MXPA01002261A - Novedosas moleculas de la familia de proteinas relacionadas con-mediador-de-entrada-de-virus herpes y sus usos - Google Patents

Abstract

Se describen novedosos polipéptidos de receptor TANGO 69, proteínas y moléculas deácido nucleico. Además de proteínas de receptor-TANGO-69 de toda la longitud la invención además proporciona proteínas de fusión de receptor-TANGO-69, péptidos antigénicos y anticuerpos anti-receptor-TANGO-69 aislados. La invención también proporciona moléculas deácido nucléico de receptor-TANGO-69, vectores de expresión recombinantes que contienen una molécula deácido nucléico de la invención, células huésped en las cuales se han introducido vectores de expresión y animales transgénicos no humanos en donde un gen receptor-TANGO-69, se ha introducido o descartado. También se proporcionan métodos de diagnóstico, clasificación y terapéuticos que utilizan las composiciones de la invención.

Description

NOVEDOSAS MOLÉCULAS DE LA FAMILIA DE PROTEÍNAS RELACIONADAS CON-MEDIADOR-DE-ENTRADA-DE-VIRUS HERPES Y SUS USOS Solicitudes Relacionadas Esta solicitud corresponde a una continuación-en -parte de la solicitud de patente de los E.U.A. número de serie 09/146,950 presentada en septiembre 3, 1998, los contenidos de la cual aquí se incorporan por esta referencia. Antecedentes de la Invención Miembros de la superfamilia de receptor de factor de necrosis de tumor (TNFR = Tumor Necrosis Factor Receptor) regulan un rango de diversos procesos celulares, incluyendo la proliferación celular, muerte celular programada e inmuno respuestas. De manera característica, estos receptores son glicoproteínas de transmembrana (tipo 1) que tienen subdominios ricos en cisteína en su dominio de unión de ligando, extracelular (Gruss (1996) Jnt. J.

Clin . Lab . Res . 26:143-159). Un miembro recientemente identificado de la superfamilia TNFR es el mediador de entrada de virus herpes (HVEM = Herpesvirus Entry Mediator) (Montgomery y colaboradores, (1996) Cell (Célula) 87:427-436). HVEM media la entrada de muchas cepas de virus de herpes simplex (HSV) en las células. Estudios han revelado que HSV inicia la infección al unir glicosaminoglicanos de superficie celular. Para que de hecho entre a la célula, el virus requiere actividad de mediador que se proporciona por HVEM. HVEM interactúa con el virus al unir a la glicoproteína D envolvente (gD) y dispara la fusión de la membrana ( hitbeck y colaboradores (1997) J. Virol . 71:6083-6093; Montgomery y colaboradores, arriba) . A la fecha, se han identificado dos ligandos de HVEM, LIGHT y Linfotoxina a (LTa) (Mauri y colaboradores (1998) Inmuni ty (Inmunidad) , 8:21-30) LIGHT es una citocina novedosa y se denomina LIGHT debido a que muestra homología a linfotoxinas, exhibe expresión inducible y compite con la glicoproteína D de HSV por HVEM, un receptor expresado por linfocitos T. El segundo ligando identificado de HVEM, LTa, se expresa exclusivamente por células T, tiene 30% de identidad de secuencia a TNF, y compite con TNF para unir al receptor TNF1. Los efectos biológicos ejercidos por LTa son similares a aquellos de TNF. Sin embargo, a diferencia de TNF, LTa usualmente actúa como un factor paracrino local. LTa ha mostrado que es un activador potente de neutrófilos. De acuerdo, con esto se considera que es un regulador de reacciones inflamatorias de fase aguda. Además, LTa facilita la extravasación de leucocitos al incrementar la adhesión de leucocitos y producción de citosina. Reciente evidencia sugiere que HVEM también puede jugar un papel para regular las inmuno respuestas. Estudios han revelado que HVEM puede ligar a varios factores asociados a receptor TNF (TRAFs = TNF Receptor - Associated Factors) . Los TRAFs activan la proteína cinasa activada por tensión- 1/c-Jun N-Terminal cinasa (JNK/SAPK) , así como los factores de transcripción, factor nuclear-KAPPA B (NF-kb) , y la proteína activadora de factor de transcripción-1 (AP-1) . Estos factores de transcripción a su vez controlan la expresión de múltiples genes de fase aguda, inflamatorios e inmunes múltiples (Marsters y colaboradores (1997) J".

Biol . Chem. 272:14029-14032). Compendio de la Invención La presente invención se basa al menos en parte en el descubrimiento de tres moléculas de ADNc que codifican formas solubles, y una molécula de ADNc que codifica una forma ligada a una segunda membrana del mediador de entrada del virus herpes ligado a membrana (mHVEM) un miembro de la superfamilia TNFR. El ADNc (No. de ID de SEC: 1) para la primer forma soluble, mediador de entrada de virus herpes soluble-1 (sHVEMl) el ADNc (No. de ID de SEC: 17) para la segunda forma soluble, el mediador de entrada de virus herpes soluble-2 (sHVEM2) el ADNc (No. de ID de SEC: 29) para la tercera forma soluble, mediador de entrada de virus herpes soluble-3 (sHVEM3) y el ADNc (NO. de No. de ID de SEC: 41) para la segunda forma ligada a membrana, mediador de entrada de virus herpes-2 (mHVEM2) se describen a continuación. Las Figuras 9A-9D y la figura 10 ilustran alineamientos de secuencia múltiple de sHVEMl, sHVEM2 , SHVEM3 , mHVEM y mHVEM2 en los niveles de ácido nucleico y aminoácido. El ADNc sHVEMl (No. de ID de SEC: 1) tiene un marco de lectura abierto de 579 núcleotidos (nucleótidos 297 a 875 de No. de ID de SEC: 1; No. de ID de SEC: 3) que codifica una proteína de 193 aminoácidos (No. de ID de SEC: 2) . Esta proteína incluye una secuencia de señal de aproximadamente 36 aminoácidos (de aminoácido 1 a aproximadamente aminoácido 36 de No. de ID de SEC: 2; No. de ID de SEC: 5; codificado por los nucleótidos 297 a 410 de No. de ID de SEC: 1; ID de SEC: 6) sHVEMl tiene una longitud de proteína madura pronosticada de aproximadamente 157 aminoácidos (de aproximadamente el aminoácido 37 al aminoácido 193 de No. de ID de SEC: 2; No. de ID de SEC: 4) . La proteína sHVEMl posee tres de los cuatro dominios/repeticiones ricos en cisteína característicos de los miembros de la familia TNFR. El primer dominio rico en cisteína es de 34 aminoácidos de largo (aminoácido 42 a aproximadamente aminoácido 75 de No. de ID de SEC: 2; No. de ID de SEC: 7) . El segundo dominio rico en cisteína es de 42 aminoácidos de largo (aminoácido 78 a aproximadamente aminoácido 119 No. de ID de SEC: 2; No. de ID de SEC: 8) . El tercer dominio rico en cisteína es de 42 aminoácidos de largo (aminoácido 121 a aminoácido 162 aproximadamente de No. de ID de SEC: 2; No. de ID de SEC: 9). SHVEM1 se pronostica que tiene dos sitios de glicosilación enlazados con N potenciales en los aminoácidos 110 y 173 de No. de ID de SEC : 2. El ADNc SHVEM2 (No. de ID de SEC: 17) tiene un marco de lectura abierto de 591 nucleótidos (nucleótidos 107 a 697 de No. de ID de SEC: 17; No. de ID de SEC: 19) que codifica una proteína de 197 aminoácidos (No. de ID de SEC: 18) . Esta proteína incluye una secuencia señal pronosticada de aproximadamente 38 aminoácidos (de aminoácido 1 a aproximadamente aminoácido 38 de No. de ID de SEC: 18; No. de ID de SEC: 21; codificado por los nucleótidos 107 a 220 de No. de ID de SEC: 17; No. de ID de SEC: 22) . SHVEM2 tiene una longitud de proteína madura pronosticada de aproximadamente 159 aminoácidos (de aproximadamente el aminoácido 39 al aminoácido 197 de No. de ID de SEC: 18; No. de ID de SEC: 20) . La proteína SHVEM2 posee tres de los cuatro dominios/repeticiones ricos en cisteína característicos de los miembros de la familia TNFR. El primer dominio rico en cisteína es de 34 aminoácidos de largo (aminoácido 42 a aproximadamente aminoácido 75 de No. de ID de SEC: 18; No. de ID de SEC: 23) . El segundo dominio rico en cisteína es de 42 aminoácidos de largo (aminoácido 78 a aproximadamente aminoácido 119 de No. de ID de SEC: 18; No. de ID de SEC: 24) . El tercer dominio rico en cisteína es de 42 aminoácidos de largo (aminoácido 121 a aminoácido 162 aproximadamente de No. de ID de SEC: 18; No. de ID de SEC: 25) . sHVEM2 se pronostica que tiene dos sitios de glicosilación enlazados con N potenciales en los aminoácidos 110 y 173 de No. de ID de SEC: 18. El ADNc SHVEM3 (No. de ID de SEC: 29) tiene un marco de lectura abierto de 558 nucleótidos (nucleótidos 85 a 642 de No. de ID de SEC: 29; No. de ID de SEC: 31) que codifica una proteína de 186 aminoácidos (No. de ID de SEC: 30) . Esta proteína incluye una secuencia de señal pronosticada de aproximadamente 38 aminoácidos (de aminoácido 1 a aproximadamente aminoácido 38 de No. de ID de SEC: 30; No. de ID de SEC: 33; codificado por los nucleótidos 85 a 198 de No. de ID de SEC: 29; No. de ID de SEC: 34). sHVEM3 tiene una longitud de proteína madura pronosticada de aproximadamente 148 aminoácidos (de aproximadamente el aminoácido 39 al aminoácido 186 de No. de ID de SEC: 30; No. de ID de SEC: 32) . La proteína SHVEM3 posee tres de los cuatro dominios/repeticiones ricos en cisteína característicos de los miembros de la familia TNFR. El primer dominio rico en cisteína es de 34 aminoácidos de largo (aminoácido 42 a aproximadamente aminoácido 75 de No. de ID de SEC: 30; No. de ID de SEC: 35) . El segundo dominio rico en cisteína es de 42 aminoácidos de largo (aminoácido 78 a aproximadamente aminoácido 119 de No. de ID de SEC: 30; No. de ID de SEC: 36) . El tercer dominio rico en cisteína es de 42 aminoácidos de largo (aminoácido 121 a aminoácido 162 aproximadamente de No. de ID de SEC: 30; No. de ID de SEC: 37) . sHVEM3 se pronostica que tiene dos sitios de glicosilación enlazados con N potenciales en los aminoácidos 110 y 173 de No. de ID de SEC: 30. El ADNc mHVEM2 (No. de ID de SEC: 41) tiene un marco de lectura abierto de 831 nucleótidos (nucleótidos 103 a 933 de No. de ID de SEC: 41; No. de ID de SEC: 43) que codifica una proteína de 277 aminoácidos (No. de ID de SEC: 42) . Esta proteína incluye una secuencia de señal pronosticada de aproximadamente 38 aminoácidos (de aminoácido 1 a aproximadamente aminoácido 38 de No. de ID de SEC: 42; No. de ID de SEC: 45; codificado por los nucleótidos 101 a 216 de No. de ID de SEC: 41; No. de ID de SEC: 46) . mHVEM2 tiene una longitud de proteína madura pronosticada de aproximadamente 239 aminoácidos (de aproximadamente el aminoácido 39 al aminoácido 277 de No. de ID de SEC: 42; No . de ID de SEC: 44) . La proteína mHVEM2 posee los cuatro dominios/repeticiones ricos en proteína característicos de los miembros de la familia TNFR, el último de los cuales es una secuencia de dominio parcial. El primer dominio rico en cisteína es de 34 aminoácidos de largo (aminoácido 42 a aproximadamente aminoácido 75 de No. de ID de SEC: 42; No. de ID de SEC: 47) . El segundo dominio rico en cisteína es de 42 aminoácidos de largo (aminoácido 78 a aproximadamente aminoácido 119 de No. de ID de SEC: 42; No. de ID de SEC: 48). El tercer dominio rico en cisteína es de 42 aminoácidos de largo (aminoácido 121 a aminoácido 162 aproximadamente de No. de ID de SEC: 42; No. de ID de SEC: 49) . El cuarto dominio rico en cisteína (parcial) es de 22 aminoácidos de largo (aminoácido 165 a aproximadamente aminoácido 186 de No. de ID de SEC: 42; No. de ID de SEC: 50) . La proteína mHVEM2 también posee un dominio de transmembrana que es de 23 aminoácidos de largo (aminoácido 201 a aproximadamente aminoácido 225 de No. de ID de SEC: 42; No. de ID de SEC: 51) . mHVEM2 se pronostica que tiene dos sitios de glicosilación enlazados con N potenciales en los aminoácidos 110 y 173 de No. de ID de SEC:42. Las Figuras 9A-9D ilustran alineamientos de múltiples secuencias de sHVEMl, SHVEM2 , SHVEM3 , mHVEM y mHVEM2. Este alineamiento se realiza utilizando el programa de alineamiento ALIGN con una matriz de marcado PAM250, una penalidad de espacio abierto de 10 y una penalidad de espacio extendido de .05. sHVEMl es 7 aminoácidos más largo que sHVEm3. En total, sHVEMl y sHVEM3 comparten un alto grado de identidad de secuencia, exhibiendo 62.7% de identidad de secuencia al nivel de total longitud de nucleótido y 94.8% de identidad de secuencia al nivel de aminoácido. Las dos proteínas son idénticas del aminoácido 1 al aminoácido 183. Es sólo en el propio extremo C terminal de cada proteína, del aminoácido 184 al aminoácido 185 y del aminoácido 187 al extremo C, que sus secuencias respectivas difieren (hay sólo un aminoácido C terminal compartido entre sHVEMl y sHVEM3 del aminoácido 184 al extremo C (aminoácido 186) ) . De otra forma, los 10 aminoácidos terminales C sHVEMl (aminoácido 184 a 193 de No. de ID de SEC: 2) son distintos de los 3 aminoácidos en el extremo C terminal de SHVEM3 (aminoácidos 184 a 186 de No. de ID de SEC: 30) . SHVEM2 es 4 aminoácidos más largo que sHVEMl . En total, SHVEM2 y sHVEMl comparten un alto grado de identidad de secuencia, exhibiendo 79.4% de identidad de secuencia al nivel de toda la longitud de nucleótido y 93.9% de identidad de secuencia al nivel de aminoácido. Las dos proteínas son idénticas del aminoácido 1 al aminoácido 184. Es sólo en el propio extremo C terminal de cada proteína, del aminoácido 185 al extremo C, que sus secuencias respectivas difieren. SHVEM2 tiene 13 aminoácidos C terminales (aminoácido 185 a 197 de No. de ID de SEC: 18) que son distintos de los 9 aminoácidos en el extremo C terminal de sHVEMl (aminoácidos 184 a 194 de No. de ID de SEC: 2) . sHVEM2 es 11 aminoácidos más largo que SHVEM3. En total, SHVEM2 y SHVEM3 comparten un alto grado de identidad de secuencia, exhibiendo 58.6% de identidad de secuencia al nivel de toda la longitud de nucleótido y 92.9% de identidad de secuencia al nivel de aminoácido. Las dos proteínas son idénticas del aminoácido 1 al aminoácido 183. Es sólo en el propio extremo C terminal de cada proteína, del aminoácido 184 al extremo C, que sus secuencias respectivas difieren. SHVEM2 tiene 14 aminoácidos C terminales (aminoácido 184 a 197 de No. de ID de SEC: 18) Que son distintos de los 3 aminoácidos en el extremo C terminal de SHVEM3 (aminoácidos 184 a 186 de No. de ID de SEC: 30) . mHVEM2 es 84 aminoácidos más largo que sHVEMl. En total, mHVEM2 y sHVEMl comparten un alto grado de identidad de secuencia, exhibiendo 77.7% de identidad de secuencia al nivel de toda la longitud de nucleótido y 67.5% de identidad de secuencia al nivel de aminoácido. Las dos proteínas son idénticas del aminoácido 1 al aminoácido 183.

Es sólo en el propio extremo C terminal de cada proteína, del aminoácido 184 al extremo C, que sus secuencias respectivas difieren. mHVEM2 tiene 94 aminoácidos C terminales (aminoácido 184 a 277 de No. de ID de SEC: 42) que son distintos de los 10 aminoácidos en el extremo C terminal de sHVEMl (aminoácidos 184 a 193 de No. de ID de SEC: 2) . mHVEM2 es 80 aminoácidos más largo que SHVEM2. En total, mHVEM2 y sHVEM2 comparten un alto grado de identidad de secuencia, exhibiendo 83.5% de identidad de secuencia al nivel de toda la longitud de nucleótido y 68.2% de identidad de secuencia al nivel de aminoácido. Las dos proteínas son idénticas del aminoácido 1 al aminoácido 183. Es sólo en el propio extremo C terminal de cada proteína, del aminoácido 184 al extremo C, que sus secuencias respectivas difieren. mHVEM2 tiene 94 aminoácidos C terminales (aminoácidos 184 a 277 de No. de ID de SEC: 42) Que son distintos de los 14 aminoácidos en el extremo C terminal de sHVEM2 (aminoácidos 184 a 197 de No. de ID de SEC: 18) . mHVEM2 es 91 aminoácidos más largo que sHVEM3. En total, mHVEM2 y SHVEM3 comparten un alto grado de identidad de secuencia, exhibiendo 63.8% de identidad de secuencia al nivel de toda la longitud de nucleótido y 66.8% de identidad de secuencia al nivel de aminoácido. Las dos proteínas son idénticas del aminoácido 1 al aminoácido 184. Es sólo en el propio extremo C terminal de cada proteína, del aminoácido 185 al extremo C, que sus secuencias respectivas difieren. mHVEM2 tiene 93 aminoácidos C terminales (aminoácido 185 a 277 de No. de ID de SEC: 42) que son distintos de los 2 aminoácidos en el extremo C terminal de SHVEM3 (aminoácidos 185 a 186 de No. de ID de SEC: 30) . El análisis de secuencia de nucleótidos y secuencia de aminoácidos también revela que sHVEMl , sHVEM2 y SHVEM3 tienen identidad de secuencia particularmente elevada con el mediador de entrada de virus herpes ligado a membrana (mHVEM) , un miembro de la superfamilia de receptores TNF (TNFr) . Por ejemplo, sHVEMl exhibe 88.5% de identidad de secuencia de toda la longitud de nucleótido y 65.7% de identidad de secuencia de aminoácido con mHVEM, sHVEM2 exhibe 66.8% de identidad de secuencia de toda la longitud de nucleótido y 82.1% de identidad de secuencia de aminoácido con mHVEM y SHVEM3 exhibe 65.4% de identidad de secuencia de toda la longitud de nucleótido y 56.7% de identidad de secuencia de aminoácido con mHVEM. Sin embargo, las secuencias de sHVEMl , sHVEM2 y sHVEM3 difieren de la secuencia de mHVEM en dos formas importantes. Primero, sHVEMl , sHVEM2 y SHVEM3 carecen del extremo C terminal de mHVEM (aminoácidos 185 a 283 de No. de ID de SEC: 13) que contienen el dominio transmembrana de mHVEM (aminoácidos 201 a 225 de No. de ID de SEC: 13) la ausencia de un dominio transmembrana en sHVEMl, sHEVM2 y sHVEM3 , sugiere que sHVEMl , sHVEM2 y SHVEM3 actúan como receptores solubles. En segundo, sHVEMl, SHVEM2 y SHVEM3 tienen aminoácidos adicionales en sus extremos C terminales, que no se encuentran en el extremo C terminal de mHVEM, por ejemplo sHVEMl contiene 10 aminoácidos adicionales en su extremo C terminal (aminoácidos 184 a 193 de No. de ID de SEC: 2) , sHVEM2 contiene 14 aminoácidos adicionales en su extremo C terminal (aminoácidos 184 a 197 de No. de ID de SEC: 18) y sHVEM3 contiene 2 aminoácidos en su extremo C terminal (aminoácidos 185 a 186 de No. de ID de SEC: 30) . Aún más, estas secuencias de aminoácidos no parecen tener identidad de secuencia significante con cualquier otra proteína conocida. El análisis de secuencia de nucleótidos y secuencia de aminoácidos también revela que mHVEM2 tiene identidad de secuencia particularmente alta con el mediador de entrada de virus herpes ligado a membrana (mHVEM) , un miembro de la superfamilia de receptores TNF (TNFr) . Por ejemplo, mHVEM2 exhibe 86.7% de identidad de secuencia de toda la longitud de nucleótido y 75.4% de identidad de secuencia de aminoácido con mHVEM. Sin embargo, mientras que mHVEM2 contiene el dominio de transmembrana mHVEM (para mHVEM, los aminoácidos 201 a 225 de No. de ID de SEC: 13; para mHVEM2 , los aminoácidos 203 a 225 de No. de ID de SEC: 42) mHVEM y mHVEM2 difieren en sus extremos C terminales después del aminoácido 242 de No. de ID de SEC: 42. Después del aminoácido 242, mHVEM y mHVEM2 comparten sólo un residuo (en la posición 261) , y de otra forma difieren de los aminoácidos 243 a 277 de mHVEM2 (No. de ID de SEC: 42) y de los aminoácidos 243 a 283 de mHVEM (No. de ID de SEC: 13) . Estructura de las proteínas de familia HVEM La homología de nucleótido y aminoácidos entre los miembros de familia HVEM es como sigue en las tablas 1, 2 y 3. Tabla 1: Identidades de ácido nucleico de longitud íntegra como se determina utilizando el programa de alineamiento ALIGN con una matriz de marcado de PAM250, una penalidad de espacio abierto de 10 y una penalidad de espacio extendido de .05.

Tabla 2: Identidades de ácido nucleico de cuadros de lectura abierta como se determina utilizando el programa de alineamiento ALIGN con una matriz de marcado de PAM250, una penalidad de espacio abierto de 10 y una penalidad de espacio extendido de .05.

Tabla 3 : Identidades de aminoácido como se determina utilizando el programa de alineamiento ALIGN con una matriz de marcado de PAM250, una penalidad de espacio abierto de 10 y una penalidad de espacio extendido de .05. mHVEM primero se identificó por su capacidad para mediar la entrada de virus de herpes simplex (HSV) en células (Montgomery y colaboradores, arriba) . Dos ligandos para mHVEM se han identificado, LIGHT (También denominado TANGO-69, ver solicitud de patente de los E.U.A. número de serie 09/146,951 presentada 9/3/97, aquí incorporada por referencia) y Lta (Mauri y colaboradores, arriba) . Se conoce que LIGHT/TANGO-69 pueden competir con HSV para ligar a mHVEM (Mauri y colaboradores, arriba) . Como se emplea aquí, el término receptor TANGO-69 se refiere a toda o una porción de la secuencia de nucleótido de sHVEMl (No. de ID de SEC: 1), sHVEM2 (No. de ID de SEC: 17), SHVEM3 (No. de ID de SEC: 29) y mHVEM2 (No. de ID de SEC: 41) , los productos de gen (y porciones o sus fragmentos) de estas secuencias de nucleótidos y variantes de estas secuencias de nucleótido y de aminoácido como se describe aquí. El receptor TANGO-69 se clasifica como un miembro de la superfamilia TNFR y sHVEMl, SHVEM2 y SHVEM3 se pronostican formas solubles de mHVEM. mHVEM2 se pronostica que es una forma ligada a membrana de mHVEM. Formas solubles para la mayoría de los miembros de la familia TNFR se han descrito y se considera que surgen de escisión proteolítica (por ejemplo, TNFR p60, TNFR p80, CD27, CD30, CD40 y CD95) o unión o empalme de ARNm alternativo, (por ejemplo, 4-1BB y CD95) (Alderson y col . , (1995) J. Exp Med 181:71-77; Lantz y colaboradores, J. Clin . Invest . (1990) 86:1396-1402). Las formas de receptor solubles de los miembros de familia TNFR se considera que proporcionan un mecanismo regulatorio negativo, por interferencia con la actividad de ligando receptor ligado a membrana. sHVEMl, SHVEM2, y SHVEM3 juegan un papel análogo a otras formas solubles de la superfamilia TNFR al interferir con la capacidad de LIGHT/TANGO-69 y LTa para ligar mHVEM. Además, el receptor TANGO- 69 juega un papel en la entrada de HSV al modular la actividad de mHVEM. Por ejemplo, el receptor TANGO-69 puede ligar directamente a mHVEM. Esta interacción puede mejorar la entrada HSV o alternativamente puede inhibir la entrada HSV al bloquear la unión HSV con mHVEM. Además, ya que LIGHT (también conocido como TANGO-69) igualmente es probable que sea un ligando de receptor TANGO-69, el receptor TANGO-69 puede modular la actividad de LIGHT/TANGO-69. Por ejemplo, el receptor TANGO- 69 puede interferir con la unión de LIGHT/TANGO-69 a mHVEM. Una consecuencia de esta interacción puede ser una mejor entrada de HSV en las células. En forma alterna, el receptor TANGO-69 puede interactuar directamente con HSV, de esta manera bloqueando su capacidad para ligar mHVEM y consecuentemente su capacidad para infectar células. De esta manera, el receptor TANGO-69 se involucra en modular la patogénesis de HSV. La activación de un TNFR por un ligando puede resultar en el enjambrado o entrelazamiento de diferentes receptores TNF ligados a membrana, por ejemplo receptor TNF p80, receptor TNF p60, y receptor TNF R, y sus ligandos, por ejemplo, TNF, LTa, y LT-ß. Estos ligandos y receptores tienen un patrón complejo de entrecruzamiento y pueden formar complejos triméricos/multiméricos (Nasismith y colaboradores (1998) TIBS 23:74-79; Armitage y colaboradores, (1994) Curr Opin Immunol 6:407-13); Gruss y colaboradores, (1995) Cytokines and Molecular Therapy, 2:75-89). Este entrelazamiento proporciona un mecanismo por el cual el repertorio funcional de un ligando determinado puede extenderse. Por ejmplo, un ligando pude activar distintos rutas de señalización y pude estar involucrado en regular la muerte celular, supervivencia celular o diferenciación de células. Ya que LTa probablemente sea un ligando para el receptor TANGO-69, el receptor TANGO-69 puede modular la actividad de LTa. Por ejemplo, LTa esta involucrado en modular la inflamación y forma complejos heterotriméricos con LT-ß expresado en superficie, que utiliza el receptor TNF tipo III como un receptor específico (Browning y colaboradores (1993) Cell 73:447-56). El ligado del receptor TANGO-69 a LTa puede influenciar su capacidad para ligar LT-ß. A su vez, el complejo receptor TANGO-69-LTa puede activar otra ruta de señalización tal como la ruta de señalización apoptósica. LIGHT/TANGO-69 también se considera como un componente integral del sistema receptor linfotoxina (LT) /TNF citosina y sirve como un ligando anclado a membrana para el receptor LT-ß (Mauri y colaboradores, arriba) . El sistema receptor LT/TNF citosina se involucra en modular la inmuno respuesta. Ya que el receptor TANGO-69 probablemente liga a LIGHT/TANGO-69, el receptor TANGO-69 se involucra en modular la actividad y efectos biológicos de LIGHT/TANGO-69 en el sistema receptor LT/TNF citosina. Aún más, ya que el receptor TANGO- 69 es un miembro de la superfamilia TNFR, el receptor TANGO-69 puede funcionar en la misma forma que otros miembros de la superfamilia TNFR. Por ejemplo, los miembros de la familia TNFR se involucran en muerte celular programada, proliferación celular, inflamación y citotoxicidad (Baker y colaboradores (1996) Oncogene 12:1-9; Yuan (1997) Curr Opin Cell Biol 9: 247-251). Reciente evidencia sugiere que mHVEM pude estar involucrado en una variedad de procesos celulares, por ejemplo, mHVEM puede asociarse con miembros de la superfamilia TRAF y activar JNK/SAPK, NF-kB y AP-1 (Marsters y colaboradores, arriba) . JNK/SAPK, NF-kB y AP-1 se conocen como mediadores de la respuesta inmune, inflamatoria y de fase aguda. La capacidad del receptor TANGO-69 para ligar un ligando mHVEM (por ejemplo, LIGHT/TANGO-69 o LTa) o para ligar mHVEM, puede resultar en una alteración en la ruta de señalización mHVEM. De esta manera, el receptor TANGO- 69 puede modular las actividades biológicas ejercidas por mHVEM y de acuerdo con esto puede utilizarse para modular desordenes tales como enfermedad inflamatoria intestinal, sepsis, SIDA o artritis reumatoide . El análisis de tinción Northern revela que el receptor TANGO-69 se expresa tanto en células básales estimuladas como no estimuladas (ver Ejemplo 2) . Este patrón de expresión sugiere que el receptor TANGO- 69 se involucra en modular la actividad de células básales. Por ejemplo, el receptor TANGO-69 puede modular la capacidad de células básales para influenciar la función de células T (Pater-Huij sen y colaboradores (1997) Immunology Letters 57:47-51) . Las células básales juegan un papel patológico en varois proceso de enfermedad, incluyendo: hipersensiblidad retardada, dermatitis, infecciones parasitarias, asma, artritis inflamatoria reumatoide, fibrosis y enfermedad inflamatoria intestinal. De acuerdo con esto, el receptor TANGO-69 se involucra en modular estos procesos de enfermedad, y moduladores de la expresión o actividad del receptor TANGO-69 pueden utilizarse para tratar estos desórdenes . Análisis de tinción Northern también revela que el receptor TANGO-69 se expresa en las células endoteliales estimuladas por TNF. Por lo tanto, el ligando de receptor TANGO-69, LIGHT/TANGO-69, puede regular la respuesta inflamatoria en células endoteliales. Por ejemplo, LIGHT/TANGO- 69 tiene la capacidad de modular la secreción de quimiocinos de células endoteliales y tiene la capacidad de regular en forma ascendente la expresión de moléculas de adhesión, E-selectina y VCAM. LIGHT/TANGO-69 también tiene la capacidad de modular la unión de plaquetas al endotelio y juega un papel en regular la coagulación (ver la Solicitud de Patente de los E.U.A. Número de Serie 09/146,951, presentada en 9/3/97, aquí incorporada por referencia) . De esta manera, el receptor TANGO-69 puede jugar un papel anti inflamatorio en el endotelio. Por ejemplo, la unión del receptor TANGO-69 a LIGHT/TANGO-69 puede modular la inflamación endotelial. De esta manera, el receptor TANGO-69 puede modular la patogénesis endotelial tal como infartos vasculares, lesiones arterioesclerósicas y angiogénesis. Similar a otros miembros de la familia TNFR, el receptor TANGO- 69 tiene repeticiones ricas en cisteína en su extremo C terminal. Estas repeticiones se espera que juegen un papel en la unión de ligandos. Como se discutió anteriormente, ligandos de mHVEM también se espera que funcionen como ligandos del receptor TANGO-69. Sin embargo, el receptor TANGO-69 difiere de mHVEM al contener diferentes aminoácidos en su extremo C terminal como aquí se describe. Por ejemplo, sHVEMl contiene 10 aminoácidos en su extremo C terminal que son diferentes de mHVEM. De esta manera, el receptor TANGO-69 puede tener la capacidad por unir ligandos que no ligan a mHVEM, sugiriendo que el receptor-TANGO-69 puede poseer actividades que no posee mHVEM. De acuerdo con esto, en un aspecto, la invención proporciona moléculas de ácido nucleico aisladas, que codifican las proteínas del receptor-TANGO-69 o sus porciones biológicamente activas, así como fragmentos de ácido nucleico adecuados como cebadores o sondas de hibridización para la detección de ácidos nucleicos que codifican al receptor-TANGO-69. La invención caracteriza una molécula de ácido nucleico que es al menos 89.5%, 90%, 92.5%, 95%, 97.5%, 98%, 98.5%, o 99% idéntica a la secuencia de nucleótidos mostrada en ID de SEC. NO: 1, ID de SEC. NO: 17, la secuencia de nucleótidos del inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 98821 (sHVEMl; el "ADNc de ATCC 98821"), la secuencia de nucleótidos del inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207173 (sHVEM2; el "ADNc de ATCC 207173"), o su complemento. De preferencia, la molécula de ácido nucleico codifica una proteína soluble que carece de un dominio transmembrana y carece de un dominio citoplásmico.

La invención caracteriza una molécula de ácido nucleico que es al menos 58%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92.5%, 95%, 97.5%, 98%, o 99% idéntica con la secuencia de nucleótidos mostrada en ID de SEC. NO: 29, la secuencia de nucleótidos del inserto de ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207172 (sHVEM3; el "ADNc de ATCC 207172"), o su complemento. De preferencia, la molécula de ácido nucleico codifica una proteína soluble que carece de un dominio de transmembrana y carece de un dominio citoplásmico. La invención caracteriza una molécula de ácido nucleico que tiene al menos 76%, 78%, 80%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95%, 97.5%, o 99% idéntico a la secuencia de nucleótido mostrado en ID de SEC. NO: 41, la secuencia del inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207171 (mHVEM2 ; el "ADNc de ATCC 207171"), o su complemento. De preferencia, la molécula de ácido nucleico codifica una proteína con un dominio de transmembrana y carece de un dominio citoplásmico. La invención caracteriza una molécula de ácido nucleico que incluye un fragmento de al menos 655 (675, 700, 800, 1000, 1200, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, o 1929) nucleótidos de la secuencia de nucleótidos mostrada en ID de SEC. NO: 1, la secuencia de nucleótidos del ADNc de ATCC 98821, o su complemento.

