MXPA00011806A - Uso de una composicion que comprende formoterol y budesonida para la prevencion y tratamiento de una condicion aguda de asma - Google Patents

Abstract

La presente inención se relaciona al uso de una composición para el alivio sintomático, cuando se necesita , que comprende, en mezcla (a) un primer ingrediente activo el cual es formoterol, una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este o un solvato de una sal tal;y (b) un segundoingrediente activo el cual es budesonida;para la manufactura de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de una condición aguda de asma y/o asma interminente y/o episodios de asma crónica. La invención además se relaciona a un método para la prevención o tratamiento de una condición aguda ed asma y/o asma interminente y/o episodios de asma crónica por medio de la administración, por inhalación, de una composición que comprende el primero y segundo ingredientes activos como se define de manera previa.

Description

USO DE UNA COMPOSICIÓN QUE COMPRENDE FORMOTEROL Y BUDESONIDA PARA LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE UNA CONDICIÓN AGUDA DE ASMA.

La presente invención se relaciona al uso de una composición para el alivio sintomático, cuando se necesita, que comprende, en mezcla (a) un primer ingrediente activo el cual es formoterol, una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este o un solvato de una sal tal; y (b) un segundo ingrediente activo el cual es budesonida; para la manufactura de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de una condición aguda de asma y/o asma intermitente y/o episodios de asma crónica. La invención además se relaciona a un método para la prevención o tratamiento de una condición aguda de asma y/o asma intermitente y/o episodios de asma crónica por medio de la administración, por inhalación, de una composición que comprende el primero y segundo ingredientes activos como se define de manera previa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A pesar de los recientes avances en el conocimiento del asma y la introducción de poderosos y efectivos fármacos Ref. 125356 anti-asma, el asma permanece como una enfermedad pobremente entendida y frecuentemente pobremente tratada. Ha habido recientes avances en el tratamiento de la enfermedad los cuales resultan del reconocimiento de que el asma es una enfermedad crónica inflamatoria. La terapia se dirige ahora tanto al control de los síntomas como a la reducción de la inflamación. Los síntomas se pueden controlar por medio de agonistas de los adrenoceptores ß2 tales como terbutalina, salbutamol, formoterol y salmeterol. La terapia profiláctica se proporciona típicamente por medio de esteroides tales como dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de mo etasona y budesonida.

A pesar del tratamiento de mantenimiento moderno muchos pacientes asmáticos están bajo tratamiento por una cantidad de razones con un impacto negativo en su calidad de vida. La terapia muy complicada con diferentes medicaciones y dispositivos puede conducir a malentendidos y problemas de comunicación entre el paciente y el doctor. El pobre acatamiento es un fenómeno común. El mejoramiento en la educación del paciente puede contrarrestar esto de manera parcial, pero no resuelve el problema completamente. Una nueva y más simple aproximación al tratamiento del asma podria de esta manera ser de tremenda ayuda para muchos pacientes que sufren de enfermedad respiratoria, particularmente asma. La combinación de budesonida y formoterol en el mismo • dispositivo sugerido en las solicitudes de PCT WO 92/11773 y WO 98/15280 (ambas de Astra AB de Suecia) ofrecen un camino favorable para mejorar el manejo del asma hoy en dia con un excelente perfil de seguridad. Sin embargo, aunque teniendo un tratamiento regular adecuado, por ejemplo, dado con una combinación tal, muchos pacientes pasarán ahora y después por situaciones agudas con - una frecuencia y severidad de exacerbaciones superior, ocasiones en la que se necesita medicación adicional. Una medicación adicional tal, es regularmente un agonista de adrenoceptor ß2 con rápido efecto, normalmente terbutalina o salbutamol. De esta manera se necesita un segundo medicamento, y este puede afectar de manera negativa el acatamiento total del paciente. Existe de esta manera la necesidad de una forma clara de tratamiento de mantenimiento de manejado junto con el tratamiento de situaciones agudas .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proporcionar el uso de una composición adecuada para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de episodios agudos de asma como un tratamiento de mantenimiento completo.

