MXPA00010460A - Uso de una composicion adhesiva sobre un iniciador o acelerador de polimerizacion bioactivo - Google Patents

Abstract

Una composición que contiene un monómero adhesivo polimerizable es aplicada sobre un iniciador o acelerador biológicamente activo para la polimerización del monómero. El iniciador o acelerador biológicamente activo es un medicamento que proporciona una actividad terapéutica o medica deseado asícomo la polimerización mejorada del adhesivo.

Description

USO DE UNA COMPOSICIÓN ADHESIVA SOBRE UN INICIADOR O ACELERADOR DE POLIMERIZACIÓN BIOACTIVO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención La invención se relaciona al uso de composiciones de monómero y polímero como adhesivos y selladores biomédicos, y particularmente a su uso junto con materiales bioactivos. 2. Descripción de la Técnica Relacionada Los productos de primer uso para cerrar una herida son suturas quirúrgicas y grapas. Las suturas son reconocidas por proporcionar un soporte de la herida adecuado. Sin embargo, las suturas causan un trauma adicional en el lugar de la herida (la razón es la necesidad de la aguja y sutura de pasar a través del tejido y la necesidad de anestesiar el área herida por medio de la perforación de aguja) y tiempo consumido para ponerlas, y, al nivel de la piel, pueden causar marcas de cierre de herida poco atractivas. Se han desarrollado grapas quirúrgicas que aceleran la aposición de la herida y proporcionan mejores resultados cosméticos. Sin embargo, las grapas quirúrgicas también Ref. 124281 imponen el trauma de la herida adicional y requieren el uso de dispositivos auxiliares y a menudo costosos para posicionar y aplicar las grapas. Las suturas y grapas son especialmente problemáticas en casos pediátricos dónde el paciente puede tener una respuesta de mucho miedo y negarse a cooperar con su colocación, y en casos geriátricos dónde el tejido superficial es más débil y propenso a rasgarse. Como una alternativa para las suturas y grapas quirúrgicas, se han usado adhesivos en el cierre de heridas. Similarmente, se han propuesto adhesivos para el uso en la cubierta y protección de la herida en aplicaciones tópicas como laceraciones superficiales, abrasiones, quemaduras, estomatitis, y otras heridas superficiales abiertas. Un grupo de tales adhesivos son los monómeros de 1,1-etileno disustituido, como las formas monoméricas de a-cianoacrilatos . Para el cierre y la cubierta de heridas se utilizan adhesivos, se han desarrollado mezclas de adhesivos y medicamentos de cianoacrilato. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,684,042 de Greff y colaboradores, describe una composición de cianoacrilato que comprende una cantidad antimicrobialmente eficaz de un agente antimicrobial que contiene yodo. El agente antimicrobial que contiene yodo es dispersabie en la composición de cianoacrilato y no ocasiona polimerización prematura del adhesivo de cianoacrilato (es decir, no inicia la polimerización) . La Patente Norteamericana No. 3,483,870 de Coover, y colaboradores describe el uso de a-cianoacrilato de metilo como un cemento para hueso. El a-cianoacrilato puede mezclarse con antibióticos porque los antibióticos no ocasionan una polimerización temprana (es decir, no actúan como iniciadores de polimerización) o no ocasionan efectos adversos en el proceso curativo. Otro método para tratar o prevenir las infecciones asociadas con las heridas utilizando adhesivos que involucran cubrir un cianoacrilato sobre un medicamento en un lugar de herida. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,580,565 de Tighe y colaboradores describe el uso de un adhesivo para tejido de a-cianoacrilato tópico para formar una barrera protectiva sobre la piel intacta o dañada permitiendo que ocurra el sanado de la piel. La polimerización del adhesivo de a-cianoacrilato se inicia por el contacto con la humedad de la piel y la proteína del tejido. Tighe y colaboradores también describe el uso de adhesivos de a-cianoacrilato como una capa protectiva sobre los medicamentos. El único medicamento ejemplificado por Tighe y colaboradores es la cortisona, que no inicia la polimerización de las composiciones snoméricas de cianoacrilato. Otros también han descrito el uso de adhesivos de cianoacrilato como cubiertas para medicamentos. Por ejemplo, Beasley y colaboradores describen la aplicación de antibióticos, como la vancomicina en polvo o tetraciclina, para una herida, seguida por la protección de la herida con el cianocrilato de isobutilo. Este tipo de tratamiento se describe por mostrar la promesa para el tratamiento de tejidos bacterianamente infectados. (Beasley, J.D. y colaboradores, Effect of Antibiotics and Chemical Adhesives on Infected Wounds, Mil. Med. 136(6) : 566-569, 1971). Sin embargo, ninguno de estos antibióticos actúa para iniciar la polimerización del cianoacrilato. El uso de adhesivos de cianoacrilato para proteger a los agentes bioactivos también se describe en: Miles y colabores, Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathalogy, Vol. 75, No. 3, 397402 (usando acetonida de triamcinolona (Kenalog) o digluconato de clorhexidina (Peridex) como agente bioactivo) ; y Kaufman, R.S., The Laryngoscope, 1974, 793-804 (usando fosfato de sodio de dexametasona (Decadron) como el agente bioactivo) .

