MXPA00011528A - Inhibidores de la oxido nitrico sintasa - Google Patents
Inhibidores de la oxido nitrico sintasaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de amidino novedosos de la fórmula ( I), o una sal, solvato o derivado del mismo funcional fisiológicamente;en donde R1 se selecciona de alquilo con C1-4, cicloalquilo con C3-4, hidroxialquilo con C1-4, y haloalquilo con C1-4;a un proceso para su fabricación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en terapia, en particular a su uso como inhibidores selectivos de laóxido nítrito sintasa inducible.
Description
INHIBIDORES DE LA OXIDO NÍTRICO SINTASA
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a compuestos de amidino novedosos, a un proceso para su fabricación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en terapia, en particular a su uso como inhibidores selectivos de la óxido nítrico sintasa.
Antecedentes de la Invención
El óxido nítrico es el estimulador endógeno de la enzima de guanilato ciclasa soluble y está involucrado en _ varias acciones biológicas. La producción de óxido nítrico en exceso también se piensa que va a estar involucrada en varias condiciones, incluyendo el choque séptico y muchas enfermedades inflamatorias. La síntesis química del óxido nítrico a partir de la L-arginina es catalizada por la enzima NO sintasa. Muchos inhibidores de la NO sintasa han sido descritos y propuestos para uso terapéutico. Más recientemente, ha sido un objeto en este campo proporcionar inhibidores de NO sintasa que exhiben Ref.125217 una selectividad hacia la NO sintasa indecible (iNOS) sobre la NO sintasa endotelial (eNOS) y/o la NO sintasa neuronal (nNOS) . Así WO93/13055 describe inhibidores de la NO sintasa selectivos de la fórmula
R1 NH2 I l HN=C—NH—Q—CH —C02H
y las sales, y los esteres y amidas aceptables farmacéuticamente de los mismos, en los cuales: Ri es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, un grupo alquenilo con C2-6. un grupo alquinilo con C2-6, un grupo cicloalquilo con C3_6 o un grupo C3_6cicloalquilC?-6alquilo; Q es un grupo de alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene 3 a 6 átomos de carbono y el cual puede estar substituido opcionalmente por uno o más grupos de alquilo con C?-3; un grupo de la fórmula - (CH2)pX (CH2)q- en donde p es 2 o 3, q es l o 2 y X es S(0)x en donde x es O, l o 2, O o NR2 es H o alquilo con Ci-ß; o un grupo de la fórmula - (CH2)rA(CH2) s- en donde r es 0, 1 o 2, s es 0, 1 o 2 y A es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 elementos el cual puede estar substituido opcionalmente por uno o más substituyentes adecuados tales como alquilo con C?_6; alcoxi con Ci-ß, hidroxi, halo, nitro, ciano, trifluoroCi-ßalquilo, amino, Ci-6alquilamino o diC?-6alquilamino. La solicitud internacional copendiente WO
98/30537 también describe ciertos compuestos de amidino los cuales son inhibidores selectivos de la óxido nítrico sintasa inducible. Se ha encontrado una clase novedosa de compuestos los cuales al mismo tiempo que son inhibidores de iNOS selectivos, exhiben ventajas que incluyen que los mismos tengan una vida media relativamente prolongada, que sean biodisponibles oralmente cuando son administrados in vivo, y que puedan ser preparados a partir de materiales de partida relativamente económicos.
Descripción Detallada de la Invención
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I)
(I) o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente; en donde R1 se selecciona de alquilo con Ci-., cicloalquilo con C3-4, hidroxialquilo con C__4, y haloalquilo con C?_4. En la fórmula (I), R1 es preferentemente alquilo con C?-4, más preferentemente, metilo. Los compuestos de la fórmula (I) incluyen dos centros quirales es decir, el carbón el cual lleva el substituyente R1 y el centro asimétrico en el grupo de aminoácidos. Está propuesto que la fórmula (I) incluya todos los isómeros ópticos ya sea en la forma substancialmente pura o mezclados en cualquier proporción. En un aspecto preferido el grupo de aminoácido está en la configuración L natural. En un aspecto preferido adicional el carbón que lleva el grupo R1 es de la configuración R. En el aspecto más preferido, el aminoácido está en la configuración L natural y el carbón que lleva el grupo R1 es de la configuración R. En toda esta especificación, en donde la estereoquímica de los dos centros quirales dentro de una molécula esté dada, la primera configuración se refiere al carbono del aminoácido a y el segundo se refiere al carbón que lleva el substituyente R1, por ejemplo, la estereoquímica designada (R,S) significa la estereoquímica (R)- en el carbono del aminoácido a, y la estereoquímica (S)- en el carbono que lleva el substituyente R1.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de: S- [ (R) -2- (1-iminoetilamino) propil] -L-cisteína; S- [ (S) -2- (1-iminoetilamino) propil] -L-cisteína; S- [ (R/S) -2- (1-imietilamino) propil] -L-cisteína; S- [ (R) -2- (1-iminoetilamino) propil] -D-cisteína; S- [ (S) -2- (1-iminoetilamino) propil] -D-cisteína; S- [ (R/S) -2- (1-iminoetilamino) propil] -D-cisteína; S- [ (R/S) -2- (1-iminoetilamino) butil] -L-cisteína; S- [ (R/S) -2- (1-iminoetilamino, 2-ciclopropil) )etil] -L-cisteína; y S- [ (R/S) -2- (1-iminoetilamino, 3-hidroxi) propil] -L-cisteína, y la sales, solvatos, y derivados funcionales fisiológicamente de los mismos. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona la S- [ (R) -2- (1-iminoetilamino) propil] -L-cisteína o una sal, solvato, o derivado funcional fisiológicamente de la misma. En un aspecto preferido particularmente, la presente invención proporciona la S-[ (R) -2- (1-iminoetilamino) propil] -L-cisteína o una sal de la misma.
