MXPA01006068A - Acil tripeptidos heterociclicos sustituidos utiles como moduladores de receptor de trombina - Google Patents
Acil tripeptidos heterociclicos sustituidos utiles como moduladores de receptor de trombinaInfo
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Abstract
La invención estádirigida a acil tripéptidos heterocíclicos sustituidosútiles como moduladores de receptor de trombina, su uso en cicatrización de heridas y prevención de la agregación de plaquetas;también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden los acil tripéptidos heterocíclicos sustituidos de la presente invención y métodos para tratar condiciones mediadas por el receptor de trombina.
Description
ACIL TRIPEPTIDOS HETEROCICLICOS SUSTITUIDOS ÚTILES COMO MODULADORES DE RECEPTOR DE TROMBINA \ ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La trombina es una serinproteasa importante en la hemostasis y trombosis. Una de las acciones clave de la trombina es la activación del receptor. Un receptor de trombina funcional de humano (TR), clonado por Coughlin en 1991 (T. K. Vu, Cell 1991 , 64, 1057), se encontró que es un miembro de la superfamilia del receptor acoplado a proteína G (GPCR). La activación del receptor putativamente ocurre por el reconocimiento N-terminal y el rompimiento proteolítico en el enlace peptídico Arg-41/Ser-42 para revelar un N-terminal truncado. Esta nueva secuencia del receptor, la cual tiene un SFLLRN (Ser-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn) N-terminal actuando como ligando acoplado al sitio de reconocimiento del receptor, puede disparar la activación y la transducción de la señal que lleva a la agregación plaquetaria. Los péptidos análogos basados en este hexapéptido también han mostrado buena actividad agonista llevando a la agregación plaquetaria. Desde 1991 , se clonaron otros dos receptores activados por proteasa con homología extensiva al receptor de trombina, "PAR-2" y "PAR-3," y se encontró que se activaban similarmente por secuencias de hexapéptido N-terminal. Por lo tanto, los agonistas/antagonistas del receptor de trombina, tales como aquellos incluidos en esta invención, pueden ser útiles para activar/antagonizar estos receptores también activados por proteasas. La activación del receptor de trombina por los compuestos agonistas de esta invención puede mimetizar los papeles de la trombina en la reparación tisular. La trombina puede iniciar efectos relacionados a la cicatrización, así como: incrementar la permeabilidad vascular para permitir la entrada de células y fluido dentro de tejidos dañados (A.B. Malik, Semin. Thromb. Haemostasis 1986, 184); incrementar la síntesis de PDGF por células endoteliales (J. M. Harían, J. Cell Biol. 1986, 103, 1129); e incrementar la adhesión de plaquetas, monocitos, y neutrófilos a células endoteliales (M.P. Bevilacqua, Science 1989, 243, 1160). La reparación tisular en ratas siguiendo a incisión quirúrgica se acelera por el uso de trombina (D. H. Carney, J. Clin. Invest. 1992, 89, 1469). Así, los agonistas de receptor de trombina pueden ser útiles como agentes de cicatrización o en la reparación tisular. Los antagonistas basados en péptidos del receptor de trombina en ésta presente invención pueden mostrar eficiencia en contra de infarto miocardial, choque, restenosis, angina, aterosclerosis, y ataques isquémicos en virtud de su habilidad para prevenir agregación plaquetaria. El receptor de trombina también ha sido identificado en otros tipos celulares: células endoteliales, fibroblastos, osteosarcoma, músculo liso, y neuronal/glia. La activación de trombina de las células endoteliales sobrerregula la P-selectina para inducir adhesión leucocitaria polimorfonuclear - una respuesta inflamatoria a los vasos sanguíneos (Y. Sugama, J. Cell Biol. 1992, 119, 935).
En los fibroblastos, la activación del receptor de trombina induce la proliferación y transmisión de señales mitogénicas (D. T. Hung, J. Cell Biol. 1992, 116, 827). La trombina ha sido implicada en la proliferación de osteoblastos a través de su activación de las células osteoblásticas (D.N. Tatakis, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991 , 174, 181 ). La trombina ha sido implicada en la regulación y contracción de neuronas (K. Jalink, J. Cell. Biol. 1992, 118, 411). Por lo tanto, en este contexto, los compuestos antagonistas de esta invención también pueden ser útiles en contra de inflamación, restenosis, cáncer, osteoporosis, y alteraciones neurodegenerativas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a compuestos representados por la siguiente fórmula general (I):
(O
en donde A-i, A2, A3, X, Y y Z se definen posteriormente. Estos compuestos son moduladores del receptor de trombina y pueden ser útiles ya sea como agonistas en cicatrización y en reparación de tejido o como antagonistas en infarto miocardial, choque, restenosis, angina, aterosclerosis, ataques isquémicos, inflamación, cáncer, osteoporosis o alteraciones neurodegenerativas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Más particularmente, la presente invención esta dirigida a compuestos de la siguiente fórmula (I):
(D en donde Ai es un residuo de aminoácido alquilo seleccionado a partir de Cha, Leu e He, un residuo de aminoácido alquilo amino seleccionado a partir de Arg y Lys, o un residuo de aminoácido arilo seleccionado a partir de Phe, sustituido con Phe, Tyr, o Trp; A2 es un residuo de aminoácido alquilo amino seleccionado a partir de Lys, Orn, Arg, y homo Arg; A3 es un residuo de aminoácido arilo seleccionado a partir de Phe, Phe, Tyr, Trp, fenil-Gly, 2-tienil-Ala y 3-tienil-Ala sustituido, un residuo de aminoácido alquilo seleccionado a partir de Cha, Leu e lie, un aminoácido alquilo amino seleccionado a partir de Asn y Gln, o un residuo de aminoácido alquilo amino seleccionado a partir de Arg, homo Arg, Orn y Lys; X se selecciona a partir de CO, CS, o SO2;
Y se selecciona a partir de arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteriletilenilo, heteroariletilenilo sustituido, arilacriloamidoheteroarilo, arilacriloamidoheteroarilo sustituido, heteroarilacrilamidoheteroarilo y heteroarilacrilamidoheteroarilo sustituido, preferiblemente, Y no es pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido, fenilo o 2-aminofenilo; más preferiblemente, Y se selecciona a partir de heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilacrilamidoheterioarilo, y arilacrilamidoheteroarilo sustituido; Z se selecciona a partir de NH2, NH-alquilo, NH-aralquilo, o un residuo de aminoácido alquilo amino seleccionado a partir de Arg-NH2; y en donde todos los aminoácidos son de la configuración L; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los compuestos de fórmula (I), el residuo de aminoácido que comprende los sustituyentes A-i, A2, y A3 que se unen a la porción adyacente de acuerdo con la nomenclatura estándar de manera que el amino terminal (N-terminal) del aminoácido se dibuja a la izquierda y el carboxilo terminal del aminoácido se dibuja a la derecha. Así, por ejemplo, en el compuesto 1 , en donde Ai es Cha, A2 es Arg y A3 es Phe, el N-terminal del Cha (A2) se une al sustituyente X y el carboxilo terminal del Cha (A2) se une al N-terminal del A2 sustituyente (Arg), similarmente, el N-terminal del Arg (A2) está unido al carboxilo terminal del Ai sustituyentes y el carboxilo terminal de Arg (A2) está unido al N-terminal del sustituyente A3 (Phe), similarmente, el N-terminal del (A3) está unido al carboxilo terminal del sustituyente A2 y el carboxilo terminal del (A3) está unido al sustituyente Z. Cuando un grupo particular está "sustituido" (por ejemplo, Phe, heterocicloalquilo, heteroarilo, acrilamidoheteroarilo), ese grupo puede tener a partir de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo (I, Br, Cl, F), alquilo C-t-Cß, alcoxilo Ci-Cs, amino, amido, carboxilo, ciano, nitro, alquilo Ci-Ca fluorinado, alcoxilo C-?