MXPA00012557A - Forma polimorfica de sulfato acido de clopidogrel - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un sulfatoácido orto-rómbico polimórfico, novedoso, o sulfato 5cido de (+)-(S)-alfa-(2- clorofenil)- 5,4,5,ó,7-tetrahidrotieno[3,2-c)-piridinil-5-acetato de metilo, y a un método para su preparación.

Description

FORMA POLIMORFICA DE SULFATO ACIDO DE CLOPIDOGREL La presente invención se refiere a un polimorfo novedoso de sulfato ácido de clopidogrel, o sulfato ácido de ( + )- (S)-alfa-(2- 5 clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-5-acetato de metilo. Más particularmente, la invención se refiere a la preparación de este polimorfo denominado forma 2, y al aislamiento de este compuesto en esta forma cristalina novedosa, así como a las composiciones farmacéuticas que lo contienen. 10 El sulfato ácido de clopidogrel es un antitrombótico que fue descrito por primera vez en EP 281459. El método de síntesis reivindicado en esa patente permite la preparación del sulfato ácido de clopidogrel, que se denomina Forma 1. Se ha descubierto ahora que el sulfato ácido de clopidogrel puede existir en diferentes formas cristalinas polimórficas que difieren entre sí en su estabilidad, sus propiedades físicas y sus características espectrales, y en el método de su preparación. Así pues, una de estas formas polimórficas novedosas es el objetivo de la presente invención; se describe en la presente 20 solicitud y se denomina Forma 2. La presente invención se refiere también a un método para la preparación de sulfato ácido de clopidogrel en su forma polimórfica 2. La patente EP 281459 describe enantiómeros de 25 derivados de tetrahidrotienopiridinas y de sus sales , .. « *.g»*n ?~..«A¿*l¡ ~~?& __«¿aí_a.... ^ ^ ...,„ ».,.^, !_aJ fc¿ >a£«~A-_ - .,._.-,- --^^^a^^^ ^^^^, .,„., ,u,_„„ .¿ M farmacéuticamente aceptables. EP 281459 reivindica específicamente el sulfato ácido de clopidogrel, es decir el isómero dextro-rotatorio que posee excelente actividad contra la aglomeración de plaquetas; mientras que el isómero levo-rotatorio es 5 menos activo y menos bien tolerado. La patente EP 281459, presentada hace diez años, no hace referencia a la existencia de formas polimórficas específicas del sulfato ácido de clopidogrel. La síntesis descrita en EP 281459 permite la preparación de la forma 1 de sulfato ácido polimórfico de clopidogrel. EP 281459 no sugiere la existencia de varias formas polimórficas de clopidogrel ni tampoco del sulfato ácido de clopidogrel. De acuerdo con todas las enseñanzas de los documenlos mencionados arriba, el isómero dextro-rotatorio de clopidogrel es preparado por salificación del compuesto racémico con un ácido ópticamente activo, tal como ácido 10-L-alcanforsulfónico en acetona, seguido por recpstalizaciones sucesivas de la sal hasta obtener un producto con una rotación óptica constante, y luego la liberación del isómero dextro-rotatorío de su sal, mediante una base. 20 Se obtiene entonces el sulfato ácido de clopidogrel de una manera convencional disolviendo la base en acetona enfriada sobre hielo, y añadiendo ácido sulfúrico concentrado hasta que ocurra precipitación. Se aisla entonces el precipitado así obtenido, por medio de filtración; se lava y se seca para dar sulfato ácido de clopidogrel en la forma de cristales blancos, cuyo punto de fusión es 184°C y cuya rotación óptica es +55.1° (c = 1.891 /CH3CH). Los métodos de síntesis descritos en la técnica anterior permite únicamente la síntesis de la forma 1 de sulfato ácido de clopidogrel Así pues, la presente invención se refiere a la forma polimórfica, denominada forma 2, del