MXPA00011086A

MXPA00011086A - Acidos bifeniloxoaceticos utiles en el tratamiento de resistencia a insulina e hiperglicemia

Info

Publication number: MXPA00011086A
Application number: MXPA/A/2000/011086A
Authority: MX
Inventors: Michael Sotirios Malamas; Folake Oluwemimo Adebayo; Robert Emmett Mcdevitt
Original assignee: American Home Products Corporation
Priority date: 1998-05-12
Filing date: 2000-11-10
Publication date: 2001-07-31

Abstract

Esta invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen la estructura en donde A es (a) o (b);B es carbono o nitrógeno;D es oxígeno, azufre o nitrógeno;E es carbono o nitrógeno, Y es un enlace, metileno, C(O), o CH(OR);R1 es alquilo que contiene 1 a 12 carbonos, arilo de 6-12átomos de carbono, arilaquilo de 7-15átomos de carbono, halógeno, carboxaldehído, trifluorometilo, alcoxi de 1-6átomos de carbono, 2,2-dimetil-1,3-benzodioxol, Het-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6átomos de carbono, o arilo de 6-10átomos de carbono el cual estámono-, di- o tri-sustituido con halógeno, trifluorometilo o alcoxi de 1-6átomos de carbono;Het es (c) (d);G es oxígeno, azufre o nitrógeno;R2 y R2a son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6átomos de carbono, alcoxi de 1-6átomos de carbono, halógeno, trifluorometilio;R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alógeno, alquilo de 1-6átomos de carbono, arilo de 6-10átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1- 6átomos de carbono, nitro, amino, carboalcoxi, carbamida, carbamato, urea, alquilsulfoamida, arilsulfoamida, cicloalquilode 3-8átomos de carbono, - NR7(CH2)mCO2H, pirrolidinona, un anillo heterociclo que contiene 5 a 7átomos en el anillo, anillos que tienen 1-3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre, o arilo de 6-10 de carbono mono-, di o tri-sustituidos con trifluorometilo, alquilo de 1-6átomos de carbono o alcoxi de 1-6átomos de carbono;R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6átomos de carbono;-CH(R)8) R9, - C(CH2)n CO2R10, -CH(R8) (CH2)N CO2 R10, -CH (R8) C6H4CO2R10;R6 es alquileno de 1 a 3átomos de carbono;r7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6átomos de carbono;r8 es hodrçogeno. Alquilo de 1-6átomos de carbono, arilo de 6-12átomos de carbono, araquilo de 6-12átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8átomos de carbono,ácio ftálico en donde la porción alquilo contiene 1-6átomos de carbono;Q es (e), (f), (g) o (h);w es oxígeno, azufre o nitrógeno;R9 es - CO2R12, -CONHR12, tetrazol, -PO3R12;R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6átomos de carbono, arilo de 7-15átomos de carbono o aralquilo de 7-15átomos de carbono;R12 es hidrógeno, alquilo, arilo de 6-12átomos de carbono, aralquilo de 7-15átomos de carbono;m=1-3;n es=1-6;con la condición de que cuando R1 es halógeno, Y es un enlace;o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, los cua,es sonútiles para tratar trastornosmetabólicos relacionados con resistencia a insulina o hiperglicemia. PA/a/200011087 La presente invención se relaciona con benzo (a) carbazoles e indenoindoles sustituidos nuevos que tienen estructuras generales (I) o (II) los cuales sonútiles como agentes estrogénicos, asícomo composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que utilizan estos compuestos solos o en combinación con uno o más estrógenos.

Description

ÁCIDOS BIFENILOXOACÉTICOS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A INSULINA E HIPERGLICEMIA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Durante mucho tiempo se ha reconocido la prevalencia de resistencia a insulina en sujetos intolerantes a glucosa. Reaven et al (American Journal of Medicine 1976, 60, 80), utilizaron una infusión continua de glucosa e insulina (técnica de fijación de insulina/glucosa) y pruebas de tolerancia a la glucosa oral para demostrar que existe la resistencia a insulina en un grupo diverso de sujetos no cetónicos no obesos. Estos sujetos varian desde el límite de tolerantes a la glucosa hasta los que presentan hiperglicemia en ayuno evidente. Los grupos diabéticos en estos estudios incluyeron a sujetos tanto dependientes de insulina (IDDM) como no dependientes de insulina (NIDDM) . Coincidente con la resistencia sostenida a insulina está la hiperinsulinemia determinada más fácilmente, la cual se puede medir por determinación precisa de concentración de insulina plasmática circulante en el plasma de sujetos. La hiperinsulinemia puede estar presente como resultado de resistencia a insulina, tal como en sujetos obesos y/o diabéticos (NIDDM) y/o sujetos intolerantes a glucosa, o en sujetos IDDM, como consecuencia de una inyección excesiva de Ref: 124385 insulina en comparación con la liberación fisiológica normal de la hormona por el páncreas endocrino. La asociación de hiperinsulinemia con obesidad y con enfermedades isquémicas de vasos sanguíneos grandes (por ejemplo aterosclerosis) se ha establecido bien por numerosos estudios experimentales, clínicos y epidemiológicos (resumidos por Stout, etaJolism 1985, 34 , 7, y con mayor detalle por Pyorala et al, Diabetes/Metabolism Reviews 1987, 3 , 4.63) . Las elevaciones plasmáticas de insulina estadísticamente significativas a la 1 y 2 horas después de la carga de glucosa oral se correlacionan con un riesgo mayor de enfermedad cardíaca coronaria. Puesto que la mayor parte de estos estudios en realidad excluyen a sujetos diabéticos, no son numerosos los datos en relación al riesgo de enfermedades ateroscleróticas para la condición diabética, pero apuntan en la misma dirección que en los sujetos no diabéticos (Pyorala et al) . Sin embargo, la incidencia de enfermedades ateroscleróticas en las estadísticas de morbilidad y mortalidad en la población diabética excede a la de la población no diabética (Pyorala et al; Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989, 5, 5 7; Harris et al, Mortality from diabetes, en Diabetes in America 1985) . Los factores de riesgo independientes de obesidad e hipertensión para enfermedades ateroscleróticas también se asocian con resistencia a insulina. Utilizando una combinación de técnicas de fijación de insulina/glucosa, infusión de glucosa trazadora y calorimetría indirecta, se ha demostrado que la resistencia a insulina de hipertensión esencial se localiza en tejidos periféricos (principalmente músculos) y se correlaciona directamente con la gravedad de hipertensión (DeFronzo and Ferrannini, Diabetes Care 1991, 14 , 173) . En la hipertensión de los obesos, la resistencia a insulina genera hiperinsulinemia, la cual se recluta como un mecanismo para limitar la ganancia de peso adicional vía termogénesis, pero la insulina también incrementa la reabsorción renal de sodio y estimula al sistema nervioso simpático en los ríñones, corazón y vasculatura, lo que genera hipertensión. Ahora se ha apreciado que la resistencia a insulina habitualmente es el resultado de un defecto en el sistema de señalización de receptor de insulina, en el sitio posterior a la unión de insulina al receptor. La evidencia científica acumulada demuestra resistencia a insulina en los tejidos mayores los cuales responden a insulina (músculo, hígado, tejido adiposo), lo que sugiere fuertemente que el defecto en la transducción de la señal de insulina se encuentra en una etapa temprana en esta cascada, específicamente en la actividad de la cinasa receptora de insulina, la cual aparece estar disminuida (revisado por Haring, Diabetalogia 1991, 34 , 84.8) .

Las proteínas-tirosina fosfatasas (PTPasas juegan un papel muy importante en la regulación de la fosforilación de proteína. La interacción de insulina con su receptor lleva a la fosforilación de ciertas moléculas de tirosina dentro de la proteína receptora, por lo que se activa el receptor de cinasa. Las PTPasas desforforilan al receptor de insulina activado, atenuando la actividad de tirosina cinasa. Las PTPasas también pueden modular la señalización post-receptor al catalizar la desfosforilación de sustratos celulares de la insulina receptor cinasa. Las enzimas que parecen más probables que estén asociadas cercanamente con el receptor de insulina, y por lo tanto, es más probable que regulen a la actividad de la insulina receptor cinasa incluyen PTP1B, LAR, PTPalfa y SH-PTP2 (B. J. Goldstein, J. Cellular Biochemistry 199_ , 48, 33; B. J. Goldstein, Receptor 1993, 3, 1-15.; F. Ahmad y B. J. Goldstein Biochim, Biophys Acta 1995, 1248, 57-59) . McGuire et al. {Diabetes 1991, 40, 9-9) , demostraron que los sujetos intolerantes a glucosa no diabéticos poseen niveles significativamente elevados de actividad PTPasa en tejido muscular versus sujetos normales, y que la infusión de insulina no suprimió la actividad de PTPasa como lo hace en sujetos sensibles a insulina. Meyerovitch et al., (J. Clinical Invest . 1989, 84 , 976) observaron actividad de PTPasa significativamente aumentada en los hígados de dos modelos de roedor de IDDM, la rata BB genéticamente diabética y la rata diabética inducida por STZ. Sredy et al (.Metabolism, 44 , 1074, 1995) observó actividad de PTPasa aumentada similar en los hígados de ratones obesos, diabéticos, ob/ob, el modelo de roedor genético de 5 NIDDM. Los compuestos de esta invención se ha demostrado que inhiben PTPasas derivadas de microsomas hepáticos de rata y PTPasa-lB recombinante derivada de humano (hPTP-lB) in vi tro. Son útiles en el tratamiento de resistencia a insulina asociada 10 con obesidad, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 15 Esta invención proporciona un compuesto de fórmula I que tiene la estructura en donde B es carbono o nitrógeno; D es oxígeno, azufre o nitrógeno; E es carbono o nitrógeno; Y es un enlace, metileno, C(0) o CH(OH); R1 es alquilo que contiene 1 a 12 carbonos, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 7-15 átomos de carbono, halógeno, carboxaldehído, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, 2 , 2 -dimetil -l,benzodioxol, Het-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono, o arilo de 6-10 átomos de carbono, el cual está mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, trifluorometilo o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; Het es xr G es oxígeno, azufre o nitrógeno; R2 y Ra son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno o trifluorometilo; R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, nitro, amino, carboalcoxi, carbamida, carbamato, urea, alquilsulfoamida, arilsulfoamida, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono -NR7 (CH2) mC02H, pirrolidinona, un anillo heterocíclico que contiene 5 a 7 átomos en el anillo que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre, o arilo de 6-10, átomos de carbono mono-, di- o tri-sustituido con trifluorometilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CH(Rß)R9, -C(CH2)nR10, -C(CH3)2C02R10, -CH (R8) (CH2) nC02R10, -CH(Rß)C6H4C02R10; R6 es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,- R8 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-l2 átomos de carbono, aralquilo de 6-l2 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, ácido ftálico, o Q-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono; es oxígeno, azufre o nitrógeno; R9 es -C02R12, -CONHR12, tetrazol, -P03R12; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 7-15 átomos de carbono o aralquilo de 7-15 átomos de carbono ; R12 es hidrógeno, alquilo, arilo de 6-l2 átomos de carbono, aralquilo de 7-15 átomos de carbono; m = l-3; n es = 1-6; con la condición de que cuando R1 es halógeno, Y es un enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, los cuales son útiles para tratar trastornos metabólicos relacionados con resistencia a insulina o hiperglicemia.

Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, camforsulfónico y ácidos aceptables conocidos similarmente cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica. Las sales también se pueden formar a partir de bases orgánicas e inorgánicas, preferiblemente sales de metal alcalino, por ejemplo sodio, litio o potasio, cuando un compuesto de esta invención contiene un carboxilato o porción fenólica, o una porción similar capaz de formar sales de adición de base. Alquilo incluye porciones tanto de cadena lineal como ramificada, halógeno significa bromo, cloro, flúor y yodo. Se prefiere que la porción arilo del sustituyente arilo o aralquilo sea un grupo fenilo, naftilo o 1, -benzodioxan-5-ilo; prefiriéndose adicionalmente el fenilo. La porción arilo opcionalmente puede estar mono-, di- o tri-sustituida con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de '1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, halógeno, alcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono y dialquilamino, en el cual cada uno de los grupos alquilo es de 1-6 átomos de carbono, nitro, ciano, -C02H, alquilcarboniloxi de 2-7 átomos de carbono y alquilcarbonilo de 2-7 átomos de carbono . Los compuestos de esta invención pueden contener un 5 átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto dan lugar a isómeros ópticos y diastereómeros. Aunque se muestran sin respecto a la estereoquímica en la fórmula I, la presente invención incluye a tales isómeros ópticos y 10 diastereómeros, así como a los estereoisómeros racémicos y separados, enantioméricamente puros R y S, así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando A es 15 -EG-Y YIR _0 se prefieren los siguientes compuestos de A: Los compuestos preferidos de esta invención son aquellos compuestos de fórmula I, en la cual en donde B es un carbono o nitrógeno; D es oxígeno o azufre; o bien A es -^q Los compuestos específicamente preferidos de la presente invención se establecen a continuación: ácido (4 ' -benzofuran-3-il-bifenil-4-iloxi) -acético ácido 2- (4 ' -benzofuran-3-il-bifenil-4-iloxi) -3-fenil-propiónico ácido [4 ' - (2-bromo-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -acético ácido 2 - [4 ' - (2-bromo-benzofuran-3-il) -bifenil-.-iloxi] -3-fenil-propiónico ' - (2-butil-benzofuran-3-il) -bifenil- -ol ácido [4 ' - ( -butil-benzofuran-3-il) -bifenil- -iloxi) -acético ácido 2 - [4 ' - (2-butil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico ácido 2- [ ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico ácido 2- [4 ' - (2-butil-benzo [b) tiofen-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico ácido 2- [4 ' - (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3 -fenil -propiónico ácido 2- [4 ' - (2-benzoil-benzofuran-3-?l) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico ácido (2R) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil- 4-iloxi] -3-fenil-propiónico ácido (2S) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico sal de sodio del ácido (2S) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico ácido (2R) -2- [4 ' - ( -bencil-benzofuran-3-il ) -bifenil- 4-iloxi] -propiónico ácido (R) - [ ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil) -4-iloxi] -fenil-acético ácido (2R) -2- (4 ' - [2- (4-fluoro-bencil-benzo [b] tiofeno- 3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenilpropiónico ácido (2R) -2- (4 ' - [2- (4-metoxi-bencil-benzo [b] tiofeno-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico ácido [4 ' - (2-butil-benzo [b] tiofeno-3-il) -bifenil-4-iloxi] -fenil-acético ácido ácido (2R) -2- [4 ' - [2- (hidroxi-fenil-metil) -benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenilpropiónico metiléster del ácido (2S) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-ilox?] -3-f enil-propiónico ácido 2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -2 -metil -3 -fenil -propiónico ácido (2R)-2- [4'- [2-(3,4-dimetoxi-bencil)-benzo [b] tiofen- 3-il) -bifenil -4 -iloxi] -3-f enil-propiónico ácido (2R) -2- [4 ' - [2- (2, 4 -dime tox i- encil) -benzo [b] tiof en-3-il] -bifenil-4-iloxil] -3-fenil-propiónico ácido (2R) 2- (4 ' - [2- (2, 2-dimetil-benzo [1, 3] dioxo] -5-ilmetil) -benzo [b] tiofen- 3-il (bifenil -4 -iloxil -3 -fenil -propiónico ácido (2R)-2-[4'-[2- ( 3 , 4 -dihidroxi -bencil ) -benzo tb] tiofen-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-f enil-propiónico ácido (2R) -2- [4 ' - (2-bencil-tiofeno-3-il) -bifenil- 4-iloxi] -3-f enil-propiónico ácido 3-fenil-2- [4'- (2-tiazol-2-ilmetil-benzo [b] tiofeno-3-il] -bifenil-4-iloxilpropiónico sal disódica del ácido (2R) -3-fenil-2- [ ' - (2-piridin- 2 -ilmetil -benzo [b] tiofeno-3-il) -bifenil-4-iloxi] -propiónico ácido (2R) -3-fenil-2- [4 ' - ( 2-piridin- 2 -ilmetil -benzo [b] tiofen-3-il) -bifenil-4-iloxi] -propiónico ácido (2S) -2- [4 ' - (2 -bencil- furo [2 , 3]piridin-3-il) -bif enil-4-iloxi] -3- fenil -propiónico ' - (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3-bromo-bifenil-4-ol 4 ' - (2- bencil- benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 5 - dibromo -bifen?l-4-ol ácido (2R) -2- [4'- (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il] -3-bromo-bifenil-4-iloxi] -3-fenilpropiónico ácido (2R) -2- [41 - (2-bencil-benzo [b] -tiofen-3-il) -3,5-dibromo-bif enil -4 - iloxi] - - 3 - fenil -propiónico ácido (2R) -2- [4- (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -4"-metoxi- [1,1- .3 ' ,1"] terfenil-4 ' -iloxi] -3-f enil-propiónico *-^"~' ácido [ ( , 4" -dimetoxi -5 ' - {2- (fenilmetil) benzo [b] tien-3-il] fenil} [1, 1 ' ;3 ' , 1" -terf enil -2 ' -il)oxi] -acético ácido [ - (2 -bencil -benzo [b] -tiofen-3-il) -5 ' -bromo-4"-metoxi [1, 1 ' ;3 ' , 1" - terf enil -4 -il) oxi] -acético ácido [4 ' - (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3, 5-dibromo-bifenil-4-iloxi] -acético ácido [4 ' - (2 -bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3-bromo-bifenil-4-iloxi] -acético ácido (2S) - [4 ' - ( -bencil-benzo[b] tiofen-3-il) -3,5-dibromo-bifenil) iloxi] -4-fenilbutírico ácido 4- [4 ' - (2 -bencil -benzo [b] tiofen-3-il) -3-bromo-bifenil-4-iloxi] -butírico ácido N-{ (3R) -3- [4- - ( 2 -bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3, 5-dibromo-bifenil-4-iloxi] -3-carboxi-propil] -ftálamico ácido N-{3- (R) -3- [4- - ( -bencil-benzo [b] tiofen-3-il) - 3 , 5-dibromo-bifeníl- .-iloxi] -3-metoxicarbonil-propil] -ftálmico ácido (2R) -2- [4- (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -4"-cloro- [1, 1 ' ;3 ' , l"terfenil-4 ' -iloxi] -3-fenil-propiónico ácido (2S) -2- [4 ' - (2 -bencil-benzofuran-3 -il) -bifenil- 4-iloxi] -4-fenil-butír?co ácido (2R) -2- [4' - ( -bencil-benzo [b] -tiofen-3-il) -3,5-dibromo-bifenil-4-iloxi] -4- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isomdol-2-il) -butírico ácido (2R) -2 - [4' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil- 4-iloxi] -4- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidroisoindol- -il) -butírico ácido (2S) -2- [41 - (2 -bencil -benzofuran-3 -il) -3,5-dibromo-bifenil-4-ilox?] -3-fenilpropiónico ácido (2S) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -3-bromo-bifenil-4-?loxi] -3 -fenil -propiónico ácido (2R) -2- [ ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -3, 5-dibromo-bifenil-4-iloxi] -4-metilpentanoico ácido 2 - [4 ' - (2 -bencil-benzofuran-3 -il) -3, 5-dibromo-bifenil] iloxi] -hexanoico ácido (2S) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -3, 5-dibromo-bifenil-4-iloxi] -butírico ácido (2S) -2- [4'- (2 -bencil-benzofuran-3 -il) -3,5-dibromo-bifeníl-4-iloxi] -octanoico ácido (2S) -2- [4- (2-bencil-benzofuran-3-il) -4"-metoxi-[1, 1 ' ;3 ' , l"-terfenil-4 ' -iloxil-3-fenil-propiónico ácido [4- (2 -bencil -benzo [b] -tiofen-3-il) -5 ' -bromo-3" ,4"-dimetoxi [1,1' ;3 ' , 1" -terfenil] -4 ' -il)oxi] -acético ácido [4- (2-bencil-benzo [b] -tiofen-3-il) -5' -bromo-3"-metoxi [1, 1 ' ;3 ' , 1" -terfenil] -4 ' -il) oxi] -acético ácido [ [3, 3-d?metoxí-5- [4- [2- (fenilmetil) bencil-benzo [b] -tiofen-3-il) - [1, 1 ' ;3 ' , 1" -terfenil] -4 ' -il) oxi] -acético ácido [4- ( 2 -bencil -benzo [b] -tíofen-3-il) -4 " -metoxi [1, 1 ' ;3 ' , 1 -terfenil] -4 ' -il) oxil] acético ácido [4- (2-bencil-benzo [b] -tiofen-3-il) -3" ,4"-dimetoxi [1,1' ;3 ' , l"-terfeml] -4 ' iDoxi] -acético ácido [4- (2 -bencil -benzo [b] -tiofen-3-il) -3", ", 5"-trimetoxi [1, 1 ' ;3 ' , 1" -terfenil] -4 ' il) oxi] -acético ácido [4- (2 -bencil-benzo [b] -tiofen-3-il) - [1, 1 ' ;3 ' , 1"-terfenil) -4 ' -il) oxi] -acético ácido 4 - [ ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloximetil] -benzoico ácido (2S) -2- [4 ' - (l-bencil-lH-bencimidazol-2-il) -bifenil-4-iloxil-3-fen?l-propiónico sal sódica del ácido (2R) -2- [4 ' - (3-bencil-3H-imidazol [4, 5-b] piridin-2-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenilpropiónico ácido (2R) -2- [4 ' - (2-bencil-4, 5-dimetil-tiofen-3-il) -bifenil-4 -iloxi] -3-fenilpropiónico ácido (2R) -2- [4 ' - (2-benzoil-benzofuran-3-il) -3-nitro-bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico ácido (2R) -2 - [4 ' - (2 -bencil-benzofuran-3 -il) -3-nitro-bifenil-4-iloxi] -3 -fenil -propiónico ácido (2R) -2- (4 ' - [2- (hidroxi-fenil-metil) -benzofuran-3-il) -3-nitro-bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico ácido (2S) - 2 - [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -3,5-dimetil -bifenil -4 -iloxi] -3-fenilpropiónico sal sódica del ácido ( S) - 2 - [4 ' - (5-acetil-tiofen-2-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de esta invención se preparan de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción de materiales iniciales disponibles comercialmente o de materiales iniciales los cuales se pueden preparar utilizando procedimientos de literatura. Estos esquemas de reacción muestran la preparación de compuestos representativos de esta invención.