Se va a entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos preferidos y particulares descritos aquí. Las sales y solvatos de los compuestos de la fórmula (I) los cuales son adecuados para su uso en la medicina son aquellos en donde el ion contrario o solvente asociado es aceptable farmacéuticamente. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen iones contrarios o solventes asociados no aceptables farmacéuticamente, están dentro de!. alcance de la presente invención, por ejemplo, para su uso como substancias intermedias en la preparación de otros compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos, y derivados funcionales fisiológicamente, y aceptables fisiológicamente . Por el término "derivado funcional fisiológicamente" se entiende un derivado químico de un compuesto de la fórmula (I) que tiene la misma función fisiológica que el compuesto libre de la fórmula (I), por ejemplo, que es convertible en el cuerpo al mismo. De acuerdo con la presente invención, los ejemplos de los derivados funcionales fisiológicamente incluyen los esteres, amidas, y carbamatos; preferentemente los esteres y las amidas. Las sales adecuadas de acuerdo con la invenciór incluyen aquellas formadas con los ácidos o bases tanto orgánicas como inorgánicas. Las sales de adición acida aceptables farmacéuticamente incluyen aquellas formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, oxálico, fumárico, maiéico, oxaloacético, metansulfónico, etansulfónico, p-toluensulfónico, bencensulfónico, e isetiónico. Las sales básicas aceptables farmacéuticamente incluyen las sales de amonio, las sales de metales alcalinos tales como aquellas del sodio y el potasio, las sales de metales: alcalinotérreos tales como las sales del calcio y el magnesio con las bases orgánicas tales como la diciclohexil amina y la N-metil-D-glucamina. Los esteres y amidas aceptables farmacéuticamente; de los compuestos de la fórmula (I) pueden tener el grupo ácido convertido al alquilo con C?-6. aril alquilo con C?_6, o éster o amida de aminoácidos. Las amidas y carbamatos: aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la. fórmula (I) pueden tener un grupo amino convertido a ur. alquilo con C?_6, arilo, aril alquilo con C?-6, o amida o carbamato de aminoácidos. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores de la NO sintasa como se demostró en los ensayos de inhibición de NOS posteriores.
Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos, y derivados funcionales: fisiológicamente, aceptables farmacéuticamente, tienen uso en la profilaxis y el tratamiento de las condiciones: clínicas para las cuales un inhibidor de la NO sintasa está indicado, en particular, un inhibidor de iNOS. Tales-condiciones incluyen las condiciones inflamatorias, los estados de choque, los desórdenes inmune, y los desórdenes de la motilidad gastrointestinal. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos, y derivados funcionales fisiológicamente de los mismos, aceptables farmacéuticamente, también pueden ser de uso en la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central que incluyen la migraña. Por estados de choque se entienden aquellos que resultan de la sobreproducción de NO, tales como el choque séptico, el choque hemorrágico, el choque traumático, o el choque provocado por la falla hepática fulminante o por la terapia con las citocinas tales como THF, IL-1 e IL-2 o la terapia con los agentes inductores de las citocinas, por ejemplo el ácido 5, 6-dimetilxantenon acético. Los ejemplos de las condiciones inflamatorias y los desórdenes inmune incluyen aquellos de las articulaciones, particularmente la artritis (por ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis, la falla de la articulación protética) , o el tracto gastrointestinal (por ejemplo la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, y otras enfermedades inflamatorias del intestino, la gastritis y la inflamación de las mucosas que resulta de la infección, la enteropatía provocada por los fármacos antiinflamatorios no esteroidales), del pulmón (por ejemplo el síndrome de tensión respiratoria del adulto, el asma, la fibrosis cística, o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica), del corazón (por ejemplo la miocarditis), del tejido nervioso (por ejemplo de la esclerosis múltiple), del páncreas (por ejemplo la diabetes mellitus y las complicaciones de las mismas), del riñon (por ejemplo la glomerulonefritis) , de la piel (por ejemplo la dermatitis, la psoriasis, el eccema, la urticaria) , del ojo (por ejemplo el glaucoma) así como de los órganos trasplantados
(por ejemplo el rechazo) y las enfermedades de órganos múltiples (por ejemplo la eritematosis del lupus sistémica) y las secuelas inflamatorias de las infecciones virales o bacterianas. También existe evidencia de que los inhibidores de iNOS pueden ser útiles en la profilaxis o tratamiento de las infecciones bacterianas (por ejemplo la neumonía) , en particular, por la reducción de la carga bacteriana en un mamífero infectado. Además, existe evidencia de la sobreproducción del NO por iNOS en la aterosclerosis y los ataques hipóxicos o isquémicos siguientes (con o sin reperfusión), por ejemplo en el cerebro o en la enfermedad isquémica del corazón. Los desórdenes de la motilidad gastrointestinal incluyen la del íleo, por ejemplo la del íleo posoperativa y la del íleo durante la sepsis. Por enfermedades del sistema nervioso central se entienden aquellas para las cuales está implicada la sobreproducción de NO, por ejemplo la migraña, sicosis, ansiedad, esquizofrenia, los desordenes del sueño, la isquemia cerebral, el trauma del SNC, la epilepsia, la esclerosis múltiple, la demencia por SIDA, la enfermedad neurodegenerativa crónica (por ejemplo la Demencia del Cuerpo de Lewy, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, o la enfermedad de Alzheimer) y el dolor agudo y crónico, y las condiciones en las cuales los nervios no colinérgicos, no adrenérgicos, pueden estar implicados, tales como el priapismo, la obesidad y la hiperfagia. Los ejemplos del dolor agudo incluyen el dolor musculoesquelético, el dolor posoperativo y el dolor quirúrgico. Los ejemplos del dolor crónico incluyen el dolor inflamatorio crónico (por ejemplo la artritis reumatoide y la osteoartritis), el dolor neoropático (por ejemplo la neuralgia posherpética, las neuropatías diabéticas asociadas con la diabetes, la neuralgia trigeminal, el dolor asociado con los desórdenes funcionales del intestino, por ejemplo el síndrome del intestino irritable, el dolor del pecho no cardiaco y el dolor mantenddo por el sistema simpático) y el dolor asociado con el cáncer y la fibromalgia. Además, la inhibición de la NO sintasa puede ser ventajosa en la prevención de la pérdida de linfocitos asociada con la infección por VIH, en el incremento de la radiosensibilidad de los tumores durante la radioterapia y en la reducción del crecimiento de los tumores, la progresión de los tumores, la angiogénesis, y la metástasis. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica en un mamífero, tal como el ser humano, para el cual un inhibidor de la óxido nítrico sintasa, por ejemplo, un inhibidor de iNOS, está indicado, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, o derivado funcional fisiológicamente del mismo, aceptable farmacéuticamente. En particular, la presente invención proporciona un método para la profilaxis o el tratamiento de un desorden inflamatorio y/o inmune, tal como la artritis o el asma. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona un método para la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica seleccionada de la artritis, el asma, el íleo, y la migraña. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para la profilaxis o el tratamiento de una infección bacteriana. En una modalidad alternativa, también se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente, para su uso en terapia médica, particularmente, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica en un mamífero, tal como un ser humano, para el cual un inhibidor de la óxido nítrico sintasa, por ejemplo un inhibidor de iNOS, está indicado. En particular, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente, para la profilaxis o el tratamiento de un desorden inflamatorio y/o inmune, tal como la artritis o el asma. En un aspecto preferido, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente, para la profilaxis o el tratamiento de la artritis, el asma, el íleo, y la migraña. En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente, para la profilaxis o el tratamiento de una infección bacteriana. La cantidad de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o derivado del mismo funciona] fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente, la cual s€> requiere para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto particular, la ruta de' administración, el sujeto bajo tratamiento, y el desorder particular o enfermedad que es tratada. Los compuestos de la invención pueden ser administrados oralmente o por medio de inyección a una dosis desde 0.1 hasta 1500 mg/kg poi día, preferentemente 0.1 a 500 mg/kg por día. El intervalo de dosificación para los seres humanos adultos es generalmente desde 5 mg hasta 35 g/día y preferentemente 5 mg hasta 2 g/día. Las tabletas u otros formas de presentación provistas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad del compuesto de la invención la cual sea efectiva a tal dosificación o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg hasta 500 mg, usualmente alrededor de 10 mg hasta 200 mg. Aunque es posible para el compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o derivado del mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente, que sea administrado solo, es preferible que se presente como una formulación farmacéutica. En consecuencia, la presente invención proporciona además una formulación farmacéutica qus comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente, y un portador o excipiente aceptable farmacéuticamente, y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o derivado del mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica para la cual está indicado un inhibidor de la óxido nítrico sintasa, por ejemplo un inhibidor de iNOS, por ejemplo u:t desorden inflamatorio y/o inmune, tal como la artritis o el asma. En un aspecto preferido, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o derivado del mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica seleccionada de la artritis, el asma, el íleo, y la migraña. En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o derivado del mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección bacteriana. Aquí posteriormente, el término "ingrediente activo" significa un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o derivado del - mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular) , para inhalación (incluyendo las nieblas o polvos de partículas finas las cuales pueden ser generadas: por medio de varios tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medidas), rectal o tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraarticular) aunque la ruta más adecuada puede depender por ejemplo de la condición y desorden del receptor. Las: formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en la. forma de dosificación unitaria y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la. farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de llevar el ingrediente activo en asociación con el portador el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones son preparadas llevando en asociación de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con los portadores líquidos o los portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas, saquitos o tabletas que contienen cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede ser presentado como un bolo, electuario o pasta. Una tableta se puede hacer por la compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma que fluye libremente tal como un polvo o granulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente lubricante, agente activo superficialmente o agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser recubiertas o provistas de rayas o muescas opcionalmente y pueden ser formuladas para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en las mismas. Las formulaciones para administración parenteral incluyen las soluciones para inyección estéril acuosas y no acuosas las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y solutos los cuales hacen isotónica a la formulación con la sangre del receptor propuesto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes de una sola dosis o de dosis múltiples, por ejemplo ampollas o ampolletas selladas, y pueden ser almacenadas en una condición deshidratada por aspersión (liofilizada) que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo la solución salada o el agua para inyección, inmediatamente previo a su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden ser preparadas a partir de polvos estériles, granulos y tabletas de la clase descrita previamente. Las formulaciones para administración rectal pueden ser presentadas como un supositorio con los portadores usuales tales como la manteca de cacao o el polietilenglicol . Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo bucal o sublingualmente, incluyen las tabletas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada o condimentada tal como la sucrosa y la acacia o el tragacanto, y las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como la gelatina y la glicerina o la sucrosa y la acacia. Las formulaciones de dosificación unitaria son aquellas que contienen una dosis efectiva, como se describió aquí anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo. Se debe sobreentender que además de los ingredientes mencionados anteriormente de manera particular, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes condimentantes o saborizantes. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado funcional fisiológicamente del mismo, el cual comprende: (i) la reacción del compuesto de la fórmula (II)
un isómero óptico, una sal, o un derivado protegido de_. mismo, en donde R1 es como se definió anteriormente, con un compuesto de a fórmula (III)
CH, HN X. (lll)
o una sal del mismo, en donde L es un grupo de separación, más adecuadamente un grupo alcoxi con C?_6. por ejemplo etoxi, o un grupo alquiltio, aralquiltio o ariltio por ejemplo un grupo benciltio o 1- o 2-naftilmetiltio; seguido por los siguientes pasos en cualquier orden: (ii) la remoción opcional de cualesquiera grupos: protectores; (iii) la separación opcional de un isómero óptico de¡ una mezcla de isómeros ópticos; (iv) la conversión opcional del producto a una sal, solvato o derivado del mismo funcional fisiológicamente, correspondiente.
