MXPA01005898A - Metodo y paquete para almacenar un recipiente presurizado que contiene un farmaco - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método y paquete (22) para almacenar un recipiente presurizado (34) que estálleno de una formulación de fármaco, a una presión predeterminada.La formulación de fármaco incluye una mezcla de un fármaco y un propulsor. El paquete que encierra el recipiente presurizado, previene substancialmente el ingreso de vapor de agua y materia en forma de partículas, hacia el paquete, a la vez que permite el egreso del propulsor que pueda fugarse desde el recipiente presurizado.

Description

MÉTODO Y PAQUETE PARA ALMACENAR UN RECIPIENTE PRESURIZADO QUE CONTIENE UN FÁRMACO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método y paquete para almacenar un recipiente presurizado que contiene un fármaco.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Por razones ambientales, se ha presentado un cambio para remplazar los clorofluorocarburos (CFC) (conocidos también simplemente como "fluorocarburos") tales como el Pll, P114 y P12 con propulsores de hidrofluoroalcano tales como el HFA-134a y HFA-227. Cuando estos propulsores de hidrofluoroalcanos se usan como un propulsor en un sistema de distribución de fármaco, presurizado, pueden ocurrir varios problemas técnicos con varias formulaciones de fármacos. También, es necesario modificar la estructura de los inhaladores de dosis medida para conseguir una estabilidad óptima y la formación del aerosol. Un mecanismo de almacenamiento para un inhalador de dosis medida (MDI) usa un tubo de plástico que REF.: 129920 tiene una tapa liberable para cerrar el tubo. La tapa liberable para este tubo emplea un desecante para absorber la humedad presente en el tubo. Esos tubos de plástico incrementan típicamente el costo de fabricación y requieren de procesos de fabricación complejos y/o caros. Esos tubos son frecuentemente voluminosos y por lo tanto requieren una cantidad significativa de espacio para almacenamiento con relación al tamaño del recipiente colocado dentro del tubo de plástico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de un método y paquete para almacenar un recipiente presurizado rellenado con un propulsor y un fármaco, que prevenga substancialmente el ingreso de vapor de agua y materia en forma de partículas, hacia el paquete de almacenamiento, y que a la vez permita el egreso del propulsor para incrementar la vida en anaquel y el funcionamiento del fármaco y del propulsor. Además, existe una necesidad en la técnica para proporcionar un método y paquete para almacenar un recipiente presurizado rellenado con un fármaco y un propulsor, que sea efectivo desde el punto de .vista de costos y que no requiera de procesos complejos de fabricación y que a su vez encierre eficientemente el recipiente para maximizar el espacio de almacenamiento disponible. Un objeto principal de la presente invención es proporcionar un método y paquete para almacenar un recipiente presurizado, en donde el recipiente presurizado esté rellenado con un fármaco y un propulsor y en donde el método y paquete prevengan substancialmente el ingreso de vapor de agua y materia en forma de partículas, hacia el paquete, y que a la vez permita el egreso del propulsor, por lo cual se prolongue la vida en anaquel del fármaco y se mantenga o incremente el funcionamiento del fármaco y del propulsor. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un método y paquete para almacenar un recipiente presurizado rellenado con un fármaco y un propulsor, en donde el método y paquete absorban substancialmente la humedad residual que se encuentre en el paquete que encierre el recipiente presurizado, que a veces se encuentra presente sobre la superficie exterior del recipiente presurizado, antes de sellar el recipiente presurizado dentro del paquete. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método y paquete para almacenar un recipiente presurizado que incluya un fármaco y un propulsor, que reduzca substancialmente los costos de fabricación y que a la vez reduzca substancialmente la complejidad del proceso de fabricación para el paquete. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método y paquete para almacenar un recipiente presurizado que tenga un fármaco y propulsor, que se abra fácilmente y que se pueda desechar con facilidad. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un método y paquete para almacenar un recipiente presurizado que tenga un fármaco y un propulsor, por el cual el propulsor satisfaga preferentemente las guias gubernamentales que prohiben el uso de los CFC. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método y paquete para almacenar un recipiente presurizado que incluya un fármaco y un propulsor, que no requiera de dispositivos mecánicos complejos para envolver o encerrar el recipiente presurizado y que a la ^vez reduzca substancialmente la cantidad de espacio de almacenamiento necesaria para el recipiente presurizado, en donde el paquete se amolde substancialmente a la forma del recipiente presurizado. El paquete es de forma amorfa debido a los materiales flexibles a partir de los cuales está hecho. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método y paquete que forme un volumen encerrado que almacene un recipiente presurizado en un ambiente controlado, en donde el recipiente presurizado esté aislado de condiciones ambientales dañinas tales como la humedad, polvo, luz y vapor de agua y otra materia en forma de partículas. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un articulo manufacturado que comprenda un aparato distribuidor de aerosol, integral, una formulación de fármaco y un paquete flexible. Además, un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación de fármaco y portador con material de empaque que tenga etiquetado e información relacionada a la composición contenida en el mismo e impresa sobre el mismo. Adicionalmente, otro objeto de la invención es proporcionar un articulo de manufactura, que tenga un folleto, boletín informativo, aviso, impreso, u hoja impresa que contenga información del producto. Estos y otros objetos de la presente invención se satisfacen proporcionando un sistema de almacenamiento para recipientes, que comprende: una formulación de fármaco que comprende una mezcla de un fármaco y un propulsor; un recipiente presurizado, rellenado con la formulación del fármaco a una presión predeterminada; y un paquete flexible para envolver y sellar el recipiente presurizado, proporcionando un volumen encerrado en el que se coloque el recipiente presurizado, el paquete flexible es impermeable al vapor de agua y permeable al propulsor, el paquete flexible previene substancialmente el ingreso del vapor de agua y de la materia en forma de partículas, hacia el volumen encerrado, y a la vez permite el egreso del propulsor. Además, éstos y otros objetos de la presente invención se consiguen también proporcionando un método de almacenamiento de un recipiente, que comprende las etapas de: proporcionar un material de empaque flexible, el cual es impermeable al vapor de agua y permeable a un propulsor; rellenar un recipiente con una formulación de fármaco que comprende un fármaco y el propulsor, a una presión predeterminada; envolver el recipiente con el material de empaque flexible para formar un volumen encerrado en el que se coloque el recipiente adentro; y sellar el paquete flexible que a su vez cierre el volumen encerrado, el paquete flexible previene substancialmente el ingreso de vapor de agua y materia en forma de partículas hacia el volumen encerrado, y a la vez permite el egreso del propulsor desde el volumen encerrado. Además, estos y otros objetos de la presente invención se satisfacen mediante un inhalador de dosis medida, empacado, que comprende: un inhalador de dosis medida que comprende un recipiente y una válvula dosificadora del fármaco, una formulación de fármaco presurizada en el recipiente, que comprende un propulsor y un fármaco dispersado o disuelto en el propulsor; y una envoltura de material flexible que encierra el inhalador de dosis medida, la envoltura está hecha de un material impermeable a la humedad o substancialmente impermeable a la humedad. También, estos y otros objetos de la presente invención se consiguen proporcionando un articulo fabricado, que comprende: un aparato distribuidor de aerosol para distribuir cantidades dosificadas de material fluido desde un depósito, el aparato comprende un recipiente que define un depósito, una válvula distribuidora; una formulación de fármacos localizada dentro del aparato distribuidor de aerosol, que comprende un medicamento seguro y efectivo y un propulsor farmacéuticamente aceptable; y un paquete flexible para envolver y sellar el recipiente, proporcionando un volumen encerrado en el que se coloca el recipiente presurizado, el empaque flexible es substancialmente impermeable al vapor de agua e impermeable al propulsor, el empaque flexible previene substancialmente el ingreso de vapor de agua y de materia en forma de partículas, hacia el volumen encerrado, a la vez que permite el egreso del propulsor. Estos y otros objetos de la presente invención se consiguen también proporcionando un método para mejorar el rendimiento de un producto, que comprende las etapas de: proporcionar un material de empaque flexible hecho de al menos de una capa que se pueda sellar térmica, al menos una capa de un metal de papel metálico delgado, y una capa protectora; el material de empaque flexible es impermeable al vapor de agua y permeable a un propulsor; rellenar un recipiente con una formulación de fármaco que comprenda un fármaco y un propulsor, a una presión predeterminada; envolver el recipiente con el material de empaque flexible para formar un volumen encerrado en el que el recipiente esté colocado adentro; y sellar el paquete flexible que a su vez cierre el volumen encerrado, el paquete flexible previene substancialmente el ingreso de vapor de agua y materia en forma de partículas hacia el volumen encerrado y a la vez permite el egreso del propulsor desde el volumen encerrado. Otra modalidad de la presente invención se enfoca a un sistema de almacenamiento de un sistema presurizado, que comprende una formulación de fármaco que contiene una mezcla de un fármaco y un propulsor; un recipiente presurizado rellenado con la formulación de fármaco a una presión predeterminada; un paquete flexible para envolver y sellar el recipiente presurizado proporcionando un volumen encerrado en el que se coloca el recipiente presurizado; y un desecante en el volumen encerrado. Un alcance de aplicabilidad adicional de la presente invención será evidente a partir de la descripción detallada proporcionada posteriormente. Sin embargo, deberá comprenderse que la descripción detallada y ejemplos específicos, aunque indican modalidades preferidas de la invención, se proporcionan únicamente a manera de ilustración, dado que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención serán evidentes a los experimentados en la técnica a partir de esta descripción detallada .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La presente invención se comprenderá de manera más completa a partir de la descripción detallada proporcionada a continuación y a partir de los dibujos adjuntos que se proporcionan únicamente a manera de ilustración, y por lo tanto no son limitativos de la presente invención, y en donde: La Figura 1 es una vista en elevación, en planta, del paquete para almacenar un recipiente presurizado de la presente invención; La Figura 2 es una vista lateral del paquete para almacenar un recipiente presurizado de la presente invención; La Figura 3 es una vista inferior en corte, del paquete para almacenar un recipiente presurizado de la presente invención; La Figura 4 es una vista de sección transversal del paquete para almacenar un recipiente presurizado de la presente invención; La Figura 5 es una vista de sección transversal de una válvula dosificadora que podría usarse en la presente invención; y La Figura 6 es una vista lateral del segundo recipiente con una etiqueta del producto que se coloca sobre el medio de envoltura de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Recipientes Presurizados Los recipientes presurizados útiles en la invención incluyen cualesquiera recipientes en los que se pueda almacenar un fármaco y un propulsor. En los inhaladores de dosis medida (MDI) ocurren a veces fugas lentas del propulsor, y la presente invención es particularmente útil en inhaladores de dosis medida que pueden tener fugas lentas. El recipiente presurizado es preferentemente un inhalador de dosis medida o una lata de dosis medida. El término "Inhalador de dosis medida" o "MDI" se refiere a una unidad que comprende una lata, una tapa plegada que cubre la boca de la lata, y una válvula dosificadora de fármacos situada en la tapa, mientras que el término "sistema de MDI" incluye también un dispositivo acanalador apropiado. El término "lata de MDI" significa el recipiente sin la tapa y la válvula. El término "válvula dosificadora de fármaco" o "válvula de MDI" se refiere a una válvula y sus mecanismos asociados que suministran una cantidad predeterminada de la formulación de fármaco a partir de un MDI con cada activación. El dispositivo acanalador puede comprender, por ejemplo, un dispositivo accionador para la válvula y un conducto cilindrico o de tipo cono, a través del cual se pueda suministrar el medicamento desde la lata del MDI llena, a través de la válvula del MDI hacia la nariz o boca de un paciente, por ejemplo un accionador de boquilla. La relación de partes de un MDI típico se ilustra en la Patente Norteamericana No. 5,261,538 incorporado en la presente como referencia. Un MDI ejemplar se describe en la WO 96/26755, el contenido completo de la cual se incorpora en la presente como referencia. Otros recipientes presurizados, ejemplares, para el uso en los MDI se describe en la WO 96/32151, WO 96/32345, WO 96/32150 y WO 96/32099. El recipiente presurizado 34 es preferentemente un frasquito fabricado a partir de aluminio. Sin embargo, otros materiales no están más allá del alcance de la presente invención. Otros materiales para el recipiente presurizado 34 incluyen, aunque no están limitados a, aleaciones ferrosas, aleaciones no ferrosas tales como acero inoxidable, materiales cerámicos, polímeros, materiales compuestos, y mezclas de los mismos. Los recipientes apropiados, que contienen un recubrimiento polimérico sobre el interior de los mismos, se describen en la WO 96/32151. Más a menudo, la lata y tapa del MDI están fabricadas de aluminio o una aleación de aluminio, aunque se pueden usar otros metales que no se vean afectados por la formulación del fármaco, tales como el acero inoxidable, una aleación de cobre o chapa de estaño. Una tapa para MDI se puede fabricar también de vidrio o plástico. Sin embargo, preferentemente las latas de MDI empleadas en la presente invención están fabricadas de aluminio o una aleación del mismo. Ventajosamente, se pueden emplear latas para MDI de aluminio reforzado o aleación de aluminio. Esas latas de MDI reforzadas son capaces de soportar un recubrimiento que particularmente someta a esfuerzos, y condiciones de curado, por ejemplo, temperaturas particularmente altas, que pueden requerirse para ciertos polímeros de fluorocarburos . Las latas de MDI reforzadas, que tienen una tendencia reducida a malformaciones bajo altas temperaturas incluyen las latas de MDI que contienen paredes laterales y una base de espesor aumentado y latas de MDI que comprenden una base substancialmente elipsoidal (que incrementa el ángulo entre las paredes laterales y la base de la lata) , en lugar de la base hemisférica de las latas estándares para MDI . Las latas para MDI que tienen una base elipsoidal ofrecen la ventaja adicional de facilitar el proceso de recubrimiento. Las latas de MDI incluyen latas de MDI suministradas por Presspart de Cary, North Carolina, Estados Unidos de Norteamérica o del Reino Unido, o por Neotechnic del Reino Unido. Las latas de MDI tienen típicamente un diámetro en el cuello de 20 milímetros, aunque puede usarse cualquier diámetro de cuello apropiado y la altura puede variar desde 30 milímetros hasta 60 milímetros. La válvula dosificadora de fármaco consiste de partes fabricadas usualmente de acero inoxidable, de un polímero farmacológicamente inerte y resiste al propulsor, tal como acetal (polioximetileno) , poliamida (por ejemplo Nylon ) , policarbonato, poliéster, polímero de fluorocarburo (por ejemplo TeflonMR) o una combinación de estos materiales. Adicionalmente, las juntas y anillos "O" toroidales de varios materiales (por ejemplo hules de nitrilo, poliuretano, resina de acetilo, polímero de fluorocarburo) , u otros materiales elastoméricos se emplean en la válvula y alrededor de la misma. , Las válvulas de MDI preferidas tienen volúmenes típicos de la cámara de dosificación, de 25 a 63 microlitros. Las válvulas tienen preferentemente un faldón de férula para adecuarse a una lata con un diámetro en el cuello de 20 milímetros. Los proveedores típicos de válvulas de MDI incluyen Valois Pharm, Francia; Bespak de Europa o del Reino Unido; o Neotechnic del Reino Unido.