Esquema de Reacción 1 En el esquema de reacción 1, los fenoles disponibles comercialmente (1; R2 es como se define en lo anterior) se tratan con bromuro de 4-bromofenilacilo (2) en presencia de carbonato de potasio para producir las cetonas (3) . Los compuestos (3) se tratan con ácido polifosfórico a altas (150°C) temperaturas para proporcionar benzofuranos (4) [ref. J. Med. Chem. 1989, 32, 1700-1707] . Los benzofuranos (4) se acoplan con ácidos arilborónicos de estructura general (5; R3, R4 son alquilo, arilo, trifluorometilo, arilo sustituido, nitro, carbocíclico de 5 a 7 átomos de carbono en el anillo o anillos heterocíclicos de 5 a 7 átomos en los anillos con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre) utilizando el protocolo de Suzuki [ref. Syn. Comm. 1981, 11, 513-519] para producir bifenilos (6) . Los ácidos arilborónicos están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con metodología conocida [ref. J. Org. Chem, 1984, 49, 5237-5243]. Los bifenilos (6) se pueden convertir a los bifenilos (8) utilizando dos enfoques de síntesis diferentes. En la primera solución de síntesis, los bifenilos (6) son tratados primero con n-BuLi y cualquiera de los aldehidos R^HO o bien con amidas de " einreb" R1CON(CH3)OCH3 (R1 es como se define en lo anterior, con la excepción de halógeno) , y en segundo lugar con tribromuro de boro en diclorometano para producir bifenilos (8) . En la segunda solución de síntesis, los bifenilos (6) se convierten primero a los bifenilos (7) con tribromuro de boro en diclorometano [ref. J. Org. Chem. 1974, 39, 1427-1429] , y después (7) se convierten a bifenilos (8) mediante la utilización de n-BuLi y ya sea aldehidos R1CHO o bien amidas de "Weinreb" R1CON (CH3) OCH3. Los aldehidos y amidas de " einreb" requeridos están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con metodología de síntesis conocida [ref. Tet. Lett. 1993, 34, 6215-6218]- Los bifenilos (8) se convierten a bifenilos (9) por reducción de las cetonas (Y = CO) utilizando la reducción de Wolff-Kishner (NH2NH2, KOH; ref. Org. Reactions, 1948, 4, 378) o la reducción del grupo hidroxi secundario (Y = CHOH) con borohidruro de sodio en ácido trifluoroacético [ref. Syn. Comm. 1990, 0, 487-493] .

Esquema de Reacción II Pd(OAc),, ?,co. 12 13 En el Esquema de Reacción II, el ácido bifenilborónico (11) se prepara a partir de 10 de acuerdo con metodología conocida [re'f. J. Org. Chem. 1984, 49, 52-7-5 43] utilizando n-BuLi para generar un intermediario de aril-litio el cual subsecuentemente se trata con borato de triisopropilo. Se acopla ácido borónico (11) con 3-bromobenzotiofenos (preparados de acuerdo con la referencia J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 571-574) utilizando el protocolo de Suzuki [ref. Syn. Comm. 1981, 11, 513-519] para producir bifenilos (1 ) . Los bifenilos (12) se convierten a los bifenilos (13) de una manera similar a la descrita en el Esquema de Reacción I para la conversión de bifenilo (6) a bifenilos (9).

Esquema de Reacción III 14 15 3 ) BBr3 , CH2C12 16 En el esquema de reacción III, los aldehidos de tienilo y los furilaldehídos (14) están disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de furanos sustituidos o tiofenos. Los furanos o tiofenos experimentan metalación en la posición 2 con reactivos de alquil-litio [J. Chem. Soc. Perkin I, 1977, 887] lo cual, bajo tratamiento primero con un agente formilante (es decir, dimetilformamida) y en segundo lugar por bromación de acuerdo con metodología conocida [ref. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 571-574] proporcionan los compuestos (14) requeridos. El acoplamiento de aldehidos (14) con ácido 4, 4 ' -metoxibifenilborónico utilizando el protocolo de Suzuki [ref. Syn. Comm. 1981, 11, 513-519] proporciona los bifenilos (15). Los reactivos de Grignard conocidos o preparados fácilmente [ref. Chem. Re. 1954, 835] R^glCl o Br) (R1 como se define en lo anterior con la excepción de halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior, se tratan primero con aldehidos (14) seguidos por reducción de los compuestos metil-hidroxi producidos con borohidruro de sodio y ácido trifluoroacético, y después desmetilación con tribromuro de boro en diclorometano para proporcionar bifenilos (16) .

Esquema de reacción IV 17 19 En el esquema de reacción IV, las furo [2,3-b] piridinas (18) (R1 es arilo o alquilo) se preparan de acuerdo con metodología conocida [ref. Tet, Lett. 1994, 35, 9355-9358]. La bromación de 18 con Br2, en tetracloruro de carbono, produce 19. Las piridinas (19) se convierten a bifenilos (20) de una manera similar a la descrita en el Esquema de Reacción I por acoplamiento de Suzuki con ácido , 4 ' -metoxibifenilborónico y desmetilación con tribromuro de boro.

Esquema de reacción or C ^-.Rt En el esquema de reacción V, las cloronitropiridinas (21) se tratan con aminas primarias para producir nitropiridinas (22). Las nitropiridinas (22) se reducen con cloruro de estaño a anilinas (23) , las cuales, bajo tratamiento con cloroformiato de etilo y etóxido de sodio proporcionan imidazolonas (2.) . Las imidazolonas ( 4) se convierten a 2-cloroimidazol [4 , 5-b] iridinas (25). Los 2-clorobencimidazoles (26) se alquilan en presencia de hidruro de sodio para proporcionar bencimidazoles (27). Ambos, las imidazol [4 , 5- b]piridmas ( 5) y los bencimidazoles (27) , se convierten a los bifenilos ( 8) de una manera similar a la descrita en el Esquema de Reacción I por acoplamiento de Suzuki con ácido 4 , 4 ' -metoxibifenilborónico y desmetilación con tribromuro de boro.

Esquema de Reacción VI En el esquema de reacción VI, los compuestos bifenilo (29; Y = CO, CH2) se pueden monobromar o dibromar utilizando bromo, acetato de potasio y ácido acético. Un equivalente de bromo en una mezcla de reacción de alta dilución y bajas temperaturas en el intervalo de 5-10°C proporciona un producto predominantemente bromobromado (30; R3, R4 = H, Br) . El producto dibromado (30; R3, R4 = Br, Br) se obtiene con dos equivalentes de bromo a temperatura ambiente. Se utiliza el protocolo de acoplamiento de Suzuki para generar los terfenilos 31 y 32. El acoplamiento de los compuestos monobromo (30; R3, R4 = H, Br) con ácidos borónicos RI3-Ar-B (OH) 2; (R13 = halógeno, trifluorometilo, alcoxi, alquilo, nitro, amino, carboalcoxi) en la presencia de una base inorgánica, por ejemplo K2C03, Ba(0H)2 y catalizador de paladio (0 o II), por ejemplo Pd(PPh3)4, Pd(0Ac)2, (dppf)PdCl2, produce terfenilos (31; R3 = H) . De manera similar, los compuestos dibromo (30; R3, R4 = Br, Br) pueden experimentar acoplamiento de Suzuki para proporcionar un producto diacoplado (32) mediante la utilización de 2 equivalentes de ácido borónico a altas temperaturas (100°C) , o el producto monoacoplado-monobromo (31; R3, R4 = Br, arilo-R13) . Los compuestos tanto bromo como dibromo pueden proporcionar de la misma manera sintética productos con varios ácidos heterocíclicos borónicos, por ejemplo tiofeno, furano, oxazol, tiazol, piridina).

Esquema de Reacción VII En el esquem VII, los bifenilos (33) se alquilan con carboxilato de bromo o cloroalquilo [ (Br o Cl) (CH2) nC02R12] en presencia de hidruro de sodio o carbonato de potasio utilizando dimetilformamida o acetonitplo al solvente. La saponificación subsecuente con hidróxido de sodio en alcohol metílico y tetrahidrofurano produce bifenilos (34) . El acoplamiento de bifenilos (33) con carboxilato de hidroxialquilo [HOCH(R8) C02R12] utilizando el protocolo de Mitsunobu [ref. Synthesis . 1981, l-27] , seguido por saponificación con hidróxido de sodio en alcohol metílico y tetrahidrofurano produce los bifenilos (35) . Se aplicaron protocolos experimentales similares y para los bifenilos 16, 0, 8 y 32, para la producción de compuestos de fórmula I. ^g^^ Los compuestos de esta invención son útiles para tratar trastornos relacionados con resistencia a insulina o hiperglicemia, típicamente asociados con obesidad o intolerancia a la glucosa. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son particularmente útiles en el tratamiento o inhibición de diabetes tipo II. Los compuestos de esta invención también son útiles en modular los niveles de glucosa en desórdenes tales como diabetes tipo I. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar o inhibir desórdenes relacionados con resistencia a la insulina o hiperglicemia se estableció con compuestos representativos de esta invención en los siguientes dos procedimientos de prueba farmacológica estándar los cuales miden la inhibición de PTPasa.

Inhibición de la desfosforilación de la dodecafosfopéptido receptor de insulina trifosforilado por proteína-tirosina fosfatasas (PTPasas) hepáticas de rata.

Este procedimiento de prueba farmacológica estándar determina la inhibición de actividad de PTPasa microsomal hepática de rata utilizando, como sustrato, el dodecapéptido fosfotirosilo que corresponde al dominio cinasa de receptor de insulina 1142-1153, fosforilado en los residuos tirosina 1146, 1150 Y 1151.

El procedimiento utilizado y los resultados obtenidos se indican brevemente en lo siguiente .

Preparación de la fracción microsomal: Se sacrifican ratas (ratas macho Sprague-Dawley (Charles River, Kingston, NY) que pesan 100-150 g, mantenidas con alimento estándar para roedor (Purina)) por asfixia con C02 y toracotomía bilateral. El hígado se remueve y se lava en solución salina 0.85% (p/v) fría, y se pesa. El tejido se homogeneiza en hielo y 10 volúmenes de amortiguador A y los microsomas se aislan esencialmente como se describe por Meyerovitch J, Rothenberg P, Shechter Y. Bonner-Weir S, Kahn CR. El vanadato normaliza la hiperglicemia en dos modelos de ratón de diabetes mellitus no dependiente de insulina. J Clin Invest 1991; S7:l286-1294 y Alberts B. Bray D. Lewis J. Raff M, Roberts K. Watson JD, editores. Molecular biology of the cell. New York; Garland Publishing, Inc., 1989 con modificaciones menores. El homogeneizado hepático se filtra a través de seda para remover cualquier residuo de tejido remanente y después se centrifuga a 10,000 xg durante 20 minutos a 40°C. El sobrenadante se decanta y se centrifuga a 100,000 kg durante 60 minutos a 40°C. El sedimento, microsomas y vesículas pequeñas, se resuspende y se homogeneiza ligeramente en: TRIS-HC1 20 mM (pH 7.4), 2-mercaptoetanol 50 mM, sacarosa 250 mM, EDTA 2 mM, EGTA 10 mM, AEBSF 2 mM, TLCK 0.1 mM, TPCK 0.1 mM, benzamidina 0.5 mM, µg/ml de leupeptina, 5 µg/ml de pepstatina A, 5 µg/ml de antipaína H5B, 5 µg/ml de quimostatina, 10 µg/ml de aprotinina (amortiguador A) , hasta una concentración final de aproximadamente 850 µg de proteína/ml. La concentración de proteína se determina por el ensayo de proteína Pierce Coomassie Plus utilizando albúmina sérica bovina cristalina como un estándar (Pierce Chemical Co., Rockford, IL) .