La Patente Norteamericana No. 4,669,491 de Weisberg y colaboradores describe el uso de biocidas protegidas por uñas artificiales acrílicas de protección. Las biocidas pueden ser acídicas o fenólícas, pero se seleccionan preferiblemente para no afectar la velocidad de cura o la fuerza de unión de la capa de pegamento. Estos incluyen timol, clorotimol, ácido benzoico, esteres de p-hidroxibenzoato de alquilo, 4- y 6-fenil-2-clorofenilo, carvocrol, hexaclorofeno, nitroforanos, alicina, 2-fenilfenol, ácido bórico, mercuriales, y tales antibióticos como Bacitracin y Griseofulvin, haluros de amonio cuaternarioos como el cloruro de n-alquildimetilbenzilamonio, bromuro de cetilpiridinio, 5-metil-2-isopropil-ciclohexanol, 2-bornanona, cineola, safrola, cloruro de bornilo, 2-fenoxietanol, bencilalcohol y etanol. Las biocidas se aplican a las uñas humanas, entonces protegidas por soluciones que comprenden adhesivo de cianoacrilato. Las biocidas se aplican a las uñas naturales en una solución, y la solución se permite secar, dejando las biocidas activas en las uñas. Las uñas tratadas con biocidas se ponen ásperas con un abrasivo, después se revisten con una solución de cianoacrilato monomérica para formar las uñas artificiale.s . Los monómeros de cianoacrilato son polimerizados • por la adición de una composición de éster de polimetacrilato que contiene un catalizador de peróxido de benzoilo. No hay ninguna sugerencia para seleccionar el monómeros y las biocidas tal que las biocidas afectan la polimerización. Las Patentes Norteamericanas No. 4,764,377 y 4,892,736 de Goodson describen el uso de un agente terapéutico y un adhesivo de cianoacrilato para el tratamiento de enfermedades periodontales . El agente terapéutico se pone dentro de la bolsa periodontal, después se protege por un sistema de mantenimiento mecánico (que puede ser de la forma de una capa de una película adhesiva, como n-butilcianoacrilato) que retienen el agente terapéutico en la bolsa periodontal, permitiéndole al agente terapéutico administrarse al lugar periodontal. Goodson y colaboradores también describen este tipo de sistema en, por ejemplo, "J. Periodont. Res", 1990, Vol. 25, 243-249, y "Recent Advances in Periodontslogy", Vol. 11, 61-68. Los agentes terapéuticos incluyen a los agentes antibacterianos como el yodo, sulfonamidas, mercuriales, bisbiguanidas, o fenólicos; los antibióticos como la tetraciclina, neomicina, canamicina, metranidazol, o canamicina; los agentes anti-inflamatorios como indometacina, eugenol, o hidrocortisona; agentes inmunosupresivos o estimulatorios como metotrexato o levamasol; agentes dentinales que desensibilizan como cloruro de estroncio o fluoruro de sodio; agentes que enmascaran el olor como aceite de menta o clorofila; los reactivos inmunes como inmunoglobulina o antígenos; agentes anestésicos locales como lidocaína o benzocaína; agentes nutritivos como aminoácidos, grasas esenciales, y vitamina C; el antioxidantes como alfatocoferol y hidroxitolueno butilado; agentes de aspecto lipopolisacárido como la polimixina; o peróxidos como el peróxido de urea. No hay ninguna sugerencia de seleccionar los monómeros y las biocidas tal que las biocidas afecten la polimerización Las Patentes Norteamericanas No. 5,514,371 y 5,624,669 de Leung, y colaboradores describen la adición de un agente terapéutico en una composición de cianoacrilato. El adhesivo de cianoacrilato forma una matriz para el agente terapéutico, con el agente terapéutico a liberarse in vivo sobre el tiempo de la matriz durante la biodegradación del polímero. El agente terapéutico no se utiliza como un iniciador de la polimerización o un modificador de la velocidad de polimerización. La Patente Norteamericana No. 4,940,579 de Randen describe una composición que comprende un medicamento y un adhesivo de cianoacrilato. La composición se usa para liberar los medicamentos a las áreas no mucosas de los cuerpos de mamíferos. Sin embargo, Randen no describe el uso de medicamentos como iniciadores de polimerización y/o aceleradores de velocidad. La Patente Norteamericana No. 5,254,132 de Barley y colaboradores describe el uso de adhesivos de cianoacrilato junto con los antibióticos. Los antibióticos se agregan a las composiciones de cianoacrilato y se almacenan en un aplicador estéril para usarse en una aplicación de una sola dosis. La composición se mantiene en un recipiente sellado para evitar antes la polimerización a la aplicación; por consiguiente, el antibiótico no inicia o acelera la polimerización de la composición adhesiva. Normalmente, cuando se utilizan en las aplicaciones médicas, los adhesivos de cianoacrilato son aplicados en forma monomérica a las superficies a unirse, sellarse, o por otro lado a tratarse. Normalmente, en la polimerización aniónica in si t u del monómero ocurre, proporcionando al adhesivo la unión o protección deseados. La iniciación de polimerización en si tu utiliza normalmente la humedad y/o proteínas naturalmente presentes en el tejido a tratarse. Por lo tanto, en aplicaciones donde los fluidos del tejido están presentes, no es necesario agregar los iniciadores de polimerización o aceleradores de velocidad a la composición de cianoacrilato. Sin embargo, a veces es conveniente aplicar los adhesivos de cianoacrilato para secar los tejidos (es decir, tejidos que están esencialmente libres de los fluidos del tejido o similares) . Además, para prolongar la vida de almacenamiento de estos monómeros de cianoacrilato sumamente reactivos, éstos se formulan con los estabilizadores para evitar su polimerización prematura. En estas situaciones; la polimerización del adhesivo de cianoacrilato procede despacio, causando inconvenientes al usuario. Para superar esta molestia, los iniciadores de polimerización y/o aceleradores de velocidad se han agregado a la composición adhesiva de cianoacrilato. Cuando un iniciador o acelerador se agrega a la composición, no se agrega inmediatamente antes de hasta la aplicación del adhesivo. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,042,442 de Dombroski y colaboradores, describe la adición de un iniciador de polimerización (ya sea cafeína o teobromina) a una composición adhesiva de cianoacrilato. La cafeína o teobromina se agrega a la composición adhesiva en una de dos maneras. En la primer manera, pueden mezclarse la cafeína o teobromina con la composición adhesiva de cianoacrilato únicamente agitando la aplicación del adhesivo a los sustratos a unirse. En la segunda manera, la cafeína o teobromina se disuelve en un solvente volátil, aplicado a las superficies a unirse, el solvente volátil se deja evaporar, y después se aplica la composición adhesiva de cianoacrilato a las superficies de los substratos a unirse. La Solicitud del PCT normalmente asignada con el No. WO 96/40797, la descripción por la cual se incorpora a la presente en su totalidad, describe la incorporación de un iniciador de polimerización o modificador de velocidad de polimerización en una punta aplicadora. La incorporación del iniciador o del modificador de la velocidad en la punta aplicadora permite un nivel de control sobre de la velocidad de polimerización que no puede lograrse a través de la seguridad en ios iniciadores de polimerización naturalmente presentes en el lugar de la herida. La incorporación del iniciador y/o modificador de la velocidad en la punta aplicadora proporciona conveniencia al usuario, puesto que se requiere un solo aplicador, y ninguna mezcla adicional se necesita. Sin embargo, esta aplicación no describe el uso de un medicamento como un iniciador o acelerador de polimerización para las composiciones de cianoacrilato monoméricas . Aunque se conoce el uso de medicamentos en conjunto con las composiciones adhesivas de cianoacrilato, y el uso de iniciadores de polimerización con las composiciones adhesivas de cianoacrilato, existe una necesidad de proporcionar un método para liberar niveles farmacéuticamente efectivos de medicamentos a los lugares con heridas junto con los adhesivos de cianoacrilato que sean convenientes, fiables, y eficaces. Para dirigir esta necesidad, la presente invención proporciona los métodos y composiciones que utilizan cantidades farmacéuticamente efectivas de medicamentos como iniciadores o aceleradores de polimerización para las composiciones adhesivas monoméricas .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo a la presente invención, un medicamento actúa como un iniciador y/o un acelerador de polimerización de una composición adhesiva monomérica y como un material farmacéuticamente activo. Como se utiliza en la presente, un iniciador de polimerización es cualquier material que ocasiona una composición de cianoacrilato aplicada a un tejido sustancialmente seco (es decir, en la ausencia sustancial de plasma o fluidos del tejido similares) para polimerizar en menos de 300 segundos a temperatura ambiente, por ejemplo aproximadamente 21-25°C. Preferiblemente, el iniciador causa la composición de cianoacrilato para polimerizar en menos de 150 segundos, o más preferiblemente en menos de 135 segundos a temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 21-25°C. Como se utiliza en la presente, un acelerador de polimerización es cualquier material que acelera la velocidad de polimerización de una composición de cianoacrilato tal que la polimerización que normalmente toma más de 300 segundos a temperatura ambiente, por ejemplo a aproximadamente 21-25°C, ocurre en menos de 300 segundos, preferiblemente en menos de 150 segundos, y más preferiblemente en menos de 135 segundos. El iniciador o acelerador de velocidad puede ser, por ejemplo, un catalizador, pero también puede ser un material que se consume o modifica químicamente durante la reacción de la polimerización. El medicamento puede ser cualquier material que tiene un efecto farmacéutico cuando se aplica y una actividad de aceleración de velocidad o iniciación de polimerización, incluyendo, pero sin limitarse a, antibióticos, antisépticos, antimicrobiales, bacteriocinas, bacteriostatos, desinfectantes, esteroides, anestésicos, fungicidas, agentes anti-inflamatorios, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antitumorales, y substancias que promueven el crecimiento del tejido. La invención proporciona, entre otras cosas, un método para cerrar, sellar, cubrir, y/o proteger heridas superficiales y/o profundas, como aquellas que resultan de la cirugía o de laceraciones, quemaduras, heridas, abrasiones, y similares. El método incluye extender un medicamento hacia una herida o llaga y aplicar sobre el medicamento una composición que contiene monómero polimerizable cuya polimerización es iniciada o acelerada por el medicamento. En las modalidades, la invención proporciona también un método para liberar un medicamento localmente o sistémicamente a un humano o animal aplicando el medicamento en un lugar del tejido y aplicando sobre del medicamento una composición que contiene monómero polimerizable cuya polimerización se inicia o se acelera por el medicamento. Como se utiliza en la presente, el tejido incluye cualquier tejido de un humano o animal como es la piel, las membranas mucosas., los tejidos oral/nasal, los tejidos gastrointestinales, los tejidos de órgano, los tumores, el tejido no queratinoso, etc.