Fármacos Los fármacos (a los que también se hace referencia como "medicamentos") y combinaciones de fármacos, preferidos, se describen en la WO 96/32151, WO 96/32345, WO 96/32150 y WO 96/32099, el contenido total de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Estos fármacos incluyen, por ejemplo, el propionato de fluticasona o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, dipropionato de beclometasona o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, salmeterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y albuterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Los medicamentos pueden seleccionarse, por ejemplo, de analgésicos, por ejemplo, codeina, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina, preparaciones anginales, por ejemplo diltiazem; antialérgicos, por ejemplo cromoglicato, ketotifen o nedocromil; agentes antiinfecciosos como por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistaminicos, por ejemplo, metapirileno; antiinflamatorios por ejemplo beclometasona (por ejemplo el dipropionato) , flunisólido, budesonido, tipredano o acetónido de triamcinolona; antitusivos, por ejemplo noscapina; broncodilatadores, por ejemplo salbutamol, salmeterol, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina, o (-) - -amino-3, 5-dicloro-a [ [ [6- [2- (2-piridinilo) etoxi] hexil] -amino] -metil] bencenmetanol; diuréticos, por ejemplo amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas por ejemplo aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; proteinas y péptidos terapéuticos, por ejemplo insulina o glucagón. Será claro para una persona experimentada en la técnica que, en donde sea apropiado, los medicamentos se pueden usar en la forma de sales (por ejemplo como sales de amina o metales alcalinos o como sales de adición de ácido) o como esteres (por ejemplo esteres de alquilo inferior) o como solvatos (por ejemplo hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento y/o para minimizar la solubilidad del medicamento en el propulsor. Adicionalmente, se puede usar cualquier combinación apropiada de fármacos en la presente invención. Por ejemplo, se puede usar el Serétido (fluticasona y Serevent) en la presente invención. Cuando el fármaco esté presente en la forma de partículas, las partículas del fármaco tienen usualmente un tamaño de partículas convencional menor que 20 micrones, preferentemente de 0.5 a 10 micrones, más preferentemente de 1 a 5 micrones. El tamaño de partícula se mide preferentemente como un diámetro aerodinámico promedio de la masa. El fármaco se incluye usualmente en una cantidad de al menos de aproximadamente 0.01% en peso de la composición, preferentemente en una cantidad de entre 0.02 y 0.5% en peso.