De manera más especifica, de conformidad a la invención se proporciona el uso de una composición para el alivio sintomático cuando se necesita, que comprende, en mezcla (a) un primer ingrediente activo el cual es formoterol, una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este o un solvato de una sal tal; y (b) un segundo ingrediente activo el cual es budesonida; para la manufactura de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de una condición aguda de asma y/o asma intermitente y/o episodios de asma crónica.

El uso de la presente composición, cuando se necesita, se relaciona al uso de dicha composición durante uno o más de las siguientes condiciones: i) una condición aguda de asma, por ejemplo ataques agudos de asma, ii) asma intermitente y/o iii) periodos cortos (episodios) de ataques agudos de espasmos bronquiales de asma crónica.

Los ataques de asma aguda pueden ocurrir sobre un fundamento irregular cuando se esta expuesto a un agente por ejemplo durante la estación de polen, una infección viral, aire frió, perfumes o cualquier otro agente (s) disparando en el paciente un ataque de asma.

Esta dentro del alcance de la presente invención, el uso de composiciones que comprenden compuestos activos (a) y (b) para el tratamiento de condiciones agudas de asma, asma intermitente y episodios de asma crónica, además del tratamiento para asma crónica sobre un fundamento regular, con los mismos compuestos activos (a) y (b) o uno o más compuestos activos diferentes, preferentemente seleccionados de ß-agonistas de corta acción, ß-agonistas de larga acción y glucocorticosteroides .

Contemplamos el uso preventivo cuando el paciente espera encontrar condiciones que inducen asma por ejemplo proponerse hacer ejercicio o encontrarse dentro de condiciones humosas.

De conformidad a un aspecto adicional de la presente invención un método de prevención o tratamiento de una condición aguda de asma y/o asma intermitente y/o episodios de asma crónica, cuando se necesita, el cual comprende la administración, por medio de inhalación, para un paciente de una cantidad efectiva de una composición que comprende, en mezcla: (a) un primer ingrediente activo el cual es formoterol, una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este o un solvato de una sal tal; y (b) un segundo ingrediente activo el cual es budesonida; De conformidad con la presente invención se ha encontrado de manera sorpresiva que el medicamento se puede administrar cuando se necesita a un paciente con un ataque agudo de asma.

El régimen de dosis recomendado descrito en el estado de la técnica previo como se revela antes es de dos veces al dia. Esta recomendación de dosis fue resultado del interés de no tener una dosis tan alta de administración de los compuestos activos. Sin embargo, en la presente invención se ha encontrado que es posible para el paciente administrar esta mezcla tan regularmente como se necesite.

La combinación de formoterol y budesonida se puede usar como una medicación de rescate. El empeoramiento de los síntomas se puede contrarrestar por medio del incremento en el uso de la combinación para el alivio de los síntomas, por ejemplo durante exacerbaciones con el componente esteroide adicional llegando tan pronto como sea posible a suprimir la inflamación aumentada de vias aéreas. La duración prolongada de formoterol reducirá el riesgo de la dosificación tan frecuente. Se toma la combinación budesonida/formoterol cuando se necesita que la severidad de lad exacerbaciones se pueda reducir. El uso como necesidad (Pro Re Nata. PRN) también minimizará la dificultad de predecir el que los pacientes se controlarán a una baja dosis de esteroide inhalado en vez de incrementando la dosis de esteroide antes de la adición de un agonista ß2 de larga duración. El tratamiento con glucocorticosteroides inhalados siguiendo a una dosis de mantenimiento tan baja será más o menos ' auto corregido" por el tratamiento de rescate de conformidad a la presente invención. El uso PRN de la combinación siempre dará algunos efectos antiinflamatorios benéficos incluso si este se usa por el paciente solamente para propósitos de rescate. Un tratamiento para pacientes que sufren de enfermedad respiratoria, particularmente asma (incluyendo condiciones alérgica, por ejemplo asma episódica o intermitente) , será por lo tanto para el uso de la combinación formoterol/budesonida para terapia de mantenimiento asi como sobre un fundamento de necesidad (para propósitos de rescate), por ejemplo para prevención de asma inducida por ejercicio o alérgeno.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El formoterol es un compuesto que puede existir en varias formas estereoquímicas. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales asi como las mezclas de estos. Se propone que la presente invención incluya isómeros geométricos, isómeros rotacionales, racematos, diastereomeros y enantiómeros, en particular el enantiómero R,R de formoterol.