Medición de la actividad de PTPasa: Se utilizó el método de verde de malaquita-molibdato de amonio, como se describe por Lanzetta PA, Alvarez LJ, Remach PS, Candía OA. Se utiliza un ensayo mejorado para cantidades nanomolares de fosfato inorgánico, Anal Biochem. 1979; 100:95-97, y se adapta al lector de placa para la detección nanomolar de fosfato liberado por las PTPasas microsomales hepáticas de rata. El procedimiento de prueba utiliza como sustrato un dodecafosfopéptido adaptado, sintetizado por AnaSpec, Inc. (San José, CA) . El péptido, TRDIYETDYYRK, que corresponde al dominio catalítico 1142-1153 del receptor de insulina, es fosforilado en tirosina, en los residuos tirosma 1146, 1150 y 1151. Se preincuba 83.25 µl de la fracción microsomal durante 10 min a 37°C con o sin 6.25 µl del compuesto de prueba y 305.5 µl de un amortiguador de reacción HEPES 81.83 mM, pH 7.4. El sustrato peptídico, 10.5 µl a una concentración final de 50 µM, se equilibra a 37°C en un calentador LABLINE Multi-Blok equipado con un adaptador de placa de titulación. Se agregan 39.5 µl de la preparación microsómica preincubada con o sin medicamento para iniciar la reacción de desfosforilación, la cual se lleva a cabo a 37°C durante 30 min. La reacción se finaliza por la adición de 200 µl de un reactivo de detención de verde de malaquita-molibdato de amonio-Tween 0 (MG/AM/Tw) . El reactivo de detección consiste de 3 partes de clorhidrato de verde de malaquita 0.45%, una parte de molibdato de amonio tetrahidratado en HCl 4 N y Tween 0 0.5%. Los blancos de muestra se preparan por la adición de 00 µl de MG/AM/Tw al sustrato y seguido por 39.5 µl de la membrana preincubada con o sin medicamento. Se permite que se desarrolle el color a temperatura ambiente durante 30 min y se determinan las absorbancias de la muestra a 650 nm utilizando un lector de placa (Molecular Devices) . Las muestras y los blancos se preparan por cuadruplicado. Se determina la actividad de análisis de medicamento 50 µM (final) por inhibición de las PTPasas microsomales.

Cálculos : Las actividades de PTPasa, basadas en una curva estándar de fosfato de potasio, se expresan como nmoles de fosfato liberado/min/mg de proteína. Se calcula la inhibición de PTPasa del compuesto de prueba como por ciento del control . Se utiliza un cuarto parámetro de regresión logística no lineal de actividades de PTPasa utilizando SAS versión 6.08, PROC NLIN para determinar los valores CI50 de los compuestos de prueba. Todos los compuestos se administraron a una concentración de 50 µM. Los siguientes resultados se obtuvieron utilizando compuestos representativos de esta invención.

Inhibición de la desfosforilación de la dodecafosfopéptido receptor de insulina trifosforilado por hPTPIB Este procedimiento de prueba farmacológica estándar determina la inhibición de la actividad de proteína tirosina fosfatasa de rata recombinante, PTP1B utilizando como sustrato, el dodecapéptido fosfotirosilo que corresponde al dominio cinasa de receptor de insulina 1142-1153, fosforilado en los residuos tirosina 1146, 1150 y 1151. El procedimiento utilizado y los resultados obtenidos se describen brevemente en lo siguiente . Se prepara PTP1B recombinante humana como se describe por Goldstein (véase Goldstein et al., Mol . Cell . Biochem, 109, 107, 1992) . La preparación de enzima utilizada se encuentra en microtubos que contienen 500-700 µg/ml de proteína en Tris-HCl 33 mM, EDTA 2 mM, glicerol 10% y 2 -mercaptoetanol 10 mM.

Medición de la actividad de PTPasa: Se utilizó el método de verde de malaquita-molibdato de amonio, como se ha descrito [Lanzetta et al.. Anal. Biochem. 100, 95, 1979) y se adapta al lector de placa para la detección nanomolar de fosfato liberado por PTP1B recombinante. El procedimiento de prueba utiliza como sustrato un dodecafosfopéptido adaptado, sintetizado por AnaSpec, Inc. (San José, CA) . El péptido, TRDIYETDYYRK, que corresponde al dominio catalítico 1142-1153 del receptor de insulina, es fosforilado en tirosina, en los residuos tirosina 1146, 1150 y 1151. El rPTPIB recombinante se diluye con amortiguador (pH 7.4 que contiene Tris HCl 33 mM, EDTA 2 mM y b-mercaptoetanol 50 mM) para obtener una actividad aproximada de 1000-2000 nmoles/min/mg de proteína. Se preincuban 83.25 ml de enzima diluida durante 10 min a 37°C con o sin 6.25 ml de compuesto de prueba y 305.5 ml del amortiguador de reacción HEPES 81.83 mM, pH 7.4 , 10.5 ml de sustrato peptídico a una concentración final de 50 mM y se equilibra a 37°C en un calentador LABLINE Multi-Blok equipado con un adaptador de placa de titulación. Se agregan 39.5 ml de la preparación de enzima recombmante preincubada con o sin medicamento para iniciar la reacción de desfosforilación, la cual se lleva a cabo a 37°C durante 30 min. La reacción se finaliza por la adición de 200 µl de un reactivo de detención de verde de malaquita-molibdato de amonio-Tween 20 (MG/AM/Tw) . El reactivo de detección consiste de 3 partes de clorhidrato de verde de malaquita 0.45%, una parte de molibdato de amonio tetrahidratado 4.2% en HCl 4 N y Tween 20 0.5%. Los blancos de muestra se preparan por la adición de 200 µl de MG/AM/Tw al sustrato y seguido por 39.5 ml de la enzima recombiante preincubada con o sin medicamento. Se permite que se desarrolle el color a temperatura ambiente durante 30 min y se determinan las absorbancias de la muestra a 650 nm utilizando un lector de placa (Molecular Devices) . Las muestras y los blancos se preparan por cuadruplicado.

Cálculos: Las actividades de PTPasa, basadas en una curva estándar de fosfato de potasio, se expresan como nmoles de fosfato liberado/min/mg de proteína. Se calcula la inhibición de PTP1B del compuesto de prueba como por ciento del control de fosfatasa. Se utiliza un cuarto parámetro de regresión logística no lineal de actividades de PTPasa utilizando SAS versión 6.08, PROC NLIN para determinar los valores CI50 de los compuestos de prueba. Los siguientes resultados se obtienen.

Se demostró la actividad de disminución de glucosa en sangre de los compuestos representativos de esta invención en un procedimiento estándar in vivo utilizando ratones diabéticos (ob/ob) . Los procedimientos utilizados y los resultados obtenidos se describen brevemente en lo siguiente.

El síndrome diabético no dependiente de insulina (NIDDM) típicamente se caracteriza por obesidad, hiperglicemia, secreción anormal de insulina, hiperinsulinemia y resistencia a insulina. Los ratones ob/ob genéticamente obesos-hiperglicémicos muestran muchas de estas anormalidades metabólicas y se considera que son un modelo útil para la investigación de agentes hipoglicémicos para tratar NIDDM [Coleman, D.; Diabetología 14: 141-148, 1978]. En cada procedimiento, se aleatorizaron ratones [machos o hembras ob/ob (C57 B1/6J) y sus contrapartes delgadas (ob/+ o bien +/+, Jackson Laboratories) con edades de 2 a 5 meses (10 a 65 g) de una edad similar, de acuerdo con el peso corporal, en 4 grupos de 10 ratones. Se alojaron 5 ratones por jaula y se mantuvieron con alimento normal de roedor y agua ad libitum. Los ratones recibieron el compuesto de prueba diariamente por alimentación por sonda (suspendido en 0.5 ml de metilcelulosa 0.5%); disuelto en el agua para beber, o mezclado en la dieta. La dosis de los compuestos proporciona intervalos de 2.5 a 200 mg/kg de peso corporal/día. La dosis se calcula en base en el peso corporal semanal alimentado y se expresa como porción activa. El control positivo, ciglitazona (5- (4- (1-metilciclohexilmetoxi) bencil) -2 , 4-diona, véase Chang, A., Wyse, B., Gilchrist, B., Peterson, T. y Diani . A. Diabetes 32: 830-838, 1983) se suministra a una dosis de 100 mg/kg/día. lo ue produce una disminución significativa en la glucosa plasmática. Los ratones control recibieron únicamente vehículo. En la mañana del día 4, 7 ó 14, se recolectaron dos gotas de sangre (aproximadamente 50 µl) en tubos que contienen fluoruro de sodio, ya sea de la vena de la cola o después de decapitación. Para aquellos estudios en los cuales el compuesto se administró diariamente por alimentación por sonda, las muestras sanguíneas se recolectaron dos horas después de la administración del compuesto. El plasma se aisló por centrifugación y la concentración de glucosa se midió enzimáticamente en un analizador Abbot V.P. Para cada ratón, se calculó el porcentaje de cambio en la glucosa plasmática en los días 4, 7 ó 14, en relación a la glucosa plasmática media de los ratones tratados con vehículo. Se utilizó el análisis de varianza seguido por la prueba de comparación de Dunnett ' s (de una cola) para estimar la diferencia significativa entre los valores de glucosa plasmática del grupo control y los grupos tratados con compuesto individual (CMS SAS versión 5.18). Los resultados mostrados en la tabla a continuación muestran que los compuestos de esta invención son agentes antihiperglicémicos pues presentan niveles de glucosa sanguínea menores en ratones diabéticos.

Ciglitazona 100 -43 -39 (referencia estándar) a - sin actividad significante (p < 0.05) a la dosis.

En base en los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológica estándar, se ha demostrado que los compuestos representativos de esta inhibición inhiben la actividad de PTPasa y disminuyen los niveles de glucosa sanguínea en ratones diabéticos, y por lo tanto son útiles para tratar trastornos metabólicos relacionados con resistencia a insulina o hiperglicemia, típicamente asociados con obesidad o intolerancia a la glucosa. Más particularmente, los compuestos de esta invención útiles en el tratamiento de inhibición de diabetes tipo II y para modular los niveles de glucosa en desórdenes tales como diabetes tipo I. Como se utiliza en la presente, el término modular significa mantener los niveles de glucosa dentro de los intervalos clínicamente normales. La administración efectiva de estos compuestos se puede suministrar a una dosificación diaria de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg, y se puede administrar en una dosis única o en dos o más dosis divididas. Tales dosis se pueden administrar de cualquier manera útil para dirigir los compuestos activos en la presente a la corriente sanguínea del receptor, incluyendo las vías oral, por medio de implantes, parenteral (que incluye intravenosa, intraperitoneal e inyecciones subcutáneas) , rectal, vaginal y transdérmica. Para los propósitos de esta descripción, se entienden las administraciones transdérmicas que incluyen todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos interiores de los pasajes corporales que incluyen tejidos epiteliales y mucosales. Tales administraciones se pueden llevar a cabo utilizando los presentes compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (rectal y vaginal) . Las formulaciones orales que contienen los compuestos activos de esta invención pueden comprender cualquier forma . oral utilizada convencionalmente, incluyendo tabletas, cápsulas, formas bucales, trociscos, grageas y líquidos orales, suspensiones o soluciones. Las cápsulas pueden contener mezclas del compuesto o compuestos activos con materiales de relleno o diluyentes inertes, o ambos, tales como los almidones farmacéuticamente aceptables, por ejemplo almidón de maíz, papa o tapioca) , azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas pulverizadas tales como celulosa cristalina y microcristalina, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones de tabletas útiles pueden elaborarse por compresión convencional, granulación en número o métodos de granulación en seco y utilizar diluyentes, agentes aglutinantes, lubricantes, agentes que mejoran la suspensión o estabilizantes farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero no limitándose a estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azúcar pulverizada. Las formulaciones orales en la presente pueden utilizar formulaciones estándar de liberación retardada o retardada en el tiempo para alterar la absorción del compuesto o compuestos activos. Las formulaciones de supositorios se pueden elaborar a partir de materiales tradicionales que incluyen manteca de cacao con o sin la adición de cera para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. También se pueden utilizar bases de supositorios solubles en agua tales como polietilenglicoles de varios pesos moleculares.

Se entiende que las dosis y su fijación, régimen y modo de administración de estos compuestos variará de acuerdo con la enfermedad y el ser individual que se trate y se someterá al juicio del médico practicante involucrado. Se prefiere que la administración de uno o más compuestos en la presente comience a una dosis baja y se incremente hasta que se obtengan los efectos deseados. Los siguientes procedimientos describen la preparación de ejemplos representativos de esta invención.

Ejemplo 1 Ácido (2S) -2- Í4 ' (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxil -3-fenil-propiónico Etapa a) ?-fenoxi-4-bromoacetofenona Se agrega carbonato de potasio (24.8 g, 179.8 mmoles) a una mezcla de bromuro de 4-bromofenilacilo (50.0 g, 179.8 mmoles), fenol (16.9 g, 179.8 mmoles) y 200 ml de acetona seca. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 12 horas, se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación proporciona un sólido amarillo (49.6 g, 94% de rendimiento) : EM m/e 291 (M*) .

Etapa b) 3- (4-bromofenil) -1-benzofuran Una mezcla de ?-fenoxi-4-bromoacetofenona (49.0 g, 167.8 mmoles) , 100 g de ácido polifosfórico y 300 ml de xilenos se somete a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc 40:1) proporciona un sólido amarillo (36.2 g, 79% de rendimiento) : p.f. 70-71°C; EM m/e 272 (M*) ; Análisis para: C14H9BrO Calculado: C, 61.57; H, 3.32; Encontrado: C, 61.80; H, 3.31 Etapa c) 3- (4 ' -metoxibifenil -4 -il) benzofuran Se agrega ácido 4-metoxibencenborónico (14.17 g, 70.5 mmoles) en 10 ml de alcohol etílico en una mezcla de 3- (4-bromofenil) -1-benzofurano (17.5 g, 64.1 mmoles), carbonato de sodio (2N, 64.1 ml) , tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (2. 3 g, 1.92 mmoles) y 200 ml de tolueno. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 12 horas, se enfría a temperatura ambiente y se trata con peróxido de hidrógeno (30%, 5 ml) durante 1 hora. Después, la mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y cristalización a partir de acetona/éter etílico proporciona un sólido blanco (14.9 g, 77% de rendimiento): p.f. 137-138°C; EM m/e 300 (M*) ; Análisis para: C21H1602 Calculado: C, 83.98; H, 5.37; Encontrado: C, 83.70; H, 5.22 Etapa d) 4 ' -benzofuran-3-il-bifenil- -ol Se agrega a gotas tribromuro de boro (1.0 M, 6.67 ml, 6.67 mmoles) en una mezcla fría (-78°C) de 3- (4 ' -metoxi -bifenil-4-il) -benzofurano (2.0 g, 6.67 mmoles) y 25 ml de diclorometano. Se permite que la mezcla de reacción alcance gradualmente la temperatura ambiente, y se agita durante 10 horas. Después la mezcla se enfría a 0°C y se agregan a gotas 5 ml de alcohol metílico. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se vierte en agua y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y cristalización a partir de éter etílico/hexanos proporciona un sólido amarillo (1.69 g, 87% de rendimiento): p.f. 174-175; EM m/e 286 (M*) ; Análisis para: C20H14O2 Calculado: C, 83.90; H, 4.93; Encontrado: C, 83.69; H, 4.88 Etapa e) T3- (4 ' -hidroxi-bifenil-4-il) -benzofuran-2 -il] -fenil-metanona Se agrega a gotas n-butil-litio (2.5 N, 8.4 ml, 20.98 mmoles) en una mezcla fría (-78°C) de 4 ' -benzofuran-3-il-bifenil-4-ol (3.0 g, 10.49 mmoles) y 50 ml de tetrahidrofurano.