sulfato ácido de clopidogrel, que como la forma 1 de este compuesto, es útil como medicamento para la profilaxis y el tratamiento de trombosis, actuando como un inhibidor de la aglomeración de plaquetas. Con respecto al uso de clopidogrel y de sus sales, se puede hacer referencia a Drugs of the Future 1993, 2, 107-112 Por lo tanto, se usa la forma 2 pohmórfica del sulfato ácido de clopidogrel para la preparación de un medicamento, en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en las mismas indicaciones que la forma 1 Se ha descubierto ahora que si se cristaliza el sulfato ácido de clopidogrel en un solvente es posible obtener la forma cristalina que corresponde a la del producto obtenido de acuerdo con EP 281459, antes citada, en su forma 1, o una forma cristalina muy estable, que tiene una estructura bien definida, designada en lo sucesivo forma 2 Más en particular, se ha encontrado que la forma cristalina novedosa del sulfato ácido de clopidogrel, forma 2, es por lo menos tan estable como la forma 1 descrita, y que no se convierte espontáneamente a la forma 1 previamente conocida. Adicionalmente, el polvo obtenido de la forma 2 es más compacto y bastante menos electrostático g& el obtenido de la forma 1 y, por lo tanto, puede ser sometido más fácilmente a cualquier tratamienlo, bajo las condiciones usuales de tecnología farmacéutica y, en particular, de la farmacología galénica industrial. Adicionalmente, se ha observado que la forma 2 exhibe menor solubilidad que la forma 1, lo que es el resultado de su mayor estabilidad termodinámica. La diferencia entre la forma cristalina novedosa de sulfato ácido de clopidogrel de acuerdo con la presente invención, forma 2 y forma 1, es evidente de un examen de las figuras 1 a 4; mientras que las figuras 5 a 7 muestran la estructura en los cristales de la forma 2. Las figuras 1 a 7 están caracterizadas de la siguiente manera: La figura 1 da el difractograma de rayos X del polvo de la forma 1 de sulfato ácido de clopidogrel La figura 2 muestra el difractograma de rayos X del polvo de la forma 2 de sulfato ácido de clopidogrel La figura 3 muestra el espectro infrarrojo de la forma 2. La figura 4 muestra el espectro infrarrojo de la forma 1 La figura 5 muestra la fórmula estructural del sulfato ácido de clopidogrel, con la numeración de los átomos en la forma cristalina 2. La figura 6 muestra la conformación espacial de la forma 2 de sulfato ácido de clopidogrel. ¿¿1 _____ll_______Ñí_ ____________ ¿.¡¡kt&.

La figura 7 muestra el apílamiento de las moléculas de la forma 2 del sulfato ácido de clopidogrel, en la retícula del cristal. Se ha observado, de los datos cristalográficos, que la estructura cristalina de la forma 1 contiene dos cationes libres en el cristal de clopidogrel y dos aniones sulfato ácido libres. Los dos cationes libres son de conformación similar. De acuerdo con los datos cristalográficos para la forma 2, se ha observado que contiene un catión libre en el par cristal-anión sulfato ácido. En las dos formas los cationes están protonados axialmente y el átomo de nitrógeno es de configuración R, la conformación de los cationes en la forma 2 es diferente de la observada en la forma 1. En la disposición molecular de las dos formas cristalinas ningún sitio está ocupado por moléculas de solvente La disposición de los aniones es muy diferente entre sí en las dos estructuras cristalinas. La estructura cristalina de la forma 2 del tipo orto-rómbico es menos densa (1.462 g/cm3) que la estructura cristalina de la forma 1, del tipo monoclínico (1.505 g/cm3). De acuerdo con otro de sus aspectos, es un objetivo de