Propulsores Los "Propulsores" usados en la presente significan líquidos farmacológicamente inertes, con puntos de ebullición desde aproximadamente la temperatura ambiente (desde 25 °C hasta aproximadamente -25 °C que de manera individual o en combinación ejercen una alta presión de vapor a temperatura ambiente, incluyendo los CFC tales como el Freón e hidrofluorocarburos. Con la activación del sistema de MDI, la alta presión de vapor del propulsor en el MDI fuerza una cantidad dosificada de la formulación del fármaco a que salga a través de la válvula dosificadora y entonces el propulsor se evaporiza muy rápidamente dispersando las partículas del fármaco. Los propulsores usados en la presente invención son fluorocarburos de bajo punto de ebullición; en particular, los hidrofluorocarburos o hidrofluoroalcanos tales como el HFA-134a HFA-227. La invención es particularmente útil con propulsores (incluyendo mezclas de propulsores) que sean más higroscópicos que el Pll, P114 y/o P12 tales como el HFA-134a y HFA-227.

Componentes Adicionales de la Formulación de Fármaco Los MDI descritos en la presente son particularmente útiles para contener y distribuir formulaciones de fármaco inhaladas, con propulsores de idrofluoroalcanos tales como el 134a con poco, o esencialmente nada de, excipiente y que tienden a depositarse o a adherirse a las paredes y partes interiores del sistema de MDI. En ciertos casos es ventajoso distribuir un fármaco para inhalación, esencialmente sin excipiente, por ejemplo, en donde el paciente pueda ser alérgico a un excipiente o en donde el fármaco reaccione con un excipiente. Las formulaciones de fármacos para el uso en la invención pueden estar libres o sustancialmente libres de excipientes para formulación, por ejemplo agentes tensioactivos y cosolventes, etc. Esas formulaciones de fármacos son ventajosas dado que pueden, substancialmente, no tener sabor ni olor, y pueden ser menos irritantes y menos tóxicas que las formulaciones que contengan excipientes. De esta manera, una formulación de fármaco preferida consiste esencialmente de un fármaco, o una sal o solvato, fisiológicamente aceptable, del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos diferentes, y un propulsor de fluorocarburo . Formulaciones adicionales de fármaco para el uso en la invención, pueden estar libres o sustancialmente libres de agentes tensioactivos. De esta manera, una formulación de fármaco adicionalmente preferida comprende o consiste esencialmente de un fármaco (o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo) , opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos diferentes, un propulsor de fluorocarburo y de 0.01 a 5% p/p en base al propulsor de un cosolvente polar, formulación que está substancialmente libre de agente tensioactivo. Los propulsores preferidos son el 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro-n-propano o mezclas de los mismos, y especialmente el 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano o el 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro-n-propano. Sin embargo, la formulación del fármaco puede contener cualesquiera excipientes adicionales que sean necesarios o deseables para preparar una formulación de fármaco apropiada. El término "excipientes" como se usa en la presente, significa agentes químicos que tienen poca o ninguna actividad farmacológica (por las cantidades usadas) pero que mejoran la formulación del fármaco o el funcionamiento del sistema de MDI . Por ejemplo, los excipientes incluyen, aunque no están limitados a, agentes tensioactivos, conservadores, saborizantes, antioxidantes, agentes antiagregación y cosolventes, por ejemplo, etanol o éter dietilico. Los agentes tensioactivos apropiados son en general conocidos en la técnica, por ejemplo, aquellos agentes tensioactivos descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 0327777. La cantidad del agente tensioactivo empleada se encuentra deseablemente en el intervalo desde 0.0001 % hasta 50% en proporción p/p con relación al fármaco, en particular una proporción p/p de 0.05 a 5%. Un cosolvente polar tal como alcoholes alifáticos de 2 a 6 átomos de carbono y polioles, por ejemplo glicerol, etanol, isopropanol y propilenglicol, preferentemente etanol, puede incluirse en la formulación del fármaco en la cantidad deseada ya sea como el único excipiente o además de otros excipiente, tales como agente tensioactivos. Apropiadamente, la formulación del fármaco puede contener desde 0.01 a 5% p/p en base al propulsor de un cosolvente polar, por ejemplo, etanol preferentemente de 0.1 a 5% p/p, por ejemplo desde aproximadamente 0.1 hasta 1 % p/p.

Materiales de Empaque Flexibles El material de empaque flexible puede ser cualquier material que sea impermeable o substancialmente impermeable a la humedad. El material de empaque es preferentemente permeable a lo propulsores tales como el HFA-134a y/o HFA-227 por lo cual, si el propulsor se fuga lentamente desde el recipiente presurizado, el propulsor pasará lentamente, por difusión o de otra manera, a través del material de empaque. Por facilidad de fabricación, y a fin de proporcionar las propiedades necesarias al material de empaque, el material de empaque flexible comprende preferentemente un sustrato no termoplástico (tal como un papel metálico delgado) y una capa termosellable colocada sobre el mismo, y una capa protectora adicional tal como una capa polimérica o de poliéster. La capa termosellable está colocada usualmente sobre la superficie interior del paquete mentado. La capa protectora adicional se encuentra usualmente colocada sobre la superficie opuesta a la capa termosellable. Un ejemplo de un producto laminado de papel metálico delgado, particularmente útil, es una película de poliéster laminada de manera adhesiva al papel de aluminio delgado laminado con adhesivo a una película de Ionómero (SURLYN1®), por ejemplo, película de poliéster de 12 micrones/aluminio de 9 micrones/pelicula de ionómero de 50 micrones, suministrada por Lawson Mardon Singen (LMS) . El sustrato está formado preferentemente de papel de aluminio. Sin embargo, otros metales para el substrato incluyen, aunque no está limitados a, estaño, hierro, zinc o magnesio formados sobre una lámina por deposición a vació o chisporroteo catiónico y una capa de poliolefina que contenga un grupo carboxilo, formadas sobre la capa metálica por laminación. La capa termosellable puede estar formada a partir de cualquier material termoplástico o termoendurecible tal como una resina ionomérica, poliolefina o copolímero de cicloolefina. Las resinas ionoméricas incluyen típicamente los copolímeros de etileno-ácido metacrílico y de etileno y ácido acrílico, iónicamente reticulados. Las propiedades que distinguen estas resinas ionoméricas de otros polímeros de poliolefinas termosellables, son una gran claridad, gran resistencia al impacto, poca opalescencia en la laminación, resistencia al desgarre, resistencia a la abrasión, dureza en estado sólido y hermeícidad a la humedad. En la modalidad preferida, la capa termosellable se fabrica a partir de SURLYNMR (una resina ionomérica) o una forma de polietileno, para proporcionar suficientes propiedades para el termosellado. La capa protectora exterior, si se encuentra presente, puede estar formada de cualquier material, siempre y cuando el producto laminado final tenga las propiedades de requisito. Preferentemente, la capa protectora (por ejemplo, de poliéster) se lamina de manera adhesiva al sustrato (por ejemplo, aluminio) y la capa de sustrato se lamina a su vez con adhesivo a la capa termosellable (por ejemplo, la película ionomérica o SURLYNMR (una resina ionomérica) ) . Los espesores ejemplares, preferidos, de las tres capas, incluyen una capa protectora de 1 a 40, preferentemente de 4 a 30, de manera más preferente de 10 a 23 micrones, y de la manera más preferente de 12 micrones; una capa de substrato de 1 a 100, preferentemente 3 a 70, de manera más preferente de 5 a 50 micrones, más preferentemente de 6 a 20 micrones, y de la manera más preferente de 9 micrones. Para la capa termosellable, los espesores ejemplares, preferidos, incluyen espesores de 1 a 100, preferentemente de 5 a 70, más preferentemente de 10 a 60, de manera más preferente de 20 a 55 micrones, y de la manera más preferente de 50 micrones. Se pueden usar adhesivos para unir las capas respectivas de los materiales entre sí. Las capas de adhesivo son, típicamente, substancialmente de espesor más pequeño con relación al espesor del substrato, y de las capas termosellables y/o protectoras, cuando se unen. El número, tamaño y forma de las capas no están limitadas a las capas mostradas en los dibujos. Se puede usar cualquier número de capas con áreas relativas de cualquier tamaño y espesores predeterminados, siempre y cuando el empaque flexible forme un volumen encerrado que prevenga substancialmente el ingreso del vapor de agua y material en forma de partículas hacia el volumen encerrado, a la vez que permita el egreso, hacia afuera del volumen encerrado, de cualquier propulsor que abandone el recipiente presurizado. El tamaño, forma y número de capas del paquete es típicamente una función del tamaño y contenido del recipiente presurizado que incluye un fármaco y un propulsor. Se cree que el paquete funciona de manera similar a una válvula de paso único, debido a la composición de las capas y debido a la velocidad de transmisión de las moléculas de vapor de agua hacia el volumen encerrado, con relación a la velocidad de transmisión de las moléculas del gas de un propulsor, tal como un hidrofluoroalcano, hacia afuera del volumen encerrado. Pequeñas cantidades de vapor de agua que podrían ingresar hacia el volumen encerrado desde el medio ambiente exterior que se encuentra afuera del paquete flexible, serán absorbidas por los materiales absorbedores de humedad, si se encuentran presentes. El paquete permite que el propulsor que se encuentra en el recipiente presurizado se difunda hacia afuera del volumen encerrado mientras que a la vez se previene substancialmente que el vapor de agua y otra materia en forma de partículas entren al volumen encerrado. Se permite que el exceso o fugas del propulsor salgan del paquete. La función de la válvula virtual de paso único, del paquete, previene o minimiza la oportunidad de cualesquiera rupturas repentinas o previene o minimiza la expulsión inesperada del propulsor durante la apertura del paquete.