Se permite que la mezcla se calienta gradualmente hasta -40 °C y se agita durante 3 horas. Se agrega a gotas dentro de la mezcla N-metoxí N-metilbenzamida (1.6 ml, 10. 9 mmoles). Se permite que la mezcla de reacción se caliente gradualmente hasta 0°C y se agita durante 30 minutos. La reacción se suspende con cloruro de amonio acuoso, se vierte en agua, se acidifica con HCl 2N y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y cristalización a partir de éter metílico/hexanos proporciona un sólido amarillo (2.9 g, 71% de rendimiento): p.f. 231-232; EM m/e 390 (M*) ; Análisis para: C27H?e03 Calculado: C, 83.06; H, .65; Encontrado: C, 82.63; H, 4.27 Etapa f) 4 ' - (2-bencil-benzofuran-3 -il) -bifenil-4-ol Se agrega monohidrato de hidrazina (1.38 g, 27.68 mmoles) en una mezcla de [3- (4 ' -hidroxi-bifenil-4-il) -benzofuran-2-il] -fenil -metanona (2.7 g, 6.92 mmoles) y 20 ml de dietilenglicol. La mezcla de reacción se agita a 180°C durante 1 hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agrega gradualmente hidróxido de potasio (1.16 g, 20.76 mmoles) . La mezcla se agita a 130°C durante 10 horas, se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y cristalización a partir de éter etílico/hexanos/acetona proporciona un sólido blanco (2.45 g, 94% de rendimiento): p.f. EM m/e 376 (M*) ; Análisis para: C27H2002 Calculado: C, 86.15; H, 5.36; Encontrado: C, 85.88; H, 5.13 Etapa g) Ester metílico del ácido (2S) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxil -3-fenil-propiónico Se agrega a gotas azodicarboxilato de dietilo (1.67 ml, 10.64 mmoles) en 20 ml de benceno en una mezcla fría (0°C) de 4 ' - (2-bencilbenzofuran-3-il) -bifenil-4-ol (2.0 g, 5.32 mmoles), éster metílico del ácido (R) - (+) -3-fenil-láctico (1.91 g, 10.64 mmoles), trifenilfosfina (2.8 g, 10.64 mmoles) y 50 ml de benceno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se vierte en agua y se extrae, con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc, 8:1) proporciona un aceite amarillo (2.56 g, 89% de rendimiento): EM m/e 538 (M*) ; Análisis calculado : C37H30O4 calculado : C, 82 .51 ; H, 5. 61 Encontrado: C, 81.74; H, 5.78 Etapa h) Ácido (2S) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxil -3-fenil-propiónico Se agrega hidróxido de sodio (2.5 N, 10 ml) en una mezcla de éster metílico de ácido (2S) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenilpropiónico (2.5 g, .65 mmoles), 40 ml de alcohol metílico y 40 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora, se vierte en agua, se acidifica con HCl 2N y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y cristalización a partir de éter etílico/hexanos proporciona un sólido blanco (2.32 g, 95% de rendimiento): p.f. 167-169°C; EM m/e 376 (M*) ; Análisis para: C36H2804 calculado: C, 82.42; H, 5.38 Encontrado: C, 82.26; H, 5.36 Ejemplo 2 Ácido [ (4 , " -dimetoxi -5 ' - í 2- (fenilmetil) benzo fb] tien- 3-il] fenil I n.l' :3' .1" -terfenil1 -2' -illoxi] -acético Etapa a) 3- (4 ' -me oxi-bifenil-4-il) -benzo [bl tiofeno Se agrega acetato de paladio (II) en una mezcla de 3 -bromo-benzo [b] -tiofeno (1.4 g, 6.58mmoles), ácido 4 ' -metoxi- bifenil- -borónico (1.5 g, 6.58 mmoles), carbonato de potasio (2.27 g, 16.45 mmoles), 20 ml de acetona y 20 ml de H20. La mezcla de reacción se agita a 65°C durante 2 h, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y cristalización a partir de éter etílico/hexanos proporciona un sólido blancuzco (1.76 g, 85% de rendimiento): p.f. 134-136; EM m/e 316 (M*) . Análisis: C21H16OS Calculado: C, 79.71; H, 5.10; Encontrado, C, 78.98; H, 5.13.

Etapa b) 4 ' -benzo [bl tiofen-3-il-bifenil-4-ol Este compuesto se prepara a partir de 3- (4 ' -metoxí-bifenil-4-il) -benzo [b] -tiofeno, sustancialmente de la misma manera a la descrita en el ejemplo 1, etapa d, y se obtiene como un sólido blancuzco, p.f. 167-169°C; EM m/e 302 (M*) ; Análisis para: C20H14OS Calculado: C, 79.44; H, 4.67 Encontrado: C, 79.36; H, 4.52 Etapa c) [3- ( ' -hidroxi-bifenil-4-il) -benzo [bl tiofen-2-il] -fenil -metanona Este compuesto se prepara a partir de 4 ' -benzo [b] tiofen-3-il-bifenil-4-ol, sustancialmente de la misma manera a la descrita en el ejemplo 1, etapa e y se obtiene como un sólido amarillo, p.f. 205-207°C; EM m/e 406 (M*) ; Análisis para: C27H2202S Calculado: C, 79.78; H, 4.46 Encontrado: C, 78.95: H, 4.59 Etapa d) 4 ' - (2-bencil-benzo [bl tiofen-3-il) -bifenil-4-ol Este compuesto se prepara a partir de [3- (4 ' -hidroxi-bifenil-4-il) -benzo [b] -tiofen-2-il) -fenil-metanona, sustancialmente de la misma manera a la descrita en el ejemplo 1, etapa f y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 178-180°C; EM m/e -92 (NT) ; Análisis para: C27H20OS Calculado: C, 81.62; H, 5.14 Encontrado: C, 81,60; H, 5.32 Etapa e) 4 ' - (2 -bencil -benzo [bl tiofen-3-il) -3-bromo-bifenil-4-ol y 4 ' - (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 5-dibromo-b?fenil-4-ol Se agrega a gotas bromo (1.47 ml, 28.69 mmoles) en 50 ml de ácido acético durante un período de 30 minutos en una mezcla fría (5°c) de 4 ' - (2-benzo [b] tiofen-3-il) -bífenil-4-ol (7.5 g, 19.13 mmoles), acetato de potasio (18.6 g, 190.13 mmoles) y 200 ml de ácido acético. Después de la adición, la mezcla se vierte en agua y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se lavan con bisulfito de sodio acuoso y se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc/CH2C12 3:1:1) proporciona 4 ' - (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3-bromo-b?fenil-4-ol como un sólido amarillo claro (2.4 g) : p.f. 54-56°C; EM m/e 477 (M*) ; Análisis para: C27H19BrOS Calculado: C, 68.79; H, 4.06 Encontrado: C, 68.37; H, 4.17 y 4 ' - (2 -bencil -benzo [b] t?ofen-3-il) -3, 5-dibromo-bifenil-4-ol como un sólido amarillo claro (4.7 g) ; p.f. 59-61°C; EM m/e 548 W) ; Análisis para: C27H1BBr2OS Calculado: C, 58.93; H, 3.30 Encontrado C, : 59.21; H, 3.57 Etapa f) 4,4" -dimetoxi -5 ' - (4- [2-fenilmetil) benzo [b] tien-3-ill fenil)- fl.l1 ;3 ' .1" -terfenill -2' -ol y 4- (2-bencil-benzo [bl -tiofen-3-il) -5 ' -bromo-4" -metoxi [1,1' :3 ' ,1" -terfenil1 -4 ' -ol Se agrega acetato de paladio (II) (81 mg, 0.036 mmoles) en una mezcla de 4 ' - (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 5-dibromo-bifenil-4-sl (1.0 g, 1.82 mmoles), ácido 4-metoxi-bencenborónico, hidróxido de bario (0.93 g, 5.46 mmoles), 10 ml de 1, 2 -dimetoxietano y 10 ml de agua. La mezcla se agita a 75°C durante 10 horas, se vierte en agua y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc, 4:1) proporciona 4, 4 "-dimetoxi-5 '- {4-[2- ( fenilmetil) enzo [b] tien-3-il] fenil} [1,1' ;3 ' , 1" -terfenil] -2'-ol como un sólido amarillo (0.45 g) : p.f. 80-82t>C; EM m/e 604 (M*) ; Análisis para: C41H3203S Calculado: C, 81.43; H, 5.33 Encontrado: C, 80.19; H, 5.44 y -(2-bencil-benzo[b]-tiofen-3-il)-5' - bromo - " -metoxi [1, 1 ' , 3 ' l"-terfenil] -4 ' -ol como un sólido amarillo (0.45 g) : p.f. 74-76°C; EM m/e 576 (M*) ; Análisis para: C34H1502S Calculado: C, 70.71; H, 4.36 Encontrado: C, 69.78; H, 5.31 Etapa g) ácido [ (4 , 4 "-dimetoxi-5 ' - [2- (fenilmetil) benzo [bl tien-3 -ill fenil)- [1,1' ,-3 , 1" -terfenil1 -2 ' -illoxil acético Se agrega a gotas bromoacetato de metilo (0.16 ml, 1.66 mmoles) en una mezcla de 4, 4"-dimetoxi-5 ' - {4- [2-(fenilmetil) benzo [b] tien-3-?l] fenil} [1,1' ;3' , 1" -terfenil] -2'-ol (1.0 g, 1.66 mmoles), carbonato de potasio (0.23 g, 1.66 mmoles) y 10 ml de N, N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita a 75 °C durante 2 horas y después se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 4:1) proporciona un aceite amarillo (1.05 g) , el cual se toma en 10 ml de alcohol metílico y 10 ml de tetrahidrofurano y se trata con NaOH durante 30 minutos. La nueva mezcla de reacción se vierte en agua, se acidifica con HCl 2 N y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc 3:1) proporciona un sólido blanco (0.79 g, 72% de rendimiento): p.f. 90-101°C; EM m/e 66 (M*) ; Análisis para: C43H3405S Calculado: C, 77.9 ; H, 5.17 Encontrado: C, 77.03; H, 5.29 Ejemplo 3 Ácido [4 - (2 -bencil-benzo [b] tiofen-3 -il) -5 ' -brom?t4 " -metoxi [1,1' ;3 ' ,1" -terfenil] -4 ' -il) oxi] -acético Se prepara el compuesto del título a partir de 4- (2-bencil -benzo [b] -tiofen- 3- il) -5 ' -bromo-4 " -metoxi [1, 1 ' : 3 ' , 1" -terfenil] -4 ' -ol, de una manera sustancialmente similar a la descrita en el ejemplo 2, etapa g, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 94-96°C; EM m/e 634 (M*) ; Análisis para : C36H27BrOS Calculado : C, 68 . 03 ; H, 4 . 28 Encontrado : C, 67 . 57 ; H, 4 . 29 .

