto, por ejemplo, análogos de nucleósidos para infecciones virales o cloroquina para la malaria. Tales tratamientos adicionales típicamente incluirán terapias estándar para las condiciones patológicas del sujeto, pero también pueden incluir tratamientos experimentales u otros. Por ejemplo, pueden coadministrarse vitaminas (multivitaminas, vitaminas individuales), antioxidantes u otros agentes (vitamina E, alopurinol), suplementos nutricionales (proteína líquida o preparaciones de carbohidratos) u otras terapias de modo que se garantice la condición médica del paciente y lo recomiende el doctor del paciente. Cualquiera de esos tratamientos adicionales pueden ser acoplados con la administración de cualesquier compuestos de fórmula 1, por ejemplo BrEA, un éster, carbamato, carbonato o aminoácido o conjugado peptídico del mismo, en cualquiera de las modalidades descritas aquí. Tales tratamientos adicionales son evidentes a los expertos en la técnica. Tales tratamientos se seleccionan sobre la base de las condiciones a ser tratadas, reactividades cruzadas de los ingredientes y propiedades farmacológicas de la combinación. Por ejemplo, cuando se tratan infecciones retrovirales en un humano u otro sujeto, los compuestos de fórmula 1 son combinados con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de proteasa, antibióticos o analgésicos. Los compuestos de fórmula 1 adecuados incluyen a aquéllos descritos, por ejemplo, en los grupos de compuestos 1 hasta 42-25-20-6 y en otro lugar aquí. Los inhibidores de la transcriptasa inversa ejemplares son AZT, 3TC, D4T,ddI, ddC, adefovir dipivoxil, 9- [2- {R) - i [bis [ [ (isopropoxicarbonil) oxi]metoxi] -fosfinoil] metoxi] propil] adenina, (_) -9- [2- ( fosfonometoxi ) propil ] -adenina y adefovir. Los inhibidores de proteasa ejemplares son el indinavir, nelfinavir, ritonavir, crixivan y sequanavir. Pueden ser utilizados también inhibidores de fusión, por ejemplo, inhibidores de fusión de VIH. Cuando se tratan infecciones virales del sistema respiratorio u otros sistemas, por ejemplo, virus de la hepatitis C ("HCV") o infección por virus de la influenza (por ejemplo, influenza A o B) , las composiciones de la invención son utilizadas opcionalmente en conjunto con antivirales (tales como ?- interferon, amantidina, rimantadina, ribavirina o compuestos descritos en las patentes Estadounidenses 5763483 (especialmente los compuestos expuestos en las reivindicaciones 1 y 2) y 5866601), mucoliticos, expectorantes, broncodilatadores, antibióticos, antipiréticos o analgésicos. En algunas modalidades, los compuestos de fórmula 1 son administrados a un sujeto que tiene una infección por parásitos o bacteriana, para hacer lento el progreso de la infección, interferir con la reproducción o desarrollo del agente infeccioso o para aliviar uno o más de los síntomas asociados, por ejemplo, pérdida de peso, anemia o infecciones secundarias. Los parásitos son los parásitos de la malaria, parásitos de la enfermedad del sueño y parásitos asociados con infecciones gastrointestinales. Los parásitos y bacterias incluyen especies, grupos, genotipos, cepas o aislados de helmintos gastrointestinales, microsporidios, isosporas, criptosporidios (Cryptosporidium parvum) , Mycobacteri um (M. avi um , M. bovis , M. l eprae, M. tuberculosis , M. pneumoniae . M. penetrans) , Mycoplasma (M. fermen ts , M. penetrans , M. pneumoniae) , Trypanosoma (T. brucei , T. gambiense, T. cruzi , T. evansi) , Leíshmania (L . donovani , L . major, L . braziliensis) , Plasmodium (P. falciparum, P. knowlesi , P. vívax, P. berghel) , Ehrlichia (E. canis, E. chaffeensis, E . phagocytophila , E. equi , E. sennetsu) , Babesia microti , Haemophilus (H. somnus, H. influenzae) , Brucella (B. mili tensis, B . abortus) , Bartonella (B. henselae) , Bordetella (B. bronchiseptica , B . pertussis) , Escherichia (E. coli) , Salmonella (S. typhimurium) , Shigella (S . flexneri) , Pseudomonas (P. aeruginosa) , Neisseria (N. gonorrhoeae, N. meningí tidis) , Streptococcus, Staphylococcus (S . aureus) , Ríckettsia (R. rickettsii) , Yersinia (Y. enterocoli tica) , Legionella pneumonía y Listera (L . monocytogenes) . Uno o más de los protocolos de dosificación intermitente de la invención o una o más de las formulaciones líquidas no acuosas descritas aquí pueden ser aplicadas por la experimentación de rutina a cualquiera de los usos o aplicaciones descritas aquí. Para un compuesto de fórmula 1 que es un compuesto novedoso per se, el compuesto puede ser administrado a un sujeto de acuerdo a un protocolo de dosificación intermitente de la invención o por otros protocolos, por ejemplo, dosificación diaria continua de una sola dosis o dos o más subdosis por día. Además cualquiera de los compuestos de fórmula, por ejemplo, uno o más compuestos de fórmula 1 que son novedosos per se, puede estar presente en cualquier formulación sólida o líquida descrita aquí. Esas formulaciones y protocolos de dosificación pueden ser aplicados por la experimentación de rutina a cualquiera de los usos o aplicaciones descritas aquí.