La invención caracteriza una molécula de ácido nucleico que incluye un fragmento de al menos 730 (740, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1575, 1590, o 1596) nucleótidos de la secuencia de nucleótidos mostrada en ID de SEC. NO: 17, la secuencia de nucleótidos de ADNc de ATCC 207173, o su complemento. La invención caracteriza una molécula de ácido nucleico que incluye un fragmento de al menos 785 (790, 800, 850, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1500, 1700, 1900, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2310, o 2313) nucleótidos de la secuencia de nucleótidos mostrada en ID de SEC. NO: 29, la secuencia de nucleótidos del ADNc de ATCC 207172, o su complemento. La invención caracteriza una molécula de ácido nucleico que incluye un fragmento de al menos 625 (630, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1825, 1830, o 1834) nucleótidos de la secuencia de nucleótidos mostrada en la secuencia ID de SEC. NO: 41, la secuencia de nucleótidos de ADNc de ATCC 207171, o su complemento. La invención también caracteriza una molécula de ácido nucleico que incluye una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína o una variante alélica de origen natural de un polipéptido que tiene una secuencia de amino ácidos que es al menos 67%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97.5%, 98%, 98.5%, o 99% idéntico a la secuencia de amino ácidos del ID de SEC. NO: 2, ID de SEC. NO: 18, ID de SEC. NO: 30, o la secuencia de amino ácidos codificada por ADNc de ATCC 98821, ATCC 207173, o ATCC 207172. La invención también caracteriza una molécula de ácido nucleico que incluye una secuencia de nucleótidos que codifican una proteína o una variante alélica de origen natural de un polipéptido que tiene una secuencia de amino ácidos que es al menos 87%, 89%, 90%, 92.5%, 95%, 97.5%, 98%, 98.5%, o 99% idéntica a la secuencia de amino ácido de ID de SEC. NO: 42, o la secuencia de amino ácidos codificada por el ADNc de ATCC 207171. En una modalidad preferida, una molécula de ácido nucleico de receptor-TANGO-69 tiene la secuencia de nucleótidos mostrada ID de SEC. NO: 1, ID de SEC. NO: 3, SEQ ID NO :17, ID de SEC. NO: 19, ID de SEC. NO: 29, ID de SEC. NO: 31, ID de SEC. NO: 41, ID de SEC. NO: 43, la secuencia de nucleótidos de ADNc de ATCC 98821, la secuencia de nucleótidos del ADNc de ATCC 207173, la secuencia de nucleótidos del ADNc de ATCC 207172, o la secuencia de nucleótidos del ADNc de ATCC 207171. También dentro de la invención está una molécula de ácido nucleico que codifica un fragmento de un polipéptido que tiene la secuencia de amino ácidos de ID de SEC. NO: 2, el fragmento incluye al menos 180 (183, 185, 187, 189, 191, o 193) amino ácidos contiguos de ID de SEC. NO: 2, o el polipéptido codificado por el ADNc de ATCC 98821. También dentro de la invención está una molécula de ácido nucleico que codifica un fragmento de un polipéptido que tiene la secuencia de amino ácidos de ID de SEC. NO: 18, el fragmento incluye al menos 185 (187, 189, 191, 193, 195, o 197) amino ácidos contiguos de ID de SEC. NO: 18, o el polipéptido codificado por el ADNc de ATCC 207173. También dentro de la invención está una molécula de ácido nucleico que codifica un fragmento de un polipéptido que tiene la secuencia de amino ácidos de ID de SEC. NO: 30, el fragmento incluye al menos 185 (o 186) amino ácidos contiguos de ID de SEC. NO: 30, o el polipéptido codificado por el ADNc de ATCC 207172. También, dentro de la invención está una molécula de ácido nucleico que codifica un fragmento de un polipéptido que tiene la secuencia de amino ácidos de ID de SEC. NO: 42, el fragmento incluye al menos 240 (245, 250, 255, 260, 270, 275, o 277) amino ácidos contiguos de ID de SEC. NO: 42, o el polipéptido codificado por el ADNc de ATCC 207171. También dentro de la invención están polipéptidos o proteínas aisladas o una variante alélica de origen natural de un polipéptido que tiene una secuencia de amino ácidos que es al menos aproximadamente 67%, de preferencia 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97.5%, 98%, 98.5%, o 99% idéntica a la secuencia de amino ácidos de ID de SEC. NO: 2, SEQ ID NO: 18, or ID de SEC. NO: 30, o la secuencia de amino ácidos codificada por el ADNc de ATCC 98821, ATCC 207173, o ATCC 207172. También dentro de la invención están polipéptidos o proteínas aisladas o una variante alélica de origen natural de un polipéptido que tiene una secuencia de amino ácidos que es al menos aproximadamente 87%, de preferencia 89%, 90%, 92.5%, 95%, 97.5%, 98%, 98.5%, o 99% idéntica a la secuencia de amino ácidos de ID de SEC. NO: 42, o la secuencia de amino ácidos codificada por el ADNc de ATCC 207171. También dentro de la invención están polipéptidos o proteínas aisladas o una variante alélica de origen natural de un polipéptido que codifica por una molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia de nucleótidos que es al menos aproximadamente 70%, de preferencia 75%, 80%, 85%, 90%, 92.5%, 95%, 97.5%, 98%, 98.5%, o 99% idéntica a ID de SEC. N0:3, ID de SEC. NO: 19, o ID de SEC. NO: 31, y polipéptidos o proteínas aisladas que se codifican por una molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia de nucleótidos que hibridiza bajo condiciones de hibridización estrictas a una molécula de ácido nucleico que tiene la secuencia nucleótido de ID de SEC. NO: 1 o 3, ID de SEC. NO: 17 o 19, ID de SEC. NO: 29 o 31, un complemento de los mismos o la hebra no codificadora del ADNc de ATCC 98821, el ADNc de ATCC 207173, o el ADNc de ATCC 207172. También dentro de la invención están polipéptidos o proteínas aisladas o una variante alélica de origen natural de un polipéptido que se codifica por una molécula de ácido nucleico con una secuencia de nucleótidos que es al menos aproximadamente 92%, de preferencia 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% idéntica a ID de SEC. NO: 43, y polipéptidos o proteínas aisladas que se codifican por una molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia de nucleótidos que hibridiza bajo condiciones de hibridización estrictas a una molécula de ácido nucleico con la secuencia de nucleótido de ID de SEC. NO: 41 o 43, un complemento de la misma o la hebra no codificadora del ADNc de ATCC 207171. La invención también caracteriza moléculas de ácido nucleico que hibridizan bajo condiciones estrictas a una molécula de ácido nucleico con la secuencia de nucleótido de ID de SEC. NO: 1 o 3, el ADNc de ATCC 98821, o su complemento. En otras modalidades, las moléculas de ácido nucleico son al menos de 655 (675, 700, 800, 1000, 1200, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, o 1929) nucleótidos de longitud e hibridizan bajo condiciones estrictas a una molécula de ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótidos de ID de SEC. NO: 1 o 3, el ADNc de ATCC 98821, o su complemento. La invención también caracteriza moléculas de ácido nucleico que hibridizan bajo condiciones estrictas a una molécula de ácido nucleico que tiene la secuencia de nucleótidos de ID de SEC. NO: 17 o 19, el ADNc de ATCC 207173, o un complemento de los mismos. En otras modalidades, las moléculas de ácido nucleico son al menos de 730 (740, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1575, 1590, o 1596) nucleótidos de longitud e hibridizan bajo condiciones estrictas a una molécula de ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótidos de ID de SEC. NO: 17 o 19, el ADNc de ATCC 207173, o su complemento. La invención también caracteriza moléculas de ácido nucleico que hibridizan bajo condiciones estrictas a una molécula de ácido nucleico que tiene la secuencia de nucleótidos de ID de SEC. NO: 29 o 31, el ADNc de ATCC 207172, o su complemento. En otras modalidades, las moléculas de ácido nucleico son al menos de 785 (790, 800, 850, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1500, 1700, 1900, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2310, o 2313) nucleótidos de longitud que hibridizan bajo condiciones estrictas a una molécula de ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótidos de ID de SEC. NO: 29 o 31, el ADNc de ATCC 207172, o un complemento de los mismos. La invención también caracteriza moléculas de ácido nucleico que hibridizan bajo condiciones estrictas a una molécula de ácido nucleico que tiene la secuencia de nucleótidos de ID de SEC. NO: 1 o 3 , el ADNc de ATCC 98821, o su complemento. En otras modalidades, las moléculas de ácido nucleico son de al menos 625 (630, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1825, 1830, o 1834) nucleótidos de longitud e hibridizan bajo condiciones estrictas a una molécula de ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótidos de ID de SEC. NO: 41 o 43, el ADNc de ATCC 98821, o su complemento. En una modalidad, la invención proporciona una molécula de ácido nucleico aislada que es antisentido a la hebra de codificación de una molécula de ácido nucleico de la invención. Otro aspecto de la invención proporciona un vector, por ejemplo un vector de expresión recombinante, que comprende una molécula de ácido nucleico de receptor-TANGO-69 de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona una célula huésped que contiene una molécula de ácido nucleico de la invención o su vector aquí descrito, por ejemplo un vector que contiene una molécula de ácido nucleico de la invención. La invención también proporciona un método para producir una proteína de receptor-TANGO-69 al cultivar, en un medio conveniente, una célula huésped de la invención que contiene un vector de expresión recombinante tal que se produzca una proteína de receptor-TANGO-69. Otro aspecto de esta invención caracteriza proteínas y polipéptidos de receptor-TANGO-69 aisladas o recombinantes. Las proteínas y polipéptidos de receptor-TANGO-69 preferidos poseen al menos una actividad biológica que tiene un receptor-TANGO-69 humano de origen natural, por ejemplo (1) la capacidad por formar interacciones proteína: proteína, con proteínas en la ruta de señalización receptor-TANGO-69; (2) la capacidad para enlazar un ligando receptor-TANGO-69, por ejemplo la capacidad de ligar LIGHT/TANGO- 69 o LTa; y (3) la capacidad por interactuar con mHVEM. Otras actividades incluyen: (1) la capacidad por modular proliferación celular (por ejemplo proliferación de células del sistema inmune, por ejemplo células básales, células T, y células del sistema vascular, por ejemplo células endoteliales) ; (2) la capacidad por modular diferenciación modular (por ejemplo diferenciación de células del sistema inmune y células del sistema vascular, por ejemplo células endoteliales); (3) la capacidad por modular inflamación (por ejemplo, inflamación sistémica o inflamación local) ; (4) la capacidad por modular actividad de célula basal (por ejemplo, la capacidad por modular hipersensibilidad) ; (5) la capacidad por modular infección HSV y/o proliferación (por ejemplo, la capacidad por modular la entrada de HSV a células) ; (6) la capacidad por modular interacción célula-célula (por ejemplo, la capacidad por modular adhesión celular) ; y (7) la capacidad por modular coagulación (por ejemplo, la capacidad por modular la unión de plaquetas al endotelio) . Las proteínas de receptor-TANGO-69 de la presente invención, o sus porciones biológicamente activas pueden enlazarse de manera operativa con un polipéptido no receptor-TANGO-69 (por ejemplo, secuencias de amino ácido heterólogas) para formar proteínas de fusión receptor-TANGO- 69. La invención además caracteriza anticuerpos que ligan específicamente proteínas de receptor-TANGO-69, tales como anticuerpos monoclonales y policlonales. Además, las proteínas de receptor-TANGO-69 o sus porciones biológicamente activas pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas que incluyen opcionalmente portadores farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para detectar la presencia de actividad de receptor-TANGO-69 o expresión de una muestra biológica al contactar la muestra biológica con un agente capaz de detectar un indicador de la actividad de receptor-TANGO- 69, tal que la presencia de la actividad de receptor-TANGO-69 se detecte en la muestra biológica. En otro aspecto, la invención proporciona un método para modular actividad de receptor-TANGO-69 que comprende contactar una célula con un agente que modula (inhibe o estimula) la actividad o expresión de receptor-TANGO-69, tal que la actividad o expresión de receptor-TANGO-69 en la célula se module. En una modalidad, el agente es un anticuerpo que liga específicamente a la proteína de receptor-TANGO-69. En otra modalidad, el agente modula la expresión de receptor-TANGO-69, por la transcripción de un gen receptor-TANGO-69, unir un segmento de un ARNm de receptor-TANGO-69 o traducción de un ARNm de receptor-TANGO-69. Todavía en otra modalidad, el agente es una molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia de nucleótido que es antisentido a la hebra de codificación del ARNm de receptor-TANGO-69 o el gen de receptor-TANGO-69. En una modalidad, los métodos de la presente invención se utilizan para tratar un sujeto que tiene un desorden, caracterizado por una actividad de proteína o expresión de ácido nucleico receptor-TANGO-69 aberrante al administrar un agente que es un modulador de receptor-TANGO-69 al sujeto. En una modalidad, el modulador de receptor-TANGO-69 es una proteína de receptor-TANGO-69. En otra modalidad, el modulador de receptor-TANGO-69 es una molécula de ácido nucleído de receptor-TANGO-69. Todavía en otra modalidad, el modulador de receptor-TANGO-69 es un anticuerpo. En otras modalidades, el modulador de receptor-TANGO-69 es un péptido, péptido mimético, u otra pequeña molécula. La presente invención también proporciona un ensayo de diagnóstico para identificar la presencia o ausencia de una mutación o lesión genética, caracterizada por al menos uno de: (i) modificación o mutación aberrante de un gen que codifica una proteína de receptor-TANGO-69 ; (ii) mala regulación de un gen que codifica una proteína de receptor-TANGO-69; y (iii) modificación post-traducción aberrante de una proteína de receptor-TANGO- 69, en donde una forma de tipo silvestre del gen codifica una proteína con una actividad de receptor-TANGO-69. En otro aspecto, la invención proporciona un método para identificar un compuesto que se liga a o modula la actividad de una proteína de receptor-TANGO-69. En general, este método involucra medir una actividad biológica de una proteína de receptor-TANGO-69, en la presencia y ausencia de un compuesto de prueba e identificar aquéllos compuestos que alteran la actividad de la proteína de receptor-TANGO-69. La invención también caracteriza métodos para identificar un compuesto que modula la expresión de un receptor-TANGO-69 al medir la expresión de un receptor-TANGO-69 en la presencia y ausencia de un compuesto. Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de las siguientes descripción detallada y reivindicaciones. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra la secuencia ADNc (No. de ID de SEC: 1) y la secuencia de amino ácidos pronosticada (No. de ID de SEC: 2) de mediador de entrada de virus Herpes soluble humano-1 (sHVEMl) . El marco de lectura abierto de No. de ID de SEC: 1 se extiende del nucleótido 297 al nucleótido 875 (No. de ID de SEC: 3) . La Figura 2 ilustra un trazo de hidropatía de sHVEMl humano. Regiones hidrofóbicas relativas de la proteína están sobre la línea horizontal punteada y regiones relativamente hidrofílicas de la proteína están por debajo de la línea horizontal punteada. Los residuos cisteína (cys) y los sitios de N-glicosilación potenciales (Ngly) se indican por cortas líneas verticales justo por debajo del trazo de hidropatía. La línea vertical punteada separa la secuencia de señal (aminoácidos 1 a 38 de No. de ID de SEC: 2; No. de ID de SEC: 5) a la izquierda de la proteína madura (amino ácidos 39 a 193 de No. de ID de SEC: 2; No. de ID de SEC: 4) a la derecha. Barras horizontales grises más gruesas por debajo de la línea horizontal punteada, indican regiones extracelular ("out"), transmembrana ("TM"), e intracelular ("in") de la molécula. La Figura 3 ilustra la secuencia ADNc (SEQ ID NO: 17) y la secuencia de aminoácidos pronosticada (No. de ID de SEC: 18) del mediador de entrada de virus Herpes soluble humano-2 (sHVEM2) . El marco de lectura abierto de No. de ID de SEC: 17 se extiende desde el nucleótido 107 al nucleótido 697 (No. de ID de SEC: 19) . La Figura 4 ilustra un trazo de hidropatía de sHVEM2 humano. Regiones relativamente hidrofóbicas de la proteína están sobre la línea horizontal punteada, y regiones relativamente hidrofílicas de la proteína están por debajo de la línea horizontal punteada. Los residuos de cisteína (cys) y los sitios de N-glicosilación potenciales (Ngly) se indican por líneas verticales cortas justo por debajo del trazo de hidropatía. La línea vertical punteada separa la secuencia de señal (aminoácidos 1 a 38 de No. de ID de SEC: 18; No. de ID de SEC: 21) a la izquierda de la proteína madura (amino ácidos 39 a 197 de No. de ID de SEC: 18; No. de ID de SEC: 20) a la derecha. Barras horizontales grises más gruesas por debajo de la línea horizontal punteada indican regiones extracelular ("out"), transmembrana ("TM"), e intracelular ("in") de la molécula. La Figura 5 ilustra la secuencia de ADNc (No. de ID de SEC: 29) y la secuencia de aminoácidos pronosticada (No. de ID de SEC: 30) del mediador de entrada de virus Herpes soluble humano-3 (sHVEM3) . El marco de lectura abierto de No. de ID de SEC: 29 se extiende desde el nucleótido 85 al nucleótido 642 (No. de ID de SEC: 31) . La Figura 6 ilustra un trazo de hidropatía de sHVEM3 humano. Regiones hidrofóbicas relativamente de la proteína, están sobre la línea horizontal punteada, y regiones relativamente hidrofílicas de la proteína están por debajo de la línea horizontal punteada. Los residuos de cisteína (cys) y los sitios de N-glicosilación potenciales (Ngly) se indican por líneas verticales cortas justo por debajo del trazo de hidropatía. La línea vertical punteada separa la secuencia de señal (amino ácidos 1 a 38 de No. de ID de SEC: 30; No. de ID de SEC: 33) a la izquierda de la proteína madura (amino ácidos 39 a 186 de No. de ID de SEC: 30; No. de ID de SEC: 32) a la derecha. Barras horizontales grises más gruesas por debajo de la línea horizontal punteada indican regiones extracelular ("out"), transmembrana ("TM"), e intracelular ("in") de la molécula. La Figura 7 ilustra la secuencia de ADNc (No. de ID de SEC: 41) y la secuencia de aminoácidos pronosticada (No. de ID de SEC: 42) del mediador de entrada de virus Herpes ligado a membrana humano-2 (mHVEM2) . El marco de lectura abierto de No. de ID de SEC: 41 se extiende desde el nucleótido 103 a nucleótido 933 (No. de ID de SEC: 43) . La Figura 8 ilustra un trazo de hidropatía de mHVEM2 humano. Regiones hidrofóbicas relativamente de la proteína, están sobre la línea horizontal punteada y regiones relativamente hidrofílicas de la proteína están por debajo de la línea horizontal punteada. Los residuos cisteína (cys) y los sitios de N-glicosilación potenciales (Ngly) se indican por líneas verticales cortas, justo por debajo del trazo de hidropatía. La línea vertical punteada separa la secuencia de señal (aminoácidos 1 a 38 de No. de ID de SEC: 42; No. de ID de SEC: 45) a la izquierda de la proteína madura (aminoácidos 39 a 277 de No. de ID de SEC: 42; No. de ID de SEC: 44) a la derecha. Barras horizontales grises más gruesas por debajo la línea horizontal punteada, indican regiones extracelular ("out") , transmembrana ("TM"), e intracelular ("in") de la molécula. Las Figuras 9A-9D ilustran un alineamiento de múltiples secuencias entre las secuencias de nucleótido de sHVEMl (No. de ID de SEC: 1), sHVEM2 (No. de ID de SEC: 17), sHVEM3 (No. de ID de SEC: 29), mHVEM2 (No. de ID de SEC: 41), y el mediador de entrada de virus Herpes ligado a membrana humano (mHVEM) (No. de ID de SEC: 14) . Este alineamiento se realiza utilizando el programa de alineamiento ALIGN, con una matriz de marcado PAM250, una penalidad de espacio abierto de 10 y una penalidad de espacio de extensión de .05. La Figura 10 ilustra un alineamiento de múltiples secuencias entre las secuencias de aminoácidos de sHVEMl (No. de ID de SEC: 2), SHVEM2 (No. de ID de SEC: 18), SHVEM3 (No. de ID de SEC: 30), mHVEM2 (No. de ID de SEC: 42) , y el mediador de entrada de virus Herpes ligado a membrana humano (mHVEM) (No. de ID de SEC: 13) . Este alineamiento se realiza utilizando el programa de alineamiento ALIGN, con una matriz de marcado de PAM250, una penalidad de espacio abierto de 10, y una penalidad de espacio de extensión de .05. Descripción Detallada de la Invención Las moléculas de ácido nucleico y proteínas de receptor-TANGO-69 comprenden una familia de moléculas que tienen ciertas características funcionales y estructurales conservadas. Como se emplea aquí, el término "familia" se pretende que signifique dos o más proteínas o moléculas de ácido nucleico que tienen un dominio estructural común y que tienen suficiente identidad de secuencia nucleótido o aminoácido como aquí se define. Los miembros de familia puede ya ser de la misma o diferentes especies. Por ejemplo, una familia puede comprender dos o más proteínas de origen humano, o puede comprender una o más proteínas de origen humano y una o más de origen no humano. Miembros de la misma familia también pueden tener dominios estructurales comunes. Por ejemplo, las proteínas de receptor-TANGO-69 de la invención tienen secuencias de señales. Como se emplea aquí, una "secuencia de señal" incluye un péptido de al menos aproximadamente 15 o 20 residuos amino ácido de longitud que ocurre en el extremo N de proteínas ligada a membrana y secretoria y que contiene al menos aproximadamente 70% de residuos de amino ácido hidrofóbicos tales como alanina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, tirosina, triptofano, o valina. En una modalidad preferida, una secuencia de señal contiene al menos aproximadamente 20 a 50 residuos amino ácido, de preferencia aproximadamente 30 a 45 residuos amino ácido, más preferible aproximadamente 38 residuos amino ácido y tiene al menos aproximadamente 60-80%, más preferiblemente 65-75%, y en especial al menos aproximadamente 70% de residuos hidrofóbicos. Una secuencia de señal sirve para dirigir una proteína que contiene esta secuencia a una bicapa de lípido. La secuencia de señal se escinde durante procesamiento de la proteína madura. El programa de predicción de péptidos de señal SIGNALP (Nielsen y colaboradores, (1997) Protein Engineering (Ingeniería de Proteínas) 10: 1-6) pronostica que sHVEMl humano incluye un péptido de señal de 38 aminoácidos (amino ácido 1 a aproximadamente amino ácido 38 de No. de ID de SEC: 2) (No. de ID de SEC: 5) que precede la proteína sHVEMl madura (correspondiente a aproximadamente el amino ácido 39 a amino ácido 193 de No. de ID de SEC: 2) (No. de ID de SEC: 4) . El peso molecular de proteína sHVEMl es 20.7 kDa antes de escisión del péptido de señal, 16.5 kDa después de escisión del péptido de señal . El programa de predicción de péptido de señal SIGNALP (Nielsen y colaboradores, (1997) Protein Engineering (Ingeniería de Proteínas) 10:1-6) pronostica que sHVEM2 humano incluye un péptido de señal de 38 aminoácidos (amino ácido 1 a aproximadamente amino ácido 38 de No. de ID de SEC: 18) (No. de ID de SEC: 21) que precede a la proteína sHVEM2 madura (correspondiente a aproximadamente al amino ácido 39 al amino ácido 197 de No. de ID de SEC: 18) (No. de ID de SEC: 20) . El peso molecular de proteína sHVEM2 es 21.2 kDa antes de la escisión del péptido de señal, 17.0 kDa después de escisión del péptido de señal . El programa para predicción de péptido de señal SIGNALP (Nielsen y colaboradores (1997) Protein Engineering (Ingeniería de Proteínas) 10:1-6) pronostica que SHVEM3 humano incluye un péptido de señal de 38 aminoácidos (amino ácido 1 a aproximadamente amino ácido 38 de No. de ID de SEC: 30) (No. de ID de SEC: 33) que precede la proteína SHVEM3 madura (correspondiente a aproximadamente amino ácido 39 al amino ácido 186 de No. de ID de SEC: 30) (No. de ID de SEC: 32) . El peso molecular de proteína sHVEM3 es 19.9 kDa antes de escisión del péptido de señal, 15.7 kDa después de escisión del péptido de señal . El programa para pronóstico de péptido de señal SIGNALP (Nielsen y colaboradores (1997) Protein Engineering (Ingeniería de Proteínas) 10:1-6) pronostica que mHVEM2 humano incluye un péptido de señal de 38 aminoácidos (amino ácido 1 a aproximadamente amino ácido 38 de No. de ID de SEC: 42) (No. de ID de SEC: 45) que precede la proteína mHVEM2 madura (correspondiente a aproximadamente al amino ácido 39 al amino ácido 277 de No. de ID de SEC: 42) (No. de ID de SEC: 44) . El peso molecular de proteína sHVEMl es 29.9 kDa antes de escisión del péptido de señal, 25.7 kDa después de escisión del péptido de señal. Los miembros de la familia de receptor-TANGO-69 también pueden incluir uno o más dominios ricos de cisteína que son característicos de los miembros de la familia TNFR. Un dominio rico en cisteína incluye aproximadamente 20 a 60 residuos de amino ácido, de preferencia aproximadamente 25 a 55 residuos amino ácido, más preferiblemente de manera aproximada 30 a 50 residuos amino ácido, y en particular aproximadamente 35 a 42 residuos amino ácido, e incluye aproximadamente 2 a 8 residuos cisteína, más preferiblemente 3 a 7 residuos cisteína aproximadamente, y en particular aproximadamente 5 a 6 residuos cisteína. Un dominio rico en cisteína típicamente tiene la siguiente secuencia de consenso, empezando del N terminal del dominio: C-Xaa (ni) -C-Xaa-Xaa-C-Xaa (n2) -G-Xaa (14) -C, en donde C es cisteína, Xaa es cualquier amino ácido, ni es aproximadamente 5 a 20 residuos amino ácido, de preferencia aproximadamente 10 a 15 residuos amino ácido, más preferiblemente 11 a 14 residuos aproximadamente, n2 es aproximadamente 1 a 15 residuos amino ácido, de preferencia aproximadamente 2 a 10 residuos amino ácido, más preferiblemente 2 a 8 residuos amino ácido aproximadamente, y G es glicina. En una modalidad, un miembro de la familia de receptor-TANGO-69 incluye uno o más dominios ricos en cisteína que tienen una secuencia de amino ácidos que es al menos aproximadamente 55%, de preferencia al menos aproximadamente 65%, más preferible al menos aproximadamente 75%, aún más preferiblemente cuando menos aproximadamente 85%, y en especial al menos aproximadamente 95% idéntico a los aminoácidos 42 a 75, o a los aminoácidos 78 a 119, o los aminoácidos 121 a 162 de No. de ID de SEC: 2, 18, 30, o 42, que son los dominios ricos en cisteína de los miembros de familia de receptor-TANGO-69 (estos dominios ricos en cisteína también se representan como No. de ID de SEC: 7, 8, 9, 23, 24, 25, 35, 36, 37, 47, 48, y 49, respectivamente) , y tienen una secuencia de consenso con dominio rico en cisteína, como se describe aquí. En otra modalidad, un miembro de familia de receptor-TANGO-69 incluye uno o más dominios ricos en cisteína que tienen una secuencia de amino ácidos que es de al menos aproximadamente 55%, de preferencia cuando menos aproximadamente 65%, más preferiblemente al menos 75% aproximado, aún más preferiblemente cuando menos aproximadamente 85%, y en particular cuando menos aproximadamente 95% idéntico a los aminoácidos 42 a 75, o los aminoácidos 78 a 119, o los aminoácidos 121 a 162 de No. de ID de SEC: 2, 18, 30, o 42, que son los dominios ricos en cisteína de los miembros de familia de receptor-TANGO-69 (estos dominios ricos en cisteína también se representan como No. de ID de SEC: 7, 8, 9, 23, 24, 25, 35, 36, 37, 47, 48, y 49, respectivamente), tienen una secuencia de consenso de dominio rico en cisteína como se describe aquí, y tienen al menos una actividad biológica de receptor-TANGO-69 como se describe aquí. Todavía en otra modalidad, un miembro de la familia de receptor-TANGO-69 incluye uno o más dominios ricos en cisteína que tienen una secuencia de amino ácidos que es al menos aproximadamente 55%, de preferencia al menos aproximadamente 65%, más preferible al menos aproximadamente 75%, aún más preferible cuando menos aproximadamente 85%, y en particular al menos aproximadamente 95% idéntico a los aminoácidos 42 a 75, o los aminoácidos 78 a 119, o los aminoácidos 121 a 162 de No. de ID de SEC: 2, 18, o 30, que son los dominios ricos en cisteína de los miembros de familia de receptor-TANGO-69 (estos dominios ricos en cisteína también se representan como No. de ID de SEC: 7, 8, 9, 23, 24, 25, 35, 36, y 37, respectivamente) , tienen secuencia de consenso de dominio rico en cisteína como aquí se describe, tienen al menos una actividad biológica de receptor-TANGO-69 como se describe aquí, y son solubles. En una modalidad preferida, un miembro de la familia de receptor-TANGO-69 tiene la secuencia de amino ácido de No. de ID de SEC: 2, 18, 30, o 42 en donde las secuencias de consenso rico en cisteína se localizan del amino ácido 42 a 75 (el primer dominio rico en cisteína (No. de ID de SEC: 7, 23, 35, 47)), 78 a 119 (el segundo dominio rico en cisteína (No. de ID de SEC: 8, 24, 36, 48)), y 121 a 162 (el tercer dominio rico en cisteína (No. de ID de SEC: 9, 25, 37, 49)). Los miembros de la familia de receptor-TANGO-69 también pueden incluir un dominio rico en cisteína parcial que es característico de miembros de la familia TNFR. Un dominio rico en cisteína parcial incluye aproximadamente 10 a 30 residuos amino ácido, de preferencia aproximadamente 12 a 28 residuos amino ácido, más preferiblemente 15 a 25 residuos amino ácido aproximadamente, y en particular aproximadamente 22 residuos amino ácido, e incluye aproximadamente 1 a 5 residuos cisteína, más preferible aproximadamente 2 a 4 residuos cisteína y en particular aproximadamente 3 residuos cisteína. Un dominio rico en cisteína parcial, típicamente tiene la siguiente secuencia de consenso, empezando del N terminal del dominio: C-Xaa (ni) -C-Xaa (n2) -C, en donde C es cisteína, Xaa es cualquier amino ácido, ni es aproximadamente 5 a 20 residuos amino ácido, de preferencia aproximadamente 10 a 15 residuos amino ácido, más preferible aproximadamente 13 residuos amino ácido, y n2 es aproximadamente 1 a 15 residuos amino ácido, de preferencia aproximadamente 2 a 10 residuos amino ácido, más preferible aproximadamente 5 residuos amino ácido. En una modalidad, un miembro de la familia de receptor-TANGO-69 incluye uno o más dominios ricos en cisteína parciales que tienen una secuencia de amino ácidos que es al menos aproximadamente 55%, de preferencia al menos aproximadamente 65%, más preferible al menos aproximadamente 75%, todavía más preferible al menos aproximadamente 85%, y con preferencia particular al menos aproximadamente 95% idéntico a los aminoácidos 165 a 186 de No. de ID de SEC: 42, que son los dominios ricos en cisteína parciales de los miembros de familia de receptor-TANGO-69 (este dominio rico en cisteína parcial también se representa como No. de ID de SEC: 50) , y tiene una secuencia de consenso con dominio rico en cisteína parcial, como aquí se describe. En otra modalidad, un miembro de la familia de receptor-TANGO-69 incluye uno o más dominios ricos en cisteína que tienen una secuencia de amino ácidos que es al menos aproximadamente 55%, de preferencia cuando menos aproximadamente 65%, en especial al menos aproximadamente 75%, aún más preferible al menos aproximadamente 85%, y particularmente al menos aproximadamente 95% idéntico a los aminoácidos 165 a 186 de No. de ID de SEC: 42, que son los dominios ricos en cisteína parcial de los miembros de la familia de receptor-TANGO-69 (este dominio rico en cisteína parcial también se representa como No. de ID de SEC: 50) , tiene una secuencia de consenso con dominio rico en cisteína parcial, como aquí se describe, y tiene al menos una actividad biológica de receptor-TANGO-69, como aquí se describe. Todavía otra modalidad, un miembro de familia receptor-TANGO- 69 incluye uno o más dominios ricos en cisteína que tienen una secuencia de amino ácidos que es al menos aproximadamente 55%, de preferencia al menos aproximadamente 65%, más preferible al menos aproximadamente 75%, preferiblemente aún más al menos aproximadamente 85%, y en particular al menos aproximadamente 95% idéntico a los aminoácidos 165 a 186 de No. de ID de SEC: 42, que son los dominios ricos en cisteína parcial de los miembros de la familia de receptor-TANGO-69 (este dominio rico en cisteína parcial también se representa como No. de ID de SEC: 50) , tiene una secuencia de consenso con dominio rico en cisteína parcial como aquí se describe, tiene al menos una actividad biológica de receptor- ANGO-69 como se describe aquí, y está ligado a membrana. En una modalidad preferida, un miembro de la familia de receptor-TANGO-69 tiene la secuencia amino ácidos de No. de ID de SEC: 42 en donde la secuencia de consenso rica en cisteína parcial se localiza del amino ácido 165 a 186 (No. de ID de SEC: 50) . Polipéptidos de receptor-TANGO-69 preferidos de la presente invención son solubles y tienen una secuencia de amino ácidos suficientemente idéntica a los dominios ricos en cisteína de No. de ID de SEC: 7, No. de ID de SEC: 8, No. de ID de SEC: 9, No. de ID de SEC: 23, No. de ID de SEC: 24, No. de ID de SEC: 25, No. de ID de SEC: 35, No. de ID de SEC: 36, No. de ID de SEC: 37, No. de ID de SEC: 47, No. de ID de SEC: 48, y No. de ID de SEC: 49. O polipéptidos de receptor-TANGO-69 preferidos de la presente invención están ligados a membrana, tienen una secuencia de amino ácidos suficientemente idéntica a dominio rico en cisteína parcial de No. de ID de SEC: 50, y contienen un tramo de residuos 4 prolina cerca del extremo proteína C. Como se emplea aquí, el término "suficientemente idéntico" se refiere a una primera secuencia de nucleótidos o amino ácidos que contiene un número suficiente o mínimo de nucleótidos o residuos amino ácidos idénticos o equivalentes (por ejemplo, con una cadena lateral semejante) a una segunda secuencia de nucleótidos o amino ácidos tal que la primera y segunda secuencias de nucleótidos o amino ácidos tienen un dominio estructural y/o actividad funcional común. Por ejemplo, las secuencias de nucleótidos o amino ácidos que contienen un dominio estructural común, tiene aproximadamente 85% de identidad, de preferencia 90% de identidad, más preferible 95%, 97.5% o 98% de identidad, se definen aquí como suficientemente idénticos. Identidad en por ciento puede calcularse utilizando por ejemplo un algoritmo aquí descrito. Como se emplea aquí en forma intercambiable, una "actividad de receptor-TANGO-69" , "actividad biológica de receptor-TANGO-69" o "actividad funcional de receptor-TANGO-69", se refiere a una actividad ejercida por una proteína de receptor-TANGO-69, polipéptido o molécula de ácido nucleico en una célula de respuesta al receptor-TANGO-69 como se determina in vivo, o in vi tro, de acuerdo con técnicas standard. Una actividad de receptor-TANGO-69 puede ser una actividad directa, tal como una asociación con o una actividad enzimática en una segunda proteína o una actividad indirecta, tal como actividad de señalización celular mediada por interacción de la proteína de receptor-TANGO- 69 con una segunda proteína. En una modalidad preferida, una actividad de receptor-TANGO-69 incluye al menos una o más de las siguientes actividades aquí descritas . De acuerdo con esto, otra modalidad de la invención caracteriza proteínas de receptor-TANGO-69 y polipéptidos que tienen actividad de receptor-TANGO-69. Análisis de tinción Northern revela que una transcripción aproximada de ARNm sHVEMl de 2 kb está presente a niveles similares en células básales estimuladas y no estimuladas. Análisis de tinción Northern también revela la presencia de ARNm sHVEMl de 2 kb en células endoteliales de vena umbilical humana estimulada (HUVECs) . No se observa ARNm sHVEMl en HUVECs no estimuladas. El patrón de expresión de sHVEMl sugiere que sHVEMl puede jugar un papel en reacciones alérgicas y puede jugar un papel anti-inflamatorio en el endotelio. El clon Ephdc4cl0 que codifica sHVEMl humano, se depositó con American Type Culture Collection (Colección de Cultivo Tipo Americano) (10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209) en Julio 17, 1998 y se le otorgó el Número de Acceso 98821. Este depósito se mantendrá bajo los términos del Tratado de Budapest en el Reconocimiento Internacional del Depósito de Microorganismos para Propósitos de Procedimiento de Patente. Este depósito se hace simplemente como una conveniencia para aquéllos con destreza en la especialidad y no es una admisión de que un depósito se requiere bajo 35 U.S.C. § 112. El clon Epthdc08g02, que codifica SHVEM2 humano, se deposita con la Colección de Cultivos Tipo Americano (American Type Culture Collección) (10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209) en Marzo 19, 1999 y se le otorga el Número de Acceso 207173. Este depósito se mantendrá bajo los términos del Tratado de Budapest en el Reconocimiento Internacional del Depósito de Microorganismos para Propósitos de Procedimiento de Patente. Este depósito se hace simplemente como una conveniencia para aquéllos con destreza en la especialidad y no es una admisión de que un depósito se requiere bajo 35 U.S.C. § 112. El clon EpthLa059c04 , que codifica SHVEM3 humano, se deposita con American Type Culture Collection (Colección de Cultivo Tipo Americano) (10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209) en Marzo 19, 1999 y se le otorga el Número de Acceso 207172. Este depósito se mantendrá bajo los términos del Tratado de Budapest en el Reconocimiento Internacional del Depósito de Microorganismos para propósitos de Procedimientos de Patente. Este depósito se hace simplemente como una conveniencia para aquéllos con destreza en la especialidad y no es una admisión en que un depósito se requiere bajo 35 U.S.C. ? 112. El clon EpthLa054c07, que codifica mHVEM2 humano, se deposita con la American Type Culture Collection (Colección de Cultivos Tipo Americano) (10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209) en Marzo 19, 1999 se le otorga el Número de Acceso 207171. Este depósito se mantendrá bajos los términos del Tratado de Budapest en el Reconocimiento Internacional del Depósito de Microorganismos para Propósito de Procedimientos de Patente. Este depósito se hace simplemente como una conveniencia para aquéllos con destreza en la especialidad y no en una admisión de que se requiere depósito bajo 35 U.S.C. § 112. Tanto el receptor-TANGO-69 como su ligando LIGHT, se han mapeado en sitios en proximidad a sitios para respuesta defectuosa a inmunoglobulina E (IgE) que se ve en ratones SJL en cromosomas de ratón 4 y 17, respectivamente. Ratones SJL son eficientes productores tanto de IgE e interleucina 4 (IL-4) , que se producen normalmente por células T durante reacciones de inflamación alérgica, por ejemplo aquéllas experimentadas por un paciente afectado con asma o psoriasis (Yoshimoto y colaboradores (1995) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 92:11931-11934). Estos datos de mapeo, combinados con datos de mapeo que colocan al receptor-TANGO-69 en el cromosoma humano 1 región p36.2-p36.3, un área putativamente sinténica a una región del cromosoma de ratón 4 cerca del sitio de respuesta defectuosa IgE, sugiere que el receptor-TANGO-69 y LIGHT juegan un papel en la respuesta defectuosa de inmunoglobulina E que se observa en ratones SJL (Kwon y colaboradores (1997) Journal de Biol. Chem. 272, 22:14272-14276) . Diversos aspectos de la invención, se describen con mayor detalle en las siguientes subsecciones. I . Moléculas de Ácido Nucleico Aisladas Un aspecto de la invención se refiere a moléculas de ácido nucleico aisladas que codifican proteína de receptor-TANGO-69 o sus porciones biológicamente activas, así como moléculas de ácido nucleico suficientes para utilizar como sondas de hibridización para identificar ácidos nucleicos que codifican receptor-TANGO-69 (por ejemplo, ARNm receptor-TANGO-69) y fragmentos para utilizar como cebadores PCR para la amplificación o mutación de moléculas de ácido nucleico receptor-TANGO-69. Como se emplea aquí, el término "molécula de ácido nucleico" se pretende que incluye moléculas de ADN (por ejemplo, ADNc o ADN genómico) y moléculas de ARN (por ejemplo, ARNm) y análogos del ADN o ARN generado utilizando análogos de nucleótido. La molécula de ácido nucleico puede ser de hebra sencilla o doble hebra, pero de preferencia es ADN de doble hebra. Una molécula de ácido nucleico "aislada" es aquélla que se separa de otras moléculas de ácido nucleico que están presentes en la fuente natural del ácido nucleico. De preferencia, un ácido nucleico "aislado" está libre de secuencias (de preferencia secuencias que codifican proteína) que flanquean de forma natural el ácido nucleico (es decir secuencias localizadas en los extremos 5 ' y 3 ' del ácido nucleico) en el ADN genómico del organismo del cual se deriva el ácido nucleico. Por ejemplo, en diversas modalidades, la molécula de ácido nucleico en el receptor-TANGO-69 aislada, pueden contener al menos de aproximadamente 5 kb, 4 kb, 3 kb, 2 kb, 1 kb, 0.5 kb o 0.1 kb de secuencias de nucleótido que flanquean naturalmente la molécula de ácido nucleico en ADN genómico de la célula de la cual se deriva el ácido nucleico. Aún más, una molécula de ácido nucleico "aislada" tal como la molécula de ADNc, puede estar substancialmente libre de otro material celular, o medio de cultivo cuando se produce por técnicas recombinantes, o substancialmente libre de precursores químicos u otros químicos cuando se sintetizan químicamente. Como se emplea aquí, el término "aislado" cuando se refiere a una molécula de ácido nucleico no incluye un cromosoma aislado. Una molécula de ácido nucleico de la presente invención, por ejemplo una molécula de ácido nucleico que tiene la secuencia de nucleótidos de No. de ID de SEC: 1, No. de ID de SEC: 3, No. de ID de SEC: 6, No. de ID de SEC: 17, No. de ID de SEC: 19, No. de ID de SEC: 22, No. de ID de SEC: 29, No. de ID de SEC: 31, No. de ID de SEC: 34, No. de ID de SEC: 41, No. de ID de SEC: 43, No. de ID de SEC: 46, the ADNc de ATCC 98812, el ADNc de ATCC 207173, el ADNc de ATCC 207172, el ADNc de ATCC 207171, o un complemento de cualquiera de estas secuencias de nucleótido, puede aislarse utilizando técnicas de biología molecular standard y la información de secuencia que aquí se proporciona. Utilizando todo o una porción de la secuencia de ácido nucleico de No. de ID de SEC: 1, No. de ID de SEC: 3, No. de ID de SEC: 6, No. de ID de SEC: 17, No. de ID de SEC: 19, No. de ID de SEC: 22, No. de ID de SEC: 29, No. de ID de SEC: 31, No. de ID de SEC: 34, No. de ID de SEC: 41, No. de ID de SEC: 43, No. de ID de SEC: 46, el ADNc de ATCC 98812, el ADNc de ATCC 207173, el ADNc de ATCC 207172, o el ADNc de ATCC 207171 como una sonda de hibridización, moléculas de ácido nucleico de receptor-TANGO-69 pueden aislarse utilizando técnicas de hibridización y clonación standard (por ejemplo, como se describe en Sambrook y colaboradores, eds., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Clonación Molecular: Un Manual de Laboratorio) , 2a edición, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989) . Un ácido nucleico de la invención puede amplificarse utilizando ADNc, ARNm, o ADN genómico como una plantilla y cebadores oligonucleótido apropiado de acuerdo con técnicas de amplificación de PCR standard. El ácido nucleico así amplificado puede clonarse en un vector apropiado y caracterizarse por análisis de secuencia de ADN. Además, oligonucleótidos que corresponden a secuencias de nucléotido receptor-TANGO-69 , pueden prepararse por técnicas sintéticas standard, por ejemplo utilizando un sintetizador de ADN automatizado. En otra modalidad preferida, una molécula de ácido nucleico aislada de la invención comprende una molécula de ácido nucleico que es un complemento de la secuencia de nucleótidos que se ilustra en No. de ID de SEC: 1, No. de ID de SEC: 3, No. de ID de SEC: 6, SEQ ID NO.17, No. de ID de SEC: 19, No . de ID de SEC: 22, No. de ID de SEC: 29, No. de ID de SEC: 31, No. de ID de SEC: 34, No. de ID de SEC: 41, No. de ID de SEC: 43, No. de ID de SEC: 46, el ADNc de ATCC 98812, el ADNc de ATCC 207173, el ADNc de ATCC 207172, el ADNc de ATCC 207171, o una porción de los mismos. Una molécula de ácido nucleico que es complementaria a una secuencia de nucleótidos determinada es aquélla que es suficientemente complementaria para la secuencia de nucleótidos determinada que puede hibridizar a la secuencia de nucleótidos determinada, de esta formando un dúplex estable. Aun más, la molécula de ácido nucleico de la invención puede comprender solo una porción de la secuencia de ácido nucleico que codifica el receptor-TANGO- 69, por ejemplo un fragmento que puede utilizarse como una sonda o cebador o un fragmento que codifica una porción biológicamente activa del receptor-TANGO-69. La secuencia de nucleótidos determinada a partir de la clonación del gen receptor-TANGO-69 humano permite la generación de sondas y cebadores diseñados para utilizar en identificar y/o clonar homólogos de receptor-TANGO-69, en otros tipos de células, por ejemplo de otros tejidos, así como homólogos de receptor-TANGO-69 de otros mamíferos. La sonda/cebador, típicamente comprende oligonucleótido substancialmente purificado. El oligonucleótido típicamente comprende una región de secuencia de nucleótido que hibridiza bajo condiciones estrictas, cuando menos aproximadamente 12, de preferencia aproximadamente 25, más preferiblemente aproximadamente 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 o 400 nucleótidos consecutivos de la secuencia de sentido o anti-sentido de No. de ID de SEC: 1, No. de ID de SEC: 3, No. de ID de SEC: 17, No. de ID de SEC: 19, No. de ID de SEC: 29, No. de ID de SEC: 31, No. de ID de SEC: 41, No. de ID de SEC: 43, el ADNc de ATCC 98812, el ADNc de ATCC 207173, el ADNc de ATCC 207172, el ADNc de ATCC 207171, o de un mutante de origen natural de No. de ID de SEC: 1, No. de ID de SEC: 3, No. de ID de SEC: 17, No. de ID de SEC: 19, No. de ID de SEC: 29, No. de ID de SEC: 31, No. de ID de SEC: 41, No. de ID de SEC: 43, el ADNc de ATCC 98812, el ADNc de ATCC 207173, el ADNc de ATCC 207172, o el ADNc de ATCC 207171. Sondas basadas en la secuencia de nucléotido de receptor-TANGO-69 humano pueden utilizarse para detectar transcripciones o secuencias genómicas que codifican las mismas o idénticas proteínas. La sonda comprende un grupo de etiqueta conectado, por ejemplo un radioisótopo, un compuesto fluorescente, una enzima, o un co- factor de enzima. Estas sondas pueden utilizarse como parte de un equipo de prueba de diagnóstico, para identificar células o tejidos que mal expresa una proteína de receptor-TANGO-69, tal como al medir niveles de un ácido nucleico que codifica receptor-TANGO-69 en una muestra de células de un sujeto, por ejemplo detectar de niveles de ARNm de receptor-TANGO-69 o determinar si un gen receptor-TANGO-69 genómico se han mutado o eliminado. Un fragmento de ácido nucleico que codifica una "porción biológicamente activa del receptor-TANGO-69 puede prepararse al aislar una porción de No. de ID de SEC: 1, No. de ID de SEC: 3, No. de ID de SEC: 17, No. de ID de SEC: 19, No. de ID de SEC: 29, No. de ID de SEC: 31, No. de ID de SEC: 41, No. de ID de SEC: 43, el ADNc de ATCC 98812, el ADNc de ATCC 207173, el ADNc de ATCC 207172, el ADNc de ATCC 207171 que codifica un polipéptido que tiene una actividad biológica de receptor-TANGO-69 que expresa la porción codificada de la proteína de receptor-TANGO-69 (por ejemplo por expresión recombinante in vi tro) y estimado de la actividad de la porción codificada del receptor-TANGO-69. Por ejemplo, un fragmento de ácido nucleico que codifica una porción biológicamente activa del receptor-TANGO-69, incluye un dominio rico en cisteína, por ejemplo No. de ID de SEC: 7, No. de ID de SEC: 8, No. de ID de SEC: 9, No. de ID de SEC: 23, No. de ID de SEC: 24, No. de ID de SEC: 25, No. de ID de SEC: 35, No. de ID de SEC: 36, No. de ID de SEC: 37, No. de ID de SEC: 47, No. de ID de SEC: 48, No. de ID de SEC: 49, y No. de ID de SEC: 50. La invención además abarca moléculas de ácido nucleico que difieren de la secuencia de nucleótidos de No. de ID de SEC: 1, No. de ID de SEC: 3, No. de ID de SEC: 17, No. de ID de SEC: 19, No. de ID de SEC: 29, No. de ID de SEC: 31, No. de ID de SEC: 41, No. de ID de SEC: 43, el ADNc de ATCC 98812, el ADNc de ATCC 207173, el ADNc de ATCC 207172, el ADNc de ATCC 207171 debido a la degeneración del código genético y de esta manera codifica la misma proteína de receptor-TANGO-69 que la codificada por la secuencia de nucleótidos que se ilustra en No. de ID de SEC: 1, No. de ID de SEC: 3, No. de ID de SEC: 17, No. de ID de SEC: 19, No. de ID de SEC: 29, No. de ID de SEC: 31, No. de ID de SEC: 41, No. de ID de SEC: 43, el ADNc de ATCC 98812, el ADNc de ATCC 207173, el ADNc de ATCC 207172, y el ADNc de ATCC 207171. Además de la secuencia de nucléotidos de receptor-TANGO-69 humano que se ilustra en No. de ID de SEC: 1, No. de ID de SEC: 3, No. de ID de SEC: 17, No. de ID de SEC: 19, No. de ID de SEC: 29, No. de ID de SEC: 31, No. de ID de SEC: 41, No. de ID de SEC: 43, el ADNc de ATCC 98812, el ADNc de ATCC 207173, el ADNc de ATCC 207172, el ADNc de ATCC 207171, se apreciará por aquéllos con destreza en la especialidad que polimorfismos de secuencia de ADN que llevan a cambios en las secuencias de amino ácido del receptor-TANGO-69 pueden existir dentro de una población (por ejemplo la población humana) . Este polimorfismo genético en el gen receptor-TANGO-69 puede existir entre individuos dentro de una población debido a variación alélica natural . Un alelo es uno de un grupo de genes que ocurren alternativamente en un sitio genético determinado. Como se emplea aquí, la frase "variante alélica" se refiere a una secuencia de nucleótidos que ocurre en un sitio de receptor-TANGO-69 o en un polipéptido codificado por la secuencia de nucleótidos. Como se emplea aquí, el término "gen" y "gen recombinante" se refiere a moléculas de ácido nucleico que comprenden un marco de lectura abierto que codifica una proteína de receptor-TANGO-69 , de preferencia una proteína de receptor-TANGO-69 de mamífero. Estas variaciones alélicas naturales pueden típicamente resultar en 1-5% de variancia en la secuencia de nucleótidos del gen receptor-TANGO-69. Alelos alternos pueden identificarse por secuenciado del gen de interés en una cantidad de diferentes individuos. Esto puede llevarse a cabo en forma fácil al utilizar sondas de hibridización para identificar los mismos sitios genéticos en una variedad de individuos. Cualquiera y todas estas variaciones de nucleótidos y polimorfismos de ácido nucleico resultante o variaciones en el receptor-TANGO- 69 que son resultado de variación alélica natural y que no alteran la actividad funcional del receptor-TANGO-69 se pretenden dentro del alcance de la invención . Aún más, moléculas de ácido nucleico que codifican proteínas de receptor-TANGO-69 de otras especies (homólogos de receptor-TANGO-69) , que tienen una secuencia de nucleótido que difiere de aquélla de un receptor-TANGO-69 humano, se pretenden dentro del alcance de la invención. Moléculas de ácido nucleico que corresponden a variantes y homólogos alélicos naturales del ADNc receptor-TANGO-69 de la invención pueden aislarse con base en su identidad a los ácidos nucleicos de receptor-TANGO-69 humano aquí descritos utilizando ADNcs humanos, o una porción de los mismos como una sonda de hibridización de acuerdo con técnicas de hibridización estandard bajo estrictas condiciones de hibridización. De acuerdo con esto, en otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada de la invención es al menos 300 (325, 350, 375, 400, 425, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, 1000, o 1290) nucleótidos en longitud e hibridizan bajo condiciones estrictas a la molécula de ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótido, de preferencia la secuencia de codificación de ID de SEC NO: 1, ID de SEC NO: 3, ID de SEC NO: 17, ID de SEC NO: 19, ID de SEC NO: 29, ID de SEC NO: 31, ID de SEC NO: 41, ID de SEC NO: 43, el ADNc de ATCC 98812, el ADNc de ATCC 207173, el ADNc de ATCC 207172, el ADNc de ATCC 207171, o un complemento de los mismos. Como se emplea aquí, el término "hibridiza bajo condiciones estrictas" se pretende que describa condiciones para hibridización y lavado bajo las cuales secuencias de nucleótido al menos 60% (65%, 70%, de preferencia 75%) idénticas entre sí típicamente permanecen hibridizadas entre sí. Estas condiciones estrictas se conocen por aquéllos con destreza en la especialidad y pueden encontrarse en Current Protocols in Molecular Biology (Protocolos Actuales en Biología Molecular) , John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6. Un ejemplo preferido, no limitante de condiciones de hibridización estrictas son hibridización en cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) 6X a aproximadamente 45°C, seguido por uno o más lavados en 0. 2 X SSC, 0.1% SDS a 50-65°C. De preferencia, una molécula de ácido nucleico aislada de la invención que hibridiza bajo condiciones estrictas a la secuencia de ID de SEC NO: 1, ID de SEC NO: 3, ID de SEC NO: 17, ID de SEC NO: 19, ID de SEC NO: 29, ID de SEC NO: 31, ID de SEC NO: 41, ID de SEC NO: 43, el ADNc de ATCC 98812, el ADNc de ATCC 207173, el ADNc de ATCC 207172, el ADNc de ATCC 207171, o su complemento, corresponden a una molécula de ácido nucleico de origen natural. Como aquí se emplea, una molécula de ácido nucleico de "origen natural" se refiere a una molécula de ARN o ADN que tiene una secuencia de nucleótidos que ocurren en la naturaleza (por ejemplo, codifica una proteína natural) . Además de las variantes alélicas de origen natural de la secuencia de receptor-TANGO-69 que pueden existir en la población, la persona con destreza en la especialidad además apreciará que pueden introducirse cambios por mutación en la secuencia de nucléotido de ID de SEC NO: 1, ID de SEC NO: 3, ID de SEC NO: 17, ID de SEC NO: 19, ID de SEC NO: 29, ID de SEC NO: 31, ID de SEC NO: 41, ID de SEC NO: 43, el ADNc de ATCC 98812, el ADNc de ATCC 207173, el ADNc de ATCC 207172, el ADNc de ATCC 207171, de esa manera conduciendo cambios en la secuencia de amino ácidos de la proteína de receptor-TANGO-69 codificada, sin alterar la actividad biológica de la proteína de receptor-TANGO-69. Por ejemplo, se pueden hacer substituciones de nucleótido que conducen a substituciones de amino ácidos en residuos de amino ácidos "no esenciales" . Un residuo amino ácido "no esencial" es un residuo que puede alterar de la secuencia tipo silvestre de receptor-TANGO- 69 (por ejemplo, la secuencia de ID de SEC NO: 2 o ID de SEC NO: 18) sin alterar la actividad biológica, mientras que un residuo amino ácido "esencial" se requiere para actividad biológica. Por ejemplo, residuos amino ácidos que no se conservan o solo están semi -conservados entre el receptor-TANGO-69 de diversas especies pueden no ser esenciales para actividad y de esta manera se serían probables objetivos para alteración. En forma alterna, residuos amino ácido que se conservan entre las proteínas de receptor-TANGO- 69 de diversas especies pueden ser esenciales para actividad y de esta manera no serían objetivos para alteración probables . Por ejemplo, proteínas de receptor-TANGO-69 de la presente invención contiene al menos un dominio rico en cisteína en su dominio de unión de ligandos. La conservación de los dominios ricos en cisteína es probable que sea esencial para la actividad de receptor-TANGO-69. De acuerdo con esto, otro aspecto de la invención se refiere a moléculas de ácido nucleico que codifican proteínas receptoras TANGO-69 que contiene un cambio en residuos amino ácidos que no son esenciales para actividad. Estas proteínas de receptor-TANGO-69 difieren en secuencia de amino ácido de ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 4, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 20, ID de SEC NO: 30, ID de SEC NO: 32, ID de SEC NO: 42, ID de SEC NO: 44, sin embargo retiene actividad biológica. En una modalidad, la molécula de ácido nucleico aislada incluye una secuencia de nucléotido que codifican una proteína que incluye una secuencia de amino ácido que es al menos aproximadamente 67% idéntica, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97.5%, 98%, 98.5%, o 99% idéntica a la secuencia de amino ácido de ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 30, o al menos aproximadamente 87% idéntica, 89%, 90%, 92.5%, 95%, 97.5%, 98%, 98.5%, o 99% idéntica a la secuencia de amino ácido secuencia de ID de SEC NO: 42. Una molécula de ácido nucleico aislada que codifican una proteína de receptor-TANGO-69 que tiene una secuencia que difiere de aquélla de ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 30, o ID de SEC NO: 42 pueden ser creadas al introducir una o más substituciones, adiciones o eliminaciones en la secuencia de nucleótidos de ID de SEC NO: 1, ID de SEC NO: 3, ID de SEC NO: 17, ID de SEC NO: 19, ID de SEC NO: 29, ID de SEC NO: 31, ID de SEC NO: 41, ID de SEC NO: 43, el ADNc de ATCC 98812, el ADNc de ATCC 207173, el ADNc de ATCC 207172, el ADNc de ATCC 207171, tal que se introduzcan una o más substituciones, adiciones o eliminaciones en la proteína codificada. Pueden introducirse mutaciones por técnicas standard, tales como mutagénesis dirigida por sitio y mutagénesis mediada por PCR. De preferencia, substituciones de amino ácido conservadoras se hacen en uno o más residuos amino ácidos no esenciales pronosticados. Una "substitución de amino ácido conservadora" es aquélla en la que el residuo amino ácido se reemplaza con un residuo amino ácido que tiene una cadena lateral semejante. Familias de residuos amino ácido que tienen cadenas laterales semejantes se han definido en la especialidad. Estas familias incluyen amino ácidos con cadenas secundarias básicas (por ejemplo, lisina, arginina, histidina) , cadenas laterales acídicas (por ejemplo, ácido aspártico, ácido glutámico) , cadenas laterales polares sin carga (por ejemplo, glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína) , cadenas secundarias no polares (por ejemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptofan) , caenas laterales de ramificación beta (por ejemplo, treonina, valina, isoleucina) y cadenas laterales aromáticas (por ejemplo, tirosina, fenilalanina, triptofano, histidina) . De esta manera, un residuo amino ácido no esencial pronosticado en el receptor-TANGO-69 , de preferencia se reemplaza con otro residuo amino ácido de la misma familia de cadena lateral. En forma alterna, pueden introducirse mutaciones en forma aleatoria sobre todo o parte de la secuencia de modificación de receptor-TANGO-69 , tal como por mutagénesis de saturación, y los mutantes resultantes pueden clasifircarse para actividad biológica de receptor-TANGO-69 para identificar mutantes que retiene actividad. Siguiendo la mutagénesis, la proteína codificada puede expresarse en forma recombinante y la actividad de la proteína puede ser determinada. En una modalidad preferida, una proteína receptor-TANGO-69 mutante puede ensayarse para: (1) la habilidad para formar interacciones de proteína: proteína, con proteínas en la ruta de señalización de receptor-TANGO-69; (2) la capacidad por ligar un ligando receptor-TANGO-69, por ejemplo la capacidad para ligar LIGHT/TANGO- 69 o LTa; y (3) la capacidad por interactuar con mHVEM. Todavía en otra modalidad preferida, un receptor-TANGO-69 mutante puede ensayarse por la capacidad por modular proliferación celular, diferenciación celular, inflamación, infección viral y/o proliferación, muerte celular, angiogénesis y coagulación. La presente invención abarca moléculas de ácido nucleico antisentido, es decir moléculas que son complementarias a un ácido nucleico sentido que codifica una proteína, por ejemplo complementarios a la hebra de codificación de una molécula de ADNc de doble hebra o complementarias a una secuencia de ARNm. De acuerdo con esto, un ácido nucleico antisentido pude ligarse por hidrógeno a un ácido nucleico sentido. El ácido nucleico antisentido puede ser complementario a toda la hebra de codificación de receptor-TANGO-69 , o a solo una porción de la misma, por ejemplo todo o parte de la región de codificación de proteína (o marco de lectura abierto) . Una molécula de ácido nucleico antisentido puede ser antisentido a una región de no codificación de la hebra de codificación de una secuencia de nucléotido que codifica el receptor-TANGO-69. Las regiones de no codificación (regiones sin traducción "5' y 3'") son las secuencias 5' y 3 ' que flanquean la región de codificación y no se traducen en amino ácidos . Dadas las secuencias de hebras de codificación que codifican el receptor-TANGO-69 aquí descrito (por ejemplo ID de SEC NO: 1, ID de SEC NO: 3, ID de SEC NO: 17, ID de SEC NO: 19, ID de SEC NO: 29, ID de SEC NO: 31, ID de SEC NO: 41, o ID de SEC NO: 43) , ácido nucleicos antisentido de la invención pueden diseñarse de acuerdo con las reglas de la formación de pares base de Watson y Crick. La molécula de ácido nucleico antisentido puede ser complementaria a toda la región de codificación del ARNm de receptor-TANGO-69 , pero más preferiblemente es un oligonucleótido que es antisentido a solo una porción de la región de codificación o no codificación del ARNm receptor-TANGO-69. Por ejemplo, el oligonucleótido antisentido puede ser complementario a una región que circunda el sitio de inicio de traducción del ARNm receptor-TANGO-69 , por ejemplo un oligonucleótido que tiene la secuencia ACTCGGACTCCGTACCTC (ID de SEC NO: 15) o CGGACTCCGTACCTCGGAGGA (ID de SEC NO: 16) . Un oligonucleótido antisentido puede ser por ejemplo aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 nucleótidos de longitud. Un ácido nucleico antisentido de la invención puede construirse utilizando síntesis química y reacciones de ligación enzimática utilizando procedimientos conocidos en la especialidad. Por ejemplo, ácido nucleico antisentido (por ejemplo, un oligonucleótido antisentido) puede sintetizarse químicamente utilizando nucleótidos de origen natural o nucleótidos modificados en forma diversa diseñados para incrementar la estabilidad biológica de las moléculas o el incrementar la estabilidad física del dúplex formado entre los ácidos nucleicos antisentido y sentido, por ejemplo derivados fósforotioato y nucleótidos substituidos con acridina pueden ser utilizados. Ejemplos de nucleótidos modificados que pueden utilizarse para generar el ácido nucleico antisentido incluyen 5-fluorouracilo, 5-bromouracilo, 5- clorouracilo, 5-yodouracilo, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5- (carboxihidroxilmetil) uracilo, 5-carboximetil-aminometil-2-tiouridina, 5- carboximetilaminometiluracilo, dihidrouracilo, beta-D-galactosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2 , 2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3 -met ilci tosina , 5 -met i lci tos ina , N6-adenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-manosilqueosina, 5 ' -metoxicarboximetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxi acético (v) , wibutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, metil éster de ácido uracil-5-oxiacético, ácido uracil- 5-oxiacético (v) , 5-metil-2-tiouracilo, 3- (3-amino-3 -N-2-carboxipropil) uracilo, (acp3)w, y 2 , 6-diaminopurina . En forma alterna, el ácido nucleico antisentido puede producirse biológicamente utilizando un vector de expresión en el cual se ha sub-clonado un ácido nucleico en una orientación antisentido (es decir ARN transcrito del ácido nucleico insertado será de una orientación antisentido a un ácido nucleico objetivo de interés, descrito más adelante en la siguiente subsección) . Las moléculas de ácido nucleico antisentido de la invención típicamente se administran a un sujeto o generan in si tu de manera tal que hibridizan con o ligan al ARNm celular y/o ADN genómico que codifica una proteína receptor-TANGO-69 para de esta manera inhibir la expresión de la proteína, por ejemplo al inhibir transcripción y/o traducción. La hibridización puede ser por complementareidad de nucleótido convencional para forma run dúplex estable o por ejemplo, en el caso de una molécula de ácido nucleico antisentido que liga a dúplexes de ADN, a través de interacciones específicas en la ranura principal de la doble hélice. Un ejemplo de una ruta de administración de las moléculas de ácido nucleico antisentido de la invención incluye inyección directa en un sitio de tejido. En forma alterna, moléculas de ácido nucleico antisentido pueden ser modificadas para ser objetivo en células selectas y luego administrarse sistémicamente. Por ejemplo, para administración sistémica, pueden modificarse moléculas antisentido de manera tal que liguen específicamente a receptores o antígenos expresados en una superficie celular selecta, por ejemplo al ligar las moléculas de ácido nucleico antisentido a péptidos o anticuerpos que ligan a receptores o antígenos de superficie celular. Las moléculas de ácido nucleico antisentido también pueden suministrarse a células utilizando los vectores aquí descritos. Para lograr concentraciones intracelulares suficientes de las moléculas antisentido, construcciones de vector en donde la molécula de ácido nucleico antisentido se coloca bajo el control de un promotor fuerte pol II o pol III, se prefieren. Una molécula de ácido nucleico antisentido de la invención puede ser una molécula de ácido nucleico a-anomérica. Una molécula de ácido nucleico a-anomérica forma híbrido de doble hebra específicos con ARN complementario en donde, contrario a las usuales ß-unidades, las hebras corren paralelas entre sí (Gaultier y colaboradores (1987) Acid Nucleic Res. 15: 6625-6641).

