MXPA01006139A

MXPA01006139A - Derivados de cromano

Info

Publication number: MXPA01006139A
Application number: MXPA/A/2001/006139A
Authority: MX
Inventors: Bokel Heinzhermann; Mackert Peter; Murmann Christoph; Schweickert Norbert
Original assignee: Bokel Heinzhermann; Mackert Peter; Merck Patent Gmbh; Muermann Christoph; Schweickert Norbert
Priority date: 1998-12-17
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2002-03-05

Abstract

Los derivados del cromano de fórmula I, en donde RI representa acilo de 1 a 6átomos de C, -CO- R5 o un grupo protector de amino, R2 representa H o alquilo de 1 a 6átomos de C, R3, R4 representan independientemente H, alquilo de 1 a 6átomos de C, CN, Hal c COOR2, R5 representa fenilo no sustituido o mono o disustituido con alquilo de 1 a 6átomos de C, OR2 o Hal, X representa H, H u O, Hal representa F, Cl, Br o I y sus sales, son adecuados para ser empleados como productos intermedios en lasíntesis de medicamentos.

Description

DERIVADOS DEL CROMANO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El invento se refiere a los derivados del cromano de fórmula I en cíenle R1 representa acilo de 1 a 6 átomos de C, -CO-R5 o un grupo protector de amino, R: representa K o alquilo de 1 a 6 átomos de C, R3, R4 representan independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de C, CN. Hal c COOR2, R5 representa fenilo no sustituido o mono o disustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de C, OR2 o Hal, X representa H,H u O, Hal representa F, Cl, Br o I, y a las sales de estos compuestos. También constituyen un objeto del invento las formas ópticamente activas, los racematos, los enantiómeros, los hidratos y los solvatos, como por ejemplo los alcóxidos, de estos compuestos. En la patente europea n° 0 707 007 se describen compuestos similares. Kl ob eti o del -in É»"t-o »t-a ?! ^e es rollar nuevos Ref: 128864 compuestos que, en particular, puedan ser empleados como productos intermedios para la síntesis de medicamentos . Se descubrió que los compuestos de fórmula I y sus sales constituyen productos intermedios que son de gran valor para la síntesis de medicamentos, en particular, de aquellos medicamentos que, por ejemplo, influyen sobre el sistema nervioso central. El objeto del invento está constituido por ios derivados del cromano de fórmula I y sus sales . Los restos R1, R2, R3, R4, Rs y X que se indican en este texto tienen los significados indicados en las fórmula I y II, salvo indicación contraria. En las fórmulas indicadas anteriormente, el grupo de alquilo tiene de 1 a 6, preferentemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de C. Alquilo representa preferentemente metilo o etilo, luego propilo, isopropilo, y luego también butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo. El grupo de acilo tiene de 1 a 6, preferentemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de C. Acilo representa, en particular, acetilo, propionilo o butirilo. R2 representa preferentemente H, luego también metilo, etilo o propilo. R3 y R4 representan preferentemente H. R5 representa preferentemente, por ejemplo, fenilo, o-, m- ó p-tolilo, o-, m- ó p-hidroxifenilo, o-, m- ó p- etoxifenilo, o-, m- ó p-fluorofenilo.