Modalidades Numeradas . Varios aspectos de la invención y materia objeto relacionada incluye las siguientes modalidades numeradas. En algunos aspectos, la invención se relaciona con formulaciones líquidas no acuosas que comprenden un compuesto de fórmula 1. Las modalidades ejemplares son las siguientes. 1. Una composición que comprende uno o más compuestos de fórmula 1 o fórmula 2 y uno o más excipientes líquidos no acuosos, donde la composición comprende menos de aproximadamente 3% de volumen/volumen/ de agua. 2. La composición de la modalidad 1, donde uno o más compuestos de fórmula 1 tienen la estructura. donde R7 y R9 son independientemente -CHR10, -CH2-, -CH=, -O-, -S- o -NH-, donde R10 es -OH, -SH, alquilo de C?_10 opcionalmente sustituido, alcoxi de Ci-io opcionalmente sustituido, alquenilo de C?_10 opcionalmente sustituido o alquinilo de Ci-io opcionalmente sustituido; y R8 es -CH2-, -O-, -S- o -NH-, donde los átomos de hidrógeno en las posiciones 5 (si está presente, 8, 9 y 14, respectivamente son a. a. a. a (es decir, 5 a, 8 a, 9 a, 14 a), a.a.a.ß, a.a.ßa, a.ß.a.a, ß.a.a.a, a.a.ß.ß, a.ß..a.ß, ß.a.a.ß, ß.a.ß.a, ß.ß.a.a, a.ß.ß.a., a.ß.ß.ß, ß.a.ß.ß, ß.ß.a.ß, ß. ß. ß.a, o ß.ß.ß.ß, típicamente a.a.ß.a o ß.a.ß.a. 3. La composición de la modalidad 2 donde uno o más compuestos de fórmula 1 tienen la estructura donde los átomos de hidrógeno en las posiciones 5 (si está presente), 8, 9 y 14, respectivamente son a. a. a. a, a. a. a. ß, a. a. ß. a, . ß. a. , ß.a.a.a, a.a.ß.ß, a.ß. a. ß, ß.a.a.ß, ß.a.ßa, ß.ß.a.a, a.ß.ß.a., a. ß. ß. ß, ß. a.ß. ß, ß, ß.a.ß, ß.ß.ß.a, o ß.ß.ß.ß, típicamente a.a.ß.a o ß.a.ß.a. 4. La composición de las modalidades 1, 2 ó 3 donde están presentes uno, dos, tres o cuatro compuestos de fórmula 1. 5. La composición de las modalidades 1, 2, 3 ó 4 donde la composición comprende menos de aproximadamente 0.3% v/v de agua. 6. La composición de las modalidades 1,2,3,4 ó 5 donde uno o más excipientes líquidos no acuosos es uno, dos o más de un alcohol, un polietilen glicol, propilen glicol o benzoato de bencilo. 7. La composición de cualquiera de las modalidades 1-6 (las modalidades 1, 2, 3, 4, 5 ó 6) donde el compuesto de fórmula 1 es 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5-androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7a-dihidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7a, 17ß-trihidroxi-5-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstano, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17ß- trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß-dihidroxi-5a- androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß-dihidroxi-5-androsteno, 16ß- bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß- hidroxi-5a-androstan-17-ona, 16ß-bromo-3ß-hidroxi-5a- androsten-17-ona, 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstan-17- ona, 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androsten-17-ona, 3ß, 7a, - dihidroxiepiandrosterona, 3ß, 7ß-dihidroxiepiandrosterona, 3ß-hidroxi-7-oxoepiandrosterona . 8. La composición de la modalidad 7 donde el compuesto de fórmula 1 es 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan- 17-ona . 9. La composición de cualquiera de las modalidades 1-8 donde la composición comprende dos, tres, cuatro o cinco excipientes líquidos no acuosos. 10. La composición de la modalidad 9 donde la composición comprende tres o más excipientes líquidos no acuosos . 11. La composición de cualquiera de las modalidades 1-10 donde el compuesto de fórmula 1 comprende aproximadamente 0.0001-99% en peso/volumen de la composición. 12. La composición de cualquiera de las modalidades 1-11 donde la composición comprende una dosis unitaria. 13. La composición de la modalidad 12 donde la dosis unitaria comprende aproximadamente 0.5-100 mg/mL del compuesto de fórmula 1. 14. La composición de la modalidad 10 donde la composición comprende aproximadamente 1.0-60 mg/mL del compuesto de fórmula 1. 15. La composición de la modalidad 14 donde el compuesto de fórmula 1 es 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan- 17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a- bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androstano, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi- 5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß- hidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß-dihidroxi-5a-androsteno, 16ß-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona, 16ß-bromo-3ß-hidroxi-5a-androsten-17-ona, 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstan-17-ona o 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androsten-17-ona. 16. La composición de la modalidad 1 donde uno o más excipientes líquidos no acuosos comprenden un polietilen glicol, propilen glicol y benzoato de bencilo. 17. La composición de la modalidad 16 donde la composición comprende menos de aproximadamente 0.3% v/v de agua . 18. La composición de la modalidad 17 donde el compuesto de fórmula 1 es 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan- 17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a- bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß- dihidroxi-5a-androstano, 16a-bromo-3ß, 7ß, -dihidroxi-5a- androstano, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß-dihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß- dihidroxi-5a-androsteno, 16ß-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a- androstano, 16ß-bromo-3ß -hidroxi-5a-androstan-17-ona, 16ß-bromo-3ß-hidroxi-5a-androsten-17-ona, 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstan-17-ona o 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androsten-17-ona. 19. La composición de la modalidad 18 donde el compuesto de fórmula 1 es 16 a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona . 20. La composición de la modalidad 16 que comprende además un alcohol. 21. La composición de la modalidad 20 donde el compuesto de fórmula 1 es 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan- 17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a- bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß- dihidroxi-5a- androstano, 16a-bromo-3ß, 7ß-hidroxi- 5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß-dihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß- dihidroxi-5a-androsteno, 16ß-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a- androstano, 16ß-bromo-3ß-hidroxi-5a-androsten-17-ona, 16ß- bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona, 16ß-bromo-3ß, 7ß- dihidroxi-5a-androstan-17-ona o 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi- 5a-androsten-17-ona. 22. La composición de la modalidad 1 donde te uno o más excipientes líquidos no acuosos comprenden benzoato de bencilo, un polietilen glicol, un alcohol y opcionalmente un excipiente líquido no acuoso opcional. 23. La composición de la modalidad 22 donde la composición comprende menos de aproximadamente 0.3% v/v de agua . 24. La composición de la modalidad 22 ó 23 donde el compuesto de fórmula 1 es 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstano, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a- androsteno, 16a-bromo 3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß-dihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, hidroxí-5a- androstan-17-ona, 16ß-bromo-3ß-hidroxi-5a-androsten-17-ona, 16ß-bromo-3ß, 7ß, -dihidroxi-5a-androstan-17-ona o 16ß-bromo- 3ß, 7ß, -dihidroxi- 5a-androsten-17-ona . 25. La composición de la modalidad 24 donde el compuesto de fórmula 1 es 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan- 17-ona . 26. La composición de la modalidad 22, 23, 24 ó 25 donde el polietilen glicol es polietilen glicol 300 y/o polietilen glicol 200. 27. La composición de la modalidad 26 donde el alcohol es polietilen glicol y es polietilen glicol 300. 28. La composición de las modalidades 22 ó 23 que comprende aproximadamente 2.5-25% v/v de etanol, aproximadamente 1-10% v/v de benzoato de bencilo, aproximadamente 10-35% v/v de polietilen glicol 300, aproximadamente 40-65% v/v de propilen glicol y aproximadamente 2-60 mg/mL 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona . 28A. La composición de las modalidades 22, 23, 24, 5 ó 26 que comprende aproximadamente 0.1-10% v/v de benzoato de bencilo, aproximadamente 0.1-10% v/v de alcohol bencílico, aproximadamente 1-95% v/v de polietilen glicol 200, aproximadamente 1-95% v/v de propilen glicol y aproximadamente 2-60 mg/mL de 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a- androstan-17-ona . La modalidad de la composición 28A puede comprender aproximadamente 2% v/v de benzoato de bencilo, aproximadamente 2% v/v de alcohol bencílico, aproximadamente 40% v/v de polietilen glicol 200, aproximadamente 51% v/v de propilen glicol (cs) y aproximadamente 50 mg/mL de 16a-bromo- 3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona . 29. La composición de la modalidad 28 que comprende aproximadamente 12.5% v/v de etanol, aproximadamente 5% v/v de benzoato de bencilo, aproximadamente 25% v/v de polietilen glicol 300, aproximadamente 57.5% v/v de propilen glicol y aproximadamente 50 mg/mL de 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona . 30. La composición de cualquiera de las modalidades 1-29 que comprende además un anestésico local. 31. La composición de la modalidad 30 donde el anestésico local es procaína, benzocaína o lidocaína. 32. La composición de cualquiera de las modalidades 1-31 donde la composición comprende un solvato, una suspensión, un coloide, un gel o una combinación de cualquiera los anteriores. 33. Un producto producido por el proceso de poner en contacto una composición que comprende uno o más compuestos de formula 1 y un primer excipiente líquido no acuoso con un segundo excipiente líquido no acuoso, donde el producto comprende menos de aproximadamente 3% de agua y las sales, análogos, isómeros configuracionales y tautómeros de los mismos. 34. El producto de la modalidad 33, donde el producto comprende menos de aproximadamente 0.3% de agua. 35. El producto de la modalidades 33 ó 34, donde el primer excipiente líquido no acuoso es un polietilen glicol (p. ej . , PEG300 o PEG 200) o propilen glicol. 36. El producto de la modalidades 33, 34 ó 35, donde el segundo excipiente líquido no acuoso es un polietilen glicol (p. ej . , PEG300 o PEG200) o propilen glicol . 38. Un producto producido por el proceso de poner en contacto una composición que comprende uno o más compuestos de formula 1 y dos excipientes líquidos no acuosos con un tercer excipiente líquido no acuoso, donde el producto comprende menos de aproximadamente 3% de agua y las sales, análogos, isómeros configuracionales y tautómeros de los mismos . 39. El producto de la modalidad 38 donde el producto comprende menos de aproximadamente 0.3% de agua. 40. El producto de la modalidades 38 ó 39, donde los dos excipientes líquidos no acuosos son seleccionados de un polietilen glicol (p. ej . , PEG300 o PEG200), propilen glicol, benzoato de bencilo y un alcohol (p. ej . , etanol). 41. El producto de la modalidades 38, 39 ó 40 donde el tercer excipiente líquido no acuoso es un polietilen glicol (p. ej . , PEG300 o PEG200), propilen glicol, benzoato de bencilo o un alcohol (p. ej . , etanol). 42. Un producto producido por el proceso de poner en contacto una composición que comprende uno o más compuestos de formula 1 y tres excipientes líquidos no acuosos con un cuarto excipiente líquido no acuoso, donde el producto comprende menos de aproximadamente 3% de agua y las sales, análogos, isómeros configuracionales y tautómeros de los mismos. 43. El producto de la modalidad 42, donde el producto comprende menos de aproximadamente 0.3% de agua. 44. El producto de la modalidades 42 ó 43 donde los tres excipientes líquidos no acuosos son seleccionados de un polietilen glicol (p. ej . , PEG300 o PEG200) , propilen glicol, benzoato de bencilo y un alcohol (p. ej . , etanol). 45. El producto de la modalidades 42, 43 ó 44 donde el cuarto excipiente líquido no acuoso es un polietilen glicol (p. ej . , PEG300 o PEG200), propilen glicol, benzoato de bencilo o un alcohol (p. ej . , etanol). 46. El producto de cualquiera de la modalidades 33- 45, donde el producto ha sido almacenado a temperatura reducida (de aproximadamente 4°C hasta aproximadamente 8°C) o temperatura ambiental durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 2 años. 47. El producto de cualquiera de las modalidades 33-46, donde uno o más compuestos de formula 1 comprenden 1, 2, 3 ó 4 compuestos de fórmula 1. 48. El producto de cualquiera de la modalidades 33- 46, donde uno o más compuestos de formula 1 comprenden un compuesto de formula 1. 49. El producto de cualquiera de la modalidades 33- 48, donde uno o más compuestos de fórmula 1 es seleccionado de 16a-bromo-3ß-h?drox?-5a-androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß-d?h?drox?-5a-androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17ß- tph?drox?-5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß-d?h?drox?-5a-androstano, 16a-bromo-3ß, 7ß-d?hidrox?-5a-androsteno, 16c.-bromo-3ß, 7ß, 17ß-tr?h?drox?-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß-d?h?drox?-5a-androsteno, 16ß-bromo-3ß, 17ß-d?h?drox?-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 7ß, 17ß-tr?h?droxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß-h?drox?-5a-androstan-17-ona, 16ß-bromo-3ß-h?drox?-5a-androsten-17-ona, 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a- androstan-17-ona y 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androsten- 17-ona . 50. El producto de la modalidad 49, donde el compuesto de fórmula 1 es 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan- 17-ona. 51. El producto de la modalidad 49, que comprende aproximadamente 2.5-25% v/v de etanol, aproximadamente 1-10% v/v de benzoato de bencilo, aproximadamente 10-35% v/v de polietilen glicol 300, aproximadamente 40-65% v/v de propilen glicol y aproximadamente 2-60 mg/mL de 16a-bromo-3ß-hidroxi- 5a-androstan-17-ona. 52. El producto de la modalidad 51, que comprende aproximadamente 12.5% v/v de etanol, aproximadamente 5% v/v de benzoato de bencilo, aproximadamente 25% v/v de polietilen glicol 300, aproximadamente 57.5% v/v de propilen glicol y aproximadamente 50 mg/mL de 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona . 53. El producto de cualquiera de la modalidades 33-52, que comprende además un anestésico local. 54. La composición de 52, donde el anestésico local es procaína, benzocaína o lidocaína. 55. Un producto producido por el proceso de poner en contacto una composición que comprende un compuesto de formula 1 con un excipiente líquido no acuoso, donde el producto comprende menos de aproximadamente 3% v/v de agua y las sales, análogos, isómeros configuracionales y tautómeros de los mismos. 56. El producto de la modalidad 55, donde el producto comprende menos de aproximadamente 0.3% v/v de agua. 57. El producto de la modalidad 53 donde el producto ha sido almacenado a una temperatura reducida (de aproximadamente 4°C hasta aproximadamente 8°C) o a temperatura ambiental durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 2 años. 58. El producto de la modalidad 53 donde el primer excipiente líquido no acuoso es un polietilen glicol, un alcohol, propilen glicol o benzoato de bencilo. 59. El producto de cualquiera de las modalidades 33-58, donde el compuesto de fórmula 1 comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 99% p/v del producto. 60. El producto de cualquiera de las modalidades 33-59, donde el producto es una dosis unitaria. 61. La dosis unitaria de la modalidad 60, que comprende una solución que contiene aproximadamente 0.5-70 mg/mL de uno o más compuestos de la fórmula 1. 62. El producto de cualquiera de las modalidades 55-61, donde uno o más del compuesto de fórmula 1 es seleccionado de 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi- 5a-androstano, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androsteno, 16a- bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß- dihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß-dihidroxi-5a- androsteno, 16ß-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona, 16ß-bromo-3ß- hidroxi-5a-androsten-17-ona, 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a- androstan-17-ona y 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androsten- 17-ona. 63. El producto de la modalidad 62 donde el compuesto de fórmula 1 es 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan- 17-ona . 64. El producto de cualquiera de las modalidades 33-61 donde uno o más compuestos de fórmula 1 es seleccionado de los compuestos o una o más de las especies de los compuestos dentro del género nombrado en los grupos de compuestos 1 hasta 21-10-6. 65. Un método que comprende administrar la composición o producto de cualquiera de la modalidades 1-64 a un sujeto que sufre de una infección patógena o una malignidad o una supresión inmune o condición de desregulación, p. ej . , una respuesta inmune Thl suprimida o una respuesta inmune Th2 no deseada. 66. El método de la modalidad 65 donde la infección patógena es una infección viral de ADN o una infección viral de ARN. 67. El método de la modalidad 66 donde la infección viral de ARN es una infección por retrovirus o una infección por el virus de la hepatitis. 68. El método de la modalidad 67 donde la infección por retrovirus o la infección por el virus de la hepatitis es una infección por VIH, FIV, SIV, SHIV o por el virus de la hepatitis C. 69. El método de la modalidad 65 donde la infección patógena es una infección parasitaria intracelular. 70. El método de la modalidad 69 donde la infección parasitaria intracelular es una infección por malaria. 71. El método de la modalidad 65 donde el compuesto de fórmula 1 tiene la estructura donde uno, dos o más de R7, R8 y R9 son -CH2- o -CH=, y donde la configuración de los átomos de hidrógeno en las posiciones 5 (si está presente), 8, 9 y 14, respectivamente son a. a. a. a, a. a. a. ß, a. a. ß. a, a. ß. a. a, ß.a.a.a, a.a.ß.ß, a.ß. a. ß, ß.a.a.ß, ß.a.ßa, ß.ß.a.a, a.ß.ß.a., a. ß. ß. ß, ß. a.ß. ß, ß, ß.a. ß, ß.ß. ß. a, o ß.ß.ß.ß, típicamente a.a.ß.a o ß.a.ß.a. 72. El método de la modalidad 71 donde el compuesto órmula 1 tiene la estructura 73. El método de la modalidad 72 donde R1, R2 y R4 son independientemente OH, un éster de C2-C20 o un alcoxi de C1-C20, R3 es -H y dos o tres de R7, R8 y R9 son -CH2-. 74. El método de la modalidad 72 ó 73 donde el compuesto de fórmula 1 tiene la estructura 75. El método de cualquiera de la modalidades 71-74 donde la configuración de los átomos de hidrógeno en las posiciones 5, (si está presente) , 8, 9 y 14 respectivamente son a.a.ß.a o ß.a.ß. a. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula 1 incluyen compuestos novedosos, algunos de los cuales se describen en las siguientes modalidades numeradas. ÍA. Un compuesto de fórmula 1 que tiene la estructura donde R7, R8 y R9 son seleccionados independientemente y donde uno, dos o tres de R7, R8 y R9 no son -CH2- o -CH= y donde los átomos de hidrógeno en las posiciones 5 (si está presente), 8, 9 y 14 respectivamente están en las configuraciones a.a.a.a, a.a.a.ß, a.a.ß.a, a.ß.a.a, ß.a.a.a, a.a.ß.ß, a.ß. a.ß, ß.a.a.ß, ß.a.ß.a, ß.ß.a.a, a.ß.ß.a, a.ß.ß.ß, ß.a.ß. ß, ß. ß.a.ß, ß.ß.ß.a o ß.ß.ß.ß, típicamente a.a.ß.a o ß.a.ß.a. 2A. El compuesto de la modalidad ÍA, donde R8 es -CH2-, -O-, -S- o -NH-. 3A. El compuesto de la modalidad ÍA o 2A donde R7 es -CH2-CHR10-, -O-CHR10- o -O-C (O)-. 4A. El compuesto de la modalidad ÍA, 2A o 3A, donde R8 o R9 está ausente. 5A. El compuesto de la modalidad ÍA o 2A donde R7 y R8 son independientemente -CHR10-, -CH2-, -CH=, -O-, -S- o -NH-, donde R10 es -OH-, -SH, una porción orgánica de C?-3o, un éster de C?-3o, alquilo de Ci-io opcionalmente sustituido, alcoxi de Ci-io opcionalmente sustituido, alquenilo de Ci-io opcionalmente sustituido o alquinílo de Ci-io opcionalmente sustituido. 6A. El compuesto de la modalidad ÍA, 2A, 3A, 4A o 5A, donde el compuesto de fórmula 1 tiene la estructura donde los átomos de hidrógeno en las posiciones 5 (si está presente), 8, 9 y 14 respectivamente están en las configuraciones a.a.a.a, a.a.a.ß, a.ß.a.a, ß.a.a.a, a.a.ß.ß, a. ß.a.ß, ß.a.a.ß, ß.a.ß.a, ß.ß.a.a, a.ß.ß.a, a.ß.ß.ß, ß.a.ß. ß, ß. ß.a.ß, ß.ß.ß.a o ß.ß.ß.ß, típicamente a.a.ß.a o ß.a.ß.a. 7A. El compueeto de la modalidad 6A, donde R4 es -OH, =0-, -SH, un éster de C?-30 o alcoxi de C?-30, donde la porción éster o alcoxi está opcionalmente sustituida con uno, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente, los cuales se seleccionan opcionalmente de -F, -Cl, -Br, -I, -O-, =0, -S-, -NH-, -ORPR, -SRPR o -NHRPR. 8A. El compuesto de la modalidad 6A o 7A, donde R1 es -OH, =0-, -SH, un éster de C?-30 o alcoxi de C?-o, donde la porción éster o alcoxi está opcionalmente sustituida con uno, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente, los cuales se seleccionan opcionalmente de -F, -Cl, -Br, -I, -0-, =0, -S-, -NH-, -0RPR, -SRPR o -NHRPR. 9A. El compuesto de la modalidad ÍA, 2A o 3A, donde el compuesto de fórmula 1 tiene la estructura donde los átomos de hidrógeno en las posiciones 5 (si está presente), 8, 9 y 14 respectivamente, son a.a.a.a, a.a.a.ß, a.ß.a.a, ß.a.a.a, a.a.ß.ß, a. ß.a.ß, ß.a.a.ß, ß.a.ß.a, ß.ß.a.a, a.ß.ß.a, a.ß.ß.ß, ß.a.ß. ß, ß. ß.a.ß, ß.ß.ß.a o ß.ß.ß.ß, típicamente a.a.ß.a o ß.a.ß.a. 10A. El compuesto de la modalidad 9A, donde R4 es -OH, =0-, -SH, un éster de C?-30 o alcoxi de C?-30, donde la porción éster o alcoxi está opcionalmente sustituida con uno, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente, los cuales se seleccionan opcionalmente de -F, -Cl, -Br, -I, -0-, =0, -S-, -NH-, -ORPR, -SRPR o -NHRPR. HA. El compuesto de la modalidad 9A o 10A, donde R1 es -OH, =0-, -SH, un éster de C?-30 o alcoxi de C?_30, donde la porción éster o alcoxi está opcionalmente sustituida con uno, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente, los cuales se seleccionan opcionalmente de -F, -Cl, -Br, -I, -0-, =0, -S-, -NH-, -0RPR, -SRPR o -NHRPR. 12A. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades 1A-11A y un excipiente adecuado para uso farmacéutico humano o para uso veterinario, por ejemplo, un excipiente descrito aquí o en las referencias citadas . 13A. Un producto producido por el proceso de poner en contacto un compuesto de cualquiera de las modalidades ÍA- HA y un excipiente adecuado para uso farmacéutico humano o para uso veterinario, por ejemplo, un excipiente descrito aquí o en las referencias citadas. 14A. El uso de un compuesto, composición o producto de cualquiera de las modalidades 1A-13A para preparar un medicamento para utilizarse para prevenir o tratar, o para aliviar uno o más síntomas asociados, con una infección, una condición de inmunosupresión, una enfermedad maligna, una condición premaligna o para modular una respuesta inmune de un mamífero, tal como para aumentar una respuesta Thl o hacer disminuir una respuesta Th2, por ejemplo, una infección, una enfermedad maligna o desregulación inmune como se describe aquí o en las referencias citadas. 15A. El uso de la modalidad 14A, donde la infección es una infección viral (por ejemplo, una infección por VIH, HCV, un Herpesvirus, un togavirus, un virus del papiloma humano o otros virus descritos aquí o en las referencias citadas), una infección bacteriana (por ejemplo Borrelia sp . , Legionella sp . u otra bacteria descrita aquí o en las referencias citadas) , una infección por hongos o levaduras (por ejemplo, Candida sp . , Aspergill us sp . u otra levadura descrita aquí o en las referencias citadas) o una infección parasitaria (por ejemplo, un parásito de la malaria, un nemátodo gastrointestinal, un helminto, Leishmania sp . , Cryptosporidi um sp. , Toxoplasma gondii , Pneumocystis carinni , Schistosoma sp . , Strongyloides stercoralis u otros parásitos descritos aquí o en las referencias citadas) . 16A. El compuesto, composición, producto o uso de cualquiera de las modalidades 1A-15A, donde el compuesto de fórmula 1 es un compuesto nombrado en cualquiera de los grupos de compuestos 1 hasta 42-25-10-6, o el compuesto de fórmula 1 es una especie en cualquier género descrito en cualquiera de los grupos de compuestos 1 hasta 42-25-10-6. En otros aspectos, la invención proporciona métodos de dosificación adecuados para tratar las condiciones descritas aquí. Las siguientes modalidades describen algunos de eso métodos. IB. Un método que comprende administrar intermitentemente uno o más compuestos de fórmula 1 (o una composición que comprende un compuesto de fórmula 1) a un sujeto o proporcionar a los tejidos del sujeto un compuesto de fórmula 1 (o composición que comprende un compuesto de fórmula 1), por ejemplo, cualquier compuesto de fórmula 1 nombrado o descrito aquí, incluyendo los compuestos descritos en las modalidades 1-64 y 1A-11A anteriores. 2B. El método de la modalidad IB, donde el sujeto tiene una infección, un trastorno hiperproliferativo, una condición hipoproliferativa, una condición de inmunosupresión, una respuesta inmune indeseable o donde el sujeto ha experimentado recientemente o experimentará en breve un trauma, cirugía o un tratamiento terapéutico donde el tratamiento terapéutico es diferente al método de la modalidad IB. 3B. El método de la modalidad 2B, donde la condición de inmunosupresión o la respuesta inmune indeseable está asociada con una infección viral, una infección bacteriana intracelular, una infección bacteriana extracelular, una infección por hongos, una infección por levaduras, una infección parasitaria extracelular, una infección parasitaria intracelular, un parásito protozoario, un parásito multicelular, una enfermedad autoinmune, un cáncer, un precáncer, una quimioterapia, una terapia de radiación, una terapia inmunosupresora, una terapia con agente antunfeccioso, una herida, una quemadura, y la presencia de una molécula inmunosupresora, irritación gastrointestinal o cualquier combinación de las anteriores. 4B. El método de la modalidad 3B, donde la condición de inmunosupresión del sujeto es aliviada o la respuesta inmune indeseable (por ejemplo, una respuesta Th2) es reducida o donde la respuesta inmune Thl del sujeto es aumentada . 5B. El método de la modalidad 3B, donde la inmunidad innata del sujeto, la inmunidad específica o ambas son aumentadas o mejoradas. 6B. El método de la modalidad 5B, donde la inmunidad innata del sujeto es aumentada o mejorada. 7B. El método de la modalidad 6B, donde la inmunidad específica del sujeto es aumentada o mejorada, por ejemplo, donde la respuesta inmune Th2 del sujeto es reducida 0 donde la respuesta inmune Thl del sujeto es aumentada. 8B. El método de la modalidad 2B, donde uno o más compuestos de la fórmula 1 es o son administrados de acuerdo al régimen de dosificación que comprende los pasos de, (a) administrar uno o más compuestos de fórmula 1 al sujeto al menos una vez por día durante al menos 2 días; } (b) no administrar uno o más compuestos de fórmula 1 al sujeto durante al menos 1 día; (c) administrar uno o más compuestos de fórmula 1 al sujeto al menos una vez por día durante al menos 2 días; y (d) opcionalmente repetir los pasos (a), (b) y (c) al menos una vez o variaciones de los pasos (a) , (b) y (c) a menos una vez. 9B. El método de la modalidad 8B donde el paso (c) comprende el mismo régimen de dosificación que el paso (a) . 10B. El método de la modalidad 9B, donde el paso (a) del régimen de dosificación comprende administrar uno o más compuestos de fórmula 1 una vez por día, dos veces por día, tres veces por día o cuatro veces por día. 11B. El método de la modalidad 10B, donde el paso (a) del régimen de dosificación comprende administrar uno o más compuestos de fórmula 1 una vez por día. 12B. El método de la modalidad 10B, donde el paso (a) comprende administrar uno o más compuestos de fórmula 1 durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 24 días. 13B. El método de la modalidad 12B, donde el paso (a) comprende administrar uno o más compuestos de fórmula 1 durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 12 días. 14B. El método de la modalidad 13B, donde el paso (a) comprende administrar uno o más compuestos de fórmula 1 durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 8 días. 15B. El método de la modalidad 14B, donde el paso (b) comprende no administrar uno o más compuestos de fórmula 1 durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 120 días. 16B. El método de la modalidad 15B, donde el paso (b) comprende no administrar uno o más compuestos de fórmula 1 durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 60 días. 17B. El método de la modalidad 16B, donde el paso (b) comprende no administrar uno o más compuestos de fórmula durante aproximadamente 5 hasta aproximadamente 30 días. 18B. El método de la modalidad 16B, donde el paso (b) comprende no administrar uno o más compuestos de fórmula durante aproximadamente 8 hasta aproximadamente 60 días. 19B. El método de la modalidad 15B, donde los pasos (a) , (b) y (c) son repetidos al menos aproximadamente 4 veces . 20B. El método de la modalidad 15B, donde los pasos (a) , (b) y (c) son repetidos al menos aproximadamente 5 veces hasta aproximadamente 25 veces. 21B. El método de la modalidad 15B, donde los pasos (a) , (b) y (c) y las repeticiones de los pasos (a) , (b) y (c) ocurren durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 2 meses. 22B. El método de la modalidad 15B, donde los pasos (a), (b) y (c) y las repeticiones de los pasos (a), (b) y (c) ocurren durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 12 meses. 23B. El método de la modalidad 8B, donde el paso (b) comprende no administrar uno o más compuestos de fórmula 1 durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 120 días. 24B. El método de la modalidad 23B, donde el paso (b) comprende no administrar uno o más compuestos de fórmula 1 durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 60 días. 25B. El método de la modalidad 24B, donde el paso (b) comprende no administrar uno o más compuestos de fórmula durante aproximadamente 5 hasta aproximadamente 30 días. 26B. El método de la modalidad 23B, donde el paso (b) comprende no administrar uno o más compuestos de fórmula 1 durante aproximadamente 8 hasta aproximadamente 60 días. 27B. El método de la modalidad 8B, donde el paso (d) comprende repetir los pasos (a) , (b) y (c) al menos una vez . 28B. El método de la modalidad 27B, donde el paso (d) comprende repetir los pasos (a) , (b) y (c) aproximadamente 3 veces hasta aproximadamente 25 veces. 29B. El método de la modalidad IB, donde los pasos (a) , (b) y (c) y las repeticiones de los pasos (a) , (b) y (c) ocurren durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 2 meses. 30B. El método de la modalidad 29B, donde los pasos (a) , (b) y (c) y las repeticiones de los pasos (a) , (b) y (c) ocurren durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 12 meses. 31B. El método de cualquiera de las modalidades 8B-30B, donde la condición de inmunosupresión o la respuesta inmune indeseable está asociada con una infección viral, una infección bacteriana intracelular, una infección bacteriana extracelular, una infección por hongos, una infección por levaduras, una infección parasitaria extracelular, una infección parasitaria in_racelular, un parásito protozoario, un parásito multicelular, una enfermedad autoinmune, un cáncer, un precáncer, una quimioterapia, una terapia de radiación, una terapia inmunosupresora, una terapia con agente antiinfeccioso, una herida, una quemadura, la presencia de una molécula inmunosupresora, irritación gastrointestinal o cualquier combinación de las anteriores. 32B. El método de la modalidad 31B, donde la condición de inmunosupresión del sujeto es aliviada o la respuesta inmune indeseable es reducida. 33B. El método de la modalidad 32B, donde la inmunidad innata del sujeto, la inmunidad específica o ambas son aumentadas. 34B. El método de la modalidad 33B, donde la inmunidad innata del sujeto es aumentada. 35B. El método de la modalidad 34B, donde la inmunidad específica del sujeto es aumentada. 36B. El método de la modalidad 8B donde el paso (c) comprende un régimen de dosificación más corto que el del paso (a) . 37B. El método de la modalidad 36B, donde el paso (a) comprende administrar el compuesto de fórmula 1 durante 7 hasta aproximadamente 24 días. 38B. El método de la modalidad 37B, donde el paso (a) comprende administrar el compuesto de fórmula 1 durante 4 hasta aproximadamente 12 días. 39B. El método de la modalidad 38B, donde el paso (b) comprende nc administrar el compuesto de fórmula 1 durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 120 días. 40B. El método de la modalidad 39B, donde el paso (b) comprende no administrar el compuesto de fórmula 1 durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 60 días. 41B. El método de la modalidad 40B, donde el paso (b) comprende no administrar el compuesto de fórmula 1 durante aproximadamente 5 hasta aproximadamente 30 días. 42B. El método de la modalidad 36B, donde el paso (d) comprende repetir los pasos (a) , (b) y (c) al menos una vez . 43B. El método de la modalidad 42B, donde el paso (d) comprende repetir los pasos (a) , (b) y (c) aproximadamente 3 veces hasta aproximadamente 25 veces. 44B. El método de la modalidad 36B, donde los pasos (a) , (b) y (c) y las repeticiones de los pasos (a) , (b) y (c) ocurren durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 2 meses. 45B. El método de la modalidad 44B, donde los pasos (a) , (b) y (c) y las repeticiones de los pasos (a) , (b) y (c) ocurren durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 12. meses. 46B. El método de cualquiera de las modalidades 36B-45B, donde la condición de inmunosupresión o la respuesta inmune indeseable está asociada con una infección viral, una infección bacteriana intracelular, una infección bacteriana extracelular, una infección por hongos, una infección por levaduras, una infección parasitaria extracelular, una infección parasitaria intracelular, un parásito protozoario, un parásito multicelular, una enfermedad autoinmune, un cáncer, un precáncer, una quimioterapia, una terapia de radiación, una terapia inmunosupresora, una terapia con agente antiinfeccioso, una herida, una quemadura, la presencia de una molécula inmunosupresora, irritación gastrointestinal o cualquier combinación de las anteriores. 47B. El método de la modalidad 46B, donde la condición de inmunosupresión del sujeto es aliviada o la respuesta inmune indeseable es reducida. 48B. El método de la modalidad 47B, donde la inmunidad innata del sujeto, la inmunidad' específica o ambas son aumentadas. 49B. El método de la modalidad 48B, donde la inmunidad innata del sujeto es aumentada. 50B. El método de la modalidad 48B, donde la inmunidad específica del sujeto es aumentada. 51B. El método de la modalidad 8B donde el paso (c) comprende un régimen de dosificación más largo que el del paso (a) . 52B. El método de la modalidad 51B, donde el paso (a) comprende administrar el compuesto de fórmula 1 durante 7 hasta aproximadamente 24 días. 53B. El método de la modalidad 52B, donde el paso (a) comprende administrar el compuesto de fórmula 1 durante 4 hasta aproximadamente 12 días. 54B. El método de la modalidad 53B, donde el paso (b) comprende no administrar el compuesto de fórmula 1 durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 120 días. 55B. El método de la modalidad 54B, donde el paso (b) comprende no administrar el compuesto de fórmula 1 durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 60 días. 56B. El método de la modalidad 55B, donde el paso (b) comprende no administrar el compuesto de fórmula 1 durante aproximadamente 5 hasta aproximadamente 30 días. 57B. El método de la modalidad 51B, donde el paso (d) comprende repetir los pasos (a) , (b) y (c) al menos una vez . 58B. El método de la modalidad 57B, donde el paso (d) comprende repetir los pasos (a) , (b) y (c) aproximadamente 3 veces hasta aproximadamente 25 veces. 59B. El método de la modalidad 51B, donde los pasos (a) , (b) y (c) y las repeticiones de los pasos (a) , (b) y (c) ocurren durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 2 meses. 60B. El método de la modalidad 59B, donde los pasos (a) , (b) y (c) y las repeticiones de los pasos (a) , (b) y (c) ocurren durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 12 meses. 61B. El método de cualquiera de las modalidades 51B-60B, donde la condición de inmunosupresión o la respuesta inmune indeseable está asociada con una infección viral, una infección bacteriana intracelular, una infección bacteriana extracelular, una infección por hongos, una infección por levaduras, una infección parasitaria extracelular, una infección parasitaria intracelular, un parásito protozoario, un parásito multicelular, una enfermedad autoinmune, un cáncer, un precáncer, una quimioterapia, una terapia de radiación, una terapia inmunosupresora, una terapia con agente antíinfeccioso, una herida, una quemadura, la presencia de una molécula inmunosupresora, irritación gastrointestinal o cualquier combinación de las anteriores. 62B. El método de la modalidad 61B, donde la condición de inmunosupresión del sujeto es aliviada o la respuesta inmune indeseable es reducida. 63B. El método de la modalidad 62B, donde la inmunidad innata del sujeto, la inmunidad específica o ambas son aumentadas o mejoradas, o donde la respuesta inmune Thl del sujeto es aumentada o la respuesta inmune Th2 del sujeto es disminuida. 