la presente invención un método para la preparación de la forma 2 de sulfato ácido de clopidogrel, caracterizado porque- (a) Se disuelve alcanforsulfonato de ( + )-(S)-alfa-(2-clorofen?l)- 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pir?dinil-5-acetato de metilo en un solvente orgánico, (b) Se extrae el ácido alcanforsulfónico con una solución alcalina acuosa de carbonato de potasio y se lava con agua; (c) Se concentra la fase orgánica al vacío y se recoge el residuo de concentración en acetona; (d) Se añade ácido sulfúrico al 80%; (e) Se calienta al reflujo la mezcla; cristaliza el producto, se enfría la mezcla, se filtra y se lava los cristales, y luego se los seca a presión reducida para dar la forma 1 de sulfato ácido de clopidogrel; (f) Los licores madre acuoso-acetónicos resultantes liberan subsecuentemente, después de 3 a 6 meses, cristales de la forma 2 del sulfato ácido de clopidogrel. De esa manera la presente invención se refiere a un método para la preparación de la forma 2 de sulfato ácido de ( + )-(S)-clopidogrel, caracterizado porque los licores madre acuoso-acetónicos resultantes de la cristalización de la forma 1 del sulfato ácido de ( + )-(S)-clopidogrel liberan subsecuentemente, después de 3 a 6 meses, cristales de la forma 2 de sulfato ácido de clopidogrel. }Los licores madre acuoso-acetónicos que son el resultado de la cristalización de la forma 1 del sulfato ácido de (+)-(S)-clopidogrel contienen de 0.3 a 1% de agua. Contienen hasta alrededor de 10% de sulfato ácido de clopidogrel; calculándose esta cantidad a partir de la cantidad de alean forsulfonato de ( + )-(S)-alfa-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinil-5-acetato de metilo, durante la conversión al sulfato ácido. Estos licores madre acuoso-acetónicos liberan lentamente, después de un periodo de tres a seis meses, a una temperatura de menos de 40°C, la forma 2 de sulfato ácido de clopidogrel. De acuerdo con otro de sus aspectos la presente invención se refiere a otro método para la preparación de la forma 2 de sulfato ácido de clopidogrel, caracterizado porque: (a) Se disuelve alcanforsulfonato de ( + )-(S)-alfa-(2-clorofen?l)- 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pir?dinil-5-acetato de metilo en un solvente orgánico, (b) Se extrae ácido alcanforsulfónico con una solución alcal na acuosa de carbonato de potasio y se lava con agua; (c) Se concentra la fase orgánica al vacío y se recoge el residuo de la concentración en acetona; (d) Se añade a 20°C ácido sulfúrico al 96% y se siembra la mezcla con la forma 2 de sulfato ácido de clopidogrel; (e) Cristaliza el producto, se enfría la mezcla, se filtra y se lava los cristales y luego se los seca a presión reducida para dar la forma 2 del sulfato ácido de clopidogrel Otra alternativa consiste en someter la suspensión cristalina a esfuerzo cortante mecánico con ayuda de un dispositivo de esfuerzo cortante. Este dispositivo puede alcanzar una velocidad de rotación aproximada de 10,000 a 15,000 revoluciones por minuto. Los dispositivos de estas características son, por ejemplo, del tipo Turrax®, vendido por IKA-Werke (Alemania). Estos dispositivos son adecuados, además, para el tratamiento de cantidades industriales El principio es obtener, por molienda, partículas finas de una solución base que contiene únicamente una fracción del ácido sulfúrico total. Después se verterá lentamente la porción restante, a fin de promover el crecimiento de cristales. Se llevó a cabo ensayos partiendo con 10% del ácido sulfúrico requerido, vertido desde el comienzo. De esa manera es un objetivo de la presente invención