MXPA01002469A - Tabletas de fibra solublek y derivado de lipstatina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una novedosa composición farmacéutica y proceso para preparar derivados de lipstatina y metilcelulosa, tragables, que se desintegran rápidamente, juntos en combinación con un diluyente y excipientes adecuados.

Description

TAB LETAS DE FI B RA SOLU B LE Y DERIVADO DE LIPSTATI NA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparación conteniendo inhibidores de lipasa y fibras solubles comprimidos en una tableta que se desintegra rápidamente, la cual cumple los estándares de desintegración de USP.

ANTEC E DENTES DE LA I NVENCIÓN Orlistat, tetrahidrolipostatina, es un derivado de lipstatina hipolipaémico, actualmente bajo desarrollo por Roche bajo el nombre comercial Xenical®. Orlistat es un inhibidor potente y selectivo de la lipasa pancreática También crea una fase de grasa en el intestino y remueve el colesterol endógeno de la bilis en el intestino (Scrip, 1993, 1850 , 1 2 & 1996, 21 35, 22; Ann Rep, roche, 1993). Los inhibidores de lipasa actúan dentro del tracto Gl para inhibir las enzimas que hidrolizan la grasa dietética a glicerol y ácidos grasos. Esta hidrólisis es el primer paso requerido para la digestión de la grasa y permite la absorción de lípidos y grasas , y su subsecuente utilización para el metabolismo de energía. La inhibición de la digestión de grasa por los inhibidores de lipasa, tales como, orlistat, evitan la absorción de grasa y de ah í, la disponibilidad de calorías de lípidos ingeridos. Orlistat previene la absorción de una tercera parte de la grasa contenida en los alimentos (Ann Rep, Roche, 1 995). El medicamento ha experimentado numerosos estudios cl ínicos controlados por placebo, invol ucrando alrededor de 5000 pacientes obesos. Orlistat resultó en la pérd ida de peso sig n ificativa y no tuvo efectos laterales adversos mayores. Durante el primer año de un estudio de dos años, el triple de pacientes con orlistat (con una dieta de calorías moderadamente reducida) , perdieron 5 1 0% o más del peso corporal comparado con pacientes tratados con placebo y la dieta sola. La mayoría de los pacientes que continuaron en el 2° año del estudio, mantuvieron el peso perdido (Scpp, 1 996, 2188, 17; divulgación a prensa, Roche, May 1 997) . El medicamento también está siendo estudiados en pacientes con diabetes tipo I I (Ann Rep, Roche, 10 1 992) . Los resultados del primer año de un estudio de 2 años han mostrado que 228 pacientes que recibían orlistat 3 veces al día así como que seguían una dieta ligeramente hipocalórica han perdido 65% más peso que el grupo controlado con placebo, con casi 1 /3 habiendo perdido > 1 0% de su peso corporal (Scri, 1996, 21 35, 22) . 15 En ratas obesas inducidas por dieta, orlistat a 27 mg/kg/día provocó una pérdida notable de peso corporal (65g) y una disminución en la grasa del cadáver (54g), a pesar de la ocurrencia de hiperfagia suave ( 1 1 %). La absorción de grasa disminuyó de 93-94% a 17-19%. Las ratas tratadas con orlistat mostraron disminuciones en el peso de h ígado ( 1 3%) y cojinete 20 retroperitoneal (RP) y un incremento en el peso del intestino delgado (27%) y grueso (38%) (Fed Proc, 1 987, 46, 1 537). La clase de inhibidores de lipstatina, la cual incluye orlistat, inhiben el corte enzimático de grasa dentro del lumen intestinal y evita enormemente la absorción de grasa del intestino. Los inhibidores de 25 lipstatina pueden ser adicionados a rangos de 0.1 -1 00 mg como un aditivo ¿__?___Ssf _£_ . :a_^^fel_ _£_^ __*__% &__¿__**aiii?il ..« ...-..- «,«_, _^^___a«^_ dietético a alimentos (esp para pejrrqs o gatos), para prevenir o tratar la adiposidad y optim izar el peso del ^fmal El uso de estos inhibidores con - fibra insolu ble en agua puede reducir adicionalmente la reabsorción de grasa y es el objetivo de la patente estadounidense no 5,540,91 7 La dosis de orlistat mas fibra insoluble en agua reduce la absorción de grasa del alimento por 1 -100 (esp 40-70)% Sin embargo, la patente estadounidense 5, 540, 91 7 requiere grandes cantidades de fibra cruda a grasa ya que el contenido de fibra deseado es 2 - 3x la captación de contenido de grasa Los inhibidores de lipasa actúan periféricamente para inhibir la digestión de grasa , y la carencia de efectos laterales de CNS Su principal efectolateral es el potencial para provocar esteatorrea, fuga de aceite anal e incontinencia, flatulencia y aflicción Gl Exite en la técnica, la necesidad de desarrollar un producto que pudiera permitir a pacientes humanos, sostener un régimen de tratamiento de los derivados de lipostatina, pero reducir los efectos laterales potenciales, tales como fuga anal, o al menos minimizarlos Una combinación de producto que reduciría estos efectos laterales también proporcionaría un producto administrado fácilmente, el cual sea conveniente para tomar y transportar BREVE DESCRI PCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una tableta fácilmente dispersable y que se desintegra rápidamente, la cual cumpla los estándares de la Farmacopeía estadounidense e incluye un inhibidor de lipstatina, y un ______>_____ IH^ nh«_BH__ aBfc*.* .* *. s*?_*»«_r' .^ _. .- _ derivado de celulosa soluble en agua , no fermentable , de preferencia metilcelulosa Los inhibidores de lipasa son seleccionados, de preferencia, de entre derivados de lipstatma, tal como el compuesto tetrahidrohpostatina (orlistat) Estos dos componentes son comprimidos en 5 una tableta que contiene además diluyentes adecuados, en proporciones p/p preferidas Los diluyentes preferidos para usarse con metilcelulosa se encuentran sales de calcio comestibles, tales como, dihidrato de fosfato dicálcico DESC RI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN La necesidad de un compuesto anti-obesidad de efecto clínicamente seguro, parece haber sido encontrada en los inhibidores de lipasa, de los cuales orlistat es uno de varios El modo de acción de los inhibidores de lipasas es mediante bloquear la absorción de grasa al inhibir las enzimas de lipasas pancreáticas y gástricas, las cuales rompen moléculas de grasa a derivados de glicerol y ácidos grasos absorbibles más pequeños. Cuando se toma con una dieta bien balanceada, ligeramente hipocalórica, estos inhibidores inhibirán la absorción de aproximadamente 30% de la grasa ingerida 20 La pérdida de peso obtenida con dosis clínicamente efectivas de orlistat son aproximadamente iguales a aquéllas obtenidas con medicamentos supresores del apetito que actúan sobre CNS, tales como, fenfluramina, desfenfluramina y sibutramina (5-10% de peso corporal en 1 año). Aunque estos medicamentos tienen toxicidad potencial de CNS y otras, éstas no son un problema con los inhibidores de lipasas, ya que no son a bsorbidos del tracto gastrointestinal S in embargo, estos inhibidores tienen sus propios problemas de efectos laterales, los cuales son el tracto gastrointestinal por naturaleza. Estos efectos pueden variar desde diarrea suave hasta incontinencia fecal, así como náusea, vóm ito, flatulencia , 5 dolor abdominal , heces l íquidas y heces oleosas. Aunque los pacientes pueden encontrar alg unos de estos efectos laterales tolerables, otros no, particularmente la incontinencia fecal y esteatorrea. La presente invención proporciona, por lo tanto, una forma de 10 dosificación sólida tragable de un producto de com binación, el cual contiene una fibra soluble de volumen , de preferencia metilcelulosa , la cual es conveniente para tomar y transportar, de preferencia libre de azúcar, y un derivado de lipstatina, de preferencia orlistat. Esta tableta será administrada fácilmente al consumidor, quien no necesitará 15 transportar o ingerir un polvo diluido con agua junto con la tableta de orlistat, sino que de preferencia tendrá la tableta combinada en una forma de dosificación. Esto se vuelve una formulación ideal para ayudar en la obediencia del paciente y a ayudar a controlar los efectos laterales no deseados de los inhibidores de lipstatina. 20 Por lo tanto, un aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende: (a) al menos un derivado de celulosa soluble en agua, no fermentable; (b) al menos un inhibidor de lipasa en una cantidad efectiva para tratar adiposidad; y .-. * .^.z^iÉ^^s ^^?z^..^,^?í^?é¿^&,z ^AJ¿_¿_. ^^¡p^k ?O?Íá (c) al menos un excipiente , el cual es selecionado de una sa l de calcio comestible, o mezclas de los m ismos El inhibidor de lipasa es seleccionado de: (i) una lipstatina en forma pura , (ii) una biomasa comprendiendo un inhibidor de lipasa, siendo obtenida la biomasa mediante un proceso de fermentado de un caldo de fermentación que comprende un microorganismo, el cual produce el inhibidor de lipasa y separar la biomasa del caldo fermentado; o (iii) tetrahidrolipstatina. Los inhibidores de lipasa adecuados, tales como lipstatina y 0 análogos de los mismos, tetrahidrolipstatina y N-formil-L-leucina (S) -1 - [[(2S, 3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadeciléster, pueden usarse en esta invención y son descritos en EP 1 29 748, EP 1 85 359 y EP 444 482, respectivamente. Los inhibidores de lipasas adicionales son esterastina y sus derivados encontrados en la patente estadounidense 4, 1 89,438 y la patente estadounidense 4,202,824, y biomasa o tortas de fermentación obtenidas en la producción fermentativa de los inhibidores de lipasa, tales como, lisptatina o esterastina, se describen en EP 1 29 748 y la patente estadounidense 4, 1 89,438, cuyas descripciones se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. 20 En una modalidad alternativa de la presene invención, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende: (a) al menos un derivado de celulosa soluble en agua, no fermentable; (b) al menos un inhibidor de lipasa en una cantidad efectiva para tratar adiposidad; y (c) al menos un diluyente o relleno hmchable, tal como, pero no limitado a, vanos grados de celulosa microcristahna, tales como, Avicel PH101, Avicel PH 102 & Avicel PH 200, almidón de maíz, o Starch 1500 De preferencia, el diluyente en esta formulación es celulosa microcristalina. Un tamaño preferido de celulosa microcristalina es de aproximadamente 50 a 180 mieras, más preferiblemente aproximadamente 50 mieras. El Avicel PH 101 tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50; el Avicel PH 102 tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100; y el Avicel PH 200 tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 190 mieras. De preferencia, la celulosa microcristalina preferida es Avicel PH 101. Se nota que la proporción de metilcelulosa al diluyente hinchable dependerá del diluyente elegido, y está dentro de la habilidad de la técnica para determinar con la precisión de las proporciones necesarias. Las proporciones adecuadas para diluyentes particulares se describen más adelante, sin embargo, para dar mayores proporciones de asistencia (en % p/p): Para metilcelulosaxelulosa microcristalina, desde aproximadamente 2.1 hasta aproximadamente 14.1. De preferencia, para Avicel PH 101 desde aproximadamente 2.2-13.5:1; para Avicel PH 102 desde aproximadamente 2.4-8.3:1; y para Avicel PH 200 desde aproximadamente 2.4-4:1. Para metilcelulosa:almidón de maíz desde aproximadamente 7.5 hasta aproximadamente 15, de preferencia desde aproximadamente 13.5:1; y Para meti lcelulosa Starch 1 500, desde aproximadamente 2.0 hasta aproximadamente 5 0 1 , de preferencia desde aproximadamente 2.4: 1 . . Además de los diluyentes o rellenos antes mencionados, com ponentes adicionales incluyen , pero no están limitados a , un agente humectante, u n (super)desinteg rante, un agente ligante, tinta(s) o agentes colorantes , y lubricantes, se usan preferiblemente para preparar una tableta que se humecte fácilmente, y se desintegre rápidamente en ácido clorh ídrico 0. 