Cuando L es alcoxi con C?_6, la reacción en el paso (i) anterior puede ser efectuada en solución a un pü alcalino, por ejemplo pH 8 a 11, adecuadamente a pH 10.5, y a una temperatura baja, por ejemplo -5 °C a 20 °C, adecuadamente 0 a 5 °C. Cuando L es un grupo alquiltio, aralquiltio, o ariltio, la reacción puede ser efectuada en un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol con C?-4 tal como el etanol, a una temperatura moderada, por ejemplo de 10 a 40 °C, adecuadamente a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (III) y las sales de los mismos están disponibles comercialmente o pueden ser preparados por los métodos de la química orgánica bien conocidos para la persona experta en la técnica, por ejemplo, como se describió por Shearer y colaboradores en Tetrahedron Letters, 1997, 38, 179-182. Los compuestos de la fórmula (II) y las sales y los derivados protegidos de los mismos pueden ser preparados a partir de un compuesto de la fórmula (IV):
NH
HS ? (IV) CO,H
o un derivado protegido del mismo, por la unión con un compuesto de la fórmula (V)
o un derivado protegido del mismo, en donde R1 es como se definió anteriormente y L1 es un grupo de separación, por ejemplo halo, tal como bromo, o un sulfonato éster ds alquilo, arilo o aralquilo, tal como el toluensulfonilo. Los derivados protegidos de un compuesto de la fórmula (IV) por ejemplo el éster t-butílico de la N-t-butoxicarbonil cisteína se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula (V) bajo condiciones en un solvente orgánico apropiado (por ejemplo el tolueno) en una reacción mediada por una base tal como el 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o un agente similar el cual podría ser reconocido por una persona con experiencia en la técnica. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (II) y las sales y derivados protegidos de los mismos, pueden ser preparados por reducción (por ejemplo, utilizando un complejo de hidruro metálico) de un compuesto de la fórmula (VI)
o un derivado protegido del mismo, en donde R1 es como se definió anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (VI) pueden se:: preparados por métodos análogos a aquellos descritos por Yanagisawa y colaboradores en J. Med. Chem. 30 (11), 1984--91, (1987) y Hassner y Dehaen en J. Org. Chem., 55, 5505--5510, (1990) . Por consiguiente, la reacción del compuesto de la fórmula (IV) o un derivado protegido del mismo (por ejemplo, en donde el grupo amino está protegido con un grupo acilo tal como el t-butoxicarbonilo y el grupo de ácido carboxílico está protegido como un éster, tal como un éster ter-butílico) con nitrometano y el aldehido RxCHO apropiado, en donde R1 es como se definió anteriormente, en la presencia de piridina, proporciona un compuesto nitro de la fórmula (VI) o un derivado protegido del mismo. Los compuestos de la fórmula (II) o un derivado protegido de los mismos también pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula (Vil)
o un derivado protegido del mismo en donde R1 es como se definió anteriormente, con una aziridina de la fórmula (VIII) .
o un derivado protegido de la misma, por ejemplo, en donde la amina está protegida con un grupo acilo tal como el t-butoxicarbonilo y el ácido está protegido como un éster tal como el éster de alquilo con C?_4. La reacción de los compuestos de las fórmulas (VII) y (VIII) puede ser efectuada en un solvente inerte, tal como el cloroformo en la presencia de un ácido de Lewis, tal como BF3(OEt)2. Los compuestos de las fórmulas (IV), (V), (VII), y (VIII) y los derivados protegidos de los mismos, están disponibles comercialmente o pueden ser preparados por los métodos de la química orgánica bien conocidos por las personas expertas en la técnica. Los grupos protectores utilizados en la preparación de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser utilizados de una manera convencional, por ejemplo, utilizando los métodos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Green, 2/a. edición (John Wiley and Sons, 1991), el cual también describe los métodos para la remoción de tales grupos. En las reacciones anteriores, las aminas primarias son protegidas adecuadamente utilizando los grupos de acilo, tales como los grupos de t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo los cuales pueden ser removidos bajo condiciones acidas, por ejemplo, por el tratamiento con ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o por hidrogenólisis. Como será apreciado por la persona experta en la técnica, el uso de tales grupos protectores puede incluir la protección ortogonal de los grupos amino en los compuestos de la fórmula (II) para facilitar la remoción selectiva de un grupo en la presencia de otro, haciendo posible por consiguiente la funcionalización selectiva de una función de amino única. Por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo puede ser removido selectivamente por hidrogenólisis. Una persona experta en la técnica también apreciará otras estrategias de protección ortogonales, disponibles por medios convencionales como se describió en Theodora W Green (véase supra) . Los compuestos enantioméricos de la invención pueden ser obtenidos (a) por la separación de los componentes de la mezcla racémica correspondiente, por ejemplo, por medio de una columna de cromatografía quiral, por métodos de resolución enzimática o la preparación y separación de los diastereoisómeros adecuados, o (b) por la síntesis directa de los compuestos intermedios quirales apropiados por los métodos descritos anteriormente.
