MXPA00011112A - Metodos para incrementar la supervivencia de los globulos blancos despues de la quimioterapia - Google Patents
Metodos para incrementar la supervivencia de los globulos blancos despues de la quimioterapiaInfo
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Abstract
La presente invención proporciona métodos mejorados, equipos y composiciones farmacéuticas para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia y la movilización de las células progenitoras hematopoyéticas de la médulaósea a la sangre periférica, que comprende la administración de una cantidad efectiva de angiotencinógeno, angiotensina I (AI), análogos AI, fragmentos análogos AI de los mismos, angiotensina (AII), análogos AII, fragmentos AII o análogos de los mismos o agonistas receptores AII AT2 del tipo 2.
Description
MÉTODOS PARA INCREMENTAR LA SUPERVIVENCIA DE LOS GLÓBULOS BLANCOS DESPUÉS DE LA QUIMIOTERAPIA
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos, equipos y composiciones farmacéuticas para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia y para la movilización de los precursores de células hematopoyeticas de la médula osea a la sangre periférica
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A la gente diagnosticada con cáncer frecuentemente se le trata con agentes quimioterapeuticos citotoxicos múltiples o simples (agentes citotóxicos) para matar las células cancerosas en el sitio tumoral primario o en sitios distantes en donde las células cancerígenas ya han experimentado metástasis (Patente de E U A No 5,605,391 incorporada en su totalidad en este documento como referencia) El tratamiento con quimioterapia se da en una sola dosis o en vanas dosis grandes o mas comunmente, se da en dosis pequeñas de 1 a 4 veces por día durante tiempos variables de semanas a meses Existen muchos agentes citotoxicos usados para tratar el cáncer y sus mecanismos de acción generalmente no son comprendidos Independientemente del mecanismo, los agentes quimioterapéuticos útiles se conocen por dañar y matar células de ambos tejidos normales y tumorales El uso exitoso de agentes quimioterapeuticos para tratar el cáncer depende del efecto de muerte diferencial del agente en células cancerosas comparadas a sus efectos colaterales en tejidos normales críticos Entre estos efectos están la muerte de las células sanguíneas hematopoyeticas y la muerte y supresión de los glóbulos blancos que pueden conducir a la infección Las toxicidades crónicas y agudas en la medula osea también son factores
importantes limitantes en el tratamiento del cáncer Están relacionadas a una disminución del numero de células hematopoyéticas (es decir, células pluppotenciales y otras células progenitoras) causada por un efecto letal de los agentes citotoxicos o radiación en estas células y mediante la diferenciación de células pluppotenciales provocada por un mecanismo de retroalimentación inducido mediante el agotamiento de compartimientos mas maduros de la medula (Patente de E U A No 5,595,973 incorporada en su totalidad en este documento como referencia) Los estimuladores y los inhibidores de los cinéticos de la medula osea juegan un rol prominente en la inducción del daño y de los patrones de recuperación (Tubiana, M, et al Radiotherapy and Oncology 29 1 , 1993) La prevención y la protección de los efectos colaterales de la quimioterapia deberán ser un gran beneficio para los pacientes con cáncer Los muchos esfuerzos anteriores para reducir estos efectos colaterales han fracasado en gran parte Para los efectos colaterales peligrosos para la vida, los esfuerzos se han concentrado en alterar la dosis y los programas del agente quimioterapéutico para reducir los efectos colaterales Otras opciones están disponibles, tales como el uso del factor estimulante de la colonia (CSF), el CSF-macrofago-granulosito (GM-CSF) o el factor de crecimiento epidérmico (EGF) para incrementar el numero de células normales en vanos tejidos antes de iniciar la quimioterapia (Ver Jiménez and Yunis, Cáncer Research 52413-415 1992) Los mecanismos de protección mediante estos factores, mientras no se entiendan completamente, se asocian muy probablemente a un aumento en el numero de células blanco criticas antes del tratamiento con agentes citotoxicos y no con la supervivencia incrementada de las células después de la quimioterapia La mielosupresión aguda como una consecuencia de la quimioterapia citotoxica es bien reconocida como un factor dosis limitante en el tratamiento del cáncer (Patente de E U A No 5,595,973) Aunque otros tejidos normales pueden ser afectados adversamente, la medula osea es particularmente sensible al tratamiento especifico de
proliferación tales como la quimioterapia o la radioterapia Para algunos pacientes con cáncer, la toxicidad hematopoyética frecuentemente limita la oportunidad para la escala de dosis de quimioterapia Los ciclos de dosis altas o repetidas de quimioterapia pueden ser responsables de la reducción severa de las células pluppotenciales conduciendo a secuelas hematopoyeticas a largo plazo y agotamiento de la médula A pesar de los avances en el campo de la quimioterapia, los métodos de la técnica previa han demostrado ser de utilidad limitada en la reducción al mínimo del agotamiento de los glóbulos blancos y de las células plunpotenciales hematopoyéticas inducido por la quimioterapia Por lo tanto, existe una necesidad de métodos terapéuticos mejorados y composiciones farmacéuticas para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de tratamientos quimioterapeuticos, así como para disminuir los efectos adversos de la quimioterapia en la médula ósea
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona métodos y equipos para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia que comprenden la administración de angiotensmógeno, angiotensina I (Al), análogos Al, fragmentos Al y análogos de los mismos, angiotensina II (All), análogos All, fragmentos All o análogos de los mismos o agonistas receptores All AT del tipo 2 En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos y equipos para la movilización de la células progenituras hematopoyéticas de la médula ósea en la sangre periférica que comprenden la administración de angiotensinógeno, angiotensina I (Al), análogos Al, fragmentos Al y análogos de los mismos, angiotensina II (All), análogos All, fragmentos All o análogos de los mismos o agonistas receptores All AT2 del tipo 2 En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones útiles para el incremento de la supervivencia de los glóbulos blancos y la movilización de la
células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea en la sangre periférica después de la quimioterapia que comprenden la administración de angiotensinógeno, angiotensma I (Al), análogos Al, fragmentos Al y análogos de los mismos, angiotensina II (All), análogos All, fragmentos All o análogos de los mismos o agonistas receptores All AT2 del tipo 2 Estos aspectos y otros aspectos de la invención llegan a ser aparentes a la luz de la siguiente descripción detallada
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de glóbulos blancos en la sangre 7 días después del tratamiento con 5FU, en donde A = Grupo de tratamiento B = WBC/ml (x10) La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de glóbulos blancos en el bazo 7 días después del tratamiento con 5FU, en donde A = Grupo de Tratamiento C = WBC/bazo (x10) La Figura 3 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de glóbulos blancos en el timo 7 días después del tratamiento con 5FU, en donde A = Grupo de Tratamiento D = WBC/t?mo (x10) La Figura 4 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de glóbulos blancos en la médula ósea 7 días después del tratamiento con 5FU, en donde A = Grupo de Tratamiento E = WBC/fémur (x10)
La Figura 5 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de células CFU-GM en el 7mo día después del inicio del cultivo después de la recolección de sangre 7 días después del tratamiento con 5FU, en donde A = Grupo de Tratamiento F = CFU/plato La Figura 6 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de células CFU-GM en el 7mo día después del inicio del cultivo después de la recolección en el bazo 7 días después del tratamiento con 5FU La Figura 7 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de células CFU-GM en el 7mo día después del inicio del cultivo después de la recolección de la médula ósea 7 días después del tratamiento con 5FU La Figura 8 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de células CFU-GM en la sangre en el 7mo día después del tratamiento con 5FU, en donde A = Grupo de Tratamiento G = CFU/ml La Figura 9 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de glóbulos blancos en el bazo en el día 14 después del tratamiento con 5FU La Figura 10 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de glóbulos blancos en el timo en el día 14 después del tratamiento con 5FU La Figura 11 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de glóbulos blancos en la médula ósea en el día 14 después del tratamiento con 5FU
La Figura 12 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de células CFU-GM en el 7mo día después del inicio del cultivo después de la recolección en el bazo 14 días después del tratamiento con 5FU, en donde A = Grupo de tratamiento
H = CFU/bazo La Figura 13 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de células CFU-GM en el 7mo. día después del inicio del cultivo después de la recolección de sangre 14 días después del tratamiento con 5FU. La Figura 14 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de células CFU-GM en el 7mo. día después del inicio del cultivo después de la recolección de sangre 14 días después del tratamiento con 5FU. La Figura 15 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de células CFU-GM en el 7mo. día después del inicio del cultivo después de la recolección en el bazo 14 días después del tratamiento con 5FU. La Figura 16 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento en el número de células CFU-GM en el 7mo. día después del inicio del cultivo después de la recolección de la médula ósea 7 días después del tratamiento con 5FU. La Figura 17 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de células CFU-GM en el 7mo. día después del inicio del cultivo después de la recolección en el fémur 7 días después del tratamiento con 5FU, en donde: A = Grupo de tratamiento I = CFU/fémur La Figura 18 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de células CFU-GM en la médula ósea en el 7mo. día después del tratamiento con 5FU.