Las sales de formoterol fisiológicamente adecuadas incluyen la adición de sales acidas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhidrico, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- o 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, ascorbato, salicilato, acetato, succinato, lactato, glutarato, tricarbalilato, hidroxi-naftaleno-carboxilato u oleato. El formoterol se usa de manera preferente en la forma de su sal de fumarato y como un dihidrato de esta sal.

La presente invención también abarca la composición que comprende el epimero de budesonida como el segundo ingrediente activo.

Una adecuada unidad de dosis de formoterol (como dihidrato de fumarato) se encuentra en el rango de Iµg a 48 µg preferentemente de 2 µg a 24 µg, y más preferentemente entre 3 µg y 12 µg. La dosis diaria de formoterol (como dihidrato de fumarato) , incluyendo la terapia de mantenimiento, deberá estar en el rango de 1 µg a 100 µg, preferentemente de 2 µg a 60 µg, y más preferentemente de 3 µg a 48 µg.

Una adecuada unidad de dosis de budesonida se encuentra en el rango de 20 µg a 1600 µg, adecuada de 30 µg a 800 µg, preferentemente de 50 µg a 400 µg, y más preferentemente de 100 µg a 200 µg. La dosis diaria de budesonida, incluyendo la terapia de mantenimiento, deberá estar en elr ango de 20 µg a 4800 µg, preferentemente de 30 µg a 3200 µg, y más preferentemente de 40 µg a 1600 µg. El régimen de dosis particular dependerá del paciente (edad, sexo, peso, etc.) y la severidad de la enfermedad (asma ligera, moderada, severa, etc. ) .

El porcentaje molar del primer ingrediente activo (como formoterol) para el segundo ingrediente activo de la invención, adecuadamente se halla en el rango de 1:1 a 1:100. Preferentemente de 1:1 a 1:70, y más preferentemente de 1:1 a 1:50.

La mezcla comprende de manera preferente uno o más aditivos, diluyentes, o acarreadores farmacéuticamente aceptables, más preferentemente en una cantidad de 50 µg a 4000 µg en cada dosis, más preferentemente en una cantidad de 100 µg a 2000 µg y más preferentemente de 1000 µg a 1000 µg. Ejemplos de aditivos, diluyentes o acarreadores adecuados incluyen lactosa, dextrano, manitol o glucosa. La lactosa se usa de manera preferente, y más preferentemente como el monohidrato.

Uno o más de los ingredientes de la mezcla se pueden encontrar en la forma de polvo seco, más preferentemente una pequeña partícula de polvo seco, más preferentemente una pequeña partícula aglomerada de polvo seco, de manera alternativa uno o más de los ingredientes activos (a) o (b) se encuentran en la forma de una mezcla regulada con diluyente, aditivo o acarreador. Los ingredientes usados en la invención se pueden obtener en estas formas preferidas usando métodos conocidos para aquellos habilitados en el estado de la técnica. El tamaño de la partícula de los ingredientes activos es preferentemente menor de 10 µm.

La administración puede ser por medio de inhalación oral o intranasalmente. Los ingredientes del sistema están de preferencia adaptados para ser administrados desde un inhalador de polvo seco, un inhalador de dosis medida presurizada, o un nebulizador.

Cuando los ingredientes del sistema se adaptan a ser administrados desde un inhalador presurizado, estos se encuentran de manera preferente en una forma de partícula pequeña. Estos se encuentran disueltos, o, de manera preferente, suspendidos en una mezcla de líquido ímpelente. Los impelentes que se pueden usar incluyen clorofluorocarbonos, hidrocarburos o hidrofluorocarbonos. De manera especialmente preferida los impelentes son P134 a (tetrafluoroetano) , P152a (difluoroetano) y P227 (heptafluoropropano) cada uno de los cuales se puede usar solo o en combinación: Estos se usan de manera opcional en combinación con uno o más de otros impelentes y/o uno o más surfactantes y/o uno o más de otros exipientes, por ejemplo etanol, un lubricante, un antioxidante y/o a gente de estabilización.