la forma 2 de sulfato ácido de clopidogrel, caracterizada por el perfil de difracción de rayos X del polvo, dado en el Cuadro I. Más particularmente, la forma 2 está caracterizada también por un punto de fusión, determinado mediante análisis de entalpia diferencial (DSC) de 176°C y por absorciones características en la región infrarroja y en la región del infrarrojo próximo. Algunas propiedades físicas y el comportamiento de la forma cristalina novedosa del sulfato ácido de clopidogrel de acuerdo con la presente invención son completamente diferentes de las de la forma 1, como ya se ha demostrado al examinar las dos formas, mediante métodos y técnicas convencionales. El perfil de difracción de rayos X del polvo (ángulo de difracción) fue establecido con un difractómetro Siemens D500TT. Los difractogramas de polvo característicos entre 2 y 40° a Bragg 2T (2 theta, grados, para CuKa, ? = 1.542 A) están presentados e la figura 1 para la forma 1 y en la figura 2 para la forma 2 Las líneas significativas en la f.gura 1 están reunidas en el Cuacro II, mientras que las de la figura 2 están reunidas en el cuadro I En los cuadros I y II, d es la distancia ínter-retícula e l/l0 representa la intensidad relativa, expresada como un porcentaje de la línea mas intensa CUADRO I: FORMA 2 10 Líneas significativas en la figura 2 CUADRO II: FORMA 1 Líneas significativas en la figura 1 Se llevó a cabo el análisis de entalpia diferencial (DSC) de las formas 1 y 2, comparativamente, usando un aparato Perkin Elmer DSC 7, calibrado con referencia al indio. Para el análisis calorimétrico, se usó 2.899 mg de la forma 1 o 2.574 mg de la forma 2, como se obtiene en el ejemplo2, en una taza de aluminio engargolada y perforada, en una escala de temperatura de 40 a 230°C, a una velocidad de calentamiento de 10°C/minuto. El punto de fusión y la entalpia de fusión están indicados en el cuadro lll. El punto de fusión corresponde a la temperatura de fusión característica obtenida por DSC. Este valor también puede ser £^^g^i£^^^^^^^^^^^|j|m! definido como la temperatura que corresponde a la intersección entre la linea de base y la tangente al pico que se eleva, de las fusiones, observado por DSC CUADRO lll Punto de fusión y entalpia También se demostró la diferencia entre la forma 2 novedosa y la forma 1 del sulfato acido de clopidogrel mediante espectroscopia infrarroja Se obtuvo los espectros de IR de transformación de Fourier (FTIR) con un espectrómetro Perkín Elrrer, sistema 2000, con una resolución de 4 cm 1 desde 400 cm 1 a 400 cm 1 Se provee las mezclas en la forma de pellas de KBr a 0 3% como forma 1 o como forma 2 Se comprimió la pella a 10 toneladas durante dos minutos Se examino cada muestra después de 4 acumulaciones La comparación de las lineas características, en términos de longitud de onda (en cm 1) y de la intensi ad (como porcentaje de la transmitancia) , está ilustrada en el cuadro IV ______ CUADRO IV Espectro infrarrojo Es evidente del cuadro IV que la forma 2 exhibe absorciones características a 2551 cm 1, 1497 cm"1 1189 cm'1 y 1029 cm"1, que están ausentes de la forma 1. La estructura especial del polvo de la forma 2 fue demostrada mediante análisis del monocristal por difracción de rayos X del polvo, usando un difractómetro MSC-Rigaka FC6S y el programa de aplicación SHELXS-90 y SHELXS-93 en una estación de trabajo SG IRIS índigo. La posición de los hidrógenos C-H fue generada a una distancia de 0.95 A. Los datos cristalográficos, en particular las distancias interplanares (a, b, c), los ángulos (a, ß, ?) y el volumen de cada celda unitaria, están indicados en el cuadro B.

