MXPA00011839A - Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazolinas de fórmula general (I) , asícomo a sus sales fisiológicamente aceptable, a los procedimientos en terapéutica humana y/o veterinaria y a las composiciones farmacéuticas que los contienen;los nuevos compuestos objeto de la presente invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como intermedios y para la preparación de medicamentos;en particular se pueden utilizar para la elaboración de medicamentos para el tratamineto de la inflamación y de otros transtornos asociados con la inflamación y otros procesos mediados por la ciclooxigenasa -2, por ejemplo la artritis , el tratamiento del dolor o tratamiento de la fiebre.

Description

DERIVADOS DE PIRAZO INAS, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN COMO MEDICAMENTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazolinas, de fórmula general (I), así como a sus sales fisiológicamente aceptables, a los procedimientos para su preparación, a su aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. (0 Los nuevos compuestos objeto de la presente invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como intermedios y para la preparación de medicamentos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes antiinflamatorios no esteroídicos (AINES) se clasifican tradicionalmente como antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos para el alivio sintomático de la inflamación, fiebre y dolor suave o moderado. Las principales indicaciones para estos fármacos son osteoartritis, artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias de las articulaciones, así como para el tratamiento de inflamaciones asociadas a pequeñas heridas y como analgésicos de amplio uso. Los AINES son esencialmente inhibidores de las respuestas inflamatorias agudas, pero en los trastornos reumáticos tienen escaso efecto sobre los cambios degenerativos subyacentes producidos en los tejidos. El mecanismo del principal mecanismo de acción de los AINES por inhibición de la ciclooxigenasa (COX) [J.R. Vane, Nature, 1971 , 231 , 232] proporcionó una explicación satisfactoria de sus acciones terapéuticas y estableció la importancia que tienen ciertas prostaglandinas como medidores de la enfermedad inflamatoria [R.J. Flower, J.R. Vane, Biochem. Pharm., 1974, 23, 1439; J.R. Vane, R.M. Botting, Prostgrad Med. J., 1990, 66 (Suppl 4), S2]. La toxicidad gástrica de los clásicos AINES, al igual que sus efectos beneficiosos, se debe a la supresión de la síntesis de prostaglandinas vía inhibición de la enzima COX. Aunque se han seguido diversas estrategias (recubrimiento entérico para prevenir absorción en el estómago, administración parenteral, formulación de profármacos, etc.) para reducir las lesiones gastrointestinales ocasionadas por los AINES, ninguna de estas modificaciones ha proporcionado un impacto significativo en la incidencia de reacciones adversas graves tales como perforación o hemorragias. El descubrimiento de una prostaglandin-sintetasa inducida, denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2), distinta de la enzima constitutiva, denominada actualmente ciclooxigenasa-1 (COX-1) [J. Sirois, J.R. Richards, J. Biol. Chem., 1992, 267, 6382], ha renovado el interés en el desarrollo de nuevos fármacos antiinflamatorios. La identificación de la ¡soforma COX-2 ha llevado a la hipótesis de que pueda ser responsable de la producción de prostaglandinas en los lugares donde se produce la inflamación. Por consiguiente, la inhibición selectiva de esta isoenzima reduciría la inflamación sin manifestar los efectos secundarios de toxicidad gástrica y renal. La isoenzima COX-1 se expresa constitutivamente en la mayor parte de los tejidos con la función de sintetizar prostaglandinas las cuales regulan la actividad normal de la célula. Por otra parte, la isoenzima COX-2 no está presente normalmente en las células pero en la inflamación crónica los niveles de proteína COX-2 incrementan en paralelo con la sobreproducción de prostaglandinas [J.R. Vane, R.M. Botting, Infalmm, Res., 1995, 44, 1]. Por lo tanto, un inhibidor selectivo de COX-2 tiene las mismas propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas que un antiinflamatorio no esteroide convencional y además inhibe las contracciones uterinas inducidas por hormonas y presentan potenciales efectos anticancerígenos y efectos beneficiosos en la prevención del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Por otra parte un inhibidor selectivo de COX-2 disminuye la potencial toxicidad gastrointestinal, reduce los potenciales efectos secundarios renales y disminuye los efectos de los tiempos de sangría. Por análisis de difracción de rayos-X se ha determinado la estructura tridimensional de COX-1 [D.Picot, P.J. Loll, R.M. Garavito, Nature, 1994, 367, 243]. Tres de las hélices de la estructura conforman la entrada al canal de ciclooxigenasa y su inserción de la membrana permite que el ácido araquidónico acceda al sitio activo desde el interior de la bicapa. El sitio activo de la ciclooxigenasa es un largo canal hidrofóbico y los autores argumentan que los AINES inhiben la COX-1 al excluir el ácido araquidónico de la parte superior del canal. Recientemente [R.S. Service, Science, 1996, 273, 1660], se ha descrito la estructura tridimensional de COX-2, lo cual permite comparar similitudes y diferencias entre ambas isoformas y por consiguiente estudiar nuevos fármacos que inhiban selectivamente la COX-2. Las estructuras de COX-1 y COX-2 muestran que los sitios donde los agentes antiinflamatorios se unen con las enzimas son muy semejantes pero, como mínimo, existe la diferencia de un importante aminoácido. Una voluminosa isoleucina presente en el sitio activo de COX-1 es reemplazada por una valina en COX-2. La isoleucina bloquea la cavidad lateral que queda separada del centro de enlace principal de ambas isoenzimas. La cavidad bloqueada de COX-1 no impide la unión de los AINES clásicos, pero un inhibidor que necesite el punto de apoyo extra proporciona la cavidad lateral se enlazará más fácilmente con COX-2 que con COX-1. Por consiguiente, un modelo de antiinflamatorios de nueva generación son los inhibidores de ciclooxigenasa que tengan gran preferencia por la cavidad lateral de COX-2. En la bibliografía química se han descrito derivados de heterociclos aromáticos nitrogenados de cinco miembros con actividad inhibidora de COX-2. Dentro de estos derivados de azoles se incluyen pirróles rW.W. Wilkerson, ef al, J. Med. Chem., 1994, 37, 988; W.W. Wilkerson, et al, J. Med. Chem., 1995, 38, 3895; I.K. Khanna, et al, Med. Chem., 1997, 40, 1619], pirazoles [T.D. Penning, et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 1347; K. Tsuji, et al, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 987; K. Tsuji, et al, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 1475], o ¡midazoles [Khanna, et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 1634]. Nosotros hemos descubierto ahora que los nuevos compuestos derivados de pirazolinas de fórmula general (I) presentan unas interesantes propiedades biológicas y que los hacen especialmente útiles para su utilización en terapéutica humana y/o veterinaria. Los compuestos objeto de esta invención son útiles como agentes con actividad antiinflamatoria y en otras enfermedades en las que intervienen la ciclooxigenasa-2, sin que presenten la toxicidad gástrica y renal de los clásicos AINES.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevas pirazolinas que inhiben la enzima ciclooxigenasa-2, con aplicación en medicina humana y/o veterinaria como antiinflamatorios y en otras enfermedades en las que interviene la ciclooxigenasa-2, y que presentan baja o nula toxicidad gástrica y renal, tratándose por tanto de antiinflamatorios con mejor perfil de seguridad. Los nuevos compuestos objeto de la presente invención son derivados de ?2-pirazolinas, también conocidas como 4,5-dihidro-1H-pirazoles, tratándose por tanto de heterociclos nitrogenados no aromáticos. Por consiguiente los anillos de pirazolinas no son planos a diferencia de los azoles previamente descritos. Los compuestos objeto de la presente invención responden a la fórmula general (I) (0 en la cual Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ácido carboxílico, carboxilato de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, carboxamida o ciano, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3, R4, R7 y Re. iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,. R5 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometílo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R5 representa un grupo metiisulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo, Re representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R6 representa un grupo metiisulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo. Para el caso en el que Ri representa un grupo metilo R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y Rß. iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, o trifluorometilo, R4 representa un átomo de hidrógeno, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, R5 representa un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo o trifluorometoxi, con la condición - en todos los casos - de que R6 representa un grupo metiisulfonilo o aminosulfonilo, Rß representa un átomo hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición - en todos los casos -de que R5 representa un grupo metiisulfonilo o aminosulfonilo, y R7 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi. Los nuevos compuestos de la fórmula (I) tienen un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto pueden ser preparados enantioméricamente puros o como racematos. Los racematos de los compuestos (I) pueden ser resueltos en sus isómeros ópticos por métodos convencionales, como por ejemplo separación mediante cromatografía de fase estacionaria quiral o por cristalización fraccionada de sus sales diastereoisómeras, las cuales pueden prepararse por reacción de los compuestos (I) con ácidos enantioméricamente puros. Asimismo, también pueden obtenerse por síntesis enantioselectiva utilizando precursores quirales enantioméricamente puros. La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, etc., y con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maléico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metanosulfónico, canfosulfónico, etc. Los nuevos derivados de fórmula general (I) pueden utilizarse en mamíferos, incluido el hombre, como antiinflamatorios para el tratamiento de la inflamación y para el tratamiento de otros desórdenes asociados con la inflamación, tales como analgésicos para el tratamiento del dolor y migraña, o como antipiréticos en el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los nuevos derivados de fórmula general (I) pueden utilizarse en el tratamiento de la artritis, incluyendo pero no limitándolo al tratamiento de la artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus aritomatoso sistémico, osteoartritis y artritis juvenil. Los nuevos derivados de fórmula general (I) pueden utilizarse en el tratamiento del asma, bronquitis, trastornos menstruales, tendinitis, bursitis y diversos estados que afectan a la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Los nuevos derivados de fórmula (I) también pueden utilizarse en el tratamiento de afecciones gastrointestinales tales como el síndrome de la inflamación del intestino, la enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del colon irritable y colitis ulcerosa. Los nuevos derivados de fórmula general (I) pueden preparase, de acuerdo con la invención, según los métodos que se indican a continuación: Método A La obtención de los compuestos de fórmula general (I) se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula general (II) GD en la cual Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y ácido carboxílico, y R2, R3, R4 y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para la fórmula general (I), con una fenilhidrazina de fórmula general (lll) en forma de base o de sal (ii en la cual R6, R7 y Rß tienen el mismo significado descrito anteriormente para la fórmula general I. La reacción se efectúa en presencia de un disolvente adecuado como, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, o mezclas de éstos y otros disolventes. La reacción transcurre en medio ácido, que puede ser orgánico como, por ejemplo, el ácido clorhídrico, o una mezcla de ambos, o bien en un medio básico como, por ejemplo, piperidina, piperazina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico o etóxido sódico, o una mezcla de los mismos. El propio medio ácido o básico puede actuar también como disolvente. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente y los tiempos de reacción están comprendidos entre varias horas y varios días.