Cuando los ingredientes del sistema de la invención se adaptan a ser administrados vía un nebulizador estos se pueden encontrar en la forma de una suspensión o solución acuosa nebulizada, con o sin pH o ajuste de tonicidad adecuado, tanto como una formulación de unidad de dosis como de dosis múltiple.

EJEMPLOS Los ingredientes se pueden formular como se ilustra por medio de los siguientes ejemplos los cuales no se proponen para limitar el alcance de la invención.

En los ejemplos la micronización se lleva a cabo de una manera convencional tal que el rango del tamaño de la partícula para cada componente es adecuado para la administración por inhalación. Turbuhaler® es una marca registrada de Astra AB.

EJEMPLO 1 4.5 partes por peso de dihidrato de fumarato de formoterol se mezclaron con 915 partes por peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó usando una moledora de chorro de aire de alta presión y después acondicionada usando el proceso de la EP-A-717 616. 80 partes por peso de budesonida micronizada se adicionaron al producto acondicionado por medio de la mezcla y homogeneización con una moledora de chorro de baja presión. La mezcla se tornó en esfera usando el proceso de la EP-A-721 331 y se vertió dentro del compartimiento de almacenamiento de Turbuhaler®.

EJEMPLO 2 9 partes por peso de dihidrato de fumarato de formoterol se mezclaron con 831 partes por peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó usando una moledora de chorro de aire de alta presión y después acondicionada usando el proceso de la EP-A-717 616. 160 partes por peso de budesonida micronizada se adicionaron al producto acondicionado por medio de la mezcla y homogeneización con una moledora de chorro de baja presión. La mezcla se tornó en esfera usando el proceso de la EP-A-721 331 y se vertió dentro del compartimiento de almacenamiento de Turbuhaler®.

EJEMPLO 3 6 partes por peso de dihidrato de fumarato de formoterol se mezclaron con 894 partes por peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó usando una moledora de chorro de aire de alta presión y después acondicionada usando el proceso de la EP-A-717 616. 100 partes por peso de budesonida micronizada se adicionaron al producto acondicionado por medio de la mezcla y homogeneización 'con una moledora de chorro de baja presión. La mezcla se tornó en esfera usando el proceso de la EP-A-721 331 y se vertió dentro del compartimiento de almacenamiento de Turbuhaler®.

EJEMPLO 4 12 partes por peso de dihidrato de fumarato de formoterol se mezclaron con 788 partes por peso de monohidrato de lactosa. La mezcla se micronizó usando una moledora de chorro de aire de alta presión y después acondicionada usando el proceso de la EP-A-717 616. 200 partes por peso de budesonida micronizada se adicionaron al producto acondicionado por medio de la mezcla y homogeneización con una moledora de chorro de baja presión. La mezcla se tornó en esfera usando el proceso de la EP-A-721 331 y se vertió dentro del compartimiento de almacenamiento de Turbuhaler®.

EJEMPLO 5 Un paciente en tratamiento de mantenimiento con la combinación establecida de dihidrato de fumarato de formoterol/budesonida en una dosis dada de 4.5/80 µg o 4.-5/160 µg usa de manera adicional la misma combinación también para propósitos de rescate una o dos veces diariamente para tratar síntomas de ruptura esporádicos, o cómo necesidad para el tratamiento de exacerbaciones durante una o dos semanas, con una dosis diaria máxima de 36/640 µg (8 bocanadas de 4.5/80 µg) y 36/1280 µg (8 bocanadas de 4.5/160 µg) , respectivamente.

EJEMPLO 6 Un paciente con asma intermitente usa la combinación establecida de dihidrato de fumarato de formoterol/budesonida como una medicación única para ser tomada como necesidad hasta que el asma se resuelva. La dosis más alta recomendada diariamente será de 36/640 µg (dbocanadas de 4.5/80 µg) o 36/1280 µg (8 bocanadas de 4.5/160 µg) por un período que no exceda de 8 a 120 semanas. Deberá ser considerado si los síntomas persisten todavía después del período de tiempo regular de la terapia de mantenimiento.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención ' como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (24)

REI INDICACIONES

1. El uso de una composición para el alivio sintomático, cuando se necesita, que comprende, en mezcla (a) un primer ingrediente activo el cual es formoterol, una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este o un solvato de una sal tal; y (b) un segundo ingrediente activo el cual es budesonida; para la manufactura de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de una condición aguda de asma y/o asma intermitente y/o episodios de asma crónica.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el porcentaje molar de (a) y (b) calculado como formoterol a budesonida es de .1:1 a 1:100, preferentemente de 1:1 a 1:70.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el primer ingrediente activo es dihidrato de fumarato de formoterol .