-C8 fluorinado o arilo (preferiblemente, fenilo o sustituyentes de fenilo). El termino "sujeto" como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, el cual ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimento. El termino "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, significa esa cantidad de compuesto activo o de agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo observado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, el cual incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o alteración a ser tratada. Como se usa aquí, a menos que de otra manera se mencione alquilo y alcoxilo cuando se usan solos o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas lineales o ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen meti!, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n- hexilo, 2-hexilo y 2-metilpentiIo. Los radicales alcoxilo son éteres de oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada previamente descritos. Los grupos cicloalquilo contienen de 3 a 8 carbonos en el anillo y preferiblemente de 5 a 7 carbonos. Similarmente, los grupos alquenilo y alquinilo incluyen cadenas lineales y ramificadas de alquenos y aíquinos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo. El término "arilo" como se usa aquí, solo o en combinación con otros términos, representa un grupo hidrocarburo aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, fenantrilo, antrilo, bifenilenilo, fluorenilo, o azulenilo. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo y bifenilenilo. El término "heterocicloalquilo" como se usa aquí representa un sistema de anillo saturado monocíclico no sustituido o sustituido establemente con tres a siete miembros monocíclicos el cual consiste de átomos de carbono y a partir de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno o de azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar unidos a cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en la creación de una estructura estable. Los ejemplos de dichos grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidroimidazoliio, tetrahidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona y oxadiazolilo. El término "heteroarilo" como se usa aquí representa un sistema de anillo aromático monocíclico no sustituido o sustituido establemente con cinco o seis miembros o un sistema de anillo heteroaromático benzofusionado no sustituido o sustituido con nuevo o diez miembros el cual consiste de átomos de carbono y a partir de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de N, O, ó S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno o de azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los grupos heteroarilo pueden estar unidos a cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en la creación de una estructura estable. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a piridilo, piridazinilo, tienilo, furaniio, imidazolilo, isoxazol?lo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo o quinolinilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirrolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tienilo, triazolilo y quinolinilo. El término "aralquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, feniletilo). Similarmente, el término "aralcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, benciloxi).
El término "acilo" como se usa aquí significa un radical orgánico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (de cadena ramificada o lineal) derivado a partir de un ácido orgánico por la remoción de un grupo hidroxilo. El término "amido" se refiere al grupo C(O)NH ó C(O)NH2. El término "carbonilo" se refiere al grupo C(O). El término "arilacrilamidoheteroarilo" como se usa aquí significa un grupo arilo unido a un etileno el cual está unido a un grupo amido el cual está unido a un grupo heteroarilo, en donde el término "arilo", "amido" y "heteroarilo" son como se definió anteriormente. El término "arilacrilamidoheteroarilo" puede por lo tanto referirse a un grupo tal como Aril-C=C-C(O)-NH-heteroarilo, con un ejemplo específico de dicho grupo "arilacrilamidoheteroarilo" siendo 5-(-Me-cinamamido)triazol-3-ilo o teniendo la estructura
Se pretende que la definición de cualquier constituyente o variable en una ubicación particular en la molécula sea independiente de sus definiciones aquí en esta molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución de los compuestos de ésta invención pueden seleccionarse por un experto en la técnica para proveer compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la técnica así como por aquellos métodos anteriormente aquí establecidos. Como se usa aquí, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto el cual resulte, directamente o indirectamente, a partir de las combinaciones de los ingredientes específicos en las cantidades especificadas, así como cualquier producto el cual resulte, directamente o indirectamente, a partir de las combinaciones de los ingredientes específicos en las cantidades especificadas. Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La sal farmacéuticamente aceptable generalmente toma una forma en la que el nitrógeno del heterociclilo amino-substituido o una cadena lateral de un aminoácido básico está protonada con un ácido inorgánico u orgánico. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen hidroclórico, hidrobrómico, hidriódico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metansulfónico, hidroxietansulfónico, bencensulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos que pueden ser derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo hacia los compuestos requeridos. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" debe abarcar el tratamiento de varias alteraciones descritas con los compuestos específicamente descritos o con un compuesto que probablemente no ha sido específicamente descrito, pero el cual se convierte al compuesto específico in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. En donde los compuestos de conformidad con esta invención que tienen al menos un centro quiral, estos pueden de conformidad existir como enantiómeros. En donde los compuestos proseen dos o más centros quirales, estos pueden adicionalmente existir como diastereómeros. Se entiende que todos dichos isómeros y las mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, la mayoría de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir con polimorfos y como tales se pretende que estén incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (por ejemplo, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también se pretende que estén abarcados dentro del alcance de esta invención. Hasta la presente invención realizada por los solicitantes, los antagonistas conocidos de receptor de trombina fueron péptidos (por ejemplo, agonistas del péptido PAR-1) que tienen una secuencia mínima con longitud de cinco aminoácidos. Los solicitantes han descubierto inesperadamente el presente agonista del receptor de trombina el cual está significativamente truncado o que contiene un heterociclo dentro del esqueleto peptídico como una unidad peptidomimética. Particularmente preferidos son los compuestos de la presente invención que pueden ser útiles como agonistas del receptor de trombina que incluye aquellos compuestos mostrados en el cuadro 1 , los cuales muestran valores EC5o para agregación plaquetaria y unión IC5o al receptor de trombina. Los aminoácidos tienen la configuración absoluta de "L" a menos que se especifique de otra manera.
