MXPA01004414A - Regimen analgesico - Google Patents

Abstract

Se describe un régimen para administración de tramadol para el tratamiento de la analgesia;el régimen implica una velocidad de dosificación de tramadol inicial más lenta, lo cual da como resultado un porcentaje significativamente más bajo de abandono de la terapia debido a una incidencia y severidad más bajas de los efectos laterales.

Description

RÉGIMEN ANALGÉSICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un régimen de dosis para la administración de tramadol analgésico. El régimen de dosis alcanza el efecto analgésico deseado mientras que reduce o retarda el inicio de los efectos laterales que están asociados generalmente con la administración de tramadol.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tramadol, cuyo nombre químico es 2-[(dimetilamino)met¡l]-1-(3-metoxifenil)cicloexanol, es un analgésico sintético de acción central que es efectivo para el tratamiento de dolor crónico de moderado a moderadamente severo. Ha sido comercializado con el nombre comercial de Tramaltm desde 197J en las formas de dosis de cápsulas, inyecciones, supositorios y gotas. El compuesto se puede emplear como base libre o sus sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros y solvatos. Generalmente es suministrado en la forma de su sal de clorhidrato, y se han administrado más de 400 millones de dosis de tramadol desde su introducción en Alemania. Los pacientes que experimentan dolor crónico requieren de un régimen terapéutico de analgésico que sea al mismo tiempo efectivo y bien tolerado. Son efectivas las dos categorías tradicionales de analgésicos, es decir, opioides y fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs), pero están asociados con efectos laterales potencialmente serios. La preocupación por la tolerancia y la dependencia reducen al mínimo el uso crónico de narcóticos como la morfina y la codeína para el tratamiento del dolor crónico. Los pacientes que se encuentran en terapia crónica con NSAID corren el riesgo de sufrir severos síntomas gastrointestinales, incluyendo la ulceración y el sangrado los cuales se estima que son la causa de hasta 20,000 muertes al año. Una alternativa para este dilema es el tramadol, un analgésico no NSAID y no narcótico el cual está indicado para el manejo del dolor moderado a moderadamente severo. Después de su administración oral el tramadol es absorbido rápidamente y casi por completo, y es metabolizado de manera extensiva. Las principales vías metabólicas parecen ser la N- y O-dimetilación y glucuronidación o sulfatación en el hígado. Se ha encontrado que sólo un metabolito, es decir, mono-0-desmetiltramadol, es farmacológicamente activo. Después de una sola dosis oral de 100 mg en sujetos sanos, las concentraciones pico de plasma de clorhidrato de tramadol que ocurren dos horas después de la administración, son 308±78 ng/ml (desviación media±estándar). Las concentraciones pico de plasma de mono-O-desmetiltramadol, el metabolito activo de tramadol, son de 55±20 ng/ml, que ocurren aproximadamente tres horas después de la administración. Las vidas medias de eliminación terminal de plasma de clorhidrato de tramadol y su metabolito activo, son 6.3±11.4 horas y 7.4±1.4 horas respectivamente. El tramadol casi no se une a las proteínas de plasma (20.2%), de esta manera disminuye el potencial para las interacciones del fármaco con los agentes que tienen una alta unión con proteínas. El modo de acción del tramadol no está bien entendido, pero en modelos animales por lo menos dos mecanismos complementarios parecen estar involucrados, y estos son: 1 ) unión débil a los receptores opioides µ y 2) inhibición débil de la absorción de la norepinefrina y serotonina. El tramadol no está relacionado químicamente con los opiatos, pero sus acciones son similares a aquellas de los analgésicos opioides (narcóticos). La actividad opioide del tramadol proviene de la capacidad de unión de baja afinidad del clorhidrato de tramadol y la capacidad de unión de alta afinidad del metabolito a receptores µ; sin embargo, su antinocicepción inducida es solamente antagonizada parcialmente por la naloxona antagonista de opiato en varias pruebas en animales. Se ha postulado que la inhibición de la norepinefrina y la absorción de serotonina, que ha sido demostrada in vitro, contribuye de manera independiente al perfil analgésico general del clorhidrato de tramadol. El tramadol es bien tolerado, sin embargo, durante el inicio del tratamiento pueden ocurrir molestos efectos adversos tales como somnolencia, vómito y mareo, lo cual puede llevar al abandono prematuro del tratamiento. Los efectos adversos que se reportan con más frecuencia, observados durante las pruebas clínicas de clorhidrato de tramadol, son estreñimiento, náusea, mareo/vértigo, dolor de cabeza, somnolencia y vómito. Tomando juntas a la eficacia, la seguridad y el perfil farmacosinético del clorhidrato del tramadol, indican que el fármaco puede ser útil en el tratamiento del dolor crónico. Un objetivo de la presente invención es demostrar que se puede reducir la frecuencia de la náusea y el vómito, dos de los efectos adversos reportados con más frecuencia y los cuales están más asociados con el abandono del tratamiento, así como otros efectos adversos, utilizando un esquema de dosificación de dosis más baja sin disminuir la eficacia del compuesto. La presente invención se refiere a un régimen de dosis que consiste en disminuir la velocidad de dosificación para el tramadol, lo cual da como resultado una reducción en la incidencia del abandono debido al los efectos laterales, como la náusea y el vómito.