Método B La obtención de los compuestos de fórmula general (I), en la cual R1 representa un grupo carboxilato de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono y R2, Rß, t, R5, R7 y Rß tienen el mismo significado indicado anteriormente, tiene lugar por reacción de un compuesto de fórmula general (I) en la cual R1 representa un grupo de ácido carboxílico (COOH) y R2, R3, 4. Rs, R6, R7 y Rß tienen el mismo significado indicado anteriormente, como un reactivo adecuado para la formación de cloruro de ácido como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, y posterior reacción para su esterificación con un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono en presencia de una base orgánica, tal como la trietilamina o piridina, o bien por reacción directa del ácido carboxílico con el correspondiente alcohol anhidro saturado con ácido clorhídrico gas. La reacción de efectúa en el seno del propio reactivo como disolvente o en el seno de otros disolventes adecuados como, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter etílico o dimetoxietano. Las temperaturas más adecuadas oscilan ente 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente y los tiempos de reacción están comprendidos entre diez minutos y 24 horas.

Método C La obtención de los compuestos de fórmula general (I), en la cual R1 representa un grupo carboxamida y R2, R3, R4. R5, Rß, R7 y Re tiene el mismo significado indicado anteriormente, se efectúa por reacción de un compuesto de fórmula general (I) en la cual R-i representa un grupo ácido carboxílico y R2, R3, R , R5, R6, R7 y Rß tienen el mismo significado indicado anteriormente, con un reactivo adecuado para la formación del correspondiente cloruro de ácido como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y posteriormente reacción con amoniaco, que puede estar en forma de solución acuosa concentrada o disuelto en un disolvente adecuado. La reacción se efectúa en el seno de un disolvente adecuado como, por ejemplo, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter etílico o dimetoxietano. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente y los tiempos de reacción están comprendidos entre 1 y 24 horas.

Método D La obtención de los compuestos de fórmula general (I), en la cual Ri representa un grupo ciano y R2, R3, R4, R5. Re. R7 y Rß tiene el mismo significado indicado anteriormente, se efectúa por reacción de un compuesto de fórmula general (I) en la cual R1 representa un grupo carboxiamida y R2, R3, R , R5( Re, R7 y Rß tienen el mismo significado indicado anteriormente, con un reactivo adecuado como, por ejemplo, el complejo dimetilformamida-cloruro de tionilo o cloruro de metanosulfonilo. La reacción se efectúa en el seno de un disolvente adecuado como, por ejemplo, dimetilformamida o piridína. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente y los tiempos de reacción están comprendidos entre quince minutos y 24 horas.

Método E Los compuestos de fórmula general (II), intermedios para la obtención de los compuestos de fórmula general (I), son comerciales o se pueden obtener mediante diferentes métodos conocidos entre los que se encuentran: Método E-1 La obtención de los compuestos de fórmula general (II), en la cual Ri representa un grupo mono- di- o trifluorometilo, R2 representa un átomo de hidrógeno y R3, R y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para los compuestos de fórmula general (I), se efectúa por reacción de un benzaldehído de fórmula general (IV) (IV) en la cual R3, R y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para la fórmula general (I), con cloruro de N-fenil(mono, di o trifluoro)acetimidoilo en presencia de un fosfonato de dialquilo, tal como fosfonato de dietilmetilo, y una base orgánica fuerte, tal como LDA (diisopropilamiduro de litio), o por reacción de Wittig con mono-, di- o trifluoroacetilmetilentrifenilfosforano y una base tal como carbonato sódico o carbonato potásico. La reacción se efectúa en el seno de un disolvente adecuado como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo o benceno, o un éter tal como tetrahidrofurano, éter etílico, dimetoxietano o dioxano. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre -70°C y la temperatura de reflujo del disolvente, y los tiempos de reacción están comprendidos entre quince minutos y veinte horas.