El resto R1 representa acilo, -CO-R5 o también un grupo protector de amino conocido, siendo el acetilc el significado particularmente preferido. La expresión "grupo protector de amino" es amplia-mente conocida y se refiere a los grupos que se adecúan para proteger (bloquear) a un grupo de amino de las reacciones químicas, pero que se pueden escindir fácilmente después de haber llevado a cabo ia reacción química deseada en otro sitio de la molécula. Ejemplos típicos de estos grupos son, en particular, los grupos no sustituidos de acilo, arilo, aral-coximetiio o de aralquilo. Dado que los grupos protectores de amino se escinden después de transcurrida la reacción deseada (o l a secuencia de reacciones) , el tipo y el tamaño de los mismos no es un punto crítico; sin embargo se prefieren aque-líos grupos de 1 a 20, en particular de 1 a 8 átomos de C. En el contexto del procedimiento del presente invento, la expresión "grupo de acilo" tiene una interpretación muy amplia. Abarca los grupos de acilo que derivan de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifátieos, aromáticos o heterocí-cucos tales como, en particular, los grupos de alcoxicar-bonilo, ariloxicarbonilo y principalmente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos de acilo de este tipo son los grupos de alcanoílo tales como el acetilo, propionilo y butirilo; los de aralcanoílo tales como el fenilacetilo; los de aroílo ta-les como el benzoílo o toluilo; loe de ariloxialcanoílo tales como el fenoxiacetilo; los de alcoxicarbonilo tales como el metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-tricÍoroetoxicarbor.ilo, terbutoxicarbonilo (BOC) , 2-yodoetoxicarbonilo; los de aral-quiloxicarbonilo tales como el carbobenzoxicarbonilo (CBZ, o también "Z") , 4-metoxibenciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxi-carbonilo (FMOC) ; los de arilsulfonilo tales como el Mtr (4-metoxi-2, 3, ß-trimet lfenil-sulfonilo) . Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, luego CBZ o Fmoc. Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y por consiguiente, presentar diversas formas estereoisómeras . La fórmula I abarca todas estas formas . Otro objeto del invento es un procedimiento para preparar les derivados del cromano de fórmula I, según ia reivindicación 1, y sus sales, en los cuales X representa O, procedimiento caracterizado porque con la ayuda de un catalizador enriquecido en un enantiómero se hidrogena un compuesto de fórmula II en donde R1, R2, R3, R4 tienen ios significados indicados en la reivindicación 1 y X representa O. También es objeto del invento un procedimiento para preparar los derivados del cromano de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales, en los cuales X representa H,H, procedimiento caracterizado porque con la ayuda de un catalizador enriquecido en un enantiómero se hidrogena un compuesto de fórmula II en donde R1, R2, R3, R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y X representa 0, y luego se lo reduce de manera usual . En particular, se descubrió que se puede hidrogenar la (2-acetilaminometil) -cromen-4-ona con diversos complejos de rodio y un enantiómero puro de difosfano, para obtener la (2-acetilaminometil) -croman-4-ona enriquecida en un enantiómero. También es objeto del invento un procedimiento para preparar derivados del cromano de fórmula I, caracterizado porque . el catalizador enriquecido en un enantiómero es un complejo de un metal de transición. El catalizador particularmente preterido es un complejo de un metal de transición que contiene un metal elegido del grupo formado por el rodio, iridio, rutenio y paladio. Otro objeto del invento es un procedimiento para pre-parar derivados del cromano de fórmula I, caracterizado porque como catalizador se emplea un complejo de un metal de transición en el cual el metal de transición se encuentra complejado con un ligando quiral de difosfano. A título de ejemplo se pueden nombrar los ligandos que se indican a continuación: (S)-EtDuphos: BINAP: (S.S)-Chiraphos: Ph., (S.