CUADRO V Datos cristalográficos y establecimiento de la estructura de l.a forma 2 Las coordinadas atómicas de la forma 2 están dadas en el cuadro VI, la longitud de las uniones en el cuadro Vil, los ángulos entre las uniones, en el cuadro VIII y los ángulos característicos de torsión, en el cuadro IX CUADRO VI Parámetros de posición de la forma 2 10 15 20 25 MÉI__Í_Í___I______Í__U_______É__J___Í ________É¡ CUADRO Vil DISTANCIAS I TRAMOLECULARES EN LA FORMA 2 ^^ <£aSa- '-*" ->>«•+***" - a.^-^--.....-^^..^-^¿.^-... J. 0 Las distancias están en Angstroms Las desviaciones de norma estimadas para los decimales, están entre paréntesis 5 CUADRO VIII ÁNGULOS ENTRE LAS LIGADURAS INTRAMOLECULARES QUE INVOLUCRAN ÁTOMOS QUE NO SON DE HIDRÓGENO 0 Los ángulos son en grados Las desviaciones de norma estimadas sobre el ultimo decimal están entre paréntesis CUADRO IX ÁNGULOS DE CONFORMACIÓN Y TORSIÓN CARACTERÍSTICA ^g^^^i ll^^^s^^^^^^^^^^^^ Los ángulos están en grados Las desviaciones de norma estimadas sobre el último decimal están entre paréntesis El signo es positivo si, cuando se mira desde el átomo 2 al átomo 3, por medio de un movimiento dextrógiro, el átomo 1 se sobrepone al átomo 4 El estudio de cristalografía de rayos X, en particular los datos de cristalografía del cuadro I, las coordenadas atómicas del cuadro VI, la longitud de ligadura en el cuadro Vil, los ángulos entre las ligaduras en el cuadro VIII y los ángulos característicos de torsión en el cuadro IX, dan evidencia de la estructura propuesta, ilustrada en las figuras 5 y 6 El examen al microscopio reveló que los cristales de la - .~^%**?*¿ .~»*~-< *-~ .- .... ... ».^.^a__3J_l__^.__ia..____... -__*._-.._•.-.«._. .^..^^^_a^.3t^____J_.^__ forma novedosa 2 son morfológicamente diferentes de los de la forma 1. Los cristales de la forma 1 existen en forma de placas irregulares, mientras que los cristales de la forma 2 existen en forma de aglomerados. En virtud de su baja electroestaticidad, en comparación con la de la figura 1, es particularmente adecuada para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de cualquier enfermedad en la que esté indicado el uso de un antitrombótico. De tal manera, de acuerdo con otro de sus aspectos, es un objetivo de la presente invención las composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, la forma 2 del sulfato ácido de clopidogrel, caracterizado por el perfil de difracción de rayos X del polvo ilustrado en el cuadro I. Es preferible que la forma 2 del sulfato ácido de clopidogrel de acuerdo con la presente invención se formule en composiciones farmacéuticas para administración oral, que contengan 75 mg de ingrediente activo por unidad de dosis, en la forma de una mezcla con al menos un excipiente farmacéutico. Cuando se prepara una composición sólida en forma de tabletas, se mezcla el principal ingrediente activo con un portador farmacéutico, tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga y similares. Se puede revestir las tabletas con sacarosa o con otras sustancias apropiadas o, -^..^. »...._,_..... t-.,^.„. .„.,_...- , .?_-,^____-B__i___¿_M_^______8M^ 22 •» '". alternativamente, pueden ser procesadas de manera que tengan una actividad prolongada o demorada, y que liberan continuamente una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Se obtiene una preparación en la forma de cápsulas de 5 gelatina, mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas de gelatina blanda o dura. Los polvos o granulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo en la forma de una mezcla con agenles dispersantes o agentes humectantes, o agentes de suspensión, ta es 10 como polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes o correctores de sabor. Si se desea formular el ingrediente activo para administración rectal, se usa supositorios que son preparados con aglutinantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo, 15 manteca de cacao o polietileng Meóles. Para administración parenteral se usa suspensiores acuosas, soluciones salinas o soluciones estériles e inyectables También se puede formular el ingrediente activo en la forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o más portadores o 20 aditivos. Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero sin limitarla a ellos PREPARACIÓN DE ALC ANFORSULFON ATO DE (+ .-(S .-alfa-(2- 25 CLOROFENIL.-4,5.6.7-TETRAHIDROTIEN?r3.2-c1PIRIDINIL-5- -rft---"?~. *._».-__á_,.._ ¿ _&___¿_a_-__t-__JA_i_,. ^ ,,„„., . „?__~ ^^ ACETATO DE METILO Se carga 400 kg de clorhidrato de alfa-(2-clorofenil)- 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c)piridinil-5-acetato de metilo racémico y 1840 kg de díclorometano, en un reactor agitado. Se añade entonces lentamente 1200 kg de una solución acuosa al 8% de bicarbonato de sodio. Después de sedimentar se concentra la fase orgánica al vacío. Se diluye el residuo de la concentración con 1000 litros de acetona. Se añade una solución de 154 kg de ácido alcanforsulfónico 1 R-10 en 620 litros de acetona, a 20-25°C. Se enfría el alcanforsulfonato de alfa-(2-clorofenil)-4,5,6 7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-5-acetato de metilo y se cristaliza con sembrado, de ser necesario. Cuando la cristalización es abundante, se calienta al reflujo la mezcla y luego se enfría a 25°C. Se f?l:ra entonces los cristales y se los lava con acetona y a continuación se los seca a presión reducida. Se obtiene de esa manera 196 kg de alcanforsulfonato de ( + )-(S)-alfa-(2-clorofenil)-4, 5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-5-acetato de metilo, es decir, un rendimiento de 33%.