Método E-2 La obtención de los compuestos de fórmula general (II), en la cual Ri representa un grupo metilo o trifluorometilo, R2 representa un grupo metilo y R3, R4 y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para los compuestos de fórmula general (I), se efectúa por reacción de un compuesto de fórmula general (V) en la cual R2 representa un grupo metilo y R3, R4 y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para los compuestos de fórmula general (I), con anhídrido mono-, di- o trifluoroacético en presencia del complejo sulfuro de dimetilo-trifluoruro de boro. La reacción se efectúa en el seno de un disolvente adecuado como, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono o éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter etílico o dimetoxietano. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre -70°C y la temperatura de reflujo del disolvente, y los tiempos de reacción están comprendidos entre veinte minutos y veinte horas.

Método E-3 La obtención de los compuestos de fórmula general (II), en la cual Ri, representa un grupo metilo o trifluorometilo, R2 representa un átomo de hidrógeno y R3, R4 y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para los compuestos de fórmula general (I), se lleva a cabo por diferentes procedimientos entre los cuales se encuentra, por ejemplo, la reacción de Claisen-Schmidt entre un benzaldehido de fórmula general (IV) y acetona o 1,1,1-trifluroacetona en presencia de una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico o bien ácido acético y piperidina; reacción de Wittig-Horner entre un benzaldehido de fórmula general (IV) y un fosfonato de 2-oxo-alquilo en presencia de una solución acuosa de una base como, por ejemplo, carbonato potásico o bicarbonato potásico; la reacción de un benzaldehido de fórmula general (IV) con ,a-bis(trimetils¡l¡l)-t-butilcetim¡na en presencia de un ácido de Lewis tal como, por ejemplo, dibromuro de zinc o por reacción de un compuesto de fórmula general (VI) (VI) en la cual R3, R y R5 tienen el mismo significado descrito anteriormente para la fórmula general (I), con trimetilaluminio en presencia de tricloruro de aluminio. La reacción se efectúa en el seno de un disolvente adecuado como, por ejemplo, un alcohol tal como metanol o etanol, un hidrocarburo halogenado tal como tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano, un éter tal como tetrahidrofurano, éter etílico, dioxano o dimetoxietano, agua o una mezcla de los mismos. La temperatura de la reacción puede oscilar desde -60°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente y los tiempos de reacción pueden oscilar desde dos horas hasta varios días.

Método E-4 La obtención de los compuestos de fórmula general (II), en la cual Ri y R2 representan un átomo de hidrógeno y R3, R4 y R5 tienen el mismo significado indicado anteriormente para los compuestos de fórmula general (I), se lleva a cabo por diferentes procedimientos entre los cuales se encuentran, por ejemplo, reacción de Wittig-Horner con un benzaldehido de fórmula general IV y posterior reducción del éster a,ß-insaturado obtenido con un hidruro metálico tal como hidruro de diisobutilaluminio (Dibal); por reacción de un benzaldehido de fórmula general IV con a, -bis(trimetilsilil)-t-butilacetaldimina en presencia de un ácido de Lewis tal como dibromuro de zinc o por condensación de un benzaldehido de fórmula general IV con acetaldehido en presencia de un hidróxido de metal.

Método F La obtención de los compuestos de fórmula general (I), en la cual R f R2, R3, R^ R7 y Retienen el mismo significado indicado anteriormente y R5 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición en todos los casos de que Re representa un grupo acetilaminosulfonilo, o bien R6 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluometoxi, con la condición en todos los casos de que R5 representa un grupo alcetilaminosulfonilo, se efectúa por reacción de un compuesto de fórmula general (I) en la cual R-i, R2, R3, R | R7 y R8 tienen el mismo significado indicado anteriormente y R5 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición en todos los casos de que Re representa un grupo aminosulfonilo, o bien R6 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluormetilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición en todos los casos de que R5 representa un grupo aminosulfonilo, con un reactivo adecuado como, por ejemplo, cloruro de acetilo o anhídrido acético. La reacción se efectúa en ausencia de disolvente o en el seno de un disolvente adecuado como, por ejemplo, dimetilformamida o piridina. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre 0°C y la temperatura de reflujo y los tiempos de reacción están comprendidos entre quince minutos y 24 horas. La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptables. La invención también se refiere al empleo de un compuesto de fórmula general (I) y sus sales fisiológicamente aceptables en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la inflamación y/o para el tratamiento de otros trastornos asociados con la inflamación. En los ejemplos siguientes se indica la preparación de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se describen también algunas formas de empleo típicas para los diferentes campos de aplicación, así como formulas galénicas aplicables a los compuestos objeto de la invención. Los ejemplo que se indican a continuación, dados a simple título de ilustración, no deben de ningún modo limitar la extensión de la invención.

EJEMPLO 1 (ENTRADA 1 DE LOS CUADROS) 1-(4-Aminosulfonilfen¡l)^.5-dihidro-5-f4-metilfenil)-3-trifluorometil-1H- pirazol Preparación de (E)-1 ,1 ,1-tr¡fluoro-4-(4-metilfenil)-3-buten-2-ona (método E-1) En un matraz con atmósfera seca inerte se introducen 15 ml de THF anhidro y se enfría a -70°C. Se añade solución del LDA 2M en THF-hexano (5 ml, 10 mmoles) y fosfonato de dietilmetilo (0.75 ml, 5 mmoles) disuelto en 5 ml de THF y se agita durante 30 minutos. A continuación se adiciona, gota a gota, cloruro de N-feniltrifluoroacetimidolio (10.4 g, 5 mmoles) (preparado según Tamura, K.: Mizukami, H. et al.; J. Org Chem., 1933, 58, 32-35) y se continúa la agitación en las mismas condiciones durante 1 hora. Se añade p-tolualdehido (0.6 g, 5 mmoles), se quita el baño frío y se deja agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añaden 10 ml de HCL 2N y se continúa agitando durante 4 horas. Se elimina el THF al rotavapor, se extrae con éter etílico (3x20 ml) y la reunión de los extractos orgánicos se lava con solución de bicarbonato sódico 5% y con solución saturada de cloruro sódico hasta tener pH 3. Se seca con sulfato sódico anhidro y se evapora. El aceite crudo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice a presión (eluyente: AcOEt-Eter de petróleo 1 :9) obteniéndose la (£ - 1)1 >1-trifluoro-4-(4-metilfenil)-3-buten-2-ona (0.8 g, rendimiento:75%) en forma de aceite claro. IR (película, cnrf1): 1715, 1601 , 1201 , 1183, 1145, 1056, 811 , 703 1H-RMN (CDCI3): d 2.4 (s, 3H); 6.97 (d, J=18Hz, 1 H); 7.25 (d, J=9Hz, 2H);7.54 (, J=9Hz, 2H); 7.95 (, J=18Hz, 1 H). Cromatografía de capa fina (CCF) (Éter de petróleo): Rf=0.16 Preparación de 1-(4-am¡nosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfen¡n-3-trifluorometil-1 H-pirazol (MÉTODO A) Una solución de clorhidrato de 4-(aminosulfonil)fenilhidrazina (0.82 g, 3.69 mmoles) y (£)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-(4-metilfenil-3-buten-2-ona (0.79 g, 3.69 mmoles) en 15 ml de ácido acético se refluye durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Se enfría, se vierte sobre agua y se extrae con AcOEt. La solución orgánica se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad a vacío. El crudo así obtenido se cristaliza de EtOH-Eter de petróleo y se obtiene 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metílfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol (0.65 g, rendimiento: 45%) p.f. = 140-3°C. IR (KBr, cm-1): 3356, 3268, 1594, 1326,1170, 1139, 1120, 1097. 1H-RMN (CDCI3): d 2,34 (s, 3H); 2.99-3.06 (dd, J=6.9 y 14Hz; 1H); 3.66-3.73 (dd, J=12.6 y 14 Hz, 1 H); 4.69 (s ancho, 2H); 5.38-5.45 (dd, J=6.9 y 12.6 Hzz, 1H); 7.04-7.11 (2d, J=8.1 y 9.3 Hz, 4H); 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.70 (d, J=9.3 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCI3: 20.9; 41.2; 64.5; 113.4; 120.5 (q, J=268 Hz); 125.3; 127.6; 130.1; 133.2; 136.7; 138.3; 138.8 (q, J=38 Hz); 146.0. CCF (AcOEt): Rf=0.89 EJEMPLO 2 (ENTRADA 2 DE LOS CUADROS) 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-5-met¡l-3-trifluorometil-1H- pirazol Preparación de (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-metil-4-fenil-3-buten-2-ona (MÉTODO E-2) A una solución de sulfuro de dimetilo-trifluoruro de boro (3.9 g, 30 mmoles) en 75 ml de diclorometano enfriada a -60°C se le añade muy lentamente anhídrido trifluoroacético (6.3 g, 30 mmoles). Se agita durante 10 minutos y se le adiciona lentamente una solución de a-metilestireno (3.54 g, mmoles) en 15 ml de diclorometano, manteniendo la temperatura a -60°C.