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un régimen de dosis para el tramadol, el cual comprende una velocidad de dosificación más lenta que la prescrita actualmente. La velocidad más lenta de dosificación de la terapia con tramadol da como resultado una tolerancia incrementada al fármaco. El régimen novedoso da como resultado una reducción significativa de los abandonos, debido a una incidencia o severidad más baja de los efectos laterales. Tal como se utilizará de aquí en adelante la palabra tramadol, pretende incluir a sus sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros y solventes del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El tramadol está indicado para el tratamiento del dolor moderado a moderadamente severo, y su régimen de dosis típico es de 50-100 mg cada 4 a 6 horas. Se considera como una dosis inicial normal aproximadamente 200 mg/día. Estudios clínicos han demostrado que el tramadol es un tratamiento efectivo contra el dolor crónico asociado. El tramadol se tolera bien, sin embargo pueden darse efectos adversos molestos durante el inicio del tratamiento con tramadol. Estos efectos laterales pueden llevar a un abandono prematuro de la terapia con tramadol. La dosificación lenta del agente terapéutico es utilizada con frecuencia por los médicos clínicos practicantes para reducir al mínimo los efectos adversos asociados con los agentes de acción central, tales como los antidepresivos, los analgésicos y los anticonvulsivantes. Aunque la dosificación lenta puede reducir al mínimo los efectos laterales adversos asociados con un agente en particular, también puede retardar el inicio del efecto del agente. Ahora se ha descubierto que al iniciar la terapia con tramadol utilizando proporciones lentas de dosificación, de acuerdo con el régimen de esta invención, se reducen al mínimo los abandonos debidos a los efectos laterales adversos asociados con el tramadol, mientras que se mantiene su efectividad terapéutica lo, cual da como resultado una mayor tolerancia al fármaco durante la terapia. El régimen que es la base de la presente invención, es un régimen de 1 a 28 días. En la práctica, el tramadol es administrado durante un periodo de 10 a 28 días, empezando el día 1 en una composición farmacéutica que contiene de aproximadamente 10 a 50 mg de tramadol, y la cantidad de fármaco es incrementada en forma creciente durante los próximos 9 a 28 días hasta que se alcanza la dosis objetivo de aproximadamente 200 a 400 mg/día. Muchos pacientes encuentran que es efectivo el alivio del dolor en 200 mg/día, sin embargo, algunos pacientes pueden requerir dosis de hasta 400 mg/día para alcanzar el alivio deseado. Por lo general en los días 1 a 3 del régimen con tramadol en la forma de base libre o su sal farmacéuticamente aceptable, se administra en una dosis de aproximadamente 10 a 50 mg. En los días 4 a 6 del régimen, el tramadol se administra en una dosis en la escala de aproximadamente 20 a 100 mg. En los días 7 a 9, el tramadol se administra en una dosis en la escala de aproximadamente 30 a150 mg y en los días 10 a 28 y en los que siguen, en una dosis de aproximadamente 40 a 400 mg. Al final del periodo, la terapia continua con la dosis objetivo, la cual puede ser de 200 a aproximadamente 400 mg de tramadol. En una modalidad preferida de la invención, el tramadol se administra en un régimen que comprende administrar el tramadol en una velocidad de aproximadamente 25 mg de tramadol en los días 1 a 3; 50 mg de tramadol en los días 4 a 6; 75 mg de tramadol en los días 7 a 9; 100 mg de tramadol en los días 10 a 12; 150 mg de tramadol en los días 13 a 15; y 200 mg de tramadol en los días 16 a 28 y en los que siguen. En otra modalidad preferida de la invención, el tramadol se administra en un régimen que comprende administrar el tramadol en una velocidad de 50 mg de tramadol en los días 1 a 3; 100 mg de tramadol en los días 4 a 6; 150 mg de tramadol en los días 7 a 9; y 200 mg de tramadol en el día 10 y en los que siguen. El fármaco se administra por lo general en la forma de su sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico y el ácido bromhídrico. La sal preferida es la sal de clorhidrato. La velocidad inicial de dosificación más lenta del tramadol es efectiva para la reducción de los abandonos debidos a los efectos adversos, mientras mantiene las propiedades analgésicas del compuesto. Esto es particularmente verdadero en el caso de los pacientes que han tenido anteriormente dificultad para tolerar un analgésico, debido a los efectos laterales tales como la náusea y/o el vómito. Este resultado está basado en la proporción acumulativa de pacientes que abandonaron el uso del agente debido a los efectos laterales adversos. Los siguientes ejemplos describen la invención con más detalle, y tienen la intención de ilustrar la invención pero no limitarla.