1 N y agua, la prueba estándar de USP para metilcelulosa. Agentes adicionales preferidos para estas composiciones farmacéuticas de diluyentes h inchables son similares a aquéllos discutidos antes para las composiciones que contienen las sales de calcio comestibles. Otro aspecto de la presente invención es el método para el tratamiento dual de adiposidad y la incontinencia fecal y esteatorrea asociadas con el mismo, usando una formulación de tabletas comprimidas de (a) al menos un derivado de celulosa soluble en agua, no fermentable; (b) al menos un inhibidor de lipasa en una cantidad efectiva para tratar la adiposidad; y (c) al menos un excipiente, el cual es seleccionado de una sal de calcio comestible; o mezclas de los mismos. Otro aspecto de la presente invención es el método para el tratamiento dual de adiposidad y la incontinencia fecal y esteatorrea asociadas con el mismo, usando una formulación de tabletas comprimidas de ___?__áÉ______- ^^ |& (a) al menos un derivado de celu losa soluble en agua, no fermentable, (b) al menos un inh ibidor de líßasa en una cantidad efectiva para tratar la adiposidad ; y (c) al menos un diluyente o relleno híjrehable, tal como pero no lim itado a , 5 vanos grados de celu losa microcpstalina, tal como, Avicel PH 1 01 , Avicel PH 1 02 & Avicel PH200; almidón de ma íz, o Starch 1 500 Se recomienda que la dosificación de orlistat ya sea en la form ulación de sal comestible o diluyente hinchable sea aproximadamente 1 20 a 1 25 mg tres veces al d ía , dicha dosificación puede ser formulada convenientemente en una tableta de metilcelulosa de 250 a 500 mg , como se describe en la presente. Sin embargo, se reconoce que en algunos individuos pudiera ser necesaria una mayor dosificación , tal como, 50 a 250 mg tres veces al d ía, de preferencia 1 00-200 mg , más preferiblemente 1 1 0- 1 50 mg . 15 Para acomodar este rango de dosificación con la celulosa no fermentable, se hace una tableta conteniendo aproximadamente 40 a 70, de preferencia aproximadamente 50 a 60 mg de orlistat con aproximadamente 450-500 mg de metilcelulosa. Esto esperanzadamente se traduciría a una dosis diaria total de orlistat de 1 50 a 750 mg/día, de preferencia 300 - 600 mg/d ía, y más preferiblemente aproximadamente una dosis de rango de 330 a 450 mg/día en una base de mg/kg (asumiendo una persona de 75 kg) a que fuera de 4.4 mg/kg-día a 6 mg/kg-día, bajo las condiciones más óptimas. Una celulosa no fermentable preferida para usarse en la presente es metilcelulosa, que tiene una viscosidad de > 1 000 centipoises. Es menos 1 deseable una metilcelulosa de menor peso molecular (pm) para usarse en una formulación de tabletas que se desintegren rápidamente Al usar los métodos de prueba para metilcelulosa bajo condiciones estándares, tales como aquéllos encontrados en la USP XXI I , p. 894, el 5 método de viscosidad aparente para metilcelulosa , o como se discute en el Handbook of Pharmaceutical Excipientes (Manual de excipientes farmacéuticos , APhA, una metilcelulosa preferida para usarse en la presente debería tener una viscosidad de > 1 000 centipoises (cps), de preferencia > 2000 centipoises, más preferiblemente > 3000 centipoises, y muy preferiblemente > 4000 centipoíses. También es deseable una metílcelulosa de mayor peso molecular que los descritos antes, sin embargo, la disponibilidad comercial de este grado de metilcelulosa es la característica limitante. En la actualidad, el l ímite superior comercialmente disponible es aproximadamente 6000 cps, el cual está abarcado dentro del alcance de esta invención. Un producto de metilcelulosa actualmente disponible para usarse en la presente es Methocel A4M , hecho por Dow Chemical Company, Midland Michigan como Dow Methocel A4M, teniendo una viscosidad de aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 5,600 cps, el cual está dentro de 75 a 140% de la viscosidad objetivo deseada en la presente. Las sales de calcio comestibles adecuadas para usarse en la presente incluyen , pero no están limitadas a, dihidrato de fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio anhidro y fosfato de calcio tribásico; o mezclas de los mismos. Una sal de calcio comestible preferida es la sal de dih id rato de fosfato de calcio dibásico , dicha sal también proporciona buena compresibilidad La form ulación de sal de calcio comestible puede contener di luyentes o rellenos adicionales, los cuales son, de preferencia, agentes 5 hinchables (tales como los usados solos en la formulación alternativa) , y puede incluir, pero no está limitada a , varios g rados de celulosa microcpstalina, tal como Avicel PH 101 , Avicel PH 102 & Avicel PH200; almidón de maíz, derivados de almidón de maíz, tal como, maltodextrina; o Starch 1 500. 10 En cualquier formulación, si se adiciona celulosa microcristalina, es preferiblemente desde aproximadamente de tamaño de 50 hasta 1 80 mieras, más preferiblemente alrededor de 50. El Avicel PH 1 01 tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50; el Avicel PH 102 tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 00; y Avicel 15 PH 200 tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 90 mieras . De preferencia, la celulosa microcristalina preferida es Avicel PH 1 01 . Se nota que la proporción de metilcelulosa a sal de calcio comestible, y diluyentes adicionales dependerá del diluyente elegido, y 20 está dentro de la habilidad de la técnica para determinar con precisión las proporciones necesarias. Para formular la tableta comprimida, se describen a continuación las proporciones adecuadas de tabletas para diluyentes particulares (en % p/p) : Para metilcel ulosa dihidrato de fosfato de calcio díbásíco, desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4: 1 , de preferencia desde aproximadamente 2.6-3 1 1 ; Para metilcelulosa:fosfato de calcio anhidro, desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4: 1 , de preferencia desde aproximadamente 3. 1 1 , Para metilcelulosa fosfato de calcio tribásico, WG® desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4: 1 , de preferencia desde aproximadamente 3.1 : 1 . Se reconoce que con la sal de calcio comestible, la formulación también debe tener un ingrediente que mantiene los granulos juntos, es decir, un agente ligante. Una agente ligante preferido es PVP, o los agentes alternativos notados más adelante. Además de la o las sales de calcio comestibles antes notadas, diluyentes o rellenos opcionales, y el agente o agentes ligantes, la formulación también puede incluir componentes adiconales, tales como, pero no limitados a, un agente humectante, (super)desintegrante(s), un o unos segundos agentes ligantes, tinta(s) o agentes colorantes, y lubricantes, los cuales son usados preferiblemente para preparar una tableta que se humecta fácilmente, y se desintegra rápidamente en ácido clorh ídrico 0.1 N y agua, según la prueba estándar de USP para metilcelulosa. Un agente humectante preferido es lauril sulfato de sodio. Un lubricante preferido es estearato de magnesio. &á& ^^^^^^^^^^Jte^_^^a ^te_ _a Un agente ligante preferido es^^vin ilpirrolidona , o PVP, tal como Povidone 29K/32 De preferencia, la PVP está presente en una cantidad de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 6.5% p/p. Un agente de desintegración preferido es glicolato de almidón de 5 sodio, tal como Explotab®. Depreferehcía, el glicolato de alm idón de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8% p/p. Como varios excipientes y diluyentes serán formulados juntos, y se usan en combinación aqu í, las proporciones % p/p sugeridas para varias 10 formulaciones se presentan más adelante. Estas proporciones son meramente ilustrativas de la presente invención y el técnico experto reconocerá fácilmente cómo formular el producto de esta invención con la adición de calcio comestible o el díluyente hinchable (donde se desee) . Lauril sulfato de sodio: Explotab:dihidrato de fosfato de calcio 15 dibásico. Povidone 29K/32:estearato de magnesio incluyen: 0.38-0.40: 3.5- 7.9:20.6-24.8:4.0-6.5:0.5-1 .0; Lauril sulfato de sodio: Explotab:fosfato de calcio tribásico WG®: Povidone 29K/32: estearato de magnesio incluyen: 0.40: 3.5:21 .6:6.4: 1 .0; 20 Lauril sulfato de sodio: Explotab:fosfato de calcio anhidro: Povidone 29K/32:estearato de magnesio incluyen: 0.40:3.5:21 .6:6.4: 1 .0; Metilcelulosa auril sulfato de sodio (SLS), desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 1 70: 1 , de preferencia desde aproximadamente 1 55: 1 -1 70: 1 ; *_.;. í*«. ^tóí^^^V^^^^^^^ja^^?^^^sg^^??^^^^^^g^^^ PVP 29K/32, diSde aproximadamente 8 hasta aproxim'JBrnente 22 1, de preferencia desde aproximadamente 10.4:1-16.7:1; Metilcelulosa:estearato de magnesio desde aproximadamente 50 5 hasta aproximadamente 150:1, de preferencia desde aproximadamente 58- 132.1, Lauril sulfato de sodio:Explotab:Avicel PH 101®:Povidone 29K/32:estearato de magnesio incluyen: 0.35-0.46:3.05-6.17:4.38- 27 13.4.38-6.66:0.76-1.14; 10 Lauril sulfato de sodio:Explotab:Avicel PH 102®:Povídone 29K/32:estearato de magnesio incluyen:0.35-0.46:4.9-6.17:9.21- 25.53:4.38-6.66:0.76-1.14; Lauril sulfato de sodio:Avicel PH 200®:Povidone 29K/32:estearato de magnesio incluyen: 0.38-0.42:19.27-25.53:5.99-6.66:0.94-1.04; 15 Lauril sulfato de sodio:Explotab:almidón de maíz:Povidone 29K/32:estearato de magnesio incluyen: 0.36-0.38:3.66-7.07:24.05- 25.894.35-4.68:0.88-0.95. Otra propiedad ventajosa de la presente invención es que algunas de estas formulaciones contienen calcio, tal como, dihidrato de fosfato de 20 calcio dibásico. Estas formlaciones, por ejemplo, contendrán aproximadamente una dosis de 80 mg, anticipando formular una dosis de metilcelulosa de 2 tabletas de 0.5 g por tableta. Sí se desea, la cantidad de calcio puede incrementarse en estas tabletas para proporcionar un valor terapéutico incrementado al consumidor.

