MXPA01005229A - Modificación cristalina b del acido 8-ciano-1-ciclopropil-7-(1s,6s-2,8-diazabiciclo[4.3.0]-nonan-8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una modificación cristalina definida delácido 8-ciano-l-ciclopropil- 7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo [4.3.0]nonano-8-il)-6-flúor-1,4- di-hidro-4-oxo- 3- quinolincarboxílico de la fórmula (1), a procedimientos para su obtención asícomo a su empleo en preparaciones farmacéuticas. La modificación cristalina puede diferenciarse de las otras modificaciones cristalinas delácido 8-ciano-1-ci-clopropil- 7-(1S,6S-2,8-diazabiciclo [4.3.0]nonano-8-il)-6-flúor-1,4-dihidro- 4-oxo-3-quinolincarboxílico de la fórmula (1) por medio de su diagrama de difracción de polvo a los rayos X característico y de su diagrama de análisis térmico diferencial (véase la descripción).

Description

MODIFICACIÓN CRISTALINA B DEL ACIDO 8-CIANO-1-CICLOPROPIL-7-flS,6S-2,8-DIAZABICICL?r4.3.01-NONAN-8-IL)-6-FLUOR-l,4-DIHIDRO-4- OXO-3-OUINOLINCARBOXILICO. Campo de la invención La presente invención se refiere a una modificación cristalina definida del ácido 8-ciano-l-ciclopropü-7-(lS,6S,2,8-dia2abiciclo[4.3.0]nonan-8-ü)-6-flúor-l,4-di i-dro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, a procedimientos para su obtención y a su empleo en preparaciones farmacéuticas. El ácido 8-ciano- 1 -ciclopropil-7-( 1 S , 6S ,2 , 8-di-azabiciclo- [4.3.0] nonan-8-il)-6-flúor-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxüico de la fórmula (I) se designará a continuación como CCDC.

Descripción de la técnica anterior El CCDC es conocido por la DE-A 19 633 805 o por la solicitud PCT N° 97 903 260.4. Se prepara mediante la reacción del ácido 7-halógeno-8-ciano-l-ciclopropil-6-flúor-l)4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico con (lS,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano en una mezcla constituida por dimetilformamida y acetonitrilo en presencia de una base auxiliar. Tras combinación con agua se extrae el CCDC del agua con diclorometano y se aisla mediante eliminación del agente de extracción. En este caso se obtiene un polvo, que no presenta una modificación Ref : 129089 cristalina clara. Por el contrario, el polvo es en su mayor parte amorfo y puede contener mezclas de diversas modificaciones cristalinas. Si se formase, por casualidad, una modificación cristalina unitaria, no está claro cómo podría ser extraída y obtenida de forma definida. Para la obtención de medicamentos es, sin embargo, una condición previa que se indique claramente, para un producto activo, que puede presentarse en diversas modificaciones cristalinas, cual es la modificación cristalina que se utiliza para la fabricación del agente. El polvo, en parte amorfo, que se obtiene según el procedimiento de obtención anteriormente esquematizado es, además, higroscópico. Sin embargo los productos sólidos amorfos y, sobre todo los productos sólidos higroscópicos son difícilmente manipulables en la elaboración galénica puesto que presentan, por ejemplo, bajos pesos a granel y propiedades defectuosas de fluencia. Además se requieren técnicas de trabajo e instalaciones especiales para la manipulación de productos sólidos higroscópicos, para conseguir resultados reproducibles, por ejemplo en lo que se refiere al contenido en producto activo o a la estabilidad en las formulaciones sólidas producidas. Descripción detallada de la invención Así pues la invención tiene como tarea la preparación de una forma cristalina de modificación definida del CCDC, que sea perfectamente manipulable debido a sus propiedades físicas, especialmente a sus propiedades cristalinas y a su comportamiento frente al agua, en formulaciones galénicas. Esta tarea se resuelve según la invención por medio de una nueva forma cristalina del CCDC, que se designa a continuación como modificación B. Así pues el objeto de la invención es la modificación cristalina B del CCDC, caracterizada porque presenta un diagrama de difracción de polvo a los rayos X, con las capas de reflexión (2 Theta) indicadas en la tabla 1 siguiente de intensidad elevada y media (intensidad relativa >30 %). Tabla 1: Diagrama de difracción de polvo a los rayos X de la modiñeación B del CCDC 2 T (2 Theta) 8,91 13,23 14,26 14,40 15,34 17,88 19,70 20,78 21,86 28,13 30,20 También se ha dado un diagrama de difracción de polvo a los rayos X característico de la modificación B en la figura 1. La modificación B del CCDC según la invención se diferencia, además, por una serie de otras propiedades de las demás formas del CCDC. También estas propiedades pueden servir individual o conjuntamente con los demás parámetros para el caracterizado de la modificación B del CCDC según la invención. La modificación B del CCDC se caracteriza porque tiene un punto de fusión de 243 °C hasta 245 °C, determinado con ayuda del análisis térmico diferencial (DTA). En la figura 2 se ha representado un diagrama de análisis térmico diferencial característico.