EJEMPLO 1 El tramadol, en la forma de su sal de clorhidrato, fue estudiado • en un estudio paralelo doble-ciego, aleatorizado, de paciente externo y 5 multicentral en el que se comparó el efecto de diferentes velocidades de dosificación del tramadol contra el placebo, en la incidencia de los abandonos como resultado de los efectos adversos en los pacientes con dolor crónico asociado. Un total de 465 pacientes con dolor crónico asociado fueron • 10 enrolados en el estudio y se aleatorizaron en uno de cuatro grupos de tratamiento durante 14 días. Los pacientes continuaron con su dosis de NSAIDs anterior al estudio, mientras que al mismo tiempo recibían tramadol o placebo. Los grupos de tramadol fueron titulados a tres velocidades diferentes para alcanzar la dosis objetivo del estudio de 200 mg/día. Cada grupo fue examinado para determinar si una dosificación más lenta daba como resultado una tendencia (p<0.05) estadísticamente significativa hacia menos abandonos debidos a la náusea y/o vómito, y mareo y/o vértigo. De manera similar fue analizado el abandono debido a cualquier efecto adverso. Si la tendencia era estadísticamente significativa, se realizaron comparaciones en pares para determinar la significancia estadística entre velocidades de dosificación. El protocolo del estudio fue aprobado por un consejo institucional de revisión en cada lugar del estudio, y se les informó del consentimiento obtenido de todos los pacientes referente a los riesgos y a los beneficios de la participación. Los pacientes que tenían 1 ) 45 años o más de edad; 2) tenían un diagnóstico de dolor crónico asociado sintomático, que fue confirmado por rayos x; 3) tenían una buena salud general; 4) tenían una dosis estable de NSAID durante por lo menos 30 días; 5) requerían de un alivio adicional para el dolor, eran elegidos para enrolarse en el estudio. Los pacientes con dolor crónico asociado que habían recibido una dosis de mantenimiento (±25%) de NSAID durante por lo menos 30 días, y quienes necesitaban un alivio adicional para el dolor, fueron aleatorizados dentro de tres grupos de dosificación y un grupo de placebo utilizando un calendario de aleatorización de 2:2:2:1. La terapia de doble-ciego empezó el día 1 , con los pacientes recibiendo ya sea placebo o uno de tres regímenes de dosificación, alcanzando por último la dosis objetivo del estudio de 200 mg/día de tramadol en 1 día, 4 días (aumentado con incrementos de 50 mg cada día; figuras 1a, 1 b y 1c) o 10 días (aumentando con incrementos de 50 mg cada 3 días). Los pacientes siguieron tomando su dosis estable de NSAID durante la fase doble-ciego además del fármaco o del placebo del estudio. El día 14 todos los pacientes se sometieron a un examen físico con pruebas clínicas de laboratorio, así como la medición de los efectos adversos. Los pacientes podían ser retirados del estudio como resultado de los efectos adversos, la falla del tratamiento, violación significativa del protocolo, desarrollo de una enfermedad intercurrente o por requerimiento de ellos mismos. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente según un calendario generado por una computadora central, para recibir el placebo o uno de tres regímenes de tramadol, que comprendían un calendario de dosificación de 1 , 4 ó 10 días para lograr la dosis objetivo del estudio de 200 mg/día. El medicamento o placebo fue administrado cuatro veces al día utilizando una técnica doble simulación para asegurar el desconocimiento en todo el calendario de dosificación. La distribución del medicamento fue hecha con un método a ciegas y controlada por medio del uso de empaques vesiculares, los cuales contenían el medicamento con el número apropiado de tabletas activas y placebos para el período de estudio de 14 días, más 2 días adicionales de terapia. Trescientos cincuenta y dos (352) pacientes completaron el estudio. Entre las razones para los abandonos estaban los efectos adversos, la falta de efectividad del fármaco, las enfermedades intercurrentes, la violación del protocolo y por elección del paciente. Los resultados del estudio demostraron que una dosificación inicial más lenta del tramadol es efectiva para reducir abandonos debidos a todos los efectos adversos, y en particular el mareo y la náusea. Entre los tres grupos de dosificación de tramadol, los pacientes que estaban en el grupo de dosificación de 10 días experimentaron menos abandonos debidos al mareo y/o vértigo, náusea y/o vómito, y cualquier otro efecto adverso. La velocidad de dosificación de 10 días fue diferente de una manera estadísticamente significativa (<0.05) tanto de la velocidad de un día como de la velocidad de 4 días, para los abandonos debidos al mareo y/o vértigo y cualquier otro efecto adverso. El estudio demostró que una velocidad