La Figura 19 es una muestra que muestra el efecto del tratamiento All en el número de células CFU-GM en el bazo en el 7mo. día después del tratamiento con 5FU.
La Figura 20 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento All en el número de glóbulos blancos en la sangre en el día 14 después del tratamiento con 5FU. La Figura 21 es una gráfica de un experimento diferente que muestra el efecto del tratamiento All en el número de glóbulos blancos en la sangre en los días 4, 7 y 10
después del tratamiento con 5FU, en donde: B' = WBC/ml (106). DA = Días después de 5FU. d4 = Día 4 d7 = Día 7 d10 = Día 10 La Figura 22 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento AII(1-7) en el número de glóbulos blancos en la sangre en el día 14 después del tratamiento con 5FU.
La Figura 23 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento IGD en el número de glóbulos blancos en el día 14 después del tratamiento con 5FU. La Figura 24 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento 2GD en el número de glóbulos blancos en la sangre en el día 14 después del tratamiento con 5FU.
La Figura 25 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento 5GD en el número de glóbulos blancos en la sangre en el día 14 después del tratamiento con 5GD. La Figura 26 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento 9GD en el número de glóbulos blancos en la sangre en el día 14 después del tratamiento con 5FU.
La Figura 27 es una gráfica que muestra el efecto de 10 µg de All y análogos All y fragmentos en los números GM-CFU en la médula ósea en el día 10 después del tratamiento con 5FU, en donde: PT = Péptido probado CF' = CFU-GM/10 Células La Figura 28 es una gráfica que muestra el efecto de 100 µg de All y análogos All y fragmentos en los números de GM-CFU en la médula ósea en el día 10 después del tratamiento con 5FU. La Figura 29 es una gráfica que muestra el efecto de 10 µg de All y análogos All y fragmentos en los números GM-CFU en la sangre en el día 10 después del tratamiento
con 5FU, en donde PT = peptido probado CF = CFU-GM/ml La Figura 30 es una gráfica que muestra el efecto de 100 µg de All y análogos All 5 y fragmentos en los numeras GM-CFU en la sangre en el día 10 después del tratamiento con 5FU
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Todas las referencias de patentes y solicitudes de patentes se incorporan en su 10 totalidad en este documento como referencia Dentro de esta solicitud, a menos que se establezca de otra manera, las técnicas usadas pueden encontrarse en cualquiera de las vanas referencias bien conocidas tales como Molecular Cloning A Laboratory Manual (Sambrook, et al , 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press), Gene Expression Technology (Methods m Enzymology, Vol 15 185, editado por D Goeddel, 1991, Academic Press, San Diego CA), 'Guide to Protein Pupfication" in Methods m Enzymology (M P Deutscher, ed (1990) Academic Press, Inc ), PCR Protocols A Guide to Methods and Applications (Innis, et al 1990 Academic Press, San Diego, CA), Culture of Animal Cells A Manual of Basic Techmque, 2da Ed (R I Freshney 1987 Liss, Inc New York.NY), Gene Transfer and Expression Protocols, pp 20 109-128 ed E J Murray, The Humana Press Inc , Clifton, NJ), y el Catalogo Ambion 1998 (Ambion, Austin, TX) Como se define en este documento la frase "glóbulos blancos" se refiere a las células plunpotenciales hematopoyeticas no diferenciadas para células progenitoras hematopoyeticas depositadas y a todas los glóbulos blancos incluyendo pero no limitados 25 a megacapocitos, plaquetas, monocitos, neutrofilos y linfocitos
La Patente de E U A No 5,015,629 de DiZerega (la descripción total de la cual se incorporo en este documento como referencia) describe un método para incrementar la velocidad de curación del tejido de una herida que comprende la aplicación a dicho tejido de angiotensina II (All) en una cantidad que es suficiente para dicho incremento La aplicación de All al tejido de la herida significativamente incrementa la velocidad de curación de la herida, conduciendo a una mas rápida re-epite alizacion y reparación del tejido El termino All se refiere a un octapeptido presente en los humanos y otras especies que tiene la secuencia Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe [SEC ID NO 1] La formación biológica de angiotensina se inicia mediante la acción de la reniña en el angiotensinogeno del sustrato plasma (Clouston et al , Genomics 2240-248 (1988) Kageyama et al, Biochemistry 233603-3609, Ohkubo et al , Proc Nati Acad S 80 2196-2200 (1983) cada referencia se incorpora en su totalidad en este documento) La sustancia formada es un decapeptido llamado angiotensina I (Al) que se convierte al All mediante la conversión de la enzima angiotensinasa (ACE) que remueve los residuos C-terminal His-Leu de Al [SEC ID NO 37] All es un agente precursor conocido y esta comercialmente disponible
Los estudios han demostrado que el All incrementa la mitogenesis y la quemotaxis en células cultivadas que están involucradas en la reparación de la herida y también incrementa su liberación de los factores de crecimiento y matrices extracelulares (diZerega, Patente de E U A No 5,015,629, Dzau et al , J Mol Cell Cardiol 21 S7 (Supp lll) 1989, Berk et al , Hypertension 13 305-14 (1989), Kawahara et al , BBRC 150 52-9 (1988) Naftilan, et al , J Clin Invest 83 1419-23 (1989), Taubman et al , J Biol Chem 264 526-530 (1989), Nakahara, et al , BBRC 184 811-8 (1992), Stouffer and Owens, Circ Res 70 820 (1992), Wolf, et al , Am J Pathol 140 95-107 (1992) Bell and Madp, Am J Pathol 137 7-12 (1990) Ademas, el All demostró ser angiogenico en la cornea del ojo de
conejo y modelos de membrana copoalantoica de pollo (Fernández, et al , J Lab Clin Med 105 141 (1985), LeNoble, et al Eur J Pharmacol 195 305-6 (1991 ) Adicionalmente, se ha demostrado que el All y los análogos de angiotensina II y los fragmentos de los mismos son efectivos en la reparación de tejidos (Patente de E U A No 5,629,292, Solicitud Internacional No WO 95/08565, Solicitud Internacional WO 95/08337, Solicitud Internacional No WO 96/39164, todas las referencias incorporadas en su totalidad en este documento ) La angiotensina II y su análogo sarcosina también se han usado en combinación con drogas citotóxicas para inducir la hipertensión en humanos y animales experimentales que se tratan con quimioterapia intrapentoneal e intra-artenal (Taniguchi et al , J Nuclear Medicine 37 1522-1523 (1996), Monta et al , Am J Clin Oncol 15 188-193 (1992), Ohigashi et al , Hepato-Gastroenterology 43 338-345 (1996), Cáncer Chemother Pharmacol 39 113-121 (1996), Kuroiwa et al , Cáncer Chemother Pharmacol 35357-363 (1995), Li et al , Br J Cáncer 67 975-980 (1993), Dworkm et al , Br J Cáncer 76 1205-1210 (1997), Sato et al , World J Surg 19836-842 (1995), Mutoh et al , Urol Int 48 175-180 (1992) En cada uno de estos casos, se propuso el uso de la angiotensina II para incrementar selectivamente el flujo de sangre a la vasculatura tumoral relativa a la vasculatura normal, de ese modo se incrementa la liberación del agente citotoxico al tumor Ninguno de estos estudios demostraron o sugirieron que el uso de la angiotensina II o su análogo sarcosina seria efectivo en el incremento de la supervivencia de los glóbulos después de la quimioterapia De acuerdo con todo lo anterior, sena inesperado que el uso del angiotensinógeno, la angiotensina I (Al), los análogos Al, los fragmentos Al y análogos de los mismos, el All, los análogos All, los fragmentos All o los análogos de los mismos o los agonistas receptores All AT2 del tipo 2 serian efectivos en el incremento de la
supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia o para la movilización de las células progenitoras de la medula osea a la sangre periférica Se ha definido un agonista peptido selectivo para el receptor AT2 (All tiene 100 veces mayor afinidad para el AT2 que para el AT1) Este peptido es la p-am?nofen?lalan?na6-AII ['p-NH2-Phe)6-AII'], Asp-Arg-Val-Tyr-lle-Xaa-Pro-Phe [SEC ID NO 36] en donde Xaa es p-NH2-Phe (Speth and Kim, BBRC 169997-1006 (1990) Este peptido dio características de enlace comparables a los antagonistas AT2 en los modelos experimentales probados (Catalioto, et al , Eur J Pharmacol 256 93-97 (1994) Bryson, et al , Eur J Pharmacol 225 119-127 (1992) Los efectos del receptor All y los antagonistas del receptor All se han examinado en dos modelos experimentales de daño vascular y reparación que siguiere que ambos subtipos del receptor All (AT1 y AT2) juegan un rol en la curación de la herida (Janiak et al Hypertension 20 737-45 (1992), Prescott et al , Am J Pathol 139 1291-1296 (1991) Kauffman et al , Life S 49223-228 (1991), Viswanathan, et al Peptides 13 783-786 (1992) Kimura, et al , BBRC 187 1083-1090 (1992) Muchos estudios se han enfocado a AII(1-7) (residuos All 1-7) u otros fragmentos de All para evaluar su actividad El All (1-7) produce algunos, pero no toda la gama completa de efectos producidos por el All Pfeilschifter, et al , Eur J Pharmacol 225 57-62 (1992), JaiswaI, et al , Hypertension 19(Supp II) II-49-II-55 (1992), Edwards and Stack, J Pharmacol Exper Ther 266 506-510 (1993), JaiswaI et al , J Pharmacol Exper Ther 265 664-673 (1991), JaiswaI, et al , Hypertension 17 1115-1120 (1991), Portsi, et a Br J Pharmacol 111 652-654 (1994) Como se definió anteriormente, una clase preferida de agonistas AT2 para usarse de conformidad con la presente invención comprende angiotensinogeno, angiotensina I (Al), análogos Al, fragmentos Al y análogos de los mismos, All, análogos All fragmentos All o análogos de los mismos o agonistas receptores All AT2 del tipo 2
que tienen p-NH-Phe en una posición que corresponde a una posición 6 de All Ademas de los agentes peptidos, vanos agentes no peptidicos (por ejemplo, peptidomimeticos) que tienen el requisito de la actividad del agonista AT2 ademas se contemplan para usarse de conformidad con la presente invención Los análogos activos All, los fragmentos de All y análogos de los mismos de particular ínteres de conformidad con la presente invención comprenden una secuencia que consiste de al menos tres aminoácidos contiguos de los grupos R1-Rß en la secuencia de la formula general I R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8 en la cual R1 y R2 de manera conjunta forman un grupo de fórmula X-RA-RB-, en donde X es H o uno de los tres grupos peptidos, RA esta apropiadamente seleccionado de Asp Glu, Asn, Acpc (acido 1- aminociclopentano carboxihco) Ala, Me2Gly, Pro, Bet, Glu(NH2) Gly, Asp(NH2) y Suc RB esta apropiadamente seleccionado de Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar, D-Arg y D-Lys, R3 se selecciona del grupo que consiste de Val, Ala, Leu, Lys, norLeu, lie, Gly, Pro, Aib, Acpc y Tyr, R4 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Tyr(P?3)2, Thr, Ser, Ala, homoSer y azaTyr, R5 se selecciona del grupo que consiste de lie, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly, R6 es His, Arg o 6-NH2-Phe R7 es Pro o Ala y R8 se selecciona del grupo que consiste de Phe, Phe(Br), lie y Tyr, excluyendo las secuencias que incluyen R4 como un grupo terminal Tyr
Los compuestos que caen dentro de la categoría de los agonistas AT2 útiles en la practica de la invención incluyen a los análogos All establecidos anteriormente sujetos a la restricción que R6 es p-NH2-Phe En una modalidad adicional preferida de todos los aspectos de la invención, la secuencia se selecciona del grupo que consiste de angiotensinogeno, SEC ID NO 1 , SEC ID NO 2, SEC ID NO 3, SEC ID NO 4, SEC ID NO 5, SEC ID NO 6, SEC ID NO 7, SEC ID NO 8, SEC ID NO 9, SEC ID NO 10, SEC ID NO 11 , SEC ID NO 12, SEC ID NO 13, SEC ID NO 16, SEC ID NO 17, SEC ID NO 18, SEC ID NO 19, SEC ID NO 20, SEC ID NO 21, SEC ID NO 22, SEC ID NO 23, SEC ID NO 24, SEC ID NO 25, SEC ID NO 26, SEC ID NO 27, SEC ID NO 28, SEC ID NO 29, SEC ID NO 30, SEC ID NO 31 , SEC ID NO 32, SEC ID NO 33, SEC ID NO 34, SEC ID NO 35, SEC ID NO 36, SEC ID NO 37, SEC ID NO 38, SEC ID NO 39, SEC ID NO 40, SEC ID NO 41 y SEC ID NO 42 Las combinaciones particularmente preferidas para RA y RB son Asp-Arg, Asp-Lys, Glu-Arg y Glu-Lys Las modalidades particularmente preferidas de esta clase incluyen lo siguiente
All Allí o AII(2-8), Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe [SEC ID NO 2], AII(3-8), también conocidos como desl-AIII o AIV, Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe [SEC ID NO 3], AII(1-7), Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro [SEC ID NO 4], AII(2-7) Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro [SEC ID NO 5], AII(3-7), Val-Tyr-lle-His-Pro [SEC ID NO 6], AIIÍ5-8), lle-His-Pro-Phe [SEC ID NO 7], AII(1-6), Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His [SEC ID NO 8], AII(1-5), Asp-Arg-Val-Tyr-lle [SEC ID NO 9], AII(1-4), Asp-Arg-Val-Tyr [SEC ID NO 10] y AII(1-3), Asp-Arg-Val [SEC ID NO 11] Otras modalidades preferidas incluyen Arg-norLeu-Tyr-lle-His-Pro-Phe [SEC ID N0 12] y Arg-Val-Tyr-norLeu-His-Pro-Phe [SEC ID NO 13] Otra modalidad preferida comprendida dentro del alcance de la invención es un peptido que tiene la secuencia Asp-Arg-Pro-Tyr-lle-His-Pro-Phe [SEC ID NO 31] AIIÍ6-8), His-Pro-Phe [SEC ID NO 14] y AII(4-8), Tyr-lle-His-Pro-Phe [SEC ID NO 15], también se probaron y se encontró que no son efectivos
En una modalidad particularmente preferida, los compuestos activos de la presente invención se seleccionan de aquellos compuestos que comprenden la siguiente fórmula general Asp-Arg-R1-R2-lle-H?s-Pro-R3, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de Val, Pro, Lys, NorLeu y Leu,
R2 se selecciona del grupo que consiste de Ala, Tyr y Tyr(P03)2 y R3 es Phe o esta ausente En una modalidad mas particularmente preferida, el compuesto activo se selecciona del grupo que consiste de SEC ID NO 1 , SEC ID NO 4, SEC ID NO 31 , SEC ID NO 32, SEC ID NO 33, SEC ID NO 38, SEC ID NO 39, SEC ID NO 40 y SEC ID NO 41
Otra clase de compuestos de particular ínteres de conformidad con la presente invención son aquellos de la formula general II R2-R3-R4-R5-R6-Rr-R8 en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de H, Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar, D-Arg y D-Lys, R3 se selecciona del grupo que consiste de Val, Ala, Leu, norLeu, Lys, He, Gly, Pro, Aib, Acpc y Tyr, R4 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Tyr(PÜ3)2, Thr, Ser, Ala, homoSer y azaTyr, R5 se selecciona del grupo que consiste de lie, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly,
R6 es His, Arg o 6-NH2-Phe, R7 es Pro o Ala y R8 se selecciona del grupo que consiste de Phe, Phe(Br), lie y Tyr Una subclase particularmente preferida de los compuestos de la formula general II tiene la fórmula R2-R3-Tyr-R6-H?s-Pro-Phe [SEC ID NO 16]