La modificación B del CCDC se caracteriza, además, porque tiene un espectro infra-rojo, medido en KBr, como el que se ha mostrado en la figura 3. La modificación B del CCDC se caracteriza porque puede obtenerse según en procedimiento de obtención indicado a continuación. La modificación cristalina B del CCDC se obtiene porque se hace reaccionar el ácido 7-halógeno-8-ciano-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxí-lico de la fórmula (II) en la que Hal significa flúor o, preferentemente, cloro, y (lS,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano de la fórmula (III) en caso dado en presencia de una base en etanol en mezcla con un diluyente aprótico polar, tal como metil-pirrolidona, dimetilformamida y sulfolano, o porque se calienta CCDC de modificación desconocida en un diluyente tal como etanol, propanol o isopropanol o en una mezcla de estos alcoholes con un diluyente aprótico polar tal como N-metil-pirrolidona, dimetilformamida o sulfolano en caso dado en presencia de una base y seguidamente se refrigera la mezcla y se aisla el CCDC de la modificación cristalina B. El CCDC de la modificación cristalina B es sorprendentemente estable y tampoco se transforma, con ocasión de un almacenamiento prolongado, en otra modificación cris-talina diferente o en la forma amorfa. Además la modificación B tiene una tendencia mucho menor, en comparación con el CCDC amorfo, a la absorción de agua procedente del aire. Por estos motivos es excelente para la obtención de tabletas o de otras formulaciones sólidas. Mediante su estabilidad proporciona a estas formulaciones la estabilidad al almacenamiento duradera en el tiempo, deseable. Así pues con la modificación cristalina B pueden fabricarse preparaciones de CCDC sólidas definidas y específicamente estables. La modificación cristalina B del CCDC es activa de una manera excelente contra las bacterias patógenas en el campo de la medicina humana y veterinaria. Su amplio campo de aplicación corresponde al del CCDC. Como bases para la obtención del CCDC de la modificación B se emplearán preferentemente las aminas terciarias trimetilamina, trietilamina, etildiisopropilamina (base de Hünig), N-metil-piperidina, N-etil-piperidina, N-propil-piperidina y N-butil-piperidina. Son muy especialmente preferentes son la trietilamina y la etildiisopropilamina. Normalmente se emplearán por 1 mol del compuesto (II) de 1 a 2 moles de base, preferentemente de 1,1 a 1,5 moles. Si se emplea una mezcla constituida por etanol y N-metil-pirrolidona, dimetilf ormamida y sulfolano, se presentarán el etanol y el disolvente aprótico polar en la proporción de 0,5 por 1 hasta 4 por 1; son preferentes las proporciones de 1 por 1 hasta 3 por 1. La reacción se lleva a cabo a presión normal o a presión mas elevada comprendida entre 1 bar y 100 bares, preferentemente entre 1 bar y 20 bares. La reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre 0°C y 200°C, preferentemente entre 20°C y 150°C. Se emplearán, sobre un mol del compuesto (II), normalmente de 1 a 2 moles, preferentemente de 1 a 1,5 moles del compuesto (III). La modificación cristalina B precipita a partir de la mezcla de la reacción y puede separarse mediante filtración por succión. El producto sólido, separado mediante filtración por succión, puede purificarse además por medio de lavado con etanol. Los productos de partida de las fórmulas (II) y (III) para la obtención del CCDC son conocidos (véase la DE-A 19 633 805). Si se calienta el CCDC de modificación desconocida en un diluyente tal como etanol, propanol o isopropanol o en una mezcla de estos alcoholes, con un diluyente aprótico polar tal como N-metil-pirrolidona, dimetilformamida o sulfolano, durante algunas horas, se efectuará a continuación la separación mediante filtración por succión a temperatura ambiente, lavado con etanol y, seguidamente, secado. Preferentemente