MXPA00011665A - Uso de peg-ifn-alfa y ribavirina para el tratamiento de la hepatitis cronica - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a uso de conjugados de PEG-IFN-alfa en asociación con Ribavirina para la fabricación de fármacos para el tratamiento de las infecciones por hepatitis C crónica. Además, la presente invención proporciona un método para tratar infecciones por hepatitis C crónica en pacientes que necesiten de tal tratamiento que comprende la administración de una cantidad de un conjugado de PEG-IFN-alfa en asociación con una cantidad de Ribavirina efectiva para tratar la hepatitis C.

Description

USO DE PEG-IFN-ALFA Y RIBAVIRINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo del tratamiento de las infecciones por hepatitis C crónica utilizando una cantidad de un conjugado de PEG-IFN-a en asociación con Ribavirina efectiva para tratar la hepatitis C.

Antecedentes de la Invención Los inteferones (IFNs) son proteínas que se encuentran en la naturaleza que poseen actividad antivírica, antiproliferativa e inmunorreguladora . Se conoce la existencia de cuatro ' clases distintas de interferones en humanos (Pestka et al. (1987) Ann. Rev. Biochem. 5_6, 727-777 y Emanual & Pestka (1993) J. Biol. Chem. 268, 12565-12569). La familia IFNa representa la clase predominante de IFNs producidos por los leucocitos de la sangre periférica estimulados (Pestka et al, loe. Cit.; Havell et al. (1975) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 7_2, 2185-2187; Cavalieri et al. (1977) Proc. Nati.

Ref. 125057 Acad. Sci. USA 7_4_, 3287-3291), y las líneas celulares linfoblastoides y mieloblastoides (Familletti et al. (1981) Antimicrob. Agents. Chemother. 2_0, 5-9) . El efecto antivíridico del IFNa se consigue no solamente por una influencia directa sobre los propios virus, sino también por una actividad sobre sus células diana en el sentido de una protección frente a la infección víridica. Los interferones pueden ejercer efectos sobre tumores cancerosos y pueden influenciar al sistema inmune del organismo en cuanto que, por ejemplo, activan los 'macrófagos y las células NK e intensifican la expresión de varios constituyentes de la membrana celular inmunológicamente significativos. Los detalles sobre la preparación del cDNA del inferieron y la expresión directa a partir del mismo, especialmente en E.coli, han sido objeto de muchas publicaciones. Asi, por ejemplo se conoce la preparación de interferones recombinantes a partir de, por ejemplo, Nature 295 (1982), 503-508, Nature 284 (1980), 316-320, Nature 290 (1981), 20-26, Nucleic Acids Res. 8_ (1980), 4057-4074, así como de las patentes Europeas Nos. 32134, 43980 y 21148.

Se ha propuesto la terapia combinada de IFN-a y Ribavirina para el tratamiento de las infecciones por hepatitis C crónica (Solicitud de patente Europea N. 707855) , sin embargo, el tratamiento no es siempre efectivo.

La terapia combinada de conjugados PEG-IFNa y Ribavirina puede ser así más efectiva que la terapia combinada de IFN-a y Ribavirina.

Se ha observado que en el caso del IFN-a, PEGilación aumenta la vida media en circulación y el tiempo de residencia en plasma, reduce la inmunogenicidad, disminuye la eliminación e incrementa la actividad in vivo.

Descripción de la Invención.

La presente invención proporciona por lo tanto el uso de conjugados de PEG-IFNa en asociación con Ribavirina para la fabricación de fármacos para el tratamiento de las infecciones por hepatitis C crónica. Además, la presente invención proporciona un método para tratar infecciones por hepatitis C crónica en pacientes que necesiten de tal tratamiento que comprende la administración de una cantidad de un conjugado de PEG-IFN-a en asociación con una cantidad de Ribavirina efectiva para tratar la hepatitis C.