más lenta en la iniciación de la terapia con tramadol (es decir, incrementos de 50 mg cada 3 días) dará como resultado una tolerancia mejorada debido a los significativamente menos abandonos causados por la aparición de efectos adversos. • EJEMPLO 2 El tramadol, en la forma de su sal de clorhidrato, fue estudiado con un estudio paralelo de doble-ciego, aleatorizado, de paciente externo y multicentral el cual comprendía dos fases: un estudio en marcha de selección/etiqueta abierta y una fase de doble-ciego. Los sujetos que habían tenido dolor crónico (por ejemplo, musculoesquelético, neuropático, articulaciones, etc.) durante por lo menos tres meses antes del estudio, los cuales habían recibido una dosis diaria de NSAID durante por lo menos 30 días antes del estudio, los cuales necesitaban un alivio adicional para su dolor crónico, y los cuales habían completado las evaluaciones de selección, fueron enrolados en la fase de etiqueta abierta en el día 0, y empezaron la medicación de estudio de etiqueta abierta en el día 1. El clorhidrato de tramadol fue titulado en incrementos de 50 mg/día a 200 mg/día durante 4 días. Los sujetos siguieron con la dosis de 200 mg/día hasta por un tiempo adicional de 10 días. Los pacientes que experimentaron náusea y/o vómito dentro del periodo de etiqueta abierta de 14 días, lo suficientemente severos para que los sujetos abandonaran el tratamiento con clorhidrato de tramadol, tuvieron la oportunidad de entrar a la fase de doble-ciego. Aproximadamente 150 sujetos adultos hombres y mujeres, quienes habían abandonado la fase de etiqueta abierta debido a la náusea y/o vómito, fueron aleatorizados en la fase de • doble-ciego, en uno de tres regímenes de tratamiento con clorhidrato de 5 tramadol. Los sujetos que entraron a la fase de doble-ciego fueron asignados de un modo de doble-ciego, aleatorizado, de distribución pareja, a uno de tres regímenes de tratamiento después de 10 días de haber abandonado el clorhidrato de tramadol de etiqueta abierta. Los sujetos fueron aleatorizados en el día 0 y empezaron la terapia de doble-ciego en el día 1 , con uno de los • 10 tres regímenes de dosis de clorhidrato de tramadol, que empleaban un calendario de dosificación de 10, 16 o 13 días para lograr una dosis máxima de 200 mg/día para el régimen de 10 y 16 días, o 150 mg/día para el régimen de 13 días. En los días 1-28, los sujetos tomaron una medicación de estudio de doble-ciego que consistía de 25 mg de clorhidrato de tramadol, o un placebo similar (dos cápsulas cuatro veces al día). Los tres regímenes de dosis de clorhidrato de tramadol fueron diseñados para lograr una dosis máxima (200 mg/día o 150 mg/día) a diferentes velocidades de dosificación (10, 16 o 13 días). Los sujetos asignados al grupo de dosificación de 10 días recibieron clorhidrato de tramadol a 50 mg al día en los días 1-3, 50 mg dos veces al día en los días 4-6, 50 mg tres veces al día en los días 7-9 y 50 mg. cuatro veces al día en los días 10-28; los sujetos asignados al grupo de dosificación de 16 días recibieron el clorhidrato de tramadol a 25 mg al día en los días 1-3, 25 mg dos veces al día en los días 4-6, 25 mg tres veces al día en los días 7-9, 25 mg cuatro veces al día en los días 10-12, 50 mg tres veces al día en los días 13-15 y 50 mg cuatro veces al día en los días 16-28; y los sujetos asignados al grupo de dosificación de 13 días recibieron el clorhidrato de tramadol a 25 mg al día en los días 1-3, 25 mg dos veces al día en los días 4-6, 25 mg tres veces al día en los días 7-9, 25 mg cuatro veces al día en los días 10-12 y 50 mg tres veces al día en los días 13-28. Los sujetos que no experimentaron náusea y/o vómito con la suficiente severidad para abandonar el tratamiento con clorhidrato de tramadol, hacia el final de la fase en marcha de etiqueta abierta fueron discontinuados del estudio. Los sujetos siguieron tomando su dosis diaria de NSAID durante las fases de etiqueta abierta /en marcha y de doble-ciego del estudio. Al término de la fase de doble-ciego o en el tiempo de abandono prematuro, los sujetos regresaron al sitio de la investigación para que se les practicaran evaluaciones de seguimiento de eficacia y seguridad. Las evaluaciones de eficacia fueron realizadas en todas las visitas. Estas evaluaciones incluían la estimación del dolor en un sujeto utilizando una escala de análogo visual de dolor (PVA) de 10 cm, y estimaciones generales del medicamento del estudio hechas por el sujeto y el investigador. Las evaluaciones de seguridad fueron realizadas en la selección, al final de la fase de etiqueta abierta/en marcha y al final de la fase de doble-ciego, e incluían estimaciones de la incidencia de los efectos adversos, mediciones de los signos vitales y del peso corporal y exámenes físicos.