Como se verá fácilmente por los ejemplos de trabajo, existen varias combinaciones de mezclado intra y extragranular, las cuales son posibles usando los ing redientes en la presente. Todas son abarcadas dentro del alcance de esta invención De manera general , la metilcelulosa de alta viscosidad , tal como Methocel A4M , será granulada primero con un ligante, tal como povidona , un agente humectante, tal como lauríl sulfato de sodio y un agente colorante adecuado para formar la mezcla ¡ntragranular, la cual es granulada entonces. Estos componentes granulados se mezclan entonces con agentes humectantes y agentes de desintegración adicionales, y finalmente se mezclan con el lubricante. Esta mezcla granular fina l se mezcla entonces y se comprime en las tabletas de la presente invención. De manera histórica, se ha mostrado que los éteres de celulosa, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa son efectivos agentes laxantes de peso. Su mecanismo de acción involucra aumentar tanto el contenido de agua de, y el contenido de peso de las heces, así como lubricar las heces; aliviando con ello el estreñimiento. Los éteres de celulosa han sido administrados como laxantes de peso en formas de dosificación comprendiendo tabletas, suspensiones y polvos de peso; los últimos como libres de azúcar o en composiciones conteniendo altas cantidades de azúcar. Otra voluminosidad también puede usarse en combinación con esta invención para usarse para reducir heces sueltas y diarrea. La misma propiedad, unir agua y fluido en una matriz de gel, la cual proporciona un ablandam iento de heces en el estreñimiento, también funcionará para reducir la l iquidez de las heces en la diarrea. Los éteres de celulosa adm inistrados como suspensiones en agua pueden contener altas concentraciones de sacarosa u otros azúcares y 5 sabores. En tales formulciones, el azúcar compite con el éter de celulosa por agua disponible, previniendo con ello que el éter de celulosa se hidrate suficientemente para formar un gel . Adícionalmente, las calorías adicionadas desde el alto nivel de azúcares sería desfavorecido para usarse en terapia de control de peso. Finalmente, estas suspensiones son viscosas, semí-gelatinosas, visualmente desagradables a los pacientes y tienen una palatabilidad pobre. De manera similar, los polvos voluminosos de los éteres de celulosa frecuentemente exhiben el amontonamiento de partículas individuales, que de esta manera permanecen sin disolver conforme pasan a través del tracto digestivo. Esto podría reducir la biodisponibílidad del inhibidor de lipstatina adicionado. Existe una creencia común de que los éteres de celulosa en tabletas no se disuelven fácilmente en el tracto digestivo debido a que los éteres de celulosa son altamente higroscópicos. Se dice que la porción exterior de la tableta forma un hidrato similar a gel que evita que la tableta se rompa y retarda enormemente la hidratación de la porción interior de la tableta . Estas fibras semi-sintéticas, es decir, derivados de celulosa solubles en agua, no fermentables (por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa) han estado en el abasto de alimentos durante décadas, y son considerados seguros, pero los efectos cl ínicos benéficos de estas fibras no habían sido considerados en el área de laxación como u na tableta comprimida , debido a s u falla para desintegrarse La presente invención supera este reconocido problema de la técnica e involucra la preparación de una composición novedosa para la fibra soluble en agua, no fermentable, en combinación con un inhibidor de lipasa y el proceso para hacer la misma. Las tabletas de esta invención se preparan mediante un proceso novedoso que involucra un método de granulación húmedo de alto corte, seguido por secado de lecho fluidizado, molido, mezclado con los demás ingredientes y compresión Como se nota antes, de preferencia, todos los excipientes empleados para preparar las tabletas de esta invención están libres de azúcar Por lo tanto, esta invención proporciona una forma de dosificación novedosa de las fibras semi-sintéticas antes notadas, de preferencia metilcelulosa, con un derivado de lipstatma adecuado, de preferencia, orlistat, para conveniencia de administración y para su capacidad para tener una rápida desintegración. Se ha encontrado q ue estas tabletas, en contraste con otras tabletas de metilcelulosa, las cuales han sido formuladas previamente como 100% p/p de metilcelulosa en una tableta de 0.5 g, no se desintegran en una solución de HCl 0 1 N, usando un aparato de disolución convencional aún después de dos horas. La dureza de la tableta objetivo deseada está entre 1 0 y 25, de preferencia 8-1 2 SCU ; un peso objetivo preferido de cada tableta de menos de 750 mg; una friabilidad estimada de menos de 2.0%, ,*** ' , _____*_»__, más preferiblemente menos de 1 0% y tiempos de desintegración objetivo por debajo de 30 m inutos en agua y ácido (se prefieren tiempos de desintegración más cortos, menos de 1 0 minuots, más preferiblemente menos de 8 minutos, en HCl 0. 1 N y menos de 1 5 minutos en agua, más 5 preferiblemente alrededor de 8 minutos) Como se verá fácilmente mediante los ejemplos de trabajo, existen varias combinaciones de mezclado intra y extragranular, las cuales son posibles usando los ingredientes en la presente. Todas están abarcadas dentro del aclance de esta invención . De manera general , la metílcelulosa de alta viscosidad, tal como Methocel A4M , será granulada primera con el derivado de lipstatina; un diluyente adecuado, tal como celulosa microcrístalina; un agente ligante, tal como povidona; un agente humectante, tal como lauril sulfato de sodio; y opcionalmente, un agente colorante adecuado para formar la mezcla intragranular, la cual es granulada. Estos componentes granulares se mezclan entonces con los lubricantes, agentes humectantes adicionales, agentes de desintegración, y cualquier agente adicional así deseado. Esta mezcla granular final es comprimida entonces en las tabletas de la presente invención. Por lo tanto, un aspecto de esta invención es un proceso para la fabricación de una tableta farmacéutica, comprendiendo dicho proceso mezclar a) granulados que comprenden metilcelulosa de alta viscosidad de > 3000 cps; un diluyente seleccionado de celulosa microcristalina, almidón de maíz o Starch 1 500, o una mezcla de los mismos; un inhibidor de Iipasa , y opcionalmente junto conjji r desintegrante intra-granular, y/o agente humectante , y/o a genJ- e colorante; con b) un desintegrante extra-granular y agente humectante, y opcionalmente un lubricante extra-granular y excipiente(s); y c) comprimir en una tableta. Más preferiblemente, es la preparación de una formulación de tabletas, dicho proceso comprende: a) mezclar juntos para formar una mezcla intragranular, metilcelulosa de alta viscosidad de > 3000 cps; un diluyente seleccionado de celulosa microcristalina, alm idón de ma íz o Starch 1 500, o una mezcla de los mismos; un inhibidor de lipasa; un agente lubricante; y opcíonalmente un desintegrante; y b) adicionar a la mezcla del paso (a), una solución acuosa de PVP, o de manera alternativa atomizar la mezcla del paso (a) con una solución acuosa de PVP; y preparar granulados; y c) mezclar juntos una mezcla extragranular de un agente humectante; un agente lubricante; un diluyente; y un desintegrante, o una mezcla de los mismos; y d) compactar los granulados del paso (b) con la mezcla extragranular del paso (c). Todavía una modalidad alternativa de esta invención es la mezcla del inhibidor de lipasa en el paso c) en lugar del paso a) . De preferencia, en este proceso, los componentes extragranulares incluyen celulosa microcristalina, lauril sulfato de sodio, glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio. De manera alternativa, los componentes extragranulares son almidón , lauril sulfato de sodio, glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio. U n rango preferido de glicolato de almidón de sodio es desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8% p/p. 5 Otro aspecto de esta invención es un proceso para la fabricación de una tableta farmacéutica , dicho proceso comprende mezclar a) granulados que comprenden metilcelulosa de lata viscosidad de > 3000 cps; al menos una sal de calcio comestible, o mezclas de los mismos; un inhibidor de lipasa, y opcionalmente junto con un desintegrante intra- 10 granular, y/o agente humectante, y/o agente colorante; con b) un desintegrante extra-granular y agente humectante, y opcionalmente un lubricante extragranular y excipiente(s); y c) comprimir en una tableta. Una modalidad alternativa de esta invención es la mezcla del 15 inhibidor de lípasa en el paso b) en lugar del paso a), y de manera similar al proceso preferido a continuación. De manera más específica, el proceso puede incluir la preparación de una formulción de tabletas, dicho proceso comprende: a) mezclar juntos para formar una mezcla intragranular, metilcelulosa 20 de alta viscosidad de > 3000 cps; al menos una sal de calcio comestible, o mezclas de las mismas; un inhibidor de lipasa; un agente lubricante; y opcionalmente un desintegrante; y b) adicionar a la mezcla del paso (a), una solución acuosa de PVP, o de manera alternativa atomizar la mezcla del paso (a) con una solución acuosa de PVP; y preparar granulados; y c) mezclar juntos una ml|g¡¡fá extragranular de u n agente humectante; u n agente lubricante, un diluyente; un desinteg rante , o una mezcla de los mismos; y d) compactar los granulados del paso (b) con la mezcla extragranular del paso (c) Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención son los granulados del derivado de lipstatina, el derivado de celulosa soluble en agua, no fermentable, y diluyentes y excipientes adecuados como se describen en la presente. En consecuencia, otro aspecto de la presente invención son los granulados del derivado de lipstatina, el derivado de celulosa soluble en ag ua , no fermentable y diluyentes y excipientes adecuados como se describe en la presente. Todavía otro aspecto de la presente invención es el método para aliviar la incontinencia fecal o fuga anal en un mam ífero en necesidad de lo mismo, dicho método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un derivado de celulosa soluble en agua, no fermentable, de preferencia una metilcelulosa de alta viscosidad, comprimido en una tableta con un diluyente adecuado como se describe antes. Esta composición incluye opcionalmente una cantidad efectiva de un derivado de lipstatina, tal como, orlistat.