El término "conjugado de PEG-IFN-a" aquí utilizado incluye IFN-a derivados de cualquier material natural (por ejemplo leucocitos, fibroblastos, lipfocitos) o material derivado de los mismos (por ejemplo líneas celulares), o aquellos preparados con tecnología de DNA recombinante. Los detalles del clonaje del IFNa y la expresión directa a partir de éste, especialmente en E. coli, han sido objeto de muchas publicaciones. La preparación de IFNas recombinantes es conocida, por ejemplo, a partir de Goeddel et al. (1980) Nature 284, 316-320, y (1981) Nature 290, 20-29, y de las Patentes Europeas Nos. 32134, 43980 y 211148. Existen muchos tipos de IFNa, tales como el IFNal, IFNa2; y además sus subtipos que incluyen, pero no están limitados, al IFNa2A, IFN 2B, IFNa2C y IFNalI, (designado también IFNalI o ?-IFN) . El término "IFNa" incluye también el IFNa consenso que puede obtenerse de Amgen o mezclas de IFNas naturales y/o recombinantes. Se prefiere el uso de IFNa2A. La fabricación del IFNa2A se describe en las Patentes Europeas Nos. 43980 y 211148.

El IFN-a se conjuga a un polímero tal como un polialquilenglicol (substituido o no substituido), por ejemplo, polietilenglicol, para formar el conjugado de PEG-IFN-cc. La conjugación puede conseguirse por medio de diversos engarces conocidos en el campo, y particularmente por medio de engarces como los descritos en las Publicaciones de Solicitud de Patente Europea Nos. 0510356, 593868 y 809996. El peso molecular del • polímero, que es preferente polietilenglicol, puede variar entre 300 a 70.000 daltons, y uno o más, preferentemente de uno a tres, polímeros pueden conjugarse al IFN-a. ün conjugado de PEG- IFN-a preferido tiene la formula: en donde R y R' s on met i l o , X e s NH , y n y n ' s on individualmente o ambo s 420 ó 520 .

La Ribavirina, 1-ß-D-Ribofuranosil-lH-1 , 2 , 4 -triazol-3-carboxamida está descrita en el índice Merck, compuesto N. 8199, Undécima edición. Su fabricación y formulación se describen en las patentes U.S. No. 4.211.771.

De acuerdo con está invención, el conjugado de PEG-IFN-a y la Ribavirina se administran a pacientes que sufran de infección por hepatitis C crónica en cantidades combinadas efectivas para eliminar o por lo menos aliviar uno o más de los signos o síntomas de la hepatitis C crónica, incluyendo ALT elevada, ensayo de anticuerpos anti-HCV positivo, estigmas clínicos de enfermedad hepátitica crónica y daños hepatocelulares .

La dosificación de conjugado de PEG-IFN-a para la práctica de la terapia combinada de la presente invención es de alrededor de 33 a 540 microgramos (mcg) por semana, independientemente del peso corporal, en una o dos administraciones semanales.

La dosificación de Ribavirina para la practica de esta invención es de alrededor de 400 a 1200 mg por día por lo menos cinco días por semana, preferentemente siete días por semana. Basado en la suposición de un paciente que pese entre 40 y 150 kg, el rango de la dosificación es por tanto entre 10 y 30 mg por kg de peso corporal por día. En una realización más especifica, la dosificación diaria de Ribavirina es de 800-1200 mg . Esta dosificación diaria puede administrarse una vez al día en una única dosis o en dosis divididas dos o tres veces al día. Preferentemente la dosificación diaria de Ribavirina se administra en dosis divididas dos veces al día.

De acuerdo con está invención, la Ribavirina se administra al paciente en asociación con el conjugado de PEG-IFN-a, esto es, la dosis de conjugado de PEG-IFN-a se administra durante el mismo o diferentes períodos de tiempo en que el paciente recibe dosis de Ribavirina. En una realización de esta invención, se administra por lo menos una dosis diaria de Ribavirina dentro de la misma semana en que se administra por lo menos una dosis de PEG-IFN-a. En una realización más específica, la mayoría de las administraciones de Ribavirina tienen lugar dentro de la misma semana que una o más de las administraciones de PEG-IFN-a. En otra realización específica, todas o prácticamente todas las administraciones de Ribavirina tienen lugar dentro de la misma semana que una o más de las administraciones de PEG-IFN- . En el momento presente, las formulaciones de conjugado de PEG-IFN-a no son efectivas cuando se administran oralmente, de forma que el método preferido de administración del conjugado PEG-IFN-a es por vía parenteral, preferentemente por inyección subcutánea (sc) o intramuscular (im) . La Ribavirina puede ser administrada oralmente en forma de cápsula o comprimido en asociación con la administración parenteral de conjugado de PEG-IFN-D. Se contemplan por supuesto otros tipos de administración de ambos medicamentos, en cuanto estén disponibles, tales como por aerosol nasal, transdérmica, por supositorio, mediante formas de dosificación de liberación continua, etc. Cualquier forma de administración funcionará siempre que se suministren las dosis adecuadas sin destruir el' ingrediente activo.