PPh, (S.R)-BPPFOH: (S,R)-PFcíBu: La obtención de un exceso del enantiómero (R) o (S) depende de la elección del enantiómerc (R) o (S) del ligando en el catalizador. En calidad de precursores de los ligandos quirales se emplean compuestos tales como, por ejemplo, Rh(COD)2OTf (rodio-ciclooctadien-triflato) , [Rh (COD) Cl] 2/ Rh(COD)2BF4/ [Ir(COD)Cl]2, Ir(COD)2BF4 o [Ru (COD) Cl2] x. Por lo general, los compuestos de fórmula I y los materiales de partida para su elaboración se preparan de acuerdo a métodos conocidos, tal como se describen en la literatura (por ejemplo, en ciertos trabajos estándar como los de Houben- eyl, "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de la Química Orgánica) , Georg-Thieme-Veriag, Stutt-gart) y en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas . También se puede hacer uso de variantes conocidas de estos métodos y que no se detallan en este texto. Si se desea, los materiales de partida se pueden preparar ín situ, pero de manera tal que en lugar de aislarlos de la mezcla de reacción se los hace reaccionar inmediatamente a continuación para formar los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula II son conocidos en parte; los compuestos desconocidos pueden ser preparados fácilmente de manera análoga a la de los compuestos conocidos . La -transformación conforme al invento de un compuesto de fórmula II, en la cual X representa O, en un compuesto de fórmula I, en la cual X representa O, se lleva a cabo con gas hidrógeno, con la ayuda de un catalizador enriquecido en un enantiómero y en un disolvente inerte tal como, por ejemplo el metanol o el etanol . Entre los disolventes inertes adecuados • se pueden men-cionar, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, 1,2-dicloro-etano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diciorometano; los alcoholes tales como el isopropanol, n-propanol, n-bu-tanol o terbutanol; los éteres tales como el dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los gii-coléteres tales como el etilenglicol monometil éter (metil-glicol) o el etilenglicol monoetil éter (etilglicol ) , etilenglicol dimetil éter (diglime) ; las cetonas tales como la acetona o la butanona, las amidas tales como la acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; los nitrilos tales como el acetonitrilo, los sulfóxidos tales como el dimetil-sulfóxido (DMSO) ; el sulfuro de carbono; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o nitrobenceno; los esteres tales como el acetato de etilo o eventualmente también las mezclas de los disolventes mencionados entre sí o con aqua. El tiempo de reacción para la hidrogenación enantiose-lectiva se encuentra, según las condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días, y la temperatura de reacción osci-la entre 0 y 150° , generalmente entre 20 y 130°.

La relación catalizador/sustrato se encuentra generalmente entre 1:2000 y 1:50, en particular preferentemente entre 1:1000 y 1:100. El tiempo de reacción se encuentra comprendido entonces entre 3 y 20 horas. La hidrogenación se lleva a cabo a una presión de hidrógeno de 1 a 200 bares, preferentemente de 3 a 100 bares. La transformación conforme al invento de un compuesto de fórmula II, en la cual X representa O, en un compuesto de fórmula I, en la cual X representa H,H, se lleva a cabo por hidrogenación con gas hidrógeno y la ayuda de un catalizador enriquecido en un enantiómero y en un disolvente inerte tal como, por ejemplo el metanol o el etanol, tal como se describió más arriba, seguida luego de una transformación del grupo 4-oxo en un grupo metileno en condiciones conocidas. La reducción se lleva a cabo preferentemente con gas hidrógeno y catálisis de un metal de transición (por ejemplo, por hidrogenación con níquel-Raney o Pd-carbón en un disolvente inerte tal como el metanol o etanol) . La transformación de compuestos de fórmula I, en los cuales R3, R4 representan COOalquilo, en compuestos de fórmula I, en los cuales R3, R4 representan COOH, se lleva a cabo, por ejemplo, con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°. La liberación de un resto R1 a partir de uno de los com-puestos de fórmula I se lleva a cabo - según el grupo protec-tor empleado - por ejemplo, con ácidos fuertes, convenientemente con ácido trifluoroacético (TFA) o perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes tales como el ácido clorhídrico o sulfúrico, con ácidos carboxílicos orgá-nicos fuertes tales como el ácido tricloroacético, o con los ácidos sulfónicos tales como el bencenosulfónico o el p-to-luenosulfónico. Es posible llevar a cabo la reacción en un disolvente inerte adicional, pero la presencia del mismo no es indispensable en todos los casos. En calidad de disolven-tes inertes se pueden emplear preferentemente los disolventes orgánicos como, por ejemplo, los ácidos carboxílicos tales como el ácido acético, los éteres tales como el tetrahidrofurano o el dioxano, las amidas tales como la dimetilfcr-mamida (DMF) , los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, también los alcoholes tales como el metanol, etanol o isopropanol, y el agua. También se pueden emplear las mezclas de estos disolventes. El ácido trifluoroacético se emplea preferentemente en exceso y sin el agregado adicional de otro disolvente; el ácido perclcrico se emplea en forma de una mezcla compuesta por ácido acético y ácido perclórico al 70% en una relación de 9:1. Las temperaturas de reacción se encuentran comprendidas convenientemente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°C, preferentemente entre 15 y 30°C. Los grupos BOC pueden ser escindido preferentemente con TFA en diclorometano o con HCl aprox. 3N a 5N en dioxano, a una temperatura comprendida entre 15 y 30°C. La escisión del grupo de acetilo se lleva a cabo conforme a métodos usuales (P.J.Kocienski, "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994) . Los grupos protectores que se separan por hidrogenólisis (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden ser escindidos, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, de un catalizador de metal noble tal como el paladio, convenientemente sobre un soporte como el carbón) . Los disolventes adecuados son los mismos que se han mencionado anteriormente, en particular, por ejemplo, los alcoholes tales como el metanol o el etanol o las amidas tales como la DMF. Por lo general, la hidrogenólisis se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 100°C y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bares, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 20 y 30°C y presiones comprendidas entre 1 y 10 bares. Una base de fórmula I se puede convertir en su sal por adición de un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte tal como el etanol, y por evaporación subsiguiente. Para esta reacción se adecúan, en particular, los ácidos que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Por lo tanto, se pueden emplear los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los , hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o bromhídrico, los ácidos fosfóricos tales como el ortofosfórico, el ácido sulfámico, luego también los ácidos orgánicos, en particular los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos monobásicos o polibásicos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos tales como, por ejemplo, el ácido fórmico, acético, propiónico, piválico, dietilacético, alónico, succínico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotínico, isonicotínico, me-tanosuifónico o etanosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxi-etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, nafta-lenomonosulfónico, naftalenodisulfónico y laurilsulfúrico. Las sales de ácidos no aceptables desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo los picratos, pueden ser empleadas para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I. Por el contrario, los compuestos de fórmula I pueden ser transformados con bases (por ejemplo, el hidróxido o carbonato de sodio o de potasio) en sus sales metálicas co-rrespondientes, en particular en sus sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, o en sus respectivas sales de amonio. También es objeto del invento el empleo de los compuestos de fórmula I como productos intermedios para la síntesis de medicamentos. Tales medicamentos se describen, por ejemplo, en la patente europea N° 0 707 007.