se agregará también como base, en esta forma de trabajo, trietilamina o etil-diisopropilamina (por 1 mol de producto activo aproximadamente 0,01 hasta 0,1 mol de base). El diagrama de difracción de polvo a los rayos X para la caracterización de la modificación cristalina B del CCDC se obtuvo con un difractómetro de transmisión STADI-P con detector localmente sensible (PSD2) de la firma Stoe. El punto de fusión del análisis térmico diferencial se obtuvo con el dispositivo DSC 820 de la firma Mettler-Toledo. En este caso se calentó al aire la muestra del CCDC de la modificación cristalina B en un crisol de aluminio con 10 K/minuto. El espectro IR se obtuvo con el dispositivo FTS 60 A de la firma Biorad en KBr. Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitarla en modo alguno. Los disolventes/sistemas de bases empleados en los ejemplos siguientes son especialmente preferentes. Ejemplo comparativo Se agita, durante 16 horas, a temperatura ambiente, una mezcla constituida por 3,07 g del ácido 7-cloro-8-ciano-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxí-lico, 1,39 g de (lS,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, 2,24 g de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 29,5 ml de dimetilformamida y 29,5 ml de acetonitrilo. La mezcla de la reacción se concentra por evaporación a 60°C de temperatura del baño en el evaporador rotativo y el residuo se recoge en 10 ml de agua. La solución resultante se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico diluido y el producto sóüdo se separa por filtración. El filtrado se sacude tres veces con 20 ml cada vez de diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra por evaporación el filtrado en el evaporador rotativo a 60°C de temperatura del baño. Se obtienen 2,4 g de producto sólido pardo claro, que presenta el diagrama de difracción de polvo a los rayos X mostrado en la figura 4 y que, por lo tanto, es amorfo en su mayor parte. El producto sólido, obtenido según esta rutina, absorbe aproximadamente un 17 por ciento en peso de agua en el transcurso de un día con una humedad relativa del aire del 95 % (ajustada por medio de una solución saturada con depósito en el fondo de Na2HPO4 x 12 H2O en agua). Ejemplo 1 Se disponen 1012 g del ácido 7-cloro-8-ciano-l-ci-clopropil-6-flúor-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxflico en una mezcla constituida por 3300 ml de etanol, 1980 mi de N-metil-pirrolidona y 534 g de diisopropiletilamina (base de Hünig). Se calienta a reflujo y se agregan, a continuación, gota a gota, 459 g de (lS,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano. Una vez finalizada la adición, gota a gota, se agita durante otras 3 horas a reflujo, se deja refrigerar a temperatura ambiente, el producto sólido se separa mediante filtración por succión y se le lava con un total de 1800 ml de etanol. El producto sólido obtenido se suspende en una mezcla constituida por 4650 ml de etanol y 41 g de base de Hünig y la mezcla de la reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. Se deja refrigerar de nuevo la mezcla de la reacción hasta la temperatura ambiente, el producto sólido se separa mediante filtración por succión, se lava ulteriormente con un total de 1000 ml de EtOH y se seca a 60 hasta 70°C en el armario de secado en vacío hasta constancia de peso. Se obtienen 1130 g de un producto sólido beige, que presenta el diagrama de difracción de polvo a los rayos X representado en la figura 1, el diagrama de análisis térmico diferencial mostrado en la figura 2 y el espectro IR mostrado en la figura 3. El producto sólido obtenido según esta rutina absorbe aproximadamente un 1 por ciento en peso de agua en el transcurso de un día con una humedad relativa del aire del 95 % (ajustada por medio de una solución saturada con depósito en el fondo de Na2HPO4 x 12 H2O en agua).