La eficacia del tratamiento puede ser determinada por pruebas clínicas controladas de la terapia combinada frente a la monoterapia y/o la terapia combinada con IFN-a y Ribavirina. La eficacia de la terapia combinada en el alivio de los signos y síntomas de la infección por hepatitis C crónica y la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios se compararán con la previa monoterapia con IFN-a y/o terapia combinada con IFN-a y Ribavirina. Tres poblaciones que sufren de infección por hepatitis C crónica son relevantes para la evaluación. Bien una sola o las tres poblaciones serán estudiadas con la combinación: 1. Pacientes no tratados previamente. 2. Pacientes previamente tratados con IFN-a y/o Ribavirina o cualquier otro fármaco que han recaído posteriormente. 3. Pacientes que no respondían a un tratamiento previo con IFN-a y/o Ribavirina o cualquier otro fármaco.

La eficacia de la terapia combinada será determinada por el grado en que se alivien los signos o síntomas de hepatitis crónica previamente descritos .

Ej emplo Un estudio de eficacia y seguridad de fase III, aleatorizado multicentro, comparando la combinación de Inferieron a2A pegilado y Ribavirina con e?l REBETRON™ en el tratamiento de pacientes con infección por HCV crónica (CHC! El propósito principal de este estudio es comparar la eficacia y seguridad de la combinación de PEG-IFN-a2A y Ribavirina con el REBETRON (Intrón A + Rebetol (marca de Schering/ICN de la Ribavirina)] en el tratamiento de la CHC. El mismo número de pacientes (330 pacientes) reciben ya sea una combinación de PEG-IFN-a2A y Ribavirina o REBETRON durante 48 semanas. Un tercer grupo de pacientes (165 pacientes) recibe PEG-IFN-a2A más placebo durante 48 semanas. El grupo tratado con monoterapia proporciona una comparación en cuanto a seguridad y eficacia con el grupo tratado con combinación de PEG-IFN-a2A.

La dosis de Intrón A es de 3 Mió. En 0.5 ml de disolución administrados en forma subcutánea (sc) tres veces por semana (tps) durante 48 semanas.

La dosis de PEG-IFN-a2A es de 180 µg, administrados en forma sc una vez por semana, en combinación con Ribavirina o placebo durante 48 semanas .

Las dosis de Ribavirina y Rebetol son de 1000 mg ó 1200 mg en función del peso corporal, por día, en dosis separadas. Los pacientes que pesan < 75 kg (165 Ibs) reciben 1000 mg por día (400 mg por la mañana y 600 mg por la noche) , mientras que los pacientes que pesan >_ 75 kg reciben 1200 mg por día (600 mg por la mañana y 600 mg por la noche ) .

Los parámetros primarios de eficacia son las respuestas sostenidas combinadas virológicas [esto es, HCV-RNA no detectable medido por el ensayo de PCR AMPLICOR™ (sensibilidad ^L 10° copias/ml)] y bioquímicas (normalización de la concentración en suero de ALT) a la conclusión del periodo de seguimiento sin tratamiento. Para ser considerados como de respuesta positiva, los pacientes deben tener una actividad normal de alanina aminotransferasa (ALT) en suero tanto a la semana 68 como a la 72 y no tener virus detectable a la semana 72.

Las valoraciones de seguridad se llevan a cabo durante el estudio, a nivel basal, en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8 y a continuación cada 4 semanas a lo largo del periodo de tratamiento de 48 semanas. La valoración de la seguridad continua durante las 24 semanas del periodo de seguimiento posterior. Las medidas de seguridad incluyen acontecimientos adversos, signos vitales, y pruebas de laboratorio así como tabulaciones de ajustes de dosis y retirada prematura del tratamiento por razones de seguridad o tolerancia.