La molécula de ácido nucleico antisentido también puede comprender un 2 ' -o-metilribonucleótido (Inoue y colaboradores (1987) Acid Nuclei Res. 15:6131-6148) o un análogo ARN-ADN quimérico (Inoue y colaboradores (1987) FEBS Lett. 215:327-330). La invención también abarca ribozimas. Las ribozimas son moléculas ARN catalíticas con actividad ribonucleasa que son capaces de escindir un ácido nucleico de hebra sencilla tal como ARNm al cual tienen una región complementaria. De esta manera, las ribozimas (por ejemplo, ribozimas de cabeza de martillo (descritas en Haselhoff y Gerlach (1988) Nature 334:585-591)) pueden utilizarse para escindir transcripciones de ARNm de receptor-TANGO-69 catalíticamente para de esta manera inhibir traducción del ARNm de receptor-TANGO-69. Una ribozima que tiene especificidad para un ácido nucleico que codifica receptor-TANGO-69 puede diseñarse con base en la secuencia de nucléotido de un ADNc de receptor-TANGO-69 aquí descrito (por ejemplo, ID de SEC NO: 1, ID de SEC NO: 3, ID de SEC NO: 17, ID de SEC NO: 19, ID de SEC NO: 29, ID de SEC NO: 31, ID de SEC NO: 41, o ID de SEC NO: 43) . Por ejemplo, un derivado de un ARN IVS Tetrahymena L-19 puede construirse en donde la secuencia de nucléotido del sitio activo es complementaria a la secuencia de nucléotido a escindir en una ARNm que codifica receptor-TANGO-69. Ver, por ejemplo, Cech y colaboradores en la patente de los E.U.A. No. 4,987,071; y Cech y colaboradores en la patente de los E.U.A. No. 5,116,742. En forma alterna, el ARNm receptor-TANGO-69 puede utilizarse para seleccionar una ARN catalítico que tiene una actividad ribonucleasa específica de un conjunto de moléculas de ARN. Ver, por ejemplo, Bartel y Szostak (1993) Science 261:1411-1418. La invención también abarca moléculas de ácido nucleico que forman estructuras helicoidales triples. Por ejemplo, la expresión de gen receptor-TANGO-69 puede inhibirse al hacer objetivo secuencias de nucleótido complementarias a la región regulatoria del receptor-TANGO-69 (por ejemplo, mejoradores y/o promotor de receptor-TANGO-69) para formar estructuras helicoidales triples que evitan transcripción del gen receptor-TANGO-69 en células objetivo. Ver en general Helene (1991) Anticancer Drug Des. 6 (6) :569-84; Helene (1992) Ann. N.Y. Acad. Sci. 660:27-36; y Maher (1992) Bioassays 14 (12) : 807-15. En modalidades preferidas, las moléculas de ácido nucleico de la invención pueden modificarse en la porción base, porción azúcar o estructura principal fosfato para mejorar, por ejemplo la estabilidad, hibridización o solubilidad de la molécula. Por ejemplo, la estructura principal de deoxiribosa fosfato de los ácidos nucleicos pueden modificarse para generar ácidos nucleicos péptidos (ver Hyrup y colaboradores (1996) Bioorganic & Medicinal Chemistry 4 (1) : 5-23) . Como se emplea aquí, los términos "ácidos nucleicos péptidos" o "PNAs" se refieren a mímicos de ácido nucleico, por ejemplo, mímicos de ADN, en donde la estructura principal fosfato deoxiribosa se reemplaza por una estructura principal pseudopéptido y solo los cuatro núcleo bases naturales se retienen. La estructural principal neutra de PNAs se ha mostrado que permite hibridización específica a ADN y ARN bajo condiciones de baja resistencia iónica. La síntesis de oligómeros PNA puede realizarse utilizando protocolos de síntesis de péptido en fase sólida estandard como se describe en Hyrup y colaboradores (1996), supra; Perry-0 ' Keefe y colaboradores (1996) Proc. Na ti . Acad. Sci . USA 93: 14670-675. PNAs de receptor-TANGO-69 puede utilizarse en aplicaciones terapéuticas y de diagnóstico. Por ejemplo, PNAs puede utilizarse como agentes antisentido o antígeno para modulación específica de secuencia de expresión de gen por, por ejemplo, inducción de freno de traducción o transcripción o inhibir la replicación. PNAs de receptor-TANG0-69 también puede emplearse, por ejemplo en el análisis de mutaciones de par base simple en un gen, por, por ejemplo sujeción de PNA dirigido PCR; como enzimas de restricción artificiales cuando se utilizan en combinación con otras enzimas, por ejemplo, SI nucleasas (Hyrup (1996) , arriba; o como sondas o sebadores para secuencia de ADN e hibridización (Hyrup (1996), arriba; Perry-0 ' Keefe y colaboradores (1996) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 93: 14670-675) . En otra modalidad, PNAs de receptor-TANGO-69 puede ser modificado, por ejemplo para mejorar su estabilidad o absorción celular, al agregar grupos lipofílicos u otros auxiliares a PNA, por la formación de quimeras PNA-ADN o por el uso de liposomas u otras técnicas de suministro de drogas conocidas en la especialidad. Por ejemplo, quimeras PNA-ADN de receptor-TANGO-69 pueden generarse que pueden combinar las propiedades ventajosas de PNA y ADN. Estas quimeras permiten las enzimas de reconocimiento ADN, por ejemplo ARNsa H y ADN polimerasas, para interactuar con la porción ADN mientras que la porción PNA proporcionará alta afinidad de unión y especificidad. Quimeras PNA-ADN pueden ligarse utilizando enlazadores de longitudes apropiadas seleccionadas en términos de apilamiento de base número de enlaces entre las núcleobases y orientación (Hyrup (1996) , arriba) . La síntesis de quimeras PNA-ADN puede realizarse como se describe en Hyrup (1996), arriba, y Finn y colaboradores (1996) Acid Nucleic Res. 24 (17) : 3357-63. Por ejemplo, una cadena ADN puede ser sintetizada en un soporte sólido utilizando química de acoplamiento de fosforamidita estandard y análogos nucleósido modificado. Compuestos tales como 5'-(4-metoxitritil) amino-5 ' -deoxi-timidina fosforamidita pueden utilizarse como un enlace entre PNA y el extremo 5' de ADN (Mag y colaboradores (1989) Acid Nucleic Res. 17:5973-88). Monómeros PNA luego se acoplan en una forma escalonada para producir una molécula quimérica con un segmento 5 ' PNA y un segmento 3' ADN (Finn y colaboradores (1996) Acid Nucleic Res. 24 (17) :3357-63) . En forma alterna, moléculas quiméricas pueden ser sintetizadas con un segmento 5 ' ADN y un segmento 3' PNA (Peterser y colaboradores (1975) Bioorganic Med. Chem. Lett. 5:1119-11124). En otras modalidades, el oligonucleótido puede incluir otros grupos agregados tales como péptidos (por ejemplo, para ser blanco en receptores de célula huésped in vivo) , o agentes que facilitan el transporte a través de la membrana celular ( ver, por ejemplo, Letsinger y colaboradores (1989) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 86:6553-6556; Lemaitre y colaboradores (1987) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 84:648-652; Publicación del PCT No. WO 88/09810) o la barrera sangre-cerebro ( ver, por ejemplo, Publicación del PCT No. WO 89/10134) . Además, oligonucleótidos pueden ser modificados con agentes de escisión disparados por hibridización ( ver, por ejemplo, Krol y colaboradores (1988) Bio /Techniques (Bio /Técni cas) 6:958-976) o agentes intercalantes ( ver, por ejemplo, Zon (1988) Pharm. Res. 5:539-549). Para este objetivo, el oligonucleótido puede conjugarse con otra molécula, por ejemplo un péptido, agente de entrelazamiento de disparo por hibridización, agente de transporte, agente de escisión de disparo por hibridización, etc. II. Proteínas de Receptor-TANGO-69 Aisladas y Anticuerpos de Receptor-Anti-TANGO-69 Un aspecto de la invención se refiere a proteínas de receptor-TANGO-69 aisladas y sus porciones biológicamente activa, así como fragmentos polipéptido adecuados para utilizar como inmunógenos para desarrollar anticuerpos de receptor-anti-TANGO-69. En una modalidad, proteínas de receptor-TANGO-69 no activas pueden aislarse de fuentes de células o tejido por un esquema de purificación apropiado utilizando técnicas de purificación de proteína standard. En otra modalidad, proteínas de receptor-TANGO- 69 se producen por técnicas de ADN recombinantes. En forma alterna, a expresión recombinante, una proteína o polipéptido de receptor-TANGO-69 puede sintetizarse químicamente utilizando técnicas de síntesis de péptido standard. Una proteína "aislada" o "purificada" o su porción biológicamente activa está substancialmente libre de material celular u otras proteínas contaminantes de la fuente de tejido o células de las cuales la proteína receptor-TANGO-69 se deriva, o substancialmente libre de precursores químicos u otros productos químicos cuando se sintetizan químicamente. El lenguaje o redacción "substancialmente libre de material de células" incluye preparaciones de proteína de receptor-TANGO-69 en donde la proteína se separa de componentes celulares de las células de las cuales se produce recombinantemente o aisla. De esta manera, la proteína de receptor-TANGO-69 que está substancialmente libre de material celular, incluye preparaciones de proteína receptor-TANGO-69 que tiene menos de aproximadamente 30%, 20%, 10%, o 5% (en peso seco) de proteína de receptor-no-TANGO-69 (también referida aquí como "proteína contaminante") . Cuando la proteína de receptor-TANGO-69 o su porción biológicamente activa se produce de manera recombinante, también de preferencia está substancialmente libre de medio de cultivo, es decir el medio de cultivo representa menos de aproximadamente 20%, 10%, o 5% del volumen de la preparación de proteína. Cuando se produce la proteína de receptor-TANGO-69 por síntesis química, está de preferencia substancialmente libre de precursores químicos u otro productos químicos, es decir está separada de precursores químicos u otros productos químicos que están involucrados en la síntesis de la proteína. De acuerdo con esto, estas preparaciones de la proteína de receptor-TANGO-69 tienen menos de aproximadamente 30%, 20%, 10%, 5% (en peso seco) de precursores químicos o productos químicos de no receptor-TANGO- 69. Porciones biológicamente activas de una proteína de receptor-TANGO-69 incluye péptidos que comprenden secuencias de amino ácido suficientemente idénticas a o derivadas de la secuencia de amino ácidos de la proteína receptor-TANGO-69 (por ejemplo, la secuencia de amino ácidos que se ilustra en ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 4, ID de SEC NO: 5, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 20, ID de SEC NO: 21, ID de SEC NO: 30, ID de SEC NO: 32, ID de SEC NO: 33, ID de SEC NO: 42, ID de SEC NO: 44, o ID de SEC NO: 45) , que incluye menos amino ácidos que las proteínas de receptor-TANGO-69 de toda la longitud y exhiben al menos una actividad de una proteína de receptor-TANGO-69. Típicamente, porciones biológicamente activas comprenden un dominio o motivo con al menos una actividad de la proteína de receptor-TANGO-69. Una porción biológicamente activa de una proteína de receptor-TANGO-69 puede ser un polipéptido que por ejemplo es de 10, 25, 50, 100 150, 175 o más amino ácidos de longitud. Polipéptidos biológicamente activos preferidos incluyen uno o más dominios estructurales de receptor-TANGO-69 identificados, por ejemplo los dominios ricos en cisteína (ID de SEC NO: 7; ID de SEC NO: 8; ID de SEC NO: 9; ID de SEC NO: 23, ID de SEC NO: 24, ID de SEC NO: 25, ID de SEC NO: 35, ID de SEC NO: 36, ID de SEC NO: 37, ID de SEC NO: 47, ID de SEC NO: 48, ID de SEC NO: 49, o ID de SEC NO: 50) . Aún más, otras porciones biológicamente activas en donde otras regiones de la proteína se eliminan, pueden prepararse por técnicas recombinantes y evaluarse para una o más de las actividades funcionales de una proteína receptor-TANGO-69 nativa. Proteína de receptor-TANGO-69 preferida tiene la secuencia de amino ácidos mostrada de ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 30, o ID de SEC NO: 42. Otras proteínas de receptor-TANGO-69 útiles, son substancialmente idénticas a ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 30, o ID de SEC NO: 42, y retienen la actividad funcional de la proteína de ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 30, o ID de SEC NO: 42 sin embargo difieren en secuencia de amino ácido debido a mutagénesis o variación alélica natural. De acuerdo con esto, una proteína de receptor-TANGO-69 útil es una proteína que incluye una secuencia de amino ácidos al menos aproximadamente 67% idéntica, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97.5%, de preferencia 98%, 98.5%, o 99% idéntica a la secuencia de amino ácidos de ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 18, o ID de SEC NO: 30, o al menos aproximadamente 87% idéntica, 89%, 90%, 92.5%, 95%, 97.5%, de preferencia 98%, 98.5%, o 99% idéntica a la secuencia de amino ácidos de ID de SEC NO: 42, y retiene la actividad funcional de la proteína de receptor-TANGO-69 de ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 30, o ID de SEC NO: 42. En una modalidad preferida, la proteína receptor-TANGO-69 retiene una actividad funcional de la proteína de receptor-TANGO- 69 de ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 30, o ID de SEC NO: 42. Para determinar la identidad porcentual de dos secuencias de amino ácidos o de dos ácidos nucleicos, se alinea la secuencia para propósitos de comparación óptima (por ejemplo, los espacios pueden ser introducidos en la secuencia de una primer secuencia de ácidos nucleicos o amino ácidos para óptimo alineamiento con una segunda secuencia de ácido nucleicos o amino ácidos) . Los residuos de amino ácido o nucleótidos en posiciones de amino ácido o posiciones de nucleósido correspondientes, luego se comparan. Cuando una posición en la primer secuencia se ocupa por el mismo residuo amino ácido o nucleótido que la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son idéntica en esa posición. El porciento de identidad entre las dos secuencias es una función del número de posiciones idénticas compartidas por las secuencias (es decir % de identidad = # de posiciones idénticas/# total de posiciones (por ejemplo, posiciones de superposición) x 100) . En una modalidad, las dos secuencias son de la misma longitud. La determinación del por ciento de identidad entre dos secuencias puede lograrse utilizando un algoritmo matemático. Un ejemplo no limitante preferido de un algoritmo matemático utilizado para la comparación de dos secuencias es el algoritmo de Karlin y Altschul (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87:2264-2268, modificado en Karlin y Altschul (1993) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90:5873-5877. Este algoritmo se incorpora en los programas NBLAST y XBLAST de Altschul, y colaboradores (1990) J. Mol. Biol. 215 : 403 -410. Las búsquedas de nucleótido BLAST pueden realizarse con el programa NBLAST, calificación = 100, longitud de palabras = 12, para obtener secuencias de nucleótidos homologas a moléculas de ácido nucleico receptor-TANGO- 69 de la invención. Las búsquedas de proteína de BLAST pueden realizarse con el programa XBLAST, calificación = 50, longitud de palabras = 3, para obtener secuencias de amino ácidos homologas a las moléculas de proteína receptor-TANGO-69 de la invención. Para obtener alineamientos espaciados para propósitos de comparación, Gapped BLAST pueden utilizarse como se describe en Altschul y colaboradores (1997) Acids Nucleics Res. 25:3389-3402.