Ejemplo 4 Ácido (4 ' -benzofuran-3-il-bifenil-4-iloxi) -acético Se agrega a porciones hidruro de sodio (0.15 g, 3.49 mmoles) en una mezcla de 4 ' -benzofuran-3-il-bifenil-4-ol (1.0 g, 3.49 minóles) y 10 ml de N, N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y después se agrega a gotas bromoacetato de metilo (0.49 ml, 5.23 mmoles). La mezcla se agita durante 30 minutos, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación proporciona 1.25 g de un aceite amarillo. El residuo se capta en 20 ml de alcohol metílico y 20 ml de tetrahidrofurano, y se trata con hidróxido de sodio (2.5 N, 5.0 ml) durante 30 minutos. La mezcla después se vierte en agua, se acidifica con HCl 2 N y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y cristalización a partir de éter etílico/hexano proporciona un sólido blanco (0.38 g, 32% de rendimiento): p.f. 196-197°C; EM m/e 344 (M*) ; Análisis para : C22H1604 Calculado : C, 76 . 73 ; H, 4 . 68 Encontrado : C, 76 . 63 ; H, 4 . 58 Ejemplo 5 Ácido 2- (4 ' -benzofuran-3-il-bifenil-4-iloxi) -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' -benzofuran-3-il-bifenil-4-ol de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapa g, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 1_2-1.3°C; EM m/e 434 (M*) ; Análisis para: C2,H2204 Calculado: C, 80.17; H, 5.10 Encontrado: 80.54; H, 5.09 Ejemplo 6 Ácido [4 ' - (2-bromo-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxil acético Etapa a) 2 -bromo-3- (4 ' -metoxi -bifenil -4 -il) -benzofuran Se agrega a gotas bromo (0.29 ml, 5.67 mmoles) en 50 ml de ácido acético durante un período de 30 minutos a una mezcla fría (5°C) de 3- (4 ' -metoxi-bifenil-4-il) -benzofurano (1.7 g, 5.67 mmoles), acetato de potasio (5.55 g, 56.7 mmoles) y 20 ml de ácido acético. Después de la adición, la mezcla se vierte en agua y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se lavan con bisulfito de sodio acuoso y se secan sobre MgS04. La evaporación y cristalización proporciona un sólido blancuzco (1.69 g, 79% de rendimiento): p.f. 136-137°C; EM m/e 378 (M*) ; Análisis para: C21Hl5Br02 Calculado: C, 66.51; H, 3.99 Encontrado: C, 66.17; H, 3.84 Etapa b) 4 ' - (2-bromo-benzofuran-3-il) -bifenil-4-ol Se prepara el compuesto del título a partir de 2-bromo-3- (4 ' -metoxi-bifenil-4-il) -benzofurano de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapa d, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 150-151°C; EM m/e 364 (M*) ; Análisis para: C20H13BrO2 Calculado: C, 65.77; H, 3.59 Encontrado: C, 65.47; H, 3.46 Etapa c) Ácido [4 ' - (2-bromo-benzofuran-3 -il) -bifenil-4-iloxil acético Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-bromo-benzofuran-3 -íl) -bifen?l-4-ol de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 4,, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 178-180°C; EM m/e 423 (M*) ; Análisis para: C22H15Br04 Calculado: C, 62.43; H, 3.57 Encontrado: C 61.68; H, 3.42 Ejemplo 7 Ácido 2- [4 ' - (2 -bromo-benzofuran-3 -il) -bifenil -4 -iloxi1 -3-fenilpropiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bromo-benzofuran-3-il) -bifenil- -ol y éster metílico del ácido 3-fenilacético de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 148-148°C; EM m/e 512 (M*) ; Análisis para: C29H21Br04 Calculado: C, 67.85; H, 4.12 Encontrado: C, 67.68; H, 4.31 Ej emplo 8 4 ' - (2-butil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-ol Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' -benzofuran-3-?l-bifenil-4-ol y N-metoxi-N-metil-n-butilamida, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas e y f, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 128- 129°C; EM m/e 342 (M*) ; Análisis para: C24H2202 Calculado: C, 84.18; H, 9.48 Encontrado: C, 84.16; H, 6.45 - 6. - Ejemplo 9 Ácido [4- (2-but l-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxil -acético Se prepara el compuesto del titulo a partir de 4 ' -benzofuran- 3 -íl-bifen?l-4-ol de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 4, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 126-128°C; EM m/e 400 (M*) ; Análisis para: C26H2404 Calculado: C, 77.98; H, 6.04 Encontrado: C, 77.80; H, 6.06 Ejemplo 10 Ácido 2- [4 ' - (2-but?l-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxil -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' -(2-butil-benzofuran-3-?l-b?fenil-4-ol y éster metílico del ácido 3-fen?l-láct?co, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 1691-70°C; EM m/e 491 (M*) ; Análisis para: C33H20O4 Calculado: C, 80.79; H, 6.16 Encontrado: C, 80.75; H, 6.12 Ejemplo 11 Ácido 2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxil -3-fenilpropiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-ol y éster metílico del ácido 3 -fenilacético de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 164-166"C; EM m/e 524 (M*) ; Análisis para : C36H2804 Calculado : C, 82 .42 ; H, 5 . 38 Encontrado : C, 82 . 14 ; H, 5 . 20 Ejemplo 12 Ácido 2- Í4 ' - (2-butil-benzo fb] tiofen-3-il) -bifenil-4-iloxil -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-butil-benzo [b] -tiofen-3-il) -bifenil-4-ol y éster metílico del ácido 3-fenil-láctico de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 159-161°C; EM m/e 507 (M*) ; Análisis para: C33H30O3S Calculado: C, 78.23; H, 5.97 Encontrado: C, 78.12; H, 6.02 Ejemplo 13 Ácido 2- ¡ ' - (2 -bencil -benzo [bl tiofen-3-il) -bifenil -4 -iloxi] -3-fenil -propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -bifenil-4-ol y éster metílico del ácido 3-fenil-láctico de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 165-167°C; EM m/e 540 (M*) ; Análisis para: C36H2803S Calculado: C, 79.97; H, 5.22 Encontrado: C, 79.96; H, 5.38 Ejemplo 14 Ácido 2- [4 ' - (2-benzo?l-benzofuran-3-il) -bifenill -4-iloxi] -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'- (2-benzoil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-ol y éster metílico del ácido 3-fenil-láctico de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h, y se obtiene como un sólido amarillo, p.f. 159-161°C; EM m/e 538 (M*) ; Análisis para: C36H2605 Calculado: C, 80.28; H, 4.86 Encontrado: C, 80.15; H, 4.91 Ejemplo 15 Ácido (2R) -2- [4 ' - (2 -bencil-benzofuran-3 -il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bencil-3-il)bifenil-4-ol y éster metílico del ácido (S)-(-)-3-fenil-láctico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 167-169°C; EM m/e 524 (M*) ; Análisis para: C36H2ß04 Calculado: C, 87.42; H, 5.38 Encontrado: C, 82.43; H, 5.53 Ejemplo 16 Sal trimetamina del ácido (2S) -2- ¡ ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxil -3-fenil-propiónico Una mezcla del ácido (2S) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-?lox?] -3-fenil-propiónico (1.0 g, 1.91 mmoles), trometamina (0.23 g, 1.91 mmoles), 10 ml de tetrahidrofurano y 1.0 ml de agua se agita a 60°C durante 1 hora. Las fracciones volátiles se remueven in vacuo y el residuo se lava con agua y se seca para proporcionar un sólido blanco (1.1 g, 89% de rendimiento) ; e prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - benzofuran-3-il-bifenil-4-ol de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapa g, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 147-148°C; EM m/e 523 (M*) ; Análisis para: C36H2704. trometamina x 1-5 H20 Calculado: C, 71.41; H, 6.29; N, 2.08 Encontrado: C, 71.33; H, 6.35; N, 2.40 Ejemplo 17 Ácido (2R) -2- [4 ' -bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-( -bencil-benzofuran-3-?l) -bifen?l-4-ol y éster metílico del ácido (S) -(+) -láctico de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 112-114°C; EM m/e .48 (M*) ; Análisis para: C30H24O4 Calculado: C, 80.3_; H, 5.39 Encontrado: C, 79.86; H, 5.73 Ejemplo 18 Ácido (2R) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxil -fenilacético Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-?l) -bifenil-4-ol y éster metílico del ácido (S) - (+) -mandélico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 177-179°C; EM m/e 509 (M*) ; Análisis para: C35H2604 x 0.4 H20 Calculado: C, 81.19; H, 5.22 Encontrado: C, 81.34; H, 5.46 Ejemplo 19 Ácido (2R) -2- ) (4 ' -12- [4-fluoro-bencil-benzo [bl tiofen-3-il) -bifenil-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico Etapa a) (4-fluoro-fenil) - [3- (4 ' -metoxi-bifenil-4-il) -benzo fbl tiofen-2-ill -metanol Se prepara el compuesto del título a partir de 3-(4'-metoxi-bifen?l-4-il d) -benzo [b] -tiofeno y 4-fluoro-benzaldehído de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapa e, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 66-68°C; EM m/e 440 (M*) ; Análisis para: C2ßH21F02S Calculado: C, 76.34; H, 4.81 Encontrado: C, 75.82; H, 4.89 Etapa b) (2- (4 -fluoro-bencil) -3- (4 ' -metoxi-bifenil-4-il ) -benzo [bl -tiofeno Se agregan a gotas 5 ml de ácido trifluoroacético en una mezcla de (4-fluorofenil) - [3- (4 ' -metoxi-bifenil-4-il) -benzo [b] tiofen-2-il] -metanol (1.2 g, 2.72 mmoles), borohidruro de sodio (0.51 g, 13.75 mmoles) y 10 ml de éter etílico. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, se vierte en agua, se basifica con hidróxido de sodio 2N y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y cristalización a partir de éter etílico/hexanos proporciona un sólido blanco (1.02 g, 88% de rendimiento) : e prepara el compuesto del título a partir de 4 ' -benzofuran-3-il-bifenil-4-ol de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapa g, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 100-102°C; EM m/e 424 (M*) : Etapa c) Ácido (2R) -2- f 4 ' - [2- [4-fluoro-bencil -benzo [bl tiofen-3-il) -bifenil-4-ilox?l -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 2- (4-fluoro-bencil) -3- (4 ' -metoxi-fenil-4-il) -benzo [b] -tiofeno de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapa d, Y g-h, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 151-153°C; EM m/e 558 (M*) ; Análisis para: C36H26F03s Calculado: C, 77.40; H, 4.87 Encontrado: C, 77.55; H, 4.58 Ejemplo 20 Ácido (2R) -2- (4 ' - [2- (4-metoxi-bencil-benzo fbl tiofen-3-il) -bifenil-4-ilox l -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 3-(4'-metoxi-bifen?l-4-?l) -benzo [b] tiofen y 4-metoxi-benzaldehído de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 19, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 75-773°C; EM m/e 569 (M*) ; Análisis para: C37H30O2S Calculado: C, 77.87; H, 5.30 Encontrado: C, 76.57; H, 5.39 Ejemplo 21 Ácido [4 ' - (2-butil-benzo [bl tiofen-3-il) -bifenil-4-iloxi] fenil-acético Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-butil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-ol y éster metílico del ácido mandélico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 157-159°C; EM m/e 493 (M+H) Z- Análisis para: C32H2804S Calculado: C, 78.02; H, 5.73 Encontrado: C, 77.67; H, 5.91 Ejemplo 2 Ácido ( R) - (4 ' - [2- (hidroxi-fenil-metil) -benzofuran-3-il) -bifenil -4- iloxi1 -3-fenil-propiónico Se agrega en porciones borohidruro de sodio (0.15 g, 4.06 mmoles) en una mezcla fría (0°C) éster metílico del ácido (2R) - 2 - [4 ' - ( -benzoil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico (1.5, .7 mmoles), 0 ml de alcohol metílico y 5 ml de tetrahidrofurano. Se permite que la mezcla de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. La mezcla después se vierte en agua, se acidifica con HCl 2 N y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación proporciona 1.4 g de un aceite amarillo el cual se toma en ml de alcohol metílico, 20 ml de tetrahidrofurano y se trata con hidróxido de sodio (2.5 N, 5.0 ml) durante 30 minutos. La mezcla se vierte en agua, se acidifica con HCl 2 N y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc 5:1) proporciona un sólido blancuzco (1.16 g, 79% de rendimiento): p.f. 95-97°C; EM m/e 539 (M+H)\- Análisis para: C36H2805 Calculado: C, 79.98; H, 5.22 Encontrado: C, 19 . 92 ; H, 5.34 Ejemplo 23 Metiléster del ácido (2S) -2- [4- (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil -4-iloxi1 -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'- (2-bencil-benzofuran-3 - il) -bifenil-4-ol de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapa g, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 67-69°C; EM m/e 538 (M*) ; Análisis para: C37H30O4 Calculado: C, 82.51; H, 5.61 Encontrado: C, 81.74; H, 5.78 Ejemplo 24 Ácido 2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxil -2-metil -3 -fenil -propiónico Etapa a) Éster etílico del ácido 2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -2-metil-3-fenil-propiónico Se agrega a gotas el éster etílico del ácido 2-bromopropiónico (1.28 ml, 9.84 mmoles) en una mezcla de 4'-(2-bencil-benzofuran-3-?l) -bifenil- -ol (3.7 g, 9.48 mmoles), carbonato de potasio (1.49 g, 10.82 mmoles) y 10 ml de N,N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 10 horas, se vierte en agua, se acidifica con HCl 2 N y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc 10:1) proporciona un aceite transparente viscoso (4.2 g, 96% de rendimiento) : EM m/e 476 (MZ ; Análisis para: C32H2a04 x 0.2 H20, calculado: C, 80.04; H, 5.96 Encontrado: C, 80.03; H, 6.01 Etapa b) Ácido 2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxil -2-metil-3-fenil -propiónico Se agrega a gotas bis (trimetilsilil) amida de litio (1.0 M, 1.68 ml, 1.68 mmoles) en una mezcla fría (-78°C) de éster etílico de ácido 2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -2-metil-3-fenil-propiónico (0.8 g, 1.68 mmoles) y 8.0 ml de tetrahidrofurano. Se permite que la mezcla se caliente gradualmente hasta -45°C y se agita durante 2 horas. Se agrega en la mezcla de reacción bromuro de bencilo (0.29 ml, 2.52 mmoles). Se incrementa gradualmente la temperatura hasta la temperatura ambiente y la reacción se agita durante 15 horas. Después la mezcla se vierte en agua, se acidifica con HCl 2 N hasta pH = 5 y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc 5:1) proporciona 0.43 g un aceite transparente. El producto se saponifica de acuerdo con el ejemplo 1, etapa h, para proporcionar un sólido blanco (0.32 g, 34% de rendimiento para dos etapas) : EM m/e 538 (M*) ,-Análisis para: C37H30O4, calculado: C, 81.68; H, 5.67 Encontrado: C, 81.66; H, 5.69 Ejemplo 25 Ácido (2R) -2- (4 ' - f2- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -benzo [b] tiofen-3-il] -bifenil - -lloxi ) - 3 - fenil -propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-bencil -benzo [b] - íof en- 3 - il ) -bifenil -4 -ol y 3,4-dimetoxibenzaldehído de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 20, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 59-61°C; EM m/e 599 (M-H)*; Análisis para: C38H2205S x 1.5 H20 Calculado: C, 72.70; H, 5.62 Encontrado: C, 72.40; H 5.50 Ejemplo 26 Ácido (2R) -2- f4 ' - [2- (2.4 -dimetoxi-bencil) -benzo [b] tiofen-3-ill -bifenil -4 -iloxi} -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-bencil -benzo [b] -t?ofen-3 - il ) -bifenil -4 -ol y ,4-dimetoxibenzaldehído de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo _0, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 70-7_oC; EM m/e 599 (M-H)*; Análisis para: C38H2205S x 0.5 H20 Calculado: C, 74.85; H, 5.37 Encontrado: C, 74.80; H 5.44 Ejemplo 27 Ácido (2R)-2-{4'-[2- ( 2, 2 -dimetil -benzo n, 3 -il) -bifenil -4-iloxil -3-fenil-prop?ónico Etapa a) 4- [3- (41- T2- (2 , 2-dimetil-benzo íl.31 dioxol-5-ilmetil) -benzo [bl tiofen-3-?l) b fenil -4 -iloxil -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - [2- (2, 4-dimetoxi-bencil) -benzo [b] -tiofen-3-il] -bifenil-4-ilbencil-de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapa d, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 148-150°C; EM m/e 452 (M*) ; Análisis para: C29H2405S x 0.5 H20 Calculado: C, 75.46; H, 5.46 Encontrado: C, 75.53; H 5.41 Etapa b) 4 ' - [2- ) 2 , 2 -dimetil -benzo Ti .31 dioxol-5-ilmetil) -benzo [b] tiofen-3-il) -bifenil-4-ol Se agregan 0.2 g de ácido camforsulfónico a una mezcla de 4- [3- (4 ' -hidroxifenil-4-il) -benzo [b] tiofen-2-ilmetil] -bencen-1, 2-d?ol (1.4 g, 3.3 mmoles) y 5.0 ml de 2,2-dimetoxipropano. La mezcla de reacción se agita a 40°C durante 24 horas, se vierte en agua y se extrae con éter dietílico. Los extractos orgánicos se lavan con bicarbonato de sodio acuoso y después se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc 4:1) proporciona un sólido gris (1.19 g, 72% de rendimiento): p.f. 58-60°C; EM m/e 464 (M*) ; Análisis para: C30H;¡4O3S x 1 H20 Calculado: C, 7 .66; H, 5.43 Encontrado: C, 74,53; H, 5.74 Etapa c) Ácido (2R)-2-{4'-[2- (2 , 2-dimetil-benzo [1, 31 dioxol -5-ilmetil) -benzo [bl tiofen-3-il) -bifenil -4 -iloxi] - 3 -fenil -propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - [2- (2, 4-dimetil) -benzo [1,3] dioxo-5-ilmetil -benzo [b] tiofen-3-il) -bifenil-4-ol y ácido (S) - (- ) -3-fenil-láctico de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 68-70°C; EM m/e 611 (M-H)*; Análisis para: C39H3205S x 0.5 H20 Calculado: C, 75.34; H, 5.35 Encontrado: C, 75.35; H, 5.35 Ejemplo 28 Ácido (2R) -2-(4'-[2-(3 , 4 -dihidroxi -bencil) -benzo [bl tiofen-3-il) -bifenil-4-iloxil -3-fenil-propiónico Una mezcla del ácido (2R) 2- {4- [2- (2 , 2-dimetil-benzo [1 , 3 -dioxol -5- ilmetil) -benzo [b] tiofen-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico (0.38 g, 0.62 mmoles), 30 ml de tetrahidrofurano y HCl (2N, 5.0 ml) se agita a 50°C durante 10 horas. La mezcla de reacción después se vierte en agua y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice acida (hexanos/EtOAc 2:1) proporciona un sólido rosa (0.26 g, 72% de rendimiento): p.f. 108-110°C; EM m/e 571 (M-H)*; Análisis para: C36H2805S x 0.5 H20 Calculado: C, 74.33; H, 5.03 Encontrado: C, 74.22; H, 5.28 Ejemplo 29 Ácido (2R) -2- [4 ' - (2-benciltiofen-3-il) -bifenil-4-iloxil -3-fenil-propiónico Etapa a) 3- (4 ' -metoxi-bifenil-4-il) -tiofen-2-carboxaldehído Se prepara el compuesto del título a partir de 3-bromo-tiofen-2-carboxaldehído y ácido 4 ' -metoxi-bifenil-4-borónico de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapa a, y se obtiene como un sólido blancuzco, p.f. 139-141°C; EM m/e 294 (M*) ; Análisis para : C18H1405S Calculado : C, 73 .44 ; H, 4 . 79 Encontrado : C, 73 . 37 ; H, 4 . 77 Etapa b) [3- (41 -metoxi-bifenil-4-il) -tiofen-2-ill -fenil-metanol Se agrega a gotas bromuro de fenilmagnesio (2 M, 13.6 ml, 27.21 mmoles) en una mezcla fría (0°C) de 3- (4 ' -metoxi-bifenil-4-il) -tiofen-2-carboxaldehído (8.0 g, 27.21 mmoles) y 100 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos y después se suspende con cloruro de amonio acuoso, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc 4:1) proporciona un sólido blancuzco (7.2 g, 71% de rendimiento): p.f. 115-117°C; EM m/e 372 (M*) ; Análisis para: C24H20O2S Calculado: C, 77.39; H, 5.41 Encontrado: C, 77.12; H, 5.48 Etapa c) Ácido (2R) -2- [4 ' - (2-bencil-tiofen-3-il) -bifenil-4-iloxil -3-fenil-prop?ónico Se prepara el compuesto del título a partir de [3- (4 ' -metoxi-bifenil-4-il) -tiofen-2-il] fenil-metanol de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 19, etapa b y en el ejemplo 1, etapas d-h, y se' obtiene como un sólido blanco, p.f. 152-154°C; EM m/e 489 (M-H)*; Análisis para: C12H2603S Calculado: C, 78.34; H, 5.34 Encontrado: C, 78.32; H, 5.52 Ej emplo 30 Ácido 3 - fenil -2 - [4 ' - ( 2 -tiazol-2 -ilmetil-ben2? [bl tiofen-3 - il ) -bifenil-4-iloxil -propiónico Etapa a) 4 ' - (2-tiazol-2 -il-metil-benzo [bl tiofen-3 -il) -bifenil-4 -ol Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' -benzo [b] tiofen-3-il-bifenil-4-ol y tiazol-2-carboxaldehído de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas e y ejemplo 19, etapa b (con la modificación de utilizar trietilsilano en lugar de borohidruro de sodio como el agente reductor, y se obtiene como un sólido amarillo claro, p.f. 208--210°C; EM m/e 399 (M*) ; Análisis para: C24H17N0S2 x 0.5 H20 Calculado: C, 70.56; H, 3.43 Encontrado: C, 70.60; H, 4.36; N, 3.35 Etapa b) Ácido 3 -fen?l-2- [4 ' - (2-tiazol-2-ilmetil-benzo [b] -tiofen-3-il) -bifen?l-4-iloxi] -propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-tiazol-2-il-metil-benzo [b] -tiofen-3-il-bifenil-4-ol y (S) - (-) -3-fenil-láct?co de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g y h, y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 85-880°C; EM m/e 547 (M*) ; Análisis para: C33H25N03S2 x 1 H20 Calculado: C, 70.06; H, 4.81; N, 2.48 Encontrado: C, 69.81; H, 4.80; N, 2.68 Ejemplo 31 Ácido (2S ) - 2 - [4 ' -bencil - furo [2. 31 piridin-3 - il ) -bifenil -4 -iloxil -3-fenil -propiónico Etapa a) 4 ' - (2 -bencil -furo [2.3-bl piridin-3-il) -bifenil-4 -ol Se prepara el compuesto del título a partir de 3-bromo-2-bencil-furo [2, 3-b] piridina sustancialmente de la misma manera a la descrita en el ejemplo 2, etapas e y a y en el ejemplo 1, etapa d, y se obtiene como un sólido blancuzco, p.f. 185-186°C; EM m/e 386 (M*) ; Análisis para: C26H19N02 x 0.4 H20 Calculado: C, 81.18; H, 5.19; N, 3.64 Encontrado: C, 81.18; H, 5.14; N, 3.47 Etapa b) Sal de potasio del ácido (2S) -2- [4- (2-bencil-furo [2.31 -piridin-3-il) -bifenil-4-iloxil -3 -fenil -propiónico Este compuesto se prepara a partir de 4 ' - (2-bencil-furo [2 , 3-b] p?ridin-3-il) -bifenil-4-ol y éster metílico del ácido (R) - (+) -3-fenil-láctico, sustancialmente de la misma manera a la descrita en el ejemplo 1, etapas g-h. En la etapa h, la hidrólisis se realiza con hidróxido de potasio y la remoción de los solventes proporciona el producto deseado. El producto se obtiene como un sólido blancuzco, p.f. 85-88°C EM m/e 593 (M*) ; Análisis para: C33H26N04K x 1.2 H20 Calculado: C, 71.82; H, 4.89; N, 2.39 Encontrado: C, 71.84; H, 4.93; N, 2.13 Ejemplo 32 Sal disódica del ácido (2R) -3-fenil-2- [4 ' - (2-piridin-2-ilmetil-benzo [bl tiofen-3-il) -bifenil -4 -iloxil propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-benzo [b] tiofen-3-il-bifenil-4-ol y piridin-2-carboxaldehído de una manera sustanc almente a la descrita en el Ejemplo 2, etapas e y a y en el ejemplo 30, y se obtiene como un sólido blanco, EM m/e 540 (M-H)*; Análisis para: C33H26N04K x 1 H20 Calculado: C, 72.29; H, 4.81; N, 2.41 Encontrado: C, 72.67; H, 4.66; N, 2.41 Ejemplo 33 Ácido (2R) -3-feml-2- [4 ' - (2-p?ridin-2-ilmetil-benzo [bl tiofen-3-il) -bifenil-4-ilox?l -propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' -benzo [b] tiofen-3-?l-bifen?l-4-ol y piridin-2-carboxaldehído de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapas e y a y en el ejemplo 30, y se obtiene como un sólido blanco, EM m/e 540 (M-H)*; Análisis para: C33H27N02s x 0.5 H20 Calculado: C, 76.36; H, 5.09; N, 2.54 Encontrado: C, 776.46; H, 5.14; N, 2.29 Ejemplo 34 (2-benc?l -benzo fblt?ofen-3-il) -3-bromo-bifenil-4-ol Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-benzo [b] tiofen-3-?l-bifen?l-4-ol de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas e y se obtiene como 2.4 g: de un sólido amarillo claro: p.f. 54-56°C EM m/e 477 (M-H)*; Análisis para: C27H19Br0S Calculado: C, 68.79; H, 4.06; Encontrado: C, 68.37; H, 4.17 Ejemplo 35 4 ' - (2 -bencil -benzo [bl tiofen-3-il) -3 , 5-dibromo-bifenil-4-ol Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' -benzo [b] tiofen-3-il-bifenil-4-ol de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas e y se obtiene como 4.7 g de un sólido amarillo claro: p.f. 59-61°C EM m/e 548 (M*) ; Análisis para: C27H18Br20S Calculado: C, 58.93; H, 3.30; Encontrado: C, 59.21; H, 3.57 Ejemplo 36 Ácido (2R) -2- [4 ' -bencil-benzo fbl tiofen-3-il) -3-bromo-bifenil-4-iloxil -3-fen?l-prop?ónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'- (2-bencil-benzofuran-3-il) -3-bromo y éster metílico del ácido (S) - (3) -fenil-láctico de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido b blanco, p.f. 81-83°C EM m/e 618 (M*) ; Análisis para: C36H27Br03S Calculado: C, 69.79; H, 4.39; Encontrado: C, 69.39; H, 4.40 Ejemplo 37 Ácido (2R) -2- [4 ' -bencil-benzo fbl tiofen-3-il) -3.5-dibromo-bifenil -4 -iloxil -3-fenil -propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'- (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 5-bromo y éster metílico del ácido (S) - (-) -fenil-láctico de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 87-89°C EM m/e 696 (M*) ; Análisis para: CjSH26Br203S Calculado: C, 61.91; H, 3.75; Encontrado: C, 69.99; H, 3.86 Ejemplo 38 Ácido (2R) -2- [4- {2 -bencíl -benzo [bl tiofen-3-il) -4" -metoxi-f1.1 ' :3' .1" 1 terfen?l-4 ' -íloxil -3 -fenil -propiónico Se prepar.. el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -4 "-metoxi- [1,1' ;3 ' ,3"] terfenil-4' -ol y éster metílico del ácido (S) - (3) -fenil-láctico de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene co o un sólido blanco, p.f. 82-84°C EM m/e 645 (M+H)*; Análisis para: C43H3404S Calculado: C, 79.85; H, 5.30; Encontrado: C, 97.67; H, 5.79 Ejemplo 39 Ácido [4 ' - (2-bencil-benzo [bl tiofen-3-il) -3.5-dibromo-bifenil-4-iloxil acético Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-bencil-benzo [b] tiof en-3 - il ) -3 , 5-dibromo-bif enil-4 -ol y bromoacetato de metilo, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapas g y se obtiene como un sólido blancuzco, p.f. 183-185°C EM m/e 606 (M*) ; Análisis para: C29H30Br2O3S Calculado: C, 57.26; H, 3.31; Encontrado: C, 57.42; H, 3.53 Ejemplo 40 Ácido [4 ' - (2 -bencíl-benzo fbl tiofen-3-il) -3-bromo-bifenil-4-iloxil acético Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3-bromo-bifenil-4-ol y bromoacetato de metilo, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapas g y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 150-152°C EM m/e 528 (M*) ; Análisis para: C2sH20Br2O3S Calculado: C, 65.79; H, 4.00; Encontrado: C, 65.50; H, 4.29 Ejemplo 41 Ácido (2S) -2- [4 ' -bencil-benzo [bl -tiofen-3-il) -3.5-dibromo-bifenil-4 -iloxil -4-fenil-butírico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'- (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 5-dibromo-bifenil-4-ol y éter metílico del ácido (R) - ( - ) -2-hidroxi-4-fenilbutírico de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 85-87°C EM m/e 709 (M-H)*; Análisis para: C,7H20Br203S Calculado: C, 62.37; H, 3.96; Encontrado: C, 62.03; H, 4.06 Ejemplo 42 Ácido 4- [4 ' - (2-bencil-benzo fbl tiofen-3-il) -3-bromo-bifenil-4-iloxi-butírico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3-bromo-bifenil-4-ol y éster metílico del ácido 4-bromobutírico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapa g y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 135-137°C EM m/e 555 (M-H)*; Análisis para: C31H25Br03S x 0.3 H20 Calculado: C, 66.01; H, 4.54; Encontrado: C, 66.13; H, 4.78 Ejemplo 43 Ácido (2R) -2- [4 ' - (2 -bencil -benzo [bl -tiofen-3-il) -3.5-dibromo-bifenil-4 -iloxil -4- (1.3 -dioxo- 1.3-dihidro-isoindol-2-il) -butírico Etapa a) Éster metílico del ácido (2R) -2- [4- (2-bencil-benzo [bl tiofen-3-il) -3, 5-dibromo-bifenil-4-iloxil -4- (1, 3-dioxo-1 , 3 -dihidro- isoindol -2 -il) -butírico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 5-dibromo-bifenil-4-ol y éster metílico del ácido (S) - (+) -a-1, 3-dioxo-2-isoindolinbutírico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapa g y se obtiene como un sólido amarillo claro (1.2 g, 83% de rendimiento) EM m/e 793 (M*) ; Etapa b) Ácido (2R) -2- ¡ ' - (2-bencil-benzo [bl tiofen-3-il) -3 , 5-dibromo-bifeml-4-?loxil -4- (1.3 -dioxo-1 , 3 -dihidro-isoindol -2-il) -butírico Se agrega yoduro de trimetilsililo (0.29 ml, 2.07 mmoles) en una mezcla del éster metílico del ácido (2R)-2-[4r-(2-bencil-benzo [b] -tiofen-3 -il) -3, 5-dibromo-bifenil-4-iloxi] -4-(1, 3-dioxo-l, 3-dih?dro-isomdol-2-il) -butírico (1.1 g, 1.38 mmoles) y 10 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 24 horas. Se agregan 0.29 ml adicionales de yoduro de trimetilsililo y la mezcla se agita durante 48 h, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con bisulfito de sodio acuoso y se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc 2:1) proporciona un sólido blanco (0.92 g, 94% de rendimiento) : p.f. 113-115°C EM m/e 778 (M-H)*; Análisis para: C39H27Br2N05S Calculado: C, 59.94; H, 3.48; N, 1.79 Encontrado: C, 59.98; H, 3.77; N, 1.74 Ejemplo 44 Ácido N-í (3R) -3- [4 ' -benc l-benzoíbl tiofen-3-il) -3.5-dibromo-bifenil-4-iloxil -3-metoxicarbonil-propill -ftálmico Se agregan 0.01 g de carbonato de potasio a una mezcla del éster metílico del ácido (2R) -2- [4 ' - (2-bencil-benzotb] -t?ofen-3-?l) -3, 5 -dibromo-bifenil -4 -iloxi] -4- (1,3-dioxo-1, 3-d?h?dro-?soindol-2-il) -butírico (0.5, 0.063 mmoles) , 10 ml de alcohol metílico y 0.5 ml de agua. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte en agua, se acidifica con HCl 2 N y se extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice acida (hexanos/EtOAc 4:1) proporciona un sólido blanco (0.32 g, 63% de rendimiento): p.f. 95-97°C EM m/e 811 (M*) ; Análisis para: C10H31Br2N06S Calculado: C, 59.04; H, 3.81; N, 1.72 Encontrado: C, 58.43; H, 4.09; N, 1.59 Ejemplo 45 Ácido N-( (3R) -3- [4 ' - (2-benc?l-benzorbltiofen-3-il) -3 , 5-dibromo-bifenil-4-ilox?] -3-carbox?-propill ftálico Se agrega hidróxido de sodio (2 N, 5.0 ml) a una mezcla del éster metílico del ácido (2R) -2- [4 ' - (2-bencil-benzo [b] -t?ofen-3-?l) -3, 5 -dibromo-bifenil -4 -iloxi] -4- (1,3-dioxo-1, 3-dih?dro-?soindol-2-il) -butírico (1.0 g, 1.26 mmoles), 10 ml de alcohol metílico y 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se vierte en agua, se acidifica con HCl 2 N y se -extrae con éter etílico. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04. La evaporación y purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice acida (hexanos/EtOAc, 2:1) proporciona un sólido blanco (0.82 g, 74% de rendimiento): p.f. 130-132°C EM m/e 797 (M*) ; Análisis para: C39H. Br2N06S Calculado: C, 58.59; H, 3.66; N, 1.75 Encontrado: C, 58.20; H, 3.97; N, 1.67.