EJEMPLO 1A PREPARACIÓN DE FORMA 2 DE SULFATO ÁCIDO DE CLOPIDOGREL Se introduce 50 g de alcanforsulfonato de clopidogrel como se indicó antes, en un reactor de 250 ml, bajo nitrógeno. Se añade 100 ml de diclorometano y se agita la mezcla de reacción durante 10 minutos. A continuación se introduce una solución de 9.1 g de carbonato de potasio, dísueltos en 70 ml de agua desionizaca. Se extrae la fase orgánica y se lava varias veces la fase acuosa con diclorometano. Se combina las fases orgánicas y se las concentra al vacío. Se añade 229 ml de acetona al concentrado y se filtra la mezcla sobre material concrecionado de 0.1 µ a 0.22 µ. Se carga la solución acetónica que contiene la base en un reactor, bajo nitrógeno, y se añade luego 7.4 g de una solución al 80% de ácido sulfúrico, a 20°C, y luego se calienta la mezcla hasta que comienza el reflujo; se inicia la cristalización y se mantiene el reflujo durante dos horas. Se elimina por destilación el solvente, se enfría la mezcla a una temperatura de 0 a -5°C y se separa los cristales por filtración en un matraz de Büchner para obtener, después de secar, 21.4 g de la forma 2 del sulfato ácido de clopídogrel, p.f, = 176 ± 3°C.

EJEMPLO 1B Se introduce 1200 kg de alcanforsulfonato de clopidogrel, preparado como se indicó anteriormente, en un reactor de 6000 litros, bajo nitrógeno. Se añade 2345 litros de diclorometano y se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a 1 hora. A continuación se introduce 214.5 kg de carbonato de potasio disuekos en 1827 litros de agua desionizada. Se separa la fase orgánica y se lava varias veces la fase acuosa con diclorometano. Se combina las fases orgánicas y se las conce^fa al vacío. Se añade acetona al concentrado y se filtra la mezcla en un filtro de cartucho de 0.1 µa 1 µ. Se carga la solución acetónica (3033) litros) que contiene la base en un reactor, bajo nitrógeno, y se añade entonces, a 20°C, 264.8 kg de una solución al 80% de ácido sulfúrico. Se elimina por destilación el solvente, se enfría la mezcla a una temperatura de 0 a -5°C y se separa los cristales por filtrac ón en un matraz de Büchner, para obtener, después de secar, 779.1 kg de la forma 1 de sulfato ácido de clopidogrel, p. f. 184 ± 3°C. Los licores madre acuoso-acetónicos, resultantes, a una temperatura de menos de 40°C, liberan subsecuentemente, después de 3 a 6 meses, cristales de la forma 2 de sulfato ácido de clopidogrel, p. f. 176 ± 3°C EJEMPLO 1C Se introduce 1200 kg de alcanforsulfonato de clopidogrel, preparado como se describió más arriba, en un reactor de 6000 litros, bajo nitrógeno. Se añade 2345 litros y se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a 1 hora. Luego se introduce una solución de 214.5 kg de carbonato de potasio disueltos en 1827 litros de agua desionizada. Se separa la fase orgánica y se lava varias veces la fase acuosa con diclorometano. Se combina las fases orgánicas y se las concentra al vacío. Se añade acetona al concentrado y se filtra la mezcla en un filtro de cartucho de 0.1 µ a 1 µ Se carga la solución acetónica (3033 litros) que contiene la base, en un reactor, bajo nitrógeno, y luego se añade 264.8 kg de una solución al 96% de ácido sulfúrico, a 20°C. Se elimina por destilación el solvente, se enfría la mezcla a una temperatura de 0 a -5°C y se separa los cristales por filtración en un matraz de Büchner para obtener, después de secar, 785.3 kg de la forma 1 de sulfato ácido de clopidogrel, p. f. 184 ± 3°C. Los licores madre acuoso-acetónicos resultantes, después de 3 a 6 meses a una temperatura de menos de 40°C, liberan, subsecuentemente, cristales de la forma 2 del sulfato ácido de clopidogrel, p. f. = 176 ± 3°C.