Materiales Absorbedores de Humedad El material absorbedor de humedad es preferentemente una bolsita de desecante de gel de sílice. Sin embargo, otros mecanismos absorbedores de vapor o humedad no están más allá del alcance de la presente invención. Otros materiales absorbedores de vapor o humedad incluyen desecantes fabricados a partir de materiales inorgánicos tales como zeolitas y alúminas. Esos materiales inorgánicos de materiales absorbedores de vapor o humedad, tienen altas capacidades de absorción de agua y formas de isotermas de absorción de agua, favorables. La capacidad de absorción de agua de esos materiales varía típicamente de 20 a 50 por ciento en peso. En la modalidad preferida, el material absorbedor es un MINIPAXR suministrado por Multisorb Technologies en los Estados Unidos de Norteamérica y Silgelac en Europa (gel de sílice empacado dentro del TIVEK1^, la cual es una malla de nailon unida con un poliuretano microporoso) . Otros materiales absorbedores de humedad, ejemplares, incluyen, aunque no están limitados a, alúmina, baucita, sulfato de calcio anhidro, arcilla absorbedora de agua, arcilla bentonita activada, un tamiz molecular, u otros materiales similares que incluyan opcionalmente un indicador de color sensible a la humedad tal como cloruro de cobalto, para indicar cuándo ya funcione más el desecante. Aunque en la modalidad preferida de la presente invención el paquete está diseñado para prevenir substancialmente el ingreso de vapor de agua y material en forma de partículas, hacia el volumen encerrado, el material absorbedor de humedad se coloca dentro del volumen encerrado a fin de absorber cualquier humedad residual presente en la atmósfera o sobre la superficie externa del recipiente presurizado o boquilla, o una combinación de los mismos, antes de sellar el paquete. El desecante deberá estar presente en una cantidad suficiente para absorber cualquier humedad residual dentro del paquete o que pudiese escapar desde adentro del recipiente presurizado. Cuando se usa gel de sílice, son suficientes de 1 gramo 10 gramos de gel de sílice, para un MDI típico. Además, el desecante deberá estar presente en una cantidad suficiente para absorber cualquier humedad que ingrese posiblemente desde el medio ambiente externo. También es posible colocar el desecante dentro del recipiente, ya sea suelto en el receptáculo o como una parte de un montaje unido al receptáculo.

Sistema de Almacenamiento de Recipientes Haciendo referencia, de manera detallada, a los dibujos y con particular referencia a la Figura 1, se muestra un sistema de almacenamiento de recipientes (o producto empacado) 20. El sistema de almacenamiento de recipientes 20 incluye un paquete o envoltura 24 que emplea múltiples capas de material 24, 26, 28. (Ver la Figura 4). El paquete 22 incluye además costuras longitudinales 30, 32 que están colocados a lo largo de dos bordes laterales, paralelos, del paquete y a lo largo de un solo borde longitudinal del paquete 22. El número y tipo de costuras longitudinales , 32 no está limitado a los tipos mostrados en los dibujos. El paquete 22 puede incluir costuras adicionales o significativamente menos costuras, tal como una sola costura continua. La orientación de las costuras 30, 32 no está limitada a la orientación mostrada en los dibujos. La orientación de las costuras 30, 32 es típicamente una función del dispositivo de sellado y esas costuras pueden estar orientadas en una manera que incremente substancialmente la eficiencia en la fabricación. Durante la fabricación, la costura longitudinal 30 puede formase primero mediante sellado térmico y las dos costuras extremas 32 pueden formarse después mediante sellado térmico para cerrar el paquete. Otros tipos de costuras incluyen, aunque no están limitadas a, costuras tipo refuerzo que incluyen material de exceso que proporciona facilidad de expansión, costuras tipo cosida, o costuras plegadas mecánicamente, y otras estructuras similares. El sistema de almacenamiento de recipientes incluye un recipiente presurizado 34 que es preferentemente parte de un inhalador de dosis medida (MDI) 36 (ver la Figura 3) . Aunque el recipiente presurizado preferido 34 es parte de un MDI 36, otros dispositivos que incluyan recipientes presurizados 34 no están más allá del alcance de la presente invención. Las costuras longitudinales 33 y 32 se forman mediante un dispositivo de sellado térmico convencional, que pliega mecánicamente los lados del paquete 22, unos con otros, a la vez que proporciona simultáneamente calor a los lados 30, 32. El dispositivo de sellado térmico tiene típicamente elementos calentadores eléctricos perfilados para producir el patrón de las costuras longitudinales 30, 32 en donde las costuras longitudinales incluyen múltiples rebordes 38. El mecanismo de sellado del sistema 20 de almacenamiento de recipientes, de la presente invención, no está limitado a dispositivos de sellado térmico. Otros dispositivos de sellado incluyen, aunque no están limitados a, máquinas de sellado con cola, máquinas de soldadura sónica, máquinas de radiación de haz de electrones, y otros dispositivos de sellado similares. Como se observa en las figuras 1 y 2, el paquete 22 tiene preferentemente una configuración substancialmente rectangular, con una sección transversal substancialmente elíptica, sin embargo, otras formas del paquete 22 no están más allá del alcance de la presente invención. Otras formas incluyen, aunque no están limitadas a, la circular, cuadrada, triangular, trapezoidal, pentagonal, hexagonal, octagonal y otras formas similares. La forma del paquete 22 es preferentemente una función de la forma del recipiente presurizado encerrado 34 así como de la cantidad y tipo del espacio para almacenamiento, dado que el paquete 22 está fabricado de materiales flexibles tal como se describirá con mayor detalle posteriormente. Como se observa en la Figura 3, el paquete 22 proporciona un volumen encerrado 40 en el que el recipiente presurizado 34 se coloca adentro. El tamaño del volumen encerrado 40 puede ajustarse de acuerdo con el tamaño del recipiente presurizado 34 y partes relacionadas con el mismo. Preferentemente, el volumen encerrado 40 es de un tamaño que permite la facilidad relativa del cierre de los lados y capas 24, 26 y 28, respectivos, sin estiramiento substancial del paquete 22. El volumen encerrado 40 puede ser evacuado substancialmente antes de la formación de las costuras longitudinales 30, 32, para reducir substancialmente cualquier cantidad de vapor de agua que se encuentre presente en el volumen encerrado 40. El volumen encerrado 40 puede ser evacuado hasta un grado tal que el volumen encerrado 40 sea una región de vacío alrededor del recipiente presurizado 34. Aunque el volumen encerrado 40 puede permanecer constante, su forma relativa puede cambiar de acuerdo con el desplazamiento del recipiente presurizado 34 colocado dentro del volumen encerrado 40. La forma amorfa del volumen encerrado 40 se atribuye a los materiales flexibles que forman las capas 24, 26, 28 del paquete 22 lo que se analizará con mayor detalle posteriormente. El tamaño del volumen encerrado puede variarse, de manera tal que se amolde substancialmente a la forma del recipiente presurizado 34 y a cualesquiera de las partes relacionadas con el mismo, o de manera tal que el volumen encerrado 40 sea mayor que el recipiente presurizado 34, tal como se muestra en la Figura 3. Cuando el volumen encerrado es de un tamaño que sea substancialmente equivalente al área superficial del recipiente presurizado 34 y partes relacionadas, las capas 24, 26 y 28 del material se amoldan substancialmente a la forma del receptáculo presurizado 34 y partes relacionadas. El paquete se coloca preferentemente en un recipiente separado, más rígido, tal como en una caja 74 de cartulina o cartón (Ver la Figura 6) típicamente usada en la industria farmacéutica. El paquete puede expandirse durante el almacenamiento, debido a las lentas fugas del propulsor desde el recipiente presurizado.