En forma alterna, Blast-PSI puede utilizarse para realizar una búsqueda iterada que detecta relaciones distantes entre moléculas. Cuando se utilizan los programas BLAST, Gapped BLAST, y Blast-PSI, los parámetros predefinidos de los programas respectivos (por ejemplo, XBLAST y NBLAST) pueden ser utilizados. Ver http://www.ncbi.nlm.nih.gov. Otro ejemplo no limitante preferido, de un algoritmo matemático que se utiliza para la comparación de secuencias es el algoritmo de Myers y Miller, CABIOS (1989) . Este algoritmo se incorpora en el programa ALIGN (versión 2.0) que es parte del paquete de soporte lógico para alineamiento de secuencia CGC. Cuando se utiliza el programa ALIGN para comparar secuencias de amino ácidos, una tabla residual de peso PAM120, una penalidad de longitud de espacio de 12, y una penalidad de espacio 4, pueden utilizarse. Algoritmos adicionales para el análisis de secuencia se conocen en la especialidad e incluyen ADVANCE y ADAM como se describe Torellis y Robotti (1994) Comput. Appl. Biosci., 10:3-5; y FASTA descrito en Pearson y Lipman (1988) PNAS, 85:2444-8. FASTA se emplea para comparar una secuencia de ADN o proteínas a todas las entradas en una biblioteca de secuencia. Por ejemplo, FASTA puede comparar una secuencia de proteínas a todas las secuencias en la base de datos de secuencia de proteínas NBRF PIR. FASTA automáticamente decidirá si la secuencia de interrogación es ADN o proteína al leer la secuencia de interrogación como proteína y determinar si la "composición de amino-ácidos" es más que 85% A+C+G+T. FASTA utiliza una versión mejorada del algoritmo de comparación de secuencia rápido descrito por Lipman y Pearson (Science, (1985) 227:1427) que se describe en Pearson y Lipman, Proc. Nati. Acad. USA, (1988) 85:2444. El programa puede invocarse ya sea con argumentos de línea de comando o en modo interactivo. El tercer argumento opcional, ktup, estable de la sensibilidad y velocidad de la búsqueda. Si ktup=2, regiones similares en las dos secuencias que ee comparan se encuentran al enclavar en pares de residuos alineados; si ktup=l, se examinan amino ácidos alineados sencillos. ktup puede ajustarse a 2 o 1 para secuencias de proteínas, o de 1 a 6 para secuencias de ADN. El valor predefinido si ktup no se especifica es 2 para proteínas y 6 para ADN. El por ciento de identidad entre dos secuencias puede determinarse utilizando técnicas similares a aquéllas descritas anteriormente, con o sin permitir espacios. Al calcular el por ciento de identidad, solo se cuentan correspondencias exactas. La invención también proporciona proteínas de fusión o quiméricas de receptor-TANGO-69. Como se emplea aquí, una "proteína quimérica" o "proteína de fusión" de receptor-TANGO-69 comprende un polipéptido receptor-TANGO-69 enlazado operativamente a un polipéptido no receptor-TANGO-69. Un polipéptido de "receptor-TANGO-69" se refiere a un polipéptido que tiene una secuencia de amino ácidos correspondiente a receptor-TANGO-69 , mientras que un "polipéptido no receptor-TANGO-69 " se refiere a un polipéptido que tiene un secuencia de amino ácidos que correspondenden a una proteína que no es substancialmente idéntica a la proteína de receptor-TANGO-69 , por ejemplo una proteína que es diferente de la proteína de receptor-TANGO-69 y que se deriva del mismo o un organismo diferente. Dentro de una proteína de fusión de receptor-TANGO-69, el polipéptido de receptor-TANGO-69 puede corresponder a todo o una porción de una proteína de receptor-TANGO-69 , de preferencia al menos una porción biológicamente activa de una proteína de receptor-TANGO-69. Dentro de la proteína de fusión, el término "enlazado operativamente" se pretende que indique que el polipéptido de receptor-TANGO-69 y el polipéptido no receptor-TANGO-69 se fusionan en cuadros entre sí. El polipéptido no receptor-TANGO-69 puede fusionarse al extremo N- o extremo C- del polipéptido receptor-TANGO-69. Una proteína de fusión útil es una proteína de fusión de receptor GST-TANGO-69 en donde las secuencias de receptor-TANGO-69 se fusionan al extremo C de las secuencias GST. Estas proteínas de fusión pueden facilitar la purificación de receptor-TANGO- 69 recombinante. En otra modalidad, la proteína de fusión es una proteína de receptor-TANGO- 69 que contiene una secuencia de señales heterólogas entre el extremo N. Por ejemplo, la secuencia de señales de receptor-TANGO-69 nativa (es decir aproximadamente los amino ácidos 1 a 38 de ID de SEC NO: 2 ; ID de SEC NO: 5, aproximadamente los amino ácidos 1 a 38 de ID de SEC NO: 18; ID de SEC NO: 21, aproximadamente los amino ácidos 1 a 38 de ID de SEC NO: 30; ID de SEC NO: 33, o aproximadamente los amino ácidos 1 a 38 de ID de SEC NO: 22; ID de SEC NO: 45) puede ser retirada y reemplazada con una secuencia de señales de otra proteína. En ciertas células huésped (por ejemplo células huésped de mamífero), la expresión y/o secreción del receptor-TANGO-69 pueden incrementarse a través del uso de una secuencia de señal heteróloga. Por ejemplo, la secuencia secretoria gp67 de la proteína envolvente de baculovirus, puede utilizarse como una secuencia de señal heteróloga (Current Protocols en Molecular Biology (Protocolos Actuales en Biología Molecular), Ausubel y colaboradores, eds., John Wiley & Sons, 1992) . Otros ejemplos de secuencias de señales heterólogas eucarióticas incluyen las secuencias secretorias de melittin y fosfatasa alcalina de placenta humana (Stratagene; La Jolla, California) . Aún en otro ejemplo, secuencias de señal heterólogas procarióticas útiles incluyen la señal secretoria phoA (Sambrook y colaboradores, arriba) y la señal secretoria de proteína A (Pharmacia Biotech; Piscataway, New Jersey) . Todavía en otra modalidad, la proteína de fusión es una proteína de fusión de inmunoglobulina-receptor-TANGO-69 en donde todo o parte del receptor-TANGO-69 se fusiona a secuencias derivadas de un miembro de la familia de proteínas de inmunoglobulina. Las proteínas de fusión de inmunoglobulina-receptor-TANGO- 69 de la invención pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas y administrarse a un sujeto para inhibir una interacción entre un ligando de receptor-TANGO- 69 (por ejemplo, TANGO-69, LIGHT, o LTa) y una proteína de receptor-TANGO- 69 de la superficie de una célula, para de esta manera suprimir la transducción de señal mediada por receptor-TANGO- 69 in vivo . Proteínas de fusión de inmunoglobulina-receptor-TANGO-69 pueden utilizarse para afectar la biodisponibilidad de un ligando connato receptor-TANGO-69. La inhibición de la interacción de receptor-TANGO- 69/ligando receptor-TANGO-69 puede ser útil terapéuticamente, para tratar proliferación viral, inflamación y coagulación. Aún más, las proteínas de fusión de inmunoglobulina-receptor-TANGO-69 de la invención, pueden emplearse como inmunógenos para producir anticuerpos receptor-anti-TANGO-69 en un sujeto, para purificar ligandos receptor-TANGO- 69 y en ensayos de clasificación para identificar moléculas que inhiben la interacción de receptor-TANGO- 69 con un ligando receptor-TANGO- 69. De preferencia, una proteína de fusión o quimérica de receptor-TANGO- 69 de la invención se produce por técnicas de ADN recombinante standard. Por ejemplo, fragmentos de ADN que codifican las diferentes secuencias de polipéptido, se ligan en conjunto en-cuadro de acuerdo con técnicas convencionales, por ejemplo al emplear extremos escalonados o de extremo romo para ligación, digestión de enzima de restricción para proporcionar extremos apropiados, el llenado de extremos cohesivos como tratamiento de fosfatasa alcalina apropiado para evitar unión indeseable y ligación enzimática. En otra modalidad, el gen de fusión puede sintetizarse por técnicas convencionales incluyendo sintetizadores de ADN automatizados. En forma alterna, la amplificación PCR de los fragmentos de gen puede llevarse a cabo utilizando cebadores ancla que dan lugar a excedentes complementarios entre dos fragmentos de gen consecutivos que subsecuentemente pueden ser apareados por unión de hidrógeno y reamplificados para generar una secuencia de gen quimérico (ver por ejemplo, Ausubel y colaboradores, arriba) . Aún más, muchos vectores de expresión están comercialmente disponibles que ya codifican una porción de fusión (por ejemplo, un GST polipéptido) . Un ácido nucleico que codifica el receptor-TANGO- 69 puede clonarse en este vector de expresión, de manera tal que la porción de fusión se liga en-cuadro a la proteína receptor-TANGO- 69. La secuencia de señal receptor-TANGO- 69 (ID de SEC NO: 5, ID de SEC NO: 21, ID de SEC NO: 33, o ID de SEC NO: 45) per se puede emplearse para facilitar la secreción y aislamiento de la proteína secretada u otras proteínas de interés. Secuencia de señal típicamente se caracterizan por un núcleo de amino ácidos hidrofóbicos que en general se escinden de la proteína madura durante secreción en uno o más eventos de escisión. Estos péptido de señal contienen sitios de procesamiento que permiten escisión de la secuencia de señal a partir de las proteínas maduras conforme pasan a través de la ruta secretoria. De esta manera, la invención se refiere a los polipéptidos descritos que tienen una secuencia de señal, así como la propia secuencia de señal y al polipéptido en la ausencia de la secuencia de señal (es decir los productos de escisión) . En una modalidad, una secuencia de ácido nucleico que codifica una secuencia de señal de la invención, puede enlazarse operativamente en un vector de expresión con una proteína de interés, tal como una proteína que ordinariamente no se secreta (por ejemplo, una secuencia de no señal que contiene un fragmento de una proteína secretada) o de otra forma es difícil de aislar. La secuencia de señal dirige la secreción de la proteína, tal como desde un huésped eucariótico en el cual se transforma el vector de expresión, y la secuencia de señal subsecuentemente o de manera concurrente se escinde. La proteína luego puede purificarse fácilmente a partir del medio extra celular por métodos reconocidos en la técnica. En forma alterna, la secuencia de señal puede enlazarse a la proteína de interés utilizando una secuencia que facilita la purificación, tal como con un dominio GST. En otra modalidad, las secuencias de señal de la presente invención puede utilizarse para identificar secuencias regulatorias, por ejemplo promotores, mejoradores, represores. Ya que las secuencias de señal son secuencias más amino terminales de un péptido, se espera que los ácidos nucleicos que flanquean la secuencia de señal en su lado amino terminal sean secuencias regulatorias que afectan la transcripción. De esta manera, una secuencia de nucléotidos que codifica todo o una porción de una secuencia de señal puede ser utilizada como una sonda para identificar y aislar secuencias de señal y sus regiones de flanqueo, y estas regiones de flanqueo pueden estudiarse para identificar elementos regulatorios. La presente invención también se refiere a variantes de las proteínas receptor-TANGO- 69 (es decir proteínas que tienen una secuencia que difiere de la secuencia de amino ácido receptor-TANGO- 69) . Estas variantes pueden funcionar ya sea como agonistas de receptor-TANGO- 69 (miméticos) o como antagonistas de receptor-TANGO-69. Variantes de la proteína receptor-TANGO- 69 pueden generarse por mutagénesis, por ejemplo mutación de punto discreto o truncado de la proteína receptor-TANGO- 69. Un agonista de la proteína receptor-TANGO-69 puede retener substancialmente lo mismo o un subconjunto de las actividades biológicas de la forma de origen natural de la proteína de receptor-TANGO-69. Un antagonista de la proteína de receptor-TANGO- 69 puede inhibir una o más de las actividades de la forma de origen natural de la proteína receptor-TANGO- 69 por ejemplo al ligar en forma competitiva a un miembro corriente arriba o corriente abajo de una cascada de señalización celular que incluye la proteína de receptor-TANGO- 69. De esta manera, efectos biológicos específicos pueden producirse por tratamiento con una variante de función limitada. El tratamiento de un sujeto con una variante que tiene un subconjunto de actividades biológicas de la forma de origen natural de la proteína, puede tener menores efectos laterales en un sujeto respecto al tratamiento con la forma de origen natural de las proteínas de receptor-TANGO- 69. Variantes de la proteína de receptor-TANGO-69 que funcionan ya sea como agonistas de receptor-TANGO- 69 (miméticos) o como antagonistas de receptor-TANGO- 69 , pueden identificarse por clasificación de bibliotecas combinatorias de mutantes, por ejemplo mutantes de truncado, de la proteína de receptor-TANGO-69 para actividad agonista o antagonista de proteína receptor-TANGO-69. En una modalidad, una biblioteca variegada de variantes de receptor-TANGO- 69 se generan por mutagénesis de combinación a nivel de ácido nucleico y se codifica por una biblioteca de gen variada. Una biblioteca variegada de variantes de receptor-TANGO- 69 puede producirse por ejemplo al ligar enzimáticamente una mezcla de oligonucleótidos sintéticos en secuencias de gen tal que el conjunto degenerado de secuencias de receptor-TANGO- 69 potencial es expresable como polipéptidos individuales, o en forma alterna como un conjunto de grandes proteínas de fusión (por ejemplo, para exhibición de fago) que contiene el conjunto de secuencias de receptor-TANGO- 69 ahí. Hay una variedad de métodos que pueden utilizarse para producir bibliotecas de variantes de receptor-TANGO- 69 potenciales a partir de una secuencia oligonucleótida degenerada. Síntesis química de una secuencia de gen degenerado puede realizarse en un sintetizador de ADN automático y el gen sintético luego ligarse en un vector de expresión apropiado. El uso de un conjunto degenerado de genes permite el suministro en una mezcla de todas las secuencias que codifican el conjunto deseado de secuencias de receptor-TANGO- 69 potenciales. Métodos para sintetizar oligonucleótidos degenerados se conocen en la especialidad (ver, por ejemplo, Narang (1983) Tetrahedron 39:3; Itakura y colaboradores (1984) Annu . Rev. Biochem. 53:323; Itakura y colaboradores (1984) Science 198:1056; Ike y colaboradores (1983) Acid Nucleic Res . 11:477). Además, bibliotecas de fragmentos de la secuencia de codificación de proteína receptor-TANGO- 69 pueden utilizarse para generar una población variada de fragmentos de receptor-TANGO- 69 para clasificación y subsecuente selección de variantes de una proteína receptor-TANGO-69. En una modalidad, una biblioteca de fragmentos de secuencia de codificación puede generarse al tratar un fragmento PCR de doble hebra de una secuencia de codificación de receptor-TANGO- 69 con una nucleasa bajo condiciones' en donde ocurre muescamiento solo aproximadamente una vez por molécula, desnaturalizando el ADN de doble hebra, renaturalizando el ADN para formar ADN de doble hebra que puede incluir pares sentido/antisentido a partir de diferentes productos de muescamiento, retirar porciones de hebra sencilla de dúplex preformado por tratamiento con SI nucleasa, y ligar la biblioteca de fragmento resultante en un vector de expresión. Por este método, puede derivarse una biblioteca de expresión que codifica fragmentos N-terminal e internos de diversos tamaños de la proteína receptor-TANGO- 69. Varias técnicas se conocen en la especialidad para clasificar productos de gen de bibliotecas de combinación elaboradas por mutación o truncado punto, y para clasificar bibliotecas ADNc para productos de gen que tienen una propiedad selecta. Estas técnicas son adaptables para rápida clasificación de las bibliotecas de gen generadas por mutagénesis de combinación de proteína receptor-TANGO-69. Las técnicas más ampliamente empleadas que son susceptibles a análisis de alto rendimiento, para clasificar grandes bibliotecas de gen, típicamente incluyen clonar la biblioteca de gen en vectores de expresión replicables, transformando células apropiadas con la biblioteca de vectores resultantes y expresando los genes combinatorios bajo condiciones en donde la detección de una actividad deseada facilita el aislamiento del vector que codifican el gen cuyo producto se detecta. Mutagénesis de conjunto recursivo (REM = Recursive Ensemble Mutagenesis) , una técnica que mejora la frecuencia de mutantes funcionales en las bibliotecas, puede utilizarse en combinación con los ensayos de clasificación para identificar las variantes de receptor-TANGO-69 (Arkin y Yourvan (1992) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89:7811-7815; Delgrave y colaboradores (1993) Protein Engineering 6 (3) :327-331) . Una proteína de receptor-TANGO-69 aislada, o una porción o fragmento de la misma, puede utilizarse como un inmunógeno para generar anticuerpos que ligan receptor-TANGO-69 utilizando técnicas standard para preparación de anticuerpo policlonal y monoclonal. La proteína de receptor-TANGO- 69 de toda la longitud puede utilizarse o en forma alterna la invención proporciona fragmentos de péptido antigénicos de receptor-TANGO-6 para utilizar como inmunógenos . El péptido antigénico de receptor-TANGO- 69 comprende al menos 7 (de preferencia 10, 15, 20, o 30) residuos de amino ácido de la secuencia de amino ácido mostrada en ID de SEC NO: 2 o ID de SEC NO: 18 y abarca un epítope de receptor-TANGO- 69 tal como que un anticuerpo desarrollado con el péptido forma un complejo inmune específico con el receptor-TANGO- 69. Epítopes preferidos abarcados por el péptido antigénico son regiones de receptor-TANGO- 69 que se localizan en la superficie de la proteína, por ejemplo regiones hidrofílicas. Por ejemplo, un análisis de hidropatía de la secuencia de proteína de receptor-TANGO- 69 humano sHVEMl (ver Figura 2) indica las regiones que son particularmente hidrofílicas, por ejemplo, residuo 1 a residuo 22 de ID de SEC NO: 2; residuo 105 a residuo 120 de ID de SEC NO: 2; y residuo 177 a residuo 194 de ID de SEC NO: 2 y por lo tanto es probable que codifiquen residuos superficiales útiles para hacer blanco en función de anticuerpos. Un inmunógeno de receptor-TANGO- 69 antigénico típicamente se utiliza para preparar anticuerpos al inmunizar un sujeto conveniente (por ejemplo, conejo, cabra, ratón u otro mamífero) con el inmunógeno. Una preparación inmunogénica apropiada puede contener por ejemplo antígeno de proteína de receptor-TANGO- 69 expresado recombinantemente con antígeno o un polipéptido receptor-TANGO-69 sintetizado químicamente. La preparación además puede incluir un adyuvante tal como adyuvante completo o incompleto de Freund o un agente inmuno-estimulatorio semejante. La inmunización de un sujeto conveniente con una preparación de receptor-TANGO- 69 antigénica induce una respuesta de anticuerpo anti -receptor-TANGO- 69 policlonal. El péptido antigénico de receptor-TANGO- 69 comprende al menos 7 (de preferencia 10, 15, 20, 30, o más) residuos amino ácido de receptor-TANGO-69 (ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 30, y ID de SEC NO: 42) y abarca al menos un epítope de receptor-TANGO- 69 tal que un anticuerpo desarrollado contra el péptido forma un inmuno complejo específico con el receptor-TANGO-69. Otros inmunógenos preferidos incluyen todo o una porción (por ejemplo, una porción que comprende al menos 7 residuos amino ácido) de receptor-TANGO- 69 maduro (amino ácidos 39 a 193 de ID de SEC NO: 2; ID de SEC NO: 4, amino ácidos 39 a 197 de ID de SEC NO: 18; ID de SEC NO: 20, amino ácidos 39 a 186 de ID de SEC NO: 30; ID de SEC NO: 32, o amino ácidos 39 a 277 de ID de SEC NO: 42; ID de SEC NO: 44) ; por ejemplo, amino ácidos 39-45, 40-46, 41-47, 42-48, 43-49, 44-50, 45-51, 46-52, 47-53, 48-54, 49-55, 50-56, 51-57, 52-58, 53-59, 54-60, 55-61, 56-62, 57-63, 58-64, 59-65, 60-66, 61-67, 62-68, 63-69, 64-70, 65-71, 66-72, 67-73, 68-74, 69-75, 70-76, 71-77, 72-78, 73-79, 74-80, 75-81, 76-82, 77-83, 78-84, 79-85, 80-86, 81-87, 82-88, 83-89, 84-90, 85-91, 86-92, 87-93, 88-94, 89-95, 90-96, 91-97, 92-98, 93-99, 94-100, 95-101, 96-102, 97-103, 98-104, 99-105, 100-106, 101-107, 102-108, 103-109, 104-110, 105-111, 106- 112, 107-113, 108-114, 109-115, 110-116, 111-117, 112-118, 113-119, 114-120, 115-121, 116-122, 117-123, 118-124, 119- 125, 120-126, 121-127, 122-128, 123-129, 124-130, 125-131, 126-132, 127-133, 128-134, 129-135, 130-136, 131-137, 132- 138, 133-139, 134-140, 135-141, 136-142, 137-143, 138-144, 139-145, 140-146, 141-147, 142-148, 143-149, 144-150, 145- 151, 146-152, 147-153, 148-154, 149-155, 150-156, 151-157, 152-158, 153-159, 154-160, 155-161, 156-162, 157-163, 158-164, 159-165, 160-166, 161-167, 162-168, 163-169, 164-170, 165-171. 166-172, 167-173. 168-174. 169-175.170-176, 171-177, 172-178, 173-179, 174-180, 175-181, 176-182, 177-183, 178-184, 179-185, 180-186, 181-187, 182-188, 183-189, 184-190, 185-191, 186-192, 187-193, 188-194, 189-195, 190-196, 191-197, 192-198, 193-199, 194-200, 195-201, 196-202, 197-203, 198-204, 199-205, 200-206, 201-207, 202-208, 203-209, 204-210, 205-211, 206-212, 207-213, 208-214, 209-215, 210-216, 211-217, 212-218, 213-219, 214-220, 215-221, 216-222, 217-223, 218-224, 219-225, 220-226, 221-227, 222-228, 223-229, 224-230, 225-231, 226-232, 227-233, 228-234, 229-235, 230-236, 231-237, 232-238, 233-239, 234-240, 235-241, 236-242, 237-243, 238-244, 239-245, 240-246, 241-247, 242-248, 243-249, 244-250, 245-251, 246-252, 247-253, 248-254, 249-255, 250-256, 251-257, 252-258, 253-259, 254-260, 255-261, 256-262, 257-263, 258-264, 259-265, 260-266, 261-267, 262-268, 263-269, 264-270, 265-271, 266-272, 267-273, 268-274, 269-275, 270-276, 271-277 de mHVEM2 (ID de SEC NO: 42) . De acuerdo con esto, otro aspecto de la invención se refiere a anticuerpos anti -receptor-TANGO- 69. El término "anticuerpo" como aquí se emplea, se refiere a moléculas de inmunoglobulina y porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina, es decir moléculas que contienen un sitio de unión de antígeno que específicamente liga un antígeno tal como receptor-TANGO-69. Una molécula que específicamente liga al receptor-TANGO-69 es una molécula que liga el receptor-TANGO-69 , pero no liga substancialmente otras moléculas en una muestra, por ejemplo una muestra biológica, que contiene de manera natural receptor-TANGO-69. Ejemplos de porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina incluyen fragmentos F(ab) y F(ab')2 que pueden generarse al tratar el anticuerpo con una enzima tal como pepsina. La invención proporciona anticuerpos policlonales y monoclonales que ligan el receptor-TANGO-69. El término "anticuerpo monoclonal" o "composición de anticuerpo monoclonal", como se emplea aquí, se refiere a una población de moléculas de anticuerpo que contienen solo una especie de un sitio de unión de antígeno capaz de inmuno reacción con un epítope particular de un receptor-TANGO- 69. Una composición de anticuerpo monoclonal de esta manera típicamente exhibe una afinidad de unión sencilla para una proteína receptor-TANGO- 69 particular con la cual inmuno reacciona . Los anticuerpos de anti-receptor-TANGO-69 policlonales pueden prepararse como se describió anteriormente, al inmunizar un sujeto conveniente con un inmunógeno receptor-TANGO- 69. El título de anticuerpo anti-receptor-TANGO-69 en el sujeto inmunizado, puede verificarse con el tiempo por técnicas standard tales como con un ensayo inmunosorbente enlazado por enzima (ELISA = Enzyme Linked Immunosorbent Assay) utilizando el receptor-TANGO-69 inmovilizado. Si se desea, las moléculas de anticuerpo dirigidas contra receptor-TANGO-69 pueden aislarse del mamífero (por ejemplo de la sangre) y purificarse adicionalmente por técnicas bien conocidas tales como cromatografía de proteína A para obtener la fracción IgG. A un tiempo apropiado después de inmunización, por ejemplo cuando están más altos los títulos de anticuerpo anti-receptor-TANGO-69 , células productoras de anticuerpo pueden obtenerse en el sujeto y utilizarse para preparar anticuerpos monoclonales por técnicas standard, tales como la técnica de hibridoma descrita originalmente por Kohler y Milstein (1975) Na ture 256:495-497, la técnica de hibridoma de célula humana B (Kozbor y colaboradores (1983) Immunol . Today 4:72), la técnica EBV-hibridoma (Colé y colaboradores (1985) , Monoclonal Antibodies and Cáncer Therapy (Anticuerpos Monoclonales y Terapia de Cáncer) , Alan R. Liss, Inc., p . 77-96) o técnicas trioma. La tecnología para producir hibridomas es bien conocida (ver en general Current Protocols in Immunology (Protocolos Actuales en Inmunología) (1994) Coligan y colaboradores (eds.) John Wiley & Sons, Inc., New York, NY) . Brevemente, una línea de células inmortales (típicamente un mieloma) se fusiona a linfocitos (típicamente esplenocitos) de un mamífero inmunizado con un inmunógeno receptor-TANGO-69 como se describió anteriormente y los sobrenadantes de cultivo de las células de hibridoma resultantes, se clasifican para identificar un hibridoma que produce un anticuerpo monoclonal que liga el receptor-TANGO- 69. Cualquiera de los muchos protocolos bien conocidos empleados para fusionar linfocitos y líneas celulares inmortalizadas puede aplicarse para propósito de generar un anticuerpo monoclonal anti-receptor-TANGO-69 ( ver por ejemplo, Current Protocols in Immunology (Protocolos Actuales en Inmunología) , arriba; Galfre y colaboradores (1977) Nature 266:550- 52; R.H. Kenneth, en Monoclonal Antibodies : A New Dimensión In Biological Analyses (Anticuerpos Monoclonales : Una Nueva Dimensión en Análisis Biológico) , Plenum Publishing Corp., New York, New York (1980); y Lerner (1981) Yale J. Biol. Med., 54: 387-402. Aún más, la persona con destreza ordinariamente apreciará que muchas variaciones de estos métodos que también serían útiles. Típicamente, la línea de células inmortales (por ejemplo, una línea celular de mieloma) se deriva de la misma especie de mamífero que los linfocitos. Por ejemplo, hibridomas murinos pueden elaborarse al fusionar linfocitos de un ratón inmunizado con una preparación inmunogénica de la presente invención, con una línea celular de ratón inmortalizada, por ejemplo una línea celular de mieloma que es sensible a medio de cultivo que contiene hipoxantina, aminopterina y timidina ("medio HAT") . Cualquiera de una cantidad de líneas celulares de mieloma puede utilizarse como un socio de fusión de acuerdo con técnicas standard, por ejemplo, las líneas de mieloma P3-NSl/l-Ag4- 1, P3 -x63 -Ag8.653 o Sp2/0-Agl4. Estas líneas de mieloma están disponibles de ATCC. Típicamente, células de mieloma de ratón sensibles a HAT, se fusionan a esplenocitos de ratón utilizando polietilen glicol ("PEG") . Células de hibridoma que resultan de la fusión luego se eligen utilizando medio HAT, que extermina células de mieloma sin fusionar y fusionadas no productivamente (esplenocitos no fusionados mueren después de varios días debido a que no se transforman) . Las células de hibridoma que producen un anticuerpo monoclonal de la invención se detectan al clasificar los sobrenadantes de cultivo de hibridoma por anticuerpos que ligan al receptor-TANGO-69 , por ejemplo utilizando un ensayo ELISA standard. En forma alterna, para preparar hibridomas que secretan anticuerpo monoclonal, un anticuerpo anti-receptor-TANGO-69 monoclonal puede identificarse y aislarse al clasificar una biblioteca de inmunoglobulina combinatoria recombinante (por ejemplo, una biblioteca de exhibición de fago anticuerpo) con un receptor-TANGO-69 para de esta manera aislar los miembros de biblioteca de inmunoglobulina que ligan al receptor-TANGO-69. Equipos para generar y clasificar bibliotecas de exhibición de fago están comercialmente disponibles (por ejemplo, Pharmacia Recombinant Phage Antibodies System (Sistema Anticuerpo de Fago Recombinante Pharmacia) , No. de Catálogo 27-9400-01; y el equipo Stratagene SurfZAP™ Phage Display Kit, No. de Catálogo 240612) . Adicionalmente, ejemplos de métodos y reactivos particularmente susceptibles para utilizar en generar y clasificar la biblioteca de exhibición anticuerpos pueden encontrarse por ejemplo en la patente de los E.U.A. No. 5,223,409; Publicación PCT No. WO 92/18619; Publicación PCT No. WO 92/17271; Publicación PCT No. WO 92/20791; Publicación PCT No. WO . 92/15679; Publicación PCT No. WO 93/01288; Publicación PCT No. WO 92/01047; Publicación PCT No. WO 92/09690; Publicación PCT No. WO 90/02809; Fuchs y colaboradores (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay y colaboradores (1992) Hum. Antibod. Hybridomas 3:81-85; Huse y colaboradores (1989) Science 246:1275-1281; Griffiths y colaboradores (1993) EMBO J. 12 :725-734. Adicionalmente, anticuerpos anti-receptor-TANGO-69 recombinantes, tales como anticuerpos monoclonales, humanizados y quiméricos, que comprende tanto porciones humana como no humana, que pueden elaborarse utilizando técnicas de ADN recombinante standard, están dentro del alcance de la invención. Estos anticuerpos monoclonales humanizados y quiméricos pueden producirse por técnicas de ADN recombinante conocidas en la especialidad, por ejemplo utilizando métodos descritos en la Publicación PCT No. WO 87/02671; la solicitud de patente Europea 184,187; Solicitud de patente Europea 171,496; Solicitud de patente Europea 173,494; Publicación PCT No. WO 86/01533; patente de los E.U.A. No. 4,816,567; Solicitud de patente Europea 125,023; Better y colaboradores (1988) Science 240:1041-1043; Liu y colaboradores (1987) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 84:3439-3443; Liu y colaboradores (1987) J. Immunol . 139:3521-3526; Sun y colaboradores (1987) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 84:214-218; Nishimura y colaboradores (1987) Canc. Res. 47: 999-1005; Wood y colaboradores (1985) Nature 314:446-449; y Shaw y colaboradores (1988) J. Nati. Cáncer Inst . 80:1553-1559); Morrison (1985) Science 229:1202-1207; Oi y colaboradores (1986) Bio/Technics (Bio/Técnicas) 4:214; patente de los E.U.A. 5,225,539; Jones y colaboradores (1986) Nature 321:552-525; Verhoeyan y colaboradores (1988) Science 239:1534; y Beidler y colaboradores (1988) J. Immunol . 141:4053-4060.