A continuación se deja subir la temperatura hasta 50°C, se mantiene durante 15 minutos, se deja subir a continuación hasta 0°C y se agita en estas condiciones durante 30 minutos. Se añaden 50 ml de éter etílico y 50 ml de solución acuosa de bicarbonato sódico 10%. Se separan las fases y se lava la fase acuosa con más éter. La reunión de las fases etéreas se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad en el rotavapor. El crudo así obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice a presión eluyendo con éter de petróleo. Se recuperan 2.0 g (51%) de a-metilestireno de partida no reaccionado y 2.35 g de (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-fenil-3-buten-2-ona (rendimiento:75%) en forma de aceite incoloro. IR (película, CITT1 ): 1709, 1596, 1204, 1142,1072. 1H-RMN (CDCI3): d 2.71 (s, 3H); 6.8 (s, 1H); 7.45 (m, 3H); 7.6 (m, 2H).

Preparación de 1 -(4-am¡nosulfonilfen¡l)-4,5-díhidro-5-feníl-5-metíl- 3-trifluorometil-1 H-pirazol (MÉTODO A) En un matraz con atmósfera inerte se disuelve (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-metil-4-(4-metilfeníl)-3-buten-2-ona (1.75 g, 8.2 mmoles), clorhidrato de 4-(aminosuIfonil)fenilh¡raz¡na (2 g, 9 mmoles) y piperidina (0.85 g, 10 mmoles) en 100 ml de etanol y se calienta a reflujo durante 5.5 horas. Se enfría, se elimina el solvente rotavapor, se añade agua al residuo y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice a presión, eluyendo con AcOEt-Eter de petróleo (4:6) y se obtiene 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dih¡dro-5-fenil-5-met¡I-3-trifluorometil-1 H-pirazol en forma de sólido blanco (1.46 g, rendimiento: 47%) con un p.f.=60-6°C. IR (KBr, cm-1): 3384, 3266, 1593, 1498, 1327, 1151 ,1099,703. 1H-RMN (CDCI3): d 1.6 (s, 3H); 2.8 (m, 1 H); 3.1 (m, 1 H); 4.5 (s ancho, 2H); 7.2 (m, 3H); 7.4-7.55 (m, 4H); 7.7 (d, 2H). 13C-RMN (CDCI3): 27.6; 54.2; 63.1 ; 114.6; 124.0; (q, J=268 Hz); 125.6; 127.4; 127.8; 129.1; 131.0; 142.0 (q, J=38 Hz); 142.6; 147.5.

EJEMPLO 3 (ENTRADA 3 DE LOS CUADROS) 1-(4-am¡nosulfonllfen¡l)-5-(2.4-difluorofenil)-4.5-d¡h¡dro-3-trifluoro meti I - 1 //-pirazol Preparación de (EV-1.1.1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona (Método E-3) En un matraz se disuelve 2,4-difluorobenzaldehido (20 g, 0.14 moles), ácido acético glacial (12.2 g, 0.2 moles) y piperidina (12.2 g, 0.14 moles) en THF (300 ml). Se enfría la solución a 5-10°C y se burbujea en su interior CF3COCH3 (8 g, 0.07 moles). Se separa el baño frío, se aumenta la temperatura hasta temperatura ambiente y se mantiene en agitación a esta temperatura, durante 1.5 horas. Se adiciona de nuevo CF3COCH3 (5 g, 0-045 moles) y se deja en agitación 1.5 horas. Se añaden nuevamente 5 g y se agita durante 1.5 horas, y así sucesivamente hasta la adición total de 35 g (0.31 moles) de CF3COCH3. Se añade una solución de cloruro amónico al 20% (50 mi) y se elimina el disolvente a presión reducida. Se añaden 50 ml de agua y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, H2SO al 5%, agua y se seca con sulfato sódico anhidro. Se filtra y se evapora. El crudo resultante se destila, obteniéndose 18.1 g de (E)-1 ,1 ,1-trifiuoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona de p.f. 50-1 °C. IR (KBr, cm-1): 1717, 1602, 1583, 1277, 1146, 1059, 706. 1H-RMN (CDCI3): d 6.9 (m, 2H); 7.05 (d, J=Hzz, 1 H); 7.6 (m, 1 H); 8.0 (d, J=16 Hz, 1H).

Preparación de 1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-d¡fluorofenil)-4,5-d¡h¡dro-3-trifluorometil-1 H-pirazol (MÉTODO A) Una solución de clorhidrato de 4-(aminosulfonil)fenilhidrazina (47.8 g, 0.21 moles) y (E)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona (53.1 g del 95%, 0.21 moles) en 315 ml de ácido acético se refluye durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. Se enfría, se vierte sobre agua y se filtra. Se lava con tolueno y el producto crudo así obtenido se cristaliza de isopropanol.

