MXPA01001991A - Oxo-piridoimidazol-carboxamidas:ligandos del receptor cerebral gaba - Google Patents
Oxo-piridoimidazol-carboxamidas:ligandos del receptor cerebral gabaInfo
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Abstract
Se describen compuestos de la fórmula I, o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, en donde R1-R4 y A son definidos aquí, en el cual, los compuestos son agonistas, antagonistas o agonistas inversos altamente selectivos para los receptores cerebrales GABAa o los profármacos de agonistas, antagonistas o agonistas inversos para los receptores cerebrales GABAa y son, por lo tanto, empleados en la diagnósis y tratamiento de la ansiedad, Síndrome de Down, depresión, sueño, alteraciones del conocimiento y ataques, sobredosis con fármacos de benzodiazepina y para el incremento de la agudeza.
Description
OXO-PIRIDO MIDAZOL-CARBOXAMIDAS : LIGANDOS DEL RECEPTOR CEREBRAL GABA
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos oxo-pir idoimidazol -carboxamida s , los cuales selectivamente se enlazan a los receptores GABAa. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y al uso de tales compuestos en el incremento de la agudeza y tratamiento de la ansiedad, sobredosis de los fármacos del tipo benzodiazepina, Síndrome de Down, depresión y sueño, ataques y alteraciones cognitivas o del conocimiento. Se describe la interacción de ciertas oxo-pir idoimida zol -carboxamidas de la invención substituidas con un sitio de enlace GABA, el receptor de benzodiazepina (DBZ) . Esta interacción resulta en las actividades farmacológicas de estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN E l á c i d o ?- ami n o b u t í r i c o ( GABA ) , e s
REF. NO. 127624 considerado como uno de los mayores transmisores del aminoácido inhibidor en el cerebro de los mamíferos. Más de 40 años han transcurrido desde que se demostró su presencia en el cerebro (Roberts & Frankel, J. Biol. Chem. 187 : 55-63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187 : 65-69, 1950) . Desde ese tiempo, un enorme esfuerzo se ha destinado para implicar el GABA en la etiología de las alteraciones de ataques, sueño, ansiedad y entendimiento (Tallman and Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8_: 21-44, 1985) . Ampliamente, aunque desigualmente, distribuido a través del cerebro del mamífero, el GAB se dice ser un transmisor a aproximadamente 30% de la sinapsis en el cerebro. El GABA media muchas de estas acciones a través de un complejo de proteínas localizadas tanto en los cuerpos celulares como en las terminaciones nerviosas; estos son llamados receptores GABAa. Las respuestas p o st s i nápt i ca s para GABA son mediadas a través de alteraciones en la conductancia del cloruro que de manera general, aunque no invariablemente, conduce a la hiperpolar i zación de la célula. Los fármacos que interactúan con el receptor GABAa, pueden poseer un espectro de actividades farmacológicas dependiendo de sus habilidades para modificar la acción de GABA. Las 1 , 4 -benzodiazepinas , tales como el diazepan, continúan estando entre los fármacos más ampliamente usados en el mundo como anxiolíticos, sedativos hinópticos, relajantes musculares y anticonvulsionantes. Un número de estos compuestos son fármacos extremadamente potentes; tal potencia indica un sitio de acción con una alta afinidad y especificidad para los receptores individuales. Los estudios elec t rofis iológicos anteriores, indican que una mayor acción de las benzodiazepinas fue un incremento de la inhibición de GABAergico. Recientemente, aquellos compuestos que poseen actividad similar a las benzodiazepinas son llamados agonistas. Los compuestos que poseen actividad opuesta a las benzodiazepinas son llamados agonistas inversos, y los compuestos que bloquean ambos tipos de actividad han sido llamados antagonistas. Las subunidades del receptor GABAa se han clonado de genotecas ADNc humana y bovina (Schoenfield et al., 1988; Duman et al., 1988) .
Un número de cADNs se identificaron como subunidades del complejo receptor GABAa por clonación y expresión. Estos están ca t egor i zados en a, ß, ?, d, e, y proporcionan una base molecular para la heterogeneidad del receptor GABAa y farmacología regional distintiva (Shivvers et al., 1980; Levitan et al., 1989) . La subunidad ? parece habilitar los fármacos como las benzodiazepinas para modificar las respuestas GABA (Pritchett et al., 1989) . La presencia de coeficientes Hill bajos en el enlace de los ligandos al receptor GABAa indica perfiles únicos de la acción farmacológica específica del subtipo. Con el descubrimiento del "receptor" para las benzodiazepinas y la subsecuente definición de la naturaleza de la interacción entre GABA y las benzodiazepinas, parece que las interacciones importantes del comportamiento de las benzodiazepinas con sistemas neut ro transmi s or e s diferentes son debidas en gran parte, a la capacidad incrementada del GABA mismo para modificar estos sistemas. Cada sistema modificado, en cambio, puede estar asociado con la expresión de una conducta.
Dependiendo del modo de interacción, estos compuestos son capaces de producir un espectro de actividades (ya sea sedativas, anxi olí t icas , y ant i convulsionan tes , o insomnios, ataques y ansiedad ) . La Patente Estadounidense No. 5,639,760, Publicación PCT WO 94/04532, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 99 6 , 6_ (3), 333-338, y J. Med. Chem. 1 995 , 3_8_ (1), 16-29, describe derivados de 3-oxo-pirido [ 1 , 2 -a ] -bencimida zol - 4 -carboxi lo y 4-oxo-azepino [1, 2-a] -bencimidazol-5-carboxilo, útiles como relajantes musculares, hinópti eos /sedativos, anxiolíticos, ant i convulsionantes /ant i epilépticos, antiembriagantes, y antídotos para las sobredosis con benzodiazepinas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula I, los cuales interactúan con un sitio de enlace GABAa, el receptor de benzodiazepina . Esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I. La invención también proporciona compuestos útiles en la diagnosis y tratamiento de la ansiedad, Síndrome de Down, depresión, sueño, alteraciones del conocimiento y ataques, sobredosis con fármacos de benzodiazepina y para el incremento de la agudeza. En consecuencia, una modalidad amplia de la invención se dirige a compuestos de Fórmula I:
e n do n de
representa un sistema de anillo que contiene carbocíclico, el cual es opcionalmente substituido con hasta dos grupos Ri y R2; Ri y R2 son lo mismos o diferentes y representan halógeno, alquilo Ci-Cß, alcoxi Ci-Cß/ cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido con NR5R6 ; Rs y Rß son lo mismos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo Ci-Cß. cicloalquilo C3 - C7 ; o Rs y Rd pueden ser tomados juntos para formar un nitrógeno que contiene un anillo que tiene de 5-7 elementos; R3 representa hidrógeno, alquilo Ci-Cß, alcoxiCi- Cßalqui 1 o ( Ci-C 6 ) . cicloalquilo C3-C7, o cicloalcoxiC3-C a 1 quil oCi-Cß cicloalquilo C3- C7, en donde cualquier R3 con la excepción de hidrógeno, puede ser substituido con R5 6; y R es arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Cß. cicloalquilo C3-C7, mono o dial qui 1 amino ( Ci-Ce ) , o alcoxi Ci-Cß o cicloalcoxi C3-C7, cualquiera de los cuales puede ser substituido con NRsRe; con la condición de que (i) si R3 no es substituido con NR5R6, entonces cualquiera de Ri o R es substituido con NR5Re;
(ii) si R no es substituido con NR5R6. entonces cualquiera de Ri o R3 es substituido con NR5R6. (iii) si Ri no es substituido con NR5R6, entonces cualquiera de R2 o R4 es substituido con NR5Re; y (iv) si R3 no es substituido con NR5R6, R es arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Cß. cicloalquilo C3-C7, mono o dialquilamino ( Ci-Ce) o alcoxi Ci-Cß o cicloalcoxi C3-C7, cualquiera de los cuales puede ser substituido con NR5R6.