en donde R2, R3 y R5 son como se definieron previamente Es particularmente preferida la angiotensina lll de la formula Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe [SEC ID NO 2] Otros compuestos preferidos incluyen peptidos que tienen las estructuras Arg-Val-Tyr-Gly-His-Pro-Phe [SEC ID NO 17] y Arg-Val-Tyr-Ala-His-Pro-Phe [SEC ID NO 18] El fragmento AII(4-8) fue ineficaz en las pruebas repetidas, esto se cree debido a la tirosina expuesta en el termino-N En las formulas anteriores se emplean las abreviaciones estándares de tres letras para los residuos de aminoácidos En la ausencia de una indicación de lo contrario, se intenta la forma L del aminoácido Otros residuos se abrevian como sigue
TABLA 1 Abreviación para Aminoácidos
Se ha sugerido que el All y sus análogos adoptan un giro gamma o un beta (Regoli, et al , Pharmacological Revißws 26 69 (1974) En general, se cree que las cadenas laterales neutras en posición R3 R5 y R7 pueden involucrarse en el mantenimiento de la distancia apropiada entre los grupos activos en posiciones R4, R6 y R8 básicamente responsables para enlazarse a receptores y/o actividad intrínseca Las cadenas laterales hidrofóbicas en posiciones R3 R5 y R8 también pueden jugar un
importante rol en la conformación completa del peptido y/o contribuir a la formación de una cavidad hidrofobica hipotética Las cadenas laterales apropiadas en el aminoácido en la posición R2 pueden contribuir a la afinidad de los compuestos para receptores objetivo y/o juegan un importante rol en la conformación del péptido Por esta razón, Arg y Lys son particularmente preferidos como R2 Para propósitos de la presente invención se considera que R3 puede involucrarse en la formación de enlaces de hidrogeno lineales y no lineales con R5 (en el modelo de giro gamma) o R6 (en el modelo de giro beta) R3 también participaría en el primer giro en una estructura beta antiparalela (que también se ha propuesto como una posible estructura) En contraste con otras posiciones en la formula general I, aparece que las ramificaciones beta y gamma son igualmente efectivas en esta posición Además un solo enlace de hidrogeno puede ser suficiente para mantener una conformación relativamente estable Por consiguiente R3 puede seleccionarse apropiadamente de Val, Ala, Leu, norLeu, lie, Gly, Pro, Aib, Acpc y Tyr También se ha encontrado que Lys es efectivo en la posición R3 Con respecto a R4, los análisis conformacionales han sugerido que la cadena lateral en esta posición (asi como en R3 y R5) contribuye a un racimo hidrofobia) que se cree es esencial para la ocupación y estimulación de receptores Por lo tanto, R4 preferiblemente se selecciona de Tyr, Thr, Tyr (P03)2, homoSer, Ser y azaTyr En esta posición, Tyr se prefiere particularmente para formar un enlace hidrogeno con el sitio receptor capaz de aceptar un hidrogeno del hidroxilo fenolico (Regoli, et al (1974), supra) Se ha encontrado que Ala es efectivo en la posición R4 En la posición R5, es particularmente deseable un aminoácido con una cadena ß alifatica o aliciclica Por lo tanto si bien Gly es apropiado en la posición R5 se prefiere que el aminoácido en esta posición se seleccione de lie, Ala, Leu, norLeu, Gly y Val
En el angiotensmogeno, Al, análogos Al, fragmentos Al y análogos de los mismos, análogos All, fragmentos y análogos de fragmentos de particular interés de conformidad con la presente invención, R6 es His, Arg o 6-NH2-Phe Las propiedades únicas del anillo imidazola de la histidina (es decir, ionización en pH fisiológico, la habilidad para actuar como donador o aceptor de protones carácter aromático) se considera que contpbuyen a su particular utilidad como Rß Por ejemplo, los modelos conformacionales sugieren que His puede participar en la formación del enlace de hidrogeno (en el modelo beta) o en el segundo giro de la estructura antiparalela mediante la influencia en la orientación de R7 Similarmente, se considera que R7 debería ser Pro para proporcionar la orientación mas deseable de R8 En la posición R8, un anillo hidrofobia) y un carboxil amónico terminal son particularmente útiles en el enlace de los análogos de ínteres para los receptores, por lo tanto, Tyr y especialmente Phe se prefieren para propósitos de la presente invención
Los análogos de particular ínteres incluyen los siguientes
TABLA 2 Análogos Angiotensina II
Los polipeptidos de la presente invención pueden producirse mediante cualesquiera de los métodos estándares incluyendo pero no limitados a métodos sintéticos convencionales o de tecnología del ADN incluyendo pero no limitados a los métodos establecidos en J M Stewart y J D Young, Solid Phase Peptide Synthesis 2da ed , Pierce Chemical Co , Rockford, lll (1984) y J Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, Vol 2, Academic Press, New York, (1973) para síntesis de fase sólida y E Schroder y K Lubke, The Peptides, Vol 1 Academic Press, New York (1965) para la síntesis de la solución Las descripciones de los anteriores tratados se incorporan en este documento como referencia En general estos métodos involucran la adición secuencial de aminoácidos protegidos a una cadena de peptidos de crecimiento (Patente de E U A No 5,693,616, incorporada en su totalidad en este documento como referencia) Normalmente, el grupo amino o carboxii del ppmer aminoácido y cualquier grupo de cadena lateral reactivo se protegen Este aminoácido protegido posteriormente se enlaza a un soporte solido inerte o se usa en solución y el siguiente aminoácido en la secuencia, también apropiadamente protegido, se agrega bajo condiciones tratables para la formación del enlace amida Después de que se han enlazado todos los aminoácidos deseados en la secuencia apropiada, los grupos de protección y cualquier soporte solido se remueven para producir el pohpeptido natural El polipeptido se desala y purifica, preferiblemente cromatograficamente para producir el producto final
Preferiblemente, los peptidos se sintetizan de conformidad con los métodos estándares de fase solida, tales como los que se pueden realizar en un sintetizador de peptidos de Applied Biosystems Modelo 430A (Applied Biosystems, Foster City, Calif ), de conformidad con las instrucciones del fabricante Otros métodos de sintetizacion de peptidos o peptidomimeticos, ya se mediante métodos de fase solida o en fase liquida son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica En un aspecto, la presente invención proporciona métodos y equipos para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia que comprenden la administración de angiotensinogeno angiotensina I (Al), análogos Al, fragmentos Al y análogos de los mismos, angiotensina II (All), análogos All, fragmentos All o análogos de los mismos o agonistas receptores All AT2 del tipo 2 (referidos en este documento como 'agentes activos") En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos y equipos para la movilización de las células progenitoras hematopoyeticas de la medula osea en la sangre periférica que comprenden I administración de los agentes activos de la invención a un paciente con necesidad de dicho tratamiento Este aspecto de la invención también puede usarse para tratar a un paciente con necesidad de quimioterapia Los métodos de la invención son apropiados para usarse con quimioterapia usando un agente citotoxico, incluyendo pero no limitados a ciclofosfamida, taxol, 5-fluorouracil, adpamicín, cisplatinum metotrexato, citosina arabinosida, mitomicín C, prednisona, vindesina carbaplatinum y vincpstina El agente citotoxico también puede ser un compuesto antiviral que es capaz de destruir la proliferación de células Para una discusión general de los agentes citotóxicos usados en la quimioterapia, ver Sathe, M et al , Cáncer Chemotherapeutic Agents Handbook of Clinical Data (1978), incorporado en este documento como referencia