En esta situación, la forma del paquete puede amoldarse en cierto grado a la forma interna del recipiente rígido, si el volumen del recipiente rígido es apenas más grande que el volumen expandido del paquete flexible. En una modalidad ejemplar, la Figura 3 muestra el recipiente presurizado 34 conectado a una boquilla 42 mediante un vastago 44 de válvula. El recipiente presurizado 34 es preferentemente un frasquito metálico de aluminio que tiene una válvula dosificadora 60 (Ver la Figura 5) colocada en el mismo, que está conectada al vastago 44 de la válvula. El recipiente presurizado 34 no está limitado a la boquilla 42 y al vastago 44 de válvula mostrado y a la válvula dosificadora 60. aunque el recipiente presurizado 34 incluye preferentemente una válvula dosificadora, otros sistemas de válvulas no están más allá del alcance de la presente invención. Otros sistemas de válvula incluyen, aunque no están limitados a, sistemas de válvula de compuerta de cuña, sistemas de válvula de compuerta de doble disco, sistemas de válvula de globo y ángulo, sistemas de válvula de retención a bisagra, sistemas de válvula extrema de grifo, y otros sistemas de válvula similares. Dado que el recipiente presurizado 34 es preferentemente parte de un MDI, el diseño de válvula es típicamente una función de proporcionar una dosificación predeterminada o cantidad del fármaco contenida dentro del recipiente presurizado 34 a un usuario.