La conversión opcional de un compuesto de la fórmula (I) a una sal correspondiente puede ser efectuada convenientemente por la reacción con el ácido o base apropiada. La conversión opcional de un compuesto de la fórmula (I) a un solvato o derivado funcional fisiológicamente, correspondiente, puede ser efectuada por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos intermedios novedosos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo: los compuestos de la fórmula (II) como se definieron anteriormente, o un isómero óptico, una sal, o un derivado protegido del mismo; particularmente, un compuesto seleccionado de: (R,R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; (R, S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; (S, S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; (S,R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; (R,R/S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-2, 6-diamino-5-etil-4-tiohexanoato;
(R, R/S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-2, 6-diamino-5-butoximetil-4-tiohexanoato; (R, R/S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-2, 6-diamino-5-ciclopropil-4-tiohexanoato; (R, R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-benciloxicarbonil-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; (R, S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-benciloxicarbonil-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; (S, S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-benciloxicarbonil-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; (S,R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-benciloxicarbonil-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; (R, R/S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-benciloxicarbonil-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; y (R, R/S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-benciloxicarbonil-2, 6-diamino-5-butoximetil-4-tiohexanoato.
En un aspecto particular de la invención, el compuesto de la fórmula (II) se selecciona de: (R,R)-t-butil-2N-t-butoxicarbonil-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato y (R, R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-benciloxicarbonil-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato. Ciertos derivados protegidos de los compuestos de la fórmula (VI) también son útiles como compuestos intermedios para la preparación de los compuestos de la fórmula (II); particularmente el (R, R/S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-2-amino-5-ciclopropil-6-nitro-4-tiohexanoato. Ciertos derivados protegidos de los compuestos de la fórmula (I) también son útiles como compuestos intermedios para la preparación de los compuestos de la fórmula (I); particularmente un compuesto seleccionado de:
(R,R)-t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-(l-iminoetil)-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; (R, S ) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- ( l-iminoetil ) -2 , 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; (S,S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; ( S, R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- ( 1-iminoetil ) -2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; (R, R/S ) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- ( l-iminoetil ) -2, 6^ diamino-5-etil-4-tiohexanoato; (R, R/S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5-butoximetil-4-tiohexanoato; y (R, R/S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5-ciclopropil-4-tiohexanoato; y las sales y solvatos de los mismos. En un aspecto particular de la invención, el derivado protegido de la fórmula (I) es el (R,R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato o una sal o solvato del mismo. Para un mejor entendimiento de la invención, se proporcionan los siguientes ejemplos a manera de ilustración.
EJEMPLOS SINTÉTICOS
EJEMPLO 1
Síntesis del diclorhidrato de (R,R) -6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato o diclorhidrato de S-[(R)-2- ( 1-iminoetilamino) propil] -L-cisteína
(a) (R. R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-benciloxicarbonil-2, 6-diamino-5-meti1-4-tiohexanoato
A una solución del éster t-butílico de la N-t-butoxicarbonil cisteína (7.26 g, 26.2 mmoles) (Olsen y colaboradores, J. Med. Chem., 1985, 50(22), 4332-4336) en tolueno seco (100 ml) se agrega el tosilato de (S)-N-benciloxicarbonil l-aminopropan-2-ol (9.51 g, 26.2 mmoles) y 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3.90 ml, 26.2 mmoles) y la mezcla se agita vigorosamente toda la noche a 60 °C bajo nitrógeno. La mezcla se reparte entre 250 ml de cada uno de acetato de etilo y HCl acuoso ÍN. Un extracto orgánico adicional fue combinado y estos extractos fueron lavados con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, luego se seca y se evapora. La purificación por cromatografía de columna produjo el compuesto del título como un aceite incoloro el cual se cristalizó para dar un sólido blanco durante el reposo prolongado.
Espectro de Masa por Electrorrociado/LC, TA 4.93 minutos, M+H 469 (100%), M+NH4+ 486 (70%)
RMN XH (CDC13) dH; 1.27 (3H, d, Me), 1.44 y 1.47 (ea 9H, s, CMe3), 2.92 (3H, m, 3-H, 5-H) , 3.23 y 3.38 (ea 1H, m, 6-H) , 4.39 (1H, m amp., 2-H), 5.11 (2H, s, CH2Ph), 5.31 y 5.42 (ea 1H, amp., NH) , 7.34 (5H, m, Ar-H) .
Espectro de Dicroismo Circular (MeCN) 210 (+0.42) y 233 (-0.11) nm
(b) (R,R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato
A una solución del (R, R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-benciloxicarbonil-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato (5 g) en 120 ml de etanol, desgasificada y con una capa de nitrógeno, se agregaron 2.5 g de hidróxido de paladio sobre carbón mineral (20%, Degussa tipo E101 EN/W, 1:1 con agua) seguido por formiato de amonio (10 g) . La solución luego se calienta y se somete a reflujo durante 1 hora, después de lo cual la misma se enfrió y se filtró a través de hyflo, y se lavó bien con etanol acuoso. Este se evaporó y el residuo se hace pasar descendentemente sobre una columna de sílice corta eluida con 90:10:0.5 de cloroformo:metanol: amoníaco 880, para dar un aceite durante la evaporación el cual se llevó directamente a la siguiente etapa.
Espectro de Masa por Electrorrociado/LC, TA 2.40 minutos, M+H 335 (100%) , 279 (60%)
(c) Clorhidrato del (R, R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-( 1-iminoetil ) -2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato
Una porción única del clorhidrato del S-(l-naftilmetil) tioacetimidato (3.10 g, 12.3 mmoles) se agrega a una solución del (R, R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato (2.75 g) en 50 ml de etanol bajo nitrógeno y la solución se agita durante 14 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se reparte entre 50 ml de cada uno de éter y agua, seguido por 2 lavados de éter; nuevamente los extractos acuosos se combinan y se evaporan para dar una pasta amorfa blanca cruda la cual se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Espectro de Masa por Electrorrociado M+H 376 (100%), 276 (12%) .