CUADRO 1
O ?-c NH2 # Y Al A2 As ECm(M) Unión (M) 1 5-H2N-1,2,4-tr¡azol-3-¡lo Cha Arg Phe
0.75 1.9 2 5-Bromopiridin-3-ilo Cha Arg Phe 0.4? 1.7 3 2-Cromonilo Cha Arg Phe 0.51 1.6
4 5-(Me-cinamamido)tr¡azol-3-ilo Cha Arg Phe
0.76 4.2 5 5-Naftilacr¡lamidotriazol-3-ilo Cha Arg Phe
0.99 16 6 QuinoxaIin-2-ilo Cha Arg Phe 1.0: 3.1 7 5-(CI-cinamamido)triazol-3-ilo Cha Arg Phe 1.14 1.4 8 6-Aminop¡p"din-3-¡lo Cha Arg Phe 1.24 2.0 9 5-H2N-1,2,4-triazol-3-ilo Cha Arg Phe-Arg 1.21 0.5 10 Tiadiazol-4-ilo Cha Arg Phe 1.28 9.4 11 5-(2,3-d¡MeO-c¡namam¡do)triazol-3-¡lo Cha Arg Phe 1.64 6.4 12 5-(-F-cinamam¡do)triazol-3-iIo Cha Arg Phe 1.72 2.2 13 5-(m-N?2-c¡namam¡do)triazol-3-¡lo Cha Arg Phe 1.89 8.5 14 5-(o-N?2-cinamam¡do)triazol-3-¡lo Cha Arg Phe 1.89 1.6 15 Piridin-3-iio Cha Arg Phe 1.97 1.3 16 5-(m-CI-cinamam¡do)triazoI-3-¡lo Cha Arg Phe 2.38 15 17 5-H2N-1 ,2,4-triazoI-3-ilo Phe Arg Phe 2.4 2.1 18 5-H2N-1,2,4-triazol-3-ilo Cha Lys Phe 2.67 5.4 19 5-H2N-1,2,4-triazol-3-ilo Cha Arg Cha 2.8 2.0 20 5-H2N-1 ,2,4-triazol-3-ilo Cha Arg Fenilglicina 3.13 7.1 21 5-(tiofen-2-iIacrilam¡do)triazol-3-ilo Cha Arg Phe 2.9 4.4 22 3-H2N-p¡raz¡n-2-i!o Cha Arg Phe 4.2 8.5 23 Trans 2-(3-pirid¡l)et¡len¡lo Cha Arg Phe 2.6 5.5 24 5-(p-MeO-c¡namamido)tr¡azol-3-ilo Cha Arg Phe 5.6 4 25 5-(p-CN-cinamamido)triazol-3-ilo Cha Arg Phe 5.8 31 26 5-(p-F-cinamamido)triazol-3-¡lo Cha Arg Phe 7.9 1.7 27 2-H2N-piridin-3-ilo Cha Arg Phe 8.8 2.3
a Arg Tyr 9.7 6 29 5-H2N-1 ,2,4-triazol-3-ilo Cha Arg 2- Thaia
11 4 30 Piridin-2-ilo Cha Arg Phe 14 4 31 5-(p-fenil-cinamamido)tr¡azol-3-ilo Cha Arg Phe 25 12 32 N-(p-F-fenilalanil)-piperidin-3-ilo Cha Arg Phe 26 2 33 5-(Cinamam¡do)triazol-3-ilo Cha Arg Phe 28 6 34 5-(-feniI-cinamamido)tr¡azol-3-ilo Cha Arg Phe 28 3 38 3-aminofenilo Cha Arg Phe 2.9 2 39 1-bifen¡lo Cha Arg Phe (56o/.)1 13 40 2-bifenilenilo Cha Arg Phe 1.2 2.4 41 Benzimidazol-5-ilo Cha Arg Phe 4
1. Porcentaje de agregación inducida a 50 M. Particularmente preferidos son los compuestos de la presente invención que pueden ser útiles como antagonistas del receptor de trombina o antagonistas/antagonistas mezclados que incluyen aquellos compuestos mostrados en el cuadro 2, los cuales muestran valores IC50 para la inhibición de agregación plaquetaria (agregación de plaquetas filtradas en gel inducida pro trombina) y unión IC50 al receptor de trombina. Los aminoácidos contienen la configuración absoluta "L" a menos que se denote de otra manera.
CUADRO 2
Y A1 A2 X ICso M) Unión (M) 5-(CI-cinamamido)triazol-3-ilo Cha Arg Co
3.6 1.4 5-(Tien-2-ilacriIamido)triazol-3-ilo Cha Arg Co 5.4 4.4 5-(Cinamamido)triazol-3-ilo Cha Arg Co 9.8 6.4 5-(Cinamamido)triazol-3-i!o Cha Arg Co 14 4.2 5-(F-cinamamido)triazol-3-ilo Cha Arg Co 19 3.1 6-Cinamamidopiridin-3-ilo Cha Arg Co 26 2.2 5-CI, 3-Me-benzotiofen-2-ilo Cha Arg So2 8.4 4.6 5-(p-F-cinamamido)triazol-3-ilo Cha Arg Co 13 1.7 Benzotiofano-2-ilo Cha Arg Co 21 2.3 1-naftiio Cha Arg So2 7.8 1.7 2-naftilo Cha Arg So2 12.52.1
Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención son: (5-Bromop¡ridin-3-il)carbon¡l-ciclohexilalanila-arginil.fenilalaninamida; 2-Cromonilcarbonil-ciclohexilalanila-arginil-fenilalaninamida; (5-Aminotriazol-3-il)carbonil-ciclohexilalanil-arginil-fenilalaninamida; [5-(Metil)cinamamidotriazol-3-il] carbonil-ciclohexilalanila-arginil-fenilalaninamida; {5-[3-(1-Naftilo)acrilamido]triazol-3-il}carbonil-ciclohexilalanil-arginil-fenilalaninamida; [Quinoxalin-2-il]carbonil-ciclohexilalanil-arginil-fenilalan¡namida; [5-(o-Clororcinamamido)triazoI-3-il]carbonil-ciclohexilalanil-arginil-fenilalaninamida; (6-Aminopiridin-3-il)carbonil-ciclohexilalanil arginil-fenilalaninamida; (5-Aminotriazol-3-il)carbonil-fenilalanil-argin¡l-fenilalanil-argininamida; (5-Aminotriazol-3-il)carbonil-ciclohexilalanil-lisin¡l-fenilalaninamida; {5-[3-(2-Tienil)acrilamido]triazol-3-il}carbonil-ciclohexilalanil-arginil-fenilalaninamida;
[5-c¡namamidotriazol-3-il]carbon¡l-ciclohexilalan¡l-argin¡l-fenilalaninamida; (6-Cinamamidopiridin-3-il)carbon¡l-ciclohexilalanil-arginil-fenilalaninamida; o (5-Cloro-3-metil-benzotiofén-2-il)carbonil-ciclohexilalanil,arginil-fenilalaninamida; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los moduladores de esta invención pueden prepararse usando química de fase sólida como se muestra en el esquema A.