La presente invención también proporciona un equipo que comprende un paquete sallado que contiene (i) un recipiente de una composición monomérica polimerizable como se describe en la presente, y { i i ) un recipiente de una medicamento, preferiblemente uno que actúe como un iniciador de polimerización o modificador de velocidad de polimerización para la composición monomérica. Los recipientes pueden ser preferiblemente en la forma de, o parte de, un aplicador o sistema aplicador y que sean preferiblemente esterilizables . Por ejemplo, pueden esterilizarse preferiblemente de manera simultánea el paquete y sus contenidos. La presente invención también proporciona una elaboración de un paquete que comprende una composición monomérica polimerizable y una hoja de instrucción para un método de liberar un medicamento a un paciente, el método comprende: aplicar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un medicamento a un tejido del paciente, y aplicar una composición monomérica polimerizable en el medicamento, en donde el medicamento es un iniciador de polimerización o un acelerador de velocidad de polimerización y causa polimerización de la composición monomérica para formar una cubierta adhesiva polimérica al tejido. La presente invención proporciona varias ventajas sobre los métodos de tratamiento de heridas ahora en uso, incluyendo la habilidad para: a) el control de la distribución del peso molecular del material reticulado o polimerizado (por medio del uso del iniciador de polimerización y/o acelerador de velocidad de polimerización) ; b) el control del tiempo indicado adhesivo de cianoacrilato reticulado o polimerizado; c) el control de las propiedades de flujo de composiciones de cianoacrilato polimerizables; d) proporcionar un medicamento a un paciente mientras simultáneamente se proporciona el cierre, protección y/o cubierta de la herida; e) proporcionar un medicamento a un paciente por medio de la administración tópica; y/o f) cualquier combinación de lo anterior.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS De acuerdo a la invención, un medicamento se aplica a un tejido antes de la aplicación de la composición que contiene el monómero. El medicamento actúa para iniciar y/o acelerar la polimerización de la composición monomérica. Por tanto, el medicamento no sólo proporciona una actividad biológica, sino también una actividad química. Los ejemplos de los medicamentos incluyen, pero no sin limitarse a los antibióticos, antimicrobianos, antisépticos, bacteriocinas, bactériostatos, desinfectantes, esteroides, anestésicos, fungicidas, agentes anti-inflamatorios, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antitumorales, promotores de crecimiento, y mezclas de los mimos. Los medicamentos ejemplares incluyen, pero sin limitarse a, haluros de amonio cuaternario tal como el cloruro de benzalconio y cloruro de benzetonio; sulfato de clorhexidina; sulfato de gentamicina; peróxido de hidrógeno; tioureas de quinolona; sales de plata, incluyendo, pero sin limitarse a, acetato de plata, benzoato de plata, carbonato de plata, cloruro de plata, citrato de plata, ioduro de plata, nitrato de plata, y sulfato de plata; hipoclorito de sodio; sales de sulfadiazina, incluyendo, pero sin limitarse a plata, sodio, y sales de cinc; y mezclas de los mismos. Los medicamentos preferibles son los aniones o aquellos que ayuden en la generación radical o que sean pares de ion o radicales . En las modalidades, el medicamento es preferiblemente un haluro de amonio cuaternario como el cloruro de alquilbenzildimetilamonio (cloruro de benzalconio; BAC) con un alquilo que contiene 6-18 átomos de carbono, sus componentes puros, o mezclas de los mismos, o el cloruro de benzetonio; o una sal de sulfadiaziria, como la plata, el sodio, o la sal de cinc. Los medicamentos pueden probarse para la habilidad de iniciación pipeteando un volumen apropiado de una solución del medicamento preparado en un disolvente volátil en un recipiente de aluminio calorimétrico de análisis diferencial. El solvente volátil se deja secar bajo condiciones ambientales. Alternativamente, la cantidad apropiada de medicamento se distribuye directamente en el recipiente calorimétrico de análisis diferencial. En ambos casos anteriormente mencionados, 25 µl de la solución monomérica elegida es pipeteada en el recipiente. El tiempo tomado para la composición monomérica para polimerizar a punto de un gel es el tiempo de polimerización. En las modalidades, la composición puede comprender otros iniciadores y/o aceleradores de velocidad de polimerización además del medicamento. Los iniciadores adicionales particulares para los sistemas particulares pueden seleccionarse rápidamente por un experto en la técnica sin la indebida experimentación.

Los iniciadores de polimerización adicionales convenientes para las composiciones de cianoacrilato incluyen, pero sin limitarse a, otros medicamentos; composiciones de detergentes; surfactantes: por ejemplo, surfactantes no niónicos como polisorbato 20 (por ejemplo, Tween 20™, ICI Americas), polisorbato 80 (por ejemplo, Tween 80™; ICI Americas), y poloxámeros; surfactantes catiónicos como el bromuro de tetrabutilamonio y cloruro de benzetonio o sus componentes puros; surfactantes aniónicos como, octoato de estaño (estaño (II) 2-etiltexanoato) , y el sulfato de tetradecilo de sodio; y surfactantes amfotéricos o zwiteriónicos como hidróxido de dodecildimetil (3-sulfopropil) amonio, sal interna; aminas, iminas y amidas, como el imidazola, triptamina, urea, arginina y povidina; fosfinas, fosfitas y sales de fosfonio, como trifenilfosfina y trietilfosfita; alcoholes como etilenglicol; metilgallato; ácido ascórbico; taninos y ácido tanino; bases inorgánicas y sales, como bisulfito de sodio, hidróxido de magnesio, sulfato de calcio y silicato de sodio; compuestos de azufre como el tiourea y polisulfuros; éteres cíclicos poliméricos como monensina, nonactina, éteres de corona, calixarenos y epóxidos poliméricos; carbonatos cíclicos y no cíclicos, como el carbonato de dietilo; catalizadores de transferencia de fase como Aliquat™ 336 (General Mills, Minneapolis, MN) ; el organometálicos; acetilacetonato de manganeso; e iniciadores radicales y radicales, como el peróxido de di-t-butilo y azobisisobutironitrilo. El material polimerizable y/o reticulable también puede contener un iniciador que está inactivo hasta activarse por un catalizador o acelerador (incluido dentro del alcance del termino "iniciador" como se utiliza en la presente) . Estos iniciadores pueden activarse por la . estimulación apropiada como el calor y/o luz (por ejemplo, luz ultravioleta o visible). Las composiciones empleadas en la invención son preferiblemente esterilizables . La cantidad de medicamento aplicada debe ser una cantidad suficiente para causar la iniciación o aceleración de la velocidad de polimerización en contacto y la mezcla del medicamento con la composición monomérica. El medicamento también debe aplicarse en una cantidad farmacéuticamente efectiva y debe seleccionarse junto con el compuesto monomérico polimerizable específico tal que el medicamento funcione como un iniciador y/o acelerador de la velocidad de polimerización para el monómero elegido. Un proceso de selección puede realizarse más fácilmente por un experto en la técnica.