Estos compuestos son agonistas, antagonistas o agonistas inversos altamente selectivos, para los receptores cerebrales GABAa o profármacos de agonistas, antagonistas o agonistas inversos para los receptores cerebrals GABAa. Estos compuestos son útiles en la diagnosis y tratamiento de la ansiedad, Síndrome de Down, depresión, sueño, alteraciones del conocimiento y ataques, sobredosis con fármacos de bezodia zepina y para el incremento de la agudez a .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los nuevos compuestos abarcados por la invención pueden ser descritos por la Fórmula general I expuesta anteriormente o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables. La invención proporciona compuestos con la Fórmula II que están dentro del campo de la
Fórmul a I :
II
en donde : Ri, R2, R3 y R son como se definen anteriormente . Además , la invención proporciona compuestos de la Fórmula III
III
en donde Ri, R2, R3 y R son como se definen anteriormente y n es 1, 2 o 3. La presente invención también abarca compuestos de la Fórmula IV:
IV
en donde R2, R3, R4 , R5 y Re son como se definen anteriormente, y Y es alquilo Ci-Cß. alcoxi C1-C6. cicloalquilo C3-_7 o cicloalcoxi C3-C7.
Además, la invención proporciona compuestos de Fórmula V:
en donde Ri, R2, R5 y ß son como se definen anteriormente y R. es arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Cß. cicloalquilo C3-C7, mono o dialqui lamino ( Ci-Cd ) . o alcoxi C1-C6 o cicloalcoxi C3-C7, cualquiera de los cuales puede ser substituido con NR5R6; y X es alquilo Ci-Cß. alcoxi C1-C6. alquilCi-Cß alcoxi (Ci-Cß) . cicloalquiloC3-C7 , o cicloalcoxi C3~C7.
Además , la invención proporciona compuestos de la Fórmula VI
VI
Ri, R2 y R3 son como se definen anteriormente y G representa :
i) un grupo de la fórmula
en donde R7. R7', Re, Rs', son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7, -ORio o - NR11R12; o Rs y R9 tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo (hetero) cíclico, en donde RIO es alquilo Ci-Cß o cicloalquilo C3-C7; y R11 y R?2 son los mismos o diferentes y
representan hidrógeno, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C -C7, o R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3-7 elementos ; 15 (ii un grupo de la fórmula
en donde X, R7 , R7-, R8-, R9, y NRnR_2 son
como se definen anteriormente;
(iii) un grupo de la fórmula
en donde X, R7 , Rv, Re, Rs', y NRnNR?2
son como se definen anteriormente;
iv) un grupo de la fórmula
en donde R7, R7', Rs, Rß' y R9 son como se definen anteriormente Y R13 y R? independientemente representan
hidrógeno, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7, O R13 y Ri. tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo C3-C7;
(v; un grupo de la fórmula
J llRl2
Re'
en donde X, R7-, Rs, Rs', R9, R12, R? y
NR11NR12 son como se definen anteriormente;
(vi (vi) un grupo de la fórmula
en donde X, R7, R7', Rs, Rß' , R9, R13, R14 y NRnNR?2 son como se definen anteriormente;
(vii) un grupo de la fórmula
en donde X, R7 , R7', Re, Rß', R13, Ru y
NR11NR12 son como se definen anteriormente;
(viii) un grupo de la fórmula 20
en donde X, R7 , R7', Rs, Rs' , R9 y NR11NR12 son como se definen anteriormente y Z es alquileno C2-C6 o alqueni loxi C2- Cßalquilo ( C2-Cd) , o Z puede ser tomada junto con R5 o Re para formar un anillo heterocíclico;
(ix) un grupo de la fórmula
'' rlRgRß
en donde Z, R7 , R7', Rß, Re-, y NR5NR6 son como se definen anteriormente; 20
(x! un grupo de la fórmula
en donde Z, R7', Rs, Rß' , R9, R13, R14 y
NR5NR6 son como se definen anteriormente;
(xi) un grupo de la fórmula
en donde Z, R7 , R7-, Rs-, R9, R13, R14 y NR5NR5 son como se definen anteriormente;
(xii) un grupo de la fórmula:
en donde Z, R7 , R7', Rs, Rß', R13, Ri4 y NR5NR6 son como se definen ant er i o r mente ;
(xiii) un grupo de la fórmula
en donde Q representa un grupo heteroarilo;
(xiv) un grupo de la fórmula
en donde R13, R14 y Q son como se definen anteriormente;
(xv) un grupo de la fórmula
en donde Z, Q, y NR5R6 son como se definen anteriormente;
(xvi) un grupo de la fórmula
en donde Z, Q, R13, R?4 y NR5NR6 son como se definen anteriormente.
Los compuestos referidos de la invención incluyen aquellos de la Fórmula ÍA:
1A
en donde R7 representa hidrógeno, halógeno preferiblemente cloro o fluoro, hidroxi o metilo; RN representa hidrógeno, alquilo C1-C2, alcoxi C?-C2al qui 1 o ( Ci -C2 ) o RaRbNalqui lo ( C1-C3 ) , en donde Ra y Rb independientemente representan hidrógeno o alquiloCi-Cß o RaRbN representa un anillo que contiene nitrógeno C3-C7 en el cual, el anillo es opcionalmente substituido con un átomo de nitrógeno u oxígeno y en el cual, el anillo puede opcionalmente ser además, substituido con alquilo
C i - C ß ; y Rp representa RaRbNalquiloC?-C6 o RaRbNalcoxi ( Ci-Cß) alquilo ( Ci-Cß) , en donde cada Ra y Rb independientemente representan hidrógeno o alquilo Ci-Ce o RaRbN representan un anillo que contiene nitrógeno C3_C7, en el cual el anillo está opcionalmente substituido con un átomo de nitrógeno u oxígeno, y en el cual el anillo puede opcionalmente ser además substituido con alquilo Ci - C 6 ; o Rp representa un grupo de la fórmula:
en donde cada uno de Ai y A2 es independientemente C?-C4, preferiblemente alquileno C2-C3.
Los compuestos particularmente preferidos de Fórmula 1A son aquellos en donde R7 es hidrógeno o flúor; RN es etilo, hidrógeno, metilo, etoxietilo, 2- piperidini let i lo , et ilaminoe t i lo o me tilaminoe t i 1 o ; y RP es
Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la Fórmula IB:
IB
en donde R7 representa hidrógeno, halógeno preferiblemente cloro o flúor, hidroxi o metilo; RN representa hidrógeno, alquilo C?-C2, alcoxi C?-C2alquilo (C?-C2 ) o RaRbNalquilo {C1-C3) , en donde Ra y Rb independientemente representan hidrógeno o alquilo Ci-Ce o RaRbN representa un anillo que contiene nitrógeno C3-C-7 en el cual, el anillo es opcionalmente substituido con un átomo de nitrógeno u oxígeno y en el cual, el anillo puede opcionalmente ser además substituido con alquilo Ci-Ce; y Rs representa RaRbNalquilo (C?-C4 ) , en donde cada Ra y Rb independientemente representan hidrógeno o alquilo Ci-Ce o RaRbN representa un anillo que contiene nitrógeno C3-C7 en el cual, el anillo es opcionalmente substituido con un átomo de nitrógeno u oxígeno y en el cual, el anillo puede opcionalmente ser además substituido con alquilo C1-C6. Por un anillo que contiene nitrógeno C3-C7
(RaRbN representa un anillo que contiene nitrógeno
C3-C7) que es opcionalmente substituido con un átomo de nitrógeno y además substituido con alquilo Ci-Cß, significan anillos tales como 4-metilpiperazinilo o
4 -metilimidazol idinilo .