ESQUEMA A
1 ) piperidina/DMF 1 ) piperidina/DMF
Resina de amida inicial Fmoc-Ag-Resina 2) Fmoc-A3-OH 2) Fmoc-A2-OH agente acoplador agente acoplador
1) piperidina/DMF 1 ) piperidina/DMF Fmoc-A ^-A"3-R' esina t- : — — — *• Fmoc-A1-A2-A3-Resina — *- 2) Fmoc-ArOH 2) agente acoplador agente acoplador Y-X-OH
TFA Y-X-A1-A2-A3-Resina Y-X-A1-A2-A3-NH2
1 ) Desprotección 2) agente acoplador ácido aril acrílico
Ar¡lacrilamido-heteroarilo -X-A.1-A2-A3-Resína
TFA
Arilacri lami do-hete roari lo -X-A1 -A2-A3-NH2
Así, las resinas, está de protegida por Fmoc vía agitación usando piperidina o cualquier dialquilamina en un solvente apropiado tal como DMF, lavado con solvente fresco y entonces acoplado con un aminoácido protegido A3 por Fmoc usando los reactivos de acoplamiento adecuados tales como diisopropilcarbodimida (DIC) o diciciohexilcarbodiimida (DCC) o cloruro de Bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-C1) junto con hidroxibenzotriazol (HOBT) en DMF u otro solvente aprótico y polar. Después del lavado, el aminoácido cargado en la resina se desprotege por Fmoc como anteriormente se mencionó con una dialquilamina en DMF y se acopla de nuevo con el segundo aminoácido protegido A2 por Fmoc con un agente de acoplamiento como se menciona anteriormente. Esta resina carga con tripéptido Fmoc se desprotege adicionalmente con dialqullamina en DMF, o con un solvente apropiado, y se acopia de nuevo al aminoácido Ai Fmoc usando un agente acoplador como anteriormente se mencionó. La resina tripéptido se desprotege con una dialquilamina en DMF y se acopla al ácido substituido Y-X-OH con un agente de acoplamiento apropiado. En este punto el producto puede romperse a partir de la resina usando un ácido fuerte tal como ácido tricloroacético (TFA) en cualquier solvente inerte, tal como DCM, para dar el péptido amino 1. Sin embargo, si el grupo Y posee una funcionalidad de amino protegido, tal como Fmoc-amino, éste puede desprotegerse y el producto amino-péptido puede romperse a partir de las resinas o la amina liberadas puede hacerse reaccionar adicionalmente antes de escindirla del péptido a partir de la resina. Así, el Fmoc puede removerse usando una dialquialmina en DMF como se mencionó anterior y el amino-péptido puede ser 1) agotado a partir de la resina con TFA o 2) acoplado con un ácido aril acrílico, usando un agente de acoplamiento apropiado tal como BOP-C1 , y el producto puede romperse a partir de las resinas con TFA para dar el péptido 11. Siguiendo esta ruta general, la preparación del compuesto 1 como se describe en el esquema 1 se prepara, como se describe en más detalle en la sección experimental.
ESQUEMA 1
Resina de amida inicial
Resina
1) Piperidina 2) DIC/HOBT HN-N C?2H
Alternativamente, los compuestos pueden prepararse vía una química de fase de solución normal como se muestra en el esquema B.
Esquema B:
Esq.1/páq. 23
ZH 1) DEA /ACN Fmoc-Ag-OH Fmoc-Aß-Z >• Fmoc-A2-A3-Z agente acoplador 2) agente acoplador Fmoc-A2-OH
1) DEA /ACN 1) DEA /ACN Y-X-ArA2-A3-Z >- Fmoc-A1 -A2-A3-Z • 2) agente acoplador 2) agente acoplador Fmoc-A1-OH Y-X-OH
Así, el aminoácido protegido A3 por Fmoc puede acoplarse con
una amina ZH usando los agentes de acoplamiento normal tales como DIC o DCC y HOBT en solventes apróticos dipolares tales como acetonitrilo (ACN) o dimetil formamida (DMF). El producto aislado puede entonces desprotegerse por Fmoc con dietilamina (DEA), u otra dialquilamina, en un solvente aprótico dipolar tal como ACN, y la amina resultante acoplada al segundo aminoácido protegido A2 por Fmoc. Este dipéptido puede similarmente desprotegerse como anteriormente se mencionó y acoplarse con una agente acoplador apropiado con el aminoácido Ai protegido por Fmoc para dar el tripéptido-Fmoc. La desprotección del grupo Fmoc con una diafquilamina se sigue por
acoplamiento de esté tripéptido al ácido Y-X-OH usando un agente de acoplamiento tal como DIC con HOBT para dar el producto 111. Usando esta ruta general, la síntesis del compuesto 2, se preparó como se describe en el esquema 2, y se describe adicionalmente en la sección experimental.