El medicamento sólo puede tener un efecto farmacéutico en el lugar de aplicación (es decir, limitado al tejido sobre/en donde es aplicado) , o puede tener un efecto sistémico (por ser sisté ico, significa no sólo que el medicamento tiene un efecto a lo largo del cuerpo del paciente, sino también en un lugar específico en lugar del lugar de aplicación) . En las modalidades dónde el medicamento es aplicado en una cantidad suficiente para mostrar una actividad farmacéutica sistémica, puede absorberse, transportarse, o por otro lado distribuirse eh el lugar o lugares dentro del paciente dónde la actividad farmacéutica se desea, por ejemplo, ? través de sistemas cardiovasculares o sistemas linfático. Dependiendo de los requisitos particulares del usuario, el medicamento y las composiciones adhesivas de esta invención pueden aplicarse por cualquier dispositivo apropiado, que puede ser el mismo o diferente para el medicamento y composición adhesiva. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, una varilla de agitación de vidrio, un cepillo estéril, o un cuentagotas de la medicina. En varias situaciones una bomba o aerosol presurizado que distribuye el paquete se prefiere en donde la composición adhesiva está en la solución con un propulsor anhidro compatible. Un dispositivo preferido es un estropajo absorbente- o limpión. El medicamento puede estar en la forma de un sólido, como un polvo o una película sólida, o en la forma de un líquido, como un material acuoso, viscoso, o similar a pasta. El medicamento también puede componerse con una variedad de aditivos, como surfactantes o emulsificante, y vehículos. Pueden usarse los métodos de esta invención para unir dos superficies, como un reemplazo para o además de las suturas, aplicando las composiciones presentes a las superficies de la herida opuestas que se unen después mientras procede la polimerización. También pueden usarse los métodos de esta invención para cubrir, proteger, o por otra parte cubrir superficies, cubrir superficialmente, o por otro lado en heridas tópicas o patológicas incluyendo, pero sin limitarse a, laceraciones superficiales, abrasiones, quemaduras, heridas, y estomatitis. También pueden usarse los métodos de la invención en tejidos que no muestran ningún signo de daño del tejido. Por ejemplo, los métodos pueden usarse para liberar medicamentos a un paciente a través del tejido saludable. Por ejemplo, también pueden utilizarse para liberar los medicamentos localmente a los tejidos como tumores u órganos.

En una modalidad, la presente invención proporciona una restitución para las suturas e incluye un método de liberación de un medicamento a un tejido formando una película biocompatible a través de las superficies del tejido limitadas, que comprende: (a) unir por lo menos dos superficies de tejido para formar las superficies de tejido limitadas, (b) aplicar un medicamento que es un iniciador de polimerización o acelerador de velocidad de la polimerización a las superficies del tejido limitadas, (c) aplicar en el medicamento y en las superficies limitadas del tejido una composición monomérica adhesiva polimerizable, y (d) dejar a la composición polimerizar y formar una película biocompatible en las superficies limitadas del tejido. Puede aplicarse un revestimiento subsecuente inmediatamente después de la aplicación de un revestimiento previo o después que un revestimiento previo se haya polimerizado completamente. Preferiblemente, la composición monomérica aplicada a la superficie del tejido limitada se deja por lo menos parcialmente polimerizar antes de los revestimientos subsecuentes o aplicaciones de la composición monomérica adicional. Un revestimiento de una composición adhesiva que tiene un monómero diferente del monómero del primer o revestimiento previo, puede aplicarse como el segundo o revestimiento subsecuente. La adición de un agente plastificante y un agente de estabilización acídico puede causar que un revestimiento polimérico tenga suficiente fuerza de unión y flexibilidad incluso con espesores de película o revestimiento significantes. El espesor de película conveniente va de 0.1 mm a 2.0 mm o 3.0 mm o más, preferiblemente de 0.2 mm a 1.5 mm, y más preferiblemente de 0.4 mm a 0.8 mm. En las modalidades, la película biocompatible formada como un reemplazo para las suturas puede tener una fuerza de película in vi vo de por lo menos 70 mm Hg de presión al vacío requerida para inducir la falla de la herida, generalmente de 70 mm Hg a 400 mm Hg de presión al vacío requerida para inducir la falla de la herida, preferiblemente de 90 mm Hg a 400 mm Hg de presión al vacío requerida para inducir la falla de la herida, y más preferiblemente de 100 mm Hg a 400 mm Hg de presión requerida para inducir la falla de la herida. Al reparar los tejidos de la herida (por ejemplo, para controlar el sangrado), la invención comprende un primer lavado con esponja al lugar a ser curado para retirar los fluidos superficiales o del tejido del cuerpo. La unión conveniente de los tejidos o hemostasis también puede proceder en presencia de sangre y otros' fluidos del cuerpo así como en el tejido seco. Las uniones formadas son de flexibilidad adecuada y una fuerza de resistencia al movimiento normal del tejido. Además, se mantiene la fuerza de unión conforme procede la curación natural de la herida. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método de tratar una patología superficial o tópica, incluyendo, pero sin limitarse a una herida superficial como una laceración superficial, quemadura, abrasión, o una herida en una membrana mucosa. El método comprende (a) aplicar un medicamento que es un iniciador o acelerador de la velocidad de polimerización al tejido afectado, (b) aplicar una composición que contiene el monómero polimerizable sobre el medicamento; (c) dejar polimerizar a la composición; y (d) opcionalmente, aplicar por lo menos una vez más la composición al mismo lugar. El espesor de película conveniente para las aplicaciones tópicas está preferiblemente entre 1 y 10,000 µm, por ejemplo entre 1 y 1000 µm. En las modalidades, la película biocompatible así formada puede tener una fuerza de película de por lo menos 5 mm Hg, tal como 5-400 mm Hg, preferiblemente de 50-400 mm Hg .