MÉTODOS DE PREPARACIÓN Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no pretenden limitar el alcance de la misma. Todas las partes y porcentajes están en MSÉ__Í_C&__?__-__fi _ peso a menos que se indiq ue de otra manera El tiempo de desintegración de las form ulaciones descritas en las Tablas a continuación fue obtenido al usar un a parato de desinteg ración convencional EJEMPLO 1 TABLA I Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (%P/P) Ingrediente Fase A Methocel A4M 05000 62.24 Dihidrato de fosfato de calcio dibásico 00370 4.61 Laupl sulfato de sodio 00015 019 Tinta/agente colorante 00010 012 Povidone 29K/32 00480 5.98 Tetrahidrolipstatina 0060 7.47 Agua DI q s q s Fase B Fase A 0.5875 73.14 Laupl sulfato de sodio 00015 0.19 Glicolato de almidón de sodio 00260 3.24 Dihidrato de fosfato de calcio dibásico 01245 15.50 Estearato de magnesio 00038 0.47 TOTAL 0 8033 100.00 El proceso para preparar la tableta que se desintegra rápidamente de metilcelulosa, se realiza usando las cantidades especificadas de ingredientes, tales como aquéllas mencionadas en la TABLA I anterior, usando los siguientes pasos. 5 1 . Preparación de solución de Povídone K29/32 (PVP) La cantidad especificada de PVP se pesa y se adiciona a la cantidad pesada de agua y se agita hasta que se disolvió completamente la PVP. 2. Preparación de la Fase A Cantidades pesadas de manera precisa de Methocel A4M, dihidrato de fosfato de calcio díbásíco, lauril sulfato de sodio, inhibidor de lipasa y agente colorante, tal como cualquier laca de FD&C Aluminum, se transfieren a un granulador Key de alto corte y se mezclan durante aproximadamente 10 minutos con una velocidad de propulsor de 135 rpm y una velocidad de cortador a 1 0%. La solución de PVP es atomizada sobre la mezcla en el granulador a una velocidad de aproximadamente > 200 ml/min. Una vez que se termina la adición de la solución de PVP, el cortador es detenido. Se continúa el mezclado en el granulador hasta que se lee una resistencia de aproximadamente 1 30-135 watts y se anota el tiempo en que se alcanza ese wattage. Se retira una muestra de la granulación en húmedo para registrar la pérdida en el secado (% LOD). Los granulos húmedos se secan en el secador de lecho Aeromatic Fluid en porciones hasta que la lectura de % LOD es aproximadamente 1 .0-3.0%.