64B. El método de la modalidad 8B, donde las variaciones de los pasos (a) , (b) y (c) comprenden conducir un primer régimen de dosificación de los pasos (a), (b) y (c) una vez, dos veces o tres veces, seguidos por uno o más segundos regímenes de dosificación de los pasos (a' ) , (b' ) y (c' ) , donde uno o más de los pasos (a' ) , (b' ) y (c' ) en el segundo régimen de dosificación son más prolongados que los pasos correspondientes en el primer régimen de dosificación. 65B. El método de la modalidad 8B, donde las variaciones de los pasos (a) , (b) y (c) comprenden conducir un primer régimen de dosificación de los pasos (a) , (b) y (c) una vez, dos veces o tres veces, seguidos por uno o más segundos regímenes de dosificación de los pasos (a' ) , (b' ) y (c' ) , donde uno o más de los pasos (a'), (b' ) y (c' ) en el segundo régimen de dosificación son más prolongados que los pasos correspondientes en el primer régimen de dosificación. 66B. El método de cualquiera de las modalidades 1B- 67B, donde uno o más compuestos de fórmula 1 es o son administrados, oral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, tópica, vaginal, rectal, intracraneal, intratecal, intradérmicamente, como un aerosol o por una ruta bucal. 67B. El método de la modalidad 66B, donde uno o más compuestos de fórmula 1 está o están presentes en una formulación sólida predominantemente como un sólido o uno o más compuestos de fórmula 1 está o están presentes en una formulación líquida predominantemente como un solvato, coloide o una suspensión o uno o más compuestos de fórmula 1 es o están presentes en un gel, crema o pasta. 68B. El método de cualquiera de las modalidades 2B- 67B, donde la infección viral del sujeto, la infección bacteriana intracelular, la infección bacteriana extracelular, la infección por hongos, la infección por levaduras, la infección parasitaria extracelular, la infección parasitaria intracelular, el parásito protozoario, el parásito multicelular, la enfermedad autoinmune, el cáncer, precáncer, quimioterapia, terapia por radiación, terapia inmunosupresora, terapia con agente antiinfeccioso, una herida, una quemadura, o la presencia de una molécula inmunosupresora, irritación gastrointestinal o cualquier combinación de las anteriores es (a) una infección por ADN virus o una infección por ARN virus (HSV, CMV, HBV, VIH, SHIV, SIV) ; (b) una infección por micoplasma, una infección por Li steria o una infección por Mycoba cteri um; (c) infección por bacterias extracelulares; (d) infección por hongos; (e) infección por levaduras { Candida , Cryptococcus) ; (d) protozoarios (malaria, l eishmania , cryptosporidi um, toxoplasmosis, pneumocys tis ) ; (e) un parásito multicelular; (f) enfermedades .autoi .muñes (SLE, RA, diabetes); (g) cánceres (cánceres sólidos seleccionados de, por ejemplo, cánceres de ovario, mama, próstata, glioma; cánceres diseminados seleccionados de linfomas, leucemia, cáncer de colon, sarcoma); (h) precánceres; (i) quimioterapias (adriamicina, cisplatina, mitomicina (C) ; (j) terapias por radiación; (k) terapias inmunosupresoras; (1) terapias con agente antiinfeccioso; (m) heridas (quirúrgicas o de otro tipo) ; (n) quemaduras de 1er grado, 2° grado o 3er grado, (o) moléculas inmunosupresoras; (p) irritación gastrointestinal; (intestino irritable, enfermedad de Crohn, diarrea crónica); o (q) cualquier combinación de (a) hasta (p) . 69B. El método de la modalidad 68B, donde la infección por ARN virus es una infección retroviral o una infección por el virus de la hepatitis. 70B. El método de la modalidad 68B o 69B, donde uno o más compuestos de fórmula 1 es un compuesto de fórmula 1. 71B. El método de la modalidad 70B, donde uno o más compuestos de fórmula 1 está o están en una composición que comprende, (a) uno o más excipientes líquidos no acuosos, donde la composición comprende menos de aproximadamente 3% en volumen/volumen de agua; (b) un sólido que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable; o (c) uno o más excipientes líquidos, donde la composición comprende más de aproximadamente 3% en volumen/volumen de agua. 72B. El método de la modalidad 68B o 71B, donde el compuesto de fórmula 1 es 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan- 17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a- bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß- dihidroxi-5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a- androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17a-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß-dihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß- dihidroxi-5a-androsteno, 16ß-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a- androstano, 16ß-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona, 16ß- bromo-3ß-hidroxi-5a-androsten-17-ona, 16ß-bromo-3ß, 7ß- dihidroxi-5a-androstan-17-ona o 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a- androsten-17-ona. 73B. El método de la modalidad 72B, donde el compuesto de fórmula 1 es 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan- 17-ona . 74B. El método de las modalidades 1B-73B, donde el compuesto de fórmula 1 excluye uno o más de cualquiera de los compuestos de fórmula 1. 75B. Un método para tratar la pérdida de peso involuntaria, lesiones orales, lesiones cutáneas, infecciones oportunistas, diarrea o fatiga en un sujeto, que comprende administrar intermitentemente uno o más compuestos de fórmula al sujeto (por ejemplo, la pérdida involuntaria de peso de una infección gastrointestinal, quimioterapia, anorexia). 76B. El método de la modalidad 75B, donde el sujeto tiene una condición de inmunosupresión. 77B. El método de la modalidad 76B, donde el sujeto es un humano. 78B. El método de la modalidad 77B, donde el sujeto es un humano de 1 día a 18 años de edad ( (por ejemplo, de 1 mes a 6 años de edad) . 79B. El método de cualquiera de las modalidades 75B-78B, donde la inmunidad especifica del sujeto permanece dañada en comparación con un sujeto control comparable que no tiene una condición patológica del sujeto. 80B. El método de la modalidad 79B, donde el conteo de células CD4 del sujeto no se incrementa significativamente durante uno o más cursos de dosificación (por ejemplo, la dosificación durante 1 semana hasta aproximadamente 2 semanas o más ) . 81B. El método del punto 80B, donde el conteo de células CD4 del sujeto es de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 100 células CD4+ células/mm3 o de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 75 células CD4+ células/mm3. 82B. El método de cualquiera de las modalidades 1B- 81B, donde el sujeto tiene una infección por patógenos o una enfermedad maligna y los patógenos o enfermedad maligna no se vuelven resistentes al compuesto de fórmula 1 durante un tiempo normalmente asociado con el desarrollo de resistencia medible en al menos aproximadamente 50% de los sujetos que son tratados con un tratamiento terapéutico diferente al del compuesto de fórmula 1. 83B. El método de la modalidad 82B, donde la infección por patógenos es una infección por VIH, SIV, SHIV o HCV. 84B. El método de las modalidades 82B u 83B, donde el compuesto de fórmula 1 es uno o más de 16a-bromo-3ß- hidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a- androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstano, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17a-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß-dihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß-dihidroxi-5a-androsteno, 16ß-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona, 16ß-bromo-3ß-hidroxi-5a-androsten-17-ona, 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstan-17-ona, 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androsten-17-ona o un éster, carbonato, carbamato, conjugado de aminoácido o conjugado de péptido de los mismos fisiológicamente aceptable . 85B. El método de la modalidad 84B, donde el compuesto de fórmula 1 es 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan- 17-ona o un éster, carbonato, carbamato, conjugado de aminoácido o conjugado de péptido del mismo fisiológicamente aceptable. 86B. El método de cualquiera de las modalidades 1B- 85B, donde el compuesto de fórmula 1 es un compuesto nombrado en cualquiera de los grupos de compuestos 1 hasta 42-25-10-6, o el compuesto de fórmula 1 es una especie en cualquier género descrito en cualquiera de los grupos de compuestos 1 hasta 42-25-10-6. En otras modalidades, la invención proporciona métodos para modular células inmunes o respuestas inmunes en un sujeto. Las siguientes modalidades numeradas describen algunos de esos métodos. 1C. Un método para modular la inmunidad innata de un sujeto o para aumentar una respuesta inmune Th de un sujeto o para reducir las respuestas inmunes Th2 de un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula 1, que incluye cualquier compuesto de fórmula 1 que sea descrito o revelado aquí, incluyendo los compuestos descritos en las modalidades 1-64 y 1A-11A anteriores. 2C. El método de la modalidad ÍC, donde la inmunidad innata del sujeto es aumentada. 3C. El método de la modalidad 1C o 2C, donde el sujeto padece de una condición de la supresión de la inmunidad innata, una respuesta Thl suprimida o una respuesta inmune Th2 indeseable. 4C. El método de la modalidad 3C, donde la condición de supresión de la inmunidad innata, la respuesta Thl suprimida o la respuesta Th2 indeseable está asociada con una infección viral, una infección bacteriana intracelular, una infección bacteriana extracelular, una infección por hongos, una infección por levaduras, una infección parasitaria extracelular, una infección parasitaria intracelular, un parásito protozoario, un parásito multicelular, una enfermedad autoinmune, un cáncer, un precáncer, una quimioterapia, una terapia de radiación, una terapia inmunosupresora, una terapia con agente antiinfeccioso, una herida, una quemadura, la presencia de una molécula inmunosupresora o cualquier combinación de las anteriores . 5C. El método de cualquiera de las modalidades 1C-3C, donde la respuesta inmune Thl del sujeto es aumentada. 6C. El método de la modalidad 1C, donde la respuesta inmune Th2 del sujeto es reducida. 7C. El método de la modalidad 6C, donde el sujeto tiene una condición que comprende una respuesta inmune indeseable (por ejemplo, enfermedad autoinmune, SLE, diabetes) . 9C. El método de la modalidad 6C o 7C, donde el sujeto es un vertebrado, un mamífero, un primate o un humano. 10C. El método de la modalidad 9, donde la modulación de la inmunidad especifica del vertebrado, mamífero, el primate o el humano es (i) una respuesta de CTL o Thl aumentada a una infección por virus o a una célula maligna in vi tro o in vivo, (ii) presentación de antígeno o actividad biológica aumentada por células dendríticas o precursores de células dendríticas, o (iii) eliminación aumentada de células infectadas por virus o malignas. 11C. El método de 10C, donde el vertebrado es un humano, la infección por virus es una infección por VIH y la respuesta de CTL o Thl comprende una respuesta aumentada a una o más de la proteína gag del VIH o a gpl20 del VIH. 12C. El método de la modalidad ÍC, 4C, 10C u 11C, donde las células Thl del sujeto, los linfocitos infiltrantes tumorales (células TIL), células NK, linfocitos de sangre periférica, fagocitos, monocitos, neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas o fibrositos son activados de acuerdo a lo medido, por ejemplo, absorción aumentada de 3H-timidina en comparación con controles no tratados o por un incremento en el tipo de célula en circulación con movimiento demostrable del tipo de célula de un tejido o compartimiento (por ejemplo, piel) a otro tejido o compartimiento (por ejemplo, sangre, nodulos linfáticos, bazo o timo) . 13C. El método de la modalidad ÍC, 4C, 10C, 11C o 12C, donde el compuesto de fórmula 1 modula la transcripción de uno o más genes en las células NK, fagocitos, monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas o fibrositos en el sujeto son activados (por ejemplo, de acuerdo a lo medido por el incremento de la actividad de la proteína cinasa C o por la modulación de una actividad biológica de un receptor de esteroide o un receptor de hormona nuclear huérfano) . 14C. El método de la modalidad ÍC, donde el compuesto de fórmula 1 aumenta el movimiento del lisosoma en una o más de las células NK, fagocitos, monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas o fibrocitos del sujeto. 15C. El método de la modalidad ÍC, donde el compuesto de la fórmula 1 aumenta la actividad de la proteína cinasa C en una o más de las células NK, fagocitos, monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas o fibrocitos (por ejemplo, PKCa, PKCß, PKC? y PKC?) del sujeto. 16C. Una- composición que comprende un complejo parcialmente purificado o purificado que comprende un compuesto de fórmula 1 y un receptor de esteroide, una proteína de unión del esteroide del suero (por ejemplo, seroalbúmina humana, glicoproteína acida al, globulina de unión de hormona sexual, globulina de unión de testosterona, globulina de unión de corticosteroide, proteína de unión de andrógeno (rat)) o pareja de unión (por ejemplo, agente complejante, liposoma, anticuerpo) . 17C. Un producto producido por el proceso de poner en contacto la composición parcialmente purificada o purificada de la modalidad 16C con uno o más recipientes estériles, una o más jeringas, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, excipientes como los definidos en la especificación redactada anteriormente y que incluyen azúcares, lactosa, sucrosa, cargas, lubricantes, aglutinantes o cualquier excipiente nombrado en cualquier referencia citada aquí), una o más células, uno o más tejidos, plasma o sangre. 18C. El método de cualquiera de las modalidades 1C- 17C, donde el sujeto tiene una infección, un trastorno hiperproliferativo, una condición hipoproliferativa, una condición de inmunosupresión, una respuesta inmune indeseable o donde el sujeto ha experimentado recientemente o experimentará en breve un trauma, cirugía o un tratamiento terapéutico, donde el tratamiento terapéutico es diferente al método de la 'modalidad ÍC. 19C. El método de la modalidad 18C, donde la condición de inmunosupresión o la respuesta inmune indeseable está asociada con una infección viral, una infección bacteriana intracelular, una infección bacteriana extracelular, una infección por hongos, una infección por levadura, una infección parasitaria extracelular, una infección parasitaria intracelular, un parásito protozoario, un parásito multicelular, una enfermedad autoinmune, un cáncer, un precáncer, una quimioterapia, una terapia por radiación, una terapia inmunosupresora, una terapia con agente antiinfeccioso, una herida, una quemadura, la presencia de una molécula inmunosupresora, irritación gastrointestinal o cualquier combinación de las anteriores. 20C. El método de la modalidad 19C, donde la condición de inmunosupresión del sujeto es aliviada o la respuesta inmune indeseable es reducida. 21C. El método de la modalidad 19C, donde la condición de inmunosupresión del sujeto está asociada con una infección viral. 22C. El método de la modalidad 21C, donde la infección viral comprende una infección por ADN virus o ARN virus . 23C. El método de la modalidad 22C, donde la infección por ARN virus comprende una infección retroviral o una infección por el virus de la hepatitis. 24C. El método de cualquiera de las modalidades 18C- 23C donde el sujeto padece de una o más de diarrea crónica, pérdida de peso involuntaria (usualmente de al menos aproximadamente 5% o más) , caquexia (usualmente de al menos aproximadamente 5% o más) debilitamiento muscular, una o más lesiones orales (usualmente al menos aproximadamente de 1 cm2) , una o más lesiones genitales (usualmente al menos aproximadamente de 1 cm2) , lesiones cutáneas (al menos aproximadamente de 1 cm2) o una infección oportunista asociada con el SIDA. 25C. Un método (por ejemplo, para determinar una actividad biológica de un compuesto de fórmula 1 o para modular la transcripción de un gen en una célula o un sistema de transcripción libre de células) que comprende: (a) poner en contacto el compuesto de fórmula 1 con una célula o una población de células in vi tro o in vivo; (b) medir uno o más de (i) un complejo entre una pareja de unión y el compuesto de fórmula 1, (ii) la proliferación de las células o población de las células, (iii) diferenciación de la célula o población de células (iv) una actividad de una proteína cinasa C (v) un nivel de fosforilación de un sustrato de proteína cinasa C, (vi) transcripción de uno o más genes objetivo, (vii) aumento o inhibición de la respuesta celular a esteroides, por ejemplo, glucocorticoides, (viii) inhibición e la transcripción inducida por esteroide, por ejemplo, glucocorticoides, esteroides sexuales (ix) inhibición de retrovirus (por ejemplo, VIH, SIV, FIV o SHIV) , transcripción dirigida por LTR, o (x) modulación de los números de una población de células inmunes en circulación m vi vo (por ejemplo, linfocitos de sangre periférica circulantes en un mamífero tal como un primate o un humano) ; y (c) opcionalmente comparar el resultado obtenido en el paso (b) con un control apropiado. 26C. El método de la modalidad 25C, donde la pareja de unión es el receptor de esteroide, factor de transcripción o un receptor huérfano de la superfamilia de hormonas esteroideas . 27C. El método de la modalidad 25C, donde la actividad biológica determinada es una actividad moduladora del compuesto de fórmula 1 para la reproducción o efecto citopaticos asociados con retrovirus, un virus de la hepatitis o un parásito protozoario. 28C. El método de la modalidad 25C, donde la actividad biológica determinada es una actividad moduladora del compuesto de fórmula 1 para la reproducción, efectos citopaticos asociados con los retrovirus, el virus de la hepatitis o el parásito protozoario o la actividad biológica determinada es el metabolismo (ensayo por absorción de 3H-timidma de una célula o población de células que comprenden células NK, fagocitos, monocitos, macrófagos, basófilos, eosinofilos, fibrocitos, células transformadas, células infectadas por virus, células infectadas por bacterias o células infectadas por parásitos. 29C. El método de la modalidad 25C donde el gen objetivo es un gen de virus, un gen de bacteria, un gen de parásito, un gen asociado con cáncer. 30C. El método de la modalidad 29C, donde el gen de virus es un gen de la polimerasa, un gen de la transcriptasa inversa, un gen de envoltura, un gen de proteasa o un gen asociado con la reproducción de ácido nucleico viral o un gen estructural viral. 31C. El método de la modalidad 30C, donde el gen de la polimerasa codifica para una ADN polimerasa o codifica para una ARN polimerasa. 32C. El método de la modalidad 30C, donde el gen de la transcriptasa inversa codifica para una transcriptasa inversa de retrovirus humano, de primate, de ave o felino. 33C. Un método que comprende administrar un compuesto de fórmula 1 a un humano o primate que tiene una infección retroviral y un conteo de CD de 550 o menos. 34C. El método de la modalidad 33C, donde el humano tiene un conteo de CD4 de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 100 o de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80. 35C. El método de la modalidad 33C, donde el humano tiene un conteo de CD de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 150. 36C. El método de la modalidad 33C, donde el humano tiene un conteo de CD de aproximadamente 500 o menos, de aproximadamente 450 o menos, de aproximadamente 400 o menos, de aproximadamente 350 o menos, de aproximadamente 300 o menos, de aproximadamente 250 o menos, de aproximadamente 200 o menos, de aproximadamente 150 o menos, de aproximadamente 100 o menos, de aproximadamente 50 o menos o aproximadamente 25 o menos o aproximadamente 20 o menos. 37C. El método de cualquiera de las modalidades 33C-36C, donde el compuesto de fórmula 1 está presente en una composición que comprende uno o más excipientes líquidos no acuosos y menos de aproximadamente 3% en volumen/volumen de agua o cualquiera de las formulaciones como se describe en la especificación o cualquiera de las modalidades numeradas anteriormente . 38C. El método de cualquiera de las modalidades 33C-37C, donde el compuesto de fórmula 1 se administra de acuerdo a un protocolo de dosificación intermitente como se descriibe en la especificación o cualquiera de las modaldades numeradas anteriormente. 39C. El método de cualquiera de las modalidades 30C-45C, dcr.de el humano es un virus de la hepatitis C coinfectado, virus de la hepatitis B HSV-1, HSV-2, un parásito de la malaria, un parásito Pneumocystis , o un parásito Cryptosporidi um . 40C. El método de la modalidad 46C donde el nivel de la HCV es reducido en el humano. 41C. Un método que comprende administrar un compuesto de fórmula 1 a un sujeto, o a una célula del sistema nervioso en cultivo celular, por lo que el compuesto de fórmula 1 se une a un receptor asociado con una célula en el sistema nervioso y (1) produce una respuesta biológica en las células en el sistema nervioso o en la célula en cultivo tisular y/o (2) produce una respuesta neuronal que es transmitida a un sitio distante o células donde el método opcionalmente es utilizado para seleccionar un compuesto de fórmula 1 por su actividad biológica, para tratar una condición patológica (por ejemplo, infección por un patógeno tal como un virus (VIH) , una enfermedad maligna o un trastorno neurológico, por ejemplo, demencia asociada con el SIDA, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Esclerosis Múltiple) o para determinar la biodisponilidad del metabolismo del compuesto de fórmula 1 para el sujeto o las células en el sistema nervioso o en cultivo tisular, donde el metabolismo es determinado opcionalmente comparando el efecto biológico de un compuesto de fórmula 1 con un compuesto control, el cual puede ser un compuesto de fórmula 1 diferente . 42C. El método de la modalidad 41, donde el receptor asociado con la célula en el sistema nervioso es un receptor de neurotransmisor (por ejemplo, receptor de ácido ?-aminobutírico tal como del tipo A, un receptor de NMDA) y/o un receptor de esteroide (por ejemplo receptor de andrógeno, receptor de estrógeno) . 43C. El método de la modalidad 41C o 42C donde las células en el sistema nervioso son neuronas y astrocitos y/o células gliales. 44C. El método de la modalidad 41C, 42C o 43C, donde la respuesta biológica en las células en el sistema nervioso o en las células en cultivo celular es el incremento o disminución de la transcripción de un gen (por ejemplo, un neurotransmisor, vasopresina, una proteína de choque térmico) , incremento o disminución de la secreción de una proteína (por ejemplo, vasopresina), reducción del daño del esfuerzo oxidativo, aumento de la liberación de óxido nítrico y/o aumento del crecimiento neural. 45C. El método de cualquiera de las modalidades 1C- 44C, donde los compuestos de fórmula 1 son cualquiera de los compuestos de fórmula 1 seleccionados de los compuestos o una o más de las especies de compuestos dentro de los géneros nombrados en los grupos de compuestos 1 hasta 21-10-6. 46C. Un método para (a) modular la expresión de al menos un antígeno de célula inmune por medio de una célula inmune en un sujeto, donde el antígeno de célula inmune se selecciona del CD3, CDllc, CD14, CD16, CD19, CD25, CD38, CD56, CD62L, CD69, CD45RA, CD45RO, CD123, HLA-DR, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a, IGFX y ?lFN, o (b) activar células T CD8+ o células T CD8" en un sujeto, donde la activación comprende aumentar al menos transitoriamente la expresión de CD25 o CD69 por las células T, o (c) incrementar la proporción de células asesinas activadas por linfocina CD8+ o CDd" en las células CD16+ de un sujeto (por ejemplo, CD8+, CD16+, CD38+ o células CD8", CD16+, CD38+) , o (d) incrementar la proporción de (i) células asesinas naturales CDd", CD16+, (ii) células asesinas naturales CD8+, CD16+, o (iii) células CDd", CD16+ que median la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, o (iv) células CD8+, CD16+ que median la citotoxicidad medida por células dependientes de anticuerpos, o (c) incrementar la proporción de precursores de células dendríticas en células sanguíneas blancas circulantes de un humano (por ejemplo, células Lin" HLA-DR8+, CD123+ o Lin" HLA-DR+, CDllA) o (f) incrementar la proporción de células T CD45RA+ o células T CD45+, células T RO+ en las células sanguíneas blancas circulantes de un sujeto, o (g) cambiar (incrementar o hacer disminuir) la proporción de números relativos de células T CD62L+ en las células sanguíneas blancas circulantes de un sujeto, o (h) incrementar la proporción de células T CDd+ CD4+ que expresan CD62L en las células T CDd+ o CD4+ circulantes de un sujeto, o (i) hacer disminuir la proporción de células T CDd+ o CD4+ que expresan CD62L en las células T CD8+ o CD4+ circulantes de un sujeto, o (j) incrementar la proporción de células HLA-DR8+, CD8+, CD36+ en las células sanguíneas blancas de un sujeto circulantes, o (k) disminuir el nivel de IL-4 o IL-10 que es expresado o está presente en las células sanguíneas blancas de un sujeto o en el plasma de un sujeto (o que es expresado después de que las células blancas del sujeto son estimuladas in vi tro ) , (1) incrementar al menos transitoriamente el número de precursores de células dendríticas o células dendríticas o células dendríticas que están presentes en las células sanguíneas blancas de un sujeto o en el plasma de un sujeto, o (m) aumentar la capacidad de las células T CD4+ para expresar IL-1, IL-12 o ?-IFN, el método comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 47C. El método de la modalidad 46C, donde la fórmula 1 tiene la estructura donde R1 es -OH o un grupo (por ejemplo, un éster de Cl-30) que puede ser convertido hídrolíticamente bajo condiciones fisiológicas a -OH, cualquiera de los cuales puede estar en la configuración a o ß; R2 es hidrógeno en la configuración a o ß, o R2 está ausente cuando existe un enlace doble en la posición 5-6; R3 es -H o -Br, cualquiera de los cuales puede estar en la configuración a o ß; R4 es -OH o un grupo (por ejemplo, un éster de Cl-30) que puede ser convertido hidrolíticamente bajo condiciones fisiológicas a -OH, cualquiera de los cuales puede estar en la configuración a o ß, o R4 es =0 y el átomo de hidrógeno unido al mismo átomo de carbono está ausente; R4A es R4, -C(0)-CH3 o -C(O)- (CH2) ?-6-CH2; R5 es -H u -OH o un grupo (por ejemplo éster de Cl-30) que puede ser convertido hidrolíticamente bajo condiciones fisiológicas a -OH, cualquiera de los cuales puede estar en la configuración a o ß, o R5 es =0 y el átomo de hidrógeno unido al mismo átomo de carbono está ausente; y la línea punteada en la posición 5-6 es un doble enlace opcional, o donde el compuestos de fórmula 1 tiene la estructura mostrada en cualquier compuesto de fórmula 1 nombrado o descrito aquí, incluyendo los compuestos descritos en las modalidades 1-64 y 1A-11A anteriores. 48C. El método de la modalidad 46C o 47C donde el compuesto de fórmula 1 es administrado a un sujeto diariamente durante un periodo de 1 hasta aproximadamente 15 días, por ejemplo, durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, d, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o más días. 49C. El método de la modalidad 4dC, donde la expresión del antígeno de la célula inmune es modulado de manera detectable durante la menos aproximadamente 4-7 días después de la última administración del compuesto de fórmula 1 al sujeto, por ejemplo, durante al menos 4, 5, 6, 7 o más días. 50C. El método de la modalidad 48C o 49C, donde la expresión del antígeno de la célula inmune es detectable al menos aproximadamente 8-90 días después de la última administración del compuesto de fórmula 1, por ejemplo durante al menos aproximadamente 8, 10, 12, 15, 20, 25, 28, 30, 35, 40, 42, 45, 49, 50, 55, 56, 60, 63, 65, 70, 75, 77, 80, 84, 85, 90, 91, 95, 98, 100 o más días. 51C. El método de cualquiera de las modalidades 46C-51C, donde el sujeto tiene una condición de inmunosupresión, una infección por patógenos o una condición asociada con una respuesta inmune Thl deficiente o una respuesta Th2 inmune excesiva. 52C. El método de la modalidad 51C, donde la infección por patógenos es una infección viral, infección por bacterias, infección por levadura, infección por hongos o una infección por viroides, por ejemplo, donde la infección por patógenos es una infección viral tal como una infección por ADN virus o una infección por ARN virus (por ejemplo, una infección causada por un Hepadnavirus, un Parvovirus, un Papovavirus, un Adenovirus, un Herpervirus, Retrovirus, un Flavivirus, un Togavirus, un Rhabdovirus, un Picornavirus, un Buniavirus, un Reovirus, un Ortomixovirus o un Paramixovirus, tal como el VIHl, VIH2, SIV, SHIV u otro virus descrito aquí o en las referencias citadas) . 53C. El método de la modalidad 52C, donde el sujeto tiene una condición de inmunosupresión que está asociada con 1 es causada por una infección por patógenos. 54C. El método de cualquiera de las modalidades 46C-53C, donde el sujeto es un mamífero, un humano, un primate o un roedor. 55C. El método de cualquiera de las modalidades 46C-54C, donde se administran aproximadamente 0.05 mg/kg/día hasta aproximadamente 20 mg/kg/día parenteralmente (por ejemplo, por inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramedular) , tópica, oral, sublingual o bucal al sujeto, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg/kg/día, aproximadamente 0.2 mg/kg/día, aproximadamente 0.5 mg/kg/día, aproximadamente 1.0 mg/kg/día, aproximadamente 1.5 mg/kg/día, aproximadamente 2 mg/kg/día, aproximadamente 2.5 mg/kg/día, aproximadamente 3.0 mg/kg/día, aproximadamente 4 mg/kg/día o aproximadamente 6 mg/kg/día, es decir, aproximadamente 0.1-10 mg/kg/día, típicamente de aproximadamente 0.2-7 mg/kg/día. 56C. El método de la modalidad 55C, donde el sujeto está tomando concurrente uno o más de un segundo agente terapéutico para tratar una infección por patógenos, por ejemplo, una infección viral, tal como una infección por VIH-1, una infección por VIH-2, una infección por HAV, una infección por HBV, una infección por HCV, una infección por virus de Epstein-Barr, una infección por HSV-1, una infección por HSV-2, una infección por herpesvirus 6 humano, una infección por herpesvirus 7 humano, una infección por herpesvirus 8 humano, o una infección por bacterias o una infección por parásitos, tal como una infección por malaria, leishmaniasis, criptosporidiosis, toxoplasmosis, infección por micoplasma, una infección por Trichomonas, una infección por Chlamidya , una infección por Pneumocystis , una infección por Salmonel la , una infección por Listeria , una infección por Escheri chia coli , una infección por Yersinia , una infección por Vibrio, una infección por Pseudomonas , una infección por Mycoba cteri um , una infección por Haemophil us , una infección por Neisseria , una infección por Staphylococcuso o una infección por Streptococcus . 57C. El método de la modalidad 56C, donde uno o más del segundo agente terapéutico es un inhibidor de proteasa, un inhibidor de la transcriptasa invertida, un inhibidor de ADN o ARN polimerasa viral, bacteriana o parasitaria, un antibiótico antibacteriano o un agente antifungal, tal como AZT, ddl, ddC, D4T, 3TC, un inhibidor de la fusión viral (por ejemplo, VIH), hidroxiurea, nelfinavir, saquinavir, ritonavir, indinavir, cloroquina, un análogo de la cloroquina, anfotecina B, fluconazol, clotrimazol, isoniazid, dapsona, rifampin-, cicloserina, eritromicina, un antibiótico de la tetraciclina, vancomicina, etambutol, piricinamida, una fluoroquinolona (por ejemplo, ciproflaxacina, norfloxacina) un antibiótico de cefalosporina, un antibiótico de la ß- lactama o un antibiótico de aminoglicósido (por ejemplo, estreptomicina, canamicina, tobramicina). 58C. El método de cualquiera de las modalidades 46C-57C, donde el sujeto es un humano, un primate, un canino, un felino o un roedor. 59C. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula 1 modulador del subconjunto de células inmunes y un portador farmacéuticamente aceptable. 60C. La composición de la modalidad 59C, donde el subconjunto de células inmunes es (1) células T CD8+, (2) células T CD4+, células asesinas activadas por linfocina CD8+, (4) células asesinas activadas por linfocina CD8", (5) células asesinas naturales CD8", CD16+, (6) células asesinas naturales CD8+, CD16+, (7) células CDd", CD16+ que median la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos, (8) células CD8+, CD16+ que median la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, (9) células dendríticas o precursores de células dendríticas, (10) células T CD45RA+, (11) células T CD45RO+, (12) células T CD45RA+, CD45RO*. (13) células T CDd+, CD62L, (11) células T CD4 + , CD62L+ o (14) células T HLA-DR+, CD8+, CD38+. 61C. Un método para detectar una respuesta biológica asociada con la administración de un compuesto de fórmula 1 a un sujeto, que comprende (1) obtener una muestra del sujeto, (2) administrar el compuesto de fórmula 1 al sujeto para obtener un sujeto tratado, (3) obtener una segunda muestra del sujeto tratado, (4) dentro de las 24 horas de obtención de la muestra, analizar la muestra para obtener información control para detectar la respuesta biológica, (5) dentro de las 24 horas de obtención de la segunda muestra, analizar la segunda muestra para determinar la presencia o ausencia de una respuesta biológica para obtener la información experimental y (6) comparar opcionalmente la información control con la información experimental para detectar la presencia, ausencia, magnitud relativa o magnitud absoluta de la respuesta biológica. 62C. El método de la modalidad 61C, donde el compuesto de fórmula 1 comprende además un portador farmacéuticamente aceptable. 63C. El método de la modalidad 61C o 62C, donde la respuesta biológica asociada con la administración de un compuesto de fórmula 1 al sujeto es la modulación de la expresión de un antígeno de la superficie celular, un número absoluto relativo de células incrementado en un subconjunto de células inmunes, un número de células absoluto o relativo incrementado en un subconjunto de células inmunes o un número de células o relativo sin cambio en un subconjunto de células inmunes . 64C. El método de la modalidad 63C, donde el subconjunto de células inmunes es las células T CD8+, células T CD4+, células asesinas activadas por linfocina CDd+, células asesinas naturales CDd", CD16+, precursores de células dendríticas circulantes, células dendríticas circulantes, precursores de células dendríticas tisulares, células dendríticas tisulares, células asesinas activadas por linfocina CD8+, células asesinas activadas por linfocina CD8", células asesinas naturales CD8", CD16+, células asesinas naturales CD8+, CD16+, células CD8", CD16+ que median la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos, células CD8+, CD16+ que median la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, células T CD45RA+, CD45RA+, células T CD45R0+, células T CD8+, CD62L, células T CD4+, CD62L+ o células T HLA-DR+, CD8+, CD38+, monocitos o macrófagos. 65C. El método de la modalidad 64C, donde la respuesta biológica es la modulación al menos transitoria de un antígeno de una célula inmune o un antígeno de una célula accesoria inmune (por ejemplo, una molécula de adhesión a la superficie de las células endoteliales o un receptor de citocina a la superficie de células T o células B) . 66C. El método de la modalidad 65C, donde el antígeno de la célula inmune es una proteína, glicoproteína o antígeno de la superficie celular usualmente o únicamente expresado por células linfoides (linfocitos o células sanguíneas blancas o sus precursores, por ejemplo, células T, células B, monocitos, macrófago, células LAK, células NK, células dendríticas) . 67C. El método de la modalidad 65C, donde el antígeno de la célula inmune es una molécula CD, una interleucina, una citocina, seleccionado opcionalmente de CD16, CD25, CD62L, CD69, CD45RA, CD45RO, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a, IGFi y ?lFN. 68C. El método de cualquiera de las modalidades 61C-67C, donde el sujeto es un humano, un primate, un canino, un felino o un roedor. 69C. Un método para alterar el equilibrio de Thl- Th2 en un sujeto, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula 1 a un sujeto, por lo que la expresión o secreción de un IL-4 o IL-10 del sujeto es modulada de manera detectable. 70C. El método de la modalidad 30, donde la expresión o secreción de IL-4 e IL-10 del sujeto es disminuida y el -equilibrio de Thl-Th2 en las respuestas inmunes Thl del sujeto a una infección o condición de inmunosupresión es aumentada o mejorada de manera detectable. 71C. El método de cualquiera de las modalidades 1C- 70C, donde el compuesto de la fórmula 1 es un compuesto nombrado en cualquiera de los grupos de compuestos 1 hasta 42-25-10-6, o el compuestos de fórmula 1 es una especie en cualquier género descrito en cualquiera de los grupos de compuestos 1 hasta 42-25-10-6. Las variaciones y modificaciones de esas modalidades, las reivindicaciones y las porciones restantes de esta descripción serán evidentes a aquellos expertos en la técnica después de leer las mismas. Tales variaciones y modificaciones caen dentro del alcance y espíritu de esta invención. Todas las citas dichas aquí se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Todas las citas hechas aquí se incorporan aquí como referencia con especificidad.