En las modalidades, la presente invención proporciona un método de liberar un medicamento a un tejido por (a) aplicar un medicamento que es un iniciador de polimerización y/o acelerador de velocidad de la polimerización a un lugar (por ejemplo, directamente al tejido); (b) aplicando una composición que contiene el monómero polimerizable sobre el medicamento; y (c) opcionalmente, aplicar por lo menos una vez más la composición al mismo lugar. El espesor y resistencia de película convenientes son preferiblemente los descritos anteriormente para los otros usos. En las modalidades, el medicamento se libera al tejido para que este en contacto a una velocidad constante o casi constante, durante un período de tiempo mientras este en contacto con el tejido afectado. La presente invención también proporciona un equipo para liberar un medicamento a un paciente. El equipo comprende un recipiente con una composición monomérica polimerizable, como un adhesivo de cianoacrilato. El equipo también comprende otro recipiente con un medicamento. El medicamento se selecciona para que funcione junto con la composición monomérica polimerizable co-empacada para iniciar la polimerización del monómero o modificar (por ejemplo, la aceleración) la velocidad de polimerización para el monómero para formar un adhesivo polimérico. La combinación apropiada del medicamento y del monómero polimerizable puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. El medicamento se suministra en el equipo en una cantidad que será farmacéuticamente efectiva cuando se aplique tópicamente (es decir, directamente al tejido). La composición monomérica, en las modalidades, es preferiblemente una composición adhesiva monomérica (incluyendo prepolimérica) . En las modalidades, el monómero es un monómero de 1,1-etileno disustituido, por ejemplo, un a-cianoacrilato. Las composiciones monoméricas de la presente invención y polímeros formados de las mismas, son útiles como adhesivos del tejido, como selladores para prevenir el sangrado o para proteger las heridas abiertas, y en otras aplicaciones bio édicas. Por ejemplo, su uso lo encuentran en cortadas quirúrgicamente opuestas o en tejidos traumáticamente lacerados; retardando el flujo de sangre de las heridas; en la liberación del medicamento; cubriendo las quemaduras; cubriendo la piel u otras heridas superficiales (como abrasiones, cortadas o herida en carne viva, y/o estomatitis) ; y ayudar en curar y regenerar el tejido viviente.

Los monómeros que pueden usarse en esta invención son rápidamente poíimerizables, por ejemplo aniónicamente polimerizables o de radical libre polimerizable, o polimerizables por zwiterización o pares de ion para formar los polímeros. Los monómeros incluyen los que forman los polímeros, que pueden, pero no necesariamente, biodegradarse . Por ejemplo, se describen los monómeros en la Patente Norteamericana No. 5,328,687 de Leung, y colaboradores que se incorpora en su totalidad en la presente por referencia en la presente. Los monómeros de 1,1-etileno disustituido útiles incluyen, pero sin limitarse a, monómeros de la fórmula : (I ) HRC=CXY en donde X e Y son cada grupo que retira el electrón fuerte, y R es H, -CH=CH2 o, a condición que donde X e Y sean grupos de ciano, y un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de monómeros dentro del alcance de la fórmula (I) incluyen el alfa-cianoacrilatos, cianuros de vinilideno, homólogos de alquilo de cianuros de vinilideno, malonatos de dialquilmetileno, acilacrilonitrilos, sulfinatos de vinilo y sulfonatos de vinilo de la fórmula CH2=CXY' en donde X' es -S02R' o -S03R e Y' es -CN, -COOR', -COCH3, -S02R' o -S03R' , y R' es H o hidrocarbilo. Los monómeros preferidos de la fórmula (I) para usarse en esta invención son los alfa-cianóacrilatos . Estos monómeros son conocidos en la técnica y tienen la fórmula en donde Rz es el hidrógeno y R3 es un grupo hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; un grupo que tiene la fórmula -R-0-R5-0-R6, en donde R4 es un grupo 1, 2-alquileno que tiene 2-4 átomos de carbono, R5 es un grupo alquileno que tiene 2-4 átomos de carbono, y R6 es un grupo alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono; o un grupo que tiene la fórmula - R7 - C - O - R8, fi O en donde R7 e¡ en donde n es de 1-10, preferiblemente de 1-5 átomos de carbono y R8 es un radical orgánico. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo apropiados y hidrocarbilo sustituidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen 1-16 átomos de carbono; grupos alquilo de 1 a 16 átomos de carbono de cadena lineal o cadena ramificada sustituidos con un grupo aciloxi, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, o un grupo haloalquilo; grupos alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen 2 a 16 átomos de carbono; grupos alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen 2 a 12 átomos de carbono; grupos cicloalquilo; grupos aralquilo; grupos alquilarilo; y grupos arilo. El radical orgánico R8 puede sustituirse o no sustituirse y puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica, saturada, insaturada o aromática. Los ejemplos de los radicales orgánicos incluyen radicales de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, radicales de alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, radicales de alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, radicales cicloalifáticos de 3 a 12 átomos de carbono, radicales arilo como fenilo y fenilo sustituido y radicales aralquilo como el bencilo, metilbencilo y feniletilo. Otros radicales orgánicos incluyen radicales de hidrocarburo sustituidos, como halo (por ejemplo, cloro, fluoro e hidrocarburos bromosustituidos) y radicales de hidrocarburo oxi sustituidos (por ejemplo hidrocarburos alcoxi sustituidos) . Los radicales orgánicos preferidos son radicales de alquilo, alquenilo y alquinilo que tienen de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y derivados de halo sustituidos de los mismos. Particularmente se prefiren los radicales de alquilo de 4 a 6 átomos de carbono. En el monómero de cianoacrilato de fórmula (II), R3 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1-10 átomos de carbono o un grupo que tiene la fórmula -AOR9, en donde A es un alquileno de cadena lineal o ramificada divalente o un radical oxialquileno que tiene 2-8 átomos de carbono, y R9 es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene 1-8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos representados por la fórmula -AOR9 incluyen l-metoxi-2-propilo, 2-butoxietilo, isopropoxietilo, 2-metoxietilo, y 2-etoxietilo . Los monómeros de a-cianoacrilato preferidos usados en esta invención incluyen cianoacrilato de 2-octilo, cianoacrilato de dodecilo, cianoacrilato de 2-etilhexilo, cianoacrilato de butilo, cianoacrilato de metilo, cianoacrilato de 3-metoxibutilo, cianoacrilato de 2-butoxietilo, cianoacrilato de 2-isopropoxietilo, o cianoacrilato de l-metoxi-2-propilo. Los a-cianoacrilatos de la fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos en la técnica. Las Patentes Norteamericanas Nos. 2,721,858 y 3,254,111 cada una de las cuales se incorpora en su totalidad en la presente por referencia, describen los métodos para preparar a-cianoacrilatos. Por ejemplo, los a-cianoacrilatos puede prepararse haciendo reaccionar un cianoacetato de alquilo con formaldehído en un disolvente orgánico no acuoso y en presencia de un catalizador básico, seguido por pirólisis del polímero intermedio anhidroso en presencia de un inhibidor de polimerización. Se prefieren los monómeros de a-cianoacrilato preparados con un contenido de baja humedad y esencialmente libres de impurezas para uso biomédico. Los a-cianoacrilatos de fórmula (II) en donde R3 es un grupo que tiene la fórmula R4-0-R5-0-R6 pueden prepararse de acuerdo al método descrito en la Patente Norteamericana No. 4,364,876 de Kimura y colaboradores que está incorporada en la presente en su totalidad por referencia. En el método de Kimura y colaboradores, los a-cianoacrilatos se preparan para producir un cianoacetato por esterificación del ácido cianoacético con un alcohol o por transesterificar un cianoacetato de alquilo y un alcohol; condensando el cianoacetato y formaldehído o para-formaldehído en presencia de un catalizador en una proporción molar de 0.5-1.5:1, preferiblemente 0.8-1.2:1, para obtener un condensado; despolimerizando la mezcla de reacción de condensación ya sea directamente o después de la eliminación del catalizador de condensación para proporcionar el cianoacrilato crudo; y destilando el cianoacrilato crudo para formar un cianoacrilato de pureza alta. Los a-cianoacrilatos de fórmula (II) en donde R3 es un grupo que tiene la fórmula R' O - R° 8 o que puede prepararse de acuerdo al procedimiento descrito en la Patente Norteamericana No. 3,995,641 por Kronenthal y colaboradores que está incorporada en la presente en su totalidad por referencia. En el método de Kronenthal y colaboradores, los monómeros de a-cianoacrilato se preparan haciendo reaccionar un éster de alquilo de un ácido a-cianoacrílico con un 1,3-dieno cíclico para formar un aducto de Diels-Alder que se someten después a la hidrólisis alcalina seguida por la acidificación para formar el aducto de ácido a-cianoacrílico correspondiente. El aducto de ácido a-cianoacrílico está preferiblemente esterificado por un alquilbromoacetato para dar el aducto de a-cianoacrílico de carbalcoximetilo correspondiente. Alternativamente, el aducto de ácido a-cianoacrílico puede' convertirse al aducto de haluro de a-cianoacrililo por hacerse reaccionar con cloruro de tionilo. El aducto de haluro de a-cianoacrililo se hace reacciona entonces con un alquilhidroxiacetato o un alquihidroxiacetato sustituido con metilo para dar el aducto de a-cianoacrilato de carbalcoximetilo correspondiente o el aducto de a-cianoacrilato de carbalcoxialquilo, respectivamente. El grupo de bloqueo de 1,3-dieno cíclico es finalmente eliminado y el aducto de a-cianoacrilato carbalcoximetilo o el aducto de a-cianoacrilato de carbalcoxialquilo se convierten en a-cianoacrilato de carbalcoxialquilo correspondiente calentando el aducto en presencia de un déficit ligero de anhídrido maléico. Los ejemplos de monómeros de fórmula (II) incluyen cianopentadienoatos y a-cianoacrilatos de la fórmula: en donde Z es -CH=CH2 y R es como definió anteriormente. Los monómeros de fórmula (III) en donde R3 es un grupo alquilo de 1-10 átomos de carbono, es decir, los esteres de ácido 2-cianopenta-2, 4-dienóico, puede prepararse por hacer reaccionar un 2-cianoacetato apropiado con acroleina en presencia de un catalizador como el cloruro de cinc. Este método de preparación de los esteres de ácido 2-cianopenta-2, 4-dienóico se describe, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 3,554,990, que está en la presente incorporada en su totalidad por referencia . Los monómeros preferidos son a-cianoacrilatos de alquilo y más preferiblemente los a-cianoacrilatos de octilo, especialmente a-cianoacrilato de 2-octilo. Los monómeros utilizados en la presente solicitud deben ser altamente puros y contener pocas impurezas (por ejemplo, grado quirúrgico) . La composición opcionalmente también incluye por lo menos un agente plastificante que imparte flexibilidad al monómero polimerizado formado en la herida, incisión, o abrasión. El agente plastificante contiene preferiblemente poca o ninguna humedad y no debe afectar significativamente la polimerización del monómero. Los ejemplos de plastificantes apropiados incluyen citrato de acetiltributilo, sebacato de dimetilo, fosfato de trietilo, tri (2-etilhexilo) fosfato, tri (p-cresil) fosfato, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerilo, sebacato de dietilo, adipato de dioctilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo, ácido láurico, trimelitato de trioctilo, glutarato de dioctilo y mezclas de los mismos. Los plastificantes preferidos son citrato de tributilo y citrato de tributilacetilo. En las modalidades, los plastificantes apropiados incluyen plastificantes poliméricos, como esteres de polietilenglicol (PEG) y esteres o éteres de PEG cubiertos, glutaratos de poliéster y adipatos de poliéster. La composición también puede incluir opcionalmente por lo menos un agente estabilizador que inhibe la polimerización. Los agentes estabilizadores también pueden incluir mezclas de agentes estabilizadores aniónicos y agentes estabilizadores radicales.