Los métodos de la invención también son particularmente apropiados para aquellos pacientes con necesidad de altas dosis de quimioterapia Para algunos pacientes con cáncer, la toxicidad hematopoyética frecuentemente limita la oportunidad para elevar la dosis de quimioterapia Los ciclos de dosis altas o repetidas de quimioterapia pueden ser responsables de la reducción severa de las células plunpotenciales que conduce a secuelas hematopoyéticas importantes a largo plazo y agotamiento de la médula Los métodos de la presente invención proporcionan el conteo mejorado de la mortalidad de las células sanguíneas cuando se usan de manera conjunta con la quimioterapia
Los agentes activos pueden administrarse mediante cualquier ruta apropiada, incluyendo oral, parental, mediante spray de inhalación, rectal o tópicamente en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables El término parenteral como se usa en este documento incluye a la vía subcutánea, intravenosa, intraartepal, intramuscular, intrasternal, intratendinous, intraespinal, técnicas intracraneales, intratoráxicas, de infusión o intrapeptonealmente Los agentes activos de la invención pueden fabricarse en una forma sólida (incluyendo granulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (es decir, soluciones, suspensiones o emulsiones) Los compuestos de la invención pueden aplicarse en una vapedad de soluciones Las soluciones apropiadas para usarse de conformidad con la invención son estéples, disuelven cantidades suficientes del péptido y no son dañinas para la aplicación propuesta A este respecto, los compuestos de la presente invención son muy estables pero están hidrolizados mediante ácidos fuertes y bases Los compuestos de la presente invención son solubles en solventes orgánicos y en soluciones acuosas a un pH 5-8 Los agentes activos pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tal como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales,
tales como preservativos, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, reguladores, etc Para la administración, los agentes activos ordinariamente se combinan con uno o mas de los adyuvantes apropiados para la vía indicada de administración Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sucrosa, polvo de fécula, esteres celulosa o ácidos alcanoicos, acido esteárico, talco, estearato de magnesio oxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos sulfúrico y fosfórico, acacia, gelatina, alginato de sodio, po vinilpirrolidina y/o alcohol polivinilico y se entabletan o encapsulan para administración convencional Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden disolverse en solución salina, agua, pohetilenglicol propilenglicol, soluciones coloidales de carboximetil celulosa, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma de tragacanto y/o vanos estabilizadores Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica El portador o diluyente puede incluir un material retardador tal como ghcepl monoestearato o glicepl diestearato solo o con una cera u otros materiales bien conocidos en la técnica Las formulaciones apropiadas para la administración tópica incluyen preparaciones liquidas o semi-liquidas apropiadas para la penetración a través de la piel (es decir, linimentos, lociones, ungüentos cremas o pastas) y gotas apropiadas para la administración en el ojo, oído o nariz El régimen de dosis para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia y la movilización de las células progenitoras hematopoyeticas de la médula osea a la sangre periférica con el agente activo se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo de daño, la edad, el peso, el sexo, la condición medica del individuo, la severidad de la condición, la vía de administración y el compuesto particular empleado Por lo tanto, el régimen de dosis puede vapar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente por un medico usando métodos estándares Los niveles de
dosis del orden de entre 0 1 ng/kg y 10 mg/kg por peso corporal de los agentes activos son útiles para todos los métodos de uso descritos en este documento El régimen de tratamiento también variara dependiendo de la enfermedad que esta siendo tratada basado en una vapedad de factores, incluyendo el tipo de daño, la edad, 5 el peso, el sexo la condición medica del individuo, la sevepdad de la condición, la vía de administración y el compuesto particular empleado Por ejemplo, los agentes activos se administran a un paciente oncológico por mas de 30 días antes de un método de quimioterapia y por mas de 60 días post-quimioterapia La terapia se administra por 1 a 6 veces por día en las dosis descritas anteriormente 10 En todo de estas modalidades, los compuestos de la invención pueden administrarse antes de simultáneamente con o subsecuente a exposición quimioterapéutica En una modalidad preferida, el agente activo se administra subcutáneamente Una dosis subcutánea apropiada del agente activo es prefepblemente entre aproximadamente
0 1 ng/kg y aproximadamente 10 mg/kg administrados dos veces al día por un tiempo suficiente para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después del tratamiento con quimioterapia o para movilizar las células progenitoras hematopoyéticas de la célula osea a la sangre periférica En una modalidad mas preferida, la concentración del agente activo es entre aproximadamente 100 ng/kg por peso corporal y
aproximadamente 10 0 mg/kg por peso corporal En una modalidad mas preferida, la concentración del agente activo es entre aproximadamente 10 µg/kg por peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg por peso corporal Este régimen de dosis maximiza los beneficios terapéuticos del objeto de la invención mientras que se minimiza la cantidad del agonista necesitado Tal aplicación reduce al mínimo los costos asi como los efectos
secundarios deletéreos posibles
Para la administración subcutánea, el ingrediente activo puede comprender desde 00001% a 10% p/p, es decir, desde 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% en p/p, pero preferiblemente no más del 5% en p/p y más preferiblemente desde 0 1 % a 1 % de la formulación En otra modalidad preferida de la presente invención, el agente activo se administra tópicamente La dosis tópica apropiada y la concentración del ingrediente activo en la formulación son como se describió para la administración subcutánea
En una modalidad más preferida, la administración subcutánea de entre aproximadamente 1 a 1000 µg/kg/día del agente activo se inicia entre una semana antes a una semana después de la administración de un agente quimioterapéutico En otra modalidad preferida de la invención, se somete a un sujeto a ciclos repetidos del tratamiento de conformidad con el método de esta invención Preferiblemente, un ciclo de tratamiento subsecuente comienza solo después de que se ha terminado la administración de los compuestos de la invención y que el conteo de los glóbulos del sujeto (es decir, conteo de glóbulos blancos) ha regresado a un nivel terapéuticamente aceptable (como se determinó por un médico o veterinario), permitiendo la quimioterapia repetida En un aspecto adicional, la presente invención proporciona equipos para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia y/o la movilización de las células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea a la sangre periférica, en donde los equipos comprenden una cantidad efectiva de los agentes activos para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia o para la movilización de las células progemtoras hematopoyéticas de la médula ósea a la sangre periférica y las instrucciones para usar la cantidad efectiva del agente activo como un terapéutico En una modalidad preferida, el equipo además comprende un portador farmacéuticamente aceptable, tal como aquellos adyuvantes anteriormente descritos En