Se obtiene 46.2 g. Las aguas madres de cristalización, una vez concentradas proporcionan otros 12.6 g de producto. En total se obtienen 58.8 g (68%) de 1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol de p.f. 160-2°C. También se puede proceder de la siguiente manera: En un matraz con atmósfera inerte se disuelve etóxido sódico (0.53 g, 7.72 mmoles) en 45 ml de etanol. Se añade 1 ,1 ,1-trifluoro-4(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona (preparada según el método E-1 ) (0.913 g, 3, .86 mmoles) y clorhidrato de 4-(aminosulfonil)fenilhidrazina (0.87 g, 3.87 mmoles) y se refluye durante 16 horas. Se enfría, se evapora a sequedad, se añade agua fría, se acidifica con ácido acético y se filtra el sólido precipitado. Este sólido se redisuelve en éter, se trata con C activo, se filtra y se elimina el disolvente en el rotavapor. El residuo resultante se cristaliza de éteretíl ico-éter de petróleo (50:50) y se obtiene 1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol (1.02 g, rendimiento: 65%) en forma de sólido con p.f.=160-2°C. IR (KBr, crn" ): 3315, 3232, 1617, 1593, 1506, 1326, 1179, 1099, 1067. 1H-RMN (CDCI3): d 3.0 (d, J=6.3 y 11.4 Hz, 1 H); 3.80 (dd, J=11.4 y 12.6 Hzz, 1H); 4.79 (s ancho, 2H); 5.70 (dd, J=6.3 y 12.6 Hz, 1 H); 6.8-6.95 (m, 2H); 7.01-7.09 (m, 3H); 7.74 (d, J=8.7 Hz, 2H).

EJEMPLO 4 (ENTRADA 4 DE LOS CUADROS) 4.5-dihidro-1-(4-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifl?orometil-1H- pirazol (MÉTODO A) En un matraz con atmósfera inerte se disuelve (E)-1 ,1 ,1-trifluoro- 4-(4-metiIsulfonilfen¡l)-3-buten-2-ona (preparada según el método E-1) (1.83 g, 6.58 mmoles) y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina (1.04 g, 6.58 mmoles) en 50 ml de etanol, se añaden unas gotas de ácido clorhídrico y se refluye en atmósfera inerte durante 4 días. Se enfría y cristaliza el producto. Se filtra y se recristaliza de etanol. Se obtiene 4,5-dihidro-1-(4-metilfenil)-5-(4-met¡IsulfoniIfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol (0.8 g, rendimiento: 32%) en forma de sólido de p.f.= 140-3°C. IR (KBr, cm"1): 1516, 1310, 1148, 1131 , 1060, 774. 1H-RMN (CDCI3): d 2.2 (s, 3H); 2.9 (dd, J=7.8, 17.1 Hz, 1 H); 3.05 (s, 3H); 3.7 (dd, J=12.9, 17.1 Hz, 1 H); 5.45 (d, J=7.8, 12.9 Hz, 1 H); 6.8 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.9 (d, J=8.4 Hz, 2H) EJEMPLO 5 (ENTRADA 39 DE LOS CUADROS) 4,5-Dih¡dro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (método B) Se disuelve ácido 4,5-dihidro-5-(4-metilfen¡l)-1-(4-metiIsulfon¡Ifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (6.9 g, 19.3 mmoles) y cloruro de tionilo (3.5 ml, 48 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evapora a sequedad al rotavapor y el cloruro de ácido crudo así obtenido se disuelve en 150 ml de metanol en un matraz con atmósfera inerte, se le añade 8 ml (58 mmoles) de trietilamina y se agita a temperatura ambiente 2 horas. Se añade agua, se filtra el sólido y se lava con abundante agua y con metanol. Se obtiene así el éster metílico deseado (5.8 g, rendimiento: 82%) en forma de sólido color crema que tiene p.f.= 155-160°C. IR(KBr, crn"1): 1741, 1561 , 1260, 1226, 1135, 1089 1H-RMN (CDCI3): 2.3 (s, 3H), 3 (s, 3H), 3.1 (dd, J= 6, 18.3 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 12.6, 18.3 Hz, 1 H), 5.4 (dd, J= 6, 12.6 Hz, 1 H), 7-7.25 (m, 6H), 7.7 (d, J= 8.7 Hz, 2H) EJEMPLO 6 (ENTRADA 41 DE LOS CUADROS) Preparación de 1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 H- pirazol-3-carboxamida (método C) Se disuelve ácido 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (3.7 g, 10.3 mmoles) y cloruro de tionilo (3 g, 25.8 mmoles) en 70 ml de tetrahidrofurano y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evapora a sequedad al rotavapor y el cloruro de ácido así obtenido se disuelve en 30 ml de metanol en un balón con atmósfera inerte, se enfría a 0°C y se le añade 9 ml de solución de hidróxido amónico concentrado disueltos en 20 ml de THF. A continuación se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se elimina el disolvente al rotavapor. Se adiciona agua al residuo y se extrae con acetato de etilo, que se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad. El residuo crudo así obtenido se cristaliza de acetato de etilo-éter de petróleo y se obtienen 2.6 g (rendimiento: 72%) del compuesto deseado con p.f.= 210-5°C. IR(KBr, cm"1): 3450, 3337, 1656, 1596, 1345, 1141 H-RMN (CDCI3): d 2.4 (s, 3H), 3.05 (dd, J= 6, 17.7 Hz, 1 H), 3.8 (dd, J= 12.9, 17.7 Hz, 1 H), 5.6 (dd, J= 6, 12.9 Hz, 1 H), 7.2-7.3 (m, 6H), 7.75 (d, J= 8.7 Hz, 2H) EJEMPLO 7 (ENTRADA 43 DE LOS CUADROS) Preparación de 3-ciano-4.5-dihidro-5-(4-metilfen¡l)-1 -(4-metilsulfonilfeniD- 1 H-pirazol (método D) En un matraz con atmósfera inerte se colocan 6.3 ml de DMF anhidra, se enfría a 0°C y se le añade lentamente 2.1 ml de cloruro de tionilo. Se agita durante 2 horas en las mismas condiciones. Se añade una solución de 4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (3.8 g, 10.6 mmoles) en 30 ml de DMF y se agita durante 5 horas a 0°C y, a continuación, 16 horas a temperatura ambiente. Se vierte sobre hielo y se filtra el sólido precipitado. Se obtienen 3.35 g (rendimiento: 93%) del producto crudo que se cristaliza de acetato de etilo dando un sólido amarillo con un p.f.= 162-4°C. IR(KBr, cnT1): 2220, 1593, 1500, 1389, 1296, 1143 1H-RMN (CDCI3): d 2.3 (s, 3H), 3-3.1 (s+dd, 4H). 3.75 (dd, J= 12.6, 18 Hz, 1 H), 5.5 (dd, J= 6.3 Hz, 12.6 Hz, 1 H), 7-7.2 (m, 6H), 7.7 (d, J= 8.7 Hz, 2H) EJEMPLO 8 (ENTRADA 64 DE LOS CUADROS) 1-(4-Acetilaminosulfon¡lfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3- trifluorometil-1 H-pirazol (método F) Se calienta a reflujo durante 2 horas 0.58 g (1.43 mmoles) de 1-(4-aminosulfonilfen¡l)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-d¡hidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol y 2 mi de cloruro de acetilo. Se enfría, se evapora a sequedad a presión reducida y el residuo resultante se disuelve en AcOEt, se lava con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora a sequedad. Se obtiene 0.49 g (76%) de 1-(4-acet¡Iam¡nosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dih¡dro-3-tr¡fluorometil-1H-pirazol en forma de sólido blanco con p.f.= 172-4°C. IR(KBr, crrT1): 3302, 1723, 1593, 1506, 1337, 1165 1H-RMN (CDCI3): d 2.0 (s, 3H), 3.0 (dd, J= 6.6, 18.0 Hz, 1 H), 3.8 (dd, J= 12.9, 18.0 Hz, 1 H), 5.7 (dd, J= 6.6, 12.9 Hz, 1 H), 6.9 (m, 2H), 7.05 (m+d, 3H), 7.85 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.1 (s, 1H) EJEMPLOS 9 Y 10 (ENTRADAS 75 Y 76 DE LOS CUADROS) (+)-1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofen¡l)-4,5-dih¡dro-3- trifluorometil-1 H-pirazol y (-)-1 -(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)- 4.5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol La mezcla racémica (+)-1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-d¡fluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol se resuelve en sus enantiómeros por cromatografía líquida de alta resolución utilizando una columna CHIRALPAK AS de 10µde tamaño de partícula y dimensiones de 25 x 2 cm (Daicel), fase móvil 0.1 % de dietilamina en metanol y flujo de 8 ml/min. Con un tiempo de retención de 7.4 minutos se obtiene (+)-1-(4-aminosulfonilfen¡l)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol como un sólido blanco de p.f.= 173-4°C; pureza enantiomérica 99.9%; [O.]D= +183.9 (c= 1 CH3OH). Con un tiempo de retención de 9.2 minutos se obtiene (-)-1-(4-aminosulfon¡lfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1H-pirazol como un sólido blanco de p.f.= 173-4°C, pureza enantiomérica >99.9%; [a]D= -189.4 (c= 1 CH3OH). Por el mismo procedimiento se obtienen los ejemplos correspondientes a las entradas 77 y 78 de los cuadros. En el cuadro 1 se muestran algunos ejemplos que responden a la fórmula general (I) y en el cuadro 2 se indican los datos para la identificación de estos compuestos. Los ejemplos 1-36, 44-63 y 65-74 se han preparado según el método A, los ejemplos 37-39 según el método B, los ejemplos 40-42 según el método C, el ejemplo 64 según el método F y los compuestos enantioméricos puros 75-78 por resolución de su mezcla racémica.