EJEMPLO 2 Se carga en un reactor 909 litros de diclorometano y 450 kg de alcanforsulfonato de ( + )-(S)-alfa-(2-clorofenil)-4, 5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c)piridinil-5-acetato de metilo. Se extrae el ácido alcanforsulfónico con una solución acuosa de 80 kg de carbonato de potasio en 680 litros de agua. Después se lava con agua la fase orgánica Se concentra el diclorometano y se recoge el residuo de la concentración en 1140 litros de acetona. Se añade entonces 100 kg de ácido sulfúrico al 96% a 20°C. Se siembra la mezcla con 0.3 kg de la forma 2 de sulfato ácido de clopidogrel, obtenida de acuerdo con el ejemplo 1B o 1C. Cristaliza el sulfato ácido de clopidogrel. Se filtra el material y luego se lava con acetona y se seca bajo presión reducida. Se obtiene 310 kg de la forma 2 de sulfato ácido de clopidogrel, es decir, un rendimiento de 90.9%; p. f. 176 ± 3°C.

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EJEMPLO 3 Se carga en un reactor 909 litros de diclorometano y 450 kg de alcanforsulfonato de ( + )-(S)-alfa-(2-clorofenil)-4, 5,6,7- tetrahidrotieno[3,2-c)piridinil-5-acetato de metilo. Se extrae el ácido 5 alcanforsulfónico con una solución acuosa de 80 kg de carbonato de potasio en 680 litros de agua. Luego se lava con agua la fase orgánica. Se concentra el diclorometano y se recoge el residuo de concentración en 1296 litros de acetona. Se estabiliza la temperatura a 20°C y se conecta el Turrax®. Se añade entonces 10% de la cantidad de ácido sulfúrico al 94-96% (8.3 kg) en el término de unos pocos minutos. Se siembra la mezcla con 0.012 kg de la forma 2 de sulfonato ácido de clopidogrel, obtenida de acuerdo con el ejemplo 1B o 1C. Cristaliza el sulfonato ácido de clopidogrel. Se deja la mezcla de reacción bajo la acción del Turrax® durante 45 minutos. Se vierte entonces el restante 90% del ácido sulfúrico ai 94-96% (74.6 kg) en el término de alrededor de 2 horas, mientras se mantiene operando el Turrax®. Se detiene el Turrax® 30 minutos después que finaliza la adición del ácido y se agita la mezcla durante 30 minutos a 20°C. Se filtra, se lava con acetona y se seca a presión reducida. Se obtiene 310 kg de la forma 2 de sulfonato ácido de clopidogrel, es decir, un rendimiento de 90.9%, p. f. 176 ± 3°C.