4. El uso de conformidad con cualquier reivindicación previa, en donde el primer ingrediente activo es el enantiómero R,R de formoterol.

5. El uso de conformidad con cualquier reivindicación previa, en donde una unidad de dosis de formoterol se halla en el rango de 1 µg a 48 µg, preferentemente entre 3 µg a 12 µg, calculado como dihidrato de fumarato de formoterol .

6. El uso de conformidad con cualquier reivindicación previa, en donde la dosis diaria de formoterol, incluyendo la terapia de mantenimiento, se halla en el rango de 1 µg a 100 µg, preferentemente de 2 µg a 60 µg, calculado como dihidrato de fumarato de formoterol .

7. El uso de conformidad con cualquier reivindicación previa, en donde el segundo ingrediente activo es el epímero 22R de budesonida.

8. El uso de conformidad con cualquier reivindicación previa, en donde una unidad de dosis de budesonida se halla en el rango de 20 µg a 1600 µg, preferentemente entre 50 µg a 400 µg.

9. El uso de conformidad con cualquier reivindicación previa, en donde la dosis diaria de budesonida, incluyendo la terapia de mantenimiento, se halla en el rango de 20 µg a 4800 µg, preferentemente de 30 µg a 3200 µg.

10. El uso de conformidad con cualquier reivindicación previa, en donde el tamaño de la partícula del ingrediente activo (a) y (b) es menor de 10 µm.

11. El uso de conformidad con cualquier reivindicación previa, en donde la composición comprende de manera adicional uno o más aditivos, diluyentes o acarreadores farmacéuticamente aceptables .

12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el aditivo, diluyente o acarreador aceptable farmacéuticamente es monohidrato de lactosa.

13. Un método para la prevención o tratamiento de una condición aguda de asma y/o asma intermitente y/o episodios de asma crónica, cuando se necesita, caracterizado porque comprende la administración, a un paciente por medio de inhalación, de una cantidad efectiva de una composición que comprende, en mezcla: (a) un primer ingrediente activo el cual es formoterol, una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este o un solvato de una sal tal; y (b) un segundo ingrediente activo el cual es budesonida;

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el porcentaje molar de (a) para (b) calculado como formoterol para budesonida es de 1:1 a 1:100, preferentemente de 1:1 a 1:70.

15. El método de conformidad con la reivindicación 13 o 14, caracterizado porque el primer ingrediente activo es dihidrato de fumarato de formoterol .

16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, reivindicación previa, caracterizado porque el primer ingrediente activo es el enantiómero R, R de formoterol.

17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque una unidad de dosis de formoterol se halla en el rango de 1 µg a 48 µg, preferentemente entre 3 µg a 12 µg, calculado como dihidrato de fumarato de formoterol .

18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, caracterizado porque la dosis diaria de formoterol, incluyendo la terapia de mantenimiento, se halla en el rango de 1 µg a 100 µg, preferentemente de 2 µg a 60 µg, calculado como dihidrato de fumarato de formoterol .

19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es el epímero 22R de budesonida.

20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, caracterizado porque una unidad de dosis de budesonida se halla en el rango de 20 µg a 1600 µg, preferentemente entre 50 µg a 400 µg.

21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, caracterizado porque la dosis diaria de budesonida, incluyendo la terapia de mantenimiento, se halla en el rango de 20 µg a 4800 µg, preferentemente de 30 µg a 3200 µg.

22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque el tamaño de la partícula del ingrediente activo (a) y (b) es menor de 10 µm.

23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22, caracterizado porque la composición adicional comprende uno o más aditivos, diluyentes o acarreadores farmacéuticamente activos.

24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el aditivo, diluyente o acarreador farmacéuticamente aceptable es monohidrato de lactosa.