Anticuerpos completamente humanos son particularmente convenientes para tratamiento terapéutico de pacientes humanos. Estos anticuerpos pueden producirse utilizando ratones transgénicos que son incapaces de expresar genes de cadena pesados y ligeros de inmunoglobulina endógena pero que pueden expresar genes de cadena pesada y ligera humana. Los ratones transgénicos se inmunizan en la forma normal con un antígeno selecto, por ejemplo todo o una porción de un receptor-TANGO- 69. Anticuerpos monoclonales dirigidos contra el antígeno pueden obtenerse utilizando tecnología de hibridoma convencional . Los transgenes de inmunoglobulina humana alojados por el ratón transgénico se rearreglan durante la diferenciación de célula B, y subsecuentemente se someten a mutación somática y conmutación de clase. De esta manera, utilizando esta técnica, es posible producir anticuerpos IgG, IgA y IgE terapéuticamente útiles. Para una revisión de esta tecnología para producir anticuerpos humanos, ver Lonberg y Huszar (1995, Int . Rev. Immunol . 13:65-93) . Para una descripción detallada de esta tecnología para producir anticuerpos humanos y anticuerpos monoclonales humanos y protocolos para producir estos anticuerpos, ver, por ejemplo la patente de los E.U.A. No. ,625,126; patente de los E.U.A. No. 5,633,425; patente de los E.U.A. No. 5,569,825; patente de los E.U.A. No. ,661,016; y patente de los E.U.A. No. 5,545,806. Además, compañías tales como Abgenix, Inc. (Libremont, CA) pueden ser contactadas para proporcionar anticuerpos humanos dirigidos contra un antígeno selecto empleado tecnología similar a la descrita anteriormente. Anticuerpos completamente humanos que reconocen un epítope selecto pueden generarse utilizando una técnica referida como "selección guiada". En este enfoque, un anticuerpo monoclonal no humano selecto, por ejemplo un anticuerpo murino, se utiliza para guiar la selección de un anticuerpo completamente humano que reconoce el mismo epítope . Primero, un anticuerpo monoclonal no humano que liga un antígeno selecto (epítope) , por ejemplo un anticuerpo que inhibe actividad de receptor-TANGO- 69 , se identifica. La cadena pesada y la cadena ligera del anticuerpo no humano se clonan y utilizan para crear fragmentos Fab de exhibición de fago. Por ejemplo, el gen de cadena pesada puede clonarse en un vector plásmido de manera tal que la cadena pesada pueda secretarse de bacterias. El gen de cadena ligera puede clonarse en un gen de proteína de revestimiento de fago, de manera tal que la cadena ligera puede expresarse en la superficie del fago. Se utiliza un repertorio (colección al azar) de cadenas ligeras humanas fusionadas al fago para infectar la bacteria que expresa la cadena pesada no humana. El fago de progenie resultante exhibe anticuerpos híbridos (cadena ligera humana/cadena pesada no humana) . El antígeno selecto se utiliza en una clasificación de toma panorámica para seleccionar un fago que liga el antígeno selecto. Varias vueltas de selección pueden requerirse para identificar este fago. A continuación, se aislan genes de cadena ligera humanos del fago que liga el antígeno selecto. Estos genes de cadena ligera humanos selectos luego se utilizan para guiar la selección de genes de cadena pesado humana como sigue. Los genes de cadena ligera humana selectos se insertan en vectores para expresión por bacteria. Bacterias que expresan las cadenas ligeras humanas selectas se infectan con un repertorio de cadenas pesadas humanas fusionadas a pago. El fago progenia resultante exhibe anticuerpos humanos (cadena ligera humana/cadena pesada humana) . A continuación, el antígeno selecto se utiliza en un clasificación de toma panorámica, para seleccionar fago que liga el antígeno selecto. El fago seleccionado en esta etapa exhibe un anticuerpo completamente humano que reconoce el mismo epítope reconocido por el anticuerpo monoclonal no humano selecto original . Los genes que codifican tanto las cadenas pesadas como ligeras se aislan fácilmente y además pueden manipularse para producción de anticuerpo humano. Esta tecnología se describe por Jespers y colaboradores (1994, Bio /Technology (Bio /Tecnología) 12:899-903) . Un anticuerpo anti-receptor-TANGO- 69 (por ejemplo, anticuerpo monoclonal) puede utilizarse para aislar el receptor-TANGO- 69 por técnicas standard, tales como cromatografía de afinidad o inmuno precipitación. Un anticuerpo anti-receptor-TANGO- 69 puede facilitar la purificación de receptor-TANGO-69 natural de células y de receptor-TANGO- 69 producido de manera recombinante en células huésped. Aún más, un anticuerpo anti-receptor-TANGO-69 puede utilizarse para detectar proteína receptor-TANGO-69 (por ejemplo, en un lisado celular o sobrenadante de células) a fin de evaluar la abundancia y patrón de expresión de la proteína de receptor-TANGO-69. Pueden utilizarse a manera de diagnóstico anticuerpos anti-receptor-TANGO- 69 para verificar niveles de proteínas en tejido como parte de un procedimiento de prueba clínico, por ejemplo para determinar la eficacia de un régimen de tratamiento determinado. La detección puede facilitarse al acoplar el anticuerpo a una substancia detectable. Ejemplos de substancias detectables incluyen diversas enzimas, grupos de prótesis, materiales fluorescentes, materiales luminiscentes, materiales bioluminiscentes y materiales radioactivos. Ejemplos de enzimas convenientes incluyen peroxidasa de rábano, fosfatasa alcalina, ß-galactosidasa o acetilcolinesterasa; ejemplos de complejos de grupo prostético convenientes incluyen estreptavidina/biotina y avidina/biotina; ejemplos de materiales fluorescentes convenientes incluyen umbelliferona, fluoresceína, isotiocianato de fluorescenía, rodamina, diclorotriazinilamina fluoresceína, cloruro dansilo o ficoeritrina; un ejemplo de un material luminescente incluye luminol ; ejemplos de materiales bioluminiscentes incluyen luciferasa, luciferina, y aequorina, y ejemplos de material radioactivo conveniente incluyen 125I, 131I 35S o 3H. III. Vectores de Expresión Recombinante y Células Huésped Otro aspecto de la invención se refiere a vectores, de preferencia vectores de expresión, que contienen un receptor-TANGO- 69 que codifica ácido nucleico (o una porción del mismo) . Como aquí se emplea, el término "vector" se refiere a una molécula de ácido nucleico capaz de transportar otro ácido nucleico al cual se ha enlazado. Un tipo de vectores es un "plásmido", que se refiere a un bucle de ADN de doble hebra circular, en el cual segmentos de ADN adicionales pueden ligarse. Otro de tipo de vector es un vector viral, en donde segmentos de ADN adicionales pueden ligarse en el genoma viral . Ciertos vectores son capaces de replicación autónoma en una célula huésped en la cual se introducen (por ejemplo vectores bacteriales que tienen un origen bacterial de replicación y vectores de mamífero episomales) . Otros vectores (por ejemplo vectores de mamífero no episomales) se integran en el genoma de una célula huésped ante introducción en la célula huésped, y de esta manera se replican junto con el genoma huésped. Aún más, ciertos vectores, vectores de expresión, son capaces de dirigir la expresión de genes a los cuales se enlazan operativamente. En general, vectores de expresión de utilidad en técnicas de ADN recombinante, a menudo está en la forma de plásmidos (vectores) . Sin embargo, la invención se pretende que incluya otras formas de vectores de expresión, tales como vectores virales (por ejemplo retrovirus defectuosos en replicación, adenovirus y virus adeno-asociados) , que sirven funciones equivalentes. Los vectores de expresión recombinante de la invención comprenden un ácido nucleico de la invención en una forma conveniente para expresión del ácido nucleico en una célula huésped. Esto significa que los vectores de expresión recombinante incluyen una o más secuencias regulatorias, seleccionadas en base a las células huéspedes a utilizarse para expresión, que se enlazan operativamente con la secuencia de ácido nucleico a expresar. Dentro de un vector de expresión recombinante, "enlazado operativamente" se pretende que signifique que la secuencia de interés de nucleótido se enlaza a la o las secuencias regulatorias en una forma que permite expresión de la secuencia de nucleótido (por ejemplo en un sistema de transcripción/traducción in vi tro o en una célula huésped cuando el vector se introduce en la célula huésped) . El término "secuencia regulatoria" se pretende que incluye promotores, mejoradores y otros elementos de control de expresión (por ejemplo señales de poliadenilación) . Estas secuencias regulatorias se describen por ejemplo en Goeddel, Gene Expression Technology : Methods in Enzymology (Tecnología de Expresión de Gen : Métodos en Enzimología) 185, Academic Press, San Diego, CA (1990) . Secuencias regulatorias incluyen aquéllas que dirigen expresión constitutiva de una secuencia de nucleótido en muchos tipos de célula huésped y aquéllos que dirigen expresión de la secuencia de nucleótido solo en ciertas células huésped (por ejemplo secuencias regulatorias específicas de tejido) . Se apreciará por aquéllos con destreza en la especialidad que el diseño del vector de expresión puede depender de factores tales como la selección de la célula huésped a transformar, el nivel de expresión de proteína deseado, etc. Los vectores de expresión de la invención pueden introducirse en células huésped para de esta manera producir proteínas o péptidos, incluyendo proteínas o péptidos de fusión, codificados por ácidos nucleicos como aquí se describe (por ejemplo proteínas de receptor-TANGO-69, formas mutantes de receptor-TANGO-69 , proteínas de fusión, etc . ) . Los vectores de expresión recombinante de la invención pueden diseñarse para expresión de receptor-TANGO-69 en células procarióticas o eucarióticas, por ejemplo células bacterianas tales como E. coli , células de insecto (utilizando vectores de expresión baculovirus) , células de levadura o células de mamífero. Células huésped convenientes se discuten además en Goeddel, arriba . En forma alterna, el vector de expresión recombinante puede ser transcrito y traducido in vi tro, por ejemplo utilizando secuencias regulatorias de promotor T7 y polimerasa T7. Expresión de proteína en procariota es más a menudo llevarla a cabo en E. coli con vectores que contienen promotores constitutivos o inducibles dirigiendo la expresión ya sea de proteínas de fusión o no fusión. Los vectores de fusión agregan una cantidad de amino ácidos a una proteína ahí codificada, usualmente al extremo amino de la proteína recombinante. Estos vectores de fusión típicamente sirven tres propósitos; 1) para incrementar la expresión de proteína recombinante; 2) incrementar la solubilidad de la proteína recombinante; y 3) ayudar en la purificación de la proteína recombinante actuando como un ligando en purificación de afinidad. A menudo, en vectores de expresión de fusión, un sitio de escisión proteolítica se introduce en la unión de la porción de fusión y la proteína recombinante, para permitir separación de la proteína recombinante de la porción de fusión subsecuente a purificación de la proteína de fusión. Estas enzimas y sus secuencias de reconocimiento connato, incluyen el Factor Xa, trombina y enterocinasa . Vectores de expresión de fusión típicos incluyen pGEX (Pharmacia Biotech Ine; Smith y Johnson (1988) Gene 67:31-40), pMAL (New England Biolabs, Beverly, MA) y pRIT5 (Pharmacia, Piscataway, NJ) que fusiona glutationa S-transferasa (GST) , proteína de unión maltosa E, o proteína A, respectivamente a la proteína recombinante objetivo. Ejemplos de vectores de expresión E. coli de no fusión inducibles convenientes incluyen pTrc (Amann y colaboradores. (1988) Gene 69:301-315) y pET lid (Studier y colaboradores., Gene Expression Technology: Methods in Enzymology (Expresión de ge : Tecnología , Métodos en Enzi ología) 185, Academic Press, San Diego, California (1990) 60-89) . Expresión de gen objetivos del vector pTrc por el cual se va a transmitir transmisión ARN polimerasa huésped de un promotor de fusión trp-lac híbrido.

Expresión de gen objetivo del vector pET lid se basa en la transcripción de un promotor de fusión T7 gnlO-lac mediado por polimerasa ARN viral co-expresada (T7 gnl) . E s t a polimerasa viral se suministra por células huésped BL21(DE3) o HMS174 (DE3) de un profago ? residente que aloja a T7 gnl bajo el control de transcripción del promotor lacUV 5. Una estrategia para llevar al máximo la expresión de proteína recombinante en E. coli es expresar la proteína en una bacteria huésped con una capacidad deteriorada para escisión proteolítica de la proteína recombinante (Gottesman, Gene Expresión Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, California (1990) 119-128) . Otra estrategia es alterar la secuencia de ácido nucleico del ácido nucleico a insertarse en un vector de expresión, de manera tal que los condones individuales por cada amino ácido son aquéllos empleados preferencialmente en E. coli (Wada y colaboradores. (1992) Acid Nucleics Res. 20:2111-2118). Esta alteración de secuencias de ácido nucleicos de la invención puede llevarse a cabo por técnicas de síntesis de ADN standard. En otra modalidad, el vector de expresión receptor-TANGO-69 es un vector de expresión de levadura. Ejemplos de vectores para expresión en levadura S. cerivisae incluyen pYepSecl (Baldari y colaboradores. (1987) EMBO J. 6:229-234), pMFa (Kurjan y Herskowitz, (1982) Cell 30:933-943), pJRY88 (Schultz y colaboradores. (1987) Gene 54:113-123), pYES2 (Invitrogen Corporation, San Diego, CA) , y pPicZ (InVitrogen Corp, San Diego, CA) . En forma alterna, el receptor-TANGO- 69 puede expresarse en células de insecto utilizando vectores de expresión baculovirus . Vectores baculovirus disponibles para expresión de proteínas en células de insecto cultivadas (por ejemplo células Sf 9) incluyen las series pAc (Smith y colaboradores . (1983) Mol. Cell. Biol. 3:2156-2165) y las seruies pVL (Lucklow y Summers (1989) Virology 170 :31-39) . Todavía en otra modalidad, un ácido nucleico de la invención se expresa en células de mamífero utilizando un vector de expresión de mamífero. Ejemplos vectores de expresión de mamífero incluyen pCDM8 (Seed (1987) Nature 329:840) y pMT2PC (Kaufman y colaboradores. (1987) EMBO J. 6:187- 195). Cuando se utilizan en células de mamífero, las funciones de control del vector de expresión a menudo se proporcionan por elementos regulatorios virales. Por ejemplo, promotores comúnmente empleados se derivan de polioma, Adenovirus 2, citomegalovirus y Virus Simio 40. Para otros sistemas de expresión convenientes tanto para células procarióticas como eucarióticas, ver capítulos 16 y 17 de Sambrook y colaboradores, arriba . En otra modalidad, el expresión vector de mamífero recombinante es capaz de dirigir la expresión del ácido nucleico, de preferencia en un tipo de célula particular (por ejemplo elementos regulatorios específicos de tejido se utilizan para expresar el ácido nucleico) .

Elementos regulatorios específicos de tejido se conocen en la especialidad. Ejemplos no limitantes de promotores específicos de tejido convenientes incluyen el promotor de albúmina (específico de hígado; Pinkert y colaboradores. (1987) Genes Dev. 1:268-277), promotores específicos de linfoide (Caíame y Eaton (1988) Adv. Immunol . 43:235-275), en particular promotores de receptores de célula T (Winoto y Baltimore (1989) EMBO J. 8:729-733) e inmunoglobulinas (Banerji y colaboradores. (1983) Cell (Célula) 33:729-740; Queen y Baltimore (1983) Cell (Célula) 33:741-748), promotores específicos de neurona (por ejemplo promotor neurofilamento; Byrne y Ruddle (1989) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 86:5473-5477), promotores específicos de páncreas (Edlund y colaboradores. (1985) Science 230:912-916), y promotores específicos de glándula mamaria (por ejemplo promotor de suero de leche; patente de los E.U.A. No. 4,873,316 y Publicación de Solicitud Europea No. 264,166) . Promotores regulados en desarrollo también se abarcan, por ejemplo el promotor de murine hox (Kessel y Gruss (1990) Science 249:374-379) y el promotor de a-fetoproteína (Campes y Tilghman (1989) Genes Dev. 3:537-546). La invención además proporciona un vector de expresión recombinante que comprende una molécula de ADN de la invención, clonado en el vector de expresión en una orientación antisentido. Esto es, la molécula ADN se enlaza operativamente a una secuencia regulatoria en una forma que permite expresión (por transcripción de la molécula de ADN) de una molécula de ARN que es antisentido al ARNm receptor-TANGO-69. Secuencias regulatorias enlazadas operativamente con un ácido nucleico clonada en la orientación antisentido pueden seleccionarse que dirigen la expresión continua de la molécula ARN antisentido, en una variedad de tipos de células, por ejemplo promotores y/o mejoradores virales, o secuencias regulatorias pueden seleccionarse, que dirigen expresión específica de tejido constitutivo o específica de tipo de célula de ARN antisentido. El vector de expresión antisentido puede estar en la forma de un plásmido recombinante, fagémido o virus atenuado en donde ácidos nucleicos antisentido se producen bajo el control de una región regulatoria de alta eficiencia, la actividad de la cual puede determinarse por el tipo de célula en la cual se introduce el vector. Para una discusión de la regulación de expresión de gen utilizando genes antisentido ver Weintraub y colaboradores.

{Reviews - Trends in Genetics, Vol. 1(1) 1986) . Otro aspecto de la invención se refiere a células huésped en la cual un vector de expresión recombinante de la invención se ha introducido. Los términos "célula huésped" y "célula huésped recombinate" se utilizan de manera intercambiable aquí. Se entiende que estos términos no solo se refieren a la célula objeto particular sino a la progenie o progenie potencial de estas células. Debido a que ciertas modificaciones pueden ocurrir en generaciones sucesivas, ya sea por mutación o influencias ambientales, esta progenie puede de hecho no ser idéntica a la célula padre, pero aún se incluye dentro del alcance del término como se emplea aquí . Una célula huésped puede ser cualquier célula huésped procariótica o eucariótica. Por ejemplo, proteína de receptor-TANGO- 69 puede expresarse en células bacterianas tales como E. coli , células de insecto, células de levadura o de mamífero (tales como células de ovario de hámster chino (CHO) o células COS) . Otras células huésped convenientes se conocen por aquéllos por destreza en la especialidad. ADN vector puede introducirse en células procarióticas o eucarióticas por técnicas de transfección o transformación convencionales. Como se emplea aquí, los términos "transformación" y "transfección" se pretende que se refieran a una variedad de técnicas reconocidas en la especialidad para introducir ácido nucleico extraño (por ejemplo ADN) en una célula huésped, incluyendo coprecipitación de cloruro de calcio o fosfato de calcio, transfección mediada por DEAE-dextrano, lipofección o electroporación. Métodos convenientes para transformar o transfectar células huésped pueden encontrarse en Sambrook, y colaboradores, (arriba) , y otros manuales de laboratorio. Para transfección estable de células de mamífero, se conoce que, dependiendo del vector de expresión y la técnica de transfección empleada, solo una pequeña fracción de células puede integrar el ADN extraño en su genoma. A fin de identificar y seleccionar estos integrantes, en general se introduce un gen que codifica un marcador seleccionable (por ejemplo para resistencia a antibióticos) en las células huésped junto con el gen de interés. Marcadores seleccionables preferidos incluyen aquéllos que confieren resistencia a drogas, tales como G418, hidromicina y metotrexato. Ácido nucleico que codifica un marcador seleccionable puede introducirse en una célula huésped en el mismo vector que aquél que codifica receptor-TANGO-69 o puede introducirse en un vector separado. Células transfectadas en forma estable con el ácido nucleico introducido, pueden identificarse por selección de droga (por ejemplo células que tienen incorporado el gen marcador seleccionable sobrevivirán, mientras que las otras células mueren) . Una célula huésped de la invención, tal como una célula huésped procariótica o eucariótica en cultivo puede emplearse para producir (es decir expresar) la proteína de receptor-TANGO- 69. De acuerdo con esto, la invención además proporciona métodos para producir proteína de receptor-TANGO-69 empleando la célula huésped de la invención. En una modalidad, el método comprende cultivar la célula huésped de la invención (en la cual un vector de expresión recombinante que codifica el receptor-TANGO- 69 , se ha introducido) en un medio conveniente tal que se produce proteína de receptor-TANGO- 69. En otra modalidad, el método además comprende aislar receptor-TANGO- 69 del medio o la célula huésped. Las células huésped de la invención también pueden utilizarse para producir animales transgénicos no humanos. Por ejemplo, en una modalidad, una célula huésped de la invención es un oocito fertilizado o una célula basal embriónica en la cual se ha introducido una secuencia de codificación de receptor-TANGO- 69. Estas células huésped luego pueden introducirse para crear animales transgénicos no humanos en donde secuencias de receptor-TANGO- 69 exógenas se han introducido en su genoma o animales recombinantes homólogos en donde se han alterado secuencias de receptor-TANGO- 69 endógeno. Estos animales son útiles para estudiar la función y/o actividad de receptor-TANGO- 69 y para identificar y/o evaluar moduladores de actividad de receptor-TANGO- 69. Como se emplea aquí, un "animal transgénico" es un animal no humano, de preferencia un mamífero, más preferiblemente un roedor tal como una rata o ratón, en donde una o más de las células del animal incluyen un transgen. Otros ejemplos de animales transgénicos incluyen primates no humanos, ovejas, perros, vacas, cabras, pollos, anfibios, etc. Un transgen es ADN exógeno que se integra en el genoma de una célula de la cual se desarrolla un animal transgénico y que permanece en el genoma del animal maduro, de esta manera dirigiendo la expresión de un producto genético codificado en uno o más tipos de células o tejidos del animal transgénico. Como se emplea aquí, un "animal recombinante homólogo" es un animal no humano, de preferencia un mamífero, más preferiblemente un ratón en donde un gen receptor-TANGO-69 endógeno se ha alterado por recombinación homologa entre el gen endógeno y una molécula de ADN exógena introducida en una célula del animal, por ejemplo una célula embriónica del animal, antes del desarrollo del animal. Un animal transgénico de la invención puede crearse al introducir un ácido nucleico que codifica receptor-TANGO- 69 en el pronúcleo macho de un oocito fertilizado, por ejemplo por microinyección, infección retroviral y permitir que el oocito se desarrolle en un animal adoptivo hembra pseudopreñado . La secuencia de ADNc receptor-TANGO-69, por ejemplo aquélla de (ID de SEC NO: 1, ID de SEC NO: 3, ID de SEC NO: 17, ID de SEC NO: 19, ID de SEC NO: 29, ID de SEC NO: 31, SEQ ID NO: 41, ID de SEC NO: 43, la secuencia de nucleótido del ADNc de ATCC 98821, la secuencia de nucleótido del ADNc de ATCC 207173, la secuencia de nucleótido del ADNc de ATCC 207172, o la secuencia de nucleótido del ADNc de ATCC 207171) puede introducirse como un transgen en el genoma de un animal no humano. En forma alterna, un homólogo no humano del gen de receptor-TANGO-69 tal como un gen de receptor-TANGO- 69 ratón puede aislarse con base en hibridización al ADNc de receptor-TANGO-69 humano y utilizarse como un transgen. Secuencias intrónicas y señales de poliadenilación también pueden incluirse en el transgen para incrementar la eficiencia de expresión del transgen. Una o varias secuencias regulatorias específicas de tejido pueden enlazarse operativamente al transgen de -69 para dirigir la expresión de la proteína de receptor-TANGO- 69 a células particulares. Métodos para generar animales transgénicos por manipulación de embrión y microinyección, particularmente animales tales como ratones, se han vuelto convencionales en la especialidad, y se describen, por ejemplo en las patentes de los E.U.A. Nos. 4,736,866 y 4,870,009, patente de los E.U.A. No. 4,873,191 y en Hogan, Manipulating the Mouse Embryo (Manipulación del Embrión de Ratón) , (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986). Métodos similares se utilizan para producción de otros animales transgénicos. Un animal fundador transgénico puede identificarse con base en la presencia del transgen receptor-TANGO-69 en su genoma y/o expresión de ARNm de receptor-TANGO-69 en tejidos o células de los animales. Un animal fundador transgénico luego puede utilizarse para desarrollar animales adicionales que transportan el transgen. Aún más, animales transgénicos que transportan un transgen que codifica el receptor-TANGO-69 además pueden criarse en otros animales transgénicos que transportan otros transgenes. Para crear un animal recombinante homólogo, un vector se prepara el cual contiene al menos una porción de un gen receptor-TANGO- 69 (por ejemplo un homólogo humano o no humano del gen receptor-TANGO-69 , por ejemplo un gen receptor-TANGO- 69 murino) en el cual se ha introducido eliminación, adición o substitución para de esta manera alterar, por ejemplo interrumpir funcionalmente el gen receptor-TANGO-69. En una modalidad preferida, el vector se diseña de manera tal que ante recombinación homologa, el gen receptor-TANGO-69 endógeno se interrumpe funcionalmente (es decir no codifica más una proteína funcional; también referido como un vector de "desprendimiento"). En forma alterna, el vector puede diseñarse de manera tal que ante recombinación homologa, el gen receptor-TANGO- 69 endógeno se muta o de otra forma altera pero aún codifica proteína funcional (por ejemplo la región regulatoria corriente arriba puede alterarse para de esta manera alterar la expresión de la proteína de receptor-TANGO- 69 endógena) . En el vector de recombinación homólogo, la porción alterada del gen receptor-TANGO-69 se flanquea en sus extremos 5' y 3' por ácido nucleico adicional del gen receptor-TANGO-69 , para permitir que ocurra recombinación homologa entre el gen de receptor-TANGO-69 exógeno que se transporta por el vector y un gen de receptor-TANGO- 69 endógeno en una célula basal embriónica. El ácido nucleico receptor-TANGO- 69 de flanqueo adicional es de longitud suficiente para recombinación homologa exitosa con el gen endógeno. Típicamente, varios kilobases de ADN de flanqueo (tanto en los extremos 5 ' como 3 ' ) se incluyen en el vector (ver por ejemplo, Thomas y Capecchi (1987) Crell (Célula) 51:503 para una descripción de los vectores de recombinación homólogos) . El vector se introduce en una línea celular basal embriónica (por ejemplo por electroporación) y células en donde el gen de receptor-TANGO-69 introducido se ha recombinado homólogamente con el gen receptor-TANGO- 69 endógeno se eligen (ver por ejemplo, Li y colaboradores. (1992) Cell (Célula) 69:915). Las células selectas luego se inyectan en un blastocito de un animal (por ejemplo un ratón) para formar quimeras de agregación (ver, por ejemplo Bradley en Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells: A Practical Approach (Teratocarcinomas y Células Básales Embriónicas: Un Enfoque Práctico), Robertson, ed . (IRL, Oxford, 1987) pp . 113-152). Un embrión quimérico luego puede implantarse en un animal adoptivo hembra pseudopreñada conveniente y el embrión llevarse a término. Progenia que aloja el ADN recombinado homólogamente en sus células germinales, puede utilizarse para criar animales en donde todas las células del animal contienen el ADN recombinado homólogamente por transmisión de línea germinal del transgen. Métodos para construir vectores recombinantes homólogos y animales recombinantes homólogos se describen además en Bradley (1991) Current Opinión in Bio/Technology (Opinión Actual en Bio/Tecnología) 2 : 823-829 y en las Publicaciones del PCT Nos. WO 90/11354, WO 91/01140, W0 92/0968, y WO 93/04169. En otra modalidad, animales no humanos transgénicos pueden producirse, los cuales contienen sistemas selectos que permiten expresión regulada del transgen. Un ejemplo de este sistema es el sistema cre/loxP recombinasa del bacteriófago Pl . Para una descripción del sistema cre/loxP, ver por ejemplo Lakso y colaboradores. ( 1992) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89: 6232-6236. Otro ejemplo de un sistema recombinasa es el sistema FLP recombinasa de Saccharomyces cerevisiae (0' Gorman y colaboradores. (1991) Science 251:1351-1355. Si un sistema cre/loxP recombinasa se utiliza para regular la expresión del transgen, animales que contienen transgenes que codifican tanto Cre recombinasa como una proteína selecta, se requieren. Estos animales pueden proporcionarse a través de la construcción de animales transgénicos "dobles", por ejemplo al acoplar dos animales transgénicos, uno que contiene un transgen que codifica una proteína selecta y el otro que contiene un transgen que codifica una recombinasa. Ciónos de los animales transgénicos no humanos aquí descritos también pueden producirse de acuerdo con los métodos descritos en Wilmut y colaboradores, (1997) Nature 385: 810- 813 y en las publicacones del PCT Nos. WO 97/07668 y WO 97/07669. IV. Composiciones Farmacéuticas Las moléculas de ácidon ucléico receptor-TANGO-69, proteínas de receptor-TANGO-69 , y anticuerpos anti-receptor-TANGO-69 (también referidos aquí como "compuesto activos") de la invención, pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas adecuadas para administración. Estas composiciones típicamente comprenden la molécula de ácido nucleico, proteína o anticuerpo y un portador farmacéuticamente aceptable. Como se emplea aquí, el lenguaje "portador farmacéuticamente aceptable" se pretende que incluya cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungales, agentes de retardo de absorpción e isotónicos y semejantes. compatibles con la administración farmacéutica. El uso de estos medios y agentes para substancias farmacéuticamente activas son bien conocidos en la especialidad. Excepto en lo que se refiere a cualquier medio o agente convencional es incompatible con el compuesto activo, se contempla su uso en las composiciones. Compuesto activos suplementarios también pueden incorporarse en las composiciones. Una composición farmacéutica de la invención se formula para ser compatible con su ruta de administración, pretendida. Ejemplos de rutas de administración incluyen parenteral, por ejemplo intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo inhalación), transdérmica (tópica), transmucosal y de administración rectal.