CUADRO 1 CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 CUADRO 2 (CQNTINUACON) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) Los productos objeto de la invención son potentes antiinflamatorios, activos por vía oral, inhibidores selectivos de la COX-2, con notable actividad analgésica, desprovistos de efectos ulcerogénicos y muy actrvos en el test de artritis experimental. Con el fin de demostrar estas actividades, se indican a continuación, a título de ejemplo, algunas pruebas farmacológicas.

Inhibición de la síntesis de prostaglandinas en exudado inflamatorio y en mucosa de rata En esta prueba, además de demostrar la selectividad de la inhibición de la COX-2, se comprueba la actividad antiinflamatoria, junto con la ausencia de efectos sobre las prostaglandinas gástricas, tras un tratamiento por vía oral. Para ello se siguió una modificación del método descrito por O. Tofanetti y cois. (Med. Sci. Res. 1989, 17, 745-746). Los productos en estudios se administraron por vía oral a una dosis inicial de cribado ("screening") de 40 mg/kg. Una hora después del tratamiento se anestesiaron las ratas y se les implantó subcutáneamente, en la zona interescapular, una esponja empapada en carragenina, Seis horas después de la implantación se sacrificaron las ratas y se les extrajeron las esponjas interescapulares, así como las mucosas gástricas. Seguidamente se determinó el contenido de PGE2 por inmunoensayo en cada una de las muestras, en los exudados de las esponjas por una parte y en mucosas gástricas por otra. La inhibición de PGE2 en el exudado inflamatorio demuestra actividad antiinflamatoria, propia tanto de inhibidores COX-2 como COX-1 , en cambio la inhibición de PGE2 en mucosa gástrica se considera un efecto de inhibición de la COX-1. En el cuadro 3 se resumen los resultados obtenidos con el compuesto del ejemplo 3 y en el cuadro 4 se muestra su DE-50 (dosis eficaz- 50) demostrando, además de su selectividad, que se trata de un antiinflamatorio más potente que el producto de referencia.

CUADRO 3 Actividad COX-2/COX-1 in vivo CUADRO 4 DE-50 en la actividad COX-2/COX-1 in vivo Actividad analgésica frente a la "hiperalgesia" por estímulo térmico en pata pre-ínflamada de rata En esta prueba se determinó la actividad analgésica en rata siguiendo el método descrito por K. Hargreaves y cois. (Pain, 1988, 32, 77-78). En primer lugar se inyectó una suspensión de carragenina en la pata posterior derecha de cada rata. Al cabo de dos horas se administraron los productos en estudio a la dosis de cribado ("screening") de 40 mg/kg por vía oral. Dos horas después del tratamiento se aplicó un foco calorífico en la planta de cada pata posterior de las ratas y se midió el tiempo que tardaban en apartarla. La hiperalgesia se determinó comparando el porcentaje de algesia de la pata inyectada con carragenina con el de la contralateral. La actividad analgésica se calculó comparando estos valores de hiperalgesia de los grupos tratados con producto con los del grupo control tratado con vehículo. En el cuadro 5 se resumen los resultados obtenidos con el compuesto del ejemplo 3 y en el cuadro 6 se presenta la DE-50, demostrando que este producto es más activo que otros inhibidores selectivos COX-2 en el test de actividad frente a la hiperalgesia térmica.

CUADRO 5 Actividad analgésica frente a la hiperalgesia por estímulo térmico CUADRO 6 -DE-50 en la actividad analgésica frente a la hiperalgesia por estímulo térmico Efectos gastrointestinales (Gl): inducción de úlceras en ratas sometidas a estrés por frío En esta prueba se determinan los posibles efectos ulcerogénicos a nivel gastrointestinal tras una administración por vía oral. Para ello se siguió una modificación del método descrito por K. D. Rainsford (Agents and actions, 1975, 5, 553-558). En primer lugar las ratas recibieron los productos en estudio a diferentes dosis por vía oral. Al cabo de dos horas las ratas se colocaron en un arcón congelador a -15°C, durante 1 hora. Después se dejaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se sacrificaron los animales y se les extrajo el estómago, que se tuvo en solución salina durante 15 minutos. Al cabo de este tiempo y mediante un analizador de imágenes Project C.S.V. vs 1.2, se determinó el porcentaje de superficie gástrica ulcerada de cada estómago. Para cada producto se determinó cual era la máxima dosis no ulcerogénica, mediante recta de regresión dosis-efecto.

En el cuadro 7 se resumen los resultados obtenidos con el compuesto del ejemplo 3, que ha demostrado no tener efectos ulcerogénicos, incluso a dosis muy elevadas, tal como era de esperar de un producto COX-2 selectivo. En cambio tanto diclofenaco como piroxicam, inhibidores COX-1 selectivos, tuvieron efectos ulcerogénicos a dosis muy bajas.