La utilidad de los compuestos de la fórmula (I) para actuar como moduladores del receptor de trombina puede determinarse de acuerdo con los procedimientos aquí descritos en los ejemplos 4 a 5. La presente invención por lo tanto provee un método para tratar una condición mediada por la modulación del receptor de trombina en un sujeto que lo necesite el cual 2
comprende la administración de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas como se definen aquí en una cantidad efectiva para tratar la condición. Adicionalmente, la presente invención incluye el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por la modulación del receptor de trombina. El compuesto puede administrarse a un paciente por cualquier ruta convencional de administración, incluyendo, pero no limitada a, administración intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradermal y parenteral. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para preparar las composiciones farmacéuticas de ésta invención, uno o más compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos de ésta invención como el ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de conformidad con las técnicas de compuestos farmacéuticos convencionales, cuyo vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. Para preparar las composiciones en forma de dosis oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales puede emplearse. Así, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los vehículos adecuados y aditivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes edulcorantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, tabletas en forma de cápsula, cápsulas de gel y tabletas, los vehículos adecuados y los aditivos incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Debido a su facilidad en la administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de unidad de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso los vehículos farmacéuticos sólidos obviamente se emplean. Si se desea, las tabletas pueden tener un recubrimiento de azúcar o un recubrimiento entérico por técnicas estándar. Para los parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, junto con otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayudar a la solubilidad o para la conservación, que pueden incluirse. Las soluciones inyectables también pueden prepararse, en cuyo caso pueden emplearse los vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, inyección, medidas de cucharitas de té y similares, una cantidad de ingrediente activo necesario para administrar una dosis efectiva como se describió anteriormente. Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, medidas de cucharitas de té y similares, de alrededor de 0.03 mg a 100 mg/kg (preferiblemente 0.1-30 mg/kg) y pueden ser dadas a una dosis de alrededor de 0.1-300 mg/kg/día (preferiblemente 1-50 mg/kg/día). Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos de los pacientes, la severidad de la condición a ser tratada y los compuestos a ser empleados. Puede emplearse el uso de la administración ya sea diaria o post-periódica. Preferiblemente estas composiciones están en formas de unidad de dosis a partir de tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones parenterales estériles o suspensiones, aerosoles dosificados o aspersiones líquidas, gotas, ampolletas, dispositivos de autoinyección o supositorios; para administración parenteral oral, intranasal, sublingual o administración rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para una administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede adaptarse para proveer una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes para formar tabletas convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a éstas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo está dispersado homogéneamente a través de la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida entonces se subdivide en formas de dosis unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen alrededor de 0.1 a alrededor de 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las 5 tabletas o pildoras de la composición novedosa pueden recubrirse o de otra manera componerse para proveer una forma de dosis que permita la ventaja
< de acción prolongada, por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis interna y un componente de dosis externa, esta última estando en la forma de una cubierta exterior sobre la primera. Los dos componentes pueden
estar separados por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto dentro del duodeno o a donde será llevado para su liberación. Una variedad de materiales pueden usarse para dichas cubiertas entéricas o recubrimientos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos con
dichos materiales como shellac, cetil alcohol y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las que las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para administración oral o mediante inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente edulcorados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones edulcoradas con
aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elixires y vehículos farmacéuticamente similares. Los agentes de dispersión o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen goma sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrán, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. En donde los procesos para la preparación de los compuestos de conformidad con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los .enantiómeros individuales pueden preparase ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido:-)-di-p-toluo¡I-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-1 -tartárico seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por la formación de esteres diastereoméricos o amidas, seguidos por la separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna quiral de HPLC. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos reactivos o sensibles o cualquiera de las moléculas concernidas. Esto puede lograrse por medios de protección de grupos convencionales tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wliey & Sons, 1991. Los grupos de protección pueden removerse en una etapa subsecuentemente conveniente usando métodos conocidos a partir de la técnica. El método para tratar condiciones moduladas por el receptor de trombina descrito en la presente invención también puede llevarse a cabo 5 usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se definen aquí y un vehículo farmacéuticamente
? aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre alrededor de 0.01 mg y 100 mg preferiblemente entre 5 a 50 mg del compuesto, y puede estar constituida dentro de cualquier forma adecuada para el modo de
administración seleccionado. Los vehículos incluyen necesariamente excipientes farmacéuticos inertes, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, edulcorantes, endulzantes, conservadores, colorantes, y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas,
tabletas en forma de cápsulas, cápsulas (cada una incluyendo liberación inmediata, tiempo de liberación y liberación sostenida de la formulación), granulos y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones. 20 Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrase en forma 2
intranasal vía uso tópico de vehículos ¡ntranasales adecuados, o vía parches de piel transdermales y conocidos por aquellos expertos en la técnica. Para ser administrado en la forma de un sistema de aplicación transdermal, la dosis de administración será, por supuesto, continua más que intermitente a través del régimen de dosis. Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente fármaco activo puede combinarse con un vehículo oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable e inerte tal como el etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, los aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes desintegrantes y agentes edulcorantes también pueden incorporarse dentro de la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán y similares. Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión edulcorados adecuadamente tal como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa, y similares. Para la administración parenteral, se desean las suspensiones estériles y soluciones. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa. El compuesto de la presente invención también puede administrase en la forma de un sistema de administración de liposomas, tales 5 como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una
