MXPA01009297A - Composiciones bioadhesivas, medicadas, topicas y metodos para su uso y preparacion. - Google Patents

Abstract

Se describe un gel formador de pelicula que se adhiere a las superficies mucosas y tejidos corporales, y proporciona el suministro localizado de una sustancia farmaceutica a un sitio de tratamiento. El gel incluye un componente formador de pelicula que comprende un polimero celulosico soluble en agua y un polimero bioadhesivo. El gel tambien incluye un disolvente volatil y un agente farmaceutico.

Description

COMPOSICIONES BIOADHESIVAS, MEDICADAS, TÓPICAS Y MÉTODOS PARA. SU USO Y PREPARACIÓN Campo de la invención Esta invención se refiere a las composiciones bioadhesivas, medicadas, tópicas.

Más específicamente, la invención se refiere a composiciones que se adaptan especialmente para uso en la aplicación de medicaciones tópicas al tejido humano.

En otro aspecto, la invención se refiere a los métodos para la preparación de estas composiciones bioadhesivas.

Antecedentes de la invención Durante muchos años antes de mediados de la década de 1980, los clínicos médicos y dentales habían buscado un portador tópico que se adhiriera tenazmente al tejido humano, en especial a los tejidos mucosos, que fuera químicamente compatible con una amplia variedad de medicaciones y de los cuales las medicaciones estuvieran biodisponibles para el tejido subyacente. Por ejemplo, véase Stoughton, Ann . Pharmacol . Toxicol, 1989, 29: 55-69) .

Técnica anterior A mediados de la década de 1980 se puso a la disposición en el comercio una línea de productos bioadhesivos medicados, tópicos y se distribuyó con la marca "ZILACTIN®". Estas composiciones, que fueron descritas en las Patentes Estadounidenses 5,081,157 y 5,081,158 de Pomerantz, formó películas medicadas sobre tejido corporal, las cuales se adhirieron tenazmente a tejidos mucosos incluso húmedos durante hasta varias horas. Los componentes de estas composiciones formadoras de película eran químicamente compatibles con una amplia variedad de medicaciones, las cuales estaban fácilmente disponibles desde la película depositada in situ.

Las composiciones descritas en las patentes de Pomerantz comprendían un componente medicinal, hidroxipropil celulosa (HPC) , un agente para esterificación (por ejemplo, ácido salicílico y/o tánico) que reaccionaba con la HPC para formar un producto de reacción que era insoluble en los fluidos corporales (saliva, etc.), y un disolvente no tóxico, volátil, para la HPC y el producto de reacción.

Los productos comerciales como los productos ZILACTIN® y un producto comercializado con la marca "ORÁBASE GEL" (como fue formulado durante 1994-1996) , que empleaban la tecnología de Pomerantz y contenían medicaciones activas como analgésicos tópicos (por ejemplo, benzocaína) y medicaciones tópicas para llagas ulcerosas (por ejemplo, alcohol bencílico) fueron amplia y rápidamente aceptados en el mercado farmacéutico "de libre adquisición".

En fechas recientes ha aparecido un producto similar, en el cual se utiliza etilcelulosa como el formador de la película en lugar de HPC esterificada de la formulación de Pomerantz. No obstante, este producto todavía contiene compuestos como ácido salicílico y ácido tánico. No se sabe si hay alguna reacción entre el ácido salicílico y el ácido tánico de estos productos más recientes y la etilcelulosa. Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5,885,611 de Church, y col., en la cual se afirma que el ácido salicílico es un "agente queratolítico" y se afirma que el ácido tánico es un "astringente".

En la Patente de los Estados Unidos No. 5,955,097 de Tapols y y col., se ha descrito una composición medicada, tópica, formadora de película todavía más reciente, en la cual la combinación de etil celulosa y un polímero bioadhesivo se combina en una formulación con un disolvente alcohólico y un componente medicinal. No se sabe si estas formulaciones tienen propiedades de adhesión al tejido iguales a las formulaciones de Pomerantz, si estas formulaciones portadoras son químicamente compatibles con una amplia variedad de medicaciones o si las medicaciones contenidas en estas formulaciones son fácilmente biodisponibles por vía tópica.