CUADRO 7 Inducción de úlceras en ratas sometidas a estrés por frío Actividad antiartrítica en rata En esta prueba se ha estudiado la actividad antiartrítica en rata del compuesto del ejemplo 3. Para ello se siguió el método descrito por B. J. Jaffee et al. (Agents and Actions, 1989, 27, 344-346). En primer lugar se inyectó adyuvante de Freund (Mycobacterium butiricum suspendido en aceite de soja) por vía subplantar en la pata posterior izquierda de las ratas. Al cabo de 14 días, cuando ya se había desarrollado la inflamación secundaria en la pata no inyectada, lo que se considera la artritis experimental, se inició el tratamiento con el producto en estudio o con el vehículo para el grupo control. El compuesto del ejemplo 3 se administró a la dosis de 10 mg/kg/día, por vía oral, durante 11 días. Se midió el volumen de la pata con inflamación secundaria en los últimos días de tratamiento. La actividad antiartrítica se calculó comparando el promedio del volumen de la pata con inflamación secundaria del grupo tratado con el compuesto del ejemplo 3 y el del grupo control, durante los 5 días. Los resultados obtenidos demuestran que el compuesto del ejemplo 3 tiene una elevada actividad antiartrítica, ya que el tratamiento con 10 mg/kg/día, po, produjo una inhibición de la inflamación secundaria, es decir una actividad antiartrítica, del 71%. Teniendo en cuenta sus buenas propiedades farmacodinámicas, los derivados de pirazolinas de acuerdo con la invención, pueden ser utilizados de manera satisfactoria en terapéutica humana y animal, en particular como antiinflamatorios para el tratamiento de la inflamación y para el tratamiento de otros trastornos asociados con la inflamación, tales como artríticos, analgésicos para el tratamiento del dolor y migraña, o como antipiréticos en el tratamiento de la fiebre. En terapéutica humana, la dosis de administración de los compuestos de la presente invención es función de la gravedad de la afección a tratar. Normalmente estará comprendida entre 100 y 400 mg/día. Los compuestos de la invención se administrarán por ejemplo, en forma de cápsulas, de comprimidos, de soluciones o de suspensiones inyectables. A continuación se indican, a título de ejemplo, dos formas galénicas particulares de los compuestos objeto de la presente invención.

Formulaciones farmacéuticas Ejemplo de fórmula por comprimido Ejemplo 3 50 mg Almidón de maíz 16 mg Dióxido de silicio coloidal 1 mg Estearato magnésico 1 mg Povidona K-90 3 mg Almidón pregelatinizado 4 mg Celulosa microcristalina 25 mg Lactosa 200 mg Ejemplo de fórmula por cápsula Ejemplo de maíz 100 mg Almidón de maíz 20 mg Dióxido de silicio coloidal 2 mg Estearato magnésico 4 mg Lactosa 200 mg

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un derivado de pirazolina de fórmula general (I) (0 en la cual Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fluorometilo, difluorometilo, ácido carboxílico, carboxilato de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, carboxamida o ciano, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3, R , R7 y R8l iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, R5 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que Rß representa un grupo metiisulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo R6 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R5 representa un grupo metílsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo; con la condición de que cuando Ri representa un grupo metilo: R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y R8, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, o trifluorometilo, R4 representa un átomo de hidrógeno, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, R5 representa un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que Rß representa un grupo metílsulfonilo o aminosulfonilo, Re representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición -en todos los casos- de que R5 representa un grupo metiisulfonilo o aminosulfonilo, y R7 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi; y sus sales fisiológicamente aceptables.

2.- Un compuesto, según la reivindicación 1 , seleccionado entre el siguiente grupo: [1] 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-3-trifluorometíl-1 H-pirazol, [2] 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-met¡l-5-(4-metilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [3] 1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-d¡fluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [4] 4,5-dihidro-1 -(4-met¡lfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [5] 1 -(4-aminosulfon¡lfenil)-4,5-d¡h¡dro-5-fenil-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [6] 4,5-dihidro-5-fen¡l-1-(4-metilsulfonilfen¡l)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [7] 4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [8]1-(4-aminosulfon¡lfenil)-4,5-d¡hidro-5-(4-fluorofenil)-3-tr¡fluorometil-1 H-pirazol, [9] 4,5-d¡hidro-5-(4-fluorofen¡l)-1-(4-metilsulfon¡lfen¡l)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [10] 4,5-dihidro-1 -(4-fluorofenil)-5-(4-met¡lsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol, [11] l^-aminosulfonilfenilJ-d-ÍS^-difluorofeni ^.d-dihidro-S-trifluorometil-1 H-pirazol, [12] 5-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [13] 1 -(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-diclorofenil)-4,5-d¡hidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [14] 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-metilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [15] 1-(4-am¡nosulfon¡lfenil)-4,5-dihidro-5-(3-met¡lfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [16] 1-(4-aminosulfon¡lfen¡l)-4,5-d¡hidro-5-(2-fluorofen¡l)-3-trifluorometil-1 H-pirazo,l [17] 4,5-dihidro-5-(2-fluorofenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pírazol, [18] 1 -(4-aminosulfon¡lfenil)-4,5-dihidro-5-(3-fluorofenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [19] 4,5-dihidro-5-(3-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [20] 1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [21] 1-(4-aminosulfonilfenil)-5-3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [22] 1-(4-aminosulfonilfenil)-4)5-dihidro-3-trifluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1 H-pirazol, [23] 1-(4-aminosulfon¡lfenil)-5-(2,3-difluorofenil)-4,5-d¡hidro-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [24] 1 -(4-aminosulfonilfen¡l)-4,5-dihidro-5-(2,4-dimetilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [25] 5-(3,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-1-(4-metilsulfon¡lfen¡l)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [26] 1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol, [27] 4,5-dihidro-5-(4-fluorofenil)-3-metil-1-(4-met¡Isulfonilfenil)-1 H-pirazol, [28] 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol, [29] 4,5-dihidro-3-metil-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol, [30] 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-(4-trífluoromet¡lfen¡l)-1 H-pírazol, [31] 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil- 1 H-pirazol, [32] 4,5-dihidro-5-fenil-1-(4-metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol, [33] 4,5-dihidro-3-metil-1 -(4-metilsulfonilfen¡l)-5-(4-trifluorometilfenil)-1 H-pirazol, [34] Acido 1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, [35] Acido 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1 H-p¡razol-3-carboxílico, [36] Acido 4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfon¡lfenil)-1 H-pirazoI-3-carboxílíco, [37] 1 -(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-carboxílico de metilo, [38] 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-feniI-1H-pirazol-3-carboxílico de metilo, [39] 4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-3-carboxílico de metilo, [40] 1-(4-aminosuIfonilfenil)-4,5-dihidro-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico, [41] 1-(4-amínosuIfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilfen¡l)-1 H-pirazol-3-carboxílico, [42] 4,5-dihidro-5-(4-metilfen¡l)-1-(4-metilsulfon¡lfenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, [43] 3-ciano-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfen¡l)-1 H-pirazol; [44] 1-(4-am¡nosulfon¡lfenil)-4,5-d¡hidro-5-(3,4-dimetilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [45] 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3-metil-4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [46] 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(3-fluoro-4-metoxifen¡l)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [47] 1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-5-(2-fluoro-4-metox¡fenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [48] 1-(4- Am¡nosulfonilfenil)-4,5-dihídro-5-(2,4-imetoxifenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [49] 1 -(4-Aminosulfon¡lfenil)-4,5-dihídro-5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-trifluoro metil-1 H-pírazol, [50] 1 -(4-Am¡nosulfonilfen¡l)-3-difluorometil-4,5-d¡hídro-5-(2,4-dimetilfenil)-1 H-pirazol, [51] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihídro-5-(2,3,4-trifluorofenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [52] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-4,5-dihídro-3-tr¡fluoromet¡l-1 H-pirazol, [53] 1-(4- Aminosulfonilfenil)-4,5-dihídro-5-(2-fluoro-4-tr¡fluorometilfenil)-3-tr¡fluorometil-1H-pírazoI, [54] 1-(4-Am¡nosulfonilfen¡l)-5-[2,4-(bistrifluorometil)fenil]-4,5-dihídro-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [55] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihídro-5-(2-metil-3-fluorofenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [56] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihídro-5-(2-met¡l-4-metoxifenil)-3-trifluoro metil-1 H-pirazol, [57] 1-(4-Am¡nosulfon¡lfenil)-5-(2,4-d¡fluorofenil)-3-difluorometil-4,5-d¡hídro-1 H-pirazol, [58] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-d¡hídro-5-(4-fluoro-2-triflurometilfenil]-3-trifluorometíl-1 H-pirazol, [59] 1 -(2,4-Difluorofenil)-4,5-dihídro-5-(4-met¡Isulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [60] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2-cIorofenil)-4,5-dihídro-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [61] 1-(4-Aminosulfonilfenil)-5-(4-cIoro-2-fluorofen¡l)-4,5-d¡hídro-3-trifluoro-metil-1 H-pirazol, [62] 1-(4-Am?nosuIfonilfen¡l)-4,5-dihídro-5-(4-fluoro-2-metilfenil]-3-trifluoro-metil-1H-pirazol, [63] 1 -(4-Aminosulfonilfenil)-4,5-dihídro-5-(2-fluoro-4-metilfenil]-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [64] 1-(4-Acetilaminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihídro-3-trifluoro metil-1 H-pirazol, [65] 1-(4-clorofenil)-4,5-dihídro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [66] 4,5-Dihídro-1 -fenil-5-(4-met¡lsulfon¡lfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [67] 4,5-Dihídro-1 -(2-flluorofenil)-5-(4-met¡lsulfonilfen¡l)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [68] 1 -(4-Cloro-2metilfenil)-4,5-dihídro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [69] 4,5-Dihídro-1-(3-fluorofenil)-5-(4-met¡lsulfon¡lfen¡l)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [70] 4,5-Dihídro-1-(3-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [71] 4J5-Dihídro-1-(2,4-dimetilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H- pirazol, [72] 1-(2-Clorofenil)-4,5-d¡hídro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [73] 4,5-Dihídro-1-(2-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [74] 1 -(2,4-Diclorofenil)-4,5-dihídro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-tr¡fluorometil-1 H-pirazol, [75] (+)-1 -(4-Aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihídro-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [76] (-)1-(4- Am?osulfonilfen¡l)-5-(2>4-difluorofeil)-4,5-dihídro-3-trifluorometil-1 H-pirazol, [77] (+)-4,5-Dihídro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, [78] (-)-4,5-Dihídro-1 -(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluoromet¡l-1 H-pirazol, [79] 4,5-Dihídro-5-(4-met¡lsulfonilfen¡l)-3-trifluorometil-1-(2-tr¡fluoromet¡lfen¡l)-1 H-pirazol; y sus sales fisiológicamente aceptables.