En ciertas situaciones, los compuestos de Fórmula I pueden contener uno o más carbones asimétricos, de manera que los compuestos pueden existir en diferentes formas es teroisoméricas . Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos u formas ópticamente activas. En estas situaciones, los enantiómeros individuales, es decir, formas ópticamente activas se pueden obtener mediante síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La reducción de los racematos puede ser acompañada por ejemplo, por métodos convencionales tal como cristalización en la presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando por ejemplo, una columna HPLC quiral. Los compuestos representativos de la presente invención, los cuales están abarcados por la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a los compuestos en la Tabla 1 y sus sales de adición acídicas y de base farmacéuticamente aceptables. Además, si el compuesto de la invención se obtiene como una sal de adición acidica, la base libre puede ser obtenida por la basificación de una solución de la sal acídica. Contrariamente, si el producto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, puede ser producida por la disolución de la base libre en un solvente orgánico adecuado y el tratamiento de la solución con un ácido, de conformidad con los procedimientos convencionales para la preparación de sales de adición acídicas a partir de los compuestos de base . Las sales farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluensulfónico, metanosulfónico, nítico, bencoico, cítrico, tartárico, maiéico, hidryódico, alcanoico tal como acético, HOOC- (CH2 ) n-ACOOH en donde n es 0-4, y similares. Las sales de adición de base farmacéutica no tóxicas incluyen sales de bases tales como sodio, potasio, calcio, amonio y similares. Aquellos expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas. La presente invención también abarca los profármacos acilados de los compuestos de Fórmula I. Aquellos expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas las cuales pueden ser empleadas para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas y profármacos acilados de los compuestos abarcados por la Fórmula I . Por alquilo inferior en la presente invención, se sugieren grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1-6 átomos de carbono, tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo .
Por cicloalquilo en la presente invención, se sugieren grupos cicloalquilo que tienen 3-7 átomos de carbono tal como por ejemplo, cilopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo . Por arilo en la presente invención, se sugiere un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo individual (por ejemplo, pentilo), anillos múltiples (por ejemplo bifenilo), o anillos múltiples condensados en los cuales, al menos, uno es aromático (por ejemplo, 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo o fenantrilo) . Por arilalquilo en la presente invención se sugiere una porción de grupo alquilo substituida con un grupo arilo. Por heteroarilalquilo en la presente invención, se sugiere una porción de grupo alquilo substituida con un grupo heteroarilo. Por alcoxi inferior en la presente invención, se sugieren grupos de cadena lineal o ramificada que tienen de 1-6 átomos de carbono, tal como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentilo, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi y 3-metilpentoxi . Por halógeno en la presente invención, se sugiere flúor, bromo, cloro y yodo. Por heteroarilo {heterociclo aromático) en la presente invención, se sugiere uno o más sistemas de anillo aromático de un anillo de 5-, 6-, o 7-elementos que contienen al menos, uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Tales grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, (is ) oxazolilo, piridilo, pirimidinilo,
( iso ) quinolinilo, naftiridinilo, bencimidazolilo, y benzoxazolilo. Ejemplos específicos de grupos heteroarilo son los siguientes:
en donde :
L es nitrógeno o -CR15; T es -NR15, oxígeno o azufre; R7, Rs, R9 , R7' , y Rs' , son como se definen anteriormente; y R15 es hidrógeno, alquilo inferior que tienede 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo inferior que tiene de 3-7 átomos de carbono. La definición de Fórmula I como se muestra en la especificación y como se usa en las reivindicaciones, incluye isómeros posibles, tales como tautómeros y rotámeros . Las Fórmula le e Id ilustran este punto. Por fórmula I, cuando R = H:
Ic Id
Los compuestos representativos de la invención se muestran abajo en la Tabla 1.
Tabl a 1
Los compuestos de fórmula I y sus sales son adecuadas para la diagnosis y tratamiento de la ansiedad, Síndrome de Down, sueño, alteraciones del conocimiento y ataques, y sobredosis con fármacos de benzodiazepina y para el incremento de la agudeza, tanto en humanos y animales no humanos y mascotas domésticas, especialmente perros y gatos y animales de granja tales como ovejas, cerdos y ganado vacuno. Las oxo-piridoimidaz ol -carboxami as de Fórmula I y sus sales son adecuadas para la diagnosis y tratamiento de la ansiedad, Síndrome de Down, depresión, sueño, alteraciones del sueño y ataques, y sobredosis con fármacos de benzodiazepina y para el incremento de la agudeza, tanto en humanos como en animales no humanos y mascotas domésticas, especialmente perros y gatos y animales de granja tales como ovejas, cerdos y ganado vacuno. Los compuestos de la fórmula general I pueden ser administrados oralmente, topicalmente, parenteralmente, por inhalación o atomización o rectalmente en formulaciones de dosificaciones unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. El término parenteral como se usa aquí, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección interesternal o técnicas de infusión. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula general I y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de la Fórmula general I pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos y si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la Fórmula general I, pueden ser en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo como tabletas, trociscos, pastillas, suspenciones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o suaves o suspensiones o elixires. Las composiciones propuestas para uso oral pueden ser preparadas de conformidad con los métodos conocidos en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, los cuales son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sódico; agentes de granulación y desintregrantes por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes enlazantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no ser revestidas o pueden ser revestidas por técnicas conocidas para la desintegración retardadas y absorción en el tracto gastrointestinal y terapia proporcionando una acción sostenida durante un largo periodo. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monoesterato de glicerol o diesterato de glicerol pueden ser empleados . Las formulaciones para uso oral pueden ser presentadas como cápsulas de gelatina dura o suave en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva . Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con los excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectantes puede ser un fosfatido que se origina de manera natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, pro ejemplo heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooletao de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhidridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan de polietileno. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más preservativos, por ejemplo etilo o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes endulzantes, tales como sucrosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas por la suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilico. Los agentes endulzantes tales como aquellos expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar preparaciones orales sabrosas. Estas composiciones pueden ser conservadas por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico . Los polvos dispersables y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más preservativos. Los agentes de dispersión o humectantes y de suspensión, son ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también ser en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que se originan de manera natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidos que se originan de manera natural, por ejemplo frijol de soya, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhidridos, por ejemplo monoleato de sorbitan y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monoleato de sorbitan polioxietileno. Las emulsiones pueden también contener agentes endulzantes y saborizantes.
Las suspensiones y elixires pueden ser formulados con agentes endulzantes por ejemplo, glicerol propilenglicol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones pueden también contener un emoliente, agentes preservativos, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden ser en la forma de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de conformidad con la técnica conocida usando aquellos agentes de dispersión o humectantes y de suspensión adecuados, los cuales han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente parenteralmente no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empelados están el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles son convencionalmente empleados como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite mezclado blando puede ser empleado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oléico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la Fórmula general I pueden también ser administrados en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mediante el mezclado del fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto, se fusionará en el recto para liberar el fármaco.
Tales materiales son manteca de cacao polietilenglicoles.
Los compuestos de la Fórmula general I pueden ser administrados parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y concentración usada, puede ya sea, ser suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como anestésicos locales, preservativos y agentes de amortiguación, pueden ser disueltos en el vehículo. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día empleado en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente (aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente por día) . La cantidad del ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual, variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Las formas de dosificaciones unitarias generalmente contendrán entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específicas para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración y velocidad de excreción, combinación del fármaco y la severidad del padecimiento particular sometido a terapia.
Para la administración a animales no humanos, la composición puede también ser agregada al alimento o agua para beber del animal . Será conveniente formular estas composiciones de alimentos y agua para beber del animal con una dosis de salmonete del fármaco, de manera que el animal toma en una cantidad apropiada la composición junto con esta dieta. Será conveniente presentar la composición como un premezclado para la adición al alimento o agua para beber.
Una ilustración de la preparación de los compuestos de la presente invención se da en el Esquema 1.