otra modalidad preferida, el equipo comprende un medio para la liberación del agente activo en un paciente Tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a inyecciones, soluciones micelares o matpciales, vendajes, preparaciones para heridas, aerosoles, espumas de lipidos, parches transdermicos, agentes de administración tópica, polímeros de polietilenghcol preparaciones de carboximetil celulosa, preparaciones cristaloides (es decir solución salina, solución de lactato de Ringer solución salina fosfato estabilizada, etc ), viscoelasticos, polietilenghcoles y polipropilenglicoles Los medios para la liberación pueden contener la cantidad efectiva de los agentes activos o pueden separarse de los compuestos, que posteriormente se aplican a los medios para la liberación al momento del uso En otro aspecto de la invención, el método comprende composiciones farmacéuticas para usarse en el incremento de la supervivencia de los glóbulos blancos y/o la movilización de las células progemtoras hematopoyeticas de la medula osea a la sangre periférica después de la quimioterapia que comprende los agentes activos de la invención una cantidad efectiva para disminuir el crecimiento o las células neoplásticas de un agente anti-neoplástico y un portador farmacéuticamente aceptable De conformidad con este aspecto de la invención, cualquier agente citotoxico puede incluirse en la composición farmacéutica, incluyendo pero no limitados a ciclofosfamida, taxol, 5-fluorouracil, adpamicm, cisplatinum, metotrexato, citosina arabinosa, mitomicina C, prednisona, vindesma carbaplatinum y vincnstina El agente citotoxico también puede ser un compuesto antiviral que sea capaz de destruir la proliferación de las células Para una discusión general de los agentes citotoxicos usados en quimioterapia, ver Sathe, M et al , Cáncer Chemotherapeutic Agents Handbook of Chnical Data (1978) incorporado en este documento como referencia Los métodos equipos y composiciones farmacéuticas de la presente invención mediante el incremento de la supervivencia de los glóbulos blancos después de la
quimioterapia y la movilización de las células progemtoras hematopoyéticas de la médula ósea a la sangre periférica mejoran significativamente la utilidad de los tratamientos actualmente disponibles para los tratamientos quimioterapéuticos clínicos La presente invención puede entenderse mejor con referencia a los ejemplos que le acompañan que son para propósitos ilustrativos solamente y no deben limitar el alcance de la invención, como se define mediante las reivindicaciones anexas
Ejemplo 1 Efecto de All en la movilización de los glóbulos blancos y la recuperación después de 5 dias del tratamiento con fluorouracil Este estudio se diseñó para probar el efecto de All en la recuperación de glóbulos blancos en los órganos linfoideos y en el nivel de precursores macrófagos de granulositos (CFU-GM) en la sangre (es decir movilización), en el bazo (movilización) y la medula ósea (recuperación) después de la administración intravenosa de 5-fluorourac?l (5FU)
La administración subcutánea de All (en 10 o 100 µg/dg/día) se inició dos días antes (-d2), el día de (dO) o dos días después (d2) de la administración intravenosa de 5FU En el día 7 o 14 después de la administración de 5FU, a los animales se les hizo una necropsia y el bazo, el timo, la sangre periférica y la médula ósea se recolectaron El número de glóbulos blancos en cada órgano hnfoideo o el número de CFU-GM en todos los órganos, excepto el timo posteriormente se determinó. El número de glóbulos blancos por órgano linfoideo se determinó después de (1) la disociación de los tejidos en una suspensión celular simple (timo y bazo), (2) vaciar la médula ósea del fémur o (3) la lisis de los glóbulos rojos mediante una solución de cloruro de amonio hipotómca Una alícuota de la suspensión celular se diluyo con azul tppan al 004% y el número de células se determinó mediante un análisis microscópico usando un hemacitómetro Después del conteo, el número de células se ajustó para permitir una dilución de 1 10 de células en el medio semi-sólido que contenía suero fetal bovino, albúmina de suero de bovino, metil
celulosa, factor celular pluppotencial rm, interleuquina 3 rm, interleuquina 6 rh, L-glutamina, 2 mercaptoetanol, transfepna humana e insulina de bovino En el día 7 después del inicio del cultivo, el número de CFU-GM por plato (y posteriormente por órgano) se determinó mediante análisis microscópico (Figuras 1-20) Estos datos demuestran que el tratamiento con Al después de la quimioterapia conduce a un aumento significativo de la movilización y/o la recuperación de glóbulos blancos en todos los tejidos probados
Ejemplo 2. Efecto de los análogos y fragmentos All en la movilización y recuperación de glóbulos blancos después del tratamiento con 5 fluorouracil
El método se llevó a cabo como se describe en el ejemplo 1, excepto que se inyectaron ratones subcutáneamente con 150 mg/kg de peso corporal de 5FU y se probaron los fragmentos y análogos péptidos All La administración de los péptidos (ver la Tabla 3) se inició y se continuó hasta 10 días después de la administración de 5FU, en cuyo tiempo se les hizo la eutanasia a los ratones para la evaluación de la médula ósea y los progenitores GM-CFU sanguíneos En los días 4 y 7 después de la administración de 5FU, se tomó sangre bajo anestesia del sinusoide retro-orbital En el día 10, se tomó sangre mediante puntura cardiaca Los datos de estos experimentos se muestran en las Figuras 21-30 y demuestran que todos los péptidos probados aceleraron la recuperación de los glóbulos blancos después de la quimioterapia (Figuras 21-26), incrementaron el número de progenitores GM-CFU en la médula ósea (Figuras 27-28) e incrementaron la movilización de los progenitores GM-CFU de la médula ósea en la sangre periférica (Figuras 29-30), relativos a los controles Los péptidos fueron efectivos en ambas concentraciones probadas (10 µg/kg/día y 100 µg/kg/día) y la eficacia generalmente se incrementó con el incremento de la extensión del tratamiento
Tabla 3: Designación de Análogos/Fragmentos Nombre Abreviación Secuencia SEC ID NO:
1GD Ala4-AII(1-7) DRVAIHP SEC ID N?:38
2GD Pro3-AII(1-7) DRPYIHP SEC ID N?:39
5GD Lys3-AII(1-7) DRKYIHP SEC ID N?:40
9GD NorLeu-AII(1-7) DR(nor)YIHP SEC ID N?:41
AII(1-7) DRVYIHP- SEC ID N?:4
All DRVYIHPF SEC ID N?:1
Se entiende que la invención no está limitada a los detalles u operación exacta o a los compuestos exactos, composiciones, métodos, procedimientos o modalidades mostrados y descritos, como modificaciones obvias y equivalentes que serán aparentes para aquellos expertos en la técnica y la invención es por lo tanto limitada solamente por el alcance total de las reivindicaciones que le acompañan.