La tobera 42 se asegura típicamente por fijación a la boquilla 43. Sin embargo, otras modalidades en donde la boquilla 42 este separada o desunida de la boquilla 46 no están más allá del alcance de la presente invención. El receptáculo presurizado 34, la boquilla 42 y la boquilla 46 comprenden conjuntamente un MDI 36. Como se observa en la Figura 3, la boquilla 42 está en comunicación por fluido con la boquilla 46, de manera tal que con el movimiento del recipiente presurizado con relación a la boquilla 46 en una dirección en donde el recipiente presurizado 34 se mueva hacia la boquilla 42 fija a un lado de la boquilla 46, se libere una dosificación medida o cantidad predeterminada del fármaco y propulsor contenidos dentro del recipiente presurizado 34. Esa combinación de boquilla fija 42, boquilla 46, vastago 44 de válvula, y recipiente presurizado 34 forman un MDI 36 como se mencionó anteriormente. El MDI 36 puede ser empacado por el material de empaque flexible 22 ya sea en un estado montado (vastago 44 de válvula fijo a la boquilla 42) o en un estado desmontado (vastago 44 de válvula desunido de la boquilla 42) . En una modalidad preferida, el material absorbedor de humedad 50 se encuentra adyacente a la boquilla 46 en una manera suelta o que fluye libremente. Alternativamente, el material absorbedor de humedad puede asegurarse al interior del paquete flexible. En otra modalidad alternativa, el material absorbedor de humedad puede estar colocado dentro del recipiente 34 o unido a una estructura de ménsula tal como un anillo que esté sujetado al recipiente 34. En una modalidad posible, el material absorbedor de humedad puede estar unido a la superficie externa de la boquilla 46 mediante un dispositivo de sujeción tal como una banda de hule 48. El dispositivo de sujeción 48 es preferentemente un mecanismo elástico removible tal como una banda de hule. Sin embargo, otros dispositivos de sujeción no están más allá del alcance de la presente invención. Otros dispositivos de sujeción incluyen, aunque no están limitados a, adhesivos, citas adhesivas, plásticos para envoltura por encogimiento, sujetadores tales como tornillos, uñas o remaches, compartimientos que sean parte del alojamiento 46 de la boquilla, y otros dispositivos de unión similares. La boquilla 46 encierra substancialmente el recipiente presurizado 34. La boquilla 46 es preferentemente de estructura simple, de manera tal que se incremente substancialmente la eficiencia en la fabricación y la economía. Sin embargo, otras boquillas 46 no está más allá del alcance de la presente invención. Otras boquillas incluyen, aunque no están limitados a, boquillas relativamente móviles con múltiples partes, boquillas que incluyen también una caja protectora que rodee substancialmente la boquilla, protegiendo la boquilla 46 de daños debido al choque, y otras estructuras de boquillas similares. El recipiente presurizado 34 puede sujetarse en la boquilla 46 por resaltos o proyecciones (no mostradas) que se extiendan desde las paredes de la boquilla, de manera tal que el recipiente presurizado 34 esté en un acoplamiento dé ajuste a presión con la boquilla 46. El vastago 44 de la válvula proporciona también una conexión segura para la boquilla 42 que se asegura de manera fija a la boquilla 46. Otros tipos de mecanismos de soporte que sostendrían el recipiente presurizado 34 dentro de la boquilla 46 no están más allá del alcance de la presente invención. Otros tipos de mecanismos de seguro o soporte incluyen, aunque no están limitados a, sujetadores tales como tornillos, uñas o remaches, adhesivos, boquillas con un mecanismo de seguro/llave, hembra o macho, que se acople con una forma predeterminada del recipiente presurizado, u otras estructuras de soporte similares. En la modalidad preferida de la invención, los mecanismos de soporte, tales como resaltos o proyecciones (no mostradas) de la boquilla 46 están diseñadas para obtener eficiencia en la fabricación, lo que a su vez reduce el costo del proceso de fabricación global, de la boquilla 46. La boquilla 46 está hecha preferentemente de plástico, sin embargo otros materiales no están más allá del alcance de la presente invención. Otros materiales para la boquilla 46 incluye, aunque no están limitados a, aleaciones ferrosas, aleaciones no ferrosas, materiales cerámicos y materiales compuestos y cualesquiera mezclas de los mismos. Similar a la boquilla, el vastago 44 de válvula está hecho preferentemente de plástico, pero otros materiales no están más allá del alcance de la presente invención. Otros materiales para el vastago 44 de válvula incluyen, aunque no están limitados a, aleaciones ferrosas, aleaciones no ferrosas, materiales cerámicos, materiales compuestos y cualesquiera mezclas de los mismos. El recipiente presurizado 34 incluye preferentemente un líquido almacenado dentro del recipiente presurizado 34 a una presión predeterminada. El liquido incluye preferentemente un fármaco dispersado o disuelto en el mismo, tal como salmeterol o el propionato de fluticasona. En la Figura 4 se muestra una vista de sección transversal del paquete 22. Las costuras longitudinales 32 incluyen dos bordes periféricos 52, 54 del material de empaque flexible. El material de empaque flexible comprende una primera capa 24, una segunda capa 26, y una tercera capa 28 de material, preferentemente termosellable. La primera capa 24 y la tercera capa 28 están hechas preferentemente de polímeros. La primera capa 24 está hecha preferentemente de poliéster, mientras que la tercera capa 28 está hecha preferentemente de resina ionomérica. La segunda capa 26 está hecha preferentemente de un papel metálico delgado. En la modalidad preferida el papel metálico delgado está hecho de aluminio. En una modalidad alternativa, la capa termosellable es una película de polietileno. Como se mencionó anteriormente, preferentemente la capa protectora (por ejemplo, poliéster) se lamina con adhesivo al substrato (por ejemplo, aluminio) y la capa de substrato a su vez se lamina con adhesivo a la capa termosellable (por ejemplo, la película ionomérica o SURLYNMR (una resina inomérica) o una película de polietileno) . Los espesores ejemplares, preferidos, de las tres capas, incluyen una capa protectora hecha de una película de poliéster que tiene un espesor 1 a 40, preferentemente de 4 a 30, más preferentemente de 10 a 23 micrones, y de la manera más preferente 12 micrones; una capa de sustrato hecha de aluminio que tiene un espesor de 1 a 100, preferentemente de 3 a 70, más preferentemente de 5 a 50 micrones, más preferentemente de 6 a 20 micrones, y de la manera más preferente de 9 micrones. Para la capa termosellable se usa una película ionomérica que tiene espesores ejemplares, preferidos, de 1 a 100, preferentemente de 5 a 70, más preferentemente de 10 a 60, más preferentemente de 25 a 55 micrones, y de la manera más preferente 50 micrones. En una modalidad alternativa, se usa una capa termosellable de película de polietileno que tiene espesores preferidos de 1 a 100, preferentemente de 5 a 70, más preferentemente de 10 a 60, más preferentemente de 20 a 50 micrones, y de la manera más preferente 50 micrones. Las modalidades ejemplares, preferidas, incluyen una película de poliéster como la capa protectora, que tiene un espesor que varia de 12 a 23 micrones. La película de poliéster se lamina a un papel de aluminio delgado como la capa de substrato, que tiene un espesor que varía de 6 a 20 mícrones. El papel de aluminio se lamina a una película de sellado, ya sea como una película ionomérica que tenga un espesor que varié de 25 a 50 micrones o una película de polietileno que tenga un espesor que varíe de 20 a 50 micrones. Modalidades preferidas, alternativas, incluyen película de poliéster metalizada con aluminio, laminada a una capa termosellable como se mencionó anteriormente. Otra modalidad incluye una película de poliéster co-chapada con óxido de silicio, laminada a una capa termosellable como se mencionó anteriormente. Todavía, en otra modalidad, una película de poliéster como una capa protectora que tiene un espesor que varían de 12 a 30 micrones, se lamina a una capa de substrato de papel de aluminio, que tiene un espesor que varía de 6 a 20 micrones, el papel de aluminio se lamina a una película de poliéster de 12 a 30 micrones que está laminada a una capa termosellable como se mencionó anteriormente. En otra modalidad, una película de polipropileno, como una capa protectora que tiene un espesor que varía de 15 a 30 micrones, se lamina a una capa de sustrato de papel de aluminio, que tiene un espesor que varía de 6 a 20 micrones, y el papel de aluminio se lamina a una capa termosellable como se mencionó anteriormente. Los productos laminados de la presente invención pueden laminarse con adhesivo o pueden laminarse por extrusión. La estructura general para la modalidad preferida de la presente invención es como sigue: MEDIO AMBIENTE EXTERIOR, PELÍCULA DE POLIÉSTER 24, PAPEL DE ALUMINIO 26, PELÍCULA IONOMÉRICA 28, VOLUMEN ENCERRADO 40, PELÍCULA IONOMÉRICA 28, PAPEL DE ALUMINIO 26, PELÍCULA DE POLIÉSTER 24, MEDIO AMBIENTE EXTERIOR. (Ver la Figura 4) . Las lineas en los dibujos que muestran los límites entre las capas respectivas 24, 26 y 28, pueden considerarse como capas de adhesivo si se usan adhesivos para unir las capas respectivas. En otras palabras, por ejemplo, la linea que separa la capa protectora 24 de la capa de papel metálico 26 puede interpretarse como una adhesivo, si se usa un adhesivo para unir estas capas 24, 26. La Figura 5 muestra un aparato dispensador de fluido, ejemplar, 36, que contiene una válvula distribuidora 60 de aerosol dosificado, que distribuye cantidades medidas de material fluido 76 desde un depósito o 64. El aparato distribuidor de fluido (o inhalador de dosis medida) puede empacarse también como un artículo manufacturado (mostrados en las Figuras 2, 3 o 6) que comprenda una válvula distribuidora de aerosol 60 de la presente invención, un aparato distribuidor integral o adicional, y una cantidad, segura y terapéuticamente efectiva, de un medicamento, en un portador farmacéuticamente aceptable, particularmente un propulsor. El medicamento y el portador pueden contener también otros medicamentos y varios excipientes. El material de empaque del artículo manufacturado puede tener también etiquetado 55 e información relacionada con la composición contenida en el mismo y/o impresa sobre el mismo, tal como a través de una etiqueta adhesiva asegurada al exterior del paquete flexible. De manera adicional o alternativa, el articulo manufacturado de la presente invención puede tener un folleto, boletín informativo, aviso, impreso, u hoja impresa 65 que contenga información del producto. Esta forma de información del producto se llama a veces, en la industria farmacéutica, el "inserto del paquete". Un inserto 65 del paquete puede unirse o incluirse con el articulo manufacturado. El inserto del paquete se proporcionará usualmente dentro de la caja 74 pero afuera del paquete flexible. El inserto 65 del paquete y cualquier etiquetado del artículo manufacturado proporciona información relacionada a la composición y uso del producto. Esta información y etiquetado proporciona diferentes formas de información utilizadas por los profesionales del cuidado de la salud y pacientes, que describe la composición, la dosificación, el uso, y varios otros parámetros del medicamento, requeridos por agencias normativas, tales como la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos de Norteamérica. La Figura 5 y 6 muestran un artículo manufacturado que incluye un material de empaque 22, un aparato distribuidor de fluido o MDI 34 para distribuir cantidades medidas de material fluido 76 desde un depósito 64. En una modalidad ejemplar, el aparato distribuidor de fluido 34 puede incluir un recipiente 34 que defina un depósito 64, y una válvula distribuidora 60. La válvula distribuidora 60 puede incluir un cuerpo 62 de cámara dosificadora, que define una cámara dosificadora 66 y que tiene uno o más orificios 68 de la cámara dosificadora; y un vastago 42 que permite el movimiento de deslizamiento dentro del cuerpo 62 de la cámara dosificadora. El vastago 42 tiene un pasaje distribuidor 70 y está conectado a un segmento obturador 72 que permite el movimiento por deslizamiento sobre el uno o más orificios 68 de la cámara dosificadora. La presente invención no está limitada al aparato distribuidor de fluido mostrado en las Figura 5 y puede incluir otros tipos de dispositivos distribuidores de fluido. El vastago 42 y segmento obturador 72 puede ser móvil de manera tal que en una primera posición la cámara dosificadora 66 esté aislada, respecto al fluido, del pasaje distribuidor 70, y la cámara dosificadora 66 esté en comunicación por fluido, con el depósito 64 a través del uno o más orificios 68 de la cámara dosificadora, y el pasaje distribuidor 70. En una segunda posición (como se muestra en la Figura 5) , la cámara dosificadora 66 está en comunicación por fluido con el pasaje distribuidor 70; y la cámara dosificadora 66 está aislada, respecto al fluido, del depósito 64 por el segmento obturador 72 que ocluye el uno o más orificios 68 de la cámara dosificadora y el vastago ocluye el pasaje distribuidor 70. También mostrado en la Figura 5 se encuentra un material fluido 76 que contiene un medicamento seguro y efectivo y un portador o diluyente o propulsor, farmacéuticamente aceptable. La válvula distribuidora 60 puede incluir además un manguito obturador superior 78 y manguitos obturadores inferiores 80 y 80' . El vastago 42 está colocado para realizar el movimiento de deslizamiento dentro de la cámara dosificadora 7 a través de la abertura inferior y superior que contiene los manguitos obturadores, inferiores, 80 y 80' y el manguito obturador, superior, 78. El reborde 82 y el resorte 84 definen los limites del recorrido del vastago 42. Dentro de estos límites de recorrido, el vastago 42 ocupa un número infinito de posiciones que incluyen la primera y segunda posiciones mencionadas anteriormente. En la Figura 5, el vastago 42 es desviado hacia el manguito obturador superior 78 y en la segunda posición por la fuerza física ejercida por un usuario. En la Figura 6, una caja 74 encierra el sistema de almacenamientos de recipientes 20. Sobre el exterior de la caja 74, una etiqueta 75 se encuentra colocada y proporciona información relacionada con la composición contenida dentro del MDI . La etiqueta 55 puede estar localizada sobre cualquier lado de la caja 74, lo que sea más benéfico para el usuario. Además, como se mencionó anteriormente, un inserto 65 de paquete puede estar colocado dentro de la caja 74 y afuera del sistema de almacenamiento de recipientes 20. La presente invención proporciona también un método para almacenar un recipiente 34 que incluye las etapas de proporcionar un paquete flexible 22 en donde el paquete 22 incluye capas 24, 26, y 28 de material, que son colectivamente impermeables al vapor de agua y permeables al propulsor vaporizado. El método incluye la etapa de llenar el recipiente 34 con el propulsor líquido, a una presión predeterminada, y envolver el recipiente 34 con el paquete flexible 22" para formar un volumen encerrado 40 en el que se coloque adentro el primer recipiente 40. El método incluye además sellar el paquete flexible 22 el que a su vez cierra el volumen encerrado 40, de manera tal que el paquete flexible 22 previene substancialmente el ingreso de vapor de agua y material en forma de partículas, hacia el volumen encerrado 40 a la vez que permite el egreso del propulsor vaporizado, por lo cual se incrementan la vida en anaquel y rendimiento del fármaco y propulsor. El producto empacado puede almacenarse por períodos de tiempo prolongados tales como de 1 mes o más, 3 meses o más o 6 meses o más, a temperaturas tales como 25, 30 o 40 °C y a humedades relativas de 60 o 75%, a la vez que mantiene propiedades aceptables en el producto. La invención incluye además etapas de método enfocadas a proporcionar un material 50 para absorber humedad en el volumen encerrado 40 y colocado en un sitio adyacente al recipiente 34.

Ejemplos y Pruebas/Análisis Comparativos A fin de evaluar la efectividad del método y paquete para almacenar un receptáculo presurizado de la presente invención, se llevaron a cabo pruebas de vida en anaquel, en paquetes 22 que contenían inhaladores de dosis medida tales como inhaladores de salmeterol/HFA-134a, Albuterol/HFA-134a, e inhaladores de Propionato de Fluticasona/HFA-134a. El fármaco estaba presente en la formulación en la forma de partículas. En la invención no se encontraron presentes excipientes o aditivos adicionales. Una primera prueba de vida en anaquel de inhaladores de albuterol/HFA-134a mostró que colocando un MDI dentro del paquete 22 que contenia desecante de gel de sílice o un mecanismo de absorción 50, fue posible reducir substancialmente la cantidad de ingreso de humedad (medida en partes por millón o ppm) hacia el inhalador, después de tres meses de almacenamiento a 40 °C y a una humedad relativa de 85%. Ver la Tabla 1.