•y variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolina. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos
individuales a los que se acoplan las moléculas de compuestos. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con copolímeros solubles como vehículos fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, . copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol, o
polietileneoxidepolilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutiérico, poliortoésteres, poliacetales, polihidroxipiranos,
policianoacrilatos y entrecruzados o copolímeros de hidrogeles amfipáticos bloqueados. Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y de conformidad con los regímenes de dosis establecidos en la técnica cuando se requiera el tratamiento de alteraciones trombóticas. La dosis diaria de los productos puede variar en un amplio intervalo a partir de 0.01 a 1,000 mg por humano adulto por día. Para la administración oral, las composiciones preferiblemente se proveen en la forma de tabletas que contienen, 0.01, 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a ser tratado. Una cantidad efectiva del fármaco ordinariamente se administra a un nivel de dosis de alrededor de 0.1 mg/kg a alrededor de 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de alrededor de 1 a alrededor de 50 mg/kg por peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día. Las dosis óptimas a ser administradas pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular a ser tratado, incluyendo edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, resultarán en la necesidad de ajustar las dosis. Para preparar las composiciones farmacéuticas de ésta invención, uno o más compuestos de fórmula (I) o sales de ios mismos de ésta invención como ei ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de conformidad con las técnicas de compuestos farmacéuticos convencionales, cuyo vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. Para preparar las composiciones en forma de dosis oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales puede emplearse. Así, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los vehículos adecuados y aditivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes edulcorantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, tabletas en forma de cápsula, cápsulas de gel y tabletas, los vehículos adecuados y los aditivos incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Debido a su facilidad en la administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de unidad de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso los vehículos farmacéuticos sólidos obviamente se emplean. Si se desea, las tabletas pueden tener un recubrimiento de azúcar o un recubrimiento entérico por técnicas estándar. Para los parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, junto con otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayudar a la solubilidad o para la conservación, que pueden incluirse. Las soluciones inyectables también pueden prepararse, en cuyo caso pueden emplearse los vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, inyección, medidas de cucharitas de té y similares, una cantidad de ingrediente activo necesario para administrar una dosis efectiva como se describió anteriormente. Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán, por unidad 5 de dosis, por ejemplo tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, medidas de cucharitas de té y similares, de alrededor de 0.03 mg a 100 mg/kg
"¥ (preferiblemente 0.1-30 mg/kg) y pueden ser dadas a una dosis de alrededor de 0.1-300 mg/kg/día (preferiblemente 1-50 mg/kg/día). Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos de los pacientes,
la severidad de la condición a ser tratada y los compuestos a ser empleados. Puede emplearse el uso de la administración ya sea diaria o post-periódica. Los siguientes ejemplos se establecen para ayudar en el entendimiento de la invención, y no se pretende y no están considerados para limitar en ningún sentido el establecimiento de la invención en las
reivindicaciones que siguen a continuación. Los aminoácidos protegidos fueron conseguidos a partir de Novabiochem, Synthetech o Bachem Bioscience Inc. Todos los demás químicos se consiguieron a partir de Aldrich Chemical Company, Inc. El espectro 1H RMN de alto campo se registró en un espectrómetro Bruker AC- 20 300 a 300 MHz, y las constantes de acoplamiento se dan en Herz. Los microanálisis se llevaron a cabo en los laboratorios Robertson Microlit, Inc., Madison, New Jersey. En los ejemplos y a través de esta aplicación, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados citados a continuación:
ACN Acetonitrilo BOP-CI Cloruro de Bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fbsfínico DCM Diclorometano DCC Diciciohexilcarbodiimida DIC Diisopropilcarbodiimida DEA Dietilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilfonnamida Et20 Éter dietílico Fmoc Fluorenilmetoxicaronilo HOBT Hidroxibenzotriazol Me Metilo Ph Fenilo Pmc 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo TA Temperatura ambiente TFA Acido trifluoroacético
Las abreviaturas de aminoácidos se definen a continuación:
Arg Arginina Asn Asparagina Cha Ciclohexilalanina Gln Glutamina hArg Homoarginina hFe Homofenilaianina He Isoleucina Leu Leucina Lys Lisina Om Ornitina Phe Fenilalanina Phgly Fenilglicina 2-Thala 2-Tienilalanina 3-Thaia 3-Tieniiaianina Trp Triptofano Tyr Tirosina
EJEMPLO 1 N-(5-Amino-1 , 2, 4-triazol-3-il)carbonil-ciclohexilalanil-arqin¡nil- fenilalanina amida (1)
1
La resina de amida inicial (4.0g, 3.24 mm) se colocó en un reactor de reloj de arena en fase sólida y se agitó (con burbujeo de nitrógeno) con piperidina al 20%/DMF (25 mL) por 1 hr. La solución se secó y la resina se lavó con DMF (4X), DCM (3X), y DMF (3X). La resina se combinó con Fmoc-pHe-OH (3.77 g, 9.75 mm), HOBT (1.5 g, 9.75 mm) y DIC (1.23 g, 9.75 mm) en DMF (25 mL) y se agitó en el reactor por 16 hr a temperatura ambiente. La solución se secó y la resina se lavó con DMF (5X) y DMF (4X) y se secó in vacuo. Una porción (1.0 g, 0.80 mm) se agitó en el reactor a temperatura ambiente con piperidina al 20%/ DMF (15 mL) por 1 hr, la solución se secó y la resina se lavó con DMF (4X), DCM (3x). Esto se combinó con Fmoc-Arg (Pmc)-OH (1.84 g, 2.4 mm), HOBT (0.37 G, 2.4 mm), y DIC (0.31 g, 2.4 mm) en DMF (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 16 hr. Después de secar la solución, la resina se lavó con DMF (4X), y DCM (3X). La mitad de este lote se lavó con DMF (3X) y entonces se agitó con piperidina al 20%/DMF (10 mL) por 1 hr. La solución se secó y la resina se lavó con DMF (4X), DCM (3X), y DMF (3X) y entonces se combinó con Fmoc-Cha-OH (0.47 g, 1.2 mm) HOBT (0.18 g, 1.2 mm) y DIC (0.15 g, 1.2 mm) en DMF (10 mL) y se agitó por 16 hr a temperatura ambiente. La solución se secó y la resina se lavó con DMF (4X), DCM (3X), y DMF(3X) y se trató con piperidina al 20%/DMF por 1 hr. La solución se secó y la resina se lavó con DMF (4X) y entonces se combinó con ácido Fmoc-3-amino-1 , 2, 4-triazol-5-carboxílico (0.42 g, 1.2 mm) HOBT (0.18 g 1.2 mm), y DIC (0.15 g, 1.2 mm) en DMF (10mL) y se agitó a temperatura ambiente por 16 hr la solución se secó, y la resina se lavó con DMF (4X), DCM (3X) y entonces se agitó con piperidina al 20%/ DMF (15 mL) por 1 hr. La solución se secó y la resina se lavó con DMF (4X), y DCM (3X) y se secó bajo un flujo de nitrógeno. La resina fue entonces agitada con 99% TFA (20 mL) a temperatura ambiente por 1.5 hr. La solución de TFA se colectó y se evaporó in vacuo a un aceite, el cual fue triturado con Et2O (3X) para dar un sólido blanco (152 mg). La purificación fue llevada a cabo vía un HPLC de fase reversa usando 0.16% TFA en ACN/TFA al 0.20% en agua (35:65) y después de la liofilización se obtuvo un sólido flocular blanco 1 (120 mg). Análisis calculado para C27H4-1N11O4 • 2.25 TFA • 1.0 H2O (858.26): C, 44.08; H, 5.13; N, 17.95; F, 14.94. Se encontró: C, 43.82; H, 5.27; N, 17.91 ; F, 14.50.