Los ejemplos de agentes estabilizadores aniónicos apropiados incluyen, pero sin limitarse a, sultonas (por ejemplo, ácido a-cloro-a-hidroxi-o-toluenesulfónico-?-sultona) , dióxido de azufre, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, el lactona, trifluoruro de boro, ácidos orgánicos, como ácido acético o ácido fosfórico, sulfato de alquilo, sulfito de alquilo, 3-sulfolena, alquilosulfona, sulfóxido de alquilo, mercaptan, y sulfido de alquilo y mezclas de los mismos. Los agentes estabilizadores aniónicos preferibles son agentes estabilizadores acídicos de ácidos orgánicos como ácido acético o ácido fosfórico. En las modalidades, la cantidad de estabilizador de dióxido de azufre es menos de 100 ppm, preferiblemente 5-75 ppm, y más preferiblemente de aproximadamente 20-50 ppm. La cantidad de sultona y/o ácido trifluoracético es aproximadamente de 500-3000 ppm. Los ejemplos de agentes estabilizadores radicales apropiados incluyen hidroquinona, monometiléter de hidroquinona, catecol, pirogallol, benzoquinona, 2-hidroxibenzoquinona, p-metoxifenol, t-butilocatecol, hidroxianisol butilado (BHA) , tolueno de hidroxi butilado, y t-butilhidroquinona . En las modalidades, la cantidad de BHA es de aproximadamente 1,000-5,000 ppm.

Los agentes estabilizadores acídicos apropiados incluyen aquellos que tienen la ionización pKa acuosa, constante que van de -12 a 7, aproximadamente -5 a aproximadamente 7, preferiblemente de aproximadamente -3.5 a aproximadamente 6. Por ejemplo, los agentes estabilizadores acídicos apropiados incluyen: sulfuro de hidrógeno (pKa 7.0), ácido carbónico (pKa 6.4), triacetilmetano (pKa 5.9), ácido acético (pKa 4.8), ácido benzoico (pKa 4.2), 2, 4-dinitrofenol (pKa 4.0), ácido fórmico (pKa 3.7), ácido nitroso (pKa 3.3), ácido hidrofluórico (pKa 3.2), ácido cloroacético (pKa 2.9), ácido fosfórico (pKa 2.2), ácido dicloroacético (pKa 1.3), ácido tricloroacético (pKa 0.7), 2,4,6-trinitrofenol (ácido pícrico) (pKa 0.3), ácido trifluoroacético (pKa 0.2), ácido sulfúrico (pKa -3.0), ácido sulfuroso, y mezclas de los mismos En las modalidades, la cantidad de ácido trifluoroacético es de aproximadamente 500-1,500 ppm. Las combinaciones de los estabilizadores anteriores, pueden utilizar dióxido de azufre y ácido sulfúrico, trifluoruro de boro y ácido sulfúrico, dióxido de azufre y ácido cloroacético, trifluoruro de boro y ácido cloroacético, dióxido de azufre y ácido trifluoroacético, y trifluoruro de boro y ácido trifluoroacético.