RMN XH (D20) dH; 1.28 (3H, d, Me), 1.39 y 1.42 (ea 9H, s, CMe3), 2.21 (3H, s, CH3), 3.01 (3H, m, 3-H, 5-H) , 3.37 (2H, m, 6-H) , 4.18 (1H, t, 2-H) .
(d) Diclorhidrato del (R, R)-6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5- metil-4-tiohexanoato; o diclorhidrato del S-[(R)-2-(l- iminoetilamino) propil] -L-cisteína
El clorhidrato del (R, R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato se disolvió por la adición de 20 ml de cloruro de hidrógeno 4N en dioxano y la suspensión tan pronto se formó, se agitó vigorosamente toda la noche bajo nitrógeno. Se agregaron 50 ml del éter y el líquido se decantó de la goma pegajosa. La trituración con éter produjo por último el compuesto del título como un sólido blanco higroscópico amorfo.
Espectro de Masa por Electrorrociado M+H 220 (100%)
RMN ?E (D20) dH; 1.37 (3H, d, Me), 2.25 (3H, s, CH3) , 3.23 (3H, m, 5-H), 3.47 (2H, m, 6-H) , 4.24 (1H, t, 2-H) (nótese que existe alguna duplicación de las señales debido a las formas rotaméricas) .
RMN 13C (DMSO-de) dc; 18.90 (c, Me), 19.30 (c, Me), 30.13 (t, 3-C), 38.83 (d, 5-C), 47.43 (t, 6-C) , 52.50 (d, 2-C), 165.0 (s, N=C-N) , 170.0 (s, C02H) .
Espectro de Dicroismo Circular (H20) 199 (+1.38) y 233 (-0.77) nm
EJEMPLO 2
Síntesis del diclorhidrato del (R, S) -6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5-meti1-4-tiohexanoato o diclorhidrato de S-[(S)-2- ( 1-iminoetilamino) propil] -L-cisteína
Los procedimientos y métodos fueron idénticos a aquellos utilizados en el Ejemplo 1, excepto que en el paso de alquilación, la L-Cisteína protegida se hace reaccionar con el tosilato de (R) -N-benciloxicarbonil l-aminopropan-2-ol en lugar del enantiómero (S) de aquel ejemplo.
Espectro de Masa por Electrorrociado M+H 220 (100%),
RMN *H (D20) dH; 1.40 (3H, d, Me), 2.25 (3H, s, CH3) . 3.30 (3H, m, 3-H, 5-H), 3.45 (2H, m, 6-H) , 4.25 (1H, t, 2-H) (n.b. (nótese que existe) alguna duplicación de las señales debido a las formas rotaméricas) .
EJEMPLO 3
Síntesis del diclorhidrato de (R,R) -6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato o diclorhidrato de S-[(S)-2-( 1-iminoetilamino) propil] -D-cisteína
Los procedimientos y métodos fueron idénticos a aquellos utilizados en el Ejemplo 1, excepto que en el paso de alquilación, la D-Cisteína protegida enantiomérica. se hizo reaccionar con el tosilato de (R) -N-benciloxicarboni.. l-aminopropan-2-ol .
Espectros del producto idénticos a aquellos del compuesto en el Ejemplo 1, excepto:
Espectro de Dicroismo Circular (H20) 199 (-1.05) y 224 (+0.66) nm EJEMPLO 4
Síntesis del diclorhidrato de (S,R) -6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato o diclorhidrato de S-[(R)-2- ( 1-iminoetilamino) propil] -D-cisteína
Los procedimientos y métodos fueron idénticos a aquellos utilizados en el Ejemplo 1, excepto que en el paso de alquilación, la D-cisteína protegida enantiomérica se hizo reaccionar con el tosilato de (S) -N-benciloxicarbonil l-aminopropan-2-ol .
Espectro de Masa por Electrorrociado M+H 220 (100%)
RMN XH (D20) dH; 1.40 (3H, d, Me), 2.25 (3H, s, CH3) , 3.30 (3H, m, 3-H, 5-H), 3.45 (2H, m, 6-H) , 4.25 (1H, t, 2-H)
EJEMPLO 5
Síntesis del diclorhidrato de (R, R/S) -6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5-etil-4-tiohexanoato o diclorhidrato de S-[(R/S)-2- ( 1-iminoetilamino) butil] -L-cisteína
Los procedimientos y métodos fueron idénticos a aquellos utilizados en el Ejemplo 1, excepto que en el paso de alquilación, la L-Cisteína protegida se hizo reaccionar con el tosilato de (R/S) -N-benciloxicarbonil 1-aminobutan-2-ol en lugar del derivado de l-aminopropan-2-ol de aque? ejemplo, para proporcionar un producto que fue substancialmente una mezcla epimérica del compuesto del título.
Espectro de Masa por Electrorrociado M+H 234 (100%).
EJEMPLO 6
Síntesis del diclorhidrato de (R,R/S) -6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5-hidroximetil-4-tiohexanoato o diclorhidrato del S- [ (R/S) -2- (1-iminoetilamino, 3-hidroxi) propil] -L-cisteína
Los procedimientos y los métodos fueron idénticos a aquellos utilizados en el Ejemplo 1, excepto que en el paso de alquilación, la L-Cisteína protegida se hizo reaccionar con el tosilato de (R/S) -N-benciloxicarbonil-3-t-butoxi-l-aminopropan-2-ol en lugar del derivado de 1-aminopropan-2-ol de aquel ejemplo. Esto proporcionó un producto que fue substancialmente una mezcla epimérica del compuesto del título con la pérdida concomitante del éter terbutílico en la etapa de desprotección.
Espectro de Masa por Electrorrociado M+H 236 (100%) .