Ss quema 1
En el Esquema 1, los substituyentes Ri, R2, R3 y R , llevan las definiciones expuestas anteriormente para la Fórmula I. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los materiales iniciadores pueden ser variados y las etapas adiciones empleados producen compuestos abarcados por la presente invención como se demuestra por los siguientes ejemplos. En algunos casos, la protección de ciertas funcionalidades reactivas puede ser necesaria para alcanzar algunas de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad para tales grupos protectores será aparentes para aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica así como también las condiciones necesarias para atacar y remover tales grupos . La descripción de esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, están incorporadas aquí por referencia. La invención está ilustrada además por los siguientes ejemplos, los cuales no están construidos como limitantes de la invención en su ámbito o campo a los procedimientos específicos descritos en ella. Los materiales iniciadores y varios intermediarios pueden ser obtenidos a partir de fuentes comerciales, preparados de fuentes orgánicas y/o inorgánicas comercialmente disponibles, o preparadas usando métodos sintéticos conocidos. Los ejemplos representativos de los métodos para la preparación de intermediarios de la invención están expuestos a continuación.
EJEMPLO 1 El l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]bencimidazol-4-carboxilato de etilo se preparó de conformidad con el procedimiento de literatura
(Marynoff et al, J. Med. Chem., 1995., 38, 16-20;
Marynoff, McCOmsey, y Winston, Wo 94/04532).
E JEMPLO 2
El clorhidrato de 2-dimetilaminoetilcloruro se agitó con 10M de NaOH acuoso (4 mL) y éter (20 mL) por una hora. La capa de éter se decantó y la capa acuosa se lavó con éter (10 ml ) . Las capas de éter combinadas se secaron sobre Na2S0 , se decantaron y trataron con tamices moleculares durante la noche. A una suspensión de 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxilato de etilo (1.3 g, 5 mmol) en DMF (25 mL) se agregó en una porción la solución etérea. La mezcla de reacción se agitó por 15 minutos, después se agregó en una porción, una suspensión de hidruro de sodio (0.6 g, 15 mmol, 60% en aceite) en DMF (5 mL) . Después de la agitación a temperatura ambiente por 15 minutos, la mezcla se calentó a 110°C por 2 horas. La mezcla se enfrió, se concentró y se agregó agua (20 mL) . La mezcla resultante se extrajo 2X con cloroformo (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar 5- (2-dimetilaminoetil )-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a] bencimidazol-4-carboxilato de etilo.
2)
Una solución de 5- ( 2-dimetilaminoetil ) -3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a] bencimidazol- 4-carboxilato de etilo (1.0 g, 3 mmol) en etanol (40 mL) y 10M de NaOH acuoso (20 ml ) , se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y las capas se separaron. La capa superior se diluyó con éter (100 mL ) , se lavó con agua (20 mL), se secó y se concentró para proporcionar 5- (2-dimetilaminoetil )-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a] bencimidazol .
3.)
Una mezcla de p-tolilisocianato (74 mg, 0.5 mmol) y 5- (2-dimetilaminoetil ) -3-oxo-l , 2 , 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] becimidazol (100 mg, 0.4 mol) en cloroformo (2 mL), se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla es enfriada, concentrada, y el residuo purificado en gel de sílice para dar N-(4 metilbencil) -5- (2 -dimetilaminoetil ) -3-oxo-l,2, 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida ; p.f. 120-122°C (Compuesto 1) .
EJEMPLO 3
4- ( 2-N- t-butoxicarbonil-n-butilaminoetoxi ) anilina (62 mg, 0.2 mmol) y 1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a] bencimidazol -4-carboxilato de etilo (52 mg, 0.2 mmol) en xilenos (2 mL) son calentados a 130-140°C por 2 horas. El solvente es evaporado y el residuo triturado con éter. El sólido resultante es tratado con metanol (2 mL) y HCl 1 M en éter (2 mL) a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente es evaporado y el residuo triturado con éter para dar el clorhidrato de N-[4- (2-butilaminoetoxi) fenil] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida; p.f. 70-85°C
(Compuesto 3 ) .
EJEMPLO 4 Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente de conformidad con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-3:
a) N- ( 4-metoxibencil-5- ( 2-dimetilaminoetil ) -3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahropirido [1, 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida; p.f. 95-97°C (Compuesto 6) . b) N- (2 -clorobencil) -5- ( 2 -dimetilaminoetil ) -3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a] bencimidazol-4-carboxamida; p.f. 138-140°C (Compuesto 7). c) N-bencil-5- (2-dimetilaminoetil ) -3-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimida zol-4-carboxamida; (Compuesto 8) . d) N-[l- (1-naftil) etil] -5- (2-dimetilaminoetil) -3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a] encimidazol-4-carboxamida; (Compuesto 9) .
e) N- (2-clorobencil) -5- ( 3-dimetilaminoetil ) -3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a] bencimidazol-4-carboxamida; (Compuesto 2) . f) Clorhidrato de N-[4-(2-etilaminoetoxi) fenil] -l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4-carboxamida; .f. 60-65°C (Compuesto 10) . g) N- [3- (2-dietilaminoetoxi) fenil] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida; (Compuesto 11) . h) Clorhidrato de N-[4-(2-(ciclopropilaminoetoxi ) fenil] -l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido- [1, 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida (Compuesto 12) . i ) N- [ 3- ( 2-isopropilaminoetoxi ) fenil] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a]bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 13). j) Clorhidrato de N-[4-(3-butilaminopropoxi ) fenil] -1, 2, -dihidro-3-hidroxi- -pirido- [1, 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida . k) Clorhidrato de N-[3(2-propi1aminoetoxi ) fenil] -1,2-dihidro-3-hidroxi-piridio[l,2-a] bencimidazol- -carboxamida (Compuesto 15) .
1) Clorhidrato de N-(R)-[4- (pirrolidinometoxi) fenil] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida; p.f. 130-142°C (Compuesto 5) . m) Clorhidrato de N-(S)-[4- (pirrolidinometoxi) fenil] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4-carboxamida; p.f. 130-142°C (Compuesto 4) . n) Clorhidrato de N-[4-(2-pirrolidinoetoxi) fenil] -1, 2-dihidro-3 -hidroxi-pirido [ 1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida; p.f. 130-142°C (Compuesto 16) . o) Clorhidrato de N-[4-(2-dietilaminoetoxi )pirid-3-il] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida ; p.f. 175-178°C (Compuesto 17). p) Clorhidrato de N-[4-(2-pirrolidinoetoxi)pirid-3-il]-l,2,-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4-carboxamida; p.f. 170-174°C (Compuesto 18). q) Clorhidrato de N-[4-(2-piridinoetoxi)pirid-3-il] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida; p.f. 225-230°C (Compuesto 19) .
r) Clorhidrato de N- [4- ( t-butilaminoetoxi ) pirid-3-il]-l, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida; (Compuesto 20). s) Clorhidrato de N- [4- (2-etilaminoetoxi ) pirid-3-il]-l, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida; (Compuesto 21). t) N- {4- [2- (2 -pi rolidiñoetoxi) etoxi] pirid-3-il}-l, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1,2-a] bencimidazol-4-carboxamida; p.f. 55-65°C (Compuesto 22) . u) Clorhidrato de N-[4-(3-pirrolidinopropoxi ) pirid- 3-il] -1, 2 -dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida; p.f. 68-68°C (Compuesto 23) . v) N- (4-metilbencil) -5- (3-dimetilaminopropil) -3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a] bencimidazol -4 -carboxamida (Compuesto 24 ) . w) N-bencil-5- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-oxo-1,2, 3, 5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a] bencimidazol -4-carboxa ida (Compuesto 25). z) N- [4- (2-etilaminoetoxi ) fenil] -5-etil-3-oxo-1, 2 , 3, 5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 26).