Soluciones o suspensiones empleadas para aplicación parenteral, intradérmica, o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilen glicoles, glicerina, propilen glicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacteriales tal como alcohol bencílico o metil parabenos ; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetra acético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Puede ajustarse pH con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede circunscribirse en ampolletas, jeringas desechables o ampolletas de múltiple dosis elaboradas de vidrio o plástico. Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (ya sea solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, portadores convenientes incluyen salino fisiológico, agua bacterioestática, Cremophor ELMR (BASF; Parsippany, NJ) o salino amortiguado con fosfato (PBS) . En todos los casos, la composición deber ser estéril y deberá ser fluida en la proporción de que exista fácil aplicación por jeringa. Deber ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un medio solvente o de dispersión que contiene por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilen glicol, y polietilen glicol líquido, y semejantes), y sus mezclas convenientes. La fluidez adecuada puede mantenerse for ejemplo por el uso de un revestimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersión y por el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse por diversos agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y semejantes. En muchos casos, se preferirá el incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, polialcoholes tal como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. Una absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse al incluir en la composición un agente que retarda la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Soluciones inyectables estériles pueden prepararse al incorporar el compuesto activo (por ejemplo una proteína de receptor-TANGO- 69 o anticuerpo anti-receptor-TANGO-69) en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización filtrada. En general se preparan dispersiones al incorporar el compuesto activo en vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquéllos anteriormente enumerados. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío y secado por congelamiento que producen polvos del ingrediente activo más cualquier ingrediente conveniente adicional a partir de una solución filtrada estéril previamente. Composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un portador comestible. Puede circunscribirse en cápsulas de gelatina o comprimirse en tabletas. Para propósitos de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y utilizarse en la forma de tabletas, trociscos o cápsulas. También pueden prepararse composiciones orales utilizando un portador fluido para utilizar como un enjuague bucal, en donde el compuesto del portador fluido se aplica oralmente y se hacen gárgaras y expectora o traga. Agentes de unión farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y semejantes pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza semejante: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agentes desintegrante tal como ácido algínico, primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, metil salicilato, o sabor naranja. Para administración por inhalación, los compuestos se suministran en la forma de un rocío de aerosol desde un recipiente o surtidor a presión que contiene un propulsor conveniente, por ejemplo un gas tal como dióxido de carbono o un nebulizante. La administración sistémica también puede ser por medios transmucosales o transdérmicos. Para administración transmucosal o transdérmica, penetrantes apropiados a la barrera para permearse, se utilizan en la formulación. Estos penetrantes generalmente se conocen en la especialidad, e incluyen por ejemplo para administración transmucosal, detergentes, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Una administración transmucosal puede lograrse a través del uso de rocío nasales o supositorios. Para administración transdérmica, los compuesto activos se formulan en ungüentos, bálsamos o emplastos, geles o cremas como se conoce generalmente en la especialidad.

Los compuestos también pueden prepararse en la forma de supositorios (por ejemplo con base de supositorios convencionales tales como manteca de cacao y otros glicéridos) o enemas de retención para suministro rectal. En una modalidad, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán el compuesto contra rápida eliminación del cuerpo, tales como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados . Pueden utilizarse polímeros biodegradables, biocompatibles tales como etilen vinil acetato, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres , y ácido poliláctico. Métodos para la preparación de estas formulaciones serán aparentes para aquéllos con destreza en la especialidad. Los materiales también pueden obtenerse comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales a antígenos virales) también pueden utilizarse como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por aquéllos con destreza en la especialidad, por ejemplo como se describe en la patente de los E.U.A. No. 4,522,811. Es especialmente ventajoso formular composiciones orales y parenterales en formas de dosis unitarias para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosis como se emplea aquí, se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosis unitarias para el sujeto a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosis unitarias de la invención se dicta y es directamente dependiente por las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular a lograr, y las limitaciones inherentes en la técnica de formular este compuesto activo para el tratamiento de individuos . En aplicaciones terapéuticas, anticuerpos de anti-receptor-TANGO-69 , como otros anticuerpos terapéuticos se administran parenteralmente, de preferencia en forma intravenosa o intramuscular, de manera diaria, mensual, bisemanal, semanal o más frecuentemente. La dosis preferida es 0.1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, de preferencia 10 a 20 mg/kg de peso corporal. Dosis de 50 mg/kg o superiores se prefieren si el anticuerpo va a ser efectivo en el cerebro. La dosis preferida para tratamiento de un desorden particular puede basarse en resultados que se observan con otros anticuerpos terapéuticos o puede determinarse por una persona con destreza en base a pruebas en modelos de animales. La dosis conveniente de anticuerpo en una situación determinada depende de la enfermedad a tratar, la severidad de la enfermedad, si el anticuerpo se administra por razones terapéuticas o preventivas, terapias previas administradas y la historia clínica del paciente. El tratamiento en general se continua hasta que se observa el efecto terapéutico o preventivo deseado. Regímenes de dosificación del tipo que pueden adaptarse a los métodos de la presente invención, se encuentran en la publicación de PCT No. WO 94/04188. En general, anticuerpos parcialmente humanos y anticuerpos completamente humanos tienen más prolongada vida media dentro del cuerpo humano que otros anticuerpos. De acuerdo con esto, a menudo son posibles menores dosis y administración menos frecuente. Modificaciones tales como lipidación pueden emplearse para estabilizar anticuerpos y para mejorar la absorción y penetración de tejido (por ejemplo en el cerebro) . Un método para lipidación se describe por Cruikshank y colaboradores. ((1997) J. Acquired Immune Defic . Syndr .

Hum . Retrovirol . , 14:193-203). Las moléculas de ácido nucleico de la invención pueden insertarse en vectores y utilizarse como vectores de terapia de gen. Los vectores de terapia de gen pueden suministrarse a un sujeto por ejemplo por inyección intravenosa, administración local (patente de los E.U.A. No. 5,328,470) o por inyección estereotáctica (ver Chen y colaboradores. (1994) Proc . Na ti . Acad . Sci . USA 91:3054-3057). La preparación farmacéutica del vector de terapia de gen puede incluir el vector de terapia de gen en un diluyente aceptable o puede comprender una matriz de liberación lenta en donde el vehículo de suministro de gen está incrustado. En forma alterna, cuando puede producirse el vector de suministro de gen completo intacto de células recombinantes, por ejemplo vectores retrovirales, la preparación farmacéutica puede incluir una o más células que producen el sistema de suministro de gen. Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, empaque o surtidor junto con instrucciones para administración. V. Usos y Métodos de la Invención Las moléculas de ácido nucleico, proteínas, homólogos de proteína y anticuerpos aquí descritos pueden utilizarse en uno o más de los siguientes métodos: a) ensayos de clasificación; b) ensayos de detección (por ejemplo mapeo cromosomal, tipificación de tejido, biología forense) ; c) medicina predictiva (por ejemplo ensayos de diagnóstico, ensayos de pronóstico, pruebas clínicas de verificación y farmacogenómicas) ; y d) métodos de tratamiento (por ejemplo terapéuticos y profilácticos) . Una proteína de receptor-TANGO- 69 interactúa con otras proteínas celulares y de esta manera puede utilizarse para (i) regulación de proliferación celular; (ii) regulación de diferenciación celular; (iii) regulación de supervivencia de células, (iv) regulación de inflamación, (v) la regulación de actividad de células básales, (vi) regulación de infección y/o proliferación de HSV, y/o (vii) regulación de coagulación. Las moléculas de ácido nucleico aisladas de la invención pueden utilizarse para expresar proteína de receptor-TANGO- 69 (por ejemplo mediante un vector de expresión recombinante en una célula huésped en aplicaciones de terapia de gen) para detectar ARNm de receptor-TANGO- 69 (por ejemplo en una muestra biológica) o una lesión genética en un gen receptor-TANGO- 69 y para modular actividad de receptor-TANGO- 69. Además, las proteínas de receptor-TANGO- 69 pueden utilizarse para drogas o compuestos de clasificación que modulan la actividad de receptor-TANGO-69 o expresión así como para tratar desórdenes caracterizados por producción insuficiente o excesiva de proteína de receptor-TANGO- 69 o formas de producción de proteína de receptor-TANGO- 69 que tienen actividad disminuida o aberrante en comparación con proteína de tipo silvestre de receptor-TANGO-69. Además, los anticuerpos de anti-receptor-TANGO- 69 de la invención pueden utilizarse para detectar y aislar proteínas de receptor-TANGO-69 y modular la actividad de receptor-TANGO- 69. Esta invención además se refiere a agentes novedosos identificados por los ensayos de clasificación y usos de los mismos anteriormente descritos para tratamientos como se describe aquí . A. Ensayos de Clasificación La invención proporciona un método (también referido aquí como "ensayo de clasificación" para identificar moduladores, es decir compuestos o agentes candidatos o de prueba (por ejemplo péptidos, peptidomiméticos, pequeñas moléculas u otras drogas) que ligan las proteínas de receptor-TANGO- 69 o tienen un efecto estimulatorio o inhibitorio por ejemplo en expresión de receptor-TANGO-69 o actividad de receptor-TANGO- 69. En una modalidad, la invención proporciona ensayos para clasificar compuestos candidatos o de prueba que ligan a o modulan la actividad de la proteína de receptor-TANGO-69 o polipéptido o su porción biológicamente activa. Los compuestos de prueba de la presente invención pueden obtenerse utilizando cualquiera de los numerosos enfoques en métodos de biblioteca de combinación conocidos en la especialidad, incluyendo: bibliotecas biológicas; bibliotecas de fase en solución o fase sólida paralelas espacialmente direccionables; métodos de bibliotecas sintéticas que requieren desconvolución; método de biblioteca "un compuesto una perla"; y método de biblioteca sintéticas que utilizan selección de cromatografía por afinidad. En foque de biblioteca biológica se limita a bibliotecas de péptido, mientras que los otros enfoques son aplicables a bibliotecas de péptido, oligómero no péptido o pequeñas moléculas de compuestos (Lam (1997) Anticancer Drug Des. 12:145) . Ejemplos de métodos para la síntesis de bibliotecas moleculares pueden encontrarse en la especialidad por ejemplo en: DeWitt y colaboradores. (1993) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90:6909; Erb y colaboradores. (1994) Proc. Nati . Acad. Sci . USA 91:11422; Zuckermann y colaboradores. (1994). J. Med. Chem. 37:2678; Cho y colaboradores. (1993) Science 261:1303; Carrell y colaboradores. ( 1994) Angew. Chem. Int . Ed. Engl. 33:2059; Carell y colaboradores. (1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2061; y Gallop y colaboradores. (1994) J. Med. Chem. 37:1233. Bibliotecas de compuestos pueden presentarse en solución, Houghten (1992) Bio/Techniques 13:412-421), o en perlas (Lam (1991) Nature 354:82-84), trozos (Fodor (1993) Nature 364:555-556), bacteria (patente de los E.U.A. No. 5,223,409), esporas (patentes de los E.U.A. Nos. 5,571,698; 5,403,484; y 5,223,409), plásmidos (Culi y colaboradores. (1992) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89:1865-1869) o fago (Scott y Smith (1990) Science 249:386-390; Devlin (1990) Science 249:404-406; Cwirla y colaboradores, (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87:6378-6382; y Felici (1991) J. Mol. Biol. 222 :301-310) . En una modalidad, un ensayo se basa en células en donde una célula que expresa una forma asociada a membrana de la proteína de receptor-TANGO- 69 , o su porción biológicamente activa en la superficie de la célula se contacta con un compuesto de prueba y la capacidad del compuesto de prueba para ligar a una proteína de receptor-TANGO- 69 se determina. La célula, por ejemplo puede ser una célula de levadura o una célula de origen mamífero. La determinación de la capacidad del compuesto de prueba para ligar la proteína de receptor-TANGO- 69 puede lograrse, por ejemplo al acoplar el compuesto de prueba con un radioisótopo o etiqueta enzimática tal que la unión del compuesto de prueba a la proteína de receptor-TANGO-69 o su porción biológicamente activa pueda determinarse al detectar el compuesto etiquetado en un complejo. Por ejemplo, los compuestos de prueba pueden etiquetarse con 125I, 35S, 1C, o 3H, ya sea directa o indirectamente y el radioisótopo detectarse por conteo directo de radio emisión o por conteo de destelleo. En forma alterna, compuestos de prueba pueden etiquetarse enzimáticamente por ejemplo, con peroxidasa de rábano, fosfatasa alcalina o luciferasa, y la etiqueta enzimática detectarse por determinación de conversión de un substrato apropiado al producto. En una modalidad preferida, el ensayo comprende contactar una célula que expresa una forma asociada con membrana de proteína de receptor-TANGO-69 o su porción biológicamente activa, en la superficie de célula con un compuesto conocido que liga receptor-TANGO-69 , por ejemplo LIGHT o LTa, para formar una mezcla de ensayo, contactar la mezcla de ensayo con un compuesto de prueba, y determinar la capacidad de compuesto de prueba para interactuar con una proteína de receptor-TANGO- 69 , en donde la determinación de la capacidad del compuesto de prueba para interactuar con una proteína de receptor-TANGO- 69 comprende determinar la capacidad del compuesto de prueba para ligar de manera preferencial al receptor-TANGO- 69 o su porción biológicamente activa como se compara al compuesto conocido . En otra modalidad, un ensayo se basa en célula que comprende contactar una célula que expresa una forma asociada membrana de la proteína de receptor-TANGO-69 , o su porción biológicamente activa, en la superficie celular con un compuesto de prueba y determinar la capacidad del compuesto de prueba para modular (por ejemplo estimular o inhibir) la actividad de la proteína de receptor-TANGO- 69 o su porción biológicamente activa. El determinar la capacidad del compuesto de prueba para modular la actividad de receptor-TANGO-69 o su porción biológicamente activa por ejemplo al determinar la capacidad de la proteína de receptor-TANGO-69 para ligar a o interactuar con una molécula objetivo receptor-TANGO- 69. Como se emplea aquí, una "molécula objetivo" es una molécula con la cual una proteína de receptor-TANGO- 69 se liga o interactúa en naturaleza, por ejemplo una molécula en la superficie de una célula que expresa una proteína de receptor-TANGO- 69 , una molécula en la superficie de una segunda célula, una molécula en el medio extracelular, una molécula asociada con la superficie interna de una membrana celular o una molécula citoplásmica. Una molécula objetivo de receptor-TANGO-69 puede ser una molécula de no-receptor-TANGO- 69 o una proteína de receptor-TANGO- 69 o polipéptido de la presente invención. En una modalidad, una molécula objetivo de receptor-TANGO-69 es un componente de una ruta de transducción de señal que facilita la transducción de una señal extracelular a través de la membrana celular y hacia la célula. El objetivo, por ejemplo puede ser una segunda proteína intercelular que tiene actividad catalítica o una proteína que facilita la asociación de las moléculas de señalización corriente abajo con el receptor-TANGO-69. La determinación de la capacidad de la proteína receptor-TANGO- 69 para ligar a o interactuar con una molécula objetivo de receptor-TANGO- 69 , puede lograrse por uno de los métodos anteriormente descritos para determinar unión directa. En una modalidad preferida, el determinar la capacidad de la proteína de receptor-TANGO- 69 para ligar a o interactuar con una molécula objetivo receptor-TANGO-69, puede lograrse al determinar la actividad de la molécula objetivo. Por ejemplo, la actividad de la molécula objetivo puede determinarse al detectar inducción de un segundo mensajero celular del objetivo (por ejemplo Ca2+, intracellar, diacilglicerol , IP3, etc.), detectar actividad catalítica/enzimática del objetivo en un substrato apropiado, detectar la inducción de un gen reportero (por ejemplo un elemento regulatorio que responde a receptor TANGO-69 enlazado operativamente con un ácido nucleico que codifica un marcador detectable, por ejemplo luciferasa), o detectar una respuesta celular, por ejemplo diferenciación celular o proliferación celular. Todavía en otra modalidad, un ensayo de la invención es un ensayo libre de células que comprende contactar una proteína de receptor-TANGO- 69 o su porción biológicamente activa con un compuesto de prueba y determinar la capacidad del compuesto de prueba para ligar a la proteína de receptor-TANGO- 69 o su porción biológicamente activa. La unión del compuesto de prueba a la proteína de receptor-TANGO- 69 puede determinarse ya sea directa o indirectamente como se describió anteriormente. En una modalidad preferida, el ensayo incluye contactar la proteína de receptor-TANGO- 69 o su porción biológicamente activa con un compuesto conocido que liga el receptor-TANGO- 69 para formar una mezcla de ensayo, contactar la mezcla de ensayo con un compuesto de prueba y determinar la capacidad del compuesto de prueba para interactuar con una proteína de receptor-TANGO-69 , en donde la determinación de la capacidad del compuesto de prueba para interactuar con una proteína de receptor-TANGO-69 comprende determinar la capacidad del compuesto de prueba para ligar de manera preferencial al receptor-TANGO- 69 o su porción biológicamente activa en comparación con el compuesto conocido . En otra modalidad, un ensayo es un ensayo libre de células que comprende contactar la proteína de receptor-TANGO-69 o su porción biológicamente activa con un compuesto de prueba y determinar la capacidad del compuesto de prueba para modular (por ejemplo estimular o inhibir) la actividad de la proteína de receptor-TANGO- 69 o su porción biológicamente activa. Determinar la capacidad del compuesto de prueba para modular la determinación del de receptor-TANGO-69 puede lograrse por ejemplo al determinar la capacidad de la proteína de receptor-TANGO-69 para ligar a una molécula objetivo de receptor-TANGO- 69 por uno de los métodos descritos anteriormente para determinar la unión directa. En una modalidad alterna, la determinación de la capacidad del compuesto de prueba para modular la actividad del receptor TANGO- 69 puede lograrse al determinar la capacidad de la proteína de receptor-TANGO- 69 para modular adicionalmente la molécula objetivo al receptor TANGO-69. Por ejemplo, la actividad catalítica/enzimática de la molécula objetivo o en un substrato apropiado, puede determinarse como se describió con anterioridad. Todavía en otra modalidad, el ensayo libre de células comprende contactar la proteína de receptor-TANGO-69 o su porción biológicamente activa con un compuesto conocido que liga el receptor TANGO- 69, para formar una mezcla de ensayo, contactar la mezcla de ensayo con un compuesto de prueba y determinar la capacidad del compuesto de prueba para interactuar con una proteína de receptor-TANGO-69 , en donde la determinación de la capacidad del compuesto de prueba para interactuar con una proteína de receptor-TANGO- 69 comprende determinar la capacidad de la proteína de receptor-TANGO-69 para ligar preferencialmente a o modular la actividad de una molécula objetivo de receptor-TANGO-69. Los ensayos libres de células de la presente invención son susceptibles para utilizar tanto la forma soluble como la forma asociada de membrana del receptor-TANGO-69. En más de una modalidad de los métodos de ensayo anteriores de la presente invención, puede ser conveniente el inmovilizar ya sea al receptor-TANGO- 69 o su molécula objetivo para facilitar la separación de forma complej ada de la no complej ada de una o ambas de las proteínas así como permitir la automatización del ensayo. La unión de un compuesto de prueba al receptor-TANGO- 69 o la interacción del receptor-TANGO- 69 con una molécula objetivo en la presencia y ausencia de un compuesto candidato, puede lograrse en cualquier recipiente adecuado para contener los reactivos. Ejemplos de estos recipientes incluyen placas de microtitulación, tubos de ensayo y tubos de microcentrífuga. En una modalidad, una proteína de fusión puede proporcionarse, lo que agrega un dominio el cual permite que una o ambas de las proteínas se liguen a una matriz. Por ejemplo proteínas de fusión de receptor TANGO-69/glutationa-S-transferasa o proteínas de fusión obj etivo/glutationa-S-transferasa pueden ser adsorbidas sobre perlas de glutationa sefarosa (Sigma Chemical; St . Louis, MO) o placas de microtitulación derivadas de glutationa, que luego se combinan con el compuesto de prueba o el compuesto de prueba y cualquiera de la proteína objetivo no adsorbida o la proteína de receptor-TANGO- 69 , o la proteína receptor TANGO-69, y la mezcla se incuba bajo condiciones que conducen a formación del complejo (por ejemplo a condiciones fisiológicas para sal y pH) . Siguiendo la incubación, las perlas o los pozos de placa de microtitulación se lavan para retirar cualesquiera componentes no ligados y la formación de complejo se mide ya sea directa o indirectamente, por ejemplo como se describió anteriormente. En forma alterna, los complejos pueden disociarse de la matriz, y el nivel de la unión o actividad de receptor-TANGO- 69 se determina utilizando técnicas standard. Otras técnicas para inmovilizar proteína en matrices también pueden emplearse en los ensayos de clasificación de la invención. Por ejemplo, ya sea el receptor-TANGO-69 o su molécula objetivo puede inmovilizarse utilizando la conjugación de biotina y estreptavidina . El receptor-TANGO-69 biotinilado o moléculas objetivo pueden prepararse a partir de biotina-NHS (N-hidroxi-succinimida) utilizando técnicas bien conocidas en la especialidad (por ejemplo el equipo de biotinilación Pierce Chemicals; Rockford, IL) , e inmovilizados en los pozos de placas de 96 pozos revestidas con estreptavidina (Pierce Chemical) . En forma alterna, anticuerpos reactivos con receptor-TANGO-69 o moléculas objetivo pero que no interfieren con la unión de la proteína receptor-TANGO- 69 a su molécula objetivo, pueden derivatizarse a los pozos de la placa y el objetivo sin ligar o el receptor-TANGO- 69 , atraparse en los pozos por conjugación de anticuerpos. Métodos para detección de estos complejos además de aquellos descritos anteriormente para los complejos inmovilizados GST, incluyen inmunodetección de complejos utilizando anticuerpos reactivos con el receptor TANGO-69 o molécula objetivo, así como ensayos enlazados por enzima que se basan en detectar una actividad enzimática asociada con el receptor-TANGO- 69 o molécula objetivo. En otra modalidad, moduladores de expresión de receptor-TANGO- 69 se identifican en un método en donde una célula se contacta con un compuesto candidato y la expresión de ARNm de receptor-TANGO- 69 o proteína en la célula, se determina. El nivel de expresión de ARNm receptor-TANGO- 69 o proteína en la presencia del compuesto candidato se compara con el nivel de expresión de ARNm de receptor-TANGO- 69 o proteína en la ausencia del compuesto candidato. El compuesto candidato luego puede identificarse como un modulador de la expresión de receptor TANGO-69, con base en esta comparación. Por ejemplo, cuando la expresión de ARNm de receptor-TANGO-69 o proteína es mayor (estadísticamente mayor de manera significativa) en la presencia del compuesto candidato que en su ausencia, el compuesto candidato se identifica como un estimulador del ARNm de receptor-TANGO- 69 o expresión de proteína. En forma alterna, cuando la expresión de ARNm de receptor-TANGO-69 o proteína es menos (estadísticamente menos significante) en la presencia del compuesto candidato que en su ausencia, el compuesto candidato se identifica como un inhibidor del ARNm de receptor-TANGO-69 o expresión de proteína. El nivel de ARNm de receptor-TANGO- 69 o expresión de proteína en las células puede determinarse por métodos descritos aquí para detectar proteína o ARNm de receptor-TANGO- 69. Todavía en otro aspecto de la invención, las proteínas de receptor-TANGO- 69 pueden utilizarse como "proteínas carnada" en un ensayo de dos híbridos o un ensayo de tres híbridos (ver por ejemplo la Patente de los E.U.A. No. 5,283,317; Zervos y colaboradores. (1993) Cell 72:223-232; Madura y colaboradores (1993) J. Biol. Chem. 268:12046-12054; Bartel y colaboradores. (1993) Bio/Techniques 14:920-924; Iwabuchi y colaboradores (1993) Oncogene 8:1693-1696; y la Publicación del PCT No. WO 94/10300) , para identificar otras proteínas, que ligan a o interactuan con el receptor-TANGO- 69 ("Proteínas de unión receptor-TANGO- 69" o "bp receptor-TANGO- 69 " ) y modula la actividad de receptor-TANGO- 69. Estas proteínas de unión de receptor TANGO- 69 también es probable que estén involucradas en la propagación de señales por proteínas de receptor-TANGO- 69 tal como por ejemplo elementos corriente arriba o corriente abajo de la ruta de receptor-TANGO-69. Esta invención además se refiere a agentes novedosos identificados por los ensayos de clasificación anteriormente descritos y sus usos para tratamientos como se describe aquí . B) . Ensayos de detección Porciones o fragmentos de las secuencias de ADNc aquí identificadas (y las secuencias de gen completas correspondientes) pueden emplearse en numerosas formas como reactivos polinucleotidos . Por ejemplo, estas secuencias pueden utilizarse para: (i) mapear sus genes respectivos en un cromosoma y de esta manera localizar regiones de gen asociadas con la enfermedad genética; (ii) identificar un individuo de una muestra biológica pequeña (tipificada de tejido); y (iii) ayudar en identificación forense de una muestra biológica. Estas aplicaciones se describen en las sub-secciones a continuación. 1. Mapeo de cromosomas Una vez que la secuencia (o porción de la secuencia) de un gen aislado, esta secuencia puede emplearse para mapear la ubicación del gen en un cromosoma. De acuerdo con esto, moléculas de ácido nucleico de receptor-TANGO-69 aquí descritas o sus fragmentos pueden utilizarse para mapear la ubicación de los genes de secuencias de receptor-TANGO- 69 a cromosomas es una primer etapa importante en co-relacionar estas secuencias con genes asociados con la enfermedad. Brevemente, los genes de receptor TANGO- 69 pueden mapearse a cromosomas al preparar cebadores PCR (de preferencia 15 a 25 bp de longitud) a partir de las secuencias de receptor-TANGO-69. Análisis por computadora de las secuencias de receptor-TANGO- 69 puede utilizarse para seleccionar rápidamente cebadores que no se extienden más de un exon en el ADN genómico, de esta manera complicando el proceso de amplificación. Estos cebadores luego pueden utilizarse para clasificación PCR de híbridos de células somáticas que contienen cromosomas individuales. Solo aquellos híbridos que contienen el gen humano correspondiente a las secuencias de receptor-TANGO- 69 producirán un fragmento amplificado. Híbridos de células somáticas se preparan por fusión de células somáticas a partir de diferentes mamíferos (por ejemplo células de humano y de ratón) . Como híbridos de crecimiento y división de células de humano y de ratón, gradualmente pierden cromosomas humanos en orden aleatorio pero retienen los cromosomas de ratón. Al utilizar medios en donde las células de ratón no pueden crecer (debido a que carecen una enzima particular) , pero en donde las células humanas pueden, el cromosoma humano que contiene el gen que codifica la enzima requerida se retendrá. Al utilizar diversos medios, paneles de líneas celulares híbridas pueden establecerse. Cada línea celular en un panel contiene ya sea un solo cromosoma humano o un pequeño número de cromosomas humanos, y un conjunto completo de cromosomas de ratón, permitiendo fácil mapeo de genes individuales a cromosomas humanos específicos.

(D'Eustachio y colaboradores (1983) Science 220:919-924).

Híbridos de células somáticas que solo contienen fragmentos de cromosomas humanos también pueden ser producidos al utilizar cromosomas humanos con traslocaciones y eliminaciones. El mapeo PCR de híbridos de células somáticas es un procedimiento rápido para asignar una secuencia particular a un cromosoma particular. Tres o más secuencias pueden asignarse por día utilizando un solo ciclador térmico. Utilizando las secuencias de receptor TANGO-69 para diseñar cebadores oligonucleotido, la sub-localización puede lograrse con paneles de fragmentos a partir de cromosomas específicos. Otras estrategias de mapeo que pueden emplearse similarmente para mapear una secuencia de receptor-TANGO- 69 a su cromosoma, incluyen hibridización in situ (descrita por Fan y colaboradores (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87 :6223-27), pre-clasificación con cromosomas clasificados por flujo etiquetados, y pre-selección por hibridización a bibliotecas ADNc específicas de cromosomas. Hibridización in situ por fluorescencia (FISH =Fluorescence In Situ Hybridization) de una secuencia de ADN a una dispersión cromosomal de meta fase, puede además utilizarse para proporcionar una ubicación cromosomal precisa en una etapa. Dispersiones de cromosomas pueden efectuarse utilizando células cuya división se ha bloqueado en meta fase por un producto químico, por ejemplo colcemid, que interrumpe el huso mitótico. Los cromosomas pueden tratarse brevemente con tripsina y luego teñirse con Giemsa . Un patrón de bandas claras y obscuras se revela en cada cromosoma, de manera tal que los cromosomas pueden identificarse individualmente. La técnica FISH puede utilizarse con una secuencia de ADN tan corta como 500 o 600 bases. Sin embargo, ciónos más grandes que 1000 bases tienen una superior probabilidad de ligarse a una ubicación cromosomal única con suficiente intensidad de señal para detección simple. De preferencia, 1000 bases y más preferiblemente 2000 bases, serán suficientes para obtener buenos resultados en una cantidad razonable de tiempo. Para una revisión de esta técnica, Verma y colaboradores, (Human Chromosomes : A Manual of Basic Techniques (Cromosomas humanos: Manual de técnicas básicas) (Pergamon Press, New York, 1988) ) .