Ejemplos. Los siguientes ejemplos ilustran mejor la invención y no pretenden limitar esta de ninguna manera. Ejemplo 1. Formulación de BrEA. Se hicieron dos lotes de una formulación de BrEA no acuosa a una concentración de BrEA de 50 mg/ml en 25% de polietilen glicol 300, 12.5% de alcohol etílico deshidratado, 5% de benzoato de bencilo y 57.5% de propilen glicol como sigue. La BrEA se obtuvo de Procyte, Inc. Los excipientes restantes se muestran a continuación.

Excipiente Especificación No . de Lote del Concentración Distribuidor del Producto Final Propilen USP Arco Chemical 57.5% (v:v) glicol HOC-61220- 001104 Polietilen NF Union Carbide 25% (v:v; glicol 300 695752 Alcohol USP McCormick 12.5% (v:v) deshidratado Distilling 97K10 ' Benzoato de USP Spectu 5% (v:v) bencilo Pharmaceuticals MG025 La formulación fue preparada la BrEA en polietilen glicol 300, y agregando secuencialmente propilen glicol, benzoato de bencilo y alcohol etílico deshidratado para formar una solución, la cual se diluyó hasta el volumen final deseado con propilen glicol adicional. El procedimiento se describe a continuación. La cantidad calculada de polietilen glicol 300 fue agregada a un recipiente de composición, a continuación, mientras se mezclaba, se agregó la cantidad calculada de BrEA al recipiente, y se mezcló durante al menos 5 minutos para formar un líquido cremoso, uniforme, se agregó propilen glicol al recipiente, y se mezcló durante un mínimo de 5 minutos para formar una suspensión uniforme. Se agregó la cantidad calculada de benzoato de bencilo al recipiente, y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos para formar una suspensión líquida translúcida. Se agregó alcohol deshidratado al recipiente, y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos para formar una solución incolora, clara. A continuación se agregó polietilen glicol para lograr la formulación final deseada, y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos. La solución de fármaco fue transferida a un dispositivo de distribución volumétrico para dosificar 1.2 ml por frasco. Bajo presión de nitrógeno, la solución fue prefiltrada a través de filtros de fluoruro de polivinilideno de 0.2 µm en serie en frascos de vidrio ámbar de 2 cc. Los frascos fueron tapados con tapones de caucho de butilo recubiertos con Teflon y sellados. Los materiales utilizados en los frascos de producto se listan a continuación.

Material Fuente Código del Producto Descripción Frasco Wheaton 2702-B51BA Frasco tubular, 2 mL/13mm, vidrio, ámbar tipo 1 Material Fuente Código del Producto Descripción Tapón Omniflex V9239 FM257/2 Tapón de caucho de butilo, recubierto con Teflon, de 13 mm Sello West 4107 Sello de solapa, 13 I I mm, puente gris l niebla I Las especificaciones del producto fueron examinadas por uno o más de los siguientes ensayos *NLT - no menos de ** NMT - no más de Análisis de Lote Prueba Especificación Lote 1 Lote 2 Examen Físico Solución incolora, Positivo Positivo clara, con ligero olor alcohólico Recuperación NLT 1.0 mL 1.15 mL volumétrica Gravedad específica TBD 1.0411 Ensayo del 90-110% de marca 103.10% 104.25% componente activo Esterilidad Estéril Estéril Endotoxina <0.1 EU/mg 0.024 EU/mg Materia particulada > 10 µm NMT 6000/cnt 26 15 > 25 µm NMT 600/cnt Ejemplo 2. Estabilidad de la formulación de sustancia activa de BrEA y BrEA. Se condujo un estudio de estabilidad acelerada de una duración de 6 meses utilizando BrEA y las formulaciones del ejemplo 1. Se tomaron muestras a los puntos temporales de 1, 2, 3, 4, 5, y 6 meses y se compararon con las especificaciones listadas en el ejemplo 1. La estabilidad en tiempo real (25°C, 60% de humedad relativa) se condujo utilizando los Lotes 1 y 2 de la formulación de BrEA, con tiempo de muestreo puntuales a los 3, 6, 9, 12, 18, 24 y 36 meses. Después de 3 meses de almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa, la potencia ensayada de la BrEA es de al menos 95% del valor de la etiqueta. Los resultados de la prueba de estabilidad indican que la prueba de la BrEA es estable durante al menos 3 meses a temperatura elevada y humedad en las formulaciones de los Lotes 1 y 2. Ejemplo 3. Protoloco de dosificación intermitente.

Monos Macacos de coleta infectados con retrovirus SHIV229 fueron tratados con una formulación de BrEA de acuerdo a lo descrito en el ejemplo 1. El SHIV229 es un retrovirus recombinante que contiene secuencias de VIH y SIV. J.

Thompson et al., resumen #75, 16avo Simposio Anua l sobre Modelos de Prima te No Humanos para el SIDA, Octubre 7-10, 1998, Atlanta, GA, M. Agy et al., resumen #67, 16avo Simposio Anual sobre Modelos de Prima te No Humanos para el SIDA, Octubre 7-10, 1998, Atlanta, GA. En monos, se establece una infección agresiva que conduce a síntomas severos de la enfermedad en la etapa final en animales no tratados infectados a aproximadamente 180-200 días después de la infección. Cuatro macacos de coleta (2/grupo) recibieron inyecciones subcutáneas de la formulación a 1 ó 2 mg/kg de peso corporal durante 10 días consecutivos ((protocolo 1). En la semana 8, 3 de los 4 monos fueron tratados y 2 monos candidos con tratamiento fueron tratados con 5 mg/kg de formulación cada día durante un periodo de 20 días (Protocolo 2) . En la semana 19, todos los primates que recibieron el tratamiento comenzaron un régimen de tratamiento de 3 cursos con 3 mg/kg de la formulación de BrEA una vez al día durante 10 días consecutivos, repetido cada cuatro semanas durante un total de 3 cursos de tratamiento (Protocolo 3) . Los animales fueron infectados con 1-100 unidades de TCID50 administradas intravenosa o intrarrectalmente . Los titulos virales en un primer grupo de animales fluctuaron de 106 a 108 antes de comenzar la dosificación. Todos loa animales demostraron un punto inicial en el ARN de SHIV viral en plasma. Después de un periodo de 2 a 3 semanas, los títulos comenzaron a declinar y 3 de los 4 animales mostraron una respuesta a la terapia con títulos virales promedio de 0.76 log por debajo de la línea basal a las semanas 4 a 5 después del inicio del tratamiento. En la semana 8, los títulos en todos los animales regresaron a los valores básales. Los niveles de glucosa en sangre cayeron significativamente., los niveles de fosfatasa alcalina se elevaron y los valores de SGOT/GGT tendieron hacia el extremo superior normal. No se observaron otros cambios significativos en ninguno de los parámetros verificados. Los niveles de CD4 en todos los monos permanecieron menores de 100 células/mm3 al final del primer protocolo. Tres de los cinco monos con el segundo régimen (Protocolo 2) respondieron a la terapia con BrEA con una mayor profundidad y duración de la respuesta que lo observaba en los niveles de dosis menores. En los animales que respondieron, la declinación promedio por debajo de la línea basal fue de 1.47 log. Los animales que no respondieron al Protocolo 1 respondieron cuando se administró la formulación de BrEA en el Protocolo 2. Dos animales no respondieron, uno de cada uno de los tratamientos experimentados y los grupos candidos con tratamiento. El tercer régimen (Protocolo 3) está en curso y los animales están siendo monitoreados. Los monos de este estudio fueron objeto de un estudio de infectividad y se esperaba que la primera corte de cuatro monos en estudio (Protocolo 1) vivieran únicamente unas cuantas semanas después del inicio de esos experimentos y comenzaron a deteriorarse debido a causas relacionadas con la enfermedad. Un animal murió al día 356 por una reacción tóxica al anestésico utilizado durante la adquisición de una muestra de sangre para el análisis. Al momento de esta solicitud, los monos restantes están recibiendo rondas múltiples de terapia parecen no estar con una buena salud clínica. Su sobrevivencia fue mayor de 380 días desde el momento de la infección. Se utilizó el tratamiento por dosificación intermitente de la formulación de BrEA. Se infectaron tres monos control con 1-10,00 unidades de TCID50 de SHIV229 y no recibieron tratamiento. Esos animales son considerados el brazo sin tratamiento del estudio de sobrevivencia. El tiempo promedio para morir de los macacos de coleta infectados con SHIV229 fue de 193 días. Los monos que recibieron terapia siguieron con buena salud clínica durante más de 350 días con niveles de CD4 menores de 20 células/mm y sin infecciones oportunistas o síntomas relacionados con la enfermedad, además de una anemia moderada en un animal. Esos resultados muestran respuestas terapéuticas completamente inesperadas por los primates infectados con el retrovirus SHIV229, el cual es muy virulento. Los resultados muestran que la mayoría de los sujetos en esos protocolos de tratamiento únicamente tuvieron una sobrevivencia significativamente prolongada en comparación con los controles no tratados, si no también que los síntomas asociados con la infección retroviral mejoraron dramáticamente, a pesar del hecho de que los conteos de CD4 permanecieron bajos, es decir menores de aproximadamente 100 células CD4/mm3 inicialmente y menos de aproximadamente 20 células CD4/mm3 más tarde en los protocolos de tratamiento. Hasta la fecha, resultados como éstos, es decir (1) buena salud clínica en la mayoría de los sujetos que tienen bajos niveles de CD4 (menos de aproximadamente 150 células/mm3, especialmente menos de aproximadamente 75 células/mm3 y (2) ausencia de signos clínicos de resistencia viral al tratamiento a pesar de la dosificación intermitente durante un periodo de tiempo prolongado, no tiene precedentes en primates, humanos o cualesquier otros animales. El modelo de SHIV229 es extremadamente patógeno en macacos de coleta. Los eventos que ocurren en este modelo durante varias semanas típicamente tomarían varios años en humanos infectados con VIH. No se espera que el tratamiento de monos infectados con este virus y tratados con antirretrovirales comúnmente utilizados, por ejemplo, AZT, 3TC o un inhibidor de proteasa, afecten significativamente el curso del progreso de la enfermedad. La condición clínica de los animales continúa mejorando, por ejemplo, la ganancia de peso es de aproximadamente 8-15% por animal. Esos resultados muestran que el tratamiento utilizando el protocolo de dosificación intermitente es altamente efectivo a pesar del daño aparente de la inmunidad específica del sujeto, como lo muestran los conteos de CD4 bajos. Pueden lograrse conteos de CD4 incrementados utilizando estimuladores inmunes como la IL2 o pueden incrementarse espontáneamente en algunos sujetos tales como los humanos, dependiendo del protocolo de tratamiento, la duración de la dosificación o la condición médica inicial del sujeto. Los efectos antivirales mostrados aquí parecen funcionar al menos parcialmente aumentando las respuestas inmunes del sujeto, por ejemplo, respuesta inmune aumentada por células fagocíticas (células NK, monocitos y/o macrófagos), y/o aumento de cualesquier respuestas inmunes específicas residuales, si las hay, que el sujeto puede ser capaz de formar. Ejemplo 4. Protocolo de tratamiento humano. Se efectuó un ensayo clínico de escalamiento de dosis utilizando una formulación acuosa que contenía BrEA u otro compuesto de fórmula 1 que se preparó esencialmente como se describe en el ejemplo 1. Los paciente son candidos al tratamiento o experimentaron tratamiento y se examinaron aproximadamente 3- 10 pacientes a cada nivel de dosis. La dosis inicial es de 25 mg de BrEA u otro compuesto de fórmula 1 que es administrado parenteralmente, por ejemplo, s.c. o i.m. La dosis se administró una vez o una o dos veces por día durante 1-12 días, seguida por la ausencia de dosificación durante al menos 7 días (por ejemplo, 7 a 90 días) . Las dosis posteriores se administraron una vez o una vez por día durante 1-12 días, seguidas por una ausencia de dosificación durante al menos 7 días (por ejemplo 7 a 90 días) . Otros niveles de dosis probados son 20 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg y 300 mg, con cada dosis administrada una vez al 'día como una sola dosis o como dos, tres o más dosis subdivididas . Se efectuó un ensayo de eficacia de la dosificación utilizando el mismo protocolo de dosificación que el ensayo de escalamiento de la dosis o este puede comprender de manera alternativa dosificar una vez o dos veces por días durante 3-17 días, seguida por una ausencia de dosificación durante 7-90 días y a continuación repetir la dosificación una vez o dos veces por día durante 3-17 días. Este protocolo se repite indefinidamente (por ejemplo, durante al menos aproximadamente 3-18 meses) utilizando la dosis óptima obtenida del ensayo de escalamiento de la dosis, por ejemplo, aproximadamente 10-200 mg/día de un compuesto de fórmula 1. Ejemplo 5. Estudios farmacológicos en animales. Se condujeron estudios no clínicos utilizando una formulación oral y una subcutánea de BrEA. Se administró oralmente a ratones 14C BrEA solubilizada en diferentes excipientes para determinar los niveles de fármaco en la sangre y varios tejidos. Los resultados de esos estudios farmacocinéticos preliminares indicaron que la absorción de BrEA por administración oral es de aproximadamente 0.1 a 15%, con menos de aproximadamente 80% excretada en las heces. La formulación de BrEA no acuosa del ejemplo 1 fue administrada como una sola dosis subcutánea a conejos. Más de 90% del fármaco se quedó en el sitio de inyección dentro de las 24 horas posteriores a la administración, y alcanzó una concentración máxima en el plasma de aproximadamente 1.2% de la dosis inyectada a las 8 a 12 horas después de la administración. La vida media y circulación del fármaco en el plasma fue de aproximadamente 12. El fármaco no se acumuló en un grado significativo en ningún órgano mayor y se excretó principalmente en la orina. Se administró subcutáneamente BrEA a ratas utilizando la formulación del ejemplo 1. Aproximadamente 90% del fármaco se quedó en el sitio de inyección dentro de las 24 horas después de la administración, y alcanzó una concentración máxima en el plasma de aproximadamente 0.2% de la dosis inyectada a la hora posterior a la administración.

La eliminación del plasma fue bifásica, con vidas medias de aproximadamente 12 y 72 horas respectivamente. La BrEA no se acumuló en un grado significativo en ningún órgano mayor, y se excretó principalmente en las heces. También se efectuaron estudios en Monos Rhesus con la formulación del ejemplo 1 para determinar la farmacocinética en plasma. Se condujo un análisis farmacocinético de la 14C BrEA en plasma en dos Monos Rhesus hembra. Se utilizaron compuestos marcados en trazas (16a-bromo-3-beta-hidroxi-5a- [4-14C] -androstan-17-ona- [50 mCi/mmol]) a una dosis de 1 mg/kg como una inyección subcutánea en la región escapular utilizando un volumen de inyección de 1 ml/kg. La BrEA fue formulada en 25% de polietilen glicol 300, 12.5% de etanol absoluto, 5% de benzoato de bencilo, y sc con propilen glicol. Se inyectaron 40 µCi por animal. Se tomaron muestras de sangre a las 0, 0.5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas para determinar la actividad del 14C. La radiactividad en el plasma se elevó a una concentración casi pico en 8 horas y permaneció a aproximadamente el mismo nivel hasta el final del estudio las 24 horas. Se condujo un análisis farmacocinético de la 14C BrEA en conejos Blancos Nueva Zelanda. Se administraron 20 µCi de 14C ( 16a-bromo-3-beta-hidroxi-5a- [4-14C] -androstan-17- ona-[50 mCi/mmol]) más 1 mg/kg de BrEA sin marcar a cada uno de 3 conejos Blancos Nueva Zelanda como una inyección subcutánea en la región escapular utilizando un botón de inyección de 1 ml/kg. El fármaco fue formulado en 25% de polietilen glicol 300, 12.5% de etanol absoluto, 5% de benzoato de bencilo, y sc con propilen glicol. Se tomaron muestras de sangre a las 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 horas para los tres animales, y a las 48 horas para dos de los animales. Veinticuatro y 48 horas después de la administración, uno y dos animales respectivamente, fueron sacrificados, se recolectaron los siguientes órganos/tejidos: cerebro, corazón, ríñones, hígado, pulmones, músculo esquelético, bazo y el músculo y la piel del sitio de inyección. Además de los órganos y tejidos, se recolectaron también la orina y las heces cuando se lavó la jaula. La BrEA no se acumuló en grado significativo en ninguno de los órganos listados anteriormente. De los órganos, la mayor masa de fármaco fue observada en el hígado, contenía aproximadamente 0.8% y 0.12% de la dosis inyectada a las 24 y 48 horas, respectivamente (en promedio 0.13%).

Porcentaje de Fármaco en los Órganos (Conejos) Los porcentajes promedio de la dosis administrada en sangre completa fueron calculados multiplicando la concentración de fármaco en sangre completa por el volumen asumido de sangre en los animales, 200 ml . La cantidad de fármaco en la sangre alcanza un máximo a aproximadamente 8 horas, y una pequeña cantidad fue aún evidente a las 48 horas. La cantidad de BrEA en sangre completa fue consistente menor que en el plasma, sugiriendo que el fármaco no es absorbido en un grado apreciable por las células sanguíneas rojas . Se condujeron experimentos in vivo para determinar la biodisponibilidad de la BrEA vía la administración oral utilizando diferentes formulaciones. La BrEA fue (1) solubilizada en aceite de soya, aceite de vitamina E, una mezcla de vitamina E y cremóforo o (2) la BrEA fue micronizada con o sin tensoactivo. Esas formulaciones se describen más adelante. Las formulaciones fueron administradas oralmente a ratas se determinaron los niveles de BrEA en la sangre, hígado, bazo, riñon y nudos linfáticos.