Los portadores tópicos conocidos en la técnica incluyen geles, pastas, tabletas y películas. No obstante, estos productos pueden carecer de una o varias de las características preferidas para un dispositivo para suministro farmacéutico eficaz y aceptable para uso comercial. Algunas características deseables para los portadores tópicos incluyen la solubilidad en agua, la facilidad de manejo y aplicación para el tratamiento, mínima sensación corporal extraña en el sitio. Otras características deseables para un producto eficaz, cómodo para el usuario para el tratamiento de superficies mucosas incluye el uso de componentes o materiales aprobados para uso farmacéutico, adhesión inicial a la superficie mucosa con la aplicación, mayor tiempo de estancia para la protección del tejido afectado o el suministro del componente farmacéutico, y facilidad para retirar del tejido afectado o disolución natural del dispositivo de suministro en el sitio del suministro.

Los geles para aplicación a los tejidos mucosos y especialmente a la cavidad oral son conocidos en la técnica. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 5,192,802 describe un gel dental preparado a partir de una mezcla de carboximetil celulosa de sodio y goma de xantano. El gel también puede tener uso potencial en el tratamiento de yagas ulcerosas, ampollas febriles y hemorroides. No obstante, este tipo de portador farmacéutico tiene un tiempo de estancia muy limitado, dado que los fluidos corporales como la saliva lo lavan rápidamente del sitio de tratamiento. Los geles tópicos también están descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,314,914; 5,298,258; y 5,642,749. Los geles descritos en estas patentes no utilizan medio acuoso ni oleoso y diferentes tipos de agentes gelificantes.

Las pastas "adhesivas" para dentadura también son conocidas en la técnica. No obstante, estas preparaciones se utilizan principalmente por sus propiedades adhesivas, para adherir prótesis dentales a las gomas, en lugar de para protección de tejido o para el suministro tópico de farmacéuticos, aunque es posible utilizar medicamentos como anestésicos locales en la pasta para aliviar algunas llagas. Las Patentes Estadounidenses Nos. 4,894,232 y 4,518,721 describen pastas adhesivas para prótesis dentales. La patente '721 describe una combinación de carboximetil celulosa de sodio y óxido de polietileno en polietilen glicol.

Las pastas también han sido utilizadas como protectores y como sistemas para el suministro de medicamentos. Una de estas pastas es el producto comercializado con la marca Orabase®-B, que es una pasta espesa que contiene benzocaína para el alivio de llagas bucales. Los ingredientes incluyen goma de guar, carboximetil celulosa de sodio, goma de tragacanto y pectina. Aunque proporciona entumecimiento en el área de aplicación, la pasta se desplaza fácilmente de esta área y tiene tiempo de estancia limitado.

Las tabletas adhesivas están descritas en la Patente Estadounidense No. 4,915,948. El material adhesivo soluble en agua que se utiliza en este dispositivo es una goma de xantano o pectina combinados con un material mejorador de la adhesión como puede ser un poliol. Aunque se mejora el tiempo de estancia con el uso de las tabletas bioadhesivas, estas no son cómodas para el usuario, en especial para uso en la cavidad oral, dada la sensación desagradable asociada con su solidez, voluminosidad y lento tiempo de disolución. Las tabletas adhesivas también están descritas en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,226,848; 4,292,299; y 4,250,163, y son dispositivos unicapa o bicapa teniendo un espesor promedio de 0.2 a 2.5 mm. Las tabletas adhesivas descritas en estas patentes utilizan un componente no adhesivo como éter de celulosa, un componente bioadhesivo como ácido poliacrílico, carboximetil celulosa de sodio o polivinilpirrolidona, y un aglomerante para propósitos de tableteo. Los derivados de celulosa pueden ser o no solubles en agua. Los materiales celulósicos reclamados en la patente '299 son metilcelulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxipropilmetil celulosa.

El uso de "vendajes" de películas laminadas, que son más delgadas y flexibles y por tanto dan una sensación corporal extraña disminuida, esta descrito en la Patente Estadounidense No. 3,996,934 y 4,286,592. Estos productos se utilizan para suministrar medicamentos a través de la piel o mucosa. Las películas laminadas, que son más delgadas y flexibles y por tanto tienen menor sensación corporal extraña, están descritas en las Patentes Estadounidenses Nos. 3,996,934 y 4,286,592. Las películas laminadas por lo regular incluyen una capa adhesiva, una capa de depósito y una capa de respaldo. Estos dispositivos, diseñados para liberar el medicamento a través de la piel a una velocidad determinada y durante un periodo de tiempo, por lo regular no son solubles en agua y no se disuelven o se lavan por los fluidos corporales .

Además de los sistemas de películas para el suministro de medicamento a través de la piel, los sistemas de suministro en película para uso sobre las superficies mucosas también son conocidos. Estos tipos de sistemas, que son insolubles en agua y por regular en forma de películas extruidas o compuestas, laminadas, preformadas, están descritas en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,517,173; 4,572,832; 4,713,243; 4,900,554; y 5,137,729. La patente '173 describe y reclama una película adherente a la membrana consistente en cuando menos tres capas, que incluye una capa farmacéutica, una capa de baja solubilidad en agua se hace mediante la combinación de uno o más derivados de celulosa con un ácido graso soluble de baja solubilidad en agua, y la capa intermedia se hace de derivados de celulosa. La patente '832 se refiere a una película blanda para el suministro bucal, elaborada mediante el uso combinado de una proteína soluble en agua, un poliol y un alcohol polihídrico como celulosa y otros polisacáridos, y también enseña el uso de agentes colorantes o saborizantes. La patente '243 describe una película delgada unicapa o multicapa elaborada a partir de 40-95% de hidroxipropil celulosa soluble en agua, 5-60% de óxido de etileno insoluble en agua, 0-10% de etilcelulosa insoluble en agua, propilcelulosa, polietileno o polipropileno y un medicamento. Las películas son laminados de tres capas que incluyen una capa adhesiva, una capa de depósito y una capa protectora externa insoluble en agua.

La patente '729 enseña una película adhesiva blanda aplicable a la mucosa oral que contiene un medicamento sistémico y comprende una mezcla de acetato de vinilo, homopolímero insoluble en agua, un polímero de ácido acrílico y un derivado de celulosa. Por último, la patente ' 554 describe un dispositivo para uso en la cavidad oral, tiene una capa adhesiva que incluye una mezcla de un polímero de ácido acrílico, un derivado de celulosa insoluble en agua y una preparación farmacéutica, y una capa de respaldo insoluble o escasamente soluble en agua. La capa adhesiva contiene una sustancia farmacéutica, y con la aplicación a la superficie mucosa, suministra el medicamento al tejido subyacente.

Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,081,157 y 5,081,158 describen composiciones preparadas de hidroxipropil celulosa, un disolvente volátil no tóxico, un agente para esterificación que reacciona con la hidroxipropil celulosa para formar un producto de reacción soluble en el disolvente pero no soluble en los fluidos corporales a la temperatura corporal, y un componente medicinal. Puede utilizarse un agente reticulador. Después de la aplicación y el secado al aire, forma una película in situ. Como se establece en la patente ' 158 "la celulosa sustituida con alquilo o hidroxialquilo no es sustituto conveniente para hidroxipropil celulosa" (columna 2, líneas 28-31) para formar películas adherentes en los tejidos corporales.

Aunque la patente ' 158 advierte que un agente para la esterificación [lacuna] ser incluido en la composición para efectuar la formación de la película, la presente invención propone una preparación farmacéutica para aplicación a superficies mucosas y tejidos corporales, la cual forma una película con la aplicación en el sitio de tratamiento sin el uso de un agente para la esterificación, y de este modo proporciona suministro del medicamento eficaz en el sitio de tratamiento, rodeando los tejidos y otros fluidos corporales. Los componentes formadores de película son polímero celulósico soluble en agua, de preferencia hidroxipropil celulosa, y un polímero bioadhesivo.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un gel mucoadhesivo para aplicación a las superficies mucosas y otros tejidos corporales, que utiliza disolventes volátiles o de difusión, un polímero soluble en agua más un polímero bioadhesivo y una cantidad eficaz para uso farmacéutico de un componente farmacéutico activo. Por lo regular, la composición tendrá cuando menos un hidroxialquil celulosa soluble en agua, un polímero bioadhesivo, un disolvente no acuoso volátil y cuando menos una sustancia farmacéutica activa. Con la aplicación, el gel forma una película adherente, sustantiva y cohesiva, proporcionando protección en el sitio de tratamiento. La composición del portador es compatible químicamente con una amplia variedad de agentes farmacéuticos a partir de los cuales los agentes están biodisponibles para suministrar el farmacéutico en el sitio de tratamiento subyacente, rodeando los tejidos corporales, y los fluidos corporales. Los métodos para la protección y suministro localizado de los farmacéuticos a las superficies mucosas o tejidos corporales también se proporcionan. El gel proporciona una película con un tiempo de estancia eficaz y es fácil su aplicación y uso.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente invención se forma una composición de un portador en gel, novedoso, a partir de hdiroxipropil celulosa y un polímero bioadhesivo que se adhiere al tejido corporal húmedo, el cual sirve como un portador farmacéutico y que se adhiere a las superficies mucosas y los tejidos corporales. En el gel se incorporan uno o más compuestos farmacéuticos biológicamente activos.

La presente invención encuentra uso particular en el tratamiento localizado de las superficies mucosas y los tejidos corporales como la piel. Con la aplicación a la superficie mucosa o la piel, el disolvente volátil o no acuoso se evapora, se difunde o penetra los tejidos circundantes, y se forma una película. La película ofrece protección en el sitio de tratamiento, proporcionando también suministro eficaz del medicamento en el sitio de tratamiento, los tejidos corporales circundantes y los fluidos corporales. Con el tiempo la película se erosiona lentamente.

Las propiedades deseadas de la presente invención se logran en la combinación de hidroxipropil celulosa u otro polímero soluble en agua, aceptable para uso farmacológico, un polímero bioadhesivo aceptable para uso farmacológico, un disolvente aceptable para uso farmacológico, volátil y un agente farmacéutico activo. También es posible utilizar agentes espesantes, colorantes, saborizantes o plastificadores. Con la aplicación, el disolvente se evapora, se difunde o penetra a los tejidos circundantes, y se forma una película.

A diferencia de ciertos geles y pastas conocidos en la técnica, los cuales tienen un tiempo de estancia muy limitado, dada la tendencia de los fluidos corporales como la saliva a lavar el gel del sitio de tratamiento, la presente invención ofrece un mayor tiempo de estancia debido a la persistencia y adhesión de su película y su composición no acuosa. Por ejemplo, el gel Orábase® es un sistema con base acuosa, y como resultado, la película que se forma con la aplicación se lava rápidamente, en materia de segundos. A diferencia de las composiciones de la patente '158 de Pomerantz, la cual depende de reacciones químicas de los componentes que se utilizan, la presente invención depende de una combinación específica de polímeros bioadhesivos y solubles en agua elegidos para sus cualidades deseadas de adhesión y/o formación de película en un disolvente adecuado. Es importante señalar que, las patentes ' 157 y ' 158 de Pomerantz enseñan el uso de hidroxipropil celulosa a menos que se esterifique, enseñando que el mecanismo de formación de la película es específico para hidroxipropil celulosa más un agente para esterificación. A pesar de esta enseñanza, la presente invención en realidad utiliza derivados de alquilcelulosa solubles como hidroxipropil celulosa junto con un polímero bioadhesivo como los componentes formadores de película en un disolvente volátil, no tóxico, sin la necesidad de un agente para la esterificación.

Asimismo, a diferencia de las tabletas muco-adhesivas que son conocidas en la técnica, las cuales ofrecen tiempo de estancia eficaz pero también tienen las desventajas de incomodidad para el uso y una sensación extraña en el cuerpo en la cavidad corporal debido a su solidez, volumínosidad y lento tiempo de disolución, la presente invención es un gel que ofrece una sensación corporal extraña muy limitada y casi inexistente.

El tiempo de estancia de la película formada con la disipación del disolvente depende de algunos factores, que incluyen la cantidad de gel aplicada, así como los componentes que se utilizan para preparar la composición y sus porcentajes relativos. El uso de los polímeros con diferentes pesos moleculares o de diferente reactividad química, por ejemplo, puede afectar la cinética de disolución de la película. Tiempos de estancia de hasta varias horas han sido obtenidos con esta invención, dependiendo de la formulación específica. Un tiempo de estancia preferido para el suministro eficaz del medicamento depende de las características del medicamento particular, pero es cuando menos 1-2 horas.

La cinética de liberación del medicamento depende de las características del gel portador y de los porcentajes relativos de sus componentes, la cantidad total del farmacéutico que se incorpora en el gel, el sitio de aplicación particular y las características físicas y químicas del medicamento particular o la combinación de medicamentos .

El componente farmacéutico de la presente invención puede comprender un solo farmacéutico o una combinación de farmacéuticos. Las sustancias farmacéuticas que pueden utilizarse, solas o en combinación, incluyen agentes analgésicos anti-inflamatorios, agentes antiinflamatorios esteroidales anti-histaminas, anestésicos locales, bactericidas y desinfectantes, vasoconstrictores, hemostáticos, medicamentos quimioterapéuticos, antibióticos queratolíticos, agentes cauterizantes y medicamentos antivirales.

Los ejemplos de los agentes analgésicos antiinflamatorios incluyen: acetominofen, salicilato de metilo, monoglicol salicilato, aspirina, ácido mefenámico, ácido flufenámico, indometacina, diclofenaco, alcolofenaco, diclofenaco sódico, ibuprofeno, quetoprofeno, naproxeno, pranoprofeno, fenoprofeno, sulindaco, fenclofenaco, slidanaco, flurbiprofeno, fentizac, bufexomac, piroxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, clofezona, pentazozina, mepirizol, tiaramia clorhidrato, etcétera.

Los ejemplos de las anti-histaminas incluyen clorhidrato de difenhidramina, salicilato de difenhidramina, difenhidramina, clorhidrato de clorfeniramina, maleato de clorfeniramina, clorhidrato de tripelenamina [sic] , clorhidrato de prometazina, clorhidrato de metdilazina, etcétera.

Los ejemplos de los anestésicos locales incluyen clorhidrato de dibucaína, dibucaína, clorhidrato de lidocaína, lidocaína benzocaína, ácido p-butilaminobenzóico 2-dietilamino) etiléter clorhidrato [sic] , clorhidrato de procaína, tetracaína, clorhidrato de tetracaína, clorhidrato de cloroprocaóna, clorhidrato de oxiprocaóna, mepivacaóna, clorhidrato de cocaína, diclorhidrato de piperocaína, diclonina, diclorhidrato de diclonina, etcétera.

Los ejemplos de los bactericidas y desinfectantes incluyen timerosal, fenol, timol, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, clorbesidine [sic] povidone, cloruro de cetilpiridinio, eugenol, bromuro de trimetilamonio, etcétera.

Los ejemplos de los vasoconstrictores incluyen nitrato de nafazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de tramazolina, etcétera.

Los ejemplos de los hemostáticos incluyen trombina, filonadiona, sulfato de protamina, ácido aminocapróico, ácido tranexámico, carbazocromo, carboxocromo, sulfonato de sodio, rutin, hesperidin, etcétera.

Los ejemplos de los medicamentos quimioterapéuticos incluyen sulfamina, sulfatiazol, sulfadiazina, homosulfamina, sulfaoxazona, sulfaomidina, sulfametizol, nitrofurazona, etc. Los ejemplos de los antibióticos incluyen penicilina, meticilina, oxazilina, cefalotin, cefalordin, eritromicina, lincomicina, tetraciclina, clortetraciclina, metacilina, [sic] , cloranfenicol, canamicina, estreptomicina, gentamicina, bacitracina, ciclocerina, etcétera.

Los ejemplos délos queratolíticos incluyen ácido salicílico, resina podofilum, podolifox y cantari'dina.

Los ejemplos de los agentes cauterizantes incluyen los ácidos cloroacético y nitrato de plata.

Los ejemplos de los medicamentos antivirales incluye inhibidores de la proteasa, inhibidores de timidina cinasa, inhibidores de la síntesis del azúcar o glucoproteínas, inhibidores de la síntesis de la proteina estructural, inhibidores de la unión y absorción [sic] y análogos nucleósidos como aciclovir, penciclovir, valaciclovir [sic] y ganciclovir.

Algunos polímeros convenientes conocidos en la técnica por las propiedades bioadhesivas se incorporan en las composiciones de la presente invención. Los polímeros deben ser aceptables para uso farmacológico. Algunos polímeros que tienen propiedades bioadhesivas para uso en esta invención incluyen: ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona reticulada o no, y carboximetil celulosa de sodio sola o en combinación.

Los mejoradores de la permeación también pueden utilizarse para mejorar la absorción del medicamento en el sitio de tratamiento. Los mejoradores de la permeación para uso en esta invención incluyen lauril sulfato de sodio, glicofolato de sodio [sic] , azona, EDTA, colato de sodio, 5-metoxisalicilato de sodio y otros conocidos en la técnica.

Los porcentajes relativos de los materiales componentes de la presente invención pueden variar, dependiendo del tipo de medicamento o combinación de medicamentos, el sitio de tratamiento elegido, particular, el disolvente y los polímeros particulares que se utilicen. De preferencia, el disolvente o la combinación de disolventes comprende entre 50 y 80% en peso de la composición. De mayor preferencia, el disolvente comprende entre 60 y 70% en peso. El compuesto farmacéutico activo o combinación de compuestos farmacéuticos comprende entre 0.1 y 25% en peso, de mayor preferencia entre 0.2 y 20% en peso. Los componentes del gel formadores de película deben comprender entre aproximadamente 1% y 25% en peso, de mayor preferencia entre 1% y 10% en peso. Los agentes saborizantes, colorantes o espesantes opcionales y/o los mejoradores de la permeación deben comprender entre 0 y 3% en peso, de mayor preferencia entre 0.5 y 2.5% en peso.

Las características de la película que se forma con la aplicación del gel, como el espesor, resistencia a la tracción y cinética de erosión, puede variar en gran medida dependiendo de las propiedades del tejido al cual se aplica el gel, la cantidad de gel aplicada, la cantidad de saliva u otros fluidos corporales en el sitio de tratamiento o las áreas circundantes, la superficie de contacto y otros factores fisiológicos. No obstante, las propiedades de la película obtenida in vivo pueden ser ajustados mediante la formulación del gel, así como por la adición de plastificadores, el uso de agentes reticuladores "o la cantidad del disolvente residual.

Para preparar el gel de la presente invención, se disuelven los diferentes componentes en el disolvente elegido. Debido a la posibilidad de que uno o más de los componentes puede no estar en solución, también se puede formar una suspensión. El paso de gelificación puede tomar lugar en cualquier momento y puede ser inducido por la adición de un componente especial, un cambio en el pH, un cambio en la temperatura o con el tiempo. Las soluciones y los geles pueden ser preparados por los diferentes métodos conocidos en la técnica. El gel puede ser aplicado al sitio del tratamiento por aspersión, inmersión, por aplicación directa a partir de un dispensador adecuado o con el dedo o torunda.

Los métodos para el tratamiento de las superficies mucosas y los tejidos corporales utilizando el portador farmacéutico de la presente invención también se proporcionan. En una modalidad, el método para la protección y suministro localizado de farmacéuticos a las superficies mucosas o los tejidos corporales comprende los pasos de preparar el portador farmacéutico formador de película antes descrito teniendo, cuando menos un polímero celulósico soluble en agua, por ejemplo, hidroxipropil celulosa, un polímero bioadhesivo, un disolvente volátil, no acuoso, y cuando menos un componente farmacéutico activo, y aplicar el portador farmacéutico a la superficie mucosa o al tejido corporal mediante aspersión, inmersión o aplicación directa. En la modalidad preferida, el método además comprende el uso de hidroxipropil celulosa, ácido poliacrílico, una mezcla de etanol al 95% y agua; y un anestésico local.

EJEMPLO 1 Se prepara un gel a base de alcohol etílico utilizando los siguientes componentes: 65% en peso de alcohol etílico al 95%; 0.8% en peso de un sabor menta; 8% en peso de hidroxipropil celulosa; 2.2% en peso de ácido poliacrílico; 5% de agua [sic] USP; 15% [sic] de benzocaína USP y 4% en peso de mentol USP. Se forma un gel claro, amarillento con capacidades formadoras de película .

EJEMPLO 2 Se prepara un gel a base de alcohol etílico/etoxidiglicol utilizando los siguientes componentes: 55% en peso de alcohol etílico al 95%; 1% en peso de sabor menta; 8% en peso de hidroxipropil celulosa; 2% en peso de ácido poliacrílico; 15% en peso de etoxidiglicol; 15% en peso de benzocaína USP; y 4% en peso de mentol USP. En este caso, la mezcla de dos disolventes compatibles modifica el tiempo de formación de la pelicula. Comparado con el Ejemplo 1, que es una mezcla de alcohol etílico al 95% y agua como disolvente, la cinética de formación de la película de este gel es más lenta.

EJEMPLO 3 Se prepara un gel a base de alcohol etílico utilizando los siguiente componentes: 75% en peso de alcohol etílico 1% en peso de un sabor menta; 4% en peso de hidroxipropil celulosa; 3% [sic] de ácido poliacrílico; 9% en peso de etoxidiglicol; y 4% en peso de diclonina [sic] . Esto da origen a un gel con una consistencia más espesa que aumenta ligeramente la sensación extraña en el cuerpo.

EJEMPLO 4 Se prepara un gel a base de alcohol etílico/1-metil-2-pirrolidona utilizando los siguientes componentes: 55% en peso de alcohol etilico al 95%; 1.5% en peso de un sabor menta; 26% en peso de 1-metil-2-pirrolidona; 6% en peso de hidroxipropil celulosa; 2.5% en peso de ácido poliacrílico; 5% de agua y 4% de mentol USP. Debido a que metilpirrolidona tiene un sabor no deseable, se utiliza un mayor porcentaje del agente saborizante para enmascarar el sabor. La cinética de difusión de este gel es adecuada y permite la formación de una película efectiva.

EJEMPLO 5 Se prepara un gel a base de alcohol etílico utilizando polivinilpirrolidona como un polímero bioadhesivo. Los componentes son como sigue: 65% en peso de alcohol etílico al 95%; 0.8% en peso de sabor menta; 6.2% en peso de hidroxipropil celulosa; 4% en peso de polivinilpirrolidona, 5% de agua USP, 15% de benzocaína USP y 4% en peso de mentol USP. El uso de polivinilpirrolidona en lugar de ácido poliacrílico como el polímero bioadhesivo da origen a la formación de una película efectiva, pero la adhesión es más débil que la obtenida con el uso de ácido poliacrílico.

EJEMPLO 6 Se prepara un gel a base de alcohol etílico utilizando carboximetil celulosa como un polimero bioadhesivo. Los componentes son como sigue: 75% en peso de alcohol etílico al 95%; 1% en peso de sabor menta; 8% en peso de hidroxipropil celulosa; 4% en peso de carboximetil celulosa de sodio, 8% de agua USP; 4% de mentol USP. El uso de carboximetil celulosa de sodio en lugar de ácido poliacrílico da origen a un adhesión más débil.

EJEMPLO 7 Se prepara un gel a base de alcohol etílico utilizando los siguientes componentes: 78% en peso de alcohol etílico al 95%; 1% en peso de sabor menta; 8% en peso de hidroxipropil celulosa; 3% en peso de ácido poliacrílico; 6% de agua USP, 0.1% en peso de lauril sulfato de sodio y 3.9% en peso de diclonine USP [sic]. El gel que se forma es comparable con el del Ejemplo 1. No obstante, el uso de diferente anestésico, diclonine, en lugar de benzocaína, da origen a un efecto de entumecimiento menos intenso.

EJEMPLO 8 El gel de acuerdo' con la formulación del Ejemplo 1 se prepara y se administra a ocho voluntarios sanos. Se pide a los participantes aplicar una cantidad muy pequeña del gel a la punta de un dedo y luego colocar y rápidamente frotar el gel en un lugar en la cavidad oral. Se pide a los voluntarios que describan, en una escala de 0 a 3 (siendo 3 muy bueno, 2 bueno, 1 regular y 0 malo) , la facilidad de manejo del gel, y su efecto de entumecimiento. También se pide a los voluntarios que describan el tiempo necesario para la formación de una película en el sitio de aplicación, así como su tiempo de estancia, y si experimentaron o no una sensación extraña en el cuerpo. Además, se pidió a los voluntarios describir como positivo (+) o negativo (-) sus impresiones del sabor y eficiencia general del gel, así como su impresión general del gel. Los resultados se proporcionan en la Tabla 1 siguiente.

TABLA 1 No. Manejo Tiempo para la Tiempo de Efecto de Sabor Eficiencia Sensación Impresión formación de la estancia entumecimiento extraña en general película el cuerpo 1 3 < 30 sec ~ 1 hr 3 + + menor + 2 2 < 1 min ~ 1 hr 2 - + ninguna + 3 3 < 30 sec ~ 2 hr 2 - - menor - 4 3 < 1 min ~ 2 hr 3 - - ninguna - 5 3 < 1 min ~ 3 hr 2 + + si + 6 2 < 30 sec ~ 1 hr 2 + - si + 7 2 < 1 min ~ 2 hr 3 - + ninguna - 8 3 < 1 min ~ 2 hr 2 + - menor + La formulación del Ejemplo 1 se aplicará fácilmente y formará rápidamente una película proporcionando al mismo tiempo mínima sensación corporal extraña para el usuario. La película permanecerá en el lugar lo suficiente para proporcionar un suministro de medicamento eficaz, también proporcionando entumecimiento eficaz en el sitio de tratamiento y los tejidos circundantes.

Habiendo descrito mi invención en tales términos para permitir que los expertos en la técnica la comprendan y practiquen y, habiendo identificado las modalidades actualmente preferidas de la misma, reclamo:

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un gel formador de película que se adhiere a las superficies mucosas y los tejidos corporales y proporciona suministro localizado de un compuesto farmacéutico en un sitio de tratamiento, el gel contiene cuando menos una alquil celulosa soluble en agua o hidroxialquil celulosa soluble en agua; un polímero bisadhesivo, un disolvente no acuoso y cuando menos un componente farmacéutico activo.

2. El gel de la reivindicación 1, en el cual la hidroxialquil celulosa soluble en agua es hidroxipropil celulosa .

3. El gel de la reivindicación 1, en el cual el disolvente comprende 95% etanol y 5% de agua.

4. El gel de la reivindicación 1, en el cual el componente farmacéutico es un anestésico tópico.

5. El gel de la reivindicación 1, en el cual el componente farmacéutico es una medicina tópica para ampollas febriles y llagas por frío.

6. El gel de la reivindicación 1, en el cual el polímero bioadhesivo es ácido poliacrílico.

7. El gel de la reivindicación 1, en el cual el polímero bioadhesivo es polivinilpirrolidona.