FAB-MS m/e 584.9 (MH+). 1H RMN (DMSO/D2O) 7.25 (m, 5H), 4.5 (dd, 1 H), 4.4 (dd, 1 H), 4.28 (dd, 1 H), 3.1-2.95 (m, 3H), 2.8 (dd, 1 H), 1.8-1.35 (m, 11 H), 1.3-1.0 (m, 4H), 0.9 (m, 2H)
EJEMPLO 2 N-f5-Bromopirid¡n-3-il-carbonil)-ciclohexilalanil-arqininil-fenilalanina amida (2)
Fmoc-fenilalanina amida (3.87 g, 10 mm) se agitó en ACN (100 mL) y se añadió DEA (5 mL) y agitó a TA por 1 hr. La solución se evaporó in vacuo a un aceite, el cual fue triturado 3X con hexano (100 mL) y se disolvió en ACN (100 mL); Fmoc-Arg (PMC)-OH (6.63 g, 10 mm) y se añadió HOBT (1.53 g. 10 mm), seguido por DCC (4.1 g, 20 mm) y la solución se agitó a TA. El subproducto de urea se filtró y el filtrado se evaporó in vacuo a un aceite, el cual fue triturado 3X con hexano (100 mL). El producto crudo se agitó en (ACN (100 mL) y se añadió DEA (5 mL) y agitó a TA por 1 hr. La solución se evaporó in vacuo a un aceite, el cual fue triturado 3X con hexano (100 mL) a un sólido. Este dipéptido se combinó en ACN (100 mL) con Fmoc-Cha-OH (3.93 g, 10 mm) y HOBT (1.53 g, 10 mm) y entonces se añadió DIC (2.52 g, 20 mm) y la reacción se agitó TA por 16 hr. El tripéptido sólido se filtró; el tripéptido también pudo recuperarse a partir del filtrado vía la evaporación y cromatografía en columna del gel de sílice. El tripéptido (5.0 g, 5 mm) se agitó en ACN (100 mL) que contenía DEA (5 mL) hasta que la desprotección se completó y entonces se evaporó in vacuo y se trituró con hexano 3X (100 mL). Este se combinó en ACN (100 mL) y el ácido 5-bromonicotínico (1.01 g, 5 mm) y HOBT (0.76 g, 5 mm) se añadieron dentro, seguidos por DIC (1.26 g, 10 mm) y agitados a TA por 16 hr. La solución se evaporó in vacuo y se purificó vía cromatografía en columna de gel de sílice. Este producto protegido entonces se agitó con DCM/TFA (1 :1 ; 50 mL) por 1 hr y entonces se evaporó in vacuo a un aceite, el cual fue triturado 3X con Et2O (100 mL) para obtener un sólido blanco 3 como una sal de trifluoroacetato: MS m/e 657.4/659.4 (MH+). 1H RMN (DMSO) 9.0 (s, 1 H), 8.9 (s, 1 H), 8.8 (d, 1 H), 5.5 (s, 1 H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.4 (s, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 4.5 (m, 2H), 4.2 (q, 1H), 4.0 (s, 1 H), 3.0 (m, 1 H), 2.8 (q, 1 H), 1.3-1.8 (m, 12H), 1.1 (m, 4H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 3
Como una modalidad específica de una composición oral, 100 mg del compuesto 1 del ejemplo 1 se formularon con lactosa finamente divida suficiente para proveer una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel dura de tamaño O.
Biología Los compuestos de la presente invención modulan la activación de plaquetas inducida por el rompimiento proteolítico de la trombina a partir de su receptor de superficie de plaquetas, y por lo tanto activando/inhibiendo la agregación plaquetaria. Se espera que los compuestos que exhiben actividad agonista ayuden en la cicatrización y reparación tisular, mientras que los compuestos antagonistas pueden ser útiles para tratar alteraciones trombóticas mediadas por plaquetas tales como trombosis arterial y venosa, infarto agudo al miocardio, reoclusión seguida por terapia trombolítica y angioplastía, y una variedad de alteraciones vaso-oclusivas.
EJEMPLO 4 Ensayo de unión al receptor de trombina in vitro
Las membranas CHRF (Jones, Biochim. Biofis. Acta 1992, 1136, 272) se descongelan de -70°C, se centrifugan a velocidad máxima por 5 minutos, se lavan dos veces con amortiguador de unión (HEPES 50 mM que contiene MgCI2 5 mM y BSA al 0.01 %), y se resuspenden en amortiguador de unión (25 g/100 mL). 100 I de las membranas se añaden a las cajas 24-Wallac y se envían al aparato Tomtech. En un experimento típico, 6 I de las muestras (a partir de 125 g/mL de la caja intermediaria, DMSO al 20%) y 44 I de amortiguador se envían a las cajas (la concentración final de compuestos es 3.7 g/mL, DMSO al 0.6%). Similarmente, 6 I de DMSO al 20% y 44 I de amortiguador se envían tanto a la columna 1 (NSB) como a la columna 12 (TB). 10 I De Ser-pFPhe-Har-Leu-Har-Lys-Tyr-NH2 (721-40; de agua deionizada 500 M) se añade a la columna 1. 50 I de 721-40 tritiado (actividad especifica 46 Ci/mmol) se añade a todos los pozos. Las cajas se mezclan bien por 20 segundos, se incuban por 30 minutos, y entonces se cosechan con HEPES 10 mM/NaCI 138 mM usando el cosechador Skatron. Los filtros (filtros GF/C Brandel FPXLR 296 se presumergen 3h en polietilenimida al 0.5% en HEPES/N-acetilglucosamida 0.1 M) y se depositan en sarán wrap y se secan por 3 minutos en el horno de microondas, y se colocan en bolsas de muestra (Wallac 1450-432). Se añaden 4.5 mL de fluido de centelleo (Betaplate Scint 1205-440). Las bolsas se sellan, se colocan en cassettes de filtros (Wallac 1450-104), y se analizan en el contador microbeta.