Se realizaron análisis y resúmenes para todos los sujetos que abandonaron la fase de selección/etiqueta abierta/en marcha debido a la náusea y/o vómito, que entonces fueron aleatorizados a uno de los tres grupos de dosificación de doble-ciego, quienes tomaron por lo menos una dosis del medicamento del estudio, y quienes proporcionaron información posterior a la línea de base. Los sujetos que participaron en la fase de etiqueta abierta/en marcha, pero que no calificaron o escogieron no participar en le grupo de doble-ciego, están incluidos solamente en la cuenta general de los sujetos que entraron a la fase de etiqueta abierta/en marcha. Un total de 931 sujetos fueron enrolados en el estudio en 29 centros para la fase de etiqueta abierta/en marcha. Aparentemente no había diferencias entre la población no aleatorizada y la aleatorizada en términos de los atributos demográficos de raza, edad, condición de dolor crónico, o el tiempo que ha pasado desde el diagnóstico; sin embargo, un porcentaje ligeramente más alto de mujeres fueron aleatorizadas en la fase de doble-ciego del estudio. La osteoartitris y el síndrome crónico de espalda baja fueron las condiciones dolorosas crónicas más comunes reportadas para la población en general (29.3% y 28.8% de los sujetos, respectivamente). El grupo de análisis primario incluía 167 sujetos, incluyendo 54, 59 y 54 sujetos en los grupos de tratamiento con clorhidrato de tramadol que emplearon periodos de dosificación de 10, 16 y 13 días, respectivamente. El síndrome crónico de la espalda baja y la osteoartitris fueron las condiciones dolorosas más comunes reportadas para la población en general (cada uno representaba el 28.1 % de los sujetos). Las proporciones relativas de otras condiciones de dolor crónico variaron de alguna manera en los grupos de tratamiento. La reducción promedio desde los registros PVA de la línea de base para los sujetos en la fase de etiqueta abierta/en marcha, fue de 2.1 cm. En la fase de doble-ciego, la reducción promedio desde los registros PVA de la línea de base, fue más alta en el grupo de dosificación de clorhidrato de tramadol de 13 días (1.6 cm.), seguido por el grupo de dosificación de 16 días (1.5 cm.); y el grupo de dosificación de 10 días (1.4 cm.). La prueba de orden por registro en pares reveló diferencias estadísticamente significativas (p=0.006) entre la curva de supervivencia Kaplan-Meier del grupo de dosificación de 10 días y las curvas de supervivencia de los grupos de dosificación de 16 días (p=0.007) y el de 13 días (p=0.006), con respecto a los abandonos por náusea y/o mareo. La curva de supervivencia señala la relación entre la probabilidad acumulativa de abandono y la longitud de exposición. Un examen de las curvas (figura 2) demuestra que la probabilidad acumulativa de abandono debido a la náusea y/o vómito en los tres grupos de dosificación, es similar durante los primeros cinco días de dosificación. Después del día 5, la probabilidad acumulativa de abandono debido a la náusea y/o vómito en el grupo de dosificación de 10 días, sigue incrementándose en una velocidad esencialmente igual como puede verse en los cinco primeros días, mientras que las curvas de supervivencia de los dos grupos de dosificación más lentos están niveladas.