Al agregar a los agentes estabilizadores acídicos mencionados anteriormente en la composición adhesiva, la adición de agentes plastificantes en cantidades que van de aproximadamente 0.5% por peso a aproximadamente 16% por peso, preferiblemente de aproximadamente 3% por peso a aproximadamente 9% por peso, y más preferiblemente de aproximadamente del 5% por peso a aproximadamente 7% por peso, proporcionando la fuerza de la película aumentada (por ejemplo, dureza) del monómero polimerizado sobre los monómeros polimerizados que tiene cantidades de agentes plastificantes y agentes estabilizadores acídicos fuera de los intervalos anteriores. La concentración de los agentes estabilizadores acídicos utilizada puede variar, dependiendo de la fuerza del ácido. Por ejemplo, al usar ácido acético, puede utilizarse una concentración de 80-200 ppm (peso/peso) , preferiblemente 90-180 ppm (peso/peso) , y más preferiblemente 100-150 ppm (peso/peso) . Al usar un ácido más fuerte como ácido fosfórico, puede utilizarse un intervalo de concentración de 20-80 ppm (peso/peso) , preferiblemente 30-70 ppm (peso/peso) y más preferiblemente 40-60 ppm (peso/peso) . En las modalidades, la cantidad de ácido trifluoroacético es aproximadamente de 100 a 3000 ppm, preferiblemente 500-1500 ppm. En otras modalidades, la cantidad de ácido fosfórico es aproximadamente de 10-200 ppm, preferiblemente de aproximadamente 50-150 ppm, y más preferiblemente de aproximadamente 75-125 ppm. Las composiciones de la presente invención también pueden incluir por lo menos un agente biocompatible efectivo para reducir los niveles de concentración de formaldehído activos producidos durante la biodegradación in vivo del polímero (también referidos en la presente como "agentes que reducen la concentración de formaldehído") . Preferiblemente, este componente es un compuesto depurado por precipitación de formaldehído. Los ejemplos de compuestos depurados por precipitación de formaldehído útiles en esta invención incluyen sulfitos; bisulfitos; mezclas de sulfitos y bisulfitos; sales de sulfito de amonio; aminas; amidas; imidas; nitritos; carbamatos; alcoholes; mercaptanos; proteínas; mezclas de aminas, amidas, y proteínas; compuestos de metileno activo como cetonas cíclicas y compuestos que tienen un grupo b-dicarbonilo; y compuestos de anillo heterocíclico libre de un grupo carbonilo y que contienen un grupo NH, con el anillo de nitrógeno o átomos de carbono, el anillo insaturado o, cuando se fusiona con un grupo fenilo, que es insaturado o saturado, y el grupo NH está unido a un átomo de carbono o nitrógeno, donde el átomo está unido directamente por un enlace doble a otro átomo de carbono o nitrógeno. Los bisulfitos y sulfitos útiles como el compuesto depurado por precipitación de formaldehído de esta invención incluye sales de metales alcalinos como sales de litio, sodio y potasio, y sales de amonio, por ejemplo, bisulfito de sodio, bisulfito de potasio, bisulfito de litio, bisulfito de amonio, sulfito de sodio, sulfito de potasio, sulfito de litio, sulfito de amonio, y similares. Los ejemplos de aminas útiles en esta invención incluyen aminas alifáticas y aromáticas como, por ejemplo, anilina, benzidina, aminopirimidina, tolueno-diamina, trietilenediamina, difenilamina, diaminodifenilamina, hidrazinas e hidrazida. Las proteínas apropiadas incluyen colágeno, gelatina, caseína, proteína de soja, proteína vegetal, queratina, y cola. La proteína preferida para usarse en esta invención es la caseína. Las amidas apropiadas para usarse en esta invención incluyen urea, cianamida, acrilamida, benzamida, y acetamida. La urea preferida es una amida. Los alcoholes apropiados incluyen fenoles, 1,4-butanediol, d-sorbitol, y alcohol de polivinilo.

Los ejemplos de compuestos apropiados tienen un grupo b-dicarbonilo que incluye ácido malónico, acetilacetona, etilacetona, acetato, malonamida, dietilmalonato u otro éster malónico. Las cetonas cíclicas preferidas para usarse en esta invención incluyen ciclohexanona o ciclopentanona . Se describen los ejemplos de los compuestos heterociclicos apropiados para usarse como el depurador por precipitación de formaldehído en esta invención, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 4,127,382 (Perry) que está incorporada en la presente en su integridad por referencia. Los compuestos heterocíclicos incluyen, por ejemplo, benzimidazol, benzimidazol de 5-metilo, 2-metilbenzimidazol, indol, pirrol, 1, 2, 4-triazol, indolina, benzotriazol, indolina, y similares. Un depurado por precipitación de formaldehído preferido para usarse en la invención es bisulfito de sodio. En la práctica de la presente invención, el agente que reduce la concentración de formaldehído, por ejemplo, el compuesto depurado por precipitación de formaldehído, se agrega en una cantidad efectiva al cianoacrilato. La "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para reducir la cantidad de formaldehído generado durante la biodegradación in vivo subsecuente del cianoacrilato polimerizado. Esta cantidad dependerá del tipo de agente que reduce la concentración de formaldehído activa, y puede determinarse fácilmente sin experimentación indebida por estos expertos en la técnica. El agente que reduce la concentración de formaldehído que puede utilizarse en esta invención en la forma libre o en forma microencapsulada . Otras composiciones son ejemplificadas por la Solicitud de Patente Norteamericana No de Serie 08/714,288, incorporada en su totalidad en la presente por referencia . Como el microencapsulado, el agente que reduce la concentración de formaldehído se libera de la microcápsula continuamente sobre o a través de un periodo de tiempo durante la biodegradación in vi vo del polímero de cianoacrilato. Para los propósitos de esta invención, se prefieren las formas microencapsuladas del agente que reduce la concentración de formaldehído debido a que esta modalidad previene o reduce sustancialmente la polimerización del monómero de cianoacrilato por el agente que reduce la concentración de formaldehído, que aumenta la vida de almacenamiento y facilita el manejo de la composición del monómero durante el uso. La microencapsulación del depurado por precipitación de formaldehído puede lograrse por varias técnicas de microencapsulación conocidas. Por ejemplo, los microencapsulación pueden llevarse a cabo disolviendo un polímero de revestimiento en un disolvente volátil, por ejemplo, cloruro de metileno, a una concentración polimérica de aproximadamente 6% por peso, agregando un compuesto depurado por precipitación de formaldehído en forma particulada a la solución de la protección de polímero/disolvente bajo agitación para dar una concentración depurada por precipitación del 18% por peso; agregando lentamente una solución de aceite mineral que contiene un surfactante a la solución polimérica bajo agitación rápida; permitiendo al disolvente volátil evaporarse bajo agitación; eliminando al agitador, separando los sólidos del aceite mineral; y lavando y secando las micropartículas . El tamaño de las micropartículas va de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1000 mieras. El polímero de protección para microencapsula.r el agente que reduce la concentración de formaldehído debe ser de polímeros que son sometidos a la bioerosión in vivo, preferiblemente a proporciones similares a o mayor que el polímero de cianoacrilato formado por el monómero, y debe tener un contenido de humedad inherente bajo. La bioerosión pueden ocurrir como resultado de la descomposición física o química del material encapsulado, por ejemplo, por el paso del material encapsulando de sólido a soluto en presencia de fluidos corporales, o por biodegradación del material encapsulado por agentes presentes en el cuerpo. Los ejemplos de materiales de protección que pueden utilizarse para microencapsular el agente que reduce la concentración de formaldehído incluyen poliésteres, como ácido poliglicólico, ácido poliláctico, poli-1, -dioxa-2-ona, polioxalatos, policarbonatos, copolímeros de ácido poliglicólico y ácido poliláctico, policaprolactona, poli-b-hidroxibutirato, copolímeros de epsilon-caprolactona y delta-valerolactona, copolímeros de epsilon-caprolactona y DL-dilactida, e hidrogeles de poliéster; polivinilpirrolidona; poliamidas; gelatina; albúmina; proteínas; colágeno; poli (ortoésteres) ; poli (anhídridos) ; poli (alquilo-2-cianoacrilatos) ; poli (dihidropiranos) ; poli (acétales) ; poli ( fosfazenos) ; poli (uretanos) ; poli (dioxinonas ) ; celulosa; y almidones. Los ejemplos de surfactantes que pueden agregarse al aceite mineral incluyen los comercialmente disponibles bajo las designaciones Tritón X-100™ (Rohm y Haas), Tween 20™ (ICI Americas), y Tween 80™ (ICI Americas) . La composición también puede incluir opcionalmente por lo menos a un agente espesante. Por ejemplo, los espesantes apropiados incluyen, policianoacrilatos, ácido poliláctico, poli-1, 4-dioxa-2-ona, el polioxalatos, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido láctico-glicólico, policaprolactona, copolímeros de ácido láctico-caprolactona, ácido poli-3-hidroxibutírico, poliortoésteres, acrilatos de polialquilo, copolímeros de alquilacrilato y acetato de vinilo, metacrilatos de polialquilo, y copolímeros de alquilmetacrilatos y butadieno. Los ejemplos de metacrilatos y acrilatos de alquilo son poli (2-etilexilmetacrilato) y poli (2-etilexilacrilato) , también poli (butilmetacrilato) y poli (butilacrilato) , también los copolímeros de varios monómeros de acrilato y metacrilato, como poli (butilmetacrilato-co-metilacrilato) . Para mejorar la fuerza cohesiva de los adhesivos formados de las composiciones de esta invención, los agentes de reticulado monoméricos difuncionales pueden agregarse a las composiciones monoméricas de esta invención. Los agentes de reticulado son conocidos, en la Patente Norteamericana No. 3,940,362 por Overhults, la cual se incorpora en la presente en su totalidad por referencia, que describe los agentes de reticulado. Los ejemplos de agentes de reticulado apropiados incluyen bis (2-cianoacrilatos) de alquilo, isocianuratos de trialilo, diacrilatos de alquileno, dimetilacrilatos de alquileno, triacrilato de trimetilolpropano, y bis (2-cianoacrilatos) de alquilo. Una cantidad catalítica de un iniciador de radical libre activado con amina o modificador de velocidad puede agregarse a la polimerización inicial o para modificar la velocidad de la polimerización de la mezcla del monómero de cianoacrilato/agente de reticulado. Las composiciones de esta invención pueden contener además colorantes y un refuerzo fibroso, es decir, tintes y pigmentos. Los ejemplos de refuerzo fibroso apropiados incluyen microfibras de PGA, microfibras de colágeno, microfibras celulósicas, y o microfibras elefínicas. Los ejemplos de colorantes apropiados incluyen antracenodiono de l-hidroxi-4- [4-metilfenilamino] -9, 10 (violeta D+C No. 2); sales de disodio de ácido 6-hidroxi-5- [ (4-sulfofenil) axo] -2-naftaleno-sulfónico (amarillo FD+C No. 6); 9- (o-carboxifenil) -6-hidroxi-2, 4, 5, 7-tetraiodo-3H-xanten-3-ona, sal de disodio, monohidrato (Rojo FD+C No. 3); sal de disodio de ácido 2- (1, 3-dihidro-3-oxo-5-sulfo-2H- indol-2-ilideno) -2, 3-dihidro-3-oxo-lH-indolo-5-sulfónico (Azul FD+C No. 2); y [ fta-locianinato (2- ) ] cobre .