Por lo tanto, un objeto particular del invento es el empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en la síntesis del (R) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano y sus sales, empleo caracterizado porque a) se hidrogena un compuesto de fórmula II en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, R2, R3 y R4 representan H y X representa O, con la ayuda de un catalizador enriquecido en el enantiómero, b) porque a partir de la mezcla resultante de compuestos (R) y (S) de fórmula I, en la cual R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, R2, R3 y R4 representan H y X representa 0, mezcla que se encuentra enriquecida en el enantiómero en cuestión, se aisla por cristalización el enantiómero puro (R) de fórmula I , en la cual R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, R2, R3 y R4 representan H y X representa O, c) porque el enantiómero puro (R) de fórmula I, en la cual R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, R2, R3 y R4 representan H y X representa O, se reduce luego de manera usual, d) porque a partir del compuesto (R) de fórmula I, así obtenido, en la cual R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, R2, R3 y R4 representan H y X representa H,H, se escinde el resto R1, e) porque se transforma la (R) - (croman-2-ilmetil) -amina, así obtenida, en su sal por adición de ácido, que a su vez se hace reaccionar de manera conocida para obtener el (R) -2- [5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano que eventualmente se transforma en su sal por adición de ácido, considerando que el enantiómero (R) también puede ser recuperado por cristalización a partir de la mezcla (R,S) enriquecida en dicho enantiómero después de la etapa c) o después de la etapa d) . También es objeto del invento el empleo de los compuestos de fórmula I como productos intermedios para la síntesis de medicamentos que influyen sobre el sistema nervioso central . Todas las temperaturas indicadas en este texto es-tan dadas en °C. En los ejemplos que siguen, la expresión "se trabaja (o trata) de manera usual" significa lo siguiente: si es necesario, se agrega agua, en caso necesario se ajusta, según la constitución del producto final, a valores de pH compren-didos entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y/o por recristalización. Los valores de Rf están dados sobre gel de sílice. Ejemplos Datos experimentales (obtención del complejo, hidrogenación, ensayos anlíticos) : Todas las reacciones se llevaron a cabo en condiciones inertes (es decir, condiciones de reacción anhidras y en ausencia de oxígeno) . 1. Preparación de la solución del catalizador-sustrato: 1.1 Ejemplo: Se disolvieron 11,2 mg de Rh(COD)2Otf (rodio-ciclooctadien-triflato) en 5 ml de metanol y se enfriaron a 0°C. Luego se agregó una solución fría de 1,1 eq. de bisfosfano (por ejemplo, 12,6 mg de (R,R) -Skewphos) en 5 ml de metanol. Después de agitar durant 10 minutos a temperatura ambiente se mezcló la solución del complejo con la solución del sustrato que estaba compuesta por 110 mg de (2-acetilaminometil) -cromen-4-ona en 10 ml de metanol. 1.2. Ejemplo: Se disolvieron 51,4 mg (Rh(COD)Cl]2 en 4 mi de una mezcla de disolventes compuesta por tolueno/metanol 5:1, y se mezclaron luego con una solución compuesta por 5ml de tolueno, 1 ml de metanol y 1,1 eq. de bisfosfano (por ejemplo, 130,6 mg de (R) -BINAP) . A continuación se agregó 1 ml de esta solución del complejo del catalizador a 510,8 mg de (2-acetilami-nometil) -cromen-4-ona disuelta en 15 ml de tolueno y 3 ml de metanol . 2. Hidrogenación enanticselectiva.

La solución de catalizador-sustrato a ser hidrogenada fue introducida en un autoclave en contracorriente de gas protector. La atmósfera de gas protector fue reemplazada me-diante reiterados barridos con gas hidrógeno (atmósfera de H2 1 "a 5 bares). Las preparaciones análogas a 1.1 ya reaccionaron a temperatura ambiente y 5 bares de hidrógeno. Con los catalizadores similares al de 1.2. se obtuvieron los mejores resultados a 50°C y 80 bares de hidrógeno. En líneas gene-rales, la hidrogenación se interrumpió después de 15 horas. 3.Toma de muestra y ensayos analíticos Se tomó una muestra en la corriente del gas protector. Antes de determinar el exceso de enantiómero se separó el compiejo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo). El exceso de enantiómero del producto de hidrogenación se determinó por HPLC en fase quiral : Columna: Daicel Chiralcel OJ (I.D. x largo/mm: 4,6 x 250) Eluyente: n-hexano : isopropanol = 9:1 Flujo: 0,8 ml/min (18 bares, 28°C) Detección: UV 250 nm Tiempo de retención: Rc (R) = 27 min; Rt(S) = 29 min Al concentrar la solución cruda de hidrogenación se produjo la precipitación del producto. A través de la cristalización fraccionada se determinó un aumento del exceso de enantiómero. 4. Reducción subsiguiente Una vez comprobada la conversión completa se procedió a reducir el grupo ceto con paladio-carbón en la forma de una reacción en un solo paso. Se mezcló la solución cruda de la cetona, que provenía de la hidrogenación homogénea, con 10% en peso de paladio-carbón humedecido con agua (por ejemplo, para 1 g de (2-acetilaminometil) -cromen-4-ona se emplearon 100 mg de Pd/C humedecido con agua) y 1 ml de ácido acético glacial. Durante 14 horas se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 7 bares y a 50°C.

. Procesamiento del producto y ensayos analíticos Se separó el paladio-carbón por filtración. El exceso de enantiómero del producto de hidrogenación se determinó por HPLC en fase quiral : Columna: Daicel Chiralcel OJ (I.D. x largo/mm: 4,6 x 250) Eluyente: n-hexano : isopropanol = 9:1 Flujo: 0,8 ml/min (18 bares, 28°C) Detección: UV 250 nm Tiempo de retención: Rt (R) = 25 min; RC(S) = 27 min El exceso de enantiómero no se modificó durante la reducción con paladio-carbón. Al concentrar la solución cruda de hidrogenación se produjo la precipitación del producto. A través de la cristalización fraccionada se determinó un aumento del exceso- de enantiómero.

Enantioselectividades de la hidrogenación homogénea: Elab. Complejo metal-anionico Disolvente Presión %ee Nr. Lig. (agregado) 1. 18 Rh-OTf &?)-EtDup_?os CH2C12 55 S 2. 13 Rh-OTf-(?;?)-EtDuphos THF 44 S 3. 14 Rb.-OTf-(i?,i?)-EtDuphos MeeOH 64 S 4. 15 RJ?-OTf-(J?.i?)-EtDuphos EE 33 S . 6 Rh-OTf-(?i?)-EtD phos ¿PrrOH 20 S 6. 23a Rh-OTf-(i2,?)-EtDupl?os MeeOH 34 S 7. 23b Rh-OTf-(?i?)-EtDuphos MeeOH 36 S 8. 23c R -OTf-(i?,?)-EtDuphos MeeOH 45 S 9. 23d Ri -OTf-(i?.i? EtDuphos MeeOH 5 31 S . 12 u-Cll2-(?)-BINAP iPirOH 5 50 S (AgO»OCCF3) 11. 19 Rh-CUOíKS.SJ-Chixa hos iPrrOH 1 12. 20 Rh-OTf^^-DIOP THF 1 rae. 13. 20 Rh-OTf-(í.-?)-DIOP THF 3 8 R 14. 21 Rh-OTf-<??)-Skewphos THF 1 15. 22b Rh-OTf -SJ-BPPM MeeOH 1 7 S 16. 24a Rh-OTf-<?.5>BPPFOH MeeOH 1 54 R 17. 24b Ri -OTf-<?5)-BPPFOH MeeOH 1 54 R 18. 24c Rh-OTf ?SJ-BPPFOH MeeOH 5 63 R 19. 25a Rh-OTf-(?)-BINAP MteOH 1 I R . 25b R -OTf^?)-BINAP MeeOH 5 rae. 21. 26a Rh-OTf-íí.^-Norphos MeeOH 1 42 R 22. 26b h-OTf-(S,.5 Norphos MeeOH 5 60 R 23. 26c Ri?-O'Tf-(5'.5,)-Norphos iPirOH 5 12 R 24. 26d R -OTf-(JS',5)-Norphos THF 5 3 R . 27a Rh-OTf-^-Norphos MeeOH 8 64 R 26. 27b Rh-Cl-(í,5)-Norphos MeOH 8 40 R 27. 27c Rh.OTf-(5,^)-Norphos MeOH 30 65 R 28. 27d Rh-OTf-í$-S>Norphos MeOH 60 64 R 29. 28a Rh-OTf-{£?)-EtDUPhos MeOH 10 16 S . ,28b Rh-OTf-{?,J?)-EtDUPhos MeOH 30 28 S 3 1. 29a Rh-OTf-(?.5)-BPPFOH MeOH 10 55 R 32. 29b Rh-OTf-{?,5)-BPPFOH MeOH 30 56 R ^ ^ j -> . 37 Rh-C104-(-S', )-Chiraphos MeOH 10 30 R 34. 38 Rh-OTf-(5,-i)-DIOP MeOH 10 rae. . 39 R -?tf-(?,?)-Skewphos MeOH 10 46 S 36. 40 Rh-OTf-OS^-BPPM MeOH 10 9 S 37. 41 Ir-Cl-{S,5)-DIOP MeOH 10 S R 38. 42 Ir-Cl-{ ),J7)-DIOP CH3Cl2 10 7 S Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

^IVTNDICACIONES "Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1 . - Derivados del cromano de fórmula I caracterizados porque: R1 representa acilo de 1 a 6 átomos de C, -CO-R5 o un grupo protector de amino, R2 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, R3, R4 representan independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de C, CN, Hal o COOR
2, R5 representa fenilo no sustituido o mono o disustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de C, OR2 o Hal, X representa H,H u O, Hal representa F, Cl , Br o I , y las sales de estos compuestos. 2.- Enantiómeros de los compuestos de fórmula I.
3. - Compuestos de fórmula I , según la reivindicación 1 a) N- (4-oxo-croman-2-ilmetil) -acetamida; b) N- (croman-2-iimetil) -acetamida; c) (S) -N- (4-oxo-croman-2-ilmetil) -acetamida; d) (R) -N- (4 -oxo-croman-2-ilmetil) -acetamida; e) (S) -N- (croman-2 -ilmetil) -acetamida; f) (R) -N- (croman-2-ilmetil) -acetamida; y las sales de estos compuestos.
4. - Un procedimiento para preparar los derivados del cromano de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales, en los cuales X representa 0, caracterizado porque con la ayuda de un catalizador enriquecido en un enantiómero se hidrogena un compuesto de fórmula II en donde R1 , R2 , R3 , R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y X representa 0.
5. - Un procedimiento para preparar los derivados del cromano de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales, en los cuales X representa H,H, caracterizado porque con la ayuda de un catalizador enriquecido en un enantiómero se hidrogena un compuesto de fórmula II en donde R1, R2, R3, R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y X representa 0, y luego se lo reduce de manera usual .
6. - Un procedimiento para preparar derivados del cromano de fórmula I, según la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque el catalizador enriquecido en un enantiómero es un complejo de un metal de transición.
7. - Un procedimiento para preparar derivados del cromano de fórmula I, según las reivindicaciones 4, 5 ó 6, caracterizado porque el catalizador es un complejo de un metal de transición que contiene un metal "elegido del grupo formado por el rodio, iridio, rutenio y paladio.
8. - Un procedimiento para preparar derivados del cromano de fórmula I, según las reivindicaciones 4, 5, 6 ó 7, caracterizado porque el catalizador es un complejo de un metal de transición en el cual el metal de transición se encuentra complejado con un ligando quiral de difosfano.
9. - Empleo de los compuestos de fórmula I , según la reivindicación 1, como productos intermedios para la síntesis de medicamentos . 10.- Empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, como productos intermedios para la síntesis de medicamentos que influyen dobre el sistema nervioso central . 11.- Empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1 en la síntesis del (R) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano y sus sales, caracterizado porque b) se hidrogena un compuesto de fórmula II en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, R2, R3 y R4 representan H y X representa O, con la ayuda de un catalizador enriquecido en el enantiómero, b) porque a partir de la mezcla resultante de compuestos (R) y (S) dé fórmula I, en la cual R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, R2, R3 y R4 representan H y X representa O, mezcla que se encuentra enriquecida en el enantiómero en cuestión, se aisla por cristalización el enantiómero puro (R) de fórmula I, en la cual R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, R2, R3 y R4 representan H y X representa 0, c) porque el enantiómero puro (R) de fórmula I, en la cual R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, R2, R3 y R4 representan H y X representa O, se reduce luego de manera usual, d) porque a partir del compuesto (R) de fórmula I, así obtenido, en la cual R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, R2, R3 y R4 representan H y X representa H,H, se escinde el resto R1, e) porque se transforma la (R) - (croman-2-ilmetil) -amina, así obtenida, en su sal por adición de ácido, que a su vez se hace reaccionar de manera conocida para obtener el (R)-2-[5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano que even-tualmente se transforma en su sal por adición de ácido, considerando que el enantiómero (R) también puede ser recuperado por cristalización a partir de la mezcla (R,S) enriquecida en dicho enantiómero después de la etapa c) o después de la etapa d) . DERIVADOS DEL CROMANO RESUMEN DE LA INVENCIÓN Los derivados del cromano de fórmula I en aonae R1 representa acilo de 1 a 6 átomos de C, -CO-R5 o un grupo protector de amino, R2 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, R3, R4 representan independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de C, CN, Hal o COOR2, Rs representa fenilo no sustituido o mono o disustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de C, OR2 o Hal, X representa H,H u 0, Hal representa F, Cl, Br o I, y sus sales, son adecuados para ser empleados como productos intermedios en la síntesis de medicamentos.