Reactivos para mapeo de cromosomas pueden emplearse individualmente para marcar un solo cromosoma o un solo sitio en este cromosoma o paneles de reactivos pueden utilizarse para marcar múltiple4s sitios y/o múltiples cromosomas. Reactivos que corresponden a regiones sin codificación de los genes actualmente se prefieren para propósitos de mapeo. Es más probable que las secuencias de codificación se conserven dentro de familias de genes, de esta manera incrementando la posibilidad de hibridizaciones cruzadas durante mapeo cromosomal . Una vez que se ha mapeado una secuencia en una ubicación cromosomal precisa, la posición física de la secuencia en el cromosoma puede correlacionarse con datos de mapa genético. (Estos datos se encuentran por ejemplo en V. McKusick, Mendelian Inheritance in Man, (herencia mendeliana en hombre) disponible en línea a través de Johns Hopkins University Welch Medical Library) . La relación entre genes y enfermedades mapeadas a la misma región cromosomal luego puede identificarse a través de análisis de enlace (co-herencia de genes adyacentes físicamente) descrito en Egeland y colaboradores (1987) Nature 325:783-787. Aún más, diferencias en las secuencias de ADN entre individuos afectados y no afectados con una enfermedad asociada con un gen receptor TANGO-69, pueden ser determinadas. Si se observa una mutación en algunas o todas de los individuos afectados pero no en cualquier individuo sin afectar, entonces es probable que la mutación sea el agente causativo de la enfermedad particular. Comparación de individuos afectados y no afectados generalmente involucra primero buscar alteraciones estructurales en los cromosomas tales como eliminaciones o traslocaciones que son visibles de dispersiones de cromosomas o detectables utilizando PCR con base en esta secuencia de ADN. Finalmente, el secuenciado completo de genes de diversos individuos puede realizarse para confirmar la presencia de una mutación y distinguir mutaciones de polimorfismos. 2. Tipificado de Tejido Las secuencias de receptor-TANGO- 69 de la presente invención también pueden emplearse para identificar individuos de muestras biológicas pequeñas. Los militares en los E.U.A., por ejemplo consideran el uso de polimorfismo de longitud con fragmento de restricción (RFLP= Restriction Fragment Length Polymorphism) para identificación de su personal. En esta técnica, un ADN genómico de un individuo se digiere con una o más encimas de restricción y sondea en una tinción Southern para dar bandas únicas para identificación. Este método no tiene las limitaciones actuales de las "placas metálicas" (Dog Tags) que pueden ser perdidas, cambiadas o robadas, haciendo difícil una identificación positiva. Las secuencias de la presente invención son útiles como marcadores de ADN adicionales para RFLP (descritos en la patente de los E.U.A. 5,272,057). Además, las secuencias de la presente invención pueden utilizarse para proporcionar una técnica alterna que determina la secuencia de ADN base-por-base actual de porciones selectas de un genoma individual . De esta manera, las secuencias del receptor-TANGO- 69 aquí descritas pueden utilizarse para preparar dos cebadores PCR de los extremos 5' y 3' de las secuencias. Estos cebadores luego pueden emplearse para amplificar el ADN de un individuo y subsecuentemente secuenciarlo . Paneles de secuencias de ADN correspondientes de individuos, preparados de esta manera pueden proporcionar identificaciones individuales únicas ya que cada individuo tendrá un juego único de estas secuencias de ADN debido a diferencias alélicas. Las secuencias de la presente invención pueden emplearse para obtener estas secuencias de identificación de individuos y de tejidos. Las secuencias de receptor-TANGO-69 de la invención únicamente representan porciones del genoma humano. Ocurren variaciones alélicas en cierto grado en las regiones de codificación de estas secuencias, y en un mayor grado en las' regiones de no codificación. Se estima que la variación alélica entre humanos individuales ocurre con una frecuencia de aproximadamente 1 por cada 500 bases. Cada una de las secuencias aquí descritas puede en cierto grado utilizarse como una norma contra la cual el ADN de un individuo puede compararse para propósitos de identificación. Debido a que mayores números de polimorfismos ocurren en las regiones de no codificación, son necesarias menos secuencias para diferenciar individuos. Las secuencias de no codificación de ID de SEC. NO: 1, ID de SEC. NO: 17, ID de SEC. NO: 29, o ID de SEC. NO: 41 pueden proporcionar cómodamente identificación positiva de individuo con un panel probablemente de 10 a 1,000 cebadores que cada uno produce una secuencia amplificada sin codificación de 100 bases. Si secuencias de codificación pronosticadas tales como aquellas en ID de SEC. NO : 3 , ID de SEC. NO: 19, ID de SEC. NO: 31, o ID de SEC. NO: 43 se emplean, un número más apropiado de cebadores para identificación de individuos positiva sería 500-2,000. Si un panel de reactivos de las secuencias de receptor TANGO-69 aquí descritas, se utiliza para generar una base de datos de identificación única para un individuo, estos mismos reactivos posteriormente pueden utilizarse para identificar tejido de ese individuo.

Utilizando la base de datos de identificación única, puede hacerse identificación positiva del individuo, vivo o muerto, a partir de muestras de tejido extremadamente pequeñas . 3. Uso de secuencias de receptor TANGO-69 parciales en biología forense. Técnicas de identificación basadas en ADN también pueden utilizarse en biología forense. La biología forense es un campo científico que emplea tipificado genético de evidencia biológica que se encuentra en una escena de crimen, como un medio para identificación positiva, por ejemplo un perpetrador de un crimen. Para hacer esta identificación, puede utilizarse tecnología PCR para ampliar secuencias de ADN que se toman de muestras biológicas muy pequeñas tales como tejidos, por ejemplo cabello o piel o fluidos corporales, por ejemplo sangre, saliva o semen que se encuentra en una escena de un crimen. La secuencia amplificada luego puede compararse con una norma, de esta manera permitiendo identificación del origen de la muestra biológica. Las secuencias de la presente invención pueden utilizarse para proporcionar reactivos de polinucleotidos , por ejemplo cebadores PCR, dirigidos a sitios específicos en el genoma humano, que pueden mejorar la confiabilidad de identificaciones forenses basadas en ADN, por ejemplo al proporcionar otro "marcador de identificación" (es decir otra secuencia de ADN que es única para un individuo particular) . Como se mencionó anteriormente, puede utilizarse información de secuencia de base actual para identificación como una alternativa precisa a patrones formados por fragmentos generados por enzimas de restricción. Secuencias dirigidas a regiones no codificadoras de ID de SEC NO: 1, ID de SEC NO: 17, ID de SEC NO: 29, or ID de SEC NO: 41 son particularmente apropiadas para este uso ya que mayores números de polimorfismos ocurren en las regiones de no codificación haciendo más fácil diferenciar individuos utilizando esta técnica. Ejemplos de reactivos de polinucleotido incluyen las secuencias de receptor-TANGO- 69 o sus porciones, por ejemplo fragmentos derivados de las regiones de no codificación de ID de SEC NO: 1, ID de SEC NO: 17, ID de SEC NO: 29, o ID de SEC NO: 41 que tienen una longitud de al menos 20 o 30 bases. Las secuencias de receptor TANGO- 69 aquí descritas además pueden utilizarse para proporcionar reactivos polinucleotido, por ejemplo sondas etiquetadas o etiquetables que pueden utilizarse por ejemplo como una técnica de hibridización in si tu para identificar un te ido específico, por ejemplo tejido de cerebro. Esto puede ser muy útil en casos en donde un patólogo forense se presenta con un tejido de origen desconocido. Paneles de estas sondas de receptor-TANGO- 69 pueden emplearse para identificar tejido por especies y/o por tipo de órgano. En una forma semejante, estos reactivos, por ejemplo cebadores o sondas de receptor TANGO- 69, pueden utilizarse para clasificar cultivo de tejido por contaminación (es decir clasificar la presencia de una mezcla de diferentes tipos de células en un cultivo) . La presente invención también se refiere al campo de medicina predictiva en donde ensayos de diagnóstico, ensayos de pronóstico, farmacogenómicos y pruebas clínicas de verificación se utilizan para propósitos de pronóstico (predictivos) para de esta manera tratar profilácticamente a un individuo. De acuerdo con esto, un aspecto de la presente invención se refiere a ensayos de diagnóstico para determinar expresión de ácido nucleico y/o proteína de receptor TANGO- 69 así como activar el receptor-TANGO- 69, en el contexto de una muestra biológica (por ejemplo sangre, suero, células, tejido) para de esta manera determinar si un individuo está afectado con una enfermedad o desorden, o tiene riesgo de desarrollar un desorden, asociado con actividad o expresión de receptor TANGO- 69 aberrante. La invención también proporciona ensayos de pronóstico (o predictivos) para determinar si un individuo está en riesgo de desarrollar un desorden asociado con proteína de receptor-TANGO-69, actividad o expresión de ácido nucleico. Por ejemplo, pueden ensayarse mutaciones en un gen receptor de-TANGO-69 en una muestra biológica. Estos ensayos pueden utilizarse para propósitos de pronóstico o predictivos para de esta manera tratar profilácticamente un individuo antes del inicio de un desorden caracterizado por o asociado con actividad o expresión de ácido nucleico, proteína de receptor-TANGO- 69. Otro aspecto de la invención proporciona métodos para determinar proteína de receptor-TANGO- 69 , expresión de ácido nucleico o actividad de receptor-TANGO-69 en un individuo, para de esta manera seleccionar agentes terapéuticos o profilácticos apropiados para este individuo (aquí referidos como "farmacogenomicos" ) . Los farmacogenómicos permiten la selección de un agente (drogas) para tratamiento terapéutico o profiláctico de un individuo con base en el genotipo del individuo (por ejemplo el genotipo del individuo examinado para determinar la capacidad del individuo en responder a un agente particular) . Todavía otro aspecto de la invención se refiere a verificar la influencia de agentes (por ejemplo drogas o compuestos) en la expresión o actividad de receptor-TANGO-69 en pruebas clínicas. Estos y otros agentes se describen con mayor detalle en las siguientes secciones. 1. Ensayos de diagnóstico Un método ejemplar para detectar la presencia o ausencia de receptor-TANGO-69 en una muestra biológica involucra obtener una muestra biológica a partir de un sujeto de prueba y contactar la muestra biológica con un compuesto o un agente capaz de detectar el ácido nucleico o proteína de receptor-TANGO- 69 (por ejemplo ARNm, ADN genómico) que codifica la proteína de receptor-TANGO- 69 , de manera tal que la presencia del receptor-TANGO- 69 se detecta en la muestra biológica. Un agente preferido para detectar ARNm de receptor-TANGO- 69 o ADN genómico es una sonda de ácido nucleico etiquetada, capaz de hibridizar a ARNm de receptor-TANGO- 69 o ADN genómico. La sonda de ácido nucleico por ejemplo puede ser un ácido nucleico de receptor-TANGO- 69 de toda la longitud, tal como el ácido nucleico de ID de SEC NO: 1 o 3, o una porción del mismo, tal como un oligonucleótido de al menos 15, 30, 50, 100, 250 o 500 nucleótidos de longitud y suficiente para hibridizar específicamente bajo condiciones estrictas al ARNm receptor-TANGO- 69 o ADN genómico. Otras sondas convenientes para utilizar en los ensayos de diagnóstico de la invención se describen aquí . Un agente preferido para detectar una proteína de receptor-TANGO-69 es un anticuerpo capaz de ligar a la proteína de receptor-TANGO-69 , de preferencia un anticuerpo con una etiqueta detectable. Los anticuerpos pueden ser policlonales, o más preferiblemente monoclonales. Un anticuerpo intacto o su fragmento (por ejemplo Fab o F(ab')2) puede utilizarse. El término "etiquetado" con respecto a la sonda o anticuerpo, se pretende que abarque etiquetado directo de la sonda o anticuerpo por acoplamiento (es decir enlace físico) de una substancia detectable a la sonda o anticuerpo, así como etiquetado indirecto de la sonda o anticuerpo por reactividad con otro reactivo que se etiqueta directamente. Ejemplos de etiquetado indirecto incluyen detección de un anticuerpo primario utilizando un anticuerpo secundario etiquetado en forma fluorescente y etiquetado en extremo de una sonda ADN con biotina, de manera tal que pueda detectarse con estreptadivina etiquetada fluorescentemente. El término "muestra biológica" se pretende que incluye tejidos, células y fluidos biológicos aislados de un sujeto, así como tejidos, células y fluidos presentes en un sujeto. Esto es, el método de detección de la invención puede utilizarse para detectar ARNm de receptor-TANGO- 69 , proteína o ADN genómico en una muestra biológica in vi tro así como in vivo . Por ejemplo, técnicas in vitro para detectar ARNm de receptor-TANGO-69 incluyen hibridizaciones Northern e hibridizaciones in si tu . Técnicas in vi tro para detectar proteína de receptor-TANGO- 69 incluyen ensayos inmunosorbentes enlazados por enzima (ELISAs = Enzyme Linked Immunosorbent Assays) , tinciones Western, inmuno precipitaciones, e inmunofluorescencia. Técnicas in vi tro para detección de ADN genómico de receptor-TANGO- 69 incluyen hibridizaciones Southern. Además, técnicas in vivo para detectar proteína de receptor-TANGO- 69 incluyen introducir en un sujeto, un anticuerpo anti receptor TANGO-69 etiquetado. Por ejemplo, el anticuerpo puede etiquetarse con un marcador radioactivo cuya presencia y ubicación en un sujeto, pueden detectarse por técnicas de formación de imagen standard. En una modalidad, la muestra biológica contiene moléculas de proteína del sujeto de prueba. En forma alterna, la muestra biológica puede contener moléculas de ARNm del sujeto de prueba o moléculas de ADN genómico del sujeto de prueba. Una muestra biológica preferida es una muestra de leucocitos de sangre periférica aislados por medios convencionales de un sujeto. En otra modalidad, los métodos además involucran obtener una muestra biológica de control desde un sujeto de control, contactar la muestra de control con un compuesto o agente capaz de detectar la proteína de receptor TANGO-69, ARNm o ADN genómico, tal que la presencia de la proteína de receptor-TANGO- 69 , ARNm o ADN genómico se detecta en la muestra biológica y comparar la presencia de la proteína de receptor TANGO- 69, ARNm o ADN genómico en la muestra de control, con la presencia de la proteína receptor TANGO- 69, ARNm o ADN genómico en la muestra de prueba . La invención también abarca equipos para detectar la presencia de receptor-TANGO- 69 en una muestra biológica (una muestra de prueba) . Estos equipos pueden utilizarse para determinar si un sujeto sufre o está con riesgo incrementado de desarrollar un desorden asociado con expresión aberrante de receptor-TANGO- 69 (por ejemplo un desorden inmunológico) . Por ejemplo, el equipo puede comprender un compuesto etiquetado o agente capaz de detectar la proteína de receptor-TANGO-69 o ARNm en una muestra biológica y medios para determinar la cantidad de receptor-TANGO- 69 en la muestra (por ejemplo un anticuerpo anti-receptor-TANGO-69 o una sonda oligonucleótido que liga a ADN que codifica receptor-TANGO- 69 , por ejemplo SEQ ID NO:l, ID de SEC NO: 3, ID de SEC NO: 17, ID de SEC NO: 19, ID de SEC NO: 29, ID de SEC NO: 31, ID de SEC NO: 41, o ID de SEC NO: 43) . También los equipos pueden incluir instrucciones para observar que el sujeto que se prueba sufre o está en riesgo de desarrollar un desorden asociado con una expresión aberrante de receptor TANGO-69, si la cantidad de proteína receptor TANGO- 69 o ARNm está por encima o por debajo de un nivel normal. Para equipos basados en anticuerpos, el equipo puede comprender, por ejemplo: (1) un primer anticuerpo, (por ejemplo conectado a un soporte sólido) que liga a proteína de receptor-TANGO- 69 ; y opcionalmente, (2) un segundo anticuerpo, diferente, que liga a proteína de receptor-TANGO- 69 o al primer anticuerpo y se conjuga a un agente detectable. Para equipos basados en oligonucleótidos, el equipo puede comprender por ejemplo: (1) un olinucleótido, por ejemplo un oligonucleótido etiquetado en forma detectable, que hibridiza a una secuencia de ácido nucleico de receptor-TANGO- 69 o (2) un par de cebadores útiles para amplificar una molécula de ácido nucleico de receptor-TANGO-69; El equipo también puede comprender, por ejemplo un agente de amortiguado, un conservador, o un agente estabilizante de proteínas. El equipo también puede comprender componentes necesarios para detectar el agente detectable (por ejemplo una enzima o un substrato) . El equipo también puede contener una muestra de control o una serie de muestras de control que pueden ensayarse y compararse con la muestra de prueba contenida. Cada componente del equipo usualmente se circunscribe dentro de un recipiente individual y todos los recipientes diversos están dentro de un solo empaque junto con instrucciones para observar ya sea si el sujeto a probar sufre de o está en riesgo de desarrollar un desorden asociado con expresión aberrante del receptor-TANGO-69. 2. Ensayos de pronóstico Los métodos aquí descritos además pueden utilizarse como ensayos de diagnóstico o pronóstico para identificar a sujetos que tienen o están en riesgo de desarrollar una enfermedad o desorden asociado con actividad o expresión de receptor-TANGO-69 aberrante. Por ejemplo, los ensayos aquí descritos tales como los ensayos de diagnóstico precedentes o los siguientes ensayos pueden utilizarse para identificar a un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar un desorden asociado con proteína de receptor-TANGO- 69 , expresión o actividad de ácido nucleico, por ejemplo infección HSV, asma, hipersensibilidad de retardada, fibrosis, artritis reumatoide inflamatoria, o enfermedad inflamatoria de intestino. En forma alterna, los ensayos de pronóstico pueden utilizarse para identificar un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar esta enfermedad o desorden. De esta manera, la presente invención proporciona un método en donde una muestra de prueba se obtiene de un sujeto y se detecta proteína de receptor-TANGO-69 o ácido nucleico (por ejemplo ARNm, ADN genómico) en donde la presencia de proteína receptor-TANGO- 69 o ácido nucleico se diagnostica para un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o desorden asociado con expresión o actividad receptor-TANGO- 69 aberrante. Como se emplea aquí, una "muestra de prueba" se refiere a una muestra biológica obtenida de un sujeto de interés. Por ejemplo, una muestra de prueba puede ser un fluido biológico (por ejemplo suero) muestra de células, o tejido. Además, los ensayos de pronóstico aquí descritos pueden ser empleados para determinar si a un sujeto puede administrársele un agente (por ejemplo un agonista, antagonista, péptido mimético, proteína, péptido, ácido nucleico, pequeña molécula u otro candidato de droga (para tratar una enfermedad o desorden asociado con expresión o actividad de receptor-TANGO-69 aberrante. Por ejemplo, estos métodos pueden emplearse para determinar si un sujeto puede tratarse efectivamente con un agente o clase de agentes específicos (por ejemplo agentes de un tipo con actividad receptor-TANGO- 69 disminuida. De esta manera, la presente invención proporciona métodos para determinar si un sujeto puede tratarse efectivamente con un agente por un desorden asociado con actividad o expresión de receptor-TANGO-69 aberrante en donde una muestra de prueba se obtiene y un ácido nucleico o proteína de receptor-TANGO- 69 se detecta (por ejemplo en donde la presencia de presencia de ácido nucleico o proteína de receptor-TANGO- 69 se diagnostica para un sujeto al que puede administrársele al agente para tratar un desorden asociado con expresión actividad de receptor TANGO-69 aberrante) . Los métodos de la invención también pueden emplearse para detectar lesiones o mutaciones genéticas en un gen receptor-TANGO- 69 , de esta manera determinando si un sujeto con el gen lesionado está en riesgo por un desorden asociado con receptor-TANGO- 69 , por ejemplo, un desorden caracterizado por proliferación y/o diferenciación celular aberrante. En modalidades preferidas, los métodos incluyen detectar en una muestra de células del sujeto, la presencia o ausencia de una lesión o mutación genética caracterizada por al menos una de una alteración que afecta la integridad de un gen que codifica una proteína de receptor-TANGO-69 , o la mala expresión de un gen de receptor-TANGO-69. Por ejemplo, estas lesiones o mutaciones genéticas pueden detectarse al evaluar la existencia de al menos uno de: (1) una eliminación de uno o más nucleótidos de un gen receptor-TANGO- 69 ; adición de uno o más nucleótidos a un gen receptor-TANGO-69 ; (3) una substitución de uno o más nucleótidos de un gen receptor-TANGO-69 ; (4) un re-arreglo cromosomal de un gen receptor-TANGO- 69 ; (5) una alteración en el nivel de una transcripción de ARN mensajero de un gen receptor-TANGO-69; (6) una modificación aberrante de un gen receptor-TANGO- 69, tal como el patrón de metilación de ADN genómico; (7) la presencia de un patrón de empalmado de tipo no silvestre de una transcripción ARN mensajero de un gen de receptor-TANGO- 69 ; (8) un nivel de tipo no silvestre de una proteína de receptor-TANGO- 69 ; (9) una pérdida alélica de un gen de receptor-TANGO- 69 ; y (10) una modificación post-traducción inapropiada de una proteína de receptor-TANGO- 69. Como aquí se describe hay una gran cantidad de técnicas de ensayo conocidas en la especialidad que pueden emplearse para detectar lesiones en un gen receptor-TANGO- 69. Una muestra biológica preferida es una muestra de leucocitos de sangre periférica aislada por medios convencionales de un sujeto. En ciertas modalidades, la detección de la lesión involucra el uso de una sonda/cebador en una reacción de cadena polimerasa (PCR= Polymerase Chain Reaction) (ver, por ejemplo las patentes de los E.U.A. Nos. 4,683,195 y 4,683,202), tales como PCR ancla o RACE PCR, o, en forma alterna en una reacción de cadena de ligación (LCR = Ligation Chain Reaction) (ver, por ejemplo Landegran y colaboradores. (1988) Science 241:1077-1080; and Nakazawa et al. (1994) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 91:360- 364), la última de las cuales puede ser particularmente útil para detectar mutaciones punto en el gen-receptor-TANGO-69 (ver, por ejemplo, Abravaya (1995) Nucleic Acids Res. 23:675-682). Este método puede incluir las etapas de recolectar una muestra de células de un paciente, aislar ácido nucleico (por ejemplo genómico, ARNm o ambos) de las células de la muestra, contactar la muestra de ácido nucleico con uno o más cebadores que hibridizan específicamente a un gen de receptor-TANGO- 69 bajo condiciones tales que la hibridización y amplificación del gen de receptor-TANGO- 69 (de estar presente) ocurra, y detectar la presencia o ausencia de un producto de amplificación, o detectar el tamaño del producto de amplificación y comparar la longitud con una muestra de control. Se anticipa que PCR y/o LCR pueden ser convenientes para utilizar como una etapa de amplificación preliminar en conjunto con cualquiera de las técnicas utilizadas para detectar las mutaciones aquí descritas. Métodos de amplificación alternos incluyen: replicación de secuencia autosostenida (Guatelli y colaboradores (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87:1874-1878), transcriptional amplification system (sistema de amplificación transcripcional) (Kwoh, y colaboradores (1989) Proc. Nati. Acad. Sci . USA 86:1173-1177), Q-Beta Replicase (Lizardi y colaboradores (1988) Bio/Technology 6:1197), o cualquier otro método de amplificación de ácido nucleico , seguido por la detección de las moléculas amplificadas utilizando técnicas bien conocidas por aquellos con destreza en la especialidad. Estos esquemas de detección son especialmente útiles para la detección de moléculas de ácido nucleico si estas moléculas están presentes en muy bajas cantidades. En una modalidad alterna, pueden identificarse mutaciones de un gen de receptor-TANGO- 69 de una célula de muestra por alteraciones en patrones de escisión de enzima de restricción. Por ejemplo, ADN de muestra y de control se aislan, amplifican (opcionalmente) , digieren con uno o más endonucleasas de restricción y se determinan tamaños de longitud de fragmento por electroforésis en gel y comparan. Diferencias en tamaños de longitud de fragmento entre ADN de muestra y control indican mutaciones en el ADN de muestra. Aún más, el uso de ribosomas específicos de secuencia (ver, por ejemplo la Patente de los E.U.A. No. ,498,531) puede utilizarse para marcar la presencia de mutaciones específicas por desarrollo o pérdida de un sitio de escisión de ribosomas. En otras modalidades, mutaciones genéticas en el receptor-TANGO-69 pueden ser identificadas por hibridización de ácidos nucleicos de muestra y control, por ejemplo ADN o ARN, a conjuntos de alta densidad que contienen cientos o miles de sondas oligonucleótidos (Cronin y colaboradores (1996) Human Mutation (Mutación Humana) 7:244-255; Kozal y colaboradores (1996) Natural Medicine (Medicina Natural 2:753-759) . Por ejemplo, mutaciones genéticas en el receptor-TANGO- 69 pueden identificarse en conjuntos bidimensionales que contienen sondas ADN generadas por luz, como se describe por Cronin y colaboradores, arriba . Brevemente, puede utilizarse un conjunto de sondas de hibridización para explorar a través de largos tramos de ADN en una muestra y control, para identificar cambios base entre las secuencias al hacer conjuntos lineales de sondas superpuestas secuenciales. Esta etapa permite la identificación de mutaciones punto. Esta etapa se sigue por un segundo conjunto de hibridización que permite la caracterización de mutaciones específicas al utilizar conjuntos de sondas especializados, más pequeños, complementarios a todas las variantes o mutaciones detectadas. Cada conjunto de mutación está compuesto por juegos de sondas paralelas, uno complementario al gen de tipo silvestre y el otro complementario al gen mutante. Todavía en otra modalidad, cualquiera de una variedad de reacciones de secuenciado conocidas en la especialidad pueden utilizarse para secuenciar directamente el gen de receptor-TANGO- 69 y detectar mutaciones al comparar la secuencia del receptor-TANGO-69 muestra con la secuencia de tipo silvestre (control) correspondiente.

Ejemplos de reacciones de secuenciado incluyen aquellas basadas en técnicas desarrolladas por Maxim y Gilbert y ((1977) Proc. Nati. Acad. Sci . USA 74:560) o Sanger ((1977) Proc. Nati . Acad . Sci . USA 74:5463). También se contempla que cualquiera de una variedad de procedimientos de secuenciado automatizados pueda ser utilizado cuando se realizan los ensayos de diagnóstico Bio/Techniques (Bio/técnicas) ( (1995) incluyendo secuenciado por espectrometría de masas (ver por ejemplo publicación de PCT No. 94/16101; 60hen et al. (1996) Adv. Chromatogr. 36:127-162; and Griffin et al. (1993) Appl. Bi ochem . Bi o technol . 38:147-159). Otros métodos para detectar mutaciones en el gen receptor-TANGO-69 incluyen métodos en donde la protección de los agentes de escisión se utiliza para detectar bases no correspondidas en hetero dúplex ARN/ARN o ARN/ADN (Myers y colaboradores (1985) Science 230:1242). En general, la técnica de escisión de la correspondencia "involucra el proporcionar heteroduplexes transformados por ARN o ADN hibridizante (etiquetado) que contienen la secuencia de receptor-TANGO-69 del tipo silvestre con ARN o ADN mutante potencialmente que se obtiene de una muestra de tejido. Los dúplex de doble hebra se tratan con un agente que escinde regiones de hebras sencillas del dúplex tal como existirá debido a no acoplamientos de par base entre las hebras de control y muestra. Dúplex ARN/ADN pueden tratarse con ARNasa para digerir regiones no correspondientes e híbrido de ADN/ADN pueden tratarse con SI nucleasa para digerir regiones no coincidentes. En otras modalidades, ya sea dúplex ADN/ADN o ARN/ADN pueden tratarse con hidroxilamina o tetróxido de osmio y con piperidina a fin de digerir regiones no coincidentes. Después de digestión de las regiones no coincidentes, el material resultante luego se separa por tamaño en geles de poliacrilamida desnaturalizantes, para determinar el sitio de mutación. Ver por ejemplo Cotton y colaboradores (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85:4397; Saleeba y colaboradores (1992) Methods Enzymol. 217:286-295. En una modalidad preferida, el ADN o ARN de control puede etiquetarse para detección. Todavía en otra modalidad, la reacción de escisión no coincidente emplea una o más proteínas que reconocen pares base no coincidentes en ADN de doble hebra (así denominadas enzimas de "reparación de no coincidencia de ADN") en sistemas definidos para detectar y mapear mutaciones punto en ADNc de receptor-TANGO- 69 de muestras de células. Por ejemplo, la enzima mutY de E. coli escinde A en no coincidentes G/A y timidina ADN glicosilasa de células HeLa escinde T en G/T (Hsu y colaboradores (1994) Carcinogenesis 15:1657-1662). De acuerdo con la modalidad ejemplar, una sonda basada en una secuencia de receptor-TANGO- 69, por ejemplo una secuencia de receptor-TANGO-69 del tipo silvestre, se hibridiza en ADNc u otro producto ADN de una o varias células de prueba. El d plex se trata con una enzima de reparación de no coincidencia de ADN, y los productos de escisión, de haber, pueden ser detectados pro protocolos de electroforésis o semejantes. Ver por ejemplo la Patente de los E.U.A. No. 5,459,039. En otras modalidades, se utilizarán alteraciones en movilidad electroforética para identificar mutaciones en genes de receptor-TANGO- 69. Por ejemplo, puede utilizarse polimoretismo de conformación de hebra sencilla (SSCP = Single Strand Conformation Polymorphism) para detectar diferencias en movilidad electroforética entre ácidos nucleicos del tipo mutante y silvestre (Orita y colaboradores (1989) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 86:2766; see also Cotton (1993) Mutat . Res. 285:125-144; Hayashi (1992) Genet. Anal. Tech. Appl. 9: 73-79). Fragmentos de ADN de hebra sencilla de ácidos nucleicos de receptor-TANGO-69 de muestra y control se desnaturalizarán y dejará que renaturalicen. La segunda estructura de ácidos nucleicos de hebra sencilla varía de acuerdo con la secuencia, y la alteración resultante en movilidad electroforética permite la detección incluso de un cambio de base sencillo. Los fragmentos de ADN pueden etiquetarse o detectarse con sondas etiquetadas. La sensibilidad del ensayo puede mejorarse al utilizar ARN (en vez de ADN) en donde la estructura secundaria es más sensible a un cambio en secuencia. En una modalidad preferida, el método objetivo utiliza análisis heteroduplex para separar moléculas heteroduplex de doble hebra en base a cambios en la movilidad electroforética (Keen y colaboradores (1991) Trends Genet. 7:5). Todavía en otra modalidad, el movimiento de fragmentos del tipo mutante o silvestre en geles de poliacrilamida que contienen un gradiente desnaturalizante se ensaya utilizando electroforésis de gel con gradiente desnaturalizante (DGGE = Denaturing Gradient Gel Electrophoresis) (Myers y colaboradores (1985) Nature 313:495) . Cuando DGGE se utiliza como el método de análisis, el ADN se modificará para asegurar que no se desnaturalice completamente, por ejemplo al agregar una abrazadera GC de aproximadamente 40 bp de ADN rico en GC de alto punto de fusión por PCR. En una modalidad adicional, un gradiente de temperatura se utiliza en lugar de un gradiente de desnaturalización para identificar diferencias en la movilidad de ADN de control de muestra (Rosenbaum y Reissner (1987) Biophys . Chem. 265:12753). Ejemplos de otras técnicas para detectar mutaciones punto, incluyen pero no están limitados a, hibridización de oligonucleótido selectiva, amplificación selectiva o extensión de cebador selectiva. Por ejemplo, puede prepararse cebadores oligonucleótido en donde la mutación conocida se coloca centralmente y luego hibridiza en ADN objetivo bajo condiciones que permiten hibridización, solo si se encuentra una correspondencia perfecta (Saiki y colaboradores (1986) Nature 324:163); Saiki y colaboradores (1989) Proc. Nati . Acad. Sci . USA 86:6230) . Estos oligonucleótidos específicos de alelos se hibridizan en ADN objetivo amplificado por PCR o una cantidad de diferentes mutaciones cuando los oligonucleótidos se conectan a la membrana hibridizante e hibridizan con ADN objetivo etiquetado. En forma alterna, tecnología de amplificación específica de alelos que depende de amplificación PCR selectiva, puede utilizarse en conjunto con la presente invención. Oligonucleótidos empleados como cebadores para amplificación específica pueden transportar la mutación de interés en el centro de la molécula (de manera tal que la amplificación depende de hibridización diferencial) (Gibbs y colaboradores (1989) Nucleic Acids Res. 17:2437-2448) o en el extremo 31 de un cebador en donde bajo condiciones apropiadas, Muescamiento puede evitar o reducir la extensión de polimerasa (Prossner (1993) Tibtech 11:238). Además, puede ser conveniente el introducir un nuevo sitio de restricción en la región de la mutación para crear detección basada en escisión (Gasparini y colaboradores (1992) Mol. Cell Probes 6:1). Se anticipa que en ciertas modalidades, la amplificación también puede realizarse utilizando Taq ligasa para amplificación (Barany (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 88:189). En esos casos, ocurrirá ligación solo si hay una correspondencia perfecta en el extremo 3 ' de la secuencia 5 ' , haciendo posible el detectar la presencia de una mutación conocida en un sitio específico al buscar la presencia o ausencia de amplificación. Los métodos aquí descritos pueden realizarse, por ejemplo al utilizar equipos de diagnóstico pre-empacados que comprenden al menos un ácido nucleico sonda o reactivo anticuerpo aquí descrito, que pueden emplearse convenientemente, por ejemplo en escenarios clínicos para diagnosticar pacientes que exhiben síntomas o historia familiar de una enfermedad o mal que involucra un gen receptor-TANGO-69. Además, cualesquiera tipos de células o tejidos de preferencia leucocitos de sangre periférica, en donde se expresa el receptor-TANGO-69 , pueden ser utilizado en los ensayos de pronóstico aquí descritos. 3. Farmacoqenómicas Agentes o moduladores que tienen efecto estimulatorio o inhibitorio en la actividad de receptor-TANGO-69 (por ejemplo expresión de gen receptor-TANGO- 69) como se identifica por un ensayo de clasificación aquí descrito, pueden ser administrados a individuos para tratar (profiláctica o terapéuticamente) desórdenes (por ejemplo inflamación, coagulación, angiogénesis, infección y/o proliferación HSV, asma, dermitis, fibrosis, enfermedad inflamatoria de intestinos, infecciones parasitarias e infecciones virales) asociadas con actividad de receptor-TANGO-69 aberrante. En conjunto con este tratamiento, los farmacogenómicos (es decir el estudio de la relación entre el genotipo de un individuo y la respuesta de este individuo a un compuesto o droga extra, ajeno) del individuo, pueden considerarse. Diferencias en metabolismo de terapéutica, pueden conducir a severa toxicidad o falla terapéutica alterando la relación entre dosis y concentración de la sangre de la droga farmacológicamente activa. De esta manera, la farmacogenómica del individuo ©permite la selección de agentes eficaces (por ejemplo drogas) para tratamientos profilácticos o terapéuticos con base en una consideración del genotipo del individuo. Esta farmacogenómica además puede utilizarse para determinar apropiadas dosis y regímenes terapéuticos. De acuerdo con esto, la actividad de una proteína receptor-TANGO- 69 , expresión de ácido nucleico receptor-TANGO-69 o contenido de mutación de los genes receptores-TANGO-69 en un individuo pueden determinarse para de esta manera seleccionar el o los agentes apropiados para tratamiento terapéutico o profiláctico del individuo. La farmacogenómica trata con variaciones hereditarias clínicamente significantes en la respuesta a drogas debido a disposición de droga alterada y acción anormal en personas afectadas. (Ver, por ejemplo, Linder (1997) Clin. Chem. 43 (2) :254-266. En general, pueden diferenciarse dos tipos de condiciones farmacogenéticas . Condiciones genéticas transmitidas como un solo factor que altera la forma en la que las drogas actúan en el cuerpo se refieren como "acción de droga alterada" . Condiciones genéticas transmitidas como factores sencillos que alteran la forma en la que el cuerpo actúa en drogas, se refieren como "metabolismo de droga alterado" . Estas condiciones farmacogenéticas pueden ocurrir ya sea como efectos raros o como polimorfismos. For ejemplo, deficiencia de glucosa-6-fosfato de hidrogenasa (G6PD) es una enzimopatia heredada común en donde la complicación clínica principal es hemolisis después de ingestión de drogas oxidantes (productos de anti-malaria, sulfonamidas, analgésicos, nitrofuranos) y el consumo de habas cochineras (fava beans) .

Como una modalidad ilustrativa, la actividad de enzimas que metabolizan drogas es una determinante principal tanto de la intensidad como duración de la acción de la droga. El descubrimiento de polimorfismos genéticos de enzimas que metabolizan drogas (por ejemplo N-acetiltransferasa 2 (NAT 2) y enzimas citocromo P450 enzimas CYP2D6 y CYP2C19) ha proporcionado una explicación porque algunos pacientes no obtienen los efectos esperados de droga o muestran respuesta de droga exagerada y serie de toxicidad después de tomar la dosis estandard y segura de una droga. Estos polimorfismos se expresan en dos fenotipos en la población, el metabolizador extenso (EM = extensive metabolizer) y el metabolizador deficiente (PM poor metabolizer) . La predominancia de PM es diferente entre diferentes poblaciones. Por ejemplo, el gen que codifica CYP2D6 es altamente polimórfico y varias mutaciones se han identificado en PM, las cuales todas conducen a la ausencia de CYP2D6 funcional . Deficientes metabolizadores de CYP2D6 y CYP2C19 en forma bastante frecuente experimentan respuesta exagerada a la droga y efectos secundarios cuando reciben dosis estandard. Si un metabolito es la porción terapéutica activa, un PM no mostrará respuesta terapéutica, como se demuestra por el efecto analgésico de codeína mediada por su metabolito morfina formada CYP2D6. El otro extremo son los metabolizadores así denominados ultra-rápidos, que no responden a dosis estandard. Recientemente, la base molecular de metabolismo ultra-rápido se ha identificado debido a amplificación de gen CYP2D6. De esta manera, la actividad de proteína de receptor-TANGO- 69, expresión de ácido nucleico receptor-TANGO- 69 o contenido de mutación de genes de receptor-TANGO- 69 en un individuo pueden determinarse para de esta manera seleccionar el o los agentes apropiados para tratamiento terapéutico o profiláctico del individuo. Además, pueden emplearse estudios farmacogenéticos para aplicar genotipificado de alelos polimórficos que codifican enzimas que metabolizan drogas para la identificación del fenotipo de respuesta de droga del individuo. Este conocimiento, cuando se aplica a selección de dosificación o droga, puede evitar reacciones adversas o falla terapéutica y de esta manera mejorar la eficiencia terapéutica o profiláctica cuando se trata un sujeto con un modular receptor-TANGO- 69 , tal como un modulador identificado por uno de los ensayos de clasificación ejemplares aquí descritos. 4. Verificación de Efectos Durante Pruebas Clínicas La verificación de la influencia de agentes (por ejemplo drogas, compuestos) en la expresión o actividad del receptor-TANGO-69 (por ejemplo la capacidad por modular proliferación y/o diferenciación de células aberrantes) puede aplicarse no solo en clasificación de drogas básicas, sino también en pruebas clínicas. Por ejemplo, la efectividad de un agente, como se determina por un ensayo de clasificación como se describe aquí, para incrementar la expresión de gen receptor-TANGO- 69 , niveles de proteínas o actividad de proteína, puede verificarse en pruebas clínicas de sujetos que exhiben expresión disminuida de gen receptor-TANGO- 69 , niveles de proteína o actividad de proteína. En forma alterna, la efectividad de un agente, como se determina por un ensayo de clasificación, para disminuir la expresión de gen receptor-TANGO- 69 , niveles de proteína o actividad de proteína, puede verificarse en pruebas clínicas de sujetos que exhiben incrementada expresión de gen receptor-TANGO- 69 , niveles de proteínas o actividad de proteína. En estas pruebas clínicas, la actividad o expresión de receptor-TANGO- 69 y de preferencia la de otros genes que pueden ser implicados por ejemplo en un desorden de proliferación celular, puede emplearse como marcador de la inmuno respuesta de una célula particular. Por ejemplo, y de ninguna manera como limitación, genes, incluyendo receptor-TANGO- 69 , que se modulan en células por tratamiento con un agente (por ejemplo compuesto, droga o pequeña molécula) que modula la actividad de receptor-TANGO- 69 (por ejemplo como se identifica en un ensayo de clasificación aquí descrito) pueden identificarse. De esta manera, para estudiar el efecto de agentes en desórdenes de proliferación celular, por ejemplo en una prueba clínica, las células pueden aislarse y ARN prepararse y analizarse por los niveles de expresión de receptor-TANGO- 69 y otros genes implicados en el desorden. Los niveles de expresión de gen (es decir un patrón de expresión de gen) pueden cuantificarse por análisis de tinción Northern o RT-PCR, como se describe aquí, o en forma alterna al medir la cantidad de proteína producida, por uno de los métodos que se describen aquí, o al medir los niveles de actividad de receptor-TANGO- 69 u otros genes. En esta forma, el patrón de expresión de gen puede servir como un marcador, indicativo de la respuesta fisiológica de las células al agente. De acuerdo con esto, este estado de respuesta puede determinarse antes, y en diversos puntos durante el tratamiento del individuo con el agente .

En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para verificar la efectividad de tratamiento de un sujeto con un agente (por ejemplo, un agonista, antagonista, peptidomimético, proteína, péptido, ácido nucleico, pequeña molécula, u otra droga candidata identificada por los ensayos de clasificación aquí descritos) que comprende las etapas de (i) obtener una muestra pre-administración de un sujeto antes de administración del agente; (ii) detectar el nivel de expresión de una proteína de receptor-TANGO- 69 , ARNm, o ADN genómico en la muestra de pre-administración; (iii) obtener una o más muestras post-administración del sujeto; (iv) detectar el nivel de expresión o actividad de la proteína de receptor-TANGO- 69 , ARNm, o ADN genómico en las muestras post-administración; (v) comparar el nivel de expresión o actividad de la proteína de receptor-TANGO-69 , ARNm, o ADN genómico en la muestra de pre-administración con la proteína de receptor-TANGO- 69 , ARNm, o ADN genómico en la muestra o muestras de post-administración; y (vi) alterar la administración del agente al sujeto de conformidad. Por ejemplo, una administración incrementada del agente puede ser conveniente para incrementar la expresión o actividad del receptor-TANGO-69 a superiores niveles que los detectados, es decir para incrementar la efectividad del agente. En forma alterna, una administración disminuida del agente puede ser conveniente para disminuir la expresión o actividad de receptor-TANGO- 69 a menores niveles que los detectados, es decir para disminuir la efectividad del agente . C. Métodos de Tratamiento La presente invención proporciona tanto métodos profilácticos como terapéuticos de tratar a un sujeto en riesgo de (o susceptible a) de un desorden o tener un desorden asociado con expresión o actividad de receptor-TANGO- 69 aberrante. Desórdenes asociados con la actividad de receptor-TANGO- 69 disminuida, para los cuales pueden utilizarse agonistas de receptor-TANGO-69 para tratar, incluyen desórdenes proliferativos (por ejemplo carcinoma, linfoma, por ejemplo linfoma folicular) y desórdenes asociados con infección patogénica, por ejemplo infección bacterial (por ejemplo clamidia) , infección parasitaria, e infección viral (por ejemplo infección HSV) . Desórdenes asociados con actividad incrementada de receptor-TANGO- 69 también incluyen inmuno desórdenes, por ejemplo desórdenes de inmunodeficiencia (por ejemplo HIV) y desórdenes virales (por ejemplo infección por HSV) . Desórdenes asociados con actividad incrementada de receptor-TANGO- 69 , para los cuales pueden utilizarse antagonistas de receptor-TANGO- 69 para tratar, incluyen inmuno desórdenes, por ejemplo desórdenes autoinmunes (por ejemplo artritis, rechazo de injerto (por ejemplo rechazo de alo-injerto) , desórdenes de célula T (por ejemplo SIDA) ) y desórdenes inflamatorios (por ejemplo infección bacteriana, psoriasis, septicemia, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis) , y desórdenes inflamatorios alérgicos (por ejemplo asma, psoriasis) ) . Desórdenes asociados con actividad disminuida de receptor-TANGO-69 también incluyen desórdenes apoptósicos, (por ejemplo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus dependiente de insulina) desórdenes citotóxicos, choque séptico, caquexia, y desórdenes proliferativas (por ejemplo cánceres de célula B estimulados por TNF) . Otros desórdenes asociados con receptor-TANGO- 69 incluyen desórdenes relacionados a TNF (por ejemplo miocarditis aguda, infarto al miocardio, falla cardíaca congestiva, desórdenes de célula T (por ejemplo dermatitis, fibrosis) ) , desórdenes diferenciativo y apoptósico y desórdenes relacionados a angiogenésis (por ejemplo formación de tumor y/o metástasis, cáncer) . Moduladores de expresión y/o actividad de receptor-TANGO- 69 pueden utilizarse para tratar estos desórdenes. 1. Métodos Prolilácticos En un aspecto, la invención proporciona un método para evitar en un sujeto, una enfermedad o condición asociada con expresión o actividad de receptor-TANGO- 69 aberrante, al administrar al sujeto un agente que modula la expresión receptor-TANGO- 69 o al menos una actividad de receptor-TANGO- 69. Sujetos con riesgo por una enfermedad que se provoca o contribuye por una expresión o actividad de receptor-TANGO- 69 aberrante pueden identificarse por ejemplo por cualquiera o una combinación de ensayos de diagnóstico o pronóstico, como se describe aquí. La administración de un agente profiláctico puede ocurrir antes de la manifestación de síntomas característicos de lo aberrante del receptor-TANGO-69 , tal que se evite una enfermedad o desorden o en forma alterna se retarda su avance. Dependiendo del tipo de lo aberrante del receptor-TANGO- 69, por ejemplo un agonista de receptor-TANGO- 69 o agente antagonista de receptor-TANGO-69 puede utilizarse para tratar el sujeto. El agente apropiado puede determinarse con base en ensayos de clasificación aquí descritos. 2. Métodos Terapéuticos Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para modular expresión o actividad de receptor-TANGO- 69 para propósitos terapéuticos. El método modulatorio de la invención involucra contactar una célula con un agente que modula una o más de las actividades de la proteína receptor-TANGO- 69 asociada con la célula. Un agente que modula la actividad de proteína de receptor-TANGO-69 puede ser un agente como se describe aquí, tal como un ácido nucleico o una proteína, un ligando connato de origen natural de una proteína de receptor-TANGO- 69 , un péptido, un péptido mimético receptor-TANGO-69 u otra pequeña molécula. En una modalidad, el agente estimula una o más de las actividades biológicas de la proteína de receptor-TANGO-69. Ejemplos de estos agentes estimuladores incluyen proteína de receptor-TANGO-69 y una molécula de ácido nucleico que codifica receptor-TANGO-69 que se ha introducido en la célula. En otro modalidad, el agente inhibe una o más de las actividades biológicas de la proteína de receptor-TANGO- 69. Ejemplos de estos agentes inhibitorios incluyen moléculas de ácido nucleico de receptor-TANGO- 69 antisentido y anticuerpos de anti-receptor-TANGO-69. Estos métodos modulatorios pueden realizarse in vi tro (por ejemplo al cultivar la célula con el agente) o en forma alterna in vivo (por ejemplo al administrar el agente a un sujeto) . Como tal, la presente invención proporciona métodos para tratar un individuo afectado con una enfermedad o desorden, caracterizados por expresión o actividad aberrante de una proteína de receptor-TANGO-69 o molécula de ácido nucleico. En una modalidad, el método involucra administrar un agente (por ejemplo un agente identificado por un ensayo de clasificación aquí descrito) o combinación de agentes que modulan (por ejemplo regulan en forma ascendente o descendente) la expresión o actividad de receptor-TANGO- 69.

En otra modalidad, el método involucra administrar una proteína de receptor-TANGO-69 o molécula de ácido nucleico como terapia para compensar una expresión o actividad de receptor-TANGO- 69 reducida o aberrante. Es conveniente el estímulo de la actividad de receptor-TANGO- 69 en situaciones en donde el receptor-TANGO- 69 se regula en forma descendente de manera anormal y/o en donde la actividad de receptor-TANGO- 69 incrementada probablemente tenga un efecto benéfico. Por el contrario la inhibición de la actividad de receptor-TANGO- 69 es conveniente en situaciones en donde el receptor-TANGO- 69 se regula en forma ascendente de manera anormal y/o en donde la actividad de receptor-TANGO- 69 disminuida probablemente tenga un efecto benéfico. Esta invención además se ilustra por los siguientes ejemplos que no habrán de considerarse como limitantes. El contenido de todas las referencias, patentes y solicitudes de patentes publicadas citadas a través de esta solicitud, aquí se incorpora por referencia. Ejemplos Ejemplo 1: Aislamiento y Caracterización de sHVEMl , SHVEM2. SHVEM3 y ADNcs mHVEM2 Humanos Los ADNcs que codifican sHVEMl y SHVEM2 se identificaron por una biblioteca ADNc de célula endotelial de aorta humana. Células endoteliales de aorta humana (Clonetics Corporation; San Diego, CA) se expandieron en cultivo con Medio de Crecimiento de Células Endoteliales (EGM; Clonetics Corporación) de acuerdo con las recomendaciones del proveedor. Cuando las células alcanzaron aproximadamente 80-90% de confluencia, se estimularon con TNF (10 ng/ml) y cicioheximida (CHI; 40 microgramos/ml) por 4 horas. ARN total se aisla utilizando el equipo RNeasy Midi Kit (Qiagen, Inc.; Chatsworth, CA) , y la fracción poli A+ de ARN total se purificó adicionalmente utilizando perlas Oligotex (Qiagen, Inc.) . Tres microgramos de ARN poli A+ se emplearon para sintetizar una biblioteca ADNc empleando el equipo Superscript cDNA Synthesis (Gibco BRL, Inc.; Gaithersburg, MD) . ADN complementario se clonó direccionalmente en el plásmido de expresión pMET7 utilizando los sitios Salí y Notl en el polienlazador para construir una biblioteca de plásmidos. Transformantes se recolectaron aleatoriamente y desarrollaron para un secuenciado de un solo paso. Un secuenciado completo de uno de los ciónos reveló un inserto ADNc de 1.9 kb aproximadamente, con un marco de lectura abierto de 579 pares base pronosticado para codificar una proteína de 193 amino ácidos novedosa, sHVEMl. Un secuenciado completo de otro clon reveló un ADNc inserto ADNc de aproximadamente 1.6 kb con un marco de lectura de 591 pares base pronosticado para codificar una proteína novedosa de 197 amino ácidos, sHVEM2. Los ADNcs que codifican SHVEM3 y mHVEM2 se identificaron en una biblioteca de reacción de linfocitos mixtos humanos. La biblioteca se preparó como sigue: 50 ml de sangre periférica se recolectaron de 22 donadores voluntarios en tubos heparinizados y células mononucleares se aislaron utilizando Histopaque 1077 (Sigma) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se recolectaron células y las células CD19+ B se retiraron por selección positiva utilizando perlas MACS y una columna de separación VS+ (Miltenyi Bíotec, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Células CD19- se resuspendieron a 10X106 células por ml en FBS al 10% RPMI suplementado con antibióticos y L-glutamina. Se incubaron células a 37°C en un incubador humidificado y cosecharon a 4,14 y 24 horas. ARN total se aisla utilizando lisis de isotiocianato de guanidinio/beta-mercaptoetanol y centrifugación con gradiente de cloruro de cesio. Después de tratamiento de ADNasa, la fracción poli A+ de ARN total se purificó adicionalmente utilizando perlas Oligotex (Qiagen, Inc.) . 4.4 microgramos de ARN poli A+ se utilizando paras sintetizar una biblioteca ADNc empleando Superscript cDNA Synthesis kit (Gibco BRL, Inc.; Gaithersburg, MD) . ADN complementario se clonó direccionalmente en el plásmido de expresión pMET7 utilizando los sitios Salí y Notl en el polienlazador para construir una biblioteca de plásmidos. Transformantes se recogieron aleatoriamente y desarrollaron para secuenciado de un solo paso. Secuenciado completo de dos de estos ciónos reveló sHVEM3 y mHVEM2. Ejemplo 2: Distribución de ARNm de sHVEMl en Tejidos Humanos La expresión del gen sHVEMl se analiza utilizando hibridización de tinción Northern. Ya que sHVEMl y sHVEM2 exhiben alta identidad de secuencia, se espera que el uso de una sonda nucleótido sHVEMl también revela el patrón de expresión de sHVEM2. El gen completo que codifica sHVEMl se emplea como una sonda. La sonda se preparó al digerir el plásmido pMET7-sHVEMl para cortar el ADNc sHVEM2 de toda la longitud. Este fragmento se etiquetó radioactivamente con 32P-dCTP utilizando el Prime-It kit (Stratagene; La Jolla, CA) de acuerdo con las instrucciones del proveedor para crear una sonda sHVEMl . La sonda sHVEMl se agregó a filtros que contienen un ARN total de células endoteliales de vena umbilical humana (HWEC) (Clonetics Corporation, Walkersville, MD) , células HVEC estimuladas por TNF (estimuladas con 100 ng/ml de TNF por 4 horas) , células HMC (una línea de células basal humana) , y células HMC estimuladas por TNF. Los filtros se incubaron en solución de hibridización ExpressHyb (Clontech; Palo Alto, CA) y lavaron con alto control estricto de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Estos estudios revelan que sHVEMl se expresa como una transcripción de aproximadamente 2 kb en células HMC estimuladas y no estimuladas TNF y HVECs estimuladas con TNF. Transcripciones secundarias de 3 kb y 4 kb también se observaron en células HMC estimuladas con TNF y células HMC no estimuladas. No se observó transcripción de ARNm sHVEMl en HUVECs sin estimular. Ejemplo 3: Modulación de Unión de LIGHT a mHVEM por Receptor-TANGO- 69 Ensayos de unión tales como aquéllos descritos por Frankie y colaboradores. (1990) Science 350:123-135, se realizaron para determinar si la proteína de receptor-TANGO-69 modula la unión de LIGHT a mHVEM. En el ensayo de unión, LIGHT radioetiquetado, en la presencia y ausencia del receptor-TANGO- 69 , se agrega a células expresando el mHVEM ligado a membrana. La extensión en la cual LIGHT etiquetado liga a mHVEM, se evalúa. Brevemente, para realizar el experimento, células tales como células CHO-Kl se transfectan con un plásmido de expresión mHVEM. LIGHT Radioetiquetado primero se incuba con receptor-TANGO-69 y luego la mezcla se incuba con células de expresión mHVEM. Después un tiempo predeterminado, las células se lavan y LIGHT radioetiquetado sin ligar, se retira. La extensión a la cual el LIGHT radioetiquetado liga células, se evalúa por conteo directo o conteo de destelleo y compara con la extensión en la cual el LIGHT en la ausencia de receptor-TANGO-69 liga las células. Estudios de unión también pueden emplearse para probar si el receptor-TANGO-69 tiene la capacidad para bloquear la unión de LTa a mHVEM. Ejemplo 4: Modulación de Entrada de Virus Herpes por Células de Receptor-TANGO- 69 Ensayos de infectividad, tales como aquéllos descritos por Montgomery y colaboradores, (Cell (Célula) 87:427-436, 1996) pueden utilizarse para determinar si el receptor-TANGO- 69 influencia la infectividad de HSV. En este ensayo de infectividad, la entrada de HSV-1 en células se evalúa utilizando HSV recombinante que tiene un gen lacZ de E. coli bajo el control del promotor ICP4 HSV-1. Una vez que el HSV entra a las células, la expresión de ß-galactosidasa se induce y la cantidad de actividad de ß-galactosidasa es proporcional a la cantidad de virus que entran a las células. Para realizar experimento, células tales como CHO-Kl se transfectan con un plásmido de expresión mHVEM. Las células luego se exponen a una mezcla de receptor-TANGO-69 y HSV recombinante. Después de un período de tiempo predeterminado, por ejemplo 2 horas, se cuantifica la actividad de ß- galactosidasa. La cuantificación de ß-galactosidasa puede medirse utilizando un substrato ß-galactosidasa, por ejemplo o-nitrofenil ß-D-glucopiranido (ONPG, 3 mg/ml) . La reacción se verifica por espectrometría a diversos puntos en tiempo después de la adición de ONPG para definir el intervalo sobre el cual la generación de producto es lineal con el tiempo (lector Dynatech ELISA) . En forma alterna, el substrato de ß-galactosidasa X-gal se emplea. X-gal genera un producto de reacción azul insoluble. En este caso, después de infección las células se fijan, permeabilizan e incuban con X-gal. Ejemplo 5: Preparación de Proteínas de Fusión de Receptor-TANGO- 69 Vector de proteína de fusión de receptor-TANGO- 69 humano (sHVEMl) /hIgGIFc se construye por PCR. El marco de lectura abierto de toda la longitud de receptor-TANGO- 69 secretado se amplificó PCR a partir de la secuencia Kozak antes de la primer metionina al residuo amino ácido antes del codón de parada utilizando cebadores PCR, X e Y. Esto corresponde a inicio en la secuencia de proteína MEPPGD....a SQTDLstop. (La secuencia de cebador 5' fue: (X) 5' TTTTTCTCGAGGCCATGGAGCCTCCTGGAGAC 3' (ID de SEC NO: 57) . El cebador PCR 3' (que contiene el enlazador 3 a l a n i n a ) f u e : ( Y ) 5 ' TTTTTGGATCCGCTGCTGCGAGGTCTGTCTGACTTTTCC 3' (ID de SEC NO: 58)) . El cebador PCR 3' contiene un enlazador 3 alanina en la unión del receptor-TANGO-69 y el dominio IgGl Fc humano, que se inicia en los residuos: DPE . La secuencia genómica del dominio IgGl Fc humano se liga junto con el producto PCR en un vector pCDM8 para expresión transitoria. La construcción ADN secuenciada se transfectó en forma transitoria en células HEK 293T en placas de 150mM utilizando Lipofectamine (GIBCO/BRL) de acuerdo con el protocolo del fabricante. 72 horas después de transfección, el medio acondicionado libre de suero (OptiMEM, Gibco/BRL) se cosecha, centrifuga y filtra. El análisis de los sobrenadantes en tinción Western utilizando un anticuerpo policlonal anti-IgG Fc humano, mostró cantidad significante de la proteína de fusión receptor-TANGO-69:Fc en el sobrenadante, demostrando secreción mediada por el péptido de señal nativo. El aislamiento de la proteína de fusión se realiza con un esquema de purificación de una etapa utilizando la afinidad del dominio IgGl Fc humano a la proteína A. El medio acondicionado se pasa sobre una columna POROS A (4.6 X 100 mm, PerSeptive Biosystems) la columna luego se lavó con PBS, pH 7.4 y eluye con glicina 200 mM, pH 3.0. Un gasto de flujo constante de 7 mL/minuto se mantiene a través del procedimiento. Fracciones eluídas con absorbancia de 280 nm mayor que el fondo luego se analizaron en geles SDS-PAGE. Las fracciones que contienen T198 humano : Fc se recolectaron y dializaron en tuberías de diálisis de 8000 MWCO contra 2 cambios de 4L de PBS, pH 7.4 a 4°C con agitación constante. El material intercambiado amortiguado luego se filtró estéril (0.2 µm, Millipore) y congeló a -80°C. Proteína purificada ligada a membrana PVDF se secuenció para análisis de amino ácido N-terminal en un instrumento PE Applied Biosystems Modelo 494 Procise utilizando secuenciado de química de proteínas basado en Edman. Los residuos de amino ácidos se analizaron por HPLC (columna Spherogel micro PTH 3 mieras) y determinado por separación y altura de pico en comparación con normas. Los primeros 10 residuos del extremo-N de la proteína de receptor-TANGO-69 maduro humano: Fc son PALPSCKEDE . Análisis de tinción SDS-PAGE/Coomassie del material purificado muestra una molécula que migra más lento que el marcador de 60 kDa y más rápido que el marcador de 148 kDa en el cóctel de normas de peso molecular MultiMark de Novex. La proteína de fusión de receptor-TANGO-69 humano: Fc corre aproximadamente 65-70 kDa respecto a una curva standard definida por este mismo juego de marcador. El peso de molécula relativo de la porción Fc de esto es aproximadamente 37 kDa. La diferencia en el tamaño del receptor-TANGO-69 ; Fc y Fc por SDS-PAGE, de esta manera es aproximadamente 28-33 kDa, que es mayor que el tamaño pronosticado del polipéptido receptor-TANGO-69 humano secretado después de escisión del péptido de señal (157 amino ácidos) . De esta manera, el peso molecular relativo del receptor-TANGO- 69 : Fc es consistente con glicosilación a cualquiera o ambos de los dos sitios de glicosilación N-enlazados de consenso. Equivalentes Aquéllos con destreza en la especialidad reconocerán o serán capaces de evaluar, utilizando nada más que experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las modalidades específicas de la invención aquí descrita. Estos equivalentes se pretenden abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES 1. Una molécula de ácido nucleico aislada seleccionada del grupo que consiste de: a) una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que es al menos 89.5% idéntica a la secuencia de nucleótidos de ID de SEC NO: 1, ID de SEC NO: 17, el inserto de ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 98821, el inserto de ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207173, o su complemento; b) una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucléotidos que es al menos 58% idéntico a la secuencia de nucléotido de ID de SEC NO: 29, el inserto de ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207172, o su complemento; c) una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótido que es al menos 76% idéntica a la secuencia de nucleótido de ID de SEC NO: 41, el inserto de ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207171, o su complemento; d) una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que es al menos 70% idéntica a la secuencia de nucleótidos de ID de SEC NO: 3, ID de SEC NO: 19, ID de SEC NO: 31, o su complemento; e) una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que es al menos 92% idéntica a la secuencia de nucleótidos de ID de SEC NO: 43, o su complemento; y f) una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido que comprende la secuencia de amino ácido de ID de SEC NO:
2. 2, ID de SEC NO: 4, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 20, una secuencia de amino ácido codificada por el inserto de ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 98821, una secuencia de amino ácidos codificada por el inserto de ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207173, o una secuencia de amino ácidos codificada por el inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207172, o una secuencia de amino ácido codificada por el inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207171. 2. La molécula de ácido nucleico aislada de conformidad con la reivindicación 1, que se elige del grupo que consiste de: a) un ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótido de ID de SEC NO: 1, ID de SEC NO:
3. 3, ID de SEC NO: 17, ID de SEC NO: 19, ID de SEC NO: 29, ID de SEC NO: 31, ID de SEC NO: 41, ID de SEC NO: 43, el inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 98821, el inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207173, el inserto de ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207172, el inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207171, o su complemento; y b) una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido que comprende la secuencia de amino ácidos de ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 4, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 20, ID de SEC NO: 30, ID de SEC NO: 32, ID de SEC NO: 42, ID de SEC NO: 44, una secuencia de amino ácido codificada por el inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 98821, una secuencia de amino ácidos codificada por el inserto ADNc del plásmido depositada con ATCC como Número de Acceso 207173, una secuencia de amino ácido codificada por el inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207172, o una secuencia de amino ácido codificada por el inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207171. 3. La molécula de ácido nucleico aislada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende secuencias de ácido nucleico vector.
4. 4. La molécula de ácido nucleico aislada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende secuencias de ácido nucleico que codifican un polipéptido heterólogo.
5. 5. Una célula huésped que contiene la molécula de ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 1.
6. 6. La célula huésped de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque es una célula huésped de mamífero.
7. 7. Una célula huésped de mamífero no humano que contiene la molécula de ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 1.
8. 8. Un polipéptido aislado que se selecciona del grupo que consiste de: a) un polipéptido que se codifica por una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que es al menos 70% idéntica a un ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótido de ID de SEC NO: 3, ID de SEC NO: 19, ID de SEC NO: 31, o un complemento de los mismos; b) un polipéptido que se codifica por una molécula de ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótidos que es al menos 92% idéntica a un ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótido de ID de SEC NO: 43 o su complemento; y c) un polipéptido que comprende la secuencia de amino ácido de ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 4, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 20, ID de SEC NO: 30, ID de SEC NO: 32, ID de SEC NO: 42, o ID de SEC NO: 44.
9. 9. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende la secuencia de amino ácido de ID de SEC NO: 2, ID de SEC NO: 4, ID de SEC NO: 18, ID de SEC NO: 20, ID de SEC NO: 30, ID de SEC NO: 32, ID de SEC NO: 42, o ID de SEC NO: 44, una secuencia de amino ácidos codificada por el inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 98821, una secuencia de amino ácido codificada por el inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207173, una secuencia de amino ácido codificada por el inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207172, o una secuencia de amino ácido codificada por el inserto ADNc del plásmido depositado con ATCC como Número de Acceso 207171.
10. 10. El polipéptido de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque además comprende secuencias de amino ácido heterólogas.
11. 11. Un anticuerpo que liga selectivamente a un polipéptido de conformidad con la reivindicación 8.
12. 12. Un método para producir un polipéptido que comprende cultivar la célula huésped de la reivindicación 5, bajo condiciones en donde la molécula de ácido nucleico se expresa.
13. 13. Un método para detectar la presencia de un polipéptido de la reivindicación 8, en una muestra, caracterizado porque comprende: a) contactar la muestra con un compuesto que liga selectivamente a un polipéptido de la reivindicación 8; y b) determinar si el compuesto liga al polipéptido en la muestra.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto que liga al polipéptido es un anticuerpo.
15. 15. Un equipo que comprende un compuesto que liga selectivamente a un polipéptido de la reivindicación 8 e instrucciones para uso.
16. 16. Un método para detectar la presencia de una molécula de ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 1 en una muestra, caracterizado porque comprende las etapas de: a) contactar la muestra con una sonda o cebador de ácido nucleico que hibridiza selectivamente a la molécula de ácido nucleico; y b) determinar si la sonda de ácido nucleico o cebador ligan a una molécula de ácido nucleico en la muestra.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la muestra comprende moléculas de ARNm y se contacta con una sonda de ácido nucleico.
18. 18. Un equipo que comprende un compuesto que hibridiza selectivamente a una molécula de ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 1, e instrucciones para uso .
19. 19. Un método para identificar un compuesto que liga a un polipéptido de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende las etapas de: a) contactar un polipéptido, o una célula que expresa un polipéptido de la reivindicación 8 con un compuesto de prueba; y b) determinar si el polipéptido liga al compuesto de prueba.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la unión del compuesto de prueba al polipéptido se detecta por un método seleccionado del grupo que consiste de: a) detectar la unión en forma directa de la unión de polipéptido/compuesto de prueba; b) detectar la unión utilizando un ensayo de unión por competencia; c) detección de unión utilizando un ensayo para transducción de señal mediada por receptor-TANGO-69.
21. 21. Un método para modular la actividad de un polipéptido de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende contactar un polipéptido o una célula que expresa un polipéptido de la reivindicación 8, con un compuesto que liga al polipéptido en una concentración suficiente para modular la actividad del polipéptido .
22. 22. Un método para identificar un compuesto que modula la actividad de un polipéptido de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende: a) contactar un polipéptido de la reivindicación 8 con un compuesto de prueba; y b) determinar el efecto del compuesto de prueba en la actividad del polipéptido para de esta manera identificar un compuesto que modula la actividad del polipéptido.