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Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1.- La forma polimorfa ( + )-(S) cristalina de sulfato ácido de clopidogrel (forma 2), caracterizada porque su difractograma de rayos X del polvo muestra los siguientes picos característicos, 5 expresados como distancias interplanares, aproximadamente a 4.11, 6.86, 3.60, 5.01, 3.74, 6.49, 5.66 A. 2.- La forma polimorfa ( + )-(S) cristalina de sulfato ácido de clopidogrel (forma 2), caracterizada porque su espectro infrarrojo exhibe absorciones características, expresadas en cm"1, a 2551, 10 1495, 1189 y 1029, con porcentajes respectivos de transmitancia de alrededor de 43, 63.7, 18, 33.2. 3.- La forma polimorfa ( + )-(S) cristalina de sulfato ácido de clopidogrel (forma 2), caracterizada porque tiene un punto de fusión de 176 ±3°C. 15 4.- La forma polimorfa ( + )-(S) cristalina de sulfato ácido de clopidogrel (forma 2), caracterizada porque tiene el difractograma de rayos X del polvo de acuerdo con la figura 2. 5.- La forma polimorfa ( + )-(S) cristalina de sulfato ácido de clopidogrel (forma 2), caracterizada porque tiene un espectro 20 infrarrojo de acuerdo con la figura 3. 6.- La forma polimorfa ( + )-(S) cristalina de sulfato ácido de clopidogrel (forma 2), caracterizada porque tiene el difractograma de rayos X del polvo de conformidad con la reivindicación 1, y un espectro infrarrojo de conformidad con la reivindicación 2. 25 7.- Método para la preparación de la forma 2 de sulfato ___>,__< ^_^_^^.^^a¿?_¿^A-„ __, _ .-.^... --*.,,^.., .....^Ay^ff^g^^ ácido de ( + )-(S)-clopidogrel de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 y 3, caracterizado porque se somete a salificación los licores madre acuoso-acetónicos resultantes de la cristalización de la forma 1 de sulfato ácido de ( + )-(S)-clopídogrel, a fin de obtener, después de 3 a 6 meses, cristales de la forma 2 del sulfato ácido de clopidogrel. 8.- Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque los licores madre acuoso-acetónicos que resultan de la cristalización de la forma 1 del sulfato ácido de ( + )-(S)-clopidogrel contiene 0.3 a 1% de agua. 9 - Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque los licores madre acuoso-acetónicos que resultan de la cristalización de la forma 1 del sulfato ácido de ( + )-(S)-clop?dogrel contienen hasta alrededor de 10% del sulfato ácido de clopidogrel; calculándose esta cantidad a partir de la cantidad de alcanforsulfonato de ( + )-(S)-alfa-(2-clorofen?l)-4, 5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-5-acetato de metilo usada durante la conversión al sulfato ácido. 10.- Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado además porque los licores madre acuoso-acetónicos que resultan de la cristalización de la forma 1 del sulfato ácido de ( + )-(S)-clopidogrel liberan lentamente, después de un periodo de tres a seis meses, a una temperatura de menos de 40°C, la forma 2 del sulfato ácido de clopidogrel. 11.- Método para la preparación de la forma 2 de sulfato ?.affl ácido de clopidogrel, caracterizado porque: (a) se disuelve alcanforsulfonato de ( + )-(S)-alfa-(2-clorofenil)- 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-5-acetato de metilo en un solvente orgánico; (b) se extrae ácido alcanforsulfóníco con una solución alcalina acuosa de carbonato de potasio, y se lava con agua; (c) se concentra la fase orgánica a presión reducida y se recoge el acetona el residuo de la concentración; caracterizándose porque se añade ácido sulfúrico de 94-96% y se siembra la mezcla con la forma 2 de sulfato ácido de clopidogrel; se cristaliza el producto, se enfría la mezcla, se filtra y se lava los cristales y luego se los seca a presión reducida, para dar la forma 2 del sulfato ácido de clopidogrel. 12.- Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene, como ingrediente activo, la forma 2 polimórfica del sulfato ácido de clopidogrel, de acuerdo con la reivindicación 1, en combinación con al menos un excipiente farmacéutico. ¿feS'.'-.i ..„ M»a