Tabla 1 Muestra Inicial 1 mes a 40 °C 3 meses a 40 °C /85% de HR /85% de RH Control (inhalador no envuelto) 35 ppm 330 ppm 446 ppm Inhalador sellado en envoltura de papel metálico delgado con 10 g de desecante de gel de sílice 35 ppm 106 ppm 178 ppm Inhalador almacenado en un tubo de Zantac Efferdose 35 ppm 158 ppm 198 ppm También incluidos en la Tabla 1 se encuentran datos para inhaladores de dosis medida que se almacenan en recipientes tubulares del tipo de la técnica anterior. Los tubos del tipo de la técnica anterior incluyen un tubo ZANTACMR EFFERDOSEMR. Este tipo de tubo es un tubo de plástico que contiene desecante de gel de sílice. El gel de sílice se coloca en una tapa liberable que cierra el tubo.

Esta estructura de tubo es similar a la usada para un producto de Schering, VANCERILMR doble resistencia. Se llevó a cabo una segunda prueba y los resultados indican que la reducción del contenido de humedad dentro del paquete 22 puede mejorar el rendimiento del global del producto del liquido contenido dentro del recipiente presurizado 34, en donde el líquido incluye un fármaco para el tratamiento del asma y un propulsor. En la segunda prueba el experimento se llevó a cabo y en éste se compararon inhaladores de salmeterol/HFA-134a, no envueltos, con inhaladores de dosis medida proporcionados en el paquete 22. El experimento incluyó inhaladores no envueltos que fueron almacenados por tres meses, ya sea a 30 °C y 60% de humedad relativa o a 40 °C y 75% de humedad relativa. Los inhaladores no envueltos se colocaron en un desecador que contenia pentóxido de fósforo. Los inhaladores no envueltos se probaron después respecto al contenido de humedad y masa de partículas finas (FPM - la prueba del comportamiento del producto sensible a la humedad en el período de almacenamiento de los inhaladores) . Los resultados de esta prueba se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2 Tiempo 30 °C/60% de HR 40 °C/75% de HR Contenido FPM, Mcg Contenido FPM, Mcg de de humedad, Humedad, ppm ppm Inicial 92 10.3 92 10.3 1 mes sin No se No se 412 8.2 envolver realizó realizó prueba prueba 3 meses sin envolver 463 7.9 616 6.2 6 semanas de almacenamiento 233 8.9 298 7.4 13 semanas de almacenamiento 151 9.4 230 8.0 Los datos de la Tabla 2 muestran que la pérdida y el comportamiento del producto (pérdida en FPM para el salmeterol) está directamente relacionada con el cambio en el contenido de humedad. Los resultados indican que el comportamiento del producto de los MDI es reversible, aunque no 100% reversible. Por lo tanto, si la humedad causa pérdida en el rendimiento del producto, es posible recuperar y mejorar el rendimiento del producto eliminando humedad del MDI durante el almacenamiento. Ese es el resultado con el paquete 22 de la presente invención. De esta manera, los datos muestran como se mejora el rendimiento del producto controlando el contenido de humedad dentro del MDI con la presente invención. Una tercera prueba de estabilidad, comparativa, a varias condiciones elevadas en almacenamiento, se llevó a cabo en un lote de inhaladores de Salmeterol/HFA134a que fueron envueltos poco después de su fabricación y se compararon contra un control de inhaladores recientemente envueltos, del mismo lote. Las determinaciones de FPM y de la humedad se resumen en las Tablas 3 y 4. La Tabla 3 muestra la FPM a los seis meses para el grupo de control de MDI no envueltos, comparado con los MDI envueltos (contenidos dentro del paquete 22 de la presente invención) . La Tabla 4 muestra el contenido de humedad del inhalador en Partes Por Millón (o ppm) en seis meses, para el grupo de control de inhaladores de dosis medida, no envueltos, comparados con los MDI proporcionados en el paquete 22 de la presente invención. Los datos en la Tabla 3 muestran que la masa de partículas finas (FPM), medida en microgramo (µg) , de los MDI proporcionados en el paquete 22 de la presente invención, disminuye a una velocidad substancialmente menor que la del grupo de control de los inhaladores de dosis medida no envueltos. Los datos en la Tabla 4 muestran que el contenido de humedad en partes por millón (ppm) en seis meses para el MDI proporcionado en el paquete 22 de la presente invención, es menor que el contenido de humedad presente en un sitio adyacente o dentro de los MDI que no están provistos de envoltura alguna.

Tabla 3 - MASA DE PARTÍCULAS FINAS (en µg) Tiempo Puntual (meses) 40 °C/75% de HR 25 °C/60% de RH 25 °C/75% de RH Control Envuelto Control Envuelto Control Envuelto 0 9.4 9.4 9.4 9.4 9.4 9.4 1 7.8 8.6 8.4 8.6 8.4 8.7 3 6.0 7.4 8.3 8.5 8.0 8.3 6 6.2 7.7 7.5 7.8 7.2 7.8 Tabla 4 - CONTENIDO DE HUMEDAD (EN ppm) Tiempo Puntual 40 °C/75% de HR 25 °C/60% de HR 25 °C/75% de HR (meses) Control Envuelto Control Envuelto Control Envuelto 0 81 81 81 81 81 81 1 360 63 194 71 217 93 3 540 29 405 45 434 64 6 526 93 446 76 485 47 Se llevó a cabo una cuarta prueba comparativa en un grupo de control de MDI no envueltos que contenían propionato de fluticasona/HFA-134a comparados con MDI del mismo fármaco y propulsor, proporcionados en el paquete 22 de la presente invención. Los MDI de la presente invención se fabricaron y proporcionaron el paquete 22 de la presente invención poco tiempo después de la fabricación y se colocaron en el sitio para la prueba de estabilidad, a varias condiciones elevadas de almacenamiento al lado del grupo de control de inhaladores no envueltos, del mismo lote. La Tabla 5 de la cuarta prueba resume la variación en la uniformidad de contenido en el periodo de tiempo de 6 meses además de la humedad del grupo de control y de los MDI proporcionados en el paquete 22 de la presente invención. La Tabla 5 muestra la variación en la uniformidad de contenido en el porcentaje de la desviación estándar relativa (RSD) en base a los valores para accionadores viejos de una dosis obtenidos de diez latas al finalizar su uso (uso nominal final) . Esta prueba de variación se obtuvo a los seis meses para el grupo de control de MDI no envueltos, comparados con los MDI proporcionados en el paquete 22 de la presente invención. La Tabla 6 muestra el contenido de humedad del inhalador en Partes Por Millón o ppm en seis meses para el grupo de control de MDI no envueltos del tipo propionato de fluticasona/HFA-134a comparados con los MDI del mismo fármaco y propulsor proporcionados en el paquete 22 de la presente invención. La Tabla 5 demuestra que los MDI proporcionados en el paquete 22 de la presente invención tienen una desviación estándar substancialmente menor en el rendimiento del producto, de manera tal que el MDI tendrá típicamente un mayor rendimiento, consistente, con relación a los MDI no envueltos. La Tabla 6 muestra además que el contenido de humedad inicial en partes por millón para los MDI 36 proporcionados en el paquete 22 de la presente invención, disminuye de manera significativa y substancial, mientras que el contenido de humedad del grupo de control de los MDI no' envueltos, se incrementa substancialmente desde la medición inicial del contenido de humedad.

Tabla 5 Tiempo 40 °C/75% de HR 30 °C/75% de HR Puntual (meses) Control Envuelto Control Envuelto 0 6 6 6 6 3 14 5 11 5 4 12 5 6 12 9 * RSD (%) = desviación estándar relativa, porcentual, en base a los valores para el accionador viejo de dosis obtenido de 10 latas al finalizar su uso (dosis nominal final) .

Tabla 6 Tiempo Puntual 40 °C/75% de HR 30°C/75% de HR (meses) Control Envuelto Control Envuißlto 0 198 198 198 198 3 751 50 412 61 4 408 83 6 521 30 La Tabla 7 muestra la pérdida de HFA-134a (en gramos) para MDI de Albuterol y 134a, envueltos, almacenados por 14 meses a 30 °C/60% de HR y 40 °C/75% de HR. Los datos en la Tabla 7 representan una media de 5 determinaciones de 3 lotes separados de MDI .