y) N- [4- (3-piperidin-l-il-propoxi ) bencil] -5-etil-3-oxo-l,2,3, 5-tetrahidropirido [1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 27) . z) N- [2-fluoro-4- ( 3-piperidin-1-il-propoxi) bencil] -5-etil-3-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro [1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 28) . aa) N- [ 4- ( 3-dimetilaminopropoxi ) bencil ] -5-etil-3-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidropirido [1,2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 29) . bb) N- [2-fluoro-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) encil] -5-etil-3-oxo-l,2, 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 30 ) . ce) N- (R) - [4- (pirrolidin-2-il-metoxi) fenil] -5-etil-3-oxo-l,2,3, 5-tetrahidropirido [1,2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 31) . dd) N- (S) - [4- (pirrolidin-2-il-metoxi) fenil] -5-etil-3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 32) . ee) N- [ 4- ( 2-1 sopropilaminoetoxi ) fenil ] -5-etil-3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 33) . ff) N-{4-[2- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) etoxi] fenil } 1 , 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1,2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 34) .
gg) N- (R) - [3-fluoro-4- (pirrolidin-2-il- etoxi) fenil] 1, 2 -dihidro- 3-hidroxi-pirido [1,2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 35) . hh) N- (S) - [3-fluoro-4- (pirrolidin-2-il-metoxi) fenil] 1, 2 -dihidro- 3-hidroxi-pirido [1,2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 36) . ii) N-{4- [2- (2-morfolin-4-il-etoxi) etoxi] fenil } 1 , 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1 , 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 37) . jj) N- (4-{2- [2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi]etoxi}fenil) 1, 2 -dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol -4- carboxamida (Compuesto 38) . kk) N- (R) - [3-fluoro-4- (pirrolidin-2-il-metoxi ) fenil] 5-etil-3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a ] bencimidazol-4 -carboxamida (Compuesto 39) . 11) N- (S) - [3- fluoro- 4- (pirrolidin-2-ilmetoxi ) fenil] 5-etil-3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a ] bencimidazol-4 -carboxamida (Compuesto 40 ) . m) N- (4- { 2- [2- ( 4-metilpiperazin-l-il) etoxi] etoxi) bencil] 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4- carboxamida (Compuesto 41) nn) N-{4- [2- ( 2-morfolin-4-il-etoxi) etoxi] encil} 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pi ido [1,2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 42) . oo) N-(4-{2-[2-(metilamino) etoxi] etoxi }bencil) 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto
43) (Compuesto 27) . pp) N-4-{2-[2- (bitilamino) etoxi] etoxi) bencil] 1, 2-dihidro-3-hidroxipirido [ 1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto
44) . qq) N-(4-{2-[2- (dimetilamino) etoxi] etoxi) bencil] 1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 45) . rr) N- (2-fluoro- { 4- [3- ( 4-metilpiperazin-l-il) proporxi ] benncil ) 1 , 2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a] encimidazol-4-carboxamida (Compuesto 46) . ss) N- { 4- [ (propilamino ) metil ] fenil } 1 , 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 27) . tt) N- { 4- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] fenil } 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1,2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 47).
uu) N- { 4- [2- (etilamino) etoxi] fenil } 5- (2-etoxietil) -3-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidropirido [1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 48). vv) N- [4- (pirrolidin-1-il-metil ) fenil] 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 27) . w) N- { - [2- (etilamino) etoxi} -5- (2-piperidin-1-il-etil) -3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida (Compuesto 49) . xx) N- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) bencil] -5-(2-etoxietil) -3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 50). yy) N- [ 4- ( 2-piperidin- 1-il-etoxi ) bencil] -5-(2-etilaminoetil ) -3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [1,2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 51). zz) N- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) bencil] -5-etil-3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [1,2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 52). aaa) N- (4- { 2- [ (2-morfolin-4-il-etil) amino] etoxi }bencil) -5-etil-3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a] bencimidazo1-4-carboxamida (Compuesto 53) .
bbb) N- [4- (2-etilaminoetoxi) fenil] -5-etil-3-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 54). ccc) N- [4- (3-piperidin-l-il-propoxi) bencil] -5-etil-3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 55). ddd) Fumarato de N- [2-fluoro-4- ( 3-piperidin-1-i1-propoxi) bencil] 5-etil-3-oxo-l,2, 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 56) . eee) Clorhidrato de N-[4-(3-dimetilaminopropoxi ) bencil] 5-etil-3-oxo-l , 2,3,5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a ] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 57) . fff) Clorhidrato de N- [2-fluoro-4- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) bencil] 5-etil-3-oxo-l ,2,3,5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida (Compuesto 58 ) . ggg) Cloridrato de N- (R) - [4- (pirrolidin-2-i1-metoxi ) fenil] 5-etil-3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 59 ) . hhh) Clorhidrato de N- (S) - [4- (pirrolidin-2-i1-metoxi) fenil] 5-etil-3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 60 ) . iii) Corhidrato de N-[4-(2-isopropilaminoetoxi ) fenil] 5-etil-3-oxo-l,2, 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazo 1-4 -carboxamida (Compuesto 61). jjj) Clorhidrato de N- { 4- [2- (2-pirrolidin-l-i1-etoxi) etoxi] fenil } 1 , 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] encimidazol- 4-carboxamida (Compuesto
62) . kkk) Clorhidrato de N- (R) - [3-fluoro-4- (pirrolidin-2-il-metoxi ) fenil ] 1 , 2-dihidro- 3 -hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto
63) . 111) Clorhidrato de N- ( S ) - [ 3-fluoro-4- (pirrolidin-2-il-metoxi ) fenil ] 1 , 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4- carboxamida (Compuesto
64) . mmm) Clorhidrato de N- { 4- [2- (2-morfolin-4-il-etoxi) etoxi] fenil } 1 , 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto
65) . nnn) Clorhidrato de N- (4- {2- [2- ( 4-metilpiperazin-l-il)etoxi]etoxi} fenil) 1, 2-dihidro-3-hidroxi -pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida (Compuesto 66) .
ooo) Clorhidrato de N- (R) - [3-fluoro-4- (pirrolidin-2-il-metoxi) fenil] 5-etil-3-oxo-l, 2,3,5-tetrahidropirido [1, 2-a] encimidazol-4 -carboxamida (Compuesto 67 ) . ppp) Clorhidrato de N- (S) - [3-fluoro-4- (pirrol idin-2 -i1-metoxi) fenil]5-etil-3-oxo-l,2,3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 68 ) . qqq) Clorhidrato de N- ( 4- { 2- [2- ( 4-metilpiperazin-1-il) etoxi] etoxi) bencil] 1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida (Compuesto 69) . rrr) Clorhidrato de N- {4- [2- (2-morfolin-4-il-etoxi) etoxi] bencil} 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida (Compuesto
70) . sss) Clorhidrato de N-(4-{2-[2- (metilamino) etoxi] etoxi } bencil) 1, 2 -dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a] bencimidazol -4-carboxamida (Compuesto
71) . ttt) Clorhidrato de N-(4-{2-[2- (butilamino) etoxi] etoxi) bencil] 1, 2 -dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol- 4-carboxamida (Compuesto
72) .
uuu) Clorhidrato de N-(4-{2-[2- (dimetilamino) etoxi] etoxi) bencil] 1,2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida (Compuesto 73 ) . vvv) Clorhidrato de N- (2-fluoro- { 4- [ 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi] bencil) 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida (Compuesto 74) . www) N- [4- [ (propilamino) metil] fenil } 1, 2-dihidro-3-hid oxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol -4-carboxamida (Compuesto 75) . xxx) N- { - [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] fenil } 1 , 2-dihidro-3 -hidroxi-pirido [1,2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 76) . yyy) Clorhidrato de N-{4-[2- ( etilamino ) etoxi] fenil } -5- (2-etoxietil) -3-oxo-1,2, 3 , 5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 77). zzz) N- [ 4- (pirrolidin- 1-il-metil) fenil] 1 , 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 78) . aaaa) Clorhidrato de N-{4-[2-(etilamino) etoxi} -5- (2-piperidin-l-il-etil) -3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 79) .
bbbb) N- [4- (2 -piperidin-1-il-etoxi) bencil] 5- (2-etoxietil) -3-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidropirido [1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 80) . cccc) Clorhidrato de N- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) bencil] -5- (2-etilaminoetil) -3-oxo-l ,2,3,5-tetrahidropirido [1, 2-a] encimidazol-4-carboxamida (Compuesto 81 ) . dddd) N-[4- (2-piperidin-l-il-etoxi)bencil] 5-etil-3-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidropirido [1,2-a] bencimidazol-4-carboxamida (Compuesto 82) . eeee) N- (4- {2- [ (2-morfolin-4-il-etil) amino] etoxi) bencil) 5-etil-3-oxo-l,2, 3, 5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a ] bencimidazol-4 -carboxamida (Compuesto 83) .