La temperatura del aire en el secador de lecho fluidizado es mantenida a ^^^j^Ugá aproximadamente 90-95°C y se encuentra que la muestra está seca a una temperatura de aire de salida de aproximadamente 32-52°C Los granulos secos se muelen a través de un tamiz #12 en el Fitz Mili a una velocidad alta Los granulos se pesan y se calcula el porcentaje de rendimiento El contenido de humedad se mide para los granulos secos Una muestra de los granulos se retira y se analiza para estudios de distribución de tamaños de partículas, densidad de volumen y de drenado, índice de flujo y humedad. Los granulos se pesan y los ingredientes de Fase B se calculan con base en el peso de los granulos restantes 3 Preparación de la mezcla final A los granulos molidos pesados producidos en la Fase A anterior, se adicionan cantidades especificadas de lauril sulfato de sodio, glicolato de almidón de sodio (Explotab®) y dihidrato de fosfato de calcio dibásico en el mezclador V y se mezclan durante aproximadamente 10 minutos. Entonces se adiciona el estearato de magnesio a la mezcla y se combinan durante unos 3 minutos adicionales o algo así. Se retiran muestras de diferentes secciones del mezclador V y se someten a análisis de uniformidad de la mezcla Una muestra de la mezcla final es analizada para estudios de distribución de tamaños de partículas, densidad de volumen y de drenado, índice de flujo y humedad. Entonces se pesan los granulos. 4. Compresión de tabletas de metilcelulosa La mezcla final se carga en la tolva de un prensa de tabletas 'F' de golpe simple de Stokes y se comprimen en tabletas con una herram ienta adecuada La dureza objetivo deseada es 1 8-21 SCU , la friabilidad estimada deseada es menor que 1 -0% y el tiempo de desintegración , ?*•" 5 objetivo está por debajo de 3*0*" m inuots (se prefieren tiempos de desintegración más cortos, alrededor de 3 a 8 minutos en HCl 0 1 N y 8-1 5 minutos en agua). Las tabletas se empacan en bolsas Ziplock. Las tabletas se prueban por variación de peso, dureza, desintegración en ácido y ag ua , friabilidad, humedad (% LOD) , espesor, viscosidad y uniformidad 10 de contenido. El tiempo de desintegración para la formulación de la Tabla 1 , Ejemplo 1 , sin orlístat, fue menor que 5 minutos en HCl 0. 1 N , y menor que 9 minutos en agua.