Ejemplo 2 Se calienta a reflujo una mezcla constituida por 4,6 g del ácido 7-cloro-8-ciano-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, 15 ml de etanol, 9 ml de N-metil-pirrolidona y 1,9 g de trietüamina. Se agregan gota a gota, 2,08 g de (1S,6S)- 2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y se agita seguidamente durante 3 horas a reflujo. El producto sólido se separa mediante filtración por succión a temperatura ambiente, se lava con un total de 10 ml de etanol y se seca hasta constancia de peso. Se obtienen 5,23 g de producto sólido beige, cuyo diagrama de análisis térmico diferencial corresponde al de la modificación B. Ejemplo 3 Se calienta a reflujo una mezcla constituida por 4,6 g del ácido 7-cloro-8-ciano-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxflico, 15 ml de etanol, 9 ml de N-metil-pirrolidona y 2,12 g de N-etil-piperidina. Se agregan gota a gota, 2,08 g de (lS,6S)-2,8-diazabiciclo [4.3.0]nonano y se agita seguidamente durante 3 horas a reflujo. El producto sólido se separa mediante filtración por succión a temperatura ambiente, se lava con un total de 10 ml de etanol y se seca hasta constancia de peso. Se obtienen 5,1 g de producto sólido beige, cuyo diagrama de análisis térmico diferencial corresponde al de la modificación B. Ejemplo 4 Se calienta a reflujo una mezcla constituida por 9,2 g del ácido 7-cloro-8-ciano-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, 30 ml de etanol, 18 ml de dimetilformamida y 4,85 g de base de Hünig. Se agregan gota a gota, 4,17 g de (lS,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y se agita seguidamente durante 3 horas a reflujo. El producto sólido se separa mediante filtración por succión a temperatura ambiente, se lava con un total de 20 ml de etanol y se seca hasta constancia de peso. Se obtienen 11 g de producto sólido beige, cuyo diagrama de análisis térmico diferencial corresponde al de la modificación B. Ejemplo 5 Se calienta a reflujo una mezcla constituida por 9,2 g del ácido 7-cloro-8-ciano- l-ciclopropü-6-flúor-l,4?lihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico, 30 ml de etanol, 18 ml de sulfolano y 4,85 g de base de Hünig. Se agregan gota a gota, 4, 17 g de (lS,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano y se agita seguidamente durante 3 horas a reflujo. El producto sólido se separa mediante filtración por succión a temperatura ambiente, se lava con un total de 20 ml de etanol y se seca hasta constancia de peso. Se obtienen 10,8 g de producto sólido beige, cuyo diagrama de análisis térmico diferencial corresponde al de la modificación B. Ejemplo 6 Se suspenden 0,5 g del producto sólido procedente del ejemplo comparativo en 3 ml de etanol. La mezcla de la reacción se calienta a reflujo durante 3 horas, el producto sólido se separa mediante filtración por succión a temperatura ambiente y se seca. El diagrama de difracción de polvo a los rayos X corresponde al de la modificación B. Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. - Acido 8-ciano- 1 -ciclopropü-7-( 1 S , 6S-2 , 8-di-azabiciclo[4.3.0] nonano-8-il)-6-flúor-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (CCDC) de la modificación cristalina B, caracterizado porque presenta un diagrama de difracción de polvo a los rayos X con las capas de reflexión siguientes (2 Theta) de intensidad elevada y media 2 0 (2 Theta) 8,91 13,23 14,26 14,40 15,34 17,88 19,70 20,78 21,86 28,13 30,20