La población de pacientes está constituida por pacientes hombres y mujeres de 18 años o más de edad con CHC que no han sido tratados previamente con ninguna forma de IFN-a2A o Ribavirina. Los pacientes deben tener un HCV-RNA cuantificable, ALT anormal persistente y biopsia hepática compatible con CHC dentro de los últimos doce meses. Se excluyen los pacientes con otras formas de enfermedades hepáticas, anemia, infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV) , carcinoma hepatocelular , depresión grave u otra enfermedad psiquiátrica pre-existente , enfermedad cardiaca, enfermedad renal, trastornos epilépticos o retinopatía grave.

Un tiempo de cribado (tiempo desde la primera valoración del estudio hasta la primera administración del fármaco ensayado) de hasta 35 días precede la parte del tratamiento del ensayo (48 semanas) . Los pacientes que cumplen todos los criterios de elegibilidad son distribuidos aleatoriamente a una de tres regímenes de tratamiento .

A los pacientes de todos los grupos para los que no se observa una respuesta a la semana 12 [definida bien como una disminución de al menos una (1) unidad de log 10 en su título de HCV-RNA, en comparación con el nivel basal, o por lo menos una disminución del 50% (o normalización) de su ALT en suero, en comparación con el nivel basal] se les interrumpe la" terapia y se consideran de respuesta negativa. A los pacientes que cumplen la definición de respuesta a la semana 12 se les interrumpe el tratamiento a la semana 24 si no muestran ya sea HCV-RNA indetectable (¿100 copias/ml) o normalización de la ALT. Los pacientes a los que se ha interrumpido el tratamiento son controlados posteriormente únicamente respecto a la seguridad. Los pacientes que cumplen los criterios de respuesta a las semanas 12 y 24 son tratados durante 48 semanas. El parámetro primario de eficacia es la respuesta virológica y bioquímica combinada (HCV-RNA < 100 copias/ml y normalización de ALT) al final del periodo de seguimiento libre de tratamiento (24 semanas ) .

Los grados de respuesta virológica sostenida conocidos actualmente para la terapia combinada con Intrón A más Rebetol y estimaciones de los grados de respuesta virológica sostenida para la monoterapia con PEG-IFN-a2A durante 48 semanas (basadas en datos obtenidos a partir del estudio de Fase II), y con PEG-IFN-a2A más Ribavirina se resumen a continuación: a: Los porcentajes entre paréntesis son grados de respuesta estimados a partir de los grados de respuesta conocidos mostrados en el resto de la tabla . FDT: Grado de respuesta virológica (eliminación del virus) al final del tratamiento. FDS: Grado de respuesta virológica (eliminación del virus) al final del seguimiento.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (9)

Reivindicaciones.

1. El uso de conjugados de PEG-IFN-a en asociación con Ribavirina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las infecciones por hepatitis C crónica.

2. El uso según la reivindicación 1 en el que la cantidad de conjugado de PEG-IFN-a es de aproximadamente 33 a 540 mcg por semana.

3. El uso según la reivindicación 1 en el que la cantidad de Ribavirina es de 400 a 1200 mg diarios .

4. El uso según las reivindicaciones 1 a 3 en el que el conjugado de PEG-IFN-a es un conjugado de PEG-IFN-a2A que tiene la fórmula: en donde R y R' son metilo, X es NH, y n y n' son individualmente o ambos ya sea 420 ó 520t.

5. Un método para tratar las infecciones por hepatitis C crónica, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad de un conjugado de PEG-IFN- en asociación con una cantidad de Ribavirina efectiva para tratar la hepatitis C crónica.

6. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque la cantidad de conjugado de PEG-IFN-a administrada en el método es de aproximadamente 33 a 540 mcg por semana.

7. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque la cantidad de Ribavirina administrada en el método es de 400 a 1200 mg diarios .

8. El método de cualesquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque el conjugado de PEG-IFN-a administrado es el conjugado de PEG-IFN-a2A tal se ha definido antes.

9. El uso de un conjugado PEG-IFN-a y la Ribavirina para el tratamiento de las infecciones crónicas por hepatitis C.