EJEMPLO 5 Ensayo de agregación plaquetaria del agonista in vitro/ensavo de inhibición de agregación plaquetaria inducida por trombina filtrada en gel
El porcentaje de la agregación plaquetaria se calcula como un incremento en la transmisión de luz de un concentrado de plaquetas tratado con el compuesto en contra de un concentrado de plaquetas tratado con el control. La sangre humana se obtiene a partir de donadores normales, libres de fármacos dentro de tubos que contienen citrato de sodio 0.13 M. El plasma rico en plaquetas (PRP) se colecta por centrifugación de la sangre completa a 200 x g por 10 min a 25°C. El PRP (5 mL) se filtra en un gel a través de Sefarosa 2B (volumen de cama 50 mL), y el conteo plaquetario se ajusta a 2x107 plaquetas por muestra. Los siguientes constituyentes se añaden a una cubeta siliconizada: filtrado de plaquetas concentrado y amortiguador de Tyrode (NaCI 0.14 M, KCI 0.0027 M, NaHCO3 0.012 M, Na2HPO 0.76 mM, glucosa 0.0055 M, 2 mg/mL de BSA y HEPES 5.0 mM a pH 7.4) en una cantidad igual a 350 I, 50 I de calcio 20 mM y 50 I del compuesto prueba. La agregación se monitorea en el agregómetro BIODATA por los 3 minutos siguientes a la adición del agonista (trombina 50 I de 1 unidad/mL). A pesar que las especificaciones anteriores enseñan los principios de la presente invención, con los ejemplos provistos para los propósitos de ilustración, se entenderá que la practica de la invención abarca todas las variaciones usuales, adaptaciones y/o modificaciones como se encuentren dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (17)
1.- Un compuesto representado por la fórmula general (I): 0) en donde Ai es un residuo de alquilo aminoácido seleccionado a partir de Cha, Leu e lie, un residuo de alquilo aminoácido amino seleccionado a partir de Arg y Lys, o un residuo de arilo aminoácido seleccionado a partir de Phe, Phe sustituida, Tyr, o Trp; A2 es un residuo de alquilo aminoácido amino seleccionado a partir de Lys, Orn, Arg, y homo Arg; A3 es un residuo de arilo aminoácido seleccionado a partir de Phe, homo Phe, Tyr, Trp, fenil-Gly, 2-tienil-Ala y 3-tienil-Ala, un residuo de alquilo aminoácido seleccionado a partir de Cha, Leu e lie, un alquilo aminoácido amido seleccionado a partir de Asn y Gln, o un residuo de alquilo aminoácido amino seleccionado a partir de Arg, homo Arg, Om y Lys; X se selecciona a partir de CO, CS, o SO2; Y se selecciona a partir de arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariletilenilo, heteroariletilenilo sustituido, arilacriloamidoheteroarilo, arilacriloamidoheteroarilo sustituido, heteroarilacrilamidoheteroarilo y heteroarilacrilamidoheteroarilo sustituido, preferiblemente, se provee que Y no es pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido, fenilo o 2-aminofenilo; Z se selecciona a partir de NH2, NH-alquilo, NH-aralquilo, o un residuo de alquilo aminoácido amino seleccionado a partir de Arg-NH2; y en donde todos los aminoácidos son de la configuración L; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque A3 es un residuo de arilo aminoácido seleccionado a partir de Phe, homo Phe, Tyr, Trp, fenil-Gly, 2-tienil-Ala y 3-tienil-Ala, un residuo de alquilo aminoácido seleccionado a partir de Cha, Leu e lie, un alquilo aminoácido amido seleccionado a partir de Asn y Gln, o un residuo de alquilo aminoácido amino seleccionado a partir de Arg, homo Arg, Orn y Lys; y Y se selecciona a partir de heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilacriloamidoheteroarilo, arilacriloamidoheteroarilo sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ai es un residuo de alquilo aminoácido seleccionado a partir de Cha, Leu e lie, o un residuo de arilo aminoácido seleccionado a partir de Phe, Phe sustituida, Tyr, o Trp; A2 es un residuo de alquilo aminoácido amino seleccionado a partir de Lys o Arg; A3 es un residuo de arilo aminoácido seleccionado a partir de Phe, Phe sustituida, Tyr, Trp, fenil-Gly y 2-tienil-Ala; X se selecciona a partir de CO o SO2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. • 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X es CO; Y se selecciona a partir de benzotiofenilo, benzotiofenilo substituido, piridinilo, piridiniio substituido, triazolilo, triazolilo substituido, cromonilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo substituido, pirazinilo, pirazinilo substituido, piridiletilenilo, piridiletilenilo substituido, cinamamido-triazolilo, cinamamido-triazolilo substituido, tiofenilacrilamido-triazolilo, o naftilacrilamido-triazolilo; Z se selecciona a partir de NH2 o Arg-NH2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Ai se selecciona a partir de Cha o Phe; A2 se selecciona a partir de Arg o Lys; A3 se selecciona a partir de Phe; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque se selecciona a partir de: (5-Bromopiridin-3-il)carbonil-ciclohexilalanila-arginil.fenilalaninamida; 2-Cromonilcarbonil-ciclohexilalanila-arginil-fenilalanlnamida; (5-Aminotriazol-3-il)carbon¡l-ciclohexilalanil-arginil-fenilalaninamida; [5-(Metil)cinamamidotriazol-3-il] carbonil-ciclohexilalanila-arginil-fenilalaninamida; {5-[3-(1 - Naftilo)acrilam¡do]triazol-3-il}carbonil-c¡clohexilalanil-arginil-fenilalaninam¡da; [Quinoxalin-2-il]carbonil-c¡clohexilalanil-arginil-fenilalaninamida; [5-(o- Clororcinamamido)triazol-3-¡l]carbonil-ciclohexilalanil-arginil-fenilaIan¡namida; (6-Aminopiridin-3-iI)carbonil-ciclohexilalanil arginil-fenilalaninamida; (5-Aminotriazol-3-¡l)carbon¡l-fenilalanil-arginil-fenilalanil-arg¡ninamida; (5- Aminotriazol-3-¡l)carbonil-cicIohexilalanil-lisinil-fenilalaninamida; {5-[3-(2- TieniI)acr¡lamido]triazol-3-il}carbonil-ciclohexilalanil-arginil-fenilalaninamida; [5-cinamamidotriazol-3-il]carbonil-ciclohexilaIanil-arginil-fenilalan¡namida; (6-Cinamam¡dopiridin-3-il)carboniI-ciclohexilalanil-arginil-fenilalaninamida; o (5-Cloro-3-metil-benzotiofén-2-il)carbonil-ciclohexilalaniI,arginil-fenilalaninamida; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 7 - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto como se reclama en la reivindicación 1. 8.- Una composición farmacéutica hecha al mezclar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 9.- Un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10.- Un método para tratar una condición mediada por la modulación del receptor de trombina en un sujeto que lo necesite que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto como se reclama en la reivindicación 1. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la condición se selecciona a partir de cicatrización de heridas, reparación tisular, infarto al miocardio, choque, restenosis, angina, aterosclerosis, ataque isquémico, inflamación, cáncer osteoporosis, o alteraciones neurodegenerativas. 1
2.- El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de alrededor de 0.1 a alrededor de 300 mg/kg/día. 1
3.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de alrededor de 1 a alrededor 50 mg/kg/día. 1
4.- Un método para tratar una condición modulada por el receptor de trombina en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición como se reclama en la reivindicación 7. 1
5.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la condición se selecciona a partir de cicatrización de heridas, reparación tisular, infarto al miocardio, choque, restenosis, angina, aterosclerosis, ataque isquémico, inflamación, cáncer osteoporosis, o alteraciones neurodegenerativas. 1
6.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de alrededor de 0.1 a alrededor de 300 mg/kg/día. 1
7.- El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de alrededor de 1 a alrededor de 50 mg/kg/día.
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