3.- Procedimiento para la obtención de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II) (») en la cual Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y ácido carboxílico, y R2, R3, R,* y R5 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , con una fenilhidrazina de fórmula genera (III) en forma de base o de sal (lll) en la cual Re, R7 y Rß tiene la significación indicada en la reivindicación 1.

4.- Procedimiento para la obtención de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R-i representa un grupo carboxilato de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono y R2, R3, R , R5, Re. R7 y Rß tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) en la cual R-i representa un grupo de ácido carboxílico (COOH) y R2, R3, R4, R5, Rß, R7 y Rß tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , con un reactivo adecuado para la formación del cloruro de ácido como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, y posterior reacción para su esterificación con un alcohol alifático de 1 a 4 átomos de carbono en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina o piridina, o bien por reacción directa del ácido carboxílico con el correspondiente alcohol anhidro saturado con ácido clorhídrico gas.

5.- Procedimiento para la obtención de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R-i representa un grupo carboxamida y R2, R3, R4, R5, Rß, R7 y Rß tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) en la cual R-i representa un grupo de ácido carboxílico (COOH) y R2, R3, R , R5, R6, R7 y Rß tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , con un reactivo adecuado para la formación del cloruro de ácido como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, y posterior reacción con amoníaco.

6.- Procedimiento para la obtención de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual Ri representa un grupo ciano y R2, R3, R , R5, Rß, R7 y Rß tienen la significación indicada en la reivindicación 1, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) en la cual R-i representa un grupo carboxamida y R2, R3, R , R5, Re, R y Rß tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , con un reactivo adecuado como, por ejemplo, el complejo dimetilformamida-cloruro de tionilo o cloruro de metansulfonilo.

7.- Procedimiento para la obtención de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R-i, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Rß tienen la significación indicada en la reivindicación 1 y R5, representa un grupo acetilaminosulfonilo, o bien R1, R2, R3, R , R5, Rß, R? y Re tienen la significación indicada en la reivindicación 1 y R6, representa un grupo acetilaminosulfonilo, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) en la cual R1, R2, R3, R , R5. Re, R7 y Rß tienen la significación indicada en la reivindicación 1 y Rß, representa un grupo aminosulfonilo, o bien R-i, R2, R3, *, R5, R6, R7 y Rß tienen la significación indicada en la reivindicación 1 y R5, representa un grupo aminosulfonilo, con reactivo adecuado como, por ejemplo, cloruro de acetilo o anhídrido acético.

8.- Procedimiento para la obtención de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , enantioméricamente puro, caracterizado por efectuar la resolución de una mezcla racémica del compuesto de fórmula general (I) por formación de una sal con un ácido enantioméricamente puro o mediante cromatografía de fase estacionaria quiral.

9.- Procedimiento para la obtención de una sal fisiológicamente aceptable de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) con un ácido orgánico en el seno de un disolvente apropiado.

10.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene, al menos, un derivado de pirazolina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según las reivindicaciones 1 y 2, y los excipientes farmacéuticamente aceptables.

11.- Empleo de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según las reivindicaciones 1 y 2, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la inflamación y para el tratamiento de otros trastornos asociados con la inflamación y otros procesos mediado por la ciclooxigenasa-2 o de aquellos procesos en que se deriva un beneficio por la inhibición de la ciclooxigenasa-2 en mamíferos, incluido el hombre.

12.- Empleo de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según la reivindicación 10, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la inflamación en mamíferos, incluido el hombre.

13.- Empleo de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según la reivindicación 10, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con la inflamación en mamíferos, incluido el hombre.

14.- Empleo de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según la reivindicación 12, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la artritis en mamíferos, incluido el hombre.

15.- Empleo de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según la reivindicación 12, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor en mamíferos, incluido el hombre.

16.- Empleo de un derivado de pirazolina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según la reivindicación 12, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la fiebre en mamíferos, incluido el hombre.