Claims (23)
1 Un método para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia, que comprende la administración de una cantidad efectiva para incrementar la supervivencia de glóbulos blancos después de la quimioterapia de al menos un agente activo que comprende una secuencia que consiste de al menos tres aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8 en la cual R y R2 de manera conjunta forman un grupo de fórmula X-RA-RB-, en donde X es H o uno de los tres grupos péptidos, RA se selecciona apropiadamente de Asp, Glu, Asn, Acpc (ácido 1- aminociclopentano carboxílico), Ala, Me2Gly, Pro, Bet, Glu(NH2), Gly, Asp(NH2) y Suc, RB se selecciona apropiadamente de Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar, D- Arg y D-Lys, R3 se selecciona del grupo que consiste de Val, Ala, Leu, Lys, norLeu, He, Gly, Pro, Aib, Acpc, y Tyr, R4 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Tyr(P03)2, Thr, Ser, Ala, homoSer y azaTyr, R5 se selecciona del grupo que consiste de He, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly, R6 es His, Arg o 6-NH2-Phe, R7 es Pro o Ala y R8 se selecciona del grupo que consiste de Phe, Phe(Br), He y Tyr, excluyendo las secuencias que incluyen R4 como un grupo terminal Tyr
2 El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de angiotensinógeno, SEC ID NO 1, SEC ID NO 2, SEC ID NO 3, SEC ID NO 4, SEC ID NO 5, SEC ID NO 6, SEC ID NO 7, SEC ID NO 8, SEC ID NO 9, SEC ID NO 10, SEC ID NO 11, SEC ID NO 12, SEC ID NO 13, SEC ID NO 16, SEC ID NO 17, SEC ID NO 18, SEC ID NO 19, SEC ID NO 20, SEC ID NO 21 , SEC ID NO 22, SEC ID NO 23, SEC ID NO 24, SEC ID NO 25, SEC ID NO 26, SEC ID NO 27, SEC ID NO 28, SEC ID NO 29, SEC ID NO 30, SEC ID NO 31, SEC ID NO 32, SEC ID NO 33, SEC ID NO 34, SEC ID NO 35, SEC ID NO 36, SEC ID NO 37, SEC ID NO 38, SEC ID NO 39, SEC ID NO 40, SEC ID NO 41 y SEC ID NO 42
3 Un equipo para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia que comprende (a) una cantidad efectiva para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia de al menos un agente activo que comprende una secuencia que consiste de al menos tres aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I R -R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8 en la cual R1 y R2 de manera conjunta forman un grupo de fórmula X-RA-RB-, en donde X es H o uno de los tres grupos peptidos, RA se selecciona apropiadamente de Asp, Glu, Asn, Acpc (ácido 1- ammociclopentano carboxílico), Ala, Me2Gly, Pro, Bet, Glu(NH2), Gly, Asp(NH2) y Suc, RB se selecciona apropiadamente de Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar, D- Arg y D-Lys, R3 se selecciona del grupo que consiste de Val, Ala, Leu, Lys, norLeu, lie, Gly, Pro, Alb, Acpc y Tyr, R4 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Tyr(P03)2, Thr, Ser, Ala, homoSer y azaTyr, R5 se selecciona del grupo que consiste de lie, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly, R6 es His, Arg o 6-NH2-Phe, R7 es Pro o Ala y R8 se selecciona del grupo que consiste de Phe, Phe(Br), He y Tyr, excluyendo las secuencias que incluyen R4 como un grupo terminal Tyr y (b) instrucciones para usar la cantidad efectiva del agente activo para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia
4 El equipo de conformidad con la reivindicación 3, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de angiotensinogeno, SEC ID NO 1 , SEC ID NO 2, SEC ID NO 3, SEC ID NO 4, SEC ID NO 5, SEC ID NO 6, SEC ID NO 7, SEC ID NO 8, SEC ID NO 9, SEC ID NO 10, SEC ID NO 11 , SEC ID NO 12, SEC ID NO 13, SEC ID NO 16, SEC ID NO 17, SEC ID NO 18, SEC ID NO 19, SEC ID NO 20, SEC ID NO 21, SEC ID NO 22, SEC ID NO 23, SEC ID NO 24, SEC ID NO 25, SEC ID NO 26, SEC ID NO 27, SEC ID NO 28, SEC ID NO 29, SEC ID NO 30, SEC ID NO 31 , SEC ID NO 32, SEC ID NO 33, SEC ID NO 34, SEC ID NO 35, SEC ID NO 36, SEC ID NO 37, SEC ID NO 38, SEC ID NO 39, SEC ID NO 40, SEC ID NO 41 y SEC ID NO 42
5 El equipo de conformidad con la reivindicación 3, además comprende un medio para liberar el agente activo
6 Un método para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia que comprende la administración de una cantidad efectiva para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia de al menos un agente activo que comprende una secuencia que consiste de la siguiente formula general Asp-Arg-R1-R2-lle-H?s-Pro-R3 en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de Val, Pro Lys, NorLeu y Leu, R2 se selecciona del grupo que consiste de Ala, Tyr y Tyr(P03) y R3 es Phe o esta ausente
7 El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de SEC ID NO 1 , SEC ID NO 4, SEC ID NO 31 , SEC ID NO 32, SEC ID NO 33, SEC ID NO 38, SEC ID NO 39, SEC ID NO 40 y SEC ID NO 41
8 Un equipo para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia, que comprende (a) una cantidad efectiva para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia de al menos un agente activo que comprende una secuencia que consiste de al menos un agente activo que comprende una secuencia que consiste de la siguiente fórmula general Asp-Arg-R1-R2-lle-H?s-Pro-R3, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de Val, Pro, Lys, NorLeu y Leu, R2 se selecciona del grupo que consiste de Ala, Tyr y Tyr(P03)2 y R3 es Phe o está ausente y (b) instrucciones para usar la cantidad efectiva del agente activo para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos después de la quimioterapia
9 El equipo de conformidad con la reivindicación 8, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de SEC ID NO 1 SEC ID NO 4, SEC ID NO 31 , SEC ID NO 32, SEC ID NO 33 SEC ID NO 38, SEC ID NO 39, SEC ID NO 40 y SEC ID NO 41
10 El equipo de conformidad con la reivindicación 8, ademas comprende un medio para liberar el agente activo
11 Un método para movilizar las células progenitoras hematopoyeticas de la medula osea en la sangre periférica que comprende la administración de una cantidad efectiva para la movilización de las células progenitoras hematopoyéticas de la medula osea a la sangre periférica de al menos un agente activo que comprende una secuencia que consiste de al menos tres aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8 en la cual R1 y R2 de manera conjunta forman un grupo de formula X-RA-RB-, en donde X es H o uno de los tres grupos péptidos, RA se selecciona apropiadamente de Asp, Glu, Asn, Acpc (ácido 1- aminociclopentano carboxilico), Ala Me2Gly, Pro, Bet Glu(NH2), Gly Asp(NH2) y Suc, RB se selecciona apropiadamente de Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar, D- Arg y D-Lys, R3 se selecciona del grupo que consiste de Val, Ala, Leu, Lys, norLeu, He, Gly, Pro, Aib, Acpc y Tyr, R4 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Tyr(P03)2, Thr, Ser, Ala, homoSer y azaTyr, R5 se selecciona del grupo que consiste de He, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly, R6 es His, Arg o 6-NH2-Phe, R7 es Pro o Ala y R8 se selecciona del grupo que consiste de Phe, Phe(Br), He y Tyr, excluyendo las secuencias que incluyen R4 como un grupo terminal Tyr
12 El método de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de angiotensinógeno, SEC ID NO 1, SEC ID NO 2, SEC ID NO 3, SEC ID NO 4, SEC ID NO 5, SEC ID NO 6, SEC ID NO 7, SEC ID NO 8, SEC ID NO 9, SEC ID NO 10, SEC ID NO 11, SEC ID NO 12, SEC ID NO 13, SEC ID NO 16, SEC ID NO 17, SEC ID NO 18, SEC ID NO 19, SEC ID NO 20, SEC ID NO 21, SEC ID NO 22, SEC ID NO 23, SEC ID NO 24, SEC ID NO 25, SEC ID NO 26, SEC ID NO 27, SEC ID NO 28, SEC ID NO 29, SEC ID NO 30, SEC ID NO 31, SEC ID NO 32, SEC ID NO 33, SEC ID NO 34, SEC ID NO 35, SEC ID NO 36, SEC ID NO 37, SEC ID NO 38, SEC ID NO 39, SEC ID NO 40, SEC ID NO 41 y SEC ID NO 42
13 El método de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el agente activo se administra a un paciente con necesidad de quimioterapia