EJEMPLO 2 La formulación anterior, Ejemplo 1 , demuestra cómo preparar una tableta de metilcelulosa que se desintegra rápidamente, la cual incluye un inhibidor de lipasa. Como este agente activo permanecerá constante a lo largo de estos ejemplos, los Ejemplos 2 a 23 describen las formulaciones de tabletas que se desintegran rápidamente a las cuales puede adicionarse una cantidad efectiva de un inhibidor de lipasa, de preferencia, orlistat, en una manera análoga a aquélla mostrada antes para el Ejemplo 1 . En el Ejemplo 2 , una formulación conteniendo tanto Avicel PH 101 ® y Explotab®, intra y extragranularmente, se muestra en la TABLA I I a continuación.

El inhibidor de lipasa se muestra como que es adicionado a la Fase A. Sin embargo, se reconoce qulip ? técnico experto puede formular de manera alternativa el inhibidor dé;1ipasa en la Fase B usando ingredientes, proporciones y cantidades similares a aquéllos ejemplos descritos en la presente TABLA II Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (% P/P) Ingrediente Fase A Methocel A4M 0.5000 60.31 Avicel PH 101® 0.0370 4.46 Lauril sulfato de sodio 0.0015 0.18 Povidone 29K/32 0.0370 4.46 Explotab ® 0.0300 3.62 Agua DI q.s. q.s. Fase B Fase A 0.6055 73.03 Lauril sulfato de sodio 0.0017 0.21 Glicolato de almidón de sodio 0.0253 3.05 Avicel PH 101® 0.1880 22.67 Estearato de magnesio 0.0086 1.04 TOTAL 0.8291 100.00 Una formulación conteniendo Avicel PH101® intragranularmente, Avicel PH 102® extragranular y Explotab®, íntra y extragranularmente, se muestra a continuación.

TABLA Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (% P/P) Ingrediente Fase A Methocel A4M 0.5000 59.24 Avicel PH 101® 0.0370 4.38 Laupl sulfato de sodio 0.0015 0.18 Povidone 29K/32 0.0370 4.38 Explotab® 0.0300 3.56 Tinta/agente colorante 0.0040 0.47 Agua DI q.s. q.s. Fase B Fase A 0.6095 72.21 Laupl sulfato de sodio 0.0015 0.18 Glicolato de almidón de sodio 0.0220 2.61 Avicel PH 102® 0.2035 24.11 Estearato de magnesio 0.0075 0.89 TOTAL 0.8440 100.00 ^ EJE= j LO 4 U na formulación q ue contiene Avicel PH 1 01 ® mtragranularmente, Avicel PH 1 02® extragranular y Explotab® mtra y extragranularmente se muestra en la TABLA IV a continuación.

TABLA IV Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (%p/p) I ngrediente Fase A Methocel A4M 0.5000 59.52 Avicel PH 101 ® 0.0370 4.41 Laupl sulfato de sodio 0.0015 0.18 Povidone 29K/32 0.0370 4.41 Explotab® 0.0300 3.57 Agua DI q.s q.s. Fase B Fase A 0.6055 72.08 Laupl sulfato de sodio 00015 0.18 Glicolato de almidón de sodio 0.0220 2.62 Avicel PH 1 02® 0.2305 24.23 Estearato de magnesio 0.0075 0.89 TOTAL 0.8400 100.00 EJEMPLO 5 Una formulación conteniendo Avicel PH101® intragranularmente, Avicel PH 102® extragranular y Explotab® mtra y extragranularmente se muestra a continuación en la TABLA V.

TABLA V Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (%p/p) Ingrediente Fase A Methocel A4M 0.5000 60.24 Avicel PH 101® 0.0370 4.46 Lauril sulfato de sodio 0.0015 0.18 Povidone 29K/32 0.0370 4.46 Explotab® 0.0300 3.62 Agua DI q.s. q.s. Fase B Fase A 0.6055 72.95 Lauril sulfato de sodio 0.0015 0.18 Glicolato de almidón de sodio 0.0110 1.33 Avicel PH 102® 0.2045 24.64 Estearato de magnesio 0.0075 0.90 TOTAL 0.8300 100.00 ^^ ^É||^Jg¡^^g^ ^^^^^>^ EJ EMPLO 6 U na formulación conteniendo Avicel PH 1 01 ® intragranularmente, Avicel PH 1 02® extragranular y sin Explotab® se muestra en la TABLA VI TABLA VI Tabletas de metilcelulosa tragables Fórm ula g/tableta (%P/P) I ngrediente Fase A Methocel A4M 05000 6794 Avicel PH 1 01 ® 0.0370 503 Laupl sulfato de sodio 0.0015 0.20 Povidone 29K/32 0.0370 503 Tinta/agente colorante 00010 014 Agua DI q.s. q.s. Fase B Fase A 0.5765 78.34 Laupl sulfato de sodio 0.0011 0.15 Avicel PH 1 02® 0.1527 20.75 Estearato de magnesio 0.0056 0.76 TOTAL 0.7359 100.00 ^^^^^^^^^ ^&^^^^^^^^^^^¡?^^^^^¿^¿^^^^¿ EJ&ffPLO 7 Una form ulación conteniendo almidón de maíz intragranularmente, Starch 1 500 extragranular y sin Explotab® se muestra a continuación en la TABLA Vi l TABLA Vi l Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (%P/P) I ngrediente Fase A Methocel A4M 05000 6329 Almidón de ma íz 00370 468 Laupl sulfato de sodio 00015 019 Povidone 29K/32 00370 468 Tinta/agente colorante 00010 013 Agua DI q s q s. Fase B Fase A 05765 72.97 Laupl sulfato de sodio 00015 019 Starch 1 500® 02045 2589 Estearato de magnesio 00075 095 TOTAL 07900 100.00 ?aáá**. *!»* * ^.s^? tort?iití ^. ^*^^ EJEMPLO 8 Una formulación conteniendo almidón de maíz intragranularmente, Starch 1500 extragranular y Explotab® intragranular como se muestra en la TABLA VIII TABLA VIII Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (%P/P) Ingrediente Fase A Methocel A4M 0.5000 61.00 Almidón de maíz 00370 4.51 Laupl sulfato de sodio 0.0015 0.18 Povidone 29K/32 0.0370 4.51 Explotab® 00300 3.66 Tinta/agente colorante 00010 012 Agua DI q.s. q.s. Fase B Fase A 0.6065 73.98 Laupl sulfato de sodio 0.0015 0.18 Starch 1500® 02045 24.93 Estearato de magnesio 0.0075 0.91 TOTAL 0.8200 100.00 *& *J*k« ^.&?!L.^S*,. . iA ___affl_fc_<i __M__-^^ EJ EMPLO 9 Una form ulación conteniendo alm idón de ma íz i ntragranularmente, Starch 1 500 extragran ular y Explotab® intra así como extragranular se muestra a continuación en la TABLA IX.