En los estudios utilizando BrEA micronizada, se evaluó el cerebro para la absorción del fármaco. Se recolectaron la orina y heces de veinticuatro horas cuando la BrEA fue solubilizada en vitamina E y los aceites de soya y vitamina E se mezclaron con cremóforo. Los datos de esos estudios indican que la BrEA entra a la linfa pero es eliminada rápidamente de los otros tejidos. La cantidad de radiactividad de 14C recuperada en las heces 24 horas después de la administración fue del 78 al 83%. Más adelante se proporciona un breve resumen de cada experimento y los resultados se proporcionan en la Tabla 6. Se administró intragastricamente BrEA (5 mg en 1.0 mL de aceite de soya o aceite de vitamina E) suplementada con BrEA marcada con 14C a ratas. La solubilización de la BrEA en la vitamina E o en el aceite de soya fue facilitada con 50 µL de etanol. Los animales (3/punto temporal) fueron ensayados a las 1.5, 3, 5.5 y 24 horas después de la administración y se midió la radiactividad de 14C en la sangre, hígado, bazo, riñon, nodos linfáticos y en las heces y orina de 24 horas. Los resultados indican que, sobre la base de la radioactividad el 14C, algo de la BrEA es absorbido en un sistema linfático. La absorción es mayor con aceite de soya que con aceite de vitamina E en la sangre, hígado y nodos linfáticos . Se administró mtragastricamente BrEA (5 mg en 1.0 mL de vitamina E y cremóforo) suplementada con BrEA marcada con 14C a ratas. La solubilización de la BrEA en la mezcla de vitamina E-cremóforo fue facilitada por la adición de 60 µL de etanol. Los animales (4/punto temporal) fueron sacrificados a las 2, 3, 5.5 y 24 horas y se midió la radioactividad de 14C en la sangre, hígado, bazo, riñon, nodos linfáticos y heces y orina de 24 horas. Los resultados indican que una pequeña porción del fármaco es absorbida por el sistema linfático. A juzgar por los valores en el plasma, el hígado y los nodos linfáticos, parece ser que la absorción de fármaco es menor en comparación con el aceite de soya o la vitamina E y su presencia en los tejidos es más persistente. Las ratas, en grupos de tres machos, fueron administradas oral mente con 1.0 mL de NaCl al 0.9% con un contenido de 10 o 32 mg de BrEA micronizada con un tensoactivo, Synperonic PE/F 127 (2.5% peso/peso). Las ratas fueron examinadas a las 1.5, 5 y 24 horas después de la administración. La sangre, el hígado, los ríñones, los nodos linfáticos y el cerebro fueron ensayados para determinar la radiactividad de 14C. Los niveles de BrEA en la sangre, en comparación con los experimentos con BrEA en aceite de vitamina E y soya, fueron mayores, 0.3%a las 1.5 horas, y se incrementaron 5 horas después a 0.d% y 0.9% de las dosis de y 32 mg, respectivamente. Adicionalmente, los valores en los nodos linfáticos fueron similares a aquéllos medidos a las 1.5 horas y los niveles se sostuvieron a las 5 horas (5.3 y 5.0%) y 24 horas (3.7 y 3.1%) para la dosis de 10 y 32 mg, respectivamente (remítase a la Tabla 6) . En un experimento de dosis repetida, las ratas fueron administradas intragástricamente con 1.0 ml de NaCl al 0.9% con un contenido de 2 mg de BrEA micronizada con Synperonic . PE/F 127 (2.5% en peso/peso) cada 6 a 16 horas.

Las ratas (3/punto temporal) fueron sacrificadas a las 40, 72, 84, 90 y 96 horas después de la primera administración. La sangre, el hígado, el bazo, los ríñones y los nodos linfáticos fueron ensayados para determinar la radioactividad de 14C. Se notaron mayores niveles en la sangre, hígado, ríñones, y nodos linfáticos en este experimento sobre estudios anteriores. Las ratas, en grupos de tres machos, fueron administrados oralmente con 1.0 L de NaCl al 0.9% con un contenido de 2, 4 ó 10 mg de BrEA micronizada sin tensoactivo. Las ratas fueron sacrificadas a las 1.5, 5 y 24 horas después de la administración y la sangre, el hígado, el bazo, los ríñones, los nodos linfáticos y el cerebro fueron ensayados para determinar la radiactividad del 14C. La concentración de BrEA micronizada sin tensoactivo en los tejidos observados fue menor que la BrEA más tensoactivo. Ejemplo 6. Inhibición de parásitos in v±tro . Para probar fármacos antimalaria in vi tro, se utilizaron placas microtituladoras . La concentración de los fármacos se preparo como pMol/pozo de acuerdo a los procedimientos estándar del WHO (WHO, 1990) . El compuesto de prueba fue disuelto en 15% de DMSO en RPMI-1640 estéril. Se utilizaron aislados de Pla smodi um sensibles a la cloroquina (por ejemplo, WS/97) y resistente (por ejemplo, MN/97).

Se efectuó el ensayo de inhibición fe esquizonte como sigue. Las placas microtituladoras fueron predosificadas con varias concentraciones del compuesto de prueba. Se distribuyeron 50 µl de suspensión de eritrocitos con parásitos en RPMI-1640 (0.2 mL de eritrocitos + 0.3 mL de suero + 4-5 mL de RPMI-1640) en los pozos mic otituladores que contenían varias concentraciones de fármaco. Se hicieron lecturas por triplicado para cada concentración. Se efectuó un ensayo de incorporación de 3H-hipoxantina como sigue. Las pruebas se llevaron a cabo de acuerdo al procedimiento de Desjardins et al. 1 9!79. Después de 30 horas de cultivo a 37 grados C, las placas microtituladoras de los ensayos de inhibición del esquizonte con otros pozos por triplicado fueron impulsadas con H-hipoxantina durante la noche. Las suspensiones celulares fueron lavadas dos veces en un filtro de fibra de vidrio millipore con aparatos de filtración Millipore. Los discos de filtración fueron contados para determinar DPM por medio de un contador de destellos ß Beckman LS6000. La actividad del fármaco se midió graficando DPM contra la concentración de fármaco.

Actividad de los compuestos contra P . fa.lcipa.rum T996/86 sensible a la Cloroquina in vitro de inhibición La actividad de la 16a-cloroepiandrosterona y la 16a-bromodeshidro-epiandrosterona contra P. fal ciparum T996.86 sensible a la cloroquina y Kl resistente a la cloroquina se muestra a continuación.

Otros compuestos de fórmula 1, por ejemplo, cualquier compuesto del grupo de compuestos 1 hasta 25-6 son utilizados de manera similar para inhibir parásitos Plasmodi um . Ejemplo 7. Protocolo in -vitro de cuatro días para la inhibición de Plaemodi?m berghei . La prueba supresora de 4 días ha sido ampliamente utilizada puesto que puede ser efectuada dentro de un periodo de 1 semana. La prueba consiste de la inoculación de eritrocitos parasitados el primer día del experimento (Do), seguida por una inyección del compuesto de prueba, el cual también es administrado el 2°, 3er y 4o días del protocolo. Al 5o día, se tomaron películas de sangre y se evalúo la actividad antimalaria ya sea calculando las parasitemias o registrando el número de parásitos sobre una escala predeterminada (es decir, 1-5). Peters {Ann . Trop . Med. Parasi tol . 64: 25-40, 1970) describe un procedimiento básico utilizando esta prueba de 4 días. El protocolo se resume como sigue. Se utilizaron 5 ratones TO hembra por grupo de prueba. Los parásitos P. berghei HP15 ANKA fueron recolectados por punción cardiaca utilizando una jeringa heparinizada de un ratón donador que tenía 30+% de parasitemia. La sangre fue diluida con agente de dilución (50% de HIFCS+50% de PBS estéril) hasta una concentración final de 1% de parasitemia o lxlO7 eritrocitos infectados por 0.2 mL de suspensión infectante. Cada ratón fue inoculado intravenosamente, produciendo una tasa de infección más uniforme que la administración intraperitoneal de 0.2 mL de la suspensión infectante. Los compuestos prueba se prepararon a dosis de 10 mg/kg en (16.7% de DMSO + 83.3% de Celacol) . Se administraron formulaciones de esteroide intraperitonealmente 2 horas después de la inoculación del parásito. Los compuestos fueron administrados una vez al día iniciando en Do, y se continuó durante los siguientes tres días. Se hicieron frotis o películas de sangre de sangre de la cola un día después de la última dosificación del compuesto y la sangre fue fijada con metanol al 100% y se tiñeron con Giemsa al 10%. Las parasitemias se registraron en una escala de 0-5,- donde un 5 es igual al control.

Se distribuyó un inoculo con una parasitemia del 1% o lxlO7 eritrocitos/mL, 0.2 mL/ratón (ratones cepa TO hembra) por inyección intravenosa. La administración del fármaco comenzó 2 horas después de la inoculación en el Día 1 y continuó durante 3 días. Los resultados se muestran más adelante para películas de sangre de los 20 ratones el día 5 cuando se evaluaron las parasitemias.

Compuestos Tratamiento Valor de la Parasitemia (0 - 5) BrEA lOOmg/kg x 4 días i.p.* 1 Acido Etiénico lOOmg/kg x 4 días i.p. 2 DHEA lOOmg/kg x 4 días i.p. 1 Cloroquina 3mg/kg x 4 días i.p. 1 control N/A 5 i.p. = inyección intraperitoneal En un protocolo similar, se inocularoin ratones con una solución que contenia IxlO7 eritrocitos/mL por inyección I.V. Dos horas más tarde el fármaco es liberado por inyección I.V. la BrEA u otro compuesto de fórmula 1 es dado (0.2 mL I.V. o S.C.) una vez al día durante 4 días. Se utilizaron cortes de cola para obtener sangre después del estudio. Los ratones infectados con P. berghei fueron utilizados para obtener células infectadas. Los parásitos fueron cosechados de sangre cardiaca de ratón, y los ratones no infectados fueron infectados utilizando 0.2 mL de sangre con 14% de parasitemia por ratón I.V. 2 horas más tarde, se proporcionó la primera dosis de BrEA (100 mg/kg I.V. o S.C.) a los animales infectados. La formulación de BrEA fue una solución estéril que contenía 15 mg/mL de BrEA en 45% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina y solución salina al 0.9%. A los 1, 2, 3 y 4 días después de la infección de los animales, se proporcionó BrEA (100 mg/kg I.V. o S.C.) a los animales infectados. No ocurrieron muertes en el grupo que recibió BrEA al día > 30, pero todos los animales control murieron al día 10. Todos los animales tratados con BrEA por administración S.C. murieron el día 11. Ejemplo 8. Estudio con ratas in vitro e in vivo . En el protocolo in vi tro el nivel de parásito { Plasmodi um fal ciparum, cepa sensible a la cloroquina WT y cepa resistente a la cloroquina Ds2) se ajustó al 1% y el hematocrito se ajustó al 7% con medio. Utilizando una placa de 96 pozos, se mezclaron 50 µL de parásitos y 100 µL de fármaco con medios agregados a cada pozo y el procedimiento se efectuó por triplicado. La placa se colocó en una cámara que contenía una mezcla gaseosa fisiológica y se incubó a 37°C. La mezcla de medios/fármaco se cambió a las 24, 48 y 72 horas. El día 5 (96 horas) se hicieron frotis de cada pozo, se tiñeron con Gemsia y se contaron 500 células sanguíneas rojas por cada frotis. Los triplicados se promediaron y los datos se reportaron en por ciento de inhibición. En el protocolo in vi vo, a ratas de Lewis con un peso de 80-85 gramos se les dio una inyección IP estándar de parásito { Plasmodi um berghei ) . Las ratas fueron entonces inyectadas intravenosamente 2 horas más tarde con uno de los tratamientos descritos en la tabla siguiente, regresadas a su alojamiento, se alimentaron con alimento de laboratorio estándar y se les permitió libre acceso al agua. Los animales fueron pesados y tratados nuevamente a las 24, 48 y 72 horas después del primer tratamiento y nuevamente fueron regresadas a su alojamiento y se les permitió acceso libre el alimento y agua. Los animales fueron pesados nuevamente y a continuación sangrados utilizando una aguja calibre 26 el día 5, 11 y 28 después de la inoculación. Se midieron los hematocritos y se prepararon frotis de sangre por cada rata. Los frotis sanguíneos fueron entonces teñidos utilizando Gemsia y se determinó el nivel de parasitemia (definido como el por ciento de células rojas con parásitos) . Los animales fueron regresados nuevamente a su alojamiento y observados dos veces al día para determinar evidencias de enfermedad progresiva, definida como falta de atención y reacción adversa al fármaco, la cual se definió como una pérdida del 20% del peso corporal original, durante un total de 28 días. Si es notada cualquier enfermedad progresiva o reacción al fármaco, los animales fueron sometidos a eutanasia. La formulación BrEA fue una solución una solución estéril que contienía 15 mg/mL de BrEA en 45% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina y 0.9% de solución salina.

Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Control con Control con BgEA a Dosis BrEA a Dosis 0.9% de Cloroquina Baja en el Alta 60 mg/kg solución 40mg/kg grupo salina Las inyecciones intravenosas se dieron los días 0, 1. 2 y 3 y los resultados se muestran a continuación. Los resultados mostraron que el tratamiento in vivo con una formulación que comprende BrEA redujo la parasitemia a un nivel comparable al observado con el control con cloroquina ("Clq"). Los resultados se resumen a continuación. % de parasitemia en RBC Día 4 control con solución salina 16% control con cloroquina 10% BrEA a una dosis baja 9% BrEA a una dosis alta 7% % de parasitemia en RBC Día 11 control con solución salina 36% control con cloroquina 16% BrEA a una dosis baja 12% BrEA a una dosis alta 11% Ejemplo 9. Estudio clínico en humanos infección parasitaria. La respuesta al tratamiento con fármaco fue graduada por los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS 1973) en pacientes infectados. La evaluación de la respuesta terapéutica fue determinada utilizando los tiempos de eliminación de parásitos y de fiebre. La eliminación del parásito se expresó como tres índices; el tiempo para que el conteo de parásitos cayera en un 50% del valor del pretratamiento (basal) (CP50) , (ii) el tiempo para que el conteo de parásitos caiga en un 90% del valor basal (CP90) , y (iii) el tiempo para que el conteo de parásitos caiga por debajo del nivel de la detección microscópica (tiempo de eliminación del parásito PCT) (N.J. White y S. Krishna trans .

R . Soc . Trop . Med. Hyg. 83: 767-777, 1989; While et al., J.

Infect . Dis . 165: 599-600, 1992; White et al., J. Infect . Dis . 166: 1195-1196, 1992). El tiempo de eliminación de la fiebre se definió como el tiempo a partir de la administración del fármaco hasta que la temperatura oral o rectal cayó hasta por debajo de 37.2°C y permaneció así durante al menos 48 h. La sangre venosa (5mL) se obtuvo de dos pacientes antes del tratamiento y a las 4, 6, 8, 12, 18, 20, 24, 30 y 36 horas después de tratamiento o a intervalos de 4 ó 6 horas después del tratamiento hasta que hubo una eliminación completa de la parasitemia periférica. La sangre fue recolectada asépticamente y transferida a jeringas de 10 mL que contenían 2 mL de citrato dextrosa acida (ACD) para el cultivo in vi tro . Antes de la incubación, el plasma fue separado de las células sanguíneas rojas y las células sanguíneas rojas fueron lavadas dos veces. Los parásitos fueron cultivados por una modificación de las técnicas de cultivo in vi tro estándar (W. Trager y J.B. Jensen Science 193:673-675, 1976; A.M. Oduola et al., J. Protozool , 39:605- 608, 1992) . Las muestras fueron distribuidas en cubetas centrífugas estériles dentro de los 10 minutos posteriores a la recolección y se centrifugaron. El plasma sobrenadante fue almacenado mientras que las células empaquetadas fueron lavadas dos veces con medio de cultivo (medio de lavado, medio RPMI-ló'40, que contenía 25 mM de amortiguador HEPES y 25 mmol/L de NaOH) . El recubrimiento espumoso fue removido por aspiración con vacío. Se efectuó una dilución de 1:10 veces por cada muestra de sangre con medio de lavado completo [CMP (medio de lavado suplementado con 10% de plasma humano) ] . Un mililitro de cada una de las muestras fue transferido en 2 pozos de una placa de microcultivo de 24 pozos. Los cultivos fueron incubados a 37 grados C en una atmósfera de gas premezclado de 5% de C02, 5% de 02 y 90% de N02. El medio de cultivo fue cambiado diariamente y se prepararon frotis sanguíneos delgados por microscopías a las 24 y 48 horas después de que el cultivo había sido establecido. Las muestras de cultivo se diluyeron como células sanguíneas rojas Rh positivo tipo A, lavadas, sin parásitos, si la proporción de células sanguíneas rojas con parásitos era de más del 2%. Microscopía. Durante el estudio in vivo, se fijaron películas sanguíneas delgadas y gruesas con metanol deshidratado (100%) y se calentaron, respectivamente, fueron teñidas con Giemsa al 10% durante 20 minutos. La parasitemia fue cuantificada en las películas delgadas contando 2000 células sanguíneas rojas en campos contiguos limpios y encontrando la proporción que había sido parasitada. En las películas gruesas, la parasitemia fue cuantificada contando los parásitos contra los leucocitos. Una película fue declarada negativa si no se encontraron parásitos después del examen de 200 campos microscópicos de un frotis grueso. Durante el estudio in vi tro y ex vivo, los pretratamientos de los frotis delgados y gruesos fueron lavados en etapas anulares por el método de Jiang modificado por Lie et al (J.B. Jiang et al. Lancet 2(8293): 285-286, 1982; K. Silamut y N.J. White Trans . R . Soc . Trop . Med. Hyg. 87: 436-443, 1993; X.L. Li et al, Chi . J. Parasi tol . Dis . 12:296, 1994). Se contaron aproximadamente 5000 eritrocitos en grupos contiguos limpios claros 24 y 48 horas después de la incubación de obtener la sangre en cada punto temporal y se graduaron para determinar la madurez en anillos delgados, anillos pequeños, anillos grandes, trofozoitos y esquizontes pigmentados. La viabilidad funcional se estimó como el porcentaje de formas anulares asexuales capaces de madurar a trofozoitos o esquizontes pigmentados después de 24-48 horas de cultivo in vi tro (W.M. Watkins et al. Trans . R . Soc. Trop . Med. Hyg. 87: 75-78, 1993). Cálculo de los parámetros. Los pacientes se presentaron con malaria por P. fal ciparum pura, no cerebral, severamente sintomática, aguda. Ellos tuvieron intolerancia al fluido oral, tenían temperaturas corporales mayores de 39 grados C, más de 5000 parásitos por microlitro de sangre, parasitemia asexual- y tuvieron una prueba de orina negativa para fármacos antimalariales . A ellos se les administraron 25 mL intravenosamente cada 24 horas con BrEA suspendida en 45% de ß-ciclodextrina estéril en solución salina a una concentración de 25 mg/mL. Este régimen continuó durante cuatro días. La cuantificación de la parasitemia y el examen clínico se efectuaron una vez cada 6 horas durante las primeras 72 horas, seguida por la evaluación diaria de los parámetros hasta el día 7 (168 horas) y posteriormente en el día 14. Las películas de sangre fueron teñidas con Giemsa y la cuantificación de la parasitemia se efectuó en películas gruesas contando 2000 parásitos contra los leucocitos, y las películas delgadas encontrando la proporción de células sanguíneas rojas infectadas. La respuesta al tratamiento con fármaco se evaluó de acuerdo a los criterios de la OMS. La evaluación de la respuesta terapéutica se efectuó utilizando los tiempos de eliminación de los parásitos y la fiebre. La eliminación de los parásitos se expresó como tres índices: El tiempo para que el conteo de parásitos cayera en un 50% del valor del pretratamiento (basal) (CP6o) ; para caer en un 90% del valor basal (CP90) ; y para caer por debajo del nivel de la detección microscópica (tiempo de eliminación del parásito) PCT. El tiempo, para la eliminación de la fiebre se definió como el tiempo a partir la administración del fármaco hasta que la temperatura oral/rectal cayó por debajo de 37.2 grados C y permaneció así por más de 48 horas. La velocidad de eliminación del parásito al día 14 fue del 100%. La respuesta clínica influyó de este modo sobre la parasitemia en ambos pacientes y el alivio de uno o más de los síntomas de la infección.

Ensayo del Paciente con Malaria con BrEA Intravenosa Paciente A Paciente B Tiempo para la eliminación de la fiebre 12 hrs 18 hrs Tiempos para la eliminación del parásito Tiempo para la eliminación del 50% 18 hrs 24 hrs Tiempo para la eliminación del 901 24 hrs 48 hrs Tiempo para la eliminación del 100% 48 hrs 64 hrs Ejemplo 10. Estudios celulares in vitro. El efecto de la BrEA sobre la actividad disparada por el pentosafosfato (PPS) en RBC humanas normales se examinó utilizando células completas. Puesto que la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa ("G6PD") es la enzima limitante del flujo de PPS es considerada como un mejor reflejo de la actividad de la G6PD en la célula completa en comparación con la medición de la actividad de la G6PD medida en un lisado celular. La actividad de la G6PD medida en un lisado celular es, típicamente, alrededor de 1100 veces mayor que el flujo de PPS en RBC estimuladas en completo reposo (actividad de la G6PD en lisado celular: 165; flujo de PPS 0.142 micromoles/hora/ml de RBC) . El flujo de PPS y la actividad de la G6PD en RBC completas depende de numerosos factores (la concentración de NADPH, NAD, y ATP, y el pH intracelular) , los cuales se mantienen constantes si la medición se efectúa en el lisado y puede variar en las RBC completas. Los niveles de actividad de la G6PD en las células es considerablemente superior a las necesidades básales normales y la inhibición de la actividad de la G6PD total puede no tener o tener consecuencias menores sobre el flujo de PPS en las célula completa. Por ejemplo, las RBC con el mutante de la G6PD Mediterráneo con aproximadamente 1-3 por ciento de actividad residual en comparación con individuos normales que no tienen daños el flujo de PPS basal, pero muestra un flujo mejorado cuando el flujo a través del PPS es estimulado por la adición de azul de metileno. Se efectuaron una serie de experimentos utilizando varias cantidades de BrEA y el flujo de PPS se midió en RBC básales no estimuladas y en RBC estimuladas con azul de metileno (MB) . Los siguientes datos muestran el flujo de PPS (micromoles/hora/ml de RBC) , en RBC normales no estimuladas básales, y estimuladas con MB. Las diferentes concentraciones de EPI (0.3, 3.5 y 7 micromolar, final) fueron suplementadas con suspensiones de RBC lavadas suspendidas en RPMl, pH 7.4 a un hematocrito del 10%, por lo que el flujo de PPS fue medido inmediatamente sin incubación adicional y sin lavados adicionales. Se observó una inhibición menor del flujo de PPS estimulado por MB con BrEA a 7 µM.

Flujo de PPS RBc no estimuladas, control 230 RBC no estimuladas, control con DMSO 270 RBC estimuladas con MB, control con DMSO 5090 no estimuladas, con 0.3 µM de BrEA 250 estimuladas con MB, con 0.3 µM de BrEA 5000 no estimuladas, con 3.5 µM de BrEA 270 estimuladas con MB, con 3.5 µM de BreA 4950 no estimuladas, con 7 µM de BrEA 295 estimuladas con MB, con 7 µM de BrEA 4660 Los datos siguientes muestran los valores promedio de tres experimentos, donde se midió el flujo de PPS basal, no estimulado, y estimulado con MB (micromoles/hora/ml de RBC) en RBC normales. En esos experimentos, diferentes concentraciones de (BrEA de -0.8, 8 y 80 micromolar final) fueron suplementadas con suspensiones de RBC lavadas, suspendidas en RPMl, pH 7.4 a un hematocrito del 10%. Después de una incubación -de 90 minucos a 37°C con y ain BrEA, se midió el flujo de PPS. Los resultados mostraron una inhibición dependiente de la dosis del flujo de PPS estimulado por MB. La inhibición fue el 10% a 8 micromolar (p=0.006 contra control-. DMSO) y 25% a 80 micromolar (p=0.002 contra control+DMSO) .

Flujo de PPS RBC no estimuladas, control 430 RBC estimuladas con MB, control 5410 RBC no estimuladas, control con DMSO 480 RBC estimuladas con MB, control con DMSO 4890 no estimuladas, con 0.8 µM de BrEA 410 estimuladas con MB, con 0.8 µM de BrEA 4930 no estimuladas, con 8 µM de BrEA 450 estimuladas con MB, con 8 µM de BrEA 4430 no estimuladas, con 80 µM de BrEA 450 estimuladas con MA, con 80 µM de BrEA 3660 Ejemplo 11. Inhibición del crecimiento de parásitos. Se demostró el efecto de la Epi (16a-bromo-apiandrosterona) sobre el crecimiento de parásitos { Plasmodi um flaciparum) . La EPI fue activa a una concentración de 1 µM.