Tabla 7 40 °C/75% de HR 30 °C/60% de HR Pérdida de HFA134a 0.4 0.7 de la lata (g) HFA134a remanente 0.1 0.2 en el paquete (g) Los resultados de las pruebas mencionadas anteriormente, bosquejadas por las Tablas 1-4, prueban que la pérdida en la masa de partículas finas (FPM) de los MDI está directamente relacionada con el contenido de humedad adyacente a un MDI o dentro del mismo. Los resultados tabulados en las Tablas 5-7 prueban que la variación de la uniformidad de contenido al finalizar la vida útil de los MDI envueltos, de la presente invención, es substancialmente menor que la de los MDI no envuelto. Por lo tanto, incrementos substanciales en el rendimiento del producto de los MDI 36 son posibles con el paquete 22 de la presente invención que reduce substancialmente o elimina el ingreso de humedad o vapor de agua hacia el volumen encerrado 40. La Tabla 7 muestra la prueba de funcionamiento del mecanismo de válvula de paso único virtual que permite el egreso del HFA-134a del paquete 22. Habiendo descrito de esta forma la invención, será obvio que la misma puede variarse en muchas formas. No debe considerarse que esas variaciones sean un distanciamiento del espíritu y alcance de la invención, y se pretende que todas las modificaciones que pudiesen ser obvias para un experimentado en la técnica, estén incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un sistema de almacenamiento de recipiente presurizado, caracterizado porque comprende: una formulación de fármaco que comprende una mezcla de un fármaco y un propulsor; un recipiente presurizado lleno de una formulación de fármaco a una presión predeterminada; y un paquete flexible para envolver y sellar el recipiente presurizado, proporcionando un volumen encerrado en el que se coloca el recipiente presurizado, el paquete flexible es impermeable al vapor de agua y permeable al propulsor, el paquete flexible previene substancialmente el ingreso de vapor de agua y materia en forma de partículas hacia el volumen encerrado, a la vez que permite el egreso del propulsor. 2. El sistema de almacenamiento de recipiente presurizado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende medios para absorber humedad en el volumen encerrado.
3. 3. El sistema de almacenamiento de recipiente presurizado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado el medio para absorber humedad en el volumen encerrado incluye un desecante.
4. 4. El sistema de almacenamiento de recipiente presurizado de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado el desecante incluye al menos uno entre zeolita, alúmina y gel de sílice.
5. 5. El sistema de almacenamiento de recipiente presurizado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paquete flexible incluye al menos uno entre una capa termosellable y al menos una capa de un papel metálico.
6. 6. El sistema de almacenamiento de recipiente presurizado de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el papel metálico incluye al menos uno entre papel de aluminio, estaño, hierro, zinc y magnesio.
7. 7. El sistema de almacenamiento de recipiente presurizado de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el paquete flexible incluye además una capa protectora localizada sobre el exterior del paquete.
8. 8. El sistema de almacenamiento de recipiente presurizado de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la capa protectora incluye una película de poliéster y la capa termosellable incluye una película ionomérica.
9. 9. El sistema de almacenamiento de recipiente presurizado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el propulsor incluye un hidrofluoroalcano .
10. 10. El sistema de almacenamiento de recipiente presurizado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el hidrofluoroalcano es al menos uno de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano y 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano.
11. 11. Un sistema de almacenamiento de recipiente presurizado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: una tobera unida al recipiente, en donde el recipiente y la tobera forman un Inhalador de Dosis Medida (MDI) .
12. 12. Un método de almacenamiento de un recipiente, caracterizado porque comprende las etapas de: proporcionar un material de paquete flexible, que sea impermeable al vapor de agua y permeable a un propulsor; llenar un recipiente con una formulación de fármaco que contenga un fármaco y el propulsor, a una presión predeterminada; envolver el recipiente con el material de paquete flexible, para formar un volumen encerrado en el que se coloque adentro el recipiente; y sellar el paquete flexible, lo que a su vez cierre el volumen encerrado, el paquete flexible previene substancialmente el ingreso de vapor de agua y materia en forma de partículas, hacia el volumen encerrado, a la vez que permite el egreso del propulsor desde el volumen encerrado.
13. 13. El método de almacenamiento de un recipiente presurizado de conformidad con la reivindicación 12,_ caracterizado porque además comprende la etapa de proporcionar un material absorbedor de humedad en el volumen encerrado.
14. 14. El método de almacenamiento de un recipiente de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la etapa de sellado incluye el termo sellado del material de paquete flexible.
15. 15. El método de almacenamiento de un recipiente de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque además comprende las etapas de: proporcionar un tobera; proporcionar una válvula; unir la válvula al recipiente; unir la tobera a la válvula; y el recipiente, la tobera y la válvula forman un MDI.
16. 16. Un recipiente empacado, caracterizado porque comprende: un recipiente que contiene una formulación de fármaco presurizada, en el recipiente, que comprende un propulsor y un fármaco disperso o disuelto en el propulsor; y una envoltura de material flexible que encierra el recipiente, la envoltura está hecha de un material impermeable a la humedad o substancialmente impermeable a la humedad.
17. 17. Un inhalador de dosis medida empacado, caracterizado porque comprende: un MDI que contiene un recipiente y una válvula dosificadora de fármaco, una formulación de fármaco presurizada en el recipiente, que contiene un propulsor y un fármaco disperso o disuelto en el propulsor; y una envoltura de material flexible que encierra el MDI, la envoltura está hecha de un material impermeable a la humedad o substancialmente impermeable a la humedad.
18. 18. El MDI de conformidad con la reivindicación 17, y caracterizado porque además comprende un desecante colocado dentro de la envoltura.
19. 19. El MDI de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el desecante es un gel de sílice.
20. 20. El MDI de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la envoltura comprende un papel metálico.
21. 21. El MDI de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el propulsor es el HFA-134a, HFA-227 o una mezcla de los mismos.
22. 22. Un articulo manufacturado, caracterizado porque comprende: un aparato distribuidor de aerosol, para distribuir cantidades medidas de material fluido desde un depósito, el aparato comprende un recipiente que define un depósito, y una válvula distribuidora; una formulación de fármaco localizada dentro del aparato distribuidor de aerosol, que comprende un medicamento seguro y efectivo y un propulsor farmacéuticamente aceptable; y un paquete flexible para envolver y sellar el recipiente, proporcionando un volumen encerrado en el que se coloca el recipiente presurizado, el paquete flexible es impermeable al vapor de agua y permeable al propulsor, el paquete flexible previene substancialmente el ingreso de vapor de agua y materia en forma de partículas hacia el volumen encerrado, a la vez que permite el egreso del propulsor.
23. 23. El artículo manufacturado, de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque contiene un folleto que "describe la información sobre el producto.
24. 24. El articulo manufacturado, de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque además comprende un recipiente para encerrar el paquete flexible.
25. 25. Un método para mejorar el rendimiento de un producto, caracterizado porque comprende las etapas de: proporcionar un material de paquete flexible, hecho de al menos una capa termosellable, al menos una capa de un papel metálico, y una capa protectora; el material de paquete flexible es impermeable al vapor de agua y permeable a un propulsor; llenar un recipiente con una formulación de fármaco que contenga un fármaco y el propulsor, a una presión predeterminada; envolver el recipiente con el material de paquete flexible, para formar un volumen encerrado en el que se coloque adentro el recipiente; y sellar el paquete flexible lo que a su vez cierre el volumen encerrado, el paquete flexible previene substancialmente el ingreso de vapor de agua y materia en forma de partículas hacia el volumen encerrado, a la vez que permite el egreso del propulsor desde el volumen encerrado.
26. 26. El método para mejorar el rendimiento del producto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque además comprende la etapa de proporcionar un material absorbedor de humedad, en el volumen encerrado.
27. 27. El método para mejorar el rendimiento del producto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la etapa de sellado incluye el termosellado del material de paquete flexible.
28. 28. El método para mejorar el rendimiento del producto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque además comprende las etapa de: proporcionar una tobera; proporcionar una válvula; y unir la tobera y la válvula al recipiente; el recipiente, la válvula y la tobera forman un MDI.
29. 29. El método para mejorar el rendimiento del producto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque las etapas de proporcionar una capa protectora y una capa termosellable incluyen las etapas de proporcionar una película de poliéster y una película ionomérica.
30. 30. El método para mejorar el rendimiento del producto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la etapa de llenar el recipiente incluye llenar el recipiente con un hidrofluoroalcano.
31. 31. El método para mejorar el rendimiento del producto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la etapa de llenar el recipiente incluye llenar el recipiente con al menos uno entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano y 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano.
32. 32. Un sistema de almacenamiento de recipientes presurizado, caracterizado porque comprende: una formulación de fármacos que contiene una mezcla de un fármaco y un propulsor; un recipiente presurizado lleno de la formulación de fármaco a una presión predeterminada; un paquete flexible para envolver y sellar el recipiente presurizado, proporcionando un volumen encerrado en el que se coloca el recipiente presurizado; y un desecante en el volumen encerrado.