EJEMPLO 7
Síntesis del diclorhidrato de S- [ (R/S) -2- (1-iminoetilamino, 2-ciclopropil) etil] -L-cisteína o diclorhidrato de S-[(R/S)-2- (1-iminoetilamino, 2-ciclopropil) etil] -L-cisteína
a) (R, R/S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-2-amino-5- ciclopropil-6-nitro-4-tiohexanoato
La L-Cisteína protegida se hizo reaccionar con nitrometano, piperidina y ciclopropancarboxaldehído utilizando las condiciones descritas por Hasner y Dehaen en J. Org. Chem., 55, 5505-5510, (1990), produciendo el compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN XE (D20) dH; 0.40 y 0.68 (ea 2H, m, ciclopropilo-H) ,
0.89 (1H, m, ciclopropilo-H), 1.46 y 1.48 (ea 9H, s, CMe3) , 2.81, 3.00 y 3.10 (ea 1H, m, 3-H, 5-H), 4.41 (1H, m amp.,
2-H), 4.58 (2H, m, 6-H) , 5.34 (1H, amp., NH) .
b) (R,R/S)-t-butil-2N-t-butoxicarbonil-2,6-diamino-5-ciclopropil-4-tiohexanoato Los grupos nitro del compuesto intermedio del paso a) se redujeron utilizando una mezcla de Cloruro de Níquel/Borohidruro de Sodio en metanol de acuerdo con el método descrito por Nagarajan y Ganem, J. Org. Chem., 51, 4856-4861, (1990) . Un aceite se recuperó después de la extracción en fase sólida en gel de sílice, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
c) Síntesis del (R,R/S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- (1- iminoetil) -2, 6-diamino-5-ciclopropil-4-tiohexanoato
El producto del paso b) de reducción (47 mg, 0.13 mmoles) anterior se hizo reaccionar con clorhidrato de S-(1-naftilmetil) tioacetimidato (72 mg) como se describió en el paso c) del Ejemplo 1 para dar una espuma blanca cruda.
RMN XH (D20) dH; 0.05 y 0.34 (ea 2H, m, ciclopropilo-H), 0.59 (1H, m, ciclopropilo-H), 1.09 y 1.12 (ea 9H, s, CMe3) , 1.92 (3H, s, Me), 2.05 (1H, m, 5-H), 2.70 (m, 3-H), 3.25 (2H, m, 6-H), 3.89 (1H, m, 2-H) .
Espectro de Masa por Electrorrociado M+H 402 (50%).
d) Síntesis del diclorhidrato de S- [ (R, S) -2- (1-iminoetilamino, 2-diclopropil) etil] -L-cisteína o diclorhidrato de la S-[ (R/S) -2- (1-iminoetilamino, 2-ciclopropil) etil] -L-cisteína
La desprotección del (R, R/S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5-ciclopropil-4-tiohexanoato se llevó a cabo utilizando el HCl 4N en dioxano. El producto, una mezcla de los epímeros en C-5, se aisló como un sólido vitreo higroscópico después de una extracción en fase sólida de C-8 eluida con agua.
RMN XH (D20) dH; 0.29 y 0.58 (ea 2H, m, ciclopropilo-H), 0.82 (1H, m, ciclopropilo-H), 2.14 (3H, s, Me), 2.34 (1H, m, 5-H), 3.12 (2H, m, 3-H), 3.48 (2H, m, 6-H) , 3.98 (1H, m, 2-H) .
Espectro de Masa por Electrorrociado M+H 246 (100%).
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
1. Inhibición del iNOS humano aislado
La inhibición de la iNOS humana purificada puede ser determinada utilizando una preparación de la iNOS humana como se describió en el capítulo "Expression of Human Nitric Oxide Synthase Lisozymes" por Charles y colaboradores en Methods in Enzymology, 1996 Volumen 268, 449-460. La actividad puede ser verificada utilizando cambios de absorción cuantitativos de hemoglobina como se describió por R.G. Knowles y J. Dawson en "A Microtitreplate Assay of Human NOS Isoforms" en Methods in Molecular Biology, 1998, Volumen 100, 237-242, Nitric Oxide Protocols, Ed. M.A. Titheradge, Humana Press, Totowa NJ.
2. Inhibición de eNOS e iNQS en los anillos aórticos de la rata
La inhibición de eNOS e iNOS in si tu en los anillos aórticos de la rata se evaluó por la medición de los incrementos en la tensión del anillo provocada por la inhibición de la NO sintasa. Para los estudios del tono basal (que reflejan la eNOS), los anillos de la aorta torácica con el endotelio intacto fueron preparados como se describió previamente (Rees y colaboradores (1989) Br. J. Pharmol. 9_6, 418-424) y las curvas de concentración acumulativa obtenidas para los inhibidores en la presencia de una concentración de umbral de la fenilefrina (ED?o « 10 nM) . Para los estudios del tono de los músculos lisos inducido (que reflejan el iNOS), los anillos despojados del endotelio fueron expuestos a LPS (0.1 µg/ml de S. Typhosa ) en la presencia de fenilefrina a aproximadamente ED£0 durante 6h como se describió previamente (Rees y colaboradores (1990) Biochem. Res. Commun. 173, 541-547). Durante este tiempo un pérdida progresiva del tono ocurrió a causa de la inducción del iNOS. Las curvas de concentración acumulativa fueron obtenidas entonces para los inhibidores. Los resultados se dan en la siguiente tabla:
iNOS eNOS selectividad IC50(µM) IC50 (µM) iNOS contra eNOS
Ejemplo 1 0.26 >20 >75
3. Inhibición del nNOS en las rebanadas corticales de la rata
Los efectos de los compuestos sobre nNOS en las rebanadas del cerebro de la rata fueron determinados como se describió en Furfine y colaboradores (1994) J. Biol, Chem. 269, 26677-26683 y Lizasoain y colaboradores (1995) J. Neurochem. _64, 632-642. La síntesis de NO estimulada por KCl (54mM) se midió por la conversión de la 14C-arginina a la 14C-citrulina durante un período de 2h a 37 °C en rebanadas d€' la corteza cerebral de la rata desmenuzadas (0.2 mm x 0.2 mm) - McIIwain, a continuación de un período d€' preincubación de lh en la ausencia de un compuesto o KCl elevado. El compuesto del Ejemplo 1 se determinó que tiene una IC50 de >80µM, sugiriendo una selectividad de aproximadamente >300 veces para iNOS contra nNOS.