Tratamiento después de la Parasitemia Tiempo 0 24 hrs 48 hrs 72 hrs Control+DMSO 5% 5.40% 3.10% 5.20% 1 µM de EPI 5% 5.70% 5.50% 1.60% µM de EPI 5% 5,60% 0.90% 0 100 µM de EPI 5% 500 µM de EPI 5% Control + DMSO 5% 8.80% 11% 8% 50 nM de EPI 2% 9.90% 9.20% 8.30% 1 µM de EPI 2% 5.80% 6.10% 2.10% 2.5 µM de EPI 2% 7.30% 5.80% 3.20% µM de EPI 2% 5.40% 6% 1.80% µM de EPI 2% 4.20% 3% 0 50 uM de FPT 2% Las parasitemias se determinaron por métodos estándar (inspección microscópica de al menos 500 células, teñidas con Diff-QuickMR (Baxter) . Los parásitos fueron cultivados bajo condiciones estándar en RPMI-1640 suplementado con Hepes/Glucosa (10 mM) , glutamina (0.3 g/litro) y 10% de plasma humano. El hematocrito fue del 1%. Ejemplo 12. Estimulación de la fagocitosis. Se examinó la capacidad de la BrEA para influir sobre la fagocitosis de RBC infectadas con parásito Plasmodi um utilizando monocitos humanos adherentes. El nivel de parasitemia es de aproximadamente 8-10% y los monocitos humanos se obtuvieron de los recubrimientos amarillentos de la sangre como sigue. Las células mononucleares de sangre periférica se separaron de recubrimientos amarillentos pobres en plaquetas recién recolectados desechables de muestras de sangre de donadores adultos sanos de ambos sexos. Las células separadas fueron lavadas una vez con PBS de luke suplementado como glucosa 10 mM (PBS-G) y se resuspendieron a 5 x 106 células/mL en medio RPMl 1640 enfriado con hielo suplementado con NaHC03 23 mM y Hepes 25 mM, pH 7.4 (RMBH). Se agregaron Dynabeads M450 Pan B y Pan T (Dynal) a las células en una relación de 4:1 durante 20 minutos a 4°C. Se removieron los linfocitos B y linfocitos T de acuerdo a lo especificado por el fabricante. Los monocitos T se lavaron dos veces en RMBH, se resuspendieron en medio de cultivo celular AIM (Gibco) a 1 x 10° células/mL. Se recolectó la capa monocítica, se lavó con PBS-G a 37°C y se resuspendió en medio AIM V a 1 x 106 células/mL. Las células purificadas >90% monocitos de acuerdo a lo evaluado por la expresión de CD14. La fagocitosis de RBC con parásitos optimizadas (PE) se determinó como sigue. La fagocitosis de PE opsonizadas de suero fresco se inició mezclando 10 PE/monocito. Las suspensiones se centrifugaron brevemente (150 x g durante 5 segundos a temperatura ambiente) para mejorar el contacto entre PE y monocitos. Para evitar la unión de los monocitos después de la centrifugación y durante el periodo de incubación total, las células se mantuvieron en suspensión al 5 x 106 células/5 mL de medio AIM V en cajas de petri con fondo de teflón con un diámetro de 6 cm (Heraeus) en un incubador humidificado (95% de aire, 5% de C0 ) a 37°C. En promedio, se evaluaron ai menos 90% de PE fagocitadas por monocitos, por inspección microscópica. Las células control se mantuvieron bajo condiciones similares sin fagocitosis. La evaluación cuantitativa de la fagocitosis se efectuó por un método de bioluminiscencia previamente descrito (E. Schwarzer, et al., Br. J. Haema tol . 1994 88:740-745) . Los tratamientos de eritrocitos y cultivos parasitarios son como sigue. Se utilizó sangre fresca (Rh+) para aislar eritrocitos (RBC) . Las RBC lavadas fueron infectadas con etapas parasitarias de esquizontes/trofozoito (cepa Palo Alto, libre de micoplasma) . Los parásitos específicos de la etapa son aislados por el método de Percoll-mannitol. De manera breve, las RBC con parásitos en etapa de esquizonte normales (SPE) separadas sobre gradiente de Percoll-mannitol (parasitemía >95% de SPE) se mezclaron con RBC suspendidas en medio de crecimiento (medio RPMl 1640 con un contenido de 25 mmol/L de Hepes, 20 mmol de glucosa, 2 mmol/L de glutamina, 24 mmol/L de NaHC03, 32 mg/L de gentamicina y 10% de suero humano AB o A, pH 7.30) para iniciar los cultivos sincronizados a los valores de hematocritos seleccionados. El inoculo de parasitemia se ajustó a SPE normal del 20% para el aislamiento de RBC con parásitos anulares (RPE) y SPE normal del 5% para el aislamiento de RBC con parásitos en etapa de tropozoito (TPE) . A las 14-18 horas después los parásitos del inoculo están en la etapa anular en el primer ciclo; a las 34-33 horas, los parásitos están en la etapa de trofozoito en el primer ciclo; y a las 40-44 horas después los parásitos del inoculo están en la etapa de esquizonte en el primer ciclo. Las RPE, TPE y SPE se separaron sobre gradiente de Percoll- mannitol. La parasitemia es usualmente del 8-10% de RPE, y >95% deTPE. Las RBC sin parásitos y con parásitos se contaron electrónicamente. Para evaluar la parasitemia total y la contribución relativa de RPE, TPE y SPE, se prepararon frotis de cultivos a los tiempos indicados, teñidos con cepa parásito con Diff-QuikMR y se examinaron microscópicamente aproximadamente 400-1000. Se examinó el efecto de un compuesto de fórmula 1 tal como el BrEA el RBC en parásitos utilizando varias concentraciones de compuesto, por ejemplo, BrEA, por ejemplo 0.5 µM, 1 µM, 10 µM, 25 µM y 50 µM. Las RBC con parásitos en etapa de trofozoito, RBC con parásitos en etapa de esquizonte o RBC con parásitos RBC se examinaron como se describió.

Ejemplo 13. Ensayo clínico de la malaria en humanos. Se estableció el protocolo de ensayo clínico que incorpora aproximadamente 15-20 pacientes. Para un ensayo de fase I, I/II o II, los pacientes son infectados moderadamente con uno o más parásitos Plasmodi um y son moderadamente sintomáticos (menos de aproximadamente 8-10% de parasitemia de RBC) . Antes del tratamiento, los pacientes son probados opcionalmente para determinar la infección con VIH HCV, TB, y Cryptosporidium . Los pacientes con uno o más coinfecciones se les dio cuidado estándar par la coinfección. Los pacientes fueron hospitalizados para el tratamiento durante una semana. Se administraron parenteralmente dos o más grupos de dosis, por ejemplo, 25, 50 ó 100 mg/día de BrEA por ejemplo, por inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa, los días 3, 4 ó 5 de la semana cuando los pacientes fueron dosificados. La dosificación es en días consecutivos o en un programa intermitente, por ejemplo, 2, 3 ó 4 dosis o una dosis administrada cada día. La formulación que contenía BrEA como se describió aquí, por ejemplo, la formulación del ejemplo 1 o una formulación que comprende 100 mg/mL de BrEA, ~30% de v/v de PEG300, 30 v/v de propilen glicol, 30% v/v de benzoato de bencilo y 2% v/v de alcohol bencílico. Al día 5-7, si se observó una reducción de al menos aproximadamente 50% en la parasitemia, a los pacientes se les dio cuidado estándar para la malaria (mefloquina) . Durante la semana de tratamiento y durante 1, 2, 3 o más semanas posteriormente, se tomaron muestras de sangre periódicamente para la evaluación de la parasitemia, farmacocinética, citosinas en plasma (por ejemplo, IL-2, 11-4, IL-10, IGF1, ?lFN, GM-CSF) y citosinas intracelulares (por ejemplo, IL-2, IL-4, IL-10, ?lFN, GM- CSF) . Los pacientes son tratados opcionalmente de nuevo de aproximadamente 2 a 12 semanas después de la dosis inicial, utilizando el mismo o un protocolo similar al que se utilizó en el protocolo de dosificación inicial. Se condujo un estudio abierto ejemplar de formulación de BrEA administrado intramuscularmente a pacientes semiinmunes con malaria no complicada. La formulación comprende 100 mg/mL de BrEA, ~30% v/v de PEG300, 30 v/v de propilen glicol, 30% v/v de benzoato de bencilo y 2% v/v de alcohol bencílico. Los pacientes permanecerán en el hospital como pacientes internos durante los primeros 7 días del estudio. Los pacientes recibirán una administración intramuscular diaria de 50 mg o 100 mg de BrEA durante 5 días consecutivos. La evaluación diaria durante los primeros 7 días, y hasta el día 14 del estudio, puede incluir la evaluación de la 'parasitemia (dos veces al día) , niveles químicos, hamatológicos y de fármaco (evaluación farmacocinética) . Si, después del día 7 del estudio, los niveles de la parasitemia disminuyen del valor de selección y paciente está clínicamente estable, el paciente puede ser seguido sobre una base diaria para la parasitemia (dos veces al día) durante hasta 7 días adicionales como pacientes internados en el hospital. Si un paciente se vuelve clínicamente inestable en cualquier momento del estudio, el paciente será descontinuado y se le puede ofrecer el tratamiento estándar para la malaria. Los pacientes deficientes en enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden ser excluidos, puesto que la BrEA inhibe la enzima. Otras consideraciones que pueden conducir a la exclusión de pacientes del ensayo incluyen pacientes diagnosticados con cualquiera de las siguientes: anemia severa (hematocrito <21% o hemoglocina <7 g/dL) ; insuficiencia renal o hepática por resultados históricos y/o de laboratorio, distensión respiratoria de acuerdo a lo evidenciado por dispnea o frecuencia respiratoria de > 30 por minutos; hipotensión (presión sanguínea sistólica <90 mm de Hg) ; taquicardia (ritmo cardiaco de > 130 latidos/minuto) ; embarazo o mujer en lactancia; enfermedad comorbosa activa significativa (diagnóstico médico agudo que requiere una terapia específica) ; pacientes con parasitemia >10% en frutis periférico .

Pueden ser recolectadas muestras de sangre de cada paciente para una evaluación clínica futura tal como la determinación de marcadores de activación o análisis inmunológicos (por ejemplo, ensayo para interleucinas intracelulares o extracelulares IL-lß, IL-2, IL-4, IL-6, IL- 10 y 11-12, ?lFN y TNFa) . Ejemplo 14. Formulación de liposoma. Los liposomas adecuados para la administración palenteral son preparados como sigue. Se disuelven 400 mg de fosfatidil colina y 80 mg de BrEA en cloroformo y metanol (2:1 v/v) y la solución es secada por evaporación giratoria bajo presión reducida. La película resultante es rehidratada agregado 8.0 mL en una solución de NaCl al 0.9% en peso/volumen y agitando la solución. Los tamaños de los liposomas son medidos opcionalmente, por ejemplo, por espectroscopia de correlación fotónica (Malvern Zetasizer 3000 o equivalente) . Los liposomas son dimensionados opcionalmente por ejemplo, por sonicación para reducir el tamaño promedio por debajo de 400 mn, o por filtración utilizando filtros adecuados. Se utilizan procedimientos similares para preparar preparaciones de liposoma que contienen un compuesto de fórmula 1 a aproximadamente 15-100 mg/mL. La formulación es utilizada para proporcionar el' compuesto oral o palenteralmente (I.M., S.C. , I. V. ) Ejemplo 15. Formulación de . ciclodextrina. Se preparó una formulación de ciclodextrina que contiene BrEA como sigue. Se agregaron 45 g de hidroxipropil-ß- ciclodextrina a 1 L de solución salina fisiológica estéril y la mezcla se agitó durante aproximadamente 4-24 horas, hasta que se obtuvo una solución clara. Se agregó BrEA no micronizada para dar una concentración de 20 mg/mL y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución clara. La solución se esterilizó por filtración utilizando un filtro con un tamaño de poro de 0.2 µM y se distribuyó en recipientes estériles. Se utilizaron procedimientos similares para preparar formulaciones de ciclodextrina que contenían un compuesto de fórmula 1 a 15-100 mg/mL. La formulación se utilizó para distribuir el compuesto oralmente, parenteralmente (I.M., S.C., I.V.) o por una ruta bucal o sublingual . Ejemplo 16. Formulación de supositorio. Se preparó una formulación de supositorio que contenía un compuesto de fórmula 1 tal como la BrEA. Se midió suficiente BrEA no micronizada para obtener un número deseado de unidades que comprendan 500 mg cada una de BrEA. La BrEA se mezcló con una base para supositorios, por ejemplo, triglicérido de aceite vegetal comestible, para proporcionar las características deseadas, por ejemplo, un contenido de ácido graso libre de aproximadamente 0.1% en peso/peso, un índice de saponificación de aproximadamente 242, un índice de yoduro de aproximadamente 3, humedad de aproximadamente 0.1% en peso/peso y un punto de fusión capilar cerrado de aproximadamente 35°C. Ejemplo 17. Ensayo clínico del HCV humano. Una paciente infectada con VIH y HCV fue dosificada I.V. con BrEA durante 3 días consecutivos utilizando una formulación que contenía 20 mg/mL de BrEA en 45% en peso/volumen de hidroxipropil-ß-ciclodextrina y solución salina. Se administraron cuatro mL de la formulación (80 mg de BrEA) al paciente cada 4 horas durante el periodo de tratamiento de 3 días. El nivel de HCV previo a la dosificación de la paciente fue de 6.5 Logio de acuerdo a lo medido por PCR y el nivel de HCV fue de 6.2 Logio el primer día de la dosificación, 5.5 Log10 el tercer día de la dosificación y 4.9 Logio tres días después de administrada la última dosis. Los niveles de ARN de VIH medidos por PCR fueron de 5.2 Logio (predosificación) , 5.8 Logio (primer días), 5.9 Logio (tercer día) y 5.4 Logio (días 6). Los conteos de células NK (células mm3) fueron de 28, 41 y 38 durante la predosificación, día 0 y día 3. Ejemplo 18. Formulación. Se preparó una formulación que comprendía 100 mg/mL de BrEA, -30% v/v de PEG300, 30 v/v de propilen glicol, 30% v/v de benzoato de bencilo y 2% v/v de alcohol bencílico suspendiendo BrEA en propilen glicol 300, y agregando secuencialmente propilen glicol y benzoato de bencilo, para formar una solución, la cual fue diluida al volumen deseado final con propilen glicol adicional. El procedimiento se describe más adelante. La cantidad calculada de polietilen glicol 300 fue agregada a un recipiente de composición. A continuación, mientras se mezclaba, se agregó la cantidad calculada de BrEA al recipiente, y se mezcló durante al menos 5 minutos para formar un líquido cremoso, uniforme, se agregó propilen glicol al recipiente, y se mezcló durante un mínimo de 5 minutos para formar una suspensión uniforme. Se agregó la cantidad calculada de benzoato de bencilo al recipiente, y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos para formar una suspensión líquida translúcida. A continuación se agregó propilen glicol para lograr la formulación final deseada, y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos. La solución de fármaco fue transferida a un dispositivo de distribución volumétrica calibrado para distribuir 1.2 mL por frasco. Bajo presión de nitrógeno, la solución fue filtrada a través de dos filtros de fluoruro de polivinilideno de 0.2 µM en serie en frascos de vidrio ámbar de 2cc. Los frascos fueron tapados con tapones de caucho de butilo, recubiertos con Teflon y sellados.

Ejemplo 19. Protocolo clínico de infecciones oportunistas. Un estudio controlado con placebo, aleatorio, doblemente ciego, de 100 mg de BrEA administrado intramuscularmente a pacientes infectados con VIH en etapa tardía en riesgo de infecciones oportunistas (Oís) . Se identificaron los pacientes seropositivos al VIH-1 con un conteo de células CD4 de < 100 células/mm3, ARN de VIH a lxlO6 copias/ L y una calificación de Karnofsky de al menos 60 para su inclusión potencial en el protocolo. Los pacientes en todos los protocolos clínicos deben comprender y firmar una forma de consentimiento informada por escrito antes de las evaluaciones de selección. Se utilizó la BrEA en la formulación del ejemplo 16. La administración de fármaco o vehículo será durante 3 a 5 días consecutivos seguida durante aproximadamente 35-90 días de observación, por ejemplo, 37 días de observación. Un régimen de tratamiento ejemplar comprende 5 días de tratamiento seguido por 37 días de observación, el cual se repite por un total de 7 cursos durante 42 semanas. El porcentaje de incidencia de Oís así como el tiempo para la resolución control de las Oís será verificado y comparado con un grupo control placebo. Los pacientes pueden ser verificados mensualmente durante 2 o 3 meses antes de completar el estudio de seguimiento. La incidencia de Oís o condiciones asociadas con el SIDA son verificadas, por ejemplo, como la tuberculosis (TB) , candidiasis, neumonía por Neumocistis (PCP), diarrea, o sarcoma de Kaposi, pueden ser evaluadas como puntos finales del protocolo. Si un paciente es diagnosticada con una o más de las infecciones oportunistas especificadas por el protocolo, se iniciará un régimen de tratamiento del protocolo para las Oís, por ejemplo, con fluconazol para la candidiasis o para PCP, timetroprina y sulfametoxazol o dapzona. Con otros compuestos de fórmula 1 se utiliza un protocolo similar. Ejemplo 20. Protocolo clínico para el VIH humano.

Los pacientes infectados con VIH son dosificados con una inyección i.m. de 25-200 mg de BrEA utilizando una formulación con un contenido de 100 mg/mL de BrEA, -30% en volumen/volumen de PEG300, 30% en volumen/volumen de propilen glicol, 30% en volumen/volumen de benzoato de bencilo y 10% en volumen/volumen de alcohol bencílico. Los pacientes son dosificados una vez por día durante 5 días consecutivos seguidos por un periodo de aproximadamente 28 días o más sin tratamiento con BrEA. Los pacientes fueron entonces provistos con uno o más cursos de 5 días consecutivos de dosificación con BrEA, seguidos por un periodo sin dosificación de al menos aproximadamente 28 días. Se proporcionaron hasta 5 rondas de tratamientos de 5 días, seguidas por al menos 28 días sin dosificación. Las respuestas inmunológicas fueron entonces ensayadas utilizando muestras de sangre o plasma de los pacientes por citometría de flujo y otros métodos analíticos conocidos. Se ensayaron subconjuntos de células inmunes u otros marcadores medidos dentro de las 24 horas posteriores a la obtención de la muestra de cada paciente. Los anticuerpos marcados, por ejemplo, anticuerpos anti-antígenos CD conjugados con tintes fluorescentes (FITC, ficoeritrina, aloficocianina o PerCP) , se prepararon y utilizaron esencialmente de acuerdo a protocolos estándar, utilizando reactivos comercialmente disponibles, véase por ejemplo, Catálogo de Productos de Investigación 1998 de PharMingen, protocolos técnicos en las páginas 732-774, moléculas de las superficies celulares humanas en las páginas 182-295 y moléculas de las superficies celulares de ratón, rata y hámster en las páginas 2-173 y agentes de citosina y quimocina en las páginas 344-489. El protocolo clínico es un estudio aleatorio, abierto, de fase I/II, de 3 niveles de dosis de BrEA administrado intramuscularmente a pacientes infectados por VIH quienes son candidos al tratamiento. Existirán 3 grupos de tratamiento y cada grupo consistirá de 2 partes (Partes A y B) . Los pacientes recibirán la misma dosis de BrEA a través de las partes A y B del estudio. Si un paciente experimenta una respuesta antiviral (un título de ARN VIH de al menos 0.5 log por debajo del promedio de los valores de selección y básales) o beneficio (cualquier disminución en los títulos de ARN del VIH por debajo del promedio de los valores de selección y básales) de tratamientos recibidos durante las partes A y B del estudio, el paciente puede continuar recibiendo cursos de tratamiento de 5 días de la formulación de BrEA del ejemplo 2 a la dosis inicialmente recibida. Este curso de tratamiento puede ser repetido hasta seis veces. Todos los pacientes pueden ser verificados para determinar los niveles de ARN de VIH (ensayo de ADN de cadena ramificada (QuantiplexMR de Chiron) , subconjuntos de células T [CD4/CD8], ADN de VIH proviral (PBMC), interleucinas [IL-2, 4, 6, d, 10 y 12] (suero), ?lFN (suero), factor del crecimiento similar a la insulina [IGF-1] (suero) y factor de necrosis tumoral [TNF] (suero) a través del estudio. Pueden conducirse cocultivos cuantitativos del PBMC (células) sobre un subconjunto de muestras de pacientes. Pueden conducirse ensayos para marcadores de la activación adicionales. Se planeó el análisis de paneles clínicos y hematológicos y urinálisis. Adicionalmente, los pacientes coinfectados con virus de la hepatitis B y/o C, malaria o tuberculosis pueden ser verificados regularmente para determinar los títulos virales y/o cultivos microbiológicos. Serán recolectadas muestras de sangre y orina en serie de un subconjunto de pacientes para determinaciones farmacocinéticas después de la primera dosis en la Parte A y la última dosis en la Parte B.

El tratamiento puede consistir de más de una inyección intramuscular. Las inyecciones intramusculares pueden ser administradas en diferentes lugares (es decir, en la parte superior derecha o izquierda de los brazos o muslos o nalgas) y puede ser proporcionada una sola dosis de 100 mg o una dosis de 200 mg de BrEA a pacientes en dos o más dosis de menos de 100 mg (por ejemplo, 50 mg) . Existen dos segmentos en este estudio, los segmentos 1 y 2. Ambos segmentos consisten de dos partes, Parte A y Parte B. Los primeros 12 pacientes enrolados en el estudio serán asignados al diseño descrito en el Segmento 1. Los 24 pacientes restantes serán asignados al Segmento 2 del estudio. El diseño de cada segmento se proporciona más adelante. La Parte A consistirá de una sola inyección intramuscular de una formulación de BrEA. El día en que el paciente reciba la inyección será el día descripción estudio 1. Los pacientes participantes en el subgrupc farmacocinético tendrán muestras de sangre y orina en serie recolectadas, comenzando el dia de estudio 1. La Parte B del estudio comienza en el día de estudio d (Segmento 1) o el día 15 del estudio (Segmento 2). La Parte B del Segmento 1 consiste de cinco inyecciones intramusculares diarias, consecutivas, de la formulación del Ejemplo 1 a la misma dosis recibida en la Parte A del estudio. El día en que el paciente reciba la primera dosis estará aproximadamente en el día 8-12 del estudio. El curso de tratamiento de 5 días es seguido por un periodo de observación de aproximadamente 26 días (o aproximadamente 32 días a partir de una primera dosis el día 8 hasta el inicio del segundo curso del tratamiento en el día 40) . Durante el periodo de observación, se les pedirá a los pacientes regresar a la clínica en una base semanal para varias pruebas. Los pacientes participantes en el subgrupo farmacocinético tendrán muestras de sangre y orina en serie recolectadas, comenzando aproximadamente en el día 12-17 del estudio. La Parte B del Segmento 2 consiste de cinco inyecciones intramusculares diarias, consecutivas, de la formulación del Ejemplo 2 a la misma dosis que recibió el paciente durante la Parte A del estudio. El día en que el paciente reciba la primera dosis estará aproximadamente en el día 15 del estudio. El curso de tratamiento de 5 días es seguido por un periodo de observación de aproximadamente 45 días (o aproximadamente 49 días a partir de una primera dosis el día 15 hasta el inicio del segundo curso del tratamiento en el día 64). Durante el periodo de observación, se les pedirá a los pacientes regresar a la clínica sobre una base semanal para varias pruebas. Los pacientes participantes en el subgrupo farmacocinético tendrán muestras de sangre y orina en serie recolectadas, comenzando aproximadamente en el día 19 del estudio. La aleatorización de este estudio en el escalamiento de la dosis es como sigue. Cuando 4 de los 12 pacientes por grupo de tratamiento han completado una dosificación diaria de 5 días en la Parte B y no han experimentado un evento adverso en serie relacionado con el fármaco, ocurrirá el enrolamiento en el siguiente nivel de dosis mayor, después de consultar entre los patrocinadores o investigadores. Los primeros cuatro pacientes enrolados están asignados al grupo de dosis de 50 mg. Si no son experimentados eventos adversos serios relacionados con el fármaco, los siguientes 8 sujetos serán aleatorizados a cualquier nivel de dosis de 50 mg o 100 mg en una forma 1:1.