Ejemplo 46 Ác i do ( 2R ) - 2 - [4 - ( 2 -bencil -benzo [bl tiofen-3 - il ) -4 " -cloro-fl . 1 ' . 3 ' , 1 " 1 terfen?l -4 ' - iloxil -3 - fenil -propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-bencil-benzo [b]tiofen-3-il) -4" -cloro [1, 1 ' ;3 ' , 1" -terfenil] -4-ol y éster metílico del ácido (S) - (-) -3-fenilacético, de una manera sustancialme.ite a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 85-87°C EM m/e 649 (M-H)*; Análisis para: C42H11C103S x 1.2 H20 Calculado: C, 79.97; H, 5.00; Encontrado: C, 74.74; H, 4.84 Ej emplo 47 Ácido (2S) -2- [4 ' -benc?l-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -4-fenil -butírico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-?l) -bifenil-4-ol y éster metílico del ácido (2R) - (-) -2-h?drox?-4-fenilbutírico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 152-154°C EM m/e 537 (M-H)*; Análisis para- C37H310, Calculado: C, 82.50; H, 5.61; Encontrado: C, 82.26; H, 5.56 Ejemplo 48 Ácido (2R) -2- [4 ' - (2-benc?l-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxil -4-(1 , 3-dioxo-l , 3 -d?h?dro-?so?ndol-2-il) -butírico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-bencil-benzofuran-3 ll) -bifen?l-4-ol, y éster metílico del ácido (S) - (+) -a-1, 3 -d?oxo-2-?soindolinbutírico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapa g y se obtiene como un sólido amarillo, p.f. 182-184°C EM m/e 606 (M-H)*; Análisis para : C39H29N06 Calculado : C, 76 .40 ; H, 4 . 87 ; Encontrado : C , 76 . 43 ; H, 5 . 00 Ejemplo 49 Ácido (2R) -2- [4 ' - (2-benc?l-benzofuran-3-il) -3.5-bifenil-4-iloxil -3-fen?l-prop?ón?co Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-?l) -3 , 5-d?bromo-bifenil-4-ol, y éster metílico del ácido (R) - (+) -3-fenil-láctico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 90-92°C EM m/e 679 (M-H)*; Análisis para: C rH26Br204 Calculado: C, 63.36; H, 3.84; Encontrado C, 63.67, H, 3.86 Ejemplo 50 Ácido (2R) -2- [4 ' - (2-benc?l-benzofuran-3-il) -3-bromo-bifenil-4-iloxil -3-fen l-proOión?co Se prepara el compuesto del título a partir de 4'- (2-bencil-benzofuran-3-?l) -3-d?bromo-bifenil-4-ol, y éster metílico del ácido (R) - (+) -3-fenil-láctico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 80-82°C EM m/e 601 (M-H)*; Análisis para: C3oH27Br04 Calculado: C, 71.65; H, 4.51; Encontrado: C, 70.87; H, 4.55 Ejemplo 51 Ácido (2R) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -3 , 5-dibromo-bifenil-4-ilox?l -4 -metil -pentanoico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'- (2-bencil-benzofuran-3 -íl) -3 , 5-bromo-bifenil-4-ol, y éster metílico del ácido (S) - ( - ) hidroxiisocaproico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 81-83°C EM m/e 645 (M-H)*; Análisis para: C33H28Br204 Calculado: C, 61.13; H, 4.35; Encontrado: C, 61.30, H, 4.06 Ejemplo 52 Ácido 2- f4 ' - (2-benc l-benzofuran-3-il) -3 , 5-dibromo-bifenil -4-iloxil -hexanoico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-bencil-benzofuran-3 íl) -3 , 5-bromo-bifenil-4-ol, y DL-2- hidroxicaproato de etilo, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 75-76°C EM m/e 645 (M-H)*; Análisis para: C33H28Br204 Calculado: C, 61.13; H, 4.35; Encontrado: C, 61.27; H, 4.23 Ejemplo 53 Ácido (2S) -2- [4 ' - ( 2 -bencil -benzofuran-3 -il) -3.5-dibromo-bifenil-4-?lox?l -butírico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-?l) -3, 5-bromo-bifenil-4-ol, y (S)-(-)-hidroxibutirato de ter-butilo, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blanco, p.f 79-80°C EM m/e 617 (M-H)*; Análisis para: C H38Br204 Calculado: C, 60.02; H, 3.90; Encontrado: C, 60.41, H, 3.80 Ejemplo 54 Ácido ( 2S ) - 2 - [4 ' - ( 2 -bencil -benzofuran- 3 -il ) - 3 . 5 -dibromo-bifenil-4-?loxil -octanoico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'- (2-bencil-benzofuran-3-il) -3 , 5-bromo-bifenil-4-ol, y (R)-2-hidroxioctanoato de ter-butilo, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 72-74°C EM m/e 673 (M-H)*; Análisis para: C,5H32Br204 Calculado: C, 62.15; H, 4.77; Encontrado: C, 62.01; H, 4.71 Ejemplo 55 Ácido (2S) -2 - [4 - (2-benc?l-benzofuran-3-il) -4 " -metoxi -fl.1 ' .3' ,l"lterfeml-4' -iloxil -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bencil-benzofuran-3 ll) -4" -metoxi- [1, 1 ' ;3, 1"] terfenil-4-ol y éster metílico del ácido (S) - ( -) 3-fenil-láctico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 73-75°C EM m/e 629 (M-H)*; Análisis para: C43H ,05 x 0.5 H20 Calculado: C, 80.73; H, 5.51 Encontrado: C, 80.45; H, 5.32 Ejemplo 56 Ácido [4- f2-bencil-benzo fbl -tiofen-3-il) -5' -bromo-3" .4"-dimetoxi [1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " -terfenill -4 ' -iloxil -acético Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-bencil-benzo [b [] -t?ofen-3-il) -5 -bromo- 3",4"-dimetoxi-[1, 1 ' .3 ' , 1"] erfen?l-4 ' -ol y bromoacetato de metilo, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 21, etapa g y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 103-105°C EM m/e 663 (M-H)*; Análisis para: Cj7H29Br05S Calculado: C, 66.77; H, 4.39; Encontrado: C, 66.7 , H, 4.30 Ejemplo 57 Ácido [4- (2-bencil-benzo[bl -tiofen-3-il) -5' -bromo -3 " -metoxi [1.1' : 3 ' .1" -terf enill -4 ' -il) oxil acético Se prepaia el compuesto del título a partir de 4'- (2-bencil-benzo [b [¡ -tiof en-3-il) -5-bromo-3"-metoxi-[1, 1 ' .3 ' , 1"] terf en?l-4 ' -ol y bromoacetato de metilo, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapa g y se obtiene come un sólido blanco, p.f. 88-90°C EM m/e 633 (M-H)*; Análisis paia: C H 7Br04S Calculado: C, 68.03; H, 4.28; Encontrado: C, 66.75, H, 4.18 Ejemplo 58 Ácido f [3.3-d?metox?-5- \4- [2 -fenilmetil) bencil -benzo fbl -tiofen-3-il)-fl,l':3', 1" -terf enil 1 -4-il)oxil -acético Se prepara el compuesto del título a partir de 3,3"-dimetoxi-5'-{4- [2- (fenil-metil)benzo[b]tien-3-il]fenil}-1, 1 ' ;3 ' , 1" -terf enil] -2-ol y bromo acetato de metilo, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 21, etapa g y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 83-85°C EM m/e 661 (M-H)*; Análisis para: C43H- 05S x 0.8 H20 Calculado: C, 76.26; H, 5.30; Encontrado: C, 76.35; H, 5.07 Ejemplo 59 Ácido [4- (2-benc?l-benzo fbl -tiofen-3-il) -4 "-metoxi [1,1' ;3 ' , 1"-terfenil] -4 ' - íl) oxil -acético Se prepara el compuesto del título a partir de 4'- (2-bencil-benzo [b] -tiofen-3-il) -4 " -metoxi- [1,1' .3 ' , 1"] terfenil-4 ' -ol y bromoacetato de metilo, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapa g y se obtiene como un sólido blanco, p.f 83-85°C EM m/e 555 (M-H)*; Análisis para: C36H2g04S x 1 H20 Calculado: C, 75.24; H, 5.26; Encontrado: C, 75.56; H, 5.03 Ejemplo 60 Ácido de f4-(2-bencil-benzo[bl-tiofen-3-il)-3".4"-dimetoxi [1,1' ; 3 ' , 1 " -terfenill -4 ' -il) oxil -acético Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bencil-benzo [b] -tiofen-3-il) -3" ,4"-dimetoxi-[1, 1 ' .3 ' , 1"] terfen?l-4 ' -ol y bromoacetato de metilo, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapa g y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 95-97°C EM m/e 585 (M-H)*; Análisis para: C37H 05S x 0.8 H20 Calculado: C, 73.93; H, 5.30; Encontrado: C, 73.96; H, 4.98 Ejemplo 61 Ácido f4- (2-benc?l-benzo fbl tiofen-3-il) -3" ,4" , 5" -trimetoxi -fl, 1 ' :3 ' , l"-terfen?l1 -4 ' -ll) oxil -acético Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-bencil-benzo [bj - iof en-3 -il) -2" , 3" ,4" -trimetoxi-[1, 1 ' .3 ' , 1 "] terf en?l-4 ' -ol y bromoacetato de metilo, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapa g y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 93-94°C EM m/e 615 (M-H)*; Análisis para. C3EHj206S x 1.0 H20 Calculado: C, 71.90; H, 5.40; Encontrado: C, 72.12; H, 5.14 Ejemplo 62 Ácido [4- (2-benc?l-benzo[b1 -tiofen-3-il) - [1,1' ;3 ' . l"-terfenil-4 ' -il) oxil acético Se prepara el compuesto del título a partir de 4'- (2-bencil-benzo[b]- ?ofen-3-il)-l,l';l"terfenil-4'-ol y bromoacetato de metilo, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapa g y se obtiene como un sólido blanco, p f. 88-90°C EM m/e 525 (M-H)*; Análisis para: C35H-,03S x 0.3 H20 Calculado: C, 79.01; H, 5.04; Encontrado: C, 79.10: H, 4.92 Ejemplo 63 Ácido 4- [4 ' - (2-benc?l-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloximetill -benzoico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-bencil-benzo[b] -tiofen-3-il) -4 "-metoxi- [1,1' ; 3' , 1"] terfenil-4 ' -ol y bromoacetato de metilo, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 2, etapa g y se obtiene como un sólido blanco, p.f. 208-210°C EM m/e 509 (M-H)*; Análisis para: C35H- 0, Calculado: C, 81.47; H, 5.20; Encontrado: C, 81.41; H, 5.24 Ejemplo 64 Ácido (2R) -2- [4 ' -bencil-4 , 5-dimetil-tiofen-3-il) -bifenil-4-iloxil -3-fenil-prooiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'- (2-bencil-4 , 5-dimetil-t?ofen-3-il) -bifenil-4-ol y éster metílico del ácido (S) - ( - ) -3-fenil-láctico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 29, y se obtiene como un sólido blancuzco, p.f. 142-144°C EM m/e 517 (M-H)*; Análisis paia: C H3,03S Calculado: C, 78.73; H, 5.83; Encontrado: C, 78.06; H, 5.68 Ejemplo 65 Ácido ( 2R) - 2 - 14 ' - ( 2 -bencil -benzofuran- 3 - il ) - 3 . 5 -dimetil -bifenil -4 - iloxi ] - 3 - fenil - propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-?l) -3, 5-dimetil-bifenil-4-ol y éster metílico del ácido (R) - (+) -3-fenilacético, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido blancuzco, p.f. 68-70°C EM m/e 551 (M-H)*; Análisis para: C38H3204 Calculado: C, 82.58; H, 5.84; Encontrado: C, 80.67; H, 5.90 Ejemplo 66 Ácido (2R) -2- [4 ' -2- (benzo?l-benzofuran-3-il) -3-nitro-bifenil-4-iloxil -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-benzoil-benzofuran-3-?l) -3-n?tro-bifenil-4-ol y éster metílico del ácido (S) - (-) -3-fenilacético, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido amarillo EM ,n/e 584 (M-H)*; Análisis para- C36H, N07 x 0.5 H20 Calculado: C, 72.97; H, 4.42; N, 2.36 Encontrado C, 72.67; H, 4,25; N, 2.39 Ej emplo 67 Ácido (2R) -2- f 4 ' - [2-hidroxi-fenil-metil) -benzofuran-3-il) -3-nitro-bifenil-4-?loxil -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4 ' - (2-hidroxi- fenil -metil ) -benzofuran-3 -il) -3-nitro-bifenil-4-ol y éster metílico del á"ido (S) - (-) -3-fenil-láctico, de una manera sustancialmente a a descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un sólido café, p.f. 121-125°C EM m/e 584 (M-H)*; Análisis para: C35H,-N07 x 0.75 H20 Calculado: C, 72.17; H, 4.79; N, 2.34 Encontrado: C, 72.25; H, 4.80; N, 2.16 Ejemplo 68 Ácido (2R) -2- Í4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -3-nitro-bifenil-4-iloxil -3-fenil-propiónico Etapa a) 4- (2-benc-lbenzofuran-3-il) -3-nitro-bifenil-4-ol Nitrato ae hierro (III) nanohidratado (8.04 g, 19.9 mmoles) se agrega a una solución de 4- (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifen?l-4-ol C 8 g, 18.1 mmoles) en 80 ml de etanol absoluto, y la mezcla se calienta a 45°C durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en HCl 0.1 N y se extrae con acetato de etilo tres veces. Los extractos se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea EtOAc 10%/éter de petróleo proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo, p.f. 75°C EM m/e 420 (M-H)*; Análisis para C,,H NO, . 0.5 H20 Calculado: C, 75.34; H, 4.68; N, 3.25 Encontrado C, 75 6; H, 4.51; N, 3.11.