4. Método para determinar la biodisponibilidad oral de los compuestos inhibidores de iNOS
Trabajo en animales:
Las ratas (3 animales por punto del tiempo) se dosificaron intravenosamente (10 mg/kg) y oralmente (50 mg/kg) con el compuesto de prueba en una solución acuosa. Las muestras de la sangre fueron tomadas a intervalos d tiempo después de la administración y el plasma se prepare, por centrifugación. Las muestras fueron almacenadas a -20 °C hasta el análisis.
Análisis de los compuestos en el plasma:
El plasma (50 µl) fue desproteínado y el compuesto se derivó con un reactivo de amonio cuaternario.
Las muestras fueron inyectadas entonces sobre un sistema de
CLAR y la concentración del compuesto se determinó utilizando la detección espectrométrica de la masa.
Análisis Parmacocinético:
Las concentraciones del plasma obtenidas por el método anterior fueron introducidas en un paquete de programación farmacocinético (PKCAL v 1.2s) y los datos fueron ajustados utilizando un método nc compartamentalizado. La biodisponibilidad oral de los compuestos se determinó por la comparación de los valores del Área Bajo la Curva (AUC) calculados por el programa para el perfil oral con el AUC para el perfil intravenoso. Las vidas medias fueron obtenidas ajustando los puntos del tiempo de la fase terminal del perfil intravenoso. El compuesto del Ejemplo 1 se encontró que tiene una biodisponibilidad oral de >90% y una vida media de 2-4 horas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, caracterizado porque R1 se selecciona de alquilo con C?_4, cicloalquilo con C3_4, hidroxialquilo con C?- , y haloalquilo con C?_4.
2. Un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque se selecciona de: S- [ (R) -2- (1-iminoetilamino) propil] -L-cisteína; S- [ (S) -2- (1-iminoetilamino) propil] -L-cisteína; S- [ (R/S) -2- (1-iminoetilamino) propil] -L-cisteína; S- [ (R) -2- ( 1-iminoetilamino) propil] -D-cisteína; S- [ (S) -2- (l-iminoetilamino)propil] -D-cisteína; S- [ (R/S) -2- (1-iminoetilamino) propil] -D-cisteína; S- [ (R/S) -2- (1-iminoetilamino) butil] -L-cisteína; S- [ (R/S) -2- (1-iminoetilamino, 2-ciclopropil) ) etil] -L-cisteína; y S- [ (R/S) -2- (1-iminoetilamino, 3-hidroxi) propil] -L-cisteína o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente .
3. El compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque es' la S- [ (R) -2- (1-iminoetilamino) -propil] -L-cisteína o una sal, solvato, o derivado de la misma funcional fisiológicamente.
4. Un método para la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica en un mamífero, tal como un ser humano, para el cual un inhibidor de la óxido nítrico sintasa está indicado, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) como se definió -en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente.
5. Un método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la condición clínica es seleccionada de la artritis, el asma, el íleo, y la migraña.
6. Un compuesto de la fórmula (I) de' conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente, para su uso en terapia medicinal.
7. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente, y un portador o excipiente aceptable farmacéuticamente, y de manera opcional uno o más de otros ingredientes terapéuticos .
8. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, aceptable farmacéuticamente, en - la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una condición clínica para la cual está indicado un inhibidor de la óxido nítrico sintasa.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la condición clínica es seleccionada de la artritis, el asma, el íleo, y la migraña.
10. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, caracterizado porque comprende: (i) la reacción del compuesto de la fórmula (II) o un isómero óptico, una sal, o un derivado protegido del mismo, en donde R1 es como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (III) CH, HN^ L (,,l) o una sal del mismo, en donde L es un grupo de separación; seguido por los siguientes pasos en cualquier orden: (ii) la remoción opcional de cualesquiera de los grupos protectores; (iii) la separación opcional de un isómero óptico de una mezcla de isómeros ópticos; (iv) la conversión opcional del producto a una sal, solvato o derivado del mismo funcional fisiológicamente, correspondiente .
11. Un compuesto de la fórmula (II) o un isómero óptico, una sal, o un derivado protegido del mismo, caracterizado porque R1 es como se definió anteriormente .
12. Un derivado protegido de un compuesto de lí fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (R,R)-t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-(l-iminoetil)-2,6-diamino-5-metil-4-tiohexanoato; (R, S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- ( 1-iminoetil ) -2, 6-diamino-5-metil- -tiohexanoato; (S,S)-t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-(l-iminoetil)-2,6-diamino-5-meti1-4-tiohexanoato; (S,R) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- (1-iminoetil) -2, 6-diamino-5-meti1-4-tiohexanoato; (R, R/S ) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- ( 1-iminoetil ) -2, 6-diamino-5-etil-4-tiohexanoato; (R, R/S) -t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N- (1-iminoetil ) -2, 6-diamino-5-butoximeti1-4-tiohexanoato; y (R,R/S)-t-butil-2N-t-butoxicarbonil-6N-(l-iminoetil)-2,6-diamino-5-ciclopropil-4-tiohexanoato; y las sales y solvatos de los mismos.
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