Si no ocurren eventos adversos serios relacionados con el fármaco en los pacientes que reciben 100 mg, entonces los siguientes 24 pacientes serán aleatorizados al grupo de dosis de 50, 100 ó 200 mg en una forma 1:2:3. Si 4 de los 12 pacientes en un grupo de dosis experimentan un evento serio relacionado con el fármaco (Grados III o IV) , serán enrolados dos pacientes adicionales al mismo nivel de dosis. Adicionalmente, el enrolamiento del paciente al siguiente nivel de dosis, si se enrolan, será temporal hasta que se evalúe la severidad. Si uno de los dos pacientes adicionales experimenta un evento serio relacionado con el fármaco, la dosificación de este nivel de dosis será descontinuada. Tras la consulta con los patrocinadores e investigadores, pueden ser enrolados pacientes adicionales a una dosis entre el grupo limitante de la dosis y el siguiente grupo de dosis más baja para determinar la dosis tolerada máxima (MTD) . El enrolamiento de pacientes adicionales a un nivel de dosis especifico será determinado en una enmienda de protocolo . Los resultados indicaron que una sola dosis de 50 mg o 100 mg de BrEA incrementó los números de células T CD8+ y CD4+ (por ejemplo, células CD6+, CD69+, CD25") activadas que circulaban en la sangre del paciente. También, los números circulantes de células precursoras dendríticas, células NK, células LAK y células que median las funciones DAC (citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos por los subconjuntos de células inmunes CDd+, CD16" se incrementaron). Usualmente se observaron incrementos adicionales con dosificaciones durante 5 días consecutivos. Algunos de los resultados se resumen más adelante.

Los cursos 1, 2 y 3 se refieren a cada régimen de tratamiento de 5 días consecutivos de una inyección diaria con BrEA (50 ó 100 mg de BrEA por inyección) . En los siguientes diagramas, HE2000 se refiere a la formulación que contiene 100 mg/mL de BrEA, -30% en volumen/volumen de PEG300, 30% en volumen/volumen de propilen glicol, 30% en volumen/volumen de benzoato de bencilo y 2% en volumen/volumen de alcohol bencílico. Los datos mostrados más adelante se obtuvieron de muestras de sangre de paciente a tiempos básales (el día en que se inició la dosificación) y varios tiempos después de que el paciente recibió al menos una dosis de BrEA. Los resultados demostraron incrementos significativos en las poblaciones de células inmunes de los perfiles de expresión de citosina asociados con respuestas Thl. Los pacientes en este protocolo inicialmente tuvieron conteos de CD4 de al menos 200 por mm3 y una carga de ARN de VIH en suero de 5,000 por 1 x 106 copias de ARN/mL. Después de la dosificación en un curso de BrEA (5 inyecciones i.m. diarias consecutivas), todos los pacientes mostraron incrementos en los niveles de células inmunes, incluyendo células T CDd+ activadas (por ejemplo, CDd+, CD69+, CD25") , células LAK (por ejemplo CD8+, CD16+, CD38+) , células NK (por ejemplo, CD8+, CD16+) , células DAC (por ejemplo, CD8+, CD16+) y células dendríticas (Lin", HLA-DR+, CDllA o Lin", HLA-DR+, CD123+) . La producción de IL-10 de CD4 promedio cayó de una media de 66% a 4% de las células, mientras que el IFN? de CD4 pasó de una media del 8% al 63%, conduciendo a una desviación de Th2 a Thl en producción de citosina. En los siguientes diagramas los datos básales son indicados como "BL" o por "pre".

Inmunofenotipos incrementados después de terapia con BrEA Fenotipo Basala Curso 1 Curso 2 Curso 3 CD8+CD69+CD25- 18 54 56 75 n= (13) (13) (9) (4) bp= <0.001 <0.001 0.04 CD8+CD69+CD3d+ d 27 28 25 n= (10) (10) (4) (4) P= <0.001 <0.047 0.02 CD8+CD16 53 253 288 249 n= (12) (12) (4) (4) p= <0.001 0.02 0.04 Lin-HLA-DR+ CD11C+/CD123+ 3.2 17.7 11.4' 14.7C n= (10) (10) (4) <0.001 0.02 0.04 IL2+CD4' 3.14e 29.25 31.42 13.59 n= 13 13 3 4 P= <0.001 0.09 0.04 IL10+CD4C 66 20.9 8.9 15.3 Inmunofenotipos incrementados después de terapia con BrEA Fenotipo Basal l Curso 1 Curso 2 Curso 3 n= 13 13 5 3 P= 0.005 0.005 0.03 Respuesta de Thlc 17 66 64 53 n= :13) (13) (5) (5) 0.001 0.033 0.025 Aalores medios de célula/ L bprueba t de valores apropiados cPrueba no disponible en la línea basal para pacientes que recibieron el segundo y tercer cursos, valor basal para el inicio del 2° curso = 6.4 d% de CD4 Aalores básales del día d (después de los primeros cinco días de tratamiento) . Media de las células T activadas (CD8+CD69+CD25") contra basal en curso Curso 1, basal 19 células/µL Curso 1 53 células/µL n=13, p<0.001 Curso 2, basal 19 células/µL Curso 2 54 células/µL n=9, p<0.001 Curso 3, basal 19 células/µL Curso 3 74 células/µL n=4, p=0.04 Media de la respuesta LAK (CD8+CD16+CD28+) contra basal, respondedores, en curso Curso 1, basal d células/µL Curso 1 26 células/µL n=10, p<0.001 Curso 2, basal 12 cálulas/µL Curso 2 27 células/µL n=4, p=0.04 Curso 3, basal 12 células/µL Curso 3 25 células/µL n=4, p=0.02 Media de NK respondedores ADCC (CD8+CD16+) contra basal en curso Curso 1, basal 52 células/µL Curso 1 255 células/µL n=12, p<0.001 Curso 2, basal 59 células/µL Curso 2 291 células/µL n=4, p=0.02 Curso 3, basal 56 células/µL Curso 3 249 células/µL n=2, p=0.04 Media de la respuesta de células dendríticas (Lin'HLA-DR+CD123+/CDllc+) en curso Curso 1, basal 3.2 células/µL Curso 1 17.7 células/µL n=10, p=0.001 Curso 2, basal 6.6 células/µL Curso 2 11.6 células/µL n=5, p=0.02 Curso 3, basal 6.3 células/µL Curso 3 14.7 células/µL n=4 , p=0.04 Células IL10+ 16a-Bromoepiandrosterona normalizadas en pacientes infectados con VIH % de células CD4+ que son IL10+ Normales (VIH") 8% de n=6 pacientes con VIH+ 64% de n=13, p<0.001 pacientes con VIH+ tratados 4% de n=13, p<0.001 Proporción de células Thl de 16a-Bromoepiandrosterona en pacientes infectados con VIH % medio de células CD4+ que son IFN?+ e IL10" Normales (VIH") 43% pacientes con VIH+ 8% de p<0.05 pacientes con VIH+ tratados 63% de p<0.001 Thl media (dominado por IFN?) contra basal % medio de células T IFN?+ Curso 1, basal 17% Curso 1 66% de n=13 Curso 2, basal 5% Curso 2 64% de n=4 Curso 3, basal 5% Curso 3 53% de n=4 Ejemplo 21. Tratamiento de los síntomas de la infección por VIH. Se dosificaron con BrEA dos pacientes infectados por VIH con diarrea crónica como sigue. Se proporcionó subcutáneamente una formulación de BrEA (40 mg/mL de BrEA en 25% en volumen/volumen de PEG 300, 12.5% en volumen/volumen de etanol, 5% en volumen/volumen de benzoato de bencilo, -57.5% en volumen/volumen de propilen glicol). Los pacientes recibieron 60 mg de BrEA en 1.5 mL diariamente durante 10 días. Durante el periodo de dosificación, cesó la diarrea. Después de que finalizó el periodo de dosificación de 10 días, se reasumió la diarrea. En otros pacientes que recibieron BrEA oral, la diarrea también experimentó una remoción. Ejemplo 22. Formulación subcutánea. Se preparó una formulación de BrEA esencialmente como se describe aquí. La formulación tuvo 50 mg/mL de BrEA, 40% en volumen/volumen de PEG 200, 2% en volumen/volumen de alcohol bencílico, 2% en volumen/volumen de benzoato de bencilo y -66% en volumen/volumen de propilen glicol (cs) . La formulación es particularmente adecuada para la administración subcutánea del compuesto. Ejemplo 23. Preparación de semihidrato de BrEA - procedimiento 1. Se preparó BrEA cruda por bromación de epiansdrosterona, seguida por cristalización de metanol. El semihidrato se preparó disolviendo 25 g de BrEA cruda en 75 mL de etanol a reflujo con agitación moderada. A la solución de BrEA se agregaron lentamente 12.5 mL de agua mientras se mantenía la solución a reflujo con agitación. Se mantuvo la agitación de la solución y la solución se dejó entonces enfriar a aproximadamente 20-25°C y se mantuvo a aproximadamente 20-25°C durante aproximadamente 15 minutos para obtener una suspensión de cristales de semihidrato de BrEA. Los cristales fueron recuperados por cristalización, lavados con una solución de 25 mL de agua: etanol (5:1 en volumen/volumen) a aproximadamente 20-25°C y a continuación se secó al vacío durante aproximadamente 13 horas a 50-60°C hasta que el peso del producto fue constante. Los cristales fueron principalmente de forma cilindrica y de agua, con cantidades menores de otras formas, tales como tabletas. El procedimiento dio 22.5 g de semihidrato de BrEA (rendimiento del 90%) con un contenido de agua del 2.6% en peso/peso por análisis de KF, una pureza del 100% por análisis del área de la CLAP, y espectro FTIR con picos de carbonilo a 1741 cm"1 y 1752 cm"1. La exploración FTIR de la BrEA anhidra muestra un solo pico de carbonilo a 1749 cm"1. La exploración DSC mostró tres endotermas. Una tuvo un pico poco profundo amplio con un inicio a aproximadamente 109-110 °C y finalizando a aproximadamente 150°C. Este pico de BSC amplio es consistente con la pérdida de agua de los cristales de semihidrato cuando la temperatura de la muestra se incrementa. La segunda endoterma a aproximadamente 83-100°C es consistente con la pérdida de pequeñas cantidades de etanol residual de la muestra. Una exploración DSC de la BrEA anhidra no tiene la endoterma amplia que es observada con el semihidrato. También consistente con la pérdida de agua el semihidrato sobre el intervalo de 100-150°C es un tercer pico endotérmico agudo en la exploración DSC del semihidrato a aproximadamente 163-164 °C, el cual es punto de fusión de la BrEA anhidra. El FTIR se obtuvo utilizando el método USP <197>, donde la muestra de semihidrato de BrEA se preparó en KBr. El termograma de la DSC se obtuvo explorando de 25 °C a 250°C con una velocidad de calentamiento de 10°C/minuto. Ejemplo 24. Preparación del semihidrato de BrEA -procedimiento 2. El semihidrato se preparó disolviendo 10 g de BrEA crudo en 40 mL de acetona a reflujo con agitación moderada. A la solución se BrEA se agregaron lentamente 4.0 mL de agua mientras se mantenía la solución a reflujo con agitación. La agitación de la solución se mantuvo y la solución se dejó entonces enfriar a aproximadamente 20-25°C y se mantuvo a aproximadamente 20-25°C durante aproximadamente minutos para obtener una suspensión de cristales de semihidrato de BrEA. Los cristales fueron recuperados por filtración, lavado con una solución de 6.0 mL de agua .-acetona (10:1 en volumen/volumen) a aproximadamente 20-25°C y a continuación se secaron al vacío durante la noche (aproximadamente 13-15 horas) a 50-60°C hasta que el peso del producto fue constante. El procedimiento dio 7.0 g de semihidrato de BrEA (rendimiento del 70%) con un contenido de agua del 2.6% en peso/peso por análisis de KF y un espectro FTIR con picos de carbonilo a 1741 cm"1 y 1752 cm"1. Ejemplo 25. Análisis del tamaño de partícula del semihidrato de BrEA. Los cristales del semihidrato de BrEA se prepararon esencialmente como se describe aquí y se dimensionaron utilizando un aparato para medir el tamaño de partícula (instrumentos Malvern) . El modelo de análisis utilizado fue para una muestra polidispersa y un tipo de distribución de volumen. El análisis mostró un intervalo de tamaños de diámetro de cristal de aproximadamente 0.5 µm hasta aproximadamente 880 µm. Aproximadamente el 90% de los cristales tuvieron un diámetro de aproximadamente 20 µm hasta 220 µm y la mayoría de los cristales tuvieron un diámetro de aproximadamente 30-200 µm. El diámetro medio de os cristales fue de aproximadamente 93 µm. El área superficial especificada de los cristales fue de aproximadamente 0.25 m2/g. En el grado no indicado ya, aquellos expertos en la técnica comprenderán que cualquiera de las diferentes modalidades, compuestos o composiciones específicas descritas aquí pueden ser modificadas adicionalmente para incorporar otras características apropiadas, por ejemplo, como se muestra en cualesquier otras modalidades específicas descritas aquí o en las referencias citadas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

LISTADO DE SECUENCIAS <110> Clarence Nathaniel A lem James Martin Frincke Luis Daniel doe Anj os de Carvalho William Heggie Patrick T- Prendergast C ristopher L- Reading Krupakar Paul Thadikonda Rus sel Neil Vernon <120> < ^CCSIsa^ES FAEFWSÜTICAS Y PFHCDOS DE TRATMIR <130 H0LISED.008A <140> 09/536,675 <141> 2000-03-23 <151> 1999-11-08 <150> 09/414,905 <151> 1999-10-08 150> 60/140,028 <151> 1999-06-16 <150> 60/126,056 <151> 1999-03-23 <cl60> 2 <170> FastSEQ para Windows Versión 4.0 <210> 1 <211> 13 <212> DNA <213> Homo Sapiens <220> <221> misc_feature <222 7 <223> n=a, t, c, or g <400> 1 aggtcanagg tea 13 <210> 2 <211> S <212> DNA < 13> Homo Sapiens 481 ( BIS ) LESGADO DE SE?_HSCIAS <110> Clarence Nathaniel Ahlem James Martin Frincke Luis Daniel dos Anjos de Carvalho William Heggie Patrick T. Prendergast Christopher L. Reading Krupakar Paul Thadikonda Russel Neil Vernon <i20> act CsiaasES FAR^IACEU?CAS Y ^ JICDCS DE "--RATA IENIO <130> HOLISED.008A <140> 09/536, 675 <141> 2000-03-23 <150> 60/164,048 <151> 1999-11-08 <150> 09/414, 905 <151> 1999-10-08 <150> 60/140,028 <151> 1999-06-16 <15C> 60/126,056 <151> 1999-03-23 <160> 3 <170> FastSEQ para Windows Versión 4.0 <210> 1 <2il> 13 <212> DNA <213> Homo Sapiens <220> <221> Cara ±er_-sticas_dLversas <222> 7 <223> n=a, t, c, o g <400> 1 aggtca.nasg tea 13 <210> 2 <211> 9 <212> DNA <213> Korao Sapiens <400> 2 gcacgtca 9 <400> 2 tgcacgtca <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> amino ácido <400> 3 Lys Gln Ala Gly Asp Val 1 5

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. El semihidrato de 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona

2. El semihidrato de 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona caracterizado por uno o más de (1) el inicio de la endoterma de absorción de acuerdo a lo medido por el análisis calorimétrico de ' exploración diferencial de aproximadamente 100°C +/- 2°C, (2) dos bandas de absorción de carbonilo a aproximadamente 1741 cm"1 y 1750 cm"1 de acuerdo a lo medido espectroscopia de absorción de infrarrojo transformada por transformación de Fourier, (3) un contenido de agua de aproximadamente 2.4% en peso/peso de aproximadamente 2.6% en peso/peso de acuerdo a lo medido por la titulación de Karl Fisher y (4) 1, 2 , 3 o más de los picos de XRD a valores de Theta de aproximadamente 17.8° +/-0.2°, 23.8° +/- 0.2°, 24.2° +/- 0.2°, 26.9°-27.2° +/- 0.2°, 28.6° +/- 0.2°, 30.1° +/- 0.2°, 32.2° +/- 0.2° Theta donde los picos de XRD se determinaron utilizando radiación de Cu-Ka.

3. Una composición, caracterizada porque comprende 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona y un excipiente adecuado para uso farmacéutico humano o para uso veterinario . .

La composición de conformidad con la reivindicación 3, en forma de una dosis unitaria, caracterizada porque comprende de 3 a 1000 mg de semihidrato de 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona .

5. La dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizada porque está en forma de una tableta, cápsula, pastilla, solución, suspensión, gel o coloide.

6. La dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizada porque está en forma de una tableta, cápsula, pastilla, solución, suspensión, gel o coloide, donde la dosis unitaria es adecuada para la administración oral, parenteral, tópica, bucal o sublingual a un sujeto.

7. Un método para producir el semihidrato de 16a- bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona caracterizado porque

comprende poner en contacto agua con una solución 16a-bromo-

3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona y un alcohol de C1-C6.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el alcohol de C1-C6 es etanol.

9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la solución comprende aproximadamente 5-25% en peso/peso de agua, aproximadamente 30-45% en peso/peso de etanol y aproximadamente 30-45% en peso/peso de lßa-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona .

10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la solución comprende 18-22% en peso/peso de agua, 37-43% en peso/peso de etanol y aproximadamente 37-43% en peso/peso de 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona .

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la solución está a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 45°C.

12. Un producto, caracterizado porque se produce por el proceso de poner en contacto una solución que comprende agua, 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona y un alcohol de C1-C6.

13. El producto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es el semihidrato de 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-andros an-17-ona.

14. El producto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la solución comprende aproximadamente 5-25% en peso/peso de agua, 30-45% en peso/peso de etanol y aproximadamente 30-45% en peso/peso de lßa-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona.

15. El semihidrato de la 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a- androstan-17-ona, caracterizado porque está molido hasta un tamaño de partícula promedio de 0.01-200 µM.

16. El semihidrato de la 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a- androstan-17-ona, caracterizado porque está molido hasta un tamaño de partícula promedio de 0.1-10 µM.

17. El uso del semihidrato de la 16a-bromo-3ß- hidroxi-5a-androstan-17-ona para preparar un medicamento para el tratamiento de un sujeto que tiene o es susceptible a una condición de inmunosupresión o una respuesta inmune indeseable, cualquiera o ambas de las cuales están asociadas con (1) una infección por patógenos seleccionada de una infección viral, una infección por bacterias intracelulares, una infección por bacterias extracelulares, una infección por hongos, una infección por levadura, una infección por parásitos extracelulares, una infección por parásitos intracelulares, una infección por parásitos protozoarios y una infección por parásitos multicelulares, (2) una enfermedad autoinmune, (3) una enfermedad maligna o un precáncer, (4) una. quimioterapia, una terapia por radiación, una terapia inmunosupresora, terapia con agente antiinfeccioso, una herida, una quemadura, la presencia de una molécula inmunosupresora, irritación o inflamación gastrointestinal, o (5) cualquier combinación de las anteriores .

18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, donde la condición de inmunosupresión o respuesta inmune indeseable, está asociada con una enfermedad maligna o con un precáncer.

19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, donde la enfermedad maligna o precáncer es cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, un glioma, un linfoma, una leucemia, cáncer de colon, un sarcoma, cáncer pulmonar de células no pequeñas, carcinoma broncogénico, cáncer de células renales, carcinoma de células renales, melanoma, adenocarcinoma pancreático o gástrico, neoplasia intaepitelial cervical asociada con el virus del papiloma humano, carcinoma cervical, hepatoma, linfoma de células T cutáneo o un cáncer o precáncer que surja en la garganta, esófago, estómago, intestino, colon, ovario, pulmón, mama o sistema nervioso central. 20. el uso de conformidad con la reivindicación 17, donde la condición de inmunosupresión y respuesta inmune indeseable, está asociada con una infección viral, una infección por bacterias intracelulares, una infección por bacterias extracelulares, una infección por hongos, una infección por levadura, una infección por parásitos extracelulares, una infección por parásitos intracelulares, una infección por parásitos protozoarios y una infección por parásitos multicelulares. 21. El uso de conformidad con la reivindicación

20, donde la infección viral, la infección bacteriana intracelular, la infección bacteriana extracelular, la infección por hongos, la infección por levaduras, la infección parasitaria extracelular, la infección parasitaria intracelular, la infección por parásitos protozoarios o infección por parásitos multicelulares es una infección causada por un grupo, especie o género seleccionado de un Retrovirus, un Togavirus, un Flavivirus, un Hepadnavirus, un Herpesvirus, un Papillomavirus, VIH-1, VIH-2, HHV-6, HHV-8, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, HSV-1, HSV-2, CMV, Escherichia, Haemophilus, Legionella pneumonía, Listeria, Mycloplasma, Neisseria, Pseudomonas, Rickettsia, Salmonella, Shigella, Streptococcus, Staphylococcus,

Yersinia, Pneumocystis, Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Cryptosporidium, Toxoplasma, Trichomonas, Chlamidya ,

Pneumocystis , Tripanosoma, Leishmania , Plasmodium, un helminto gastrointestinal, un parásito Microsporidium o un parásito Isosporum.

22. El uso de conformidad con la reivindicación

21, donde un medicamento que comprende un medicamento antiviral, un agente antibacteriano, un agente antifungal o un agente antiparasitario es administrado opcionalmente en conjunto con el medicamento de conformidad con la reivindicación 16. 23. El uso de conformidad con la reivindicación

22, donde el agente antiviral, agente antibacteriano o el agente antifungal es un inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor de proteasa, un antibiótico, un inhibidor de fusión, ?-interferón, amantadina, rimantadina, ribavirina, cloroquina o un análogo de la cloroquina. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 22 ó 23, donde el agente antiviral se selecciona de AZT, 3TC, D4T, ddl, ddC, adefovir dipivoxilo, 9- [2- {R) - [ [bis [ [isopropoxicarbonil) -oxi]metoxi] fosfinoil]metoxi] propil] ] adenina, (i.) -9- [2- (fosfonometoxi) propil] adenina, adefovir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, crixivan, sequanavir e hidroxiurea. 25. El uso de conformidad con la reivindicación

22, donde el agente antiviral o agente antifungal se selecciona de anfotericina B, fluconazol, clotrimazol, isoniazid, dapsona, rifampin, cicloserina, eritromicina, un antibiótico de tetraciclina, vancomicina, etambutol, piracinamida, una fluoroquinolona opcionalmente seleccionada de ciprofloxacina y norfloxacina, un antibiótico de cefalosporina, un antibiótico de ß-lactama o un antibiótico de aminoglicósido opcionalmente seleccionado de estreptomicina, kanamicina y tobramicina. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 17, donde la condición de la inmunosupresión o respuesta inmune indeseable, está asociada con la inflamación. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, donde la inflamación es la aspergilosis broncopulmonar alérgica en pacientes con fibrosis quistica, asma atópica, enfermedad respiratoria alérgica, rinitis alérgica, dermatitis atópica, fibrosis subepitelial en la hiperrespuesta de las vias aéreas, sinusitis crónica, rinitis alérgica perenne, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino inflamatoria o alveolitis fibrosante. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 17, donde la condición de inmunosupresión o respuesta inmune indeseable, está asociada con una enfermedad autoinmune. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 28, donde la enfermedad autoinmune es el lupus eritematoso sistémico, osteoporosis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, enfermedad de Grave, artritis reumatoide u osteoartritis.