2. 2.- Acido 8-ciano-l-ciclopropil-7-(lS,6S-2,8-di-azabiciclo[4.3.0]nonano-8-il)-6-flúor-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (CCDC) de la modificación cristalina B, caracterizado porque presenta un diagrama de difracción de polvo a los rayos X con las capas de reflexión siguientes (2 Theta) de intensidad elevada y media 2 © (2 Theta) 8,91 13,23 14,26 14,40 15,34 17,88 19,70 20,78 21,86 28,13 30,20 y un punto de fusión, determinado por DTA, de 243°C hasta 245°C. 3. - Acido 8-ciano- 1 -ciclopropil-7-( 1 S ,6S-2 , 8-di-azabiciclo[4.3.0] nonano-8-il)-6-flúor-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (CCDC) de la modificación cristalina B, caracterizado porque se hace reaccionar el ácido 7-halógeno-8-ciano-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincar-boxílico de la fórmula (II) en la que Hal significa flúor o, preferentemente, cloro, y (lS,6S)-2,8-diazabiciclo[4.
3. 3.0]nonano de la fórmula (III) en caso dado en presencia de una base en etanol en mezcla con un diluyente aprótico polar, tal como N-metil-pirrolidona, dimetilformamida y sulfolano, o porque se calienta CCDC de modificación desconocida en un diluyente tal como etanol, propanol o isopropanol o en una mezcla de estos alcoholes con un diluyente aprótico polar tal como N-metil-pirrolidona, dimetilformamida o sulfolano en caso dado en presencia de una base y seguidamente se refrigera la mezcla y se aisla el CCDC de la modificación cristalina B. 4.- Procedimiento para la obtención de CCDC de la modificación B según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se hace reaccionar el ácido 7-halógeno-8-ciano-l-ciclopropil-6-flúor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincar-boxílico de la fórmula (II) en la que Hal significa flúor o, preferentemente, cloro, y (lS,6S)-2,8-diazabiciclo[
4. 4.3.0]nonano de la fórmula (III) en caso dado en presencia de una base en etanol en mezcla con un diluyente aprótico polar, tal como metil-pirrolidona, dimetilformamida y sulfolano, o porque se calienta CCDC de modificación desconocida en un diluyente tal como etanol, propanol o isopropanol o en una mezcla de estos alcoholes con un diluyente aprótico polar tal como N-metil-pirrolidona, dimetilformamida o sulfolano en caso dado en presencia de una base y seguidamente se refrigera la mezcla y se aisla el CCDC de la modificación cristalina B.
5. 5.- Procedimiento para la obtención de CCDC de la modificación B según la reivindicación 4, caracterizado porque, cuando se utiliza etanol como disolvente, se emplean N-metil-pirrolidona, dimetilformamida o sulfolano a modo de otros disolventes.
6. 6.- Procedimiento para la obtención del CCDC de la modificación B según la reivindicación 4, caracterizado porque, cuando se emplea etanol como disolvente, se utiliza N-metil-pirrolidona a modo de otro disolvente.
7. 7.- Procedimiento para la obtención del CCDC de la modificación B según la reivindicación 4, caracterizado porque, se emplean como bases trimetilamina, ttietüamina o etil-diisopropilamina.
8. 8.- Medicamento caracterizado porque contienen, además de los agentes auxiliares y excipientes usuales, CCDC de la modificación B según una de las reivindicaciones 1 a 3.
9. 9.- Empleo del CCDC de la modificación B según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de medicamentos.
10. 10.- Empleo del CCDC de la modificación B según una de las reivindicaciones 1 a 3 en agentes antibacterianos.