Etapa b) Ácido (2R) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -3-nitro-bifenil-4-?lox?l -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 4'-(2-bencil-benzofuran-3 -íl) -3 -nitro-bifenil-4-ol y éster metílico del ácido (S) ( - ) -3-fenil-láctico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas g-h y se obtiene como un solido café claro, p.f. 77-82°C EM m/e 587 (M*) ; Análisis para- C_6H NO x 1 H20 Calculado: C, 73.59; H, 4.97; N, 2.38 Encontrado C, 73 89; H, 4.99; N, 2.29 Ejemplo 69 Sal de sodio del ácido (2R) -2- [4 ' - (3-bencil-3H-imidazol [4 , 5-blpirid?n-2-?l) -b?feml-4 -íloxil -3-fenil-propiónico Etapa a) bencil- (3-n?tro-p?pdin-2-il) -amina A una solución agitada de 2-cloro-3-nitropiridina (10 g, 63.1 inmoles j en 100 ml de tolueno se agrega en una porción bencilamma (13 5 g, 126 mmoles) y se establece a reflujo durante la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtia El solvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía instantánea (EtOAc 10%/éter de petróleo) lo que proporciona el compuesto del título como sólido amarillo, p f 78°C EM m/e 229 (M*) ; Análisis para C F N302 Calculado: C, 62.87; H, 4.84; N, 18.33; Encontrado C, 63 15; H, 4.74; N, 18.28.

Etapa b) bencíl -pindin- 2 , 3-d?amina Una soluc-ón de bencil-3-nitro-piridin-2-il-amina (3.34 g, 30 "* mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidratado (24.6 g, 109.1 mmoles) en 100 ml de EtOAc se somete a reflujo durante 2 horas, La leacción se enfría a temperatura ambiente, se suspende cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado (hasta que es básica) se diluye con 350 ml de EtOAc, se agita durante la noche y se filtia El filtrado bifásico se separa y la fase acuosa se extiae cci EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO,) y se concentran. La purificación por cromatografía instantánea (40%-50% de EtOAc/éter de petróleo) proporciona el compuesto del título como un sólido rojo claro, p.f. 88°C EM m/e 2C0 (M+H)*; Análisis para C 2H N Calculado: C, 72.33; H, 6.58; N, 21.09; Encontrado: C, 72.23; H, 6.68; N, 21.42.

Etapa c) 3 -bencil -1 , 3 -dihidro- imadazo [4.5-bl piridin-2-ona Se agrega cloroformiato de etilo (3.34 g, 30.7 mmoles) a una solución de bencilpiridin-2, 3 -diamina (2.78 g, 14.0 mmoles) en 70 mi de cloroformo y la mezcla se somete a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se lava con NaHC03 acuosa y agua, y se evapora a sequedad. El residuo se somete a cromatografía en columna en gel de sílice. La elución con EtOAc 50%/cloroformo proporciona un agente café (una mezcla de compuestos mono y bis-etoxicarboxilados . Una solución de este aceite en 15 ml de etanol absoluto se agrega a una solución de 10 mmoles de etóxido de sodio en 15 ml de etanol absoluto, y la mezcla se somete a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción ae concentra in vacuo. El residuo se diluye con agua, se neutraliza con HCl 2 N y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua, se seca sobre MgS04 y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea (20%-40% de EtOAc/éter de petróleo) proporciona el compuesto del título como un sóliao naranja, p.f. 172°C EM m/e 225 (M*) ; Análisis para. C¡3H, NO: Calculado: C, 69.32; H, 4.92; N, 18.65; Encontrado: C, 69.08, H, 5.01; N, 18.00.

Etapa d) 3-benc?l-2- (4 ' -metox?-bifenil-4-il) -3H-imidazo [4.5-bl piridina Se agrega pentacloruro de fósforo (0.92 g, 4.44 mmoles) a una suspensión en reflujo de 3-bencil-l, 3-dihidro-imidazo [ , 5-b] p?r?dm-2-ona (1.90 g, 4.44 mmoles) en 15 ml de oxicloruro de fósforo. La mezcla se somete a reflujo durante 12 horas. El solvente después se remueve bajo presión reducida. El residuo se trata con agua y se vuelve básico con hidróxido de sodio 5 N, con enfriamiento externo. La solución se extrae con acetato de et-io y se lava con salmuera y se seca sobre MgS04 y se concentia El residuo se purifica por cromatografía instantánea (20%-30% de EtOAc/éter de petróleo) y se utiliza en la siguiente etapa.

Etapa e) La haloi -dazopipdina anterior (0.423 g, 1.74 mmoles) y tetrakis- (tpfenilfosfina)paladio (0) (100 mg, 0.09 inmoles) se disuelve en una cantidad mínima de 1,2-dimetoxietano y se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega ácido 4'- metoxi-b?fenil-4-borónico (0.61 g, 1.91 mmoles), seguido por carbonato de sodio acuoso (2 M, 3.5 ml) . La mezcla se somete a reflujo durante 12 horas, se diluye con agua y se extrae con cloruro de metileno y se seca sobre MgS04 y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea (5%-10% de EtOAc/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 159°C EM m/e 391 (M*) ; Análisis para: C26H2_N30 Calculado: C, 79.77; H, 5.41; N, 10.73; Encontrado: C, 79.48; H, 5.50; N, 10.80.

Etapa f) Sal de sodio del ácido (2R) -2- [4 ' - (3-bencil-3H-imidazol Í4 , E -bl c?r?dm-2-il) -bifenil-4- iloxil -3-fenil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido (S) - ( - ) -3-fenil-láctico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas d y g-h y se obtiene como un sólido blanco, EM m/e 5 4 (M-H)*; Análisis para: C34H- N 03Na Calculado: C, 72.20; H, 5.15; N, 7.43 Encontrado: C, 72.53; H, 5.02; N, 7.38 Ejemplo 70 Ácido (2S) -2- í ' - ' 1-benc l - lH-bencimidazol- -il) -bifenil -4-iloxil -3 - fen l -pro ónico Se prepara el compuesto del título a partir de 3-bencil-2-cloro-lH-bencimidazol y ácido 4-metoxi-bifenil-4 ' -borónico de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 69, etapa e se obtiene como un sólido blanco, p.f. 208°C EM m/e 391 ( +H)*; Etapa b) Ácido '2S) -2- [4 ' - (l-bencil-lH-bencimidazol-2-il) -bifenil-4 -ílox l -3-,.. íil-propiónico Se prepara el compuesto del título a partir de 1-bencil-2- (4 ' -metoxi b?fen?l-4-?l) -3H-imidazo [4, 5--b] piridina y éster metílico del ácido (S) - (-) -3-fenil-láctico, de una manera sustancialmente a la descrita en el Ejemplo 1, etapas d y g-h se obtiene como un sólido amarillo claro, p.f. 254°C EM m/e 523 (M-h) *, Análisis para C K NO, x 0.6 H20 Calculado: C, 78.52; H, 5.45; N, 5.24 Encontradc C, 78 01; H, 5.38; N, 5.15 Ejemplo 71 Sal disódica del cido (2S) -2- [4 ' - (5-acetil-tiofen-2-il) -bifenil-4 -ílo <?l -3 f nil-propiónico Se prepa: a el compuesto del título a partir de 4 ' - (5-acetil-tiofen-2-?l -b?fen?l-4-ol y éster metílico del ácido (R) - (-) -3-fen?l-lact?co, de una manera sustancialmente a la descrita en el Eierplo 1, etapas d y g-h, y se obtiene como un sólido amanllo, EM p/e 443 (M+H)*; Análisis para C27H O SNa Calculado: C, 69.14; H, 4.62; N, 4.62 Encontrado C, 69 09 H, 4 78 Se prepararon los siguientes compuestos sustancialmente de la misma manera a la descrita en los ejemplos l 71 2-bromo-3- (4 ' metoxi-bifen?l-4-?l) -benzofuran 4 ' - (2-bromo-benzofuran-3-?l) -b?fen?l-4-ol 2-but?l 3 '4' meto i bifenil -4 -il) -benzofuran 1- [3- (4 ' -metoxi-bifeml-4-?l) -benzofuran-2-?l] -butan-1-ona [3- (4 ' -hidroxi-bifen_l-4-?l) -benzofuran-3 -ll] -femlmetanona 4 ' -benzo [o' tiofe i _l-b?fen?l-4-ol 3-(4'-metox?-b?fen?l 4-?l) -benzo [b] tiofeno 4 ' - (2 -butll -benzo [b] t?ofen-3-?l) -bifen?l-4-ol 4 ' - (2-bencil-benzo ib] tiofen-3-il) -bifenil-4-ol [3- (4 ' -hidroxi-bifenil-4-il) -benzo [b] tiofen-2 -il] - fenil -metanona (4 -fluoro-fenil) - [3- (4 ' -metoxi-bifenil-4 -il) -benzo [b] tiofen-2-il] -metanol 2- (4-fluoro-bencil) -3- (4 ' -metoxi-bifenil-4-il) -benzo [b] tiofeno 4 ' - (2 -hidroxi- (4 -metoxi- fenil) -metil] -benzo [b] tiofen-3 -il) bifenil-4 -ol 1- [3- (4 ' -hidroxi -bif nil -4- il) -benzofuran- -il] -etanona 4 ' - [2- (4-metoxi-benc?l) -benzo [b] tiofen-3-il] -bifenil-4-ol 4'- (2-etil -benzofuran- 3 -il) -bifenil-4 -ol éster etílico del ácido 2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -propiónico 4 ' - [2- (3 , 4-dimetox?-bencil) -benzotiofen-3-il] -bifenil-4-ol 4 ' - [2- (2 , 4- dimetoxi-eencil) -benzotiofen-3- il] -bifenil- -ol 3- (4 ' -metoxi-b?fen?l-4-il) -tiofen-2-carboxaldehído 4- [3- (4 ' -h?drox?-b?fen?l-4-il) -benzo [b] iofen- 2 -ilmetil] -bencen- 1, 2 -diol 4'- [2- (2, 2-dimetil-benzo [1,3] dioxo-5 -ilmetil) -benzotiofen-3-il) -bifen?l-4-ol [3- (4-metox?-b?fen?l-4-il) -tiofen-2-il] -fenil-metanol 2-benc?l-3- (4 ' -metoxi-bifen?l-4-il) -tiofeno 4 ' - (2-tiazol-2-?lmet?l-benzo [b] tiofen-3-il) -bifenil-4-ol 4 ' - [2- (4-h?drox? bencil) -benzo [b] tiofen-3-il] -bifenil-4-ol 2 -bencil-3 - (4 ' metcyi -b?fen?l-4-?l) -furo [2, 3-b) piridina 4- ' (2-benc?l-furo [2 , 3-b] p?pdin-3-il) -bifenil- -ol 4,4"-dimetox?-5 ' - i - [2- (fenilmetil) benzo [b] tiofen- 3 -il] fenil] ) [1,1' ;3' ,1-terfer?i] 2 ' -ol 4-(2-benc?l-benzo?b]t?ofen-3-il) -5'-bromo-4"-metoxi-[1,1' ,3' ,1"] -terfeml-4' -ol 4 ' - ( 2 -bencil -benzo [b]tiofen-3-il)-3, 5-diyodo-bifenil-4-ol 4 ' - (2 -bencil-benzofuran-3 -ll) -3 , 5-dibromo-bifenil-4-ol 4 ' - (2 -bencil -benzofuran-3 -il) -3-bromo-bifenil-4-ol Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I, caracterizado porque tiene la estructura en donde B es carbono o nitrógeno; D es oxígeno, azufre o nitrógeno; E es carbono o nitrógeno; Y es un enlace, metileno, CÍO) o CH(OH); R1 es alquilo que contiene 1 a 12 carbonos, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 7-15 átomos de carbono, halógeno, carboxaldehído, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, 2, 2-d?metil-l-benzodioxol, Het-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono, o arilo de 6-10 átomos de carbono, el cual está mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, trifluorometilo o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; G es oxígeno, azufre o nitrógeno; R2 y R2a son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno o trifluorometilo; R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, nitro, auno, carboalcoxi, carbamida, carbamato, urea, alquilsulfoamida, arilsulfoamida, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono -NR1 (CH2) „C02H, pirrolidinona, un anillo heterocíclico que contiene 5 a 7 átomos en el anillo que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre, o arilo de 6-10, átomos de carbono mono-, di- o trisustituido con trifluorometilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CH(Rß)R9, -C(CH2)nR10, -C(CH3)2C02R10, -CH(R8) (CH2) nC02R10 , -CH(R8)C6H4COR10 R6 es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono ; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 6-12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, ácido ftálico, o Q-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono; Q es Cf es oxígeno, azufre o nitrógeno; R9 es -C02R12, -CONHR12, tetrazol, -P03R12; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 7-15 átomos de carbono o aralquilo de 7-15 átomos de carbono ; R12 es hidrógeno, alquilo, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 7-15 átomos de carbono; m = 1-3; n es = 1-6; con la condición de que cuando R1 es halógeno, Y es un enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en donde B es un carbono o nitrógeno ; D es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (4 ' -benzofuran-3 -il-bifenil-4-iloxi) -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido 2-(4'-benzofuran-3-il-bifenil-4-iloxi) -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [4'-(2-bromo-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido 2- [4 '-(2-bromo-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4'-(2-butil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [4 '-(2-butil -benzofuran- 3 -il) -bifenil-4-iloxi) -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido 2-[4'-(2-butil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido 2-[4'-(2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3 -fenil -propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido 2- [4 '-(2-butil-benzo [b) tiofen-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido 2- [4 '-(2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido 2-[4'-(2-benzoil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-íloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'-(2-bencil-benzofuran-3 -il) -bifenil-4 -iloxi] -3 -fenil -propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2S)-2-[4'-(2 -bencil-benzofuran-3 -il) -bifenil-4 -iloxi] -3 -fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la sal trometamína del ácido (2S) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'-(2-bencil-benzofuran-3-íl) -bifenil-4-iloxi] -propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (R)-[4'-(2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil) -4-iloxi] -fenil-acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-(4'-[2- (4-fluoro-bencil-benzo [b] tiofeno-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenilpropiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-(4'-[2- (4 -metoxi-bencil-benzo [b] tiofeno-3-il) -bifenil-4 -iloxi] -3--fenil -propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [4'-(2-butil-benzo [b] tiofeno-3-il) -bifenil-4-iloxi] -fenil-acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'~ [2- (hidroxi-fenil-metil) -benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenilpropiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es metiléster del ácido (2S) -2- [4 ' - (2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido 2- [4 '-(2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -2-metil-3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'- [2- (3, 4-dimetoxi-bencil) -benzo [b] tiofen-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'-[2- (2, 4 -dimetoxi -bencil) -benzo [b]tiofen-3-il] -bifenil -4-iloxil] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R) 2-{4'-[2- (2, 2 -dimetil -benzo [1,3] dioxo] -5 -ilmetil) -benzo [b] tiofen-3-il ) bifenil-4 - iloxi] -3 -fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'-[2- (3 , 4 -dihidroxi -bencil) -benzo [b] tiofen-3-il) -bifenil -4-iloxi] -3 -fenil -propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'-(2-bencil-tiofeno-3-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido 3-fenil-2-[4 ' - (2-tiazol-2-ilmetil-benzo [b] tiofeno-3-il] -bifenil-4-iloxi] -propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el sal disódica del ácido (2R) -3-fenil-2- [4 ' - (2-piridin-2-ilmetil-benzo [b] tiofeno-3-il) -bifenil-4-iloxi] -propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R) -3-fenil-2- [4 ' - (2-piridm-2-ilmetil-benzo [b] tiofen-3-?l) -bifenil- 4-iloxi] -propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2S)-2-[4'- (2 -bencil -furo [2,3] piridin-3-il) -bifenil -4 -iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el 4 ' - (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3-bromo-bifenil-4-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el 4 ' - (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 5-dibromo-bifenil-4-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'- (2 -bencil -benzo [b] tiofen-3-il] -3 -bromo-bifenil -4 -iloxi] -3 -fenilpropiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'-(2-bencil-benzo [b] -tiofen-3-il) -3, 5-dibromo-bifenil-4-iloxi] -3-fenil -propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R) -2- [4- (2 -bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -4 "-metoxi- [1,1' .3 ' ,1"] terfenil-4 ' -iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [(4,4"-dimetoxi-5'-{2- (fenilmetil) benzo [b] tien-3-il] fenil} [1,1' ,-3' ,1"-terfenil-2 ' -il) oxi] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [4- (2-bencil -benzo [b] -tiofen-3-il) -5' -bromo-4" -metoxi [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" -terfenil-4-il) oxi] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [4 '-(2-bencil -benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 5 -dibromo-bifenil -4 -iloxi] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [4'-(2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3-bromo-bifenil-4-iloxi] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2S) - [4 ' - (2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 5-dibromo-bifenil) iloxi] -4-fenil-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido 4- [4 '-(2-bencil-benzo [b] tiofen-3-il) -3-bromo-bifenil-4-iloxi] -butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido N-((3R)-3-[4' - (2-bencil-benzo[b]tiofen-3-il) -3, 5 -dibromo-bifenil -4 -iloxi] -3-carboxi-propil] -ftálamico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido N- ( (R) -3-[4 ' - (2 -bencil -benzo [b]tiofen-3-il)-3, 5 -dibromo-bifenil -4-iloxi] -3-metoxicarbonil-propil] -ftálamico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R) -2- [4-(2 -bencil -benzo [b] tiofen-3-il) -4 "-cloro- [1,1' ;3 ' ,l"terfenil-4 ' -iloxil-3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2S)-2-[4'-(2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloxi] -4-fenil-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'-(2-bencil-benzo [b] -tiofen-3-il) -3, 5-dibromo-bifenil-4-iloxi] -4-(1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'- (2 -bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4 -iloxi] -4- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) -butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2S)-2-[4'-(2 -bencil -benzofuran-3 -il) -3, 5-dibromo-bifenil-4-iloxi] -3-fenilpropiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2S)-2-[_'-(2-bencil-benzofuran-3-il) -3-bromo-bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'-(2 -bencil -benzofuran- 3 -il) -3 , 5 -dibromo-bifenil -4 -iloxi] -4-metilpentanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido 2- [4 '-(2-bencil -benzofuran-3 -il) -3 , 5 -dibromo-bifenil] iloxi] -hexanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2S)-2-[4'-( 2 -bencil -benzofuran- 3 -il) -3 , 5 -dibromo-bifenil -4 -iloxi] -butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2S)-2-[4'-( 2 -bencil -benzofuran- 3- il) -3 , 5 -dibromo-bifenil -4 -iloxi] -octanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2S) -2- [4-(2 -bencil-benzofuran-3-il) -4 "-metoxi- [1,1' ;3 ' ,1"] -terfenil-4 ' -iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [4- (2-bencil-benzo [b] -tiofen~3 -il) -5 ' -bromo-3 " , 4 " -dimetoxi [1, 1 ' ;3 ', l"-terfenil] -4 ' -il) oxi] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [4- (2-bencil-benzo [b] -tiofen-3-il) -5 ' -bromo-3 " -metoxi [1,1' ;3 ' ,1"- terfenil] -4 ' -il) oxi] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [[3,3-dimetoxi-5- [4- [2- (fenilmetil) bencil-benzo [b] -tiofen- 3- il) - [1, 1 ' ;3 ', 1" -terfenil] -4 ' -il) oxi] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [4- (2-bencil-benzo [b] -tiofen-3 -il) -4 " -metoxi [1, 1 ' ;3' ,1 -terfenil] -4 ' -il) oxilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [4- (2-bencil -benzo [b] -tiofen-3-il) -3 " , 4 " -dimetoxi [1,1' ; 3 ' , 1" -terfenil] -4 ' il) oxi] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [4- (2-bencil -benzo [b] -tiofen-3- il) -3" ,4" , 5" -trimetoxi [1,1' ;3 ' , 1" -terfenil] -4 ' il) oxi] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido [4- (2-bencil-benzo [b] -tiofen-3-il) - [1,1' ;3 ' , 1" -terfenil) -4 ' -iDoxi] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido 4- [4 '-(2-bencil-benzofuran-3-il) -bifenil-4-iloximetil] -benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2S)-2-[4'-(1 -bencil- lH-bencimidazol-2-il) -bifenil -4 -iloxil-3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la sal sódica del ácido (2R) -2- [4' - (3-bencil-3H-imidazol [4 , 5-b] piridin-2-il) -bifenil-4-iloxi] -3-fenilpropiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'-(2 -bencil -4, 5-dimetil -tiofen-3 -il) -bifenil -4 -iloxi] -3- fenil -propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'-(2-benzoil-benzofuran-3-il) -3-nitro-bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-[4'-(2 -bencil-benzofuran-3 -il) -3 -nitro-bifenil-4-iloxil-3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2R)-2-(4r-[2- (hidroxi-fenil-metil) -benzofuran-3-il) -3-nitro-bifenil-4-iloxi] -3-fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el ácido (2S)-2-[4'- (2 -bencil -benzofuran- 3 -il) -3 , 5 -dimetil -bifenil -4 -iloxi] -3-fenilpropiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la sal sódica del ácido (2S) -2- [4' - (5-acetil-tiofen-2-il) -bifenil-4-iloxi] -3- fenil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

76. Un método para tratar trastornos metabólicos mediados por resistencia a insulina o hiperglicemia en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero un compuesto de fórmula I que tiene la estructura: en donde B es carbono o nitrógeno; D es oxígeno, azufre o nitrógeno; E es carbono o nitrógeno; Y es un enlace, metileno, C(0) o CH(OH); R1 es alquilo que contiene 1 a 12 carbonos, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 7-15 átomos de carbono, halógeno, carboxaldehído, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, 2, 2-dimetil-l,benzodioxol, Het-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono, o arilo de 6-10 átomos de carbono, el cual está mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, trifluorometilo o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; G es oxígeno, azufre o nitrógeno; R2 y R2a son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno o trifluorometilo; R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, nitro, amino, carboalcoxi, carbamida, carbamato, urea, alquilsulfoamida, arilsulfoamida, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono -NR7 (CH2)mC02H, pirrolidinona, un anillo heterocíclico que contiene 5 a 7 átomos en el anillo que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre, o arilo de 6-10, átomos de carbono mono-, di- o tri-sustituido con trifluorometilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CH(R8)R9, -C(CH2)nC02R10, -C (CH3) 2C02R10, -CH (Rß) (CH-) nC02R10, -CH(R8)C6H4C02Rl°; R6 es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ,- R8 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 6-12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, ácido ftálico, o Q-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono; Q es O C02H W es oxígeno, azufre o nitrógeno; R9 es -C02R12, -CONHR12, tetrazol, -P03R12; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 7-15 átomos de carbono o aralquilo de 7-15 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 7-15 átomos de carbono; m = 1-3; n es = 1-6; con la condición de que cuando R1 es halógeno, Y es un enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

77. Un método para tratar o inhibir diabetes tipo II en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero un compuesto de fórmula I, que tiene la estructura: en donde B es carbono o nitrógeno; D es oxígeno, azufre o nitrógeno; E es carbono o nitrógeno; Y es un enlace, metileno, C(0) o CH(OH); R1 es arilo que contiene 1 a 12 carbonos, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 7-15 átomos de carbono, halógeno, carboxaldehído, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, 2 , 2-dimetil-1, benzodioxol , Het-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono, o arilo de 6-10 átomos de carbono, el cual está mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, trifluorometilo o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; Het es G es oxígeno, azufre o nitrógeno; R2 y Ra son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno o trifluorometilo; R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, nitro, amino, carboalcoxi, carbamida, carbamato, urea, alquilsulfoamida, arilsulfoamida, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono -NR7 (CH2)mC02H, pirrolidinona, un anillo heterocíclico que contiene 5 a 7 átomos en el anillo que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre, o arilo de 6-10, átomos de carbono mono-, di- o trisustituido con trifluorometilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; RB es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CH(R8)R9, -C(CH2)nC02R10, -C (CH3) 2C02R10, -CH (R8) (CH2) nC02R10, -CH(R8)C6H4C02R10' Rs es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 6-12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, ácido ftálico, o Q-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono; es oxígeno, azufre o nitrógeno; R9 es -C02R12, -CONHR12, tetrazol, -P03R12; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 7-15 átomos de carbono o aralquilo de 7-15 átomos de carbono ; R12 es hidrógeno, alquilo, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 7-15 átomos de carbono; m = 1-3; n es = 1-6; con la condición de que cuando R1 es halógeno, Y es un enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

78. Un método para modular niveles de glucosa en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero un compuesto de fórmula I que tiene la estructura. en donde B es carbono o nitrógeno; D es oxígeno, azufre o nitrógeno; E es carbono o nitrógeno; Y es un enlace, metileno, CÍO) o CH(OH); R1 es alquilo que contiene 1 a 12 carbonos, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 7-15 átomos de carbono, halógeno, carboxaldehído, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, 2, 2-dimetil-l,benzodioxol, Het-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono, o arilo de 6-10 átomos de carbono, el cual está mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, trifluorometilo o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; G es oxígeno, azufre o nitrógeno; R2 y R2a son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno o trifluorometilo; R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, nitro, amino, carboalcoxi, carbamida, carbamato, urea, alquilsulfoamida, arilsulfoamida, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono -NR7 (CH2) C02H, pirrolidinona, un anillo heterocíclico que contiene 5 a 7 átomos en el anillo que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre, o arilo de 6-10, átomos de carbono mono-, di- o tri- sustituido con trifluorometilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CH(R8)R9, -C(CH2)„C02R10, -C (CH3) 2C02R10, -CH (R8) (CH2) „C02R10, -CH(Rß)C6H4C02R10; R6 es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-l átomos de carbono, aralquilo de 6-12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, ácido ftálico, o Q-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono ; Q es W es oxígeno, azufre o nitrógeno; R9 es -C02R12, -CONHR12, tetrazol, -P03R12; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 7-15 átomos de carbono o aralquilo de 7-15 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo, arilo de 6-l2 átomos de carbono, aralquilo de 7-15 átomos de carbono; m = 1-3; n es = 1-6; con la condición de que cuando R1 es halógeno, Y es un enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

79. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I que tiene la estructura: en donde B es carbono o nitrógeno; D es oxígeno, azufre o nitrógeno; E es carbono o nitrógeno; Y es un enlace, metileno, CÍO) o CHÍOH); R1 es alquilo que contiene 1 a 12 carbonos, arilo de 6-l átomos de carbono, aralquilo de 7-15 átomos de carbono, halógeno, carboxaldehído, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, 2 , 2-dimetil-l, benzodioxol, Het-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono, o arilo de 6-10 átomos de carbono, el cual está mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, trifluorometilo o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; G es oxígeno, azufre o nitrógeno; R2 y R2a son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno o trifluorometilo; R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, nitro, amino, carboalcoxi, carbamida, carbamato, urea, alquilsulfoamida, arilsulfoamida, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono -NR7 (CH2)mC02H, pirrolidinona, un anillo heterocíclico que contiene 5 a 7 átomos en el anillo que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre, o arilo de 6-10, átomos de carbono mono-, di- o trisustituido con trifluorometilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CH(R8)R9, -C(CH2)„C02R10, -C (CH3) 2C02R10, -CH(R8) (CH-) nC02R10, -CH(Rß)C6H4C02R10; R6 es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 6-12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, ácido ftálico, o Q-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono; es oxígeno, azufre o nitrógeno; R9 es -C02R12, -CONHR12, tetrazol, -P03R12; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 7-15 átomos de carbono o aralquilo de 7-15 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 7-15 átomos de carbono; m = 1-3; n es = 1-6; con la condición de que cuando R1 es halógeno, Y es un enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen la estructura en donde A es (a) o (b) ; B es carbono o nitrógeno; D es oxígeno, azufre o nitrógeno; E es carbono o nitrógeno; Y es un enlace, metileno, C(0), o CH(OR); R1 es alquilo que contiene 1 a 12 carbonos, arilo de 6-12 átomos de carbono, arilalquilo de 7-15 átomos de carbono, halógeno, carboxaldehído, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, 2 , 2-dimetil-l, 3-benzodioxol, Het-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono, o arilo de 6-10 átomos de carbono el cual está mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, trifluorometilo o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; Het es (c) (d) ; G es oxígeno, azufre o nitrógeno; R2 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, nitro, amino, carboalcoxi, carbamida, carbamato, urea, alquilsulfoamida, arilsulfoamida, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, -NR7 (CH2)mC02H, pirrolidinona, un anillo heterociclo que contiene 5 a 7 átomos en el anillo, anillos que tienen 1-3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre, o arilo de 6-10 átomos de carbono mono-, di- o tri-sustituidos con trifluorometilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono; -CH(R8)R9, -C(CH2)nC02R10, -C(CH3)2C02R10, -CH (R8) (CH2) nC02R10, -CH (R8) C6H4C02R10; R6 es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 6-12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, ácido ftálico, o Q-alquilo en donde la porción alquilo contiene 1-6 átomos de carbono; Q es (e) , (f) , (g) o (h) ; W es oxígeno, azufre o nitrógeno; R9 es -C02R12, -CONHR12, tetrazol, -P03R12; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 7-15 átomos de carbono o aralquilo de 7-15 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo, arilo de 6-12 átomos de carbono, aralquilo de 7-15 átomos de carbono; m = 1-3; n es = 1-6; con la condición de que cuando R1 es halógeno, Y es un enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, los cuales son útiles para tratar trastornos metabólicos relacionados con resistencia a insulina o hiperglicemia.