EJEMPLO 5
La utilidad farmacéutica de los compuestos de esta invención está indicada por los siguientes ensayos para la actividad del receptor GABAa. Los ensayos se llevaron a cabo como se describe en Thomas y Tallman (J. Bio. Chem. 156 : 9838-9842, J. Neurosci. 3: 433-440, 1983). Los tejidos corticales de ratones se disecaron y homoheneizaron en 25 volúmenes (p/v) de 0.05 M de amortiguador HCl Tris (pH 7.4 a 4°C) . El tejido homeneizado se centrifugó en frío (4°) a 20,000 x g por 20' . El sobrenadante se decantó y la pelotilla se rehomogeneizó en el mismo volumen del amortiguador y nuevamente se centrifugó a 20,000 x g. El sobrenadante se decantó y la pelotilla se congeló z -20°C durante la noche. La pelotilla es entonces se disolvió y se rehomogeneizó en 25 volúmenes
(p/volumen original) del amortiguador y el procedimiento se llevó a cabo dos veces. La pelotilla es finalmente resuspendida en 50 volúmenes (p/vol de
0.05 M de amortiguador HCl Tris (pH 7.4 a 40°C). Las incubaciones contienen 100 ml del tejido homogeneizado, 100 ml de la actividad específica del radioligando 0.05 nM ( 3H-R015-1788 [3H-Flumazenil ] 80 Ci/mmol), fármaco o bloqueador y amortiguador a un volumen total de 500 ml . Las incubaciones se llevaron a cabo 30 minutos a 4°C, después rápidamente se filtraron a través de filtros GFB para separar el ligando enlazado y libre. Los filtros se lavaron dos veces con 0.05 M de amortiguador HCl Tris fresco (pH 7.4 a 4°C) y se contaron en un contador de escintilación liquida. Se agregaron 1.0 mM de diazepan a algunos tubos para determinar el enlace no específico. Los datos se colectaron en determinaciones por triplicado, se calculó el promedio y % de inhibición del enlace específico total. El enlace específico total = total - no específico. En algunos casos, las cantidades de fármacos no etiquetados es variadas y las curvas de desplazamiento total del enlace se llevaron a cabo. Los datos son convertidos a Ki-s. Los compuestos de esta invención se probaron en el ensayo describiendo que tiene K^s <1 µM. Además, los siguientes ensayos pueden ser usados para determinar si los compuestos de la invención son agonistas, antagonistas o agonistas inversos y por lo tanto, su utilidad farmacéutica específica. Los siguientes ensayos pueden ser empleados para determinar la actividad específica del receptor GABAa. Los ensayos se llevaron a cabo como se describe en White y Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316,
1995) y White, Gurley, Hartnett, Stirling, y Gregory
(Receptors and Channels 3_: 1-5, 1995) con modificaciones. Los oocitos Xenopus Laevis son enzimáticamente aislados e inyectados con ARNc no poliadenilzado mezclado con una relación de 4:1:4 para las subunidades a, ß, y y derivadas de humano, respectivamente. Para cada combinación de subunidad, los mensajes eficientes se inyectaron para resultar en amplitudes de corriente de >10 nA cuando 1 µM GABA se aplica. Los registros electrofisiológicos se llevaron a cabo usando dos técnicas de ajuste de voltaje del electrodo a un potencial de sujeción de membrana de -70 mV. Los compuestos se evaluaron contra una concentración GABA que evoca <10% de la corriente GABA evocable máxima. Cada oocito es expuesto a concentraciones incrementadas del compuesto con el fin de evaluar una relación de concentración/efecto. La eficacia del compuesto se expresó como un cambio en porcentaje en la amplitud de corriente: 100*
((Ic/I)-1), en donde el le es la amplitud de corriente GABA evocada observada en la presencia del compuesto I y es la amplitud de corriente GABA evocada observada en la ausencia del compuesto. La especificidad de un compuesto para el sitio R015-1788 es determinada después de la terminación de la curva de concentración/efecto. Después del lavado del oocito lo suficiente para remover el compuesto previamente aplicado, el oocito es expuesto como GABA + 1 µM R015-1788, seguido por la exposición a GABA + 1 µM R015-1788 + el compuesto. El cambio de porcentaje debido a la adición del compuesto se calculó como se describe anteriormente. Cualquier cambio de porcentaje observado en la presencia de R015-1788 es substraído de los cambios en porcentaje en la amplitud de corriente observados en la ausencia de 1 µM R015-1788. Estos valores netos son usados para el calculo de la eficacia promedio y los valores EC50. Para evaluar la eficiencia promedio y los valores EC50, los datos de concentración/efecto se promediaron a través de las células y se fijaron a la ecuación logística. Los valores promedios están reportados como media +_ error estándar. La invención y la manera y procesos de elaboración y uso de la misma, son ahora descritos en tales términos completos, claros, concisos y exactos, para facilitar a cualquier persona experta en la técnica a la cual pertenece, elaborar y usar los mismos. Se entenderá que lo antes mencionado describe las modalidades preferidas de la presente invención y que las modificaciones se pueden hacer aquí sin apartarse del espíritu y campo de la presente invención como se expone en las reivindicaciones.
Para apuntar particularmente y distintamente reivindicar el tema considerado como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (60)
1. Un compuesto de la fórmula o las sales no tóxicas aceptables farmacéuticamente del mismo; caracterizado porque: R_ representa un sistema de anillo carbocíclico, el cual es opcionalmente substituido con hasta dos grupos Ri y R2; Ri y R2 son lo mismos o diferentes y representan halógeno, alquilo Ci-Cß, alcoxi Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido con NR5R6; R5 y Re son lo mismos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C?-C6, _ cicloalquilo C3-C7; o R5 y Re pueden ser tomados juntos para formar un nitrógeno que contiene un anillo que tiene de 5-7 elementos; R3 representa hidrógeno, alquilo C?-C6, alcoxiCr C6alquilo ( C?-C6) , cicloalquilo C3-C7, o cicloalcoxiC3-C7alquiloC?-C6, cicloalquilo C3~ C7, en donde cualquier R3 con la excepción de hidrógeno, puede ser substituido con NR5Re; y R4 es arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C7, mono o dialquilamino ( C?-C6) , o alcoxi Ci-Ce o cicloalcoxi C3-C7, cualquiera de los cuales puede ser substituido con NR5R6; con la condición de que (i) si R3 no es substituido con NR5R6, entonces cualquiera de Ri o R es substituido - con NR5R6; (ii) si R no es substituido con NR5R6, entonces cualquiera de Ri o R3 es substituido con NR5R6; (iii) si Ri no es substituido con NR5R6, entonces cualquiera de R2 o R es substituido con 6 NR5R6; y (iv) si R3 no es substituido con NR5Re, 4 es arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C7, mono o dialquilamino ( C?-C6 ) , o alcoxi C?-C6 o cicloalcoxi C3-C7, cualquiera de los cuales puede ser substituido con NR5R6 •
2. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri es -Y-NR5R6 donde NR5R6 es como se define en la reivindicación 1; y Y es alquileno C?-C6, alquilenoxi C?~C6, cicloalquileno C3-C7, o cicloalquilenoxi .