Otras composiciones que se contemplan por la presente invención son ejemplificadas por las Patentes Norteamericanas Nos. 5,624,669; 5,582,834; 5,575,997; 5,514,371; 5,514,372; y 5,259,835; las descripciones de todas éstas se incorporan en la presente en su totalidad por referencia.

Ejemplo Una muestra de 120 microlitros de 1000 ppm de la solución de BAC en metanol se probó por su propiedad de iniciación con cianoacrilato de 2-octil de acuerdo con el método descrito anteriormente. Fueron obtenidos los tiempos de polimerización siguientes: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedades lo contenido en las siguientes :

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Un equipo para liberar un medicamento a un paciente, caracterizado porque comprende un paquete que contiene : un primer recipiente que contiene una composición monomérica de cianoacrilato polimerizable, y un segundo recipiente que contiene un medicamento.

2. Un equipo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende un paquete que contiene: un primer recipiente que contiene una composición monomérica de 1,1-etileno sustituido polimerizable, y un segundo recipiente que contiene un medicamento . donde el medicamento se selecciona del grupo que consiste de antimicrobianos, bacteriosinas, bacteriostatos, desinfectantes, esteroides, funguicidas, agentes anti-inflamatorios, agentes antibacterianos, agentes antivirales, promotores del crecimiento, y mezclas de los mismos.

3. El equipo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el medicamento es un iniciador de polimerización o acelerador de velocidad de polimerización para la composición monomérica.

4. El equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el medicamento está presente en una cantidad farmacéuticamente efectiva para la aplicación tópica en el tejido.

5. El equipo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el tejido es la piel .

6. El equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-5, caracterizado porque el medicamento se selecciona del grupo que consiste de antibióticos, antimicrobianos, antiséptico, bacteriocinas, bacteriostats, desinfectantes, esteroides, funguicidas, agentes anti-inflamatorios, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antitumorales, promotores del crecimiento, y mezclas de los .mismos .

7. El equipo de conformidad con -la reivindicación 2, caracterizado porque el monómero polimerizable es un cianoacrilato.

8. El equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 6, caracterizado porque el medicamento se selecciona del grupo que consiste de haluros de amonio cuaternarios, sales de sulfadiacina, y sales de plata.

9. El equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 5 ó 8, caracterizado porque el medicamento es un haluro de amonio cuaternario seleccionado del grupo que consiste de cloruro de alquilbencildimetilamonio con un alquilo que contiene 6-18 átomos de carbono, sus componentes puros, o mezclas de los mismos; y cloruro de benzetonio.

10. El equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 6 ó 9, caracterizado porque el medicamento es una sal de sulfadiazina seleccionada del grupo que consiste de una sal de plata, una sal de sodio, y una sal de cinc.

11. El equipo de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el equipo es esterilizado .

12. El equipo de conformida con la reivindicación 4, caracterizado porque el paciente es un animal .

13. La elaboración de un paquete caracterizado porque comprende una composición monomérica poliraerizable y una hoja de instrucción para un método de liberación de un medicamento a un paciente, el método comprende : aplicar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un medicamento a un tejido del paciente, y aplicar una composición monomérica de 1, 1-etileno disustituida polimerizable en el medicamento, en donde el medicamento es un iniciador de polimerización o acelerador de velocidad de polimerización para la composición para formar una protección adhesiva polimérica en el tejido.

14. La elaboración de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el medicamento tiene un efecto farmacéutico local en el tejido para que este sea aplicado.

15. La elaboración de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado porque el medicamento tiene un efecto farmacéutico sistémico en el paciente.

16. La elaboración de conformidad con las reivindicaciones 13-15, caracterizado porque el monómero polimerizable es un monómero de 1,1-etileno disustituido .

17. La elaboración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-16, caracterizado porque el monómero polimerizable es un cianoacrilato.

18. La elaboración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-17, caracterizado porque el medicamento es un anión, que participa en la generación del radical, es un par de ion, o es un radical .

19. La elaboración . de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-18, caracterizado porque el medicamento es aplicado por rociado, cepillado, escobillado, goteado, limpiado, o desempolvado.

20. La elaboración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-19, caracterