MXPA01006976A - Ligandos del receptor de dopamina:1-fenil-4-(1-(2-aril) ciclopropil) metilpiperazinas - Google Patents

Abstract

Se describe un compuesto de la Fórmula I o sales de adición farmacéuticamente aceptables de estas, en donde:R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 representan sustituyentes orgánicos y/o inorgánicos como se definen en la presente, cuyos compuestos sonútiles para el tratamiento y/o prevención de desórdenes neuropsicológicos que incluyen, pero no se limitan a, esquizofrenia, manía, demencia, depresión, ansiedad, comportamiento compulsivo, abuso de sustancias, desórdenes motrizes similares a la enfermedad de Parkinson o desórdenes del movimiento relacionados al uso de agentes neuorolépticos.

Description

IGANDOS DEL RECEPTOR DE DOPAMINA: l-Fenil-4- (1- [2-aril]ciclopropil)metilpiperazinas ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención Esta invención se relaciona a los derivados de 1-Fenil-4- (1- [2-aril] ciclopropil) etilpiperazina y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. También se relaciona al uso de estos compuestos para el tratamiento o prevención de los desórdenes psicóticos tales como la esquizofrenia y otras enfermedades del sistema nervioso central.

Descripción de la Técnica Relacionada El efecto terapéutico de los antisicóticos convencionales, conocidos como neurolépticos, generalmente se cree que se ejerce mediante el bloqueo de los receptores de dopamina. Sin embargo, los neurolépticos son generalmente responsables de efectos secundarios indeseados extrapiramidales (EPS) y disinergias tardías, que se atribuyen al bloqueo de los Ref: 131701 receptores D2 y la región estriada del cerebro. El subtipo D4 del receptor de dopamina se ha identificado recientemente (Nature, 350: 610 (Van Tol et al., 1991); Nature, 347: 146 (Sokoloff et al., 1990)). Esta localización única en las áreas limbicas del cerebro y su reconocimiento diferencial de diversos antisicóticos indica que el receptor D juega un papel principal en la etiología de la esquizofrenia. Los antagonistas selectivos para D4 se consideran antisicóticos efectivos libres de los efectos secundarios neurológicos que se demuestran en los neurolépticos convencionales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula I que interactúan con los subtipos de dopamina. En consecuencia, un primer aspecto de la invención se dirige al compuesto de la Fórmula I: en donde : Ri y R2 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-Ce, alcoxilo Ci-Cß, alquiltiol C?-C6, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (Ci-Cß) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (C?~ C6) ó perfluoroalcoxilo (C?-C6) ; R3 y R4 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6, alcoxilo C?-C6, alquiltiol C?-C6, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (C?~Cß) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (C?-C6) ó perfluoroalcoxilo (C?-C6) ; A es un grupo alquileno de 1-3 átomos de carbono; y R5, R6, R7, y R8 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno ó alquilo Ci-Ce. Los receptores D4 de dopamina se concentran en el sistema limbico (Science, 265 : 1034 (Taubes, 1994) ) que controla el proceso de conocimiento y la emoción. Por lo tanto, los compuestos que interactúan con estos receptores son útiles para el tratamiento de los desórdenes cognitivos. Dichos desórdenes incluyen las deficiencias cognitivas que son componentes significativos de los síntomas negativos (retraimiento social y apatia) de la esquizofrenia. Otros desórdenes incluyen aquellos que involucran el deterioro de la memoria o los desórdenes del déficit de atención. Los compuestos de la presente invención demuestran una alta afinidad y selectividad para unirse al subtipo D4 del receptor. Estos compuestos, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de una diversidad de desórdenes neurosicológicos, tales como, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y mania psicótica. Otras enfermedades mediadas por la dopamina tales como la enfermedad de Parkinson y las disinergias tardías también pueden tratarse directamente o indirectamente mediante la modulación de los receptores D4. Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento de la depresión, deterioro de la memoria o enfermedad de Alzheimer mediante la modulación de los receptores D4, ya que estos existen de manera selectiva en áreas que se sabe controlan la emoción y las funciones cognitivas . Por lo tanto, en otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento y/o prevención de los desórdenes neuropsicológicos o afectivos que incluyen, por ejemplo, la esquizofrenia, mania, demencia, depresión, ansiedad, comportamiento compulsivo, abuso de sustancias, deterioro de la memoria, déficit cognitivos, desórdenes motrices similares a la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, Parkinsonismo y distonia, y desórdenes del movimiento relacionados al uso de agentes neurolépticos. Además, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la depresión, deterioro de la memoria o enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de otros desórdenes que responden al bloqueo dopaminérgico, por ejemplo, al abuso de sustancias y desórdenes obsesivo-compulsivos. Estos compuestos también son útiles para el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales asociados con el uso de los agentes neurolépticos convencionales . Además, cuando se marcan de manera apropiada, los compuestos de esta invención son útiles como sondas para la localización de receptores de dopamina. La localización de los receptores puede llevarse a cabo In vi tro, por ejemplo, mediante la autoradiografia de las secciones de tejido, o in vi vo, por ejemplo, por medio de una tomografia de emisión de positrones (PET) .

Incluso en otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la Fórmula I . En otro aspecto, la invención proporciona intermediarios útiles para la preparación de los compuestos de la Fórmula I. La invención también proporciona métodos para la preparación de los compuestos de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención abarca los compuestos de la Fórmula I descritos con anterioridad. Los compuestos preferidos de la Fórmula I son aquellos en donde R5, Re, R7, y Rs son alquilo C?~C3 y, más preferiblemente, hidrógeno ó metilo. Incluso los compuestos más preferidos de la Fórmula I son aquellos en donde R5, Rßr R7, y Rs son hidrógeno. En los compuestos más preferidos de la Fórmula I, los hidrógenos en las posiciones R5 y R8 se encuentran en una transconfiguración entre si. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula I tienen a Ri, R2, R3, y R4 como hidrógeno, halógeno o alquilo disminuido.

En otros compuestos preferidos de I, cuando Ri y R3-Rs son todos hidrógeno, R2 no es terc-butilo, o más preferiblemente no es alquilo Ci-Cß. Además, la invención abarca los compuestos de la Fórmula II: II en donde Ri y R2 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6, alcoxilo C?-C6, alquiltiol C?~C , hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (Ci-Cß) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (Ci-Ce) ó perfluoroalcoxilo (Ci-Ce) ; R3 y R4 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6, alcoxilo C1-C4, alquiltiol C?~C, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (C?-C6) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (C?-C6) ó perfluoroalcoxilo (C?-C6) ; R5, R6, R7, y R8 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno ó alquilo C?-C3; con la condición de que R2 no sea t-butilo cuando Ri y R3-R8 son todos hidrógeno. En los compuestos preferidos de la Fórmula II, R5 y Re se encuentran en configuración trans-entre si. Incluso en compuestos más preferidos de la Fórmula II, R5, Rß/ R7, y R8 son hidrógeno o metilo. Los compuestos más preferidos de la Fórmula II son aquellos en donde R5, Re, R7, y Rs son hidrógeno. En los compuestos más preferidos de la Fórmula I los hidrógenos en las posiciones R5 y Rs se encuentran en una configuración trans-entre si. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula I, tienen a Ri, R2, R3, y R4 como hidrógeno, halógeno o alquilo disminuido. En otros compuestos preferidos de la Fórmula I, una de Ri y R2 puede ser halógeno, preferiblemente en la posición para en el anillo fenilo, mientras que la otra es hidrógeno. En estos compuestos preferidos, R3 y R4 se encuentran preferiblemente en la posición para y una de las orto, es decir, las posiciones 4 y 2) con respecto al punto de unión del anillo fenilo y son hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3, con la condición de que por lo menos una de R3 y R4 no sea hidrógeno.

Además, la invención abarca los compuestos de la Fórmula III: en donde Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo d.-C3, alcoxilo C?~C4, alquiltiol C1-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (CL-C6) / ciano, nitro, perfluoroalquilo (Ci-Cß) ó perfluoroalcoxilo (Ci-Ce) ; R3 y R4 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6, alcoxilo O.-C4, alquiltiol C1-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (C?-C6) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (Ci-Ce) ó perfluoroalcoxilo (Ci-Cß) ; R5, R6, R7, y R8 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno ó alquilo C1-C3. Los compuestos preferidos de la Fórmula III, son aquellos en donde Ri y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, o etilo. En los compuestos más preferidos de la Fórmula III, Ri y R3 son ambos hidrógeno . En otros compuestos preferidos de la Fórmula III, por lo menos una de Ri y R2 no es hidrógeno. En los compuestos más preferidos de la Fórmula III por lo menos una de Ri y R2 no es hidrógeno, es decir, que se selecciona a partir de halógeno, alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C4, alquiltiol Ci-C , hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (Ci-Cß) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (C?-C6) y perfluoroalcoxilo (C?-C6) , y R3 y R se encuentran en las posiciones 2 y 4 del grupo fenilo. En estos compuestos más preferidos de la Fórmula III, R5, ß/ R7, y Rs son hidrógeno o metilo. Además, en estos compuestos más preferidos de la Fórmula III, R5 y Rs se encuentran en configuración trans- entre si. Además, la invención abarca los compuestos de la Fórmula IV: iv Los compuestos preferidos de la Fórmula IV, son aquellos en donde Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxilo C?-C6, alquiltiol C?-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (Ci-Cß) , ciano, nitro, ó perfluoroalcoxilo (Ci-Ce) . Los compuestos más preferidos de la Fórmula IV, son aquellos en donde R5, Re, R7, y e son hidrógeno o metilo. En los compuestos preferidos de la Fórmula IV, R5 y R8 se encuentran en configuración trans- entre si. Otros compuestos más preferidos de la Fórmula IV son aquellos en donde 3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?~ C3, ó alcoxilo C1-C3. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula IV, son aquellos en donde R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, ó alcoxilo C1-C3 y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, ó alcoxilo C1-C3. Otros compuestos preferidos de la Fórmula IV son aquellos en donde R3 representa hidrógeno, cloro, o metilo. Aún otros compuestos preferidos de la Fórmula IV son aquellos en donde R4 representa hidrógeno, bromocloro, metilo, nitro o amino. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula IV son aquellos en donde R3 es hidrógeno, cloro, o metilo, y R4 representa hidrógeno, bromocloro, metilo, nitro o amino. Además, la invención abarca los compuestos de la Fórmula V: Va en donde Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6/ alcoxilo d-C6, alquiltiol C?-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (Ci-Ce) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (Ci-Cß) ó perfluoroalcoxilo (Ci-Cß) ; R3 y R4 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6, alcoxilo C?-C4, alquiltiol C1-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (Ci-Cß) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (C?-C6) ó perfluoroalcoxilo (C?-C6) ; y R5, R6, R7, y R8 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno ó alquilo C?-C3.

Los compuestos preferidos de la Fórmula Va, son aquellos en donde Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxilo C?-C6, alquiltiol C1-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (Ci-Cß) , ciano, nitro, ó perfluoroalcoxilo (C?-C6) . Los compuestos más preferidos de la Fórmula Va, son aquellos en donde R5, Re, R7, y R8 son hidrógeno o metilo. En los compuestos preferidos de la Fórmula Va, Rs y Rs se encuentran en configuración trans- entre si. Otros compuestos más preferidos de la Fórmula Va son aquellos en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3, ó alcoxilo C1-C3. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula Va, son aquellos en donde R es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C3/ ó alcoxilo C1-C3 y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C3, ó alcoxilo C1-C3. Otros compuestos preferidos de la Fórmula Va son aquellos en donde R3 representa hidrógeno, cloro, o metilo. Aún otros compuestos preferidos de la Fórmula Va son aquellos en donde R4 representa hidrógeno, bromocloro, metilo, nitro o amino. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula Va son aquellos en donde R3 es hidrógeno, cloro, o metilo, y R representa hidrógeno, bromocloro, metilo, nitro o amino. Aún en otros compuestos preferidos de la Fórmula Va, una de Ri y R2 pueden ser halógeno, preferiblemente en la posición para- en el anillo fenilo, mientras que el otro es hidrógeno. En estos compuestos preferidos, R3 y R4 se encuentran preferiblemente en la posición para- y una en la orto, es decir, en las posiciones 4 y 2) con respecto al punto de unión del anillo fenilo y son hidrógeno, halógeno o alquilo C?-C3, con la condición de que por lo menos uno de R3 y R no sea hidrógeno. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos que tienen una estructura con la siguiente configuración estereoquímica: Estos compuestos se encuentran abarcados dentro de la Fórmula Va. Además, la invención abarca los compuestos de la Fórmula Vb: b en donde Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6, alcoxilo Ci-Cß, alquiltiol C1-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (Ci-Cß) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (Ci-Cß) ó perfluoroalcoxilo (Ci-Cß) ; R y R son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno, halógeno, alquilo C?- 6, alcoxilo C1-C4, alquiltiol C1-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (C?-C6) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (Ci-Ce) ó perfluoroalcoxilo (Ci-Cß) ; R5, R6, R7, y R8 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno ó alquilo C1-C3. Los compuestos preferidos de la Fórmula Vb, son aquellos en donde Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxilo C?-C6, alquiltiol C1-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (Ci-Cß) , ciano, nitro, ó perfluoroalcoxilo (Ci-Cß) . Los compuestos más preferidos de la Fórmula Vb, son aquelJos en donde Rs, Rß R7, y Rs son hidrógeno o metilo. En estos compuestos preferidos de la Fórmula Vb, Rs y Rs se encuentran en configuración trans- entre si. Otros compuestos más preferidos de la Fórmula Vb son aquellos en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3, ó alcoxilo C1-C3. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula Vb, son aquellos en donde R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C3, ó alcoxilo C1-C3 y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, ó alcoxilo C1-C3. Otros compuestos preferidos de la Fórmula Vb son aquellos en donde R3 representa hidrógeno, cloro, o metilo. Incluso otros compuestos preferidos de la Fórmula Vb son aquellos en donde R4 representa hidrógeno, bromocloro, metilo, nitro o amino. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula Vb son aquellos en donde R3 es hidrógeno, cloro, o metilo, y R4 representa hidrógeno, bromocloro, metilo, nitro o amino. Aún en otros compuestos preferidos de la Fórmula Vb, uno de Ri y R2 pueden ser halógeno, preferiblemente en la posición para- en el anillo fenilo, mientras que el otro es hidrógeno. En estos compuestos preferidos, R3 y R4 se encuentran preferiblemente en la posición para- y una en la orto, es decir, en las posiciones 4 y 2) con respecto al punto de unión del anillo fenilo y son hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3, con la condición de que por lo menos uno de R3 y R4 no sea hidrógeno. En ciertas situaciones, los compuestos de la Fórmula I pueden contener uno o más átomos asimétricos de carbono, de manera tal que los compuestos puedan existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. En estas situaciones, los enantiómeros solos, es decir, las formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante una síntesis asimétrica o mediante una resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede lograrse, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como la cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, al utilizar, por ejemplo, una columna quiral HPLC. Los compuestos representativos de la presente invención, que se encuentran abarcados en la Fórmula I, incluyen, pero no se limitan a los compuestos en la Tabla l y a sus sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables. Además, si el compuesto de la invención se obtiene a manera de una sal acida de adición, la base libre puede obtenerse al basificar una solución de la sal acida. Inversamente, si el producto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, puede producirse al disolver la base libre en un solvente orgánico adecuado y someter a tratamiento la solución con un ácido, en conformidad con los procedimientos convencionales para preparar sales acidas de adición a partir de compuestos alcalinos. Las sales farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de ácidos^ tales como el clorhídrico, fosfórico, bromhidrico, sulfúrico, sulfinico, fórmico, ptoluenosulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maléico, hiodidrico, alcanoico tal como el acético, HOOC- (CH2)n-C00H en donde n es 0-4, y similares. Aquellos diestros en la técnica reconocen una amplia variedad de sales de adición no tóxicas y farmacéuticamente aceptables . La presente invención también abarca los profármacos asilados de los compuestos de la Fórmula I. Aquellos diestros en la técnica reconocen las diversas metodologías sintéticas que pueden emplearse para preparar las sales de adición no tóxicas y farmacéuticamente aceptables, y los profármacos asilados de los compuestos abarcados por la Fórmula I . En donde existe un compuesto en sus diversas formas tautoméricas, la invención no se limita a ninguno de los tautómeros específicos. La invención incluye todas las formas tautoméricas del compuesto. Mediante el término 'alquilo C?-C6" ó 'alquilo disminuido" en la presente invención, se da a entender grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, y 3-metilpentilo. Los grupos preferidos de alquilo C?-C6 son metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo y ciclopropilmetilo. Mediante los términos 'alcoxilo C?-C6" ó 'alcoxilo disminuido" en la presente invención, se da a entender grupos alcoxilo de cadena recta o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, 2-pentilo, isopentoxilo, neopentoxilo, hexoxilo, 2-hexoxilo, 3-hexoxilo, y 3-metilpentoxilo. Los grupos alcoxilo preferidos en la presente son los grupos alcoxilo C?-C4. Los grupos perfluoroalquilo (Ci-Cß) preferidos de la invención son los grupos trifluorometilo. Los grupos perfluoroalcoxilo (C?-C6) preferidos de la invención son los grupos trifluoroalcoxilo. Mediante el término 'halógeno" en la presente invención, se da a entender flúor, bromo, cloro y yodo.

Mediante el término arilo, se da a entender un grupo carboxilico aromático que tiene un anillo (por ejemplo, fenilo) , o dos anillos (por ejemplo, bifenilo) . Estos grupos pueden ser mono-, di-, o trisustituidos . Los sustituyentes adecuados incluyen, por ejemplo, halógeno, alquilo disminuido, alcoxilo disminuido, alquiltiol disminuido, trifluorometilo, aciloxilo disminuido, arilo, heteroarilo, e hidroxilo. Mediante el término heteroarilo (heterociclo aromático) en la presente invención, se da a entender uno o más sistemas de anillos aromáticos de anillos de 5-, 6-, ó 7- miembros que contienen por lo menos y hasta 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno o azufre. Estos grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, (is) oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, (iso) quinolinilo, naftiridinilo, benzimidazolilo, y benzoxazolilo. Los compuestos representativos de la invención se muestran en la Tabla 1. Tabla 1 Los compuestos que tienen esta estructura son los preferidos .

La invención también concierne al uso de los compuestos de la Fórmula general I para el tratamiento de los desórdenes neurosicológicos . La interacción de los compuestos de la invención con los receptores de dopaminas se muestran en los ejemplos. Esta interacción resulta en una actividad farmacológica de estos compuestos. Los compuestos de la Fórmula general I se pueden administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente mediante inhalación o aspersión, o en forma rectal en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, como se utiliza en la presente, incluye las inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula general I y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de la Fórmula general I pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la Fórmula general I, pueden encontrarse en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, a manera de tabletas, troziscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos disolubles o granulos disolubles, emulsión, cápsulas suaves o duras, o jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para su uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido por la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir de un grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservantes a fin de proporcionar las composiciones farmacéuticamente elegantes y gustosas al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como el carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maiz o ácido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar recubiertas o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción prolongada durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, un material para retardar el tiempo tal como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo se puede emplear. Las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse a manera de cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o ' un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina liquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con los excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, • goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que ocurra naturalmente, por ejemplo, la lecitina, o productos de condensación del óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, el estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, el heptadecaetileneoxicetanol, o los productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de los ácidos grasos y un hexitol tal como el monooleato de polioxietilensorbitol, o los productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de los ácidos grasos y anhídrido de hexitol, por ejemplo el monooleato de polietilensorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más preservativos, por ejemplo, etilo o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes endulzantes, tales como la sucrosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas se pueden formular al suspender los ingredientes activos en un aceito vegetal, por ejemplo, aceite da cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de coco, o un aceite mineral tal como la parafina liquida. Las. suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilico. Los agentes endulzantes tales como aquellos que se exponen anteriormente, y los agentes saborizantes también se pueden agregar para proporcionar las preparaciones orales gustosas al paladar. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un agente antioxidante tal como el ácido ascórbico . Los polvos y granulos disolubles adecuados para la preparación de una suspención acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión o uno o más preservativos. Los agentes adecuados de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por aquellos que ya se mencionan con anterioridad. Los excipientes adicionales, por ejemplo, los agentes endulzantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser en aceite vegetal, por ejemploA _aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina liquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que ocurren naturalmente, por ejemplo, goma de acacia o goma tragacanto, fosfátidos que ocurren naturalmente, por ejemplo, soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo, monoleato de sorbitan, y productos de la condensación de estos esteres parciales con el óxido de etileno, por ejemplo, monoleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes y saborizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con los agentes endulzantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sucrosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emulgente, un preservativo y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa estéril e inyectable. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida al utilizar aquellos agentes adecuados de dispersión o humectación y agentes de suspensión que se han mencionado con anterioridad. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución estéril inyectable o una suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, a manera de una solución en 1, 3-butenediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles y fijos se emplean convencionalmente a manera de un medio solvente o de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite estable y blando incluyendo los mono - ó diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran un uso en la preparación de los productos inyectables . Los compuestos de la Fórmula general I también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente adecuado y no irritante que se sólido a temperaturas ordinarias, pero liquido a temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundan en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales son la manteca de cacao y los polietilenglicoles . Los compuestos de la Fórmula general I también pueden administrarse parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración que se utiliza, puede ya sea suspenderse o disolverse en el vehículo. De manera ventajosa, los adyuvantes tales como los anestésicos locales, preservativos y agentes de amortiguación se pueden disolver dentro del vehículo. Los niveles de dosificación en la magnitud desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriormente indicadas (aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente al dia) . La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una sola forma de dosis varía dependiendo el hospedero que se somete al tratamiento y del modo particular de administración. Las formas de dosis unitaria generalmente contienen entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de ingrediente activo. Se ha de comprender, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente en particular depende de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, y la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad en particular que está llevando terapia. Una síntesis representativa de los compuestos de la invención se presenta en el Esquema de Reacción 1. Aquellos diestros en la técnica reconocen que la materia prima puede variar y los pasos adicionales empleados también pueden variar para producir los compuestos abarcados por la presente invención.

Esquema de Reacción 1 en donde Rl, R2, R3, R4, Rs, Re, R7 y Rs son como se definieron anteriormente para la Fórmula I . Como se muestra, el ácido 2-arilciclopropanocarboxílico VII, se prepara a partir de ácido cinámico VI mediante la exposición a un yoduro de metileno apropiadamente sustituido (R6R7Ci2) y una copulación de zinc-cobre. Las variaciones de este procedimiento (la reacción Simmons-Smith) son bien conocidas en la literatura (ver Organic Reactions, Vol. 20, páginas 1-131, 1982) . Luego, el ácido carboxílico VII se condensa con 1-fenilpiperazina (VIII] apropiadamente sustituida en la presencia de un agente de copulación para proporcionar un ciclopropilcarboxamida IX. Los agentes adecuados de copulación incluyen el diimidazol de carbonilo (CDl), la diciciohexilcarbodiimida (DCC) , el hexafluorofosfato de benzotriasol-1-iloxitri (dimetilamino) fosfonio (BOP) y similares. En lo sucesivo, los compuestos de la Fórmula la se pueden preparar mediante la reducción de IX con un agente de reducción apropiado tal como el alano (A1H3) , borano (BH ) o hidruro de aluminio de litio. Los compuestos de la Fórmula I pueden a su vez prepararse comenzando con la piperazina VIII. Por lo tanto, la piperazina VIII puede alquilarse con un agente adecuado de alquilación que permita una copulación subsecuente con el ácido VII. La copulación puede llevarse a cabo con un derivado del ácido VII tal como, por ejemplo, una forma reducida del ácido, es decir, un alcohol o aldehido. Los compuestos de la estructura general VI, VII y VIII son ya sea comercialmente disponibles, conocidos o capaces de prepararse mediante métodos conocidos en la técnica. Donde estos no se encuentren comercialmente disponibles, los compuestos de la estructura general VI, VII y VIII pueden prepararse mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en la literatura. Aquellos que tengan destreza en la técnica, reconocen que la materia prima puede variar y también los pasos adicionales que se emplean para producir los compuestos abarcados por la presente invención. Los enantiómeros del ácido trans-2-fenilciclopropancarboxílico pueden prepararse utilizando el método de Overberger (Macromolecules, 4, 718 (1971)).

Aquellos que tienen destreza en la técnica reconocen que las materias primas pueden variar y también los pasos adicionales que se emplean para producir los compuestos abarcados por la presente invención, como se demuestra mediante los siguientes ejemplos. En algunos casos, la protección de ciertas funcionalidades reactivas puede ser necesaria para lograr algunas de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad para estos grupos protectores es aparente para aquellos diestros en la técnica de la síntesis orgánica, así como de las condiciones necesarias para unir y retirar estos grupos.

Las descripciones en esta solicitud de todos lo articulos y referencias, incluyendo las patentes, se encontrarán en la presente para su referencia. La invención se ilustra más mediante los siguientes ejemplos que no se han de interpretar como limitantes de la invención en cuanto a su alcance o espíritu para los procedimientos específicos descritos en ellos.

Ejemplo 1 Acido trans 2- (4-clorofenil) ciclopropanocarboxílico Una mezcla de polvo de zinc (6.54 g, 0.1 mol) y cloruro cuproso (1 g, 0.01 mol) en cloruro de metileno (30 mL) se agita y se calienta hasta reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Después de que la mezcla se ha enfriado a temperatura ambiente, se agrega yoduro de metileno (13.4 g, 0.05 mol) a la mezcla y luego se lleva hasta reflujo durante una hora adicional. Después de enfriarse a 0 °C, se agrega el ácido trans-4-clorocinámico (9.1 g) . A la reacción se le permite calentarse a temperatura ambiente durante 2 horas y después se lleva hasta reflujo durante 3 dias. La reacción se extingue a 0 °C mediante la adición de 30 ml de éter dietílico y 30 ml de una solución de H2S04 al 10% helada. La mezcla se lava con filtración con éter. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra hasta proporcionar el producto deseado a manera de un sólido color blanco. XH NMR (CDCL3) 7.25 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 7 Hz, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 1.65 (m, 1H) , 1.37 (m, 1H) .

Ejemplo 2 1- (4-clorofenil) -4- (trans-2- [4- clorofenil] ciclopropil) carbonilpiperazina A una solución de ácido trans-2-(4-clorofenil) ciclopropanocarboxilico (80 mg., 0.4 mol) en 3 mL de cloruro de metileno seco se le agrega (0.15 ml) de diisopropiletilamina, (110 mg) de l-(4-clorofenil) piperazina y (BOP, 0.2 g) de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio . La mezcla resultante se agita durante la noche, se le agregan 10 mL de cloruro de metileno y la solución se lava con agua (2 X 10 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS0 y se concentra. El material resultante se purifica mediante una cromatografía rápida y se eluye con EtOAc/hexano al 30% para proporcionar la amida deseada a manera de un aceite color amarillo (70 mg, 39%) XH NMR (CDCL3) 7.2 (m, 4H) , 7.03 (d, J = 7 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 7 Hz, 2H) , 3.8 (m, 4H) , 3.18 (m, 4H) , 2.50 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.62 (m, 1H) , 1.25 (m, 1H) .

Ejemplo 3 1- (4-clorofenil) -4- (trans-2- [4- clorofenil] ciclopropil) metilpiperazina A una solución de 1- (4-clorofenil) -4- ( [trans-2-fenil] ciclopropil) carbonilpiperazina (70 mg) en tetrahidrofurano (3 L) se le agrega una solución de alano (1 M, 0.6 mL) en tetrahidrofurano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 hr, se concentra, se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución de 1N NaOH y agua. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra. La purificación mediante una cromatografía radial que se eluye con metano/cloruro de metileno al 2% proporciona 30 mg del producto a manera de un sólido color blanco (Compuesto 3). XH NMR (CDCL3) 7.2 (m, 4H) , 6.97 (d, J = 7 Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 7 Hz, 2H) , 3.18 (M, 4H) , 2.70 (m, 4H) , 2.63 (dd, J = 7, 5 Hz, 1H) , 2.4 (m, 1H) , 1.65 (m, 1H) , 1.22 (m, 1H) , 0.9 ( , 2H) . La sal de fumarato (Compuesto 3A) se prepara en metanol y se cristaliza a partir de acetato de etilo, t.f. 111-113 °C.

Ejemplo 4 Los siguientes compuestos se preparan esencialmente en conformidad con los procedimientos expuestos con anterioridad. a) hidrobromuro de 1- (2-metilfenil) -4- (trans-2-fenilciclopropil) metilpiperazina (Compuesto 6). b) hidrobromuro de l-(2, 4 -dimetilfenil) -4- (trans-2-fenilciclopropil)metilpiperazina (Compuesto 7) . c) hidrobromuro de (S,S) 1- (2, 4 -dimetilfenil) -4-(trans-2-fenilciclopropil) metilpiperazina (Compuesto 4, t.f. 224-225 °C) . d) hidrobromuro de (R, R) 1- (2, 4 -dimetilfenil) -4-(trans-2-fenilciclopropil) metilpiperazina (Compuesto 5, t.f. 205-206 °C) . e) hidrobromuro de 1- (2-metil- 4 -nitrofenil) -4-(trans-2-fenilciclopropil)metilpiperazina (t.f. 197-198 °C) (Compuesto 8) . f) hidrobromuro de 1- (2-metil- 4 -aminofenil) -4-(trans-2-fenilciclopropil) metilpiperazina (t.f. 284-285 °C) (Compuesto 9) . g) hidrobromuro de 1- (2-metil- 4 -bromofenil) -4-(trans-2-fenilciclopropil) etilpiperazina (t.f. 182-183 °C) (Compuesto 10) . h) hidrobromuro de l-(4 -clorofenil) -4- (trans-2-fenilciclopropil) etilpiperazina (t.f. 229-231 °C) (Compuesto 11) . i) hidrobromuro de 1- (2, 4-diclorofenil) -4- (trans-2-fenilciclopropil) metilpiperazina (Compuesto 2, t.f. 206-207 °C) . ' j) hidrobromuro de 1- (2-clorofenil) -4- (trans-2-fenilciclopropil)metilpiperazina (Compuesto 1, t.f. 201-203 °C) .

Ejemplo 5 La utilidad farmacéutica de los compuestos de esta invención está indicada mediante las siguientes valoraciones de la afinidad para el subtipo del receptor de la dopamina.

Determinación de la actividad de la unión de los receptores D2 y D4 Los segmentos de células COS que contienen los receptores D2 ó D4 recombinantemente producidos a partir de humano se utilizan para las valoraciones. La muestra se homogeneiza a 100 volúmenes (p/vol) de 0.05 M de amortiguador Tris HCl a 4°C y a un pH de 7.4. Luego la mezcla se centrifuga a 30,000 x g y se vuelve a suspender y se vuelve a homogeneizar. Luego la muestra se centrifuga como se describe y la muestra final del tejido se congela hasta que se utilice. El tejido se vuelve a suspender 1:20 (p/vol) en 0.05 M de amortiguador Tris HCl que contiene 100 mM de NaCi. Las incubaciones se llevan a cabo a 48 °C y contienen 0.4 ml de la muestra del tejido, 0.5 nM 3H-YM 09151-2 y el compuesto de interés en una incubación total de 1.0 ml. La aglutinación no específica se define como la aglutinación que se haya en presencia de 1 mM de espiperona; sin otras adiciones, la aglutinación no específica es menor a 20% de la aglutinación total. Las características de aglutinación de los ejemplos de esta patente para los subtipos D2 ó D4 de los receptores se muestran en la Tabla 2. TABLA 2 Las constantes de aglutinación de los compuestos de la Fórmula I para el receptor D, expresados en nM, generalmente abarcan desde aproximadamente 0.1 nanomolares (nM) hasta aproximadamente 50 nanomolares (nM) . Preferiblemente, estos compuestos tienen constantes de aglutinación desde aproximadamente 0.1 a 10 nM. Estos compuestos preferiblemente tienen constantes de aglutinación para el receptor D2 de por lo menos aproximadamente 50 nM, aunque los compuestos que tienen menores constantes de aglutinación para D2 pueden también utilizarse, aunque un poco menos preferiblemente. Por lo tanto, los compuestos de la invención son generalmente por lo menos aproximadamente 5 veces más selectivos para el receptor D4 que para el receptor D2. Preferiblemente, estos compuestos son por lo menos 10 y más preferiblemente por lo menos 15-50, veces más selectivos para el receptor D que para el receptor D2.

Ejemplo 6 Preparación de compuestos de sondas radiomarcadas de la invención Los compuestos de la invención se preparan como sondas radiomarcadas al llevar a cabo sus síntesis utilizando precursores que comprenden por lo menos un átomo que es un radioisótopo. Por lo tanto, el producto es un compuesto de la invención que comprende por lo menos un átomo radioactivo. El radioisótopo se selecciona preferiblemente a partir de por lo menos uno de carbono (preferiblemente 14C) , hidrógeno (preferiblemente 3H) , azufre (preferiblemente 35S) , o yodo (preferiblemente 125I). Estas sondas radiomarcadas se sintetizan convenientemente mediante un abastecedor de radioisótopos que se especializa en la síntesis personal de compuestos de sondas radiomarcadas. Estos distribuidores incluyen Amersham Corporation, Ariington Heights, IL; -Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRl International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; y Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.

Los compuestos de sondas marcadas con tritio también se preparan convenientemente y de forma catalítica por medio de un intercambio catalizado con platino en ácido acético tritiado, un -intercambio catalizado por ácido en ácido trifluoroacético o tritiado, o un intercambio catalizado de manera heterogénea con gas de tritio. Estas preparaciones también se llevan a cabo convenientemente con un radiomarcaje a la medida por cualquiera de los distribuidores enumerados anteriormente al utilizar el compuesto de la invención como un sustrato. Además ciertos precursores pueden someterse a un intercambio de tritio-halógeno con gas de tritio, reducción con gas de tritio de enlaces insaturados, o reducción al utilizar borotrituro de sodio, como sea apropiado.

Ejemplo 7 Autorradiografía del Receptor La autoradiografía del receptor (cartografía del receptor) se lleva a cabo in vitro al utilizar compuestos radiomarcados de la invención (preparados como se describe en el Ejemplo 6) como se describe por Kuhar en las secciones 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York y por Kuhar et al. en Annu. Rev. Neurosci., 1986, vol. 9, páginas 27-59. La invención y la forma y los procesos para fabricarlo y utilizarlo, ahora se describen en estos términos completos, claros, concisos y exactos para así permitirle a cualquier persona diestra en la técnica a la que le concierne, y hacer y utilizar la misma. Se ha de entender que lo siguiente describe las modalidades preferidas de la presente invención y que las modificaciones se pueden hacer en estas sin apartarse del espíritu o del alcance de la presente invención como se expone en las reivindicaciones. Para indicar de manera particular y reivindicar distintamente el tema tomado en cuenta como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (39)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula: o sales de adición farmacéuticamente aceptables de este, caracterizado porque: Ri y R2 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-Cß, alcoxilo C?-Cd, alquiltiol C?-C, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (C?-C6) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (C?-C6) ó perfluoroalcoxilo (C?-C6) ; R y R4 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6, alcoxilo C1-C4, alquiltiol C?-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (C?-C6) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (C?-C6) ó perfluoroalcoxilo (C?-C6) ; y R5, R6, R7, y R8 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno ó alquilo C?-C3; con la condición de que R2 no sea t-butilo cuando Ri y R3-R8 son todos hidrógeno.
2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por que R5, R6, R7, y R8 son hidrógeno o metilo .
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado por que R5 y R8 se encuentran en configuración trans- entre sí.
4. 4. Un compuesto de la fórmula: o sales de adición farmacéuticamente aceptables de este, caracterizado porque: Ri y R2 independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxilo C -C / alquiltiol C?-C , hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (Ci-Cß) / ciano, nitro, perfluoroalquilo (Ci-Cß) ó perfluoroalcoxilo (Ci-Cß) ; R3 y R4 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6, alcoxilo C?-C4, alquiltiol C?-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (C?-C6) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (Ci-Cß) ó perfluoroalcoxilo (C3-C6) ; Y R5, R6, R7, y R8 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno ó alquilo C?_-C3.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Rl, y R2 son ambos hidrógeno.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Rl, y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo o etilo.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque por lo menos uno de Rl y R2 no es hidrógeno.
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R3 y R4 se encuentran en las posiciones 2 y 4 del grupo fenilo.
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R5, R6, R7, y R8 son hidrógeno o metilo.
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R5 y R8 se encuentran en la configuración trans- entre sí.
11. 11. Un compuesto de la fórmula: o sales farmacéuticamente aceptables de este, cara?eriza±» perqué: Ri y R2 independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6, alcoxilo C?-C6, alquiltiol C1-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (Ci-Cß) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (Ci-Cß) ó perfluoroalcoxilo (Ci-Cß) ; R3 y R4 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno, halógeno, alquilo C?-G6, alcoxilo C?-C4, alquiltiol C?-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (Ci-Ce) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (C?-C6) ó perfluoroalcoxilo (C?-C6) ; R5, R6, R7, y R8 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno ó alquilo C1-C3.
12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ri y R2 independientemente representan hidrógeno, halógeno, alcoxilo Ci-Cß, alquiltiol C?~C , hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (C?-C6) , ciano, nitro ó perfluoroalcoxilo (Ci-C6) •
13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Ri y R2 son independientemente hidrógeno ó alquilo C?-C6, con la condición de que por lo menos uno de Rx y R2 no sea hidrógeno.
14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R5, R6, R7, y R8 son hidrógeno o metilo.
15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R5 y R8 se encuentran en la configuración trans- entre sí.
16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 ó alcoxilo C?-C3.
17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 ó alcoxilo C1-C3.
18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, cloro o metilo.
19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R4 representa hidrógeno, bromocloro, metilo, nitro ó amino.
20. 20. Un compuesto de la fórmula: o sales de adición farmacéuticamente aceptables de este, caracterizado porque: Ri y R2 independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-Cß, alcoxilo Ci-Cß, alquiltiol C?-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (C?~C6) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (Ci-Cß) ó perfluoroalcoxilo (Ci-Cß) ; R3 y R4 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno, halógeno, alquilo Cr-C6, alcoxilo C?-C , alquiltiol C?-C4, hidroxilo, amino, mono- ó dialquilamino (C?-C6) , ciano, nitro, perfluoroalquilo (Ci-Cß) ó perfluoroalcoxilo (C?-C6) ; y R5, R6, R7, y R8 son lo mismo o diferente, y representan hidrógeno ó alquilo C1-C3.
21. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R3 y R4 se encuentran en las posiciones 2 y 4 del anillo fenilo con respecto al punto de unión del anillo de piperazina, y en donde por lo menos uno de Ri y R2 no es alquilo C?-C6 en la posición 4 en el anillo de fenilo cuando R3 y R8 son hidrógeno.
22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R2 se encuentra en las posiciones 4 del anillo fenilo y representa halógeno, alcoxilo, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino (Ci-Cß) , o nitro.
23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R2 se encuentra en la posición para- del anillo fenilo y representa alquitiol C?-C4, perfluoroalquilo (C?-C6) , ó perfluoroalcoxilo (C?-C6) .
24. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- (2-metilfenil) -4- (trans-2-fenilciclopropil) metilpiperazina .
25. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- (2, 4-dimetilfenil) -4- (trans-2-fenilciclopropil) metilpiperazina.
26. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S,S) l-(2, 4 -dimetilfenil) -4- (trans-2-fenilciclopropil) metilpiperazina .
27. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (R,R) 1- (2, 4 -dimetilfenil) - 4- (trans-2-fenilciclopropil) metilpiperazina .
28. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- (2-metil- 4 -nitrofenil) -4- (trans-2-fenilciclopropil) metilpiperazina
29. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- (2-metil- 4 -aminofenil) -4-(trans-2-fenilciclopropil) metilpiperazina.
30. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- (2-metil- 4 -bromofenil) -4-(trans-2-fenilciclopropil) metilpiperazina.
31. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- (4-clorofeniir-4- (trans-2-fenilciclopropil) metilpiperazina .
32. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- (2, -diclorofenil) -4- ( trans-2-fenilciclopropil ) etilpiperazina .
33. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- (2-clorofenil) -4- (trans-2-fenilciclopropil) etilpiperazina.
34. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- (4-clorofenil) -4- (trans-2- [4-clorofenil] ciclopropil) metilpiperazina.
35. 35. Un método para tratar un desorden del SNC, caracterizado porque comprende administrarle a un paciente en necesidad de dicho tratamiento un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
36. 36. Un método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el desorden del SNC es la esquizofrenia.
37. 37. Un método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el desorden del SNC es la manía, demencia, depresión, ansiedad, un desorden obsesivo-compulsivos, un_ abuso de sustancias, un desorden motriz similar a la enfermedad de Parkinson o un desorden del movimiento relacionado al uso de un agente neuoroléptico.
38. 38. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
39. 39. Un método para localizar los receptores de dopamina en las muestras de tejido, caracterizado porque comprende poner en contacto de una muestra del tejido, un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto comprende por lo menos 1 átomo radioactivo.