La comparación en pares entre las curvas de supervivencia de los grupos de dosificación de 16 días y de 13 días, no fue estadísticamente significativa (p=0.94). El tiempo promedio de abandono debido a la náusea y/o vómito fue más corto para el grupo de dosificación con clorhidrato de tramadol de 16 días (4.0 días; figura 2), seguido por el grupo de 13 días (5.5días) y el grupo de 10 días (9.0 días). La prueba de escala de logaritmo en pares reveló diferencias estadísticamente significativas entre la curva de supervivencia de Kaplan-Meier del grupo de dosificación de 10 días y las curvas de supervivencia del grupo de dosificación de 16 días (p=0.030) y el grupo de dosificación de 13 días (p=0.010), con respecto a los abandonos debidos a cualquier efecto adverso. La curva de supervivencia señala la relación entre la probabilidad acumulativa de abandono y la longitud de exposición. Un examen de las curvas (figura 3) demuestra que la probabilidad acumulativa de abandono debido a cualquier efecto adverso en los tres grupos de dosificación, es similar durante los primeros cinco días de dosificación. Después del día 5, la probabilidad acumulativa de abandono debido a cualquier efecto adverso en los grupos de dosificación de 10 días y 16 días sigue incrementándose, mientras que las curvas de supervivencia del grupo de dosificación de 13 días empiezan a caer por debajo de éstos. Después de 10 días de dosificación, las curvas de supervivencia de los grupos de dosificación de 16 días y de 13 días empiezan a nivelarse, mientras que la probabilidad acumulativa de abandono en el grupo de dosificación de 10 días sigue aumentando. La comparación en pares entre las curvas de supervivencia de los grupos de 13 días y de 16 días, no fue estadísticamente significativa (p=0.620). El tiempo promedio de abandono debido a cualquier efecto adverso fue más corto para el grupo de dosificación con clorhidrato de tramadol de 16 días (6.0 días; figura 5), seguido del grupo de 13 días (6.5 días) y el grupo de 10 días (9.0 días). Los estudios demostraron que una velocidad de dosificación inicial más lenta del clorhidrato de tramadol, reducía la incidencia de abandono debido a la náusea y/o vómito en los sujetos con dolor crónico, los cuales habían tenido anteriormente dificultad para tolerar el clorhidrato de tramadol debido a la náusea y/o vómito. Esto está basado en la proporción acumulativa de sujetos que abandonaron debido a la náusea y/o vómito, con el grupo que titula a 200 mg/día durante 10 días, demostrando una ventaja del 20 por ciento sobre los grupos que titulan a 200 mg/día durante 16 días.

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un régimen para el tratamiento de la analgesia, caracterizado porque comprende administrar una composición farmacéutica que contiene tramadol como el ingrediente activo la cual comprende: aproximadamentelO-50 mg de tramadol en los días 1 a 3; aproximadamente 20-100 mg de tramadol en los días 4 a 6; aproximadamente 30-150 mg de tramadol en los días 7 a 9; y aproximadamente 40-400 mg de tramadol en los días 10 a 28 y los siguientes.

2.- El régimen para el tratamiento de la analgesia de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende administrar una composición farmacéutica que contiene tramadol como el ingrediente activo, la cual comprende: aproximadamente 10-50 mg de tramadol en los días 1 a 3; aproximadamente 20-100 mg de tramadol en los días 4 a 6; aproximadamente 30-150 mg de tramadol en los días 7 a 9; y aproximadamente 40-200 mg de tramadol en los días 10 a 28 y los siguientes.

3.- El régimen para el tratamiento de la analgesia de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende administrar una composición farmacéutica que contiene tramadol como el ingrediente activo, la cual comprende: 25 mg de tramadol en los días 1 a 3; 50 mg de tramadol en los días 4 a 6; 75 mg de tramadol en los días 7 a 9; 100 mg de tramadol en los días 10 a 12; 150 mg de tramadol en los días 13 a 15; y 200 mg de tramadol en los días 16 a 28 y los siguientes.

4.- El régimen para el tratamiento de la analgesia de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende administrar una composición farmacéutica que contiene tamadol como el ingrediente activo, la cual comprende: 50 mg de tramadol en los días 1 a 3; 100 mg de tramadol de los días 4 a 6; 150 mg de tramadol en los días 7 a 9; y 200 mg de tramadol en el día 10 y los siguientes.

5.- El régimen para el tratamiento de la analgesia de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende administrar una composición farmacéutica que contiene tramadol como el ingrediente activo, la cual comprende: 25 mg de tramadol en los días 1 a 3; 50 mg de tramadol en los días 4 a 6; 75 mg de tramadol en los días J a 9; 100 mg de tramadol en los días 10 a 12; 150 mg de tramadol en los días 13 a 15; y 200 mg de tramadol en el día 16 y los siguientes.

6.- El régimen para el tratamiento de la analgesia de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende administrar una composición farmacéutica que contiene tramadol como el ingrediente activo, la cual comprende: 25 mg de tramadol cada día en los días 1 a 3, 25 mg de tramadol dos veces al día en los días 4 a 6, 25 mg de tramadol tres veces al día en los días 7 a 9, 25 mg de tramadol cuatro veces al día en los días 10 a12, y 50 mg de tramadol tres veces al día en los días 13 a 28.

7.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el tramadol se administra en la forma de clorhidrato de tramadol.