TABLA IX Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (%p/p) I ngrediente Fase A Methocel A4M 0.5000 59.88 Almidón de ma íz 0.0370 4.43 Laupl sulfato de sodio 0.0015 0.18 Povidone 29K/32 0.0370 4.43 Explotab® 0.0300 3.59 Tinta/agente colorante 0.0010 0.12 Agua DI q.s. q.s. Fase B Fase A 0.6065 72.63 Lauril sulfato de sodio 0.0015 0.18 Starch 1 500® 0.2045 24.49 Explotab® 0.0150 1.80 Estearato de magnesio 0.0075 0.90 TOTAL 0.8350 100.0 EJEMPLO 1 0 Una form ulación conteniendo alm idón de ma íz intragranularmente, Starch 1 500 extragranular y Explotab® ¡ntra as í como extragranular (en cantidades mayores que las mostradas antes en el Ejemplo 9, TABLA IX) se muestra a contin uación en la TABLA X. TABLA X Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (%P/P) Ingrediente Fase A Methocel A4M 0.5000 58.82 Almidón de maíz 0.0370 4.35 Lauril sulfato de sodio 0.0015 0.18 Povidone 29K/32 0.0370 4.35 Explotab® 0.0300 3.53 Tinta/agente colorante 0.0010 0.12 Agua DI q.s. q.s. Fase B Fase A 0.6065 71.35 Lauril sulfato de sodio 0.0015 0.18 Starch 1 500® 0.2045 24.05 Explotab® 0.0300 3.54 Estearato de magnesio 0.0075 0.88 TOTAL 0.8500 1 00.00 ..^.a?sMA^ EJEMPLO 11 Pueden hacerse varias formulaciones conteniendo Avicel PH101® ¡ntragranularmente y diferentes niveles de Avicel PH102® extragranular (como se muestra en los Ejemplos 6, 7 y 8 anteriores).

TABLA IX Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (%p/p) Ingrediente Fase A Methocel A4M 0.5000 62.42 Avicel PH 101® 0.0370 4.62 Lauril sulfato de sodio 0.0015 0.19 Povidone 29K/32 0.0480 5.99 Tinta/agente colorante 0.0010 0.12 Agua DI q.s. q.s. Fase B Fase A 0.5875 73.34 Lauril sulfato de sodio 0.0015 0.19 Avícel PH 102® 0.2045 25.53 Estearato de magnesio 0.0075 0.94 TOTAL 0.8010 100.0 EJ EMPLO 1 2 Pueden hacerse vanas formulaciones conteniendo Avicel PH 101 ® intragranularmente y diferentes niveles de Avicel PH 102® extragran ular como se muestra a continuación en la Tabla XI I .

TABLA XII Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (%P/P) I ngrediente Fase A Methocel A4M 0.5000 69.35 Avicel PH 1 01 ® 0.0370 5.13 Laupl sulfato de sodio 0.0015 0.21 Povidone 29K/32 0.0480 6.66 Tinta/agente colorante 0.0010 0.14 Ag ua DI q.s. q.s. Fase B Fase A 0.5875 81.48 Lauril sulfato de sodio 0.0015 0.21 Avicel PH 102® 0.1245 17.27 Estearato de magnesio 0.0075 1.04 TOTAL 0.7210 100.00 ^^^g^^^¡^*^^^^^^ EJEMPLO 13 Pueden hacerse vanas formulaciones conteniendo Avicel PH101® intragranularmente y diferentes niveles de Avicel PH102® extragranular como se muestra a continuación en la Tabla XIII TABLA XIII Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (%P/P) Ingrediente Fase A Methocel A4M 05000 7610 Avicel PH 101® 00370 563 Laupl sulfato de sodio 00015 023 Povidone 29K/32 00480 731 Tinta/agente colorante 00010 015 Agua DI q s q s Fase B Fase A 05875 8942 Laupl sulfato de sodio 00015 023 Avicel PH 102® 00605 921 Estearato de magnesio 00075 1 14 TOTAL 06570 10000 EJ EM PLO 14 Pueden hacerse dos formulaciones conteniendo Avicel PH 1 01 ® intragranularmente con d iferentes niveles de Avicel PH 200® extragranular (mostrado en la TABLA XIV y XV a continuación), para observar el efecto sobre el tiem po de desintegración de las tabletas TABLA XIV Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (%P/P) Ingrediente Fase A Methocel A4M 0.5000 6242 Avicel PH 101 ® 0.0370 4.62 Laupl sulfato de sodio 00015 0.19 Povidone 29K/32 00480 599 Tinta/agente colorante 0.0010 0.12 Agua DI q.s. q s. Fase B Fase A 0.5875 73.34 Laupl sulfato de sodio 0.0015 0.19 Avicel PH200® 0.2045 25.53 Estearato de magnesio 0.0075 0.94 TOTAL 0.8010 100.0 ^ -3P?3 É__ ._tSé?_ i._SBi _a____¿__w__Í vtetáßSümuiÉS EJEMPLO 15 La segunda de las dos formulaciones notadas antes conteniendo Avicel PH101® intragranularmente con diferentes niveles de Avicel PH 200®, se muestra a continuación en la TABLA XV.

TABLA XV Tabletas de metilcelulosa tragables Fórmula g/tableta (%p/p) Ingrediente Fase A Methocel A4M 0.5000 69.35 Avicel PH 101® 0.0370 5.13 Lauril sulfato de sodio 0.0015 0.21 Povidone 29K/32 0.0480 6.66 Tinta/agente colorante 0.0010 0.14 Agua DI q.s. q.s. Fase B Fase A 0.5875 81.48 Lauril sulfato de sodio 0.0015 0.21 Avicel PH200® 0.1245 17.27 Estearato de magnesio 0.0075 1.04 TOTAL 0.7210 100.0 Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitando a patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta especificación son incorporadas en la presente por referencia como si cada publicación individual fuera ind icada específica e individ ualmente para ser incorporada por referencia en la presente como si se expusiera completamente La descripción anterior divulga completamente la invención 5 incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades descritas específicamente en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede utilizar, usando la descripción anterior, la presente invención a su grado más completo. Por lo tanto, los ejemplos en la presente serán interpretados como meramente ilustrativos y no como una limitación del alcance de la presente invención en manera alguna. Las modalidades de la invención en la cual se reclama propiedad exclusiva o privilegio son definidas como sigue 15