14 Un equipo para movilizar las células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea a la sangre periférica, que comprende (a) una cantidad efectiva para movilizar las células progenitoras hematopoyéticas de la medula osea a la sangre periférica de al menos un agente activo que comprende una secuencia que consiste de al menos tres aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I R -R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8 en la cual R1 y R2 de manera conjunta forman un grupo de fórmula X-RA-RB-, en donde X es H o uno de los tres grupos peptidos, RA se selecciona apropiadamente de Asp, Glu, Asn, Acpc (ácido 1- aminoaclopentano carboxihco), Ala, Me2Gly, Pro, Bet, Glu(NH2), Gly, Asp(NH2) y Suc, RB se selecciona apropiadamente de Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar, D- Arg y D-Lys, R3 se selecciona del grupo que consiste de Val, Ala, Leu, Lys, norLeu, lie, Gly, Pro, Alb, Acpc y Tyr, R4 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Tyr(P03)2, Thr, Ser, Ala, homoSer y azaTyr, R5 se selecciona del grupo que consiste de He, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly, R6 es His, Arg o 6-NH2-Phe, R7 es Pro o Ala y R8 se selecciona del grupo que consiste de Phe, Phe(Br), He y Tyr, excluyendo las secuencias que incluyen R4 como un grupo terminal Tyr y (b) instrucciones para usar la cantidad efectiva del agente activo para movilizar las células progenitoras hematopoyéticas de la médula osea a la sangre periférica
15 El equipo de conformidad con la reivindicación 14, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de angiotensinogeno, SEC ID NO 1 , SEC ID NO 2, SEC ID NO 3, SEC ID NO 4 SEC ID NO 5, SEC ID NO 6, SEC ID NO 7, SEC ID NO 8, SEC ID NO 9, SEC ID NO 10, SEC ID NO 11 , SEC ID NO 12, SEC ID NO 13, SEC ID NO 16, SEC ID NO 17, SEC ID NO 18, SEC ID NO 19, SEC ID NO 20, SEC ID NO 21, SEC ID NO 22, SEC ID NO 23 SEC ID NO 24, SEC ID NO 25, SEC ID NO 26, SEC ID NO 27, SEC ID NO 28, SEC ID NO 29 SEC ID NO 30, SEC ID NO 31 , SEC ID NO 32, SEC ID NO 33, SEC ID NO 34, SEC ID NO 35 SEC ID NO 36, SEC ID NO 37, SEC ID NO 38, SEC ID NO 39, SEC ID NO 40, SEC ID NO 41 y SEC ID NO 42
16 El equipo de conformidad con la reivindicación 14, además comprende un medio para liberar el agente activo
17 Un método para incrementar la movilización de las células progenitoras hematopoyeticas de la medula osea a la sangre periférica que comprende la administración de una cantidad efectiva para movilizar las células progenitoras hematopoyeticas de la medula osea a la sangre periférica de al menos un agente activo que comprende una secuencia que consiste de la siguiente formula general Asp-Arg-R1-R2-lle-H?s-Pro-R3, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de Val, Pro, Lys, NorLeu y Leu, R2 se selecciona del grupo que consiste de Ala, Tyr y Tyr(P03)2 y R3 es Phe o esta ausente
18 El método de conformidad con la reivindicación 17 en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de SEC ID NO 1 , SEC ID NO 4, SEC ID N?:31 , SEC ID N?:32, SEC ID N?:33, SEC ID N?:38, SEC ID NO:39, SEC ID N?:40 y SEC ID NO: 41.
19. El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde el agente activo se administra a un paciente con necesidad de quimioterapia.
20. Un equipo para movilizar las células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea a la sangre periférica, que comprende: (a) una cantidad efectiva para movilizar las células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea a la sangre periférica de al menos un agente activo que comprende una secuencia que consiste al menos un agente activo que comprende una secuencia que consiste de la siguiente fórmula general: Asp-Arg-R1-R2-lle-His-Pro-R3, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de Val, Pro, Lys, NorLeu y Leu; R2 se selecciona del grupo que consiste de Ala, Tyr y Tyr(P03)2 y R3 es Phe o está ausente. (b) instrucciones para usar la cantidad efectiva del agente activo para movilizar las células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea a la sangre periférica.
21. El equipo de conformidad con la reivindicación 20, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de SEC ID N?:1, SEC ID N?:4, SEC ID N?:31 , SEC ID N?:32, SEC ID N?:33, SEC ID N?:38, SEC ID N?:39, SEC ID N?:40 y SEC ID NO: 41.
22. El equipo de conformidad con la reivindicación 18, además comprende un medio para liberar el agente activo.
23. Una composición farmacéutica para usarse en el incremento de la supervivencia de los glóbulos blancos y/o la movilización de las células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea en la sangre periférica después de la quimioterapia que comprende (a) una cantidad efectiva para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos y/o la movilización de las células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea a la sangre periférica después de la quimioterapia de al menos un agente activo que comprende una secuencia que consiste de al menos tres aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8 en la cual R1 y R2 de manera conjunta forman un grupo de fórmula X-RA-RB-, en donde X es H o uno de los tres grupos péptidos, RA está apropiadamente seleccionado de Asp, Glu, Asn, Acpc (ácido 1- aminociclopentano carboxílico), Ala, Me2Gly, Pro, Bet, Glu(NH2), Gly, Asp(NH2) y Suc, RB está apropiadamente seleccionado de Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar, D-Arg y D-Lys; R3 se selecciona del grupo que consiste de Val, Ala, Leu, Lys, norLeu, lie, Gly, Pro, Aib, Acpc y Tyr; R4 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Tyr(P03)2, Thr, Ser, Ala, homoSer y azaTyr; R5 se selecciona del grupo que consiste de He, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly; R6 es His, Arg o 6-NH2-Phe; R7 es Pro o Ala y R8 se selecciona del grupo que consiste de Phe, Phe(Br), He y Tyr, excluyendo las secuencias que incluyen R4 como un grupo terminal Tyr y (b) una cantidad efectiva para disminuir el crecimiento de las células tumorales de un agente citotoxico y (c) un portador farmacéuticamente aceptable 24 La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de angiotensinógeno, SEC ID NO 1 , SEC ID NO 2, SEC ID NO 3, SEC ID NO 4, SEC ID NO 5, SEC ID NO 6, SEC ID NO 7, SEC ID NO 8, SEC ID NO 9, SEC ID NO 10, SEC ID NO 11 , SEC ID NO 12, SEC ID NO 13, SEC ID NO 16, SEC ID NO 17, SEC ID NO 18, SEC ID NO 19, SEC ID NO 20, SEC ID NO 21, SEC ID NO 22, SEC ID NO 23, SEC ID NO 24, SEC ID NO 25, SEC ID NO 26 SEC ID NO 27, SEC ID NO 28, SEC ID NO 29, SEC ID NO 30, SEC ID NO 31 , SEC ID NO 32, SEC ID NO 33, SEC ID NO 34, SEC ID NO 35, SEC ID NO 36, SEC ID NO 37, SEC ID NO 38, SEC ID NO 39 SEC ID NO 40, SEC ID NO 41 25 Una composición farmacéutica para usarse en el incremento de la supervivencia de los glóbulos blancos y/o la movilización de las células progemtoras hematopoyéticas de la médula osea a la sangre periférica después de la quimioterapia que comprende (a) una cantidad efectiva para incrementar la supervivencia de los glóbulos blancos y/o la movilización de las células progenitoras hematopoyeticas de la medula osea a la sangre periférica después de la quimioterapia de al menos un agente activo que comprende una secuencia que consiste de al menos tres aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la siguiente fórmula general Asp-Arg-R1-R2-lle-H?s-Pro-R3, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de Val Pro, Lys, NorLeu y Leu, R2 se selecciona del grupo que consiste de Ala, Tyr y Tyr(P?3)2 y R3 es Phe o está ausente (b) una cantidad efectiva para disminuir el crecimiento de las células tumorales de un agente citotoxico y (c) un portador farmacéuticamente aceptable 26 La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de SEC ID NO 1, SEC ID NO 4, SEC ID NO 31, SEC ID NO 32, SEC ID NO 33, SEC ID NO 38, SEC ID NO 39, SEC ID NO 40 y SEC ID NO 41
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