30. El uso de conformidad con las reivindicaciones 17-29, donde el medicamento es administrado al sujeto utilizando un protocolo de dosificación intermitente. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 30, donde el sujeto es un mamífero. 32. El uso del semihidrato de la 16a-bronno-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona para preparar un medicamento para la modulación de una citocina o interleucina, que facilita las respuestas inmunes Thl o Th2 en un sujeto. 33. El uso de conformidad con la reivindicación

28, donde la citocina o interleucina es IL-1, IL-2, ILA, IL- 6, IL-8, IL-10, IL-12, ?lFN o TNFa. 34. El uso de conformidad con la reivindicación

33, donde la citocina o interleucina es IL-12. 35. El uso de conformidad con la reivindicación

33, donde la citocina o interleucina es IL-1. 36. El uso de conformidad con la reivindicación 33, donde la citocina o interleucina es IL-6. 37. El uso de conformidad con la reivindicación 33, donde la citocina o interleucina es IL-10. 38. El uso de conformidad con la reivindicación 33, donde la citocina o interleucina es TNFa. 39. El uso de conformidad con las reivindicaciones 2-38, donde el medicamento es administrado al sujeto utilizando un protocolo de dosificación intermitente y el sujeto es un mamífero. 40. El uso del semihidrato de la 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona para preparar un medicamento para el aumento de células dendriticas Lin" HLA-DR" CD123", células dendríticas Lin" HLA-DR+ CDllc*, células asesinas activadas por linfocina CD8+CD16AD38+, células asesinas activadas por linfocina CD8"CD16~CD38+, células asesinas naturales CD8"CD16", células asesinas naturales CD8AD16*, células CD8"CD16* que median la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, células CD8+CD16+ que median la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos en un sujeto, células T CD45TRA~ en un sujeto. 41. El uso de conformidad con la reivindicación 40, donde el sujeto tiene una condición de inmunosupresión o una respuesta inmune indeseable, cualquiera o ambas de las cuales están asociadas con (1) una infección por patógenos seleccionada de una infección viral, una infección por bacterias intracelulares, una infección por bacterias extracelulares, una infección por hongos, una infección por levadura, una infección por parásitos extracelulares, una infección por parásitos intracelulares, una infección por parásitos protozoarios y una infección por parásitos multicelulares, (2) una enfermedad autoinmune, (3) una enfermedad maligna o un precáncer, (4) una quimioterapia, una terapia por radiación, una terapia inmunosupresora, terapia con agente antiinfeccioso, una herida, una quemadura, la presencia de una molécula inmunosupresora, irritación o inflamación gastrointestinal, o (5) cualquier combinación de las anteriores. 42. El uso de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, donde el medicamento es administrado al sujeto utilizado un protocolo de dosificación intermitente y el sujeto es un mamífero. 43. El uso de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, donde la condición de inmunosupresión o respuesta inmune indeseable, está asociada con una enfermedad maligna o con un precáncer. 44. El uso de conformidad con la reivindicación

43, donde la enfermedad maligna o precáncer es cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, un glioma, un linfoma, una leucemia, cáncer de colon, un sarcoma, cáncer pulmonar de células no pequeñas, carcinoma broncogénico, cáncer de células renales, carcinoma de células renales, melanoma, adenocarcinoma pancreático o gástrico, neoplasia intaepitelial cervical asociada con el virus del papiloma humano, carcinoma cervical, hepatoma, linfoma de células T cutáneo o un cáncer o precáncer que surja en la garganta, esófago, estómago, intestino, colon, ovaric, pulmón, mama o sistema nervioso central . 45. el uso de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, donde la condición de inmunosupresión y respuesta inmune indeseable, está asociada con una infección viral, una infección por bacterias intracelulares, una infección por bacterias extracelulares, una infección por hongos o una infección por levadura. 46. El uso de conformidad con la reivindicación 45, donde la infección viral, la infección bacteriana intracelular, la infección bacteriana extracelular, la infección por hongos o la infección por levaduras es una infección causada por un grupo, especie o género seleccionado de un retrovirus, un flavivirus, un papillomavirus, VIH-1, VIH-2, HHV-6, HHV-8, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, HSV-1, HSV-2, CMV, Escheri chia , Legionella pneumonía , Listeria , Mycloplasma , Neisseria , Pseudomonas, Rickettsia , Salmonella , Shigella , Streptococcus,

Staphylococcus, Yersinia , Tricomonas, Chlamidya , Pneumocystis, Candida , Cryptococcus, Aspergillus,

Cryptosporidi um, Toxoplasma , y Pneumocystis . 41 . El uso de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, donde la condición de inmunosupresión o respuesta inmune indeseable, está asociada con la inflamación.

48. El uso de conformidad con la reivindicación 47, donde la inflamación es la aspergilosis broncopulmonar alérgica en pacientes c?n fibrosis quística, asma atópica, enfermedad respiratoria alérgica, rinitis alérgica, dermatitis atópica, fibrosis subepitelial en la hiperrespuesta de las vías aéreas, sinusitis crónica, rinitis alérgica perenne, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino inflamatoria o alveolitis fibrosante. 49. El uso de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, donde la condición de inmunosupresión o respuesta inmune indeseable, está asociada con una enfermedad autoinmune . 50. El uso de conformidad con la reivindicación 49, donde la enfermedad autoinmune es el lupus eritematoso sistémico, osteoporosis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, enfermedad de Grave, artritis reumatoide u osteoartritis . 51. El uso del semihidrato de la 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona para preparar un medicamento para la modulación de una inmunidad innata en un sujeto o facilitar las respuestas inmunes Thl en un sujeto.

52. El uso de conformidad con la reivindicación 46, donde el sujeto tiene una condición de la supresión de la inmunidad innata o una respuesta inmune Thl suprimida. 53. El uso del semihidrato de la 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona para preparar un medicamento para preparar un medicamento para incrementar el número de neutrófilos, células dendríticas, - monocitos, macrófagos o células NK en la sangre de un sujeto. 54. El uso de conformidad con la reivindicación 53, donde el sujeto tiene una condición de supresión de la inmunidad innata o una respuesta inmune Thl suprimida. 55. El uso de conformidad con la reivindicación 54, donde la condición de supresión de la inmunidad innata o la respuesta inmune Thl suprimida está asociadas con una enfermedad viral, una infección por bacterias intracelulares, una infección por bacterias extracelulares, una infección por hongos, una infección por levadura, una infección por parásitos extracelulares, una infección por parásitos intracelulares, un parásito protozoario, un parásito multicelular, una enfermedad autoinmune, cáncer, precáncer, una quimioterapia, una terapia por radiación, una terapia inmunosupresora, una terapia con agente antiinfeccioso, una herida, una quemadura, la presencia de una molécula inmunosupresor o una combinación de las anteriores.

56. El uso de conformidad con la reivindicación

55, donde el sujeto tiene o está sujeto a desarrollar una condición de supresión de la inmunidad innata o una respuesta inmune Thl suprimida que está asociada con una quimioterapia, una terapia por radiación, una terapia inmunosupresora o una terapia del agente antinfeccioso. 57. El uso de conformidad con la reivindicación

56, donde la condición de la supresión de la inmunidad innata o respuesta inmune Thl suprimida está asociada con una quimioterapia, una terapia por radiación o una terapia inmunosupresora, donde la terapia, se selecciona opcionalmente del tratamiento con adriamicina, tratamiento con cisplatina, tratamiento con mitomicina C, tratamiento con anfotericina B, terapia con radiación ?, tratamiento con un análogo de nucleósido para uns infección viral o cáncer, tratamiento con ciclosporina y tratamiento con corticosteroides . 58. El uso de conformidad con la reivindicación 53, 54 ó 55, donde las células dendríticas son células dendríticas Lin" HLA-DR" CD123+ o células dendríticas Lin" HLA-DR" CDllA. 59. El uso del compuesto de fórmula 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de un sujeto que tiene o es susceptible a una condición de inmunosupresión o una respuesta inmune indeseable, cualquiera o ambas de las cuales están asociadas con (1) una infección por patógenos seleccionada de una infección viral, una infección por bacterias intracelulares, una infección por bacterias extracelulares, una infección por hongos, una infección por levadura, una infección por parásitos extracelulares, una infección por parásitos intracelulares, una infección por parásitos protozoarios y una infección por parásitos multicelulares, (2) una enfermedad autoinmune, (3) una enfermedad maligna o un precáncer, (4) una quimioterapia, una terapia por radiación, una terapia inmunosupresora, terapia con agente antiinfeccioso, una herida, una quemadura, la presencia de una molécula inmunosupresora, irritación o inflamación gastrointestinal, o (5) cualquier combinación de las anteriores, donde la fórmula 1 tiene la estructura

donde R1, R2, R3, R4, R5, Rc y R 10 son independientemente -H, -ORrn, -SRr?, -N(R?2. -O-Si- (RiJ) 3, -CN, -N02, un éster, un tioéster, un fosfoéster, un fosfotioéster, un fosfonoéster, un éster de sulfito, un éster de sulfato, una amida, un aminoácido, un péptido, un éter, un tioéter, un grupo acilo, un grupo tioacilo, un carbonato, un carbamato, un tioacetal, un halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, una porción arilo opcionalmente sustituida, una porción heteroarilo opcionalmente sustituida, un monosacárido opcionalmente sustituido, un oligosacárido opcionalmente sustituido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, un polímero, o, más de uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, R15, R17 y R son independientemente =0 o =S y el átomo de hidrógeno que está unido al mismo átomo de carbono está ausente, o, R3 y ambos R4 juntos comprende una estructura de fórmula 2

es -CHR10-, -CHR10-CHR10-, -CHR10-CHR10-CHR10- -CHR10-O-CHR10-, -CHR10-S-CHR10- -CHR10-NRPR-CHR10-, -O-, -0- CHR >?1oU-_ , -S-, -S-CHR ,1J0 -NR - o -NR^-CHR .110-;

R8 y R9 son independientemente -CHR10-, -CHR10-CHR1C-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-CHR10, -NRPR- o -NRPR-CHR10-, o R? o R9 están independientemente ausentes, dejando un anillo de 5 miembros; R13 es independientemente alquilo de C -? ; R16 son independientemente -CH2-, -0-, -S- o -NH-; D es un heterociclo o un anillo de 4-, 5-, 6- ó 7 miembros que comprenden átomos de carbono saturados, donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros están opcionalmente sustituidos independientemente con -O-, -S- o -NRPR- o donde 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno del heterociclo o donde 1 ó 2 átomos de hidrógeno del anillo de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros están sustituidos con -ORPR, -SRPR, -N(RPR)2, -0-Si-(R13)3, -CN, -N02, un éster, un tioéster, un fosfoéster, un fosfotioéster, un fosfonoéster, un un éster de sulfito, un éster de sulfato, una amida, un aminoácido, un péptido, un éter, un tioéter, un grupo acilo, un grupo tioacilo, un carbonato, un carbamato, un tioacetal, un halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, una porción arilo opcionalmente sustituida, una porción heteroarilo opcionalmente sustituida, un monosacárido opcionalmente sustituido, un oligosacárido opcionalmente sustituido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido o un polímero, o, uno o más de los carbonos del anillo están sustituidos con =0 o =S, o D comprende dos anillos de 5- ó 6- miembros, donde los anillos están fusionados o están ligados por 1 ó 2 enlaces; y donde el medicamento es administrado al sujeto utilizando un protocolo de dosificación intermitente que comprende (a) administrar uno o más compuestos de fórmula 1 al sujeto al menos una vez durante día por al menos 2 días; (b) no administrar uno o más compuestos de fórmula 1 al sujeto al menos 1 día; (c) administrar uno o más compuestos de fórmula 1 al sujeto al menos una vez por día durante al menos 2 días; y

(d) repetir opcionalmente los pasos (a) , (b) , y

(c) al menos una vez o las variaciones de los pasos (a), (b) y (c) al menos una vez. 60. El uso de conformidad con la reivindicación

59, donde las células dendríticas Lin" HLA-DR+ CD123+, las células dendríticas Lin" HLA-DR+ CDllA, las células asesinas activadas por linfocina CD8+CD+CD38+, las células asesinas activadas por linfocina CD8"CD+CD38+, las células asesinas naturales CD8"CD16+, las células asesinas naturales CD8+CD16+, las células CD8"CD16+ que median la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, las células CD8+CD16+ que median la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, las células T CD45RA+, las células T CD45+R0+ del sujeto se incrementaron. 61. El uso de conformidad con la reivindicación 59 ó 60, donde el compuesto de fórmula 1 es un compuesto en el

Grupo de compuestos 1 hasta el Grupo de compuestos 42-25-10- 6. 62. El uso de conformidad con la reivindicación

61, donde el compuesto de fórmula 1 es un análogo de 16a-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17a-trihidroxi-5a-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7a-dihidroxi-5a-androstan-17-ona, 16a-bromo-3ß, 7a, 17ß-trihidroxi-5-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7a, 17a, -trihidroxi-5-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androstano, 16a-bromo-3ß, 7a-dihidroxi-5-androsteno, 16a-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß-dihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß, 17ß-dihidroxi-5-androsteno, 16ß-bromo-3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5a-androstano, 16ß-bromo-3ß-hidroxi-5a-androstan-17-ona, 16ß-bromo-3ß-hidroxi-5a-androsten-17-ona, 16ß-bromo-3ß, 7ß- dihidroxi-5a-androstan-17-ona, 16ß-bromo-3ß, 7ß-dihidroxi-5a-androsten-17-ona, 3ß, 7a-dihidroxiepiandrosterona, 3ß,7ß-dihidroxiepiandrosterona, 3ß-hidroxi-7-oxoepiandrosterona, 3ß, 7ß, 17ß-trihidroxi-5-androsteno, 3ß, 7a, 17ß-trihidroxi-5-androsteno, 3ß, 7ß, 17a-trihidroxi-5-androsteno, 3ß, 7ß-díhidroxi-5-androsteno, 3ß, 17a-dihidroxi-5-androsteno, 16a-fluoroandrost-5-en-17-ona, 16a-cloroandrost-5-en-17-ona, 16a-bromoandrost-5-en-17-ona, 16a-fluoro-5a-androstan-17-ona, 16a-cloro-5a-androstan-17-ona, 16a-fluoro-5ß-androstan-17-ona, 16a-cloro-5ß-androstan-17-ona, 16a-bromo-5ß-androstan-17-ona o 16a-bromo-5a-androstan-17-ona . 63. El uso del compuesto de fórmula 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de un sujeto que tiene o es susceptible a una condición de inmunosupresión o una respuesta inmune indeseable para aumentar la inmunidad innata, inmunidad específica o ambas en el sujeto, donde el medicamento es administrado al sujeto utilizando un protocolo de dosificación intermitente y la fórmula 1 tiene la estructura donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R 10 son independientemente -H, -0RPR, -SRPR, -N(RPR)2, -O-Si- (R13) 3, -CN, -N02, un éster, un tioéster, un fosfoéster, un fosfotioéster, un fosfonoéster, un fosfiniéster, un éster de sulfito, un éster de sulfato, una amida, un aminoácido, un péptido, un éter, un tioéter, un grupo acilo, un grupo tioacilo, un carbonato, un carbamato, un tioacetal, un halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, una porción arilo opcionalmente sustituida, una porción heteroarilo opcionalmente sustituida, un monosacárido opcionalmente sustituido, un oligosacárido opcionalmente sustituido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, un polímero, o, más de uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, R15, R1 y R]8 son independientemente =0 o =S y el átomo de hidrógeno que está unido al mismo átomc de carbono está ausente, o, R y ambos R juntos comprende una estructura de fórmula 2

R7 es -CHR10-, -CHR10-CHR10-, -CHR10-CHR10-CHR10-,

-CHR10-O-CHR10-, -CHR10-S-CHR10-, -CHR10-NRPR-CHR10-, -O-, -0-CHR10-, -S-, -S-CHR10, -NRPR- o -NRPR-CHR10-; R8 y R9 son independientemente -CHR10-, -CHR10-CHR10-, -0-, -O-CHR10-, -S-, -S-CHR10, -NRPR- o -NRPR-CHR10-, o R8 O R9 están independientemente ausentes, dejando un anillo de 5 miembros; R13 es independientemente alquilo de Ci-ß; R16 son independientemente -CH2-, -0-, -S- o -NH-; D es un heterociclo o un anillo de 4-, 5-, 6- ó 7 miembros que comprenden átomos de carbono saturados, donde 1,

2 ó 3 átomos de carbono del anillo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros están opcionalmente sustituidos independientemente con -0-, -S- o -NRPR- o donde 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno del heterociclo o donde 1 ó 2 átomos de hidrógeno del anillo de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros están sustituidos con -0RPR, -SRPR, -N(RPR)2, -O-Si- (R13)3, -CN, -N02, un éster, un tioéster, un fosfoéster, un fosfotioéster, un fosfonoéster, un fosfiniéster, un éster de sulfito, un éster de sulfato, una amida, un aminoácido, un péptido, un éter, un tioéter, un grupo acilo, un grupo tioacilo, un carbonato, un carbamato, un tioacetal, un halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, una porción arilo opcionalmente sustituida, una porción heteroarilo opcionalmente sustituida, un monosacárido opcionalmente sustituido, un oligosacárido opcionalmente sustituido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido o un polímero, o, uno o más de los carbonos del anillo están sustituidos con =0 o =S, o D comprende dos anillos de 5- ó 6- miembros, donde los anillos están fusionados o están ligados por 1 ó 2 enlaces . 64. Un compuesto que tiene la fórmula

donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R10 son independientemente -H, -0RPR, -SRPR, -N(RPR)2 -0-Si-(R13)3, -CN, -N02, un éster, un tioéster, un fosfoéster, un fosfotioéster, un fosfonoéster, un éster de sulfito, un éster de sulfato, una amida, un aminoácido, un péptido, un éter, un tioéter, un grupo acilo, un grupo tioacilo, un carbonato, un carbamato, un tioacetal, un halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, una porción arilo opcionalmente sustituida, una porción heteroarilo opcionalmente sustituida, un monosacárido opcionalmente sustituido, un oligosacárido opcionalmente sustituido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, un polímero, o, uno, dos o más de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R10 son independientemente =0 o =S y el átomo de hidrógeno que está unido al mismo átomo de carbono está ausente, o, y ambos R4 juntos comprende una estructura de fórmula 2

R7 es -CHR10-, -CHR10-CHR10-, -CHR10-CHR10-CHR10-,

-CHR10-O-CHR10-, -CHR10-S-CHR10-, -CHR10-NRPR-CHR10- -0-, -0- CHR ,110U-, -S-, -S-CHR ,110", -NR PrR?- o -NR >PE_-CHR >110U_-; R8 y R9 son independientemente -CHR10-, -CHR10-CHR10-,

-0-, -0-CHR ,?xou-_, -S-, -S-CHR ,110U, -NRPR- o -NRPR-CHR10-, o R8 O R9 están independientemente ausentes, dejando un anillo de 5 miembros; R13 es independientemente alquilo de Ci-ß; D es un heterociclo o un anillo de 4-, 5-, 6- ó 7 miembros que comprenden átomos de carbono saturados, donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros están opcionalmente sustituidos independientemente con -O-, -S- o -NRPR- o donde 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno del heterociclo o donde 1 ó 2 átomos de hidrógeno del anillo de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros están sustituidos con -ORPR, -SRPR, -N(RPR)2, -0-Si-(R13)3, -CN, -N02, un éster, un tioéster, un fosfoéster, un fosfotioéster, un fosfonoéster, un éster de sulfito, un éster de sulfato, una amida, un aminoácido, un péptido, un éter, un tioéter, un grupo acilo, un grupo tioacilo, un carbonato, un carbamato, un tioacetal, un halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, una porción arilo opcionalmente sustituida, una porción heteroarilo opcionalmente sustituida, un monosacárido opcionalmente sustituido, un oligosacárido opcionalmente sustituido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido o un polímero, o, uno o más de los carbonos del anillo están sustituidos con =0 o =S, o D comprende dos anillos de 5- ó 6- miembros, donde los anillos están fusionados o están ligados por 1 ó 2 enlaces donde dos o tres de R7 R8 y R9 son -O-, -S-, -NH-, -OCHR10-, -S-CR10- o -NRPR-CHR10-. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque uno o ambos de R5 y R6 son independientemente -H, -CH3, -CH2ORPR, -CH2SRPR, -CH20-C(0)-alquilo de Cx-io, -CH2S-C (O) -alquilo de C?-?o, -CH20-C(0)-alquenilo de C?_?0, -CH2S-C (O) -alquenilo de C?-?o, -CH20-C(0)-alquil de C0-4-heterociclo, -CH2S-C (0) -alquil de C0--heterociclo, -CH20-C (0) -alquil de C0-4-fenilo, -CH2S-C(0)-alquil de C0--fenilo, donde cualquier porción alquilo de Ci-io, heterociclo o fenilo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porque uno o más sustituyentes son uno, dos, tres o más seleccionados independientemente de -0-, =0, -PRPR, -S-, =S, -SRPR, -NH-, -N(RPR)2 o -C(0)-NH-, donde cada RPR es independientemente -H o un grupo protector. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada porque R1 y R4 son independientemente -OH, -O-alquilo, -0-C (0) -alquilo, =0, -SH, -S-alquilo, -S-C (0) -alquilo o =S, y R2 y R3 son independientemente -H, -OH, -O-alquilo, -0-C (0) -alquilo, =0, -SH, -S-alquilo, -S-C (0) -alquilo o =S . 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque dos de R7, R8 y R9 son independientemente -0-, -S- o -NH-. 69. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula 2

10

20 25

10

20 25

15 25

caracterizada porque R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R10 Son independientemente

-H, -ORPR, -SRPR, -N(RPR)2, -0-Si-(R13)3, -CN, -N02, un éster, un tioéster, un fosfoéster, un fosfotioéster, un fosfonoéster, un éster de sulfito, un éster de sulfato, una amida, un aminoácido, un péptido, un éter, un tioéter, un grupo acilo, un grupo tioacilo, un carbonato, un carbamato, un tioacetal, un halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, una porción arilo opcionalmente sustituida, una porción heteroarilo opcionalmente sustituida, un monosacárido opcionalmente sustituido, un oligosacárido opcionalmente sustituido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, un polímero, o, uno o más de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R1C son independientemente =0 o =S y el átomo de hidrógeno que está unido al mismo átomo de carbono está ausente, o, R7 es -CHR10-, -CHR10-CHR10-, -CHR10-CHR10-CHR10-, -CHR10-O-CHR10-, -CHR10-S-CHR10-, -CHR10-NRPR-CHR10-, -0-, -0-CHR10-, -S-, -S-CHR10, -NRPR- o -NRPR-CHR10-; R8 y R9 son independientemente -CHR10-, -CHR10-CHR10-, -0-, -O-CHR10-, -S-, -S-CHR10, -NRPR- o -NRPR-CHR10-, o R8 o R9 están independientemente ausentes, dejando un anillo de 5 miembros; R16 son independientemente -CH2-, -0-, -S- o -NH-; R15, R17 y R18 son independientemente -H, -ORPR,

-SRPR, -N(RPR)2, -0-Si-(R13)3, -CN, -N02, un éster, un tioéster, un fosfoéster, un fosfotioéster, un fosfonoéster, un fosfoniéster, un éster de sulfíto, un éster de sulfato, una amida, un aminoácido, un péptido, un éter, un tioéter, un grupo acilo, un grupo tioacilo, un carbonato, un carbamato, un tioacetal, un halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, una porción arilo opcionalmente sustituida, una porción heteroarilo opcionalmente sustituida, un monosacárido opcionalmente sustituido, un oligosacárido opcionalmente sustituido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido o un polímero, o, uno o más de R15, R:" y R1B son independientemente =C o =S y el átomo de hidrógeno que está unido al mismo átomo de carbono está ausente, o, R~9 es nitrógeno o CH, donde uno, dos o tres de R', Re y R? son independientemente -O-, -S-, -NH-, -O-CHR10, -S-CHR1 , o -NR?-CHR10-, o donde uno, dos o tres de R .7, R y R' son independientemente -CHR10- donde cada Rc es independientemente -OH, -F, -Cl, Br, -I o un éster. 70. Un producto producido por el proceso de poner el contacto de la reivindicación 64, y uno o más excipientes apropiados para el uso farmacéutico humano o para el uso veterinario. 71. El producto de la reivindicación 70, caracterizado porque el producto es una formulación de unidad de dosificación que comprende aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de fórmula I.