Claims (4)

1. REIVI N DICACION ES 1 Una composición farmacéutica para una tableta de liberación inmediata que com prende 5 (a) al menos un derivado de celulosa soluble en agua, no fermentable, el cual es metilcelulosa teniendo una viscosidad de > 1 000 centípoises, (b) al menos un inhibidor de lipasa en una cantidad efectiva para tratar adiposidad; y 10 (c) al menos un excipiente, el cual es seleccionado de una sal de calcio comestible, o mezclas de los m ismos 2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la sal de calcio comestible es dihidrato de fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio anhidro o fosfato de calcio tribásico, o mezclas de los mismos. 15 3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la sal de calcio comestible es sal de dihidrato de fosfato de calcio dibásico. 4. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, la cual comprende además un agene ligante, el cual es PVP, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acacia, gelatina, tragacanto, almidón 20 pregelatinizado o almidón. 5 La composición de acuerdo con la reivindicación 1 2, la cual comprende además un agente de desintegración, el cual es glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, Ac-di-sol®, carboximetilcelulosa, veegum , alginatos, agar, guar, tragacanto, algarroba, karaya, pectina o 25 crospovidona. #»^j ^ dgg^|| ? gKi jj^S ^ ^íi 6. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , la cual comprende además un agente humectante y/o un agente lubricante. 7. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la metilcelulosa tiene una viscosidad de >3000 centipoises. 5 8. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la metilcelulosa está presente en una cantidad de aproximadamente 450 hasta aproximadamente 550 mg. 9. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. en donde el inhibidor de lipasa es orlistat. 10 1 0. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, comprimida en una tableta. 1 1 . Un método para el tratamiento dual de adiposidad y la incontinencia fecal y esteatorrea asociadas con el mismo, dicho método comprende administrar a un mamífero en necesidad de la misma, una tableta 15 comprimida que comprende: (a) al menos un inhibidor de lipasa en una cantidad efectiva para tratar adiposidad; y (b) al menos un derivado de celulosa soluble en agua, no fermentable, presente en una cantidad suficiente para reducir la 20 incontinencia fecal y esteatorrea asociada con la co-administración del inhibidor de lipasa; y (c) al menos un excipiente que es seleccionado de una sal de calcio comestible; o mezclas de los mismos. 1 2 La com posició n de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde el derivado de celulosa soluble en agua, no fermentable, es metilcelulosa teniendo una viscosidad de > 1 000 centipoises 13 Una composición farmacéutica para una tableta, que comprende: 5 (a) al menos un derivado de celulosa soluble en agua, no fermentable, el cual es metilcelulosa teniendo una viscosidad de > 1 000 centipoises , (b) al menos un inhibidor de lipasa en una cantidad efectiva para tratar la adiposidad, y 10 (c) al menos un diluyente o relleno hinchable, seleccionado de celulosa microcpstalina, almidón de maíz o Starch 1500 14 La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el derivado de celulosa soluble en agua, no fermentable, es metilcelulosa teniendo una viscosidad de > 2000 centipoíses 15 15 La composición de acuerdo con la reivindicación 14, la cual comprende además un agente de desintegración 16 La composición de acuerdo con la reivindicación 15, la cual comprende además un agente humectante y/o un agente lubricante. 17 La composición de acuerdo con la reivindicación 16, la cual 20 comprende un agente ligante. 18 La composición de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el diluyente es celulosa microcristalina y está presente en una proporción de metilcelulosa a celulosa microcpstalina desde aproximadamente 2.1 hasta aproximadamente 14 1 -& -# 7 r -e» « __M jgtf a^__j_j_5__^sm- *,«,, . ,____• ->A¡ - a¡*ik»kt?.r #É» «rfáti . 1 9 La com posición de acuerdo con la reivindicación 14 , en donde el diluyente es almidón de maíz y está presente en una proporción de metilcelulosa a almidón de ma íz desde aproximadamente 7 5 hasta aproximadamente 1 5 1 20 Un método para el tratamiento dual de adiposidad y la incontinencia fecal y esteatorrea asociadas con el mismo, dicho método comprende administrar a un mam ífero en necesidad del mismo, una tableta comprimida que comprende (a) al menos un derivado de celulosa soluble en agua, no fermentable, el cual es metilcelulosa teniendo una viscosidad de > 1000 centipoises; (b) al menos un inhibidor de lipasa en una cantidad efectiva para tratar la adiposidad, y (c) al menos un diluyente o relleno hinchable, seleccionado de celulosa microcrístalina, almidón de maíz o Starch 1500. 21 . Un proceso para preparar una formulación de tabletas, dicho proceso comprende: a) mezclar juntos para formar una mezcla intragranular, metilcelulosa de alta viscosidad de > 3000 centipoises; un diluyente seleccionado de celulosa microcristalina, almidón de maíz o Starch 1 500, o una mezcla de los mismos, un inhibidor de lipasa, un agente lubricante y opcionalmente un desintegrante; y b) adicionar a la mezcla del paso (a), una solución acuosa de PVP, o de manera alternativa atomizar la mezcla del paso (a) con una solución acuosa de PVP; y preparar granulados; y ,._^___ __-___t. _¡_I___ _J______^.J___ ^H^jgggg i¿_£tt | M c) mezclar juntos una mezcla extragranular de un agente humectante; un agente lubricante; un diluyente; y un desintegrante, o una mezcla de los mismos; y d) compactar los granulados del paso (b) con la mezcla extragranular 5 del paso (c). 22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde la mezcla del inh ibidor de lipasa es adicionado en el paso c) en lugar del paso a). 23. Un proceso para la fabricación de una tableta farmacéutica, dicho proceso comprende mezclar 10 a) granulados que comprenden metilcelulosa de alta viscosidad de > 3000 cps; al menos una sal de calcio comestible, o mezclas de los mismos; un inhibidor de lipasa , y opcionalmente junto con un desintegrante intragranular, y/o agente humectante y/o agente colorante; con b) adicionar a la mezcla del paso (a), una solución acuosa de PVP, o 15 de manera alternativa atomizar la mezcla del paso (a) con una solución acuosa de PVP; y preparar granulados; y c) mezclar juntos una mezcla extragranular de un agente humectante; un agente lubricante; un diluyente; y un desintegrante o una mezcla de los mismos; y 20 d) compactar los granulados del paso (b) con la mezcla extragranular del paso (c). 24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde la mezcla del inhibidor de lipasa se mezcla en el paso c) en lugar del paso a). 25. Una composición farmacéutica para una tableta de liberación 25 inmediata, que comprende: (a) al menos un inhibidor de lipasa en una cantidad efectiva para tratar la adiposidad, y (b) al menos un derivado de celulosa soluble en agua, no fermentable, presente en una cantidad suficiente para reducir la incontinencia fecal y esteatorrea asociadas con la co-adm inistración del inhibidor de lipasa, (c) al menos un excipiente que es seleccionado de una sal de calcio comestible, o mezclas de los mismos. RESU MEN La presente invención se refiere a una novedosa composición farmacéutica y proceso para preparar derivados de lipstatina y metilcelulosa , tragables, q ue se desintegran rápidamente, juntos en combinación con un diluyente y excipientes adecuados. -___-á___a_a ___5&_