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es arilalquilo o heteroarilalquilo, como se define en la reivindicación 1, en donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C7, mono o dialquilamino ( C?-C6) , o alcoxi C?-C6 o cicloalcoxi C3-C7, cualquiera de los cuales puede ser substituido con NR5R6; y R es -X-NRsRß en donde NR5R6 son como se definen en la reivindicación 1, en donde X es alquileno C?-C6, al qui lenoxiC 1 - C6alquileno (Ci-Ce) , cicloalquileno C3-C7, cicloalcoxiC3-C7alqui lo (C?-C6 ) .
4. Un compuesto de la fórmula o las sales no tóxicas del mismo farmacéuticamente aceptables caracterizado porque: Ri y R2 son seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi d-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, y en donde cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido con NR5R6; R y R6 son lo mismos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo o C?-C6, cicloalquilo; o R5 y R6 pueden ser tomados juntos para formar un nitrógeno que contiene un anillo que tiene de 5-7 elementos; R3 representa hidrógeno, alquilo Ci-Cß, alcoxiCi- Cealquilo ( Ci-Ce) , cicloalquilo C3-C7, o cicloalcoxiC3-C7alquiloC?-C6, en donde cualquier R3 con la excepción de hidrógeno, puede ser substituido con NR5R6," y G representa (i) un grupo de la fórmula en donde R7, R7', RT, Rß', son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C ? - Ce , cicloalquilo C3-C7, -OR10 o - NR11R12; o R8 y R9 tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo (hetero) cíclico; y R1 , R2, y R3 son como se definen anteriormente, en donde Rio es alquilo inferior que tiene de 1-6 átomos de 10 carbono o cicloalquilo inferior que tiene de 3-7 átomos de carbono y R11 y R12 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C7, o 15 R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3-7 elementos ; 1 1 un grupo de l a f ó rmul a 20 25 en donde X, R7 , RT . Rß', Rg. y NR?_R?2 son como se definen anteriormente; (iii) un grupo de la fórmula: 10 en donde X, R7 , R7', Rs, Rß', y NRuNRi: son como se definen anteriormente; (iv) un grupo de la fórmula 15 20 en donde R7, RT, Rß, ß' y R9 son como se definen anteriormente y 25 R13 y Ri. independientemente representan hidrógeno, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7, o R13 y R14 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo C3-C7; (v) un grupo de la fórmula 15 en donde X, R7', Re, Rß', R9, R?2, Ri. y NRnNR?2 son como se definen anteriormente ; (vi) un grupo de la fórmula 20 25 en donde X, R7 , R ', Rß, Rß', R9. R13, R14 y NRnNR?2 son como se definen anteriormente ; (vii) un grupo de la fórmula en donde X, R7, R7', Rß, Rß', R?3, 14 y 15 NRnNR?2 son como se definen anteriormente ; (viii) un grupo de la fórmula 20 25 en donde X, R7 , R7', Rß', Rg y NR6NR5 son como se definen anteriormente Z es alquilo inferior que tiene de 2-6 átomos de carbono, o Z puede ser tomado junto con R5 o Rß para formar un anillo heterocíclico; 10 ix) un grupo de la fórmula en donde Z, R7 , R ', Re, Rß', y NR5NR6 son como se definen anteriormente; 20 (x) un grupo de la fórmula: 25 en donde Z, R7', Rß, Rß', 9, R13, ?4 y 10 NR5NR6 son como se definen anteriormente ; (xi un grupo de la fórmula 20 en donde Z, R7 R7', Rß', R9, R13, Ri4 y NR5NR5 son como se definen anteriormente ; 25 (xii) un grupo de la fórmula en donde Z, R7 , R7 ' , Rß, Rß', R13, R14 y 10 NRsNR6 son como se definen anteriormente; xiii) un grupo de la fórmula 15 en donde Q representa un grupo 20 heteroarilo; (xiv) un grupo de la fórmula 25 en donde R13, R14 y Q son como se definen anteriormente ; (xv) un grupo de la fórmula 10 en donde Z, Q, y NR5R6 son como se 15 definen anteriormente; (xvi) un grupo de la fórmula en donde Z, Q, R13, Ri4 y NR5NR6 son como 25 se definen anteriormente.
5. Un compuesto de la fórmula III o las sales del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde: Ri y R2 son independientemente s el eci conados de halógeno, alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, y en donde cada uno de Ri y R2 puede ser opcionalmente substituido con NR5Re; R5 y R6 son lo mismos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo Ci-Ce o cicloalquilo C3-C7. o R5 y R6 pueden ser tomados juntos para formar un nitrógeno que contiene un anillo que tiene de 5-7 elementos; n es O, l o 2; y G representa (i) un grupo de 'la fórmula en donde 10 R7 , RT, Rß, Re-, y R9 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7, -OR10 o NR11R12; o 15 R8 y R tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo (hetero) cíclico, en donde Ri0 es alquilo C?-C6 o cicloalquilo C3-C7; y 20 R11 y ?2 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C7, o R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3-7 25 elementos; ii) un grupo de la fórmula en donde X, R7 , R7', Rß', R9, y NRnR?2 son 10 como se definen anteriormente; (iii) un grupo de la fórmula 20 en donde X, R7, R7', Rß, Rß', y NRuNRi. son como se definen anteriormente; 25 (iv) un grupo de la fórmula en donde R7, RT, Rß, ß' y 9 son como se 10 definen anteriormente; y R13 y R14 independientemente representan hidrógeno, alquilo C?~C6, cicloalquilo C3-C7 , o 15 R13 y R14 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo C3-C7,' ( v ; un grupo de la fórmula en donde X, R7', Rß, Rß', R9, R13, 14 y NRij.NR?2 son como se definen anteriormente ; ( i un grupo de la fórmula en donde X, R7, RT , Rß', R9, R13, R?4 y NR??NR?2 son como se definen anteriormente; (vii) un grupo de la fórmula en donde X, R7 , RT , Rß, Rß', R13, R14 y NR11NR12 son como se definen anteriormente ; viii) un grupo de la fórmula en donde X, R7 , RT , Rß', 9 y NRnNR12 son como se definen anteriormente 15 y Z es alqui I0C1 -Ce , o Z puede ser tomada junto con Rs o Re para formar un anillo heterocíclico; 20 (ix) un grupo de la fórmula 25 en donde Z, R7 , R7', Rß, Rß', y NR5NR6 son como se definen anteriormente; (x: un grupo de la fórmula 15 en donde Z, R7-, R8, Rß', R9, R13, Ri4 y NR5NR6 son como se definen an t er i o rmente ; (xi un grupo de la fórmula 20 25 en donde Z, R7 , R7', Rß', R9, R13, i4 y NR5NR5 son como se definen anteriormente ; (xii) un grupo de la fórmula: en donde Z, R7 , R7 ' , Rß, Re-, R13, Ri4 y 15 NR5NR6 son como se definen anteriormente; (xiii) un grupo de la fórmula 20 en donde Q representa un grupo 25 heteroarilo; (xiv) un grupo de la fórmula en donde Q representa un grupo heteroarilo y Ri3 y R?4 son como se definen anteriormente; xv. un grupo de la fórmula yv^^ en donde. Q representa un grupo heteroarilo y Z y NR5R6 son como se definen anteriormente para (xv); y (xvi) un grupo de la fórmula en donde Q representa un grupo heteroarilo y Z, R?3, RH y NR5NR6 son como se definen anteriormente.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4- (2-butilaminoetoxi) fenil] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a] bencimidazol -4-carboxamida .
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(4-metilbencil) -5- ( 2-dimet i laminoetil) -3-oxo- 1, 2, 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a]bencimidazol-4-carboxa ida .
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(4-metoxibencil) -5- (2-dimetilaminoetil) -3-oxo-l,2, 3, 5-tetrahropirido [1, 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida .
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(2-clor obencil) -5- ( 2-dimet ilaminoetil ) -3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] benc imida zo 1-4- carboxamida .
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-bencil-5- ( 2-dimetilaminoetil ) -3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido [1,2-a] encimidazo1-4-carboxamida .
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[l-(1-naftil) etil] -5- ( 2-dimetilaminoetil ) -3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a ] bencimidazol-4 -carboxamida .
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(2-clorobencil) -5- ( 3-dimetilaminoetil ) -3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazo1-4-carboxamida.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(4-metilbencil) -5- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-oxo-l, 2,3,5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida .
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-bencil-5- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-oxo-l, 2,3,5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a] bencimidazol- 4 -carboxamida .
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4- (2-etilaminoetoxi) fenil] -5-etil-3-oxo-1,2, 3,5-tetrahidropirido [1, 2-a ] bencimidazol-4-carboxamida .
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[3- (2-dietilaminoetoxi ) fenil] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4-carboxamida .
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el Clorhidrato de N- [4- (2- ( ciclopropilaminoetoxi ) fenil] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido- [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[3- (2-isopropilaminoetoxi) fenil ] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida .
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es Clorhidrato de N- [ 4- ( 3-butilaminopropoxi ) fenil ] -1 , 2, -dihidro-3-hidroxi-pirido- [1, 2-a]bencimidazol-4-carboxamida .
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[3-(2-propilaminoetoxi) fenil] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida .
21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(R)-[4- (pirrolidinometoxi) fenil] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a] bencimidazol-4-carboxamida .
22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(S)-[4- (pirrolidinometoxi) fenil] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a] bencimidazol-4- carboxamida .
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4-(2-pirrolidinoetoxi ) fenil ] -1 , 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol -4-carboxamida .
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4-(2-dietilaminoetoxi ) pirid- 3-il] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol -4 -carboxamida .
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4-(2-pirrolidinoetoxi) pirid-3-il]-l,2, -dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida .
26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4-(2-piridinoetoxi)pirid-3-il] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol- 4-carboxamida .
27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4-(t-butilamínoetoxi ) pirid-3-il] -1, 2 -dihidro-3 -hidroxi -pirido [1, 2-a] bencimidazol- 4 -carboxamida .
28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4- 2-etilaminoetoxi) pirid-3-il] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida .
29. Ün compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-{4-[2-(2-pirrolidinoetoxi ) etoxi] pirid-3-il }-l, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1 , 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida .
30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4-(3-pirrolidinopropoxi) irid-3-il] -1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida .
31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4-(2-etilaminoetoxi) fenil] -5-etil-3-oxo-l, 2,3,5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a] bencimidazol- -carboxamida .
32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi ) bencil] -5-etil-3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a ] bencimidazol-4-carboxamida .
33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[2-fluoro-4- ( 3-piperidin-l-il-propoxi ) bencil] -5-etil-3-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida .
34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ,' caracterizado porque es N-[4-(3-dimetilaminopropoxi ) bencil] -5-etil-3-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] encimidazol-4-carboxamida .
35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[2-fluoro-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) bencil] -5-etil-3-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida .
36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(R)-[4-(pirrolidin-2-il-metoxi) fenil ]-5-etil-3-oxo-l, 2,3,5-tetrahidropirido [1, 2-a ] bencimidazol-4-carboxamida .
37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(S)-[4-(pirrolidin-2-il-metoxi) fenil] -5-etil-3-oxo-l , 2,3,5-tetrahidropirido [1, 2-a] encimidazol-4 -carboxamida .
38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4-(2-Isopropilaminoetoxi) fenil]-5-etil-3-oxo-l,2, 3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] encimidazol-4-carboxamida.
39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-{4-[2-(2-pirrolidin-l-il-etoxi) etoxi] fenil } 1, 2-dihidro-3 -hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida .
40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(R)-[3-fluoro-4- (pirrolidin-2-il-metoxi) fenil] 1 , 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida .
41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(S)-[3-fluoro- 4- (pirrolidin-2-il-metoxi) fenil] 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol- -carboxamida.
42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es) N-{4-[2-(2-morfolin-4 -i1-etoxi ) etoxi] fenil } 1, 2-dihidro-3-hidroxi -pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida .
43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- ( 4- { 2- [2-(4-metilpiperazin-l-il )etoxi]etoxi}fenil) 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a ] bencimidazo1-4 -carboxamida .
44. Un compuesto de conformidad con' la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(R)-[3-fluoro-4- (pirrol idin-2-il -metoxi) fenil] l,2-dihidro-3-hidroxi -pirido [ 1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida .
45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(S)-[3-fluoro- 4- (pirrol idin-2-il-metoxi) fenil] l,2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida .
46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-{4-[2- (2-morfolin-4-il -etoxi) etoxi] fenil } 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida .
47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-{4-[2- (2-morfolin-4-il-etoxi ) etoxi ]fenil}l, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida .
48. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(4-{2-[2-(4 -meti lamino) etoxi] etoxi } bencil) l,2-dihidro-3-hidroxi -pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida.
49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(4-{2- [2- (butilamino) etoxi] etoxi) bencil] 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida .
50. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(4-{2- [2- (dimetilamino ) etoxi] etoxi) bencil] 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida .
51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(2-fluoro-{4- [3- ( -metilpiperazin-1 -il) propoxi ]bencil) 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1,2-a] bencimidazol-4-carboxamida .
52. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-{4-[ (propilamino) metil] fenil } 1 , 2-dihidro-3-hidroxi-pirido[l,2-a] bencimidazol-4-carboxamida . 9
53. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il) metil] fenil } 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [1, 2-a] bencimidazol-4 -carboxamida.
54. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-{4-[2- (etilamino) etoxi] fenil}-5- (2-etoxietil ) -3-oxo-1,2, 3, 5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a] bencimidazol -4-carboxamida .
55. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4- (pirrolidin-1-il-metil ) fenil] 1, 2-dihidro-3-hidroxi-pirido [ 1 , 2-a ] bencimidazol-4- carboxamida .
56. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-{4-[2-( etilamino) etoxi} -5- (2-piperidin-l-il-etil) -3-oxo-1,2, 3, 5-tetrahidropirido [ 1, 2-a] bencimidazol-4-carboxamida .
57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4-(2-piperidin-l-i1-etoxi) bencil] -5- ( 2-etoxietil ) -3-oxo-1,2,3, 5-tetrahidropirido [l,2-a]bencimidazol-4-carboxamida .
58. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4-(2-piperidin- 1-il-etoxi) bencil] -5- ( 2-etilaminoetil ) -3-oxo-l,2,3,5-tetrahidropirido[l,2-a] bencimidazol-4-carboxamida .
59. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi) bencil] -5-etil-3-oxo-l ,2,3,5-tetrahidropirido [ 1 , 2-a] bencimidazol- -carboxamida .
60. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(4-{2-[ (2-morfolin-4-il-etil ) amino] etoxi }bencil) -5-etil-3-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidropirido [1, 2-a] bencimidazol-4-carboxa ida . RECEPTOR CEREBRAL GABA RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de la fórmula I, o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, en donde R?~R y A son definidos aquí, en el cual , los compuestos son agonistas, antagonistas o agonistas inversos altamente selectivos para los receptores cerebrales GABAa o los profármacos de agonistas, antagonistas o agonistas inversos para los receptores cerebrales GABAa y son, por lo tanto, empleados en la diagnosis y tratamiento de la ansiedad, Síndrome de Down, depresión, sueño, alteraciones del conocimiento y ataques, sobredosis con fármacos de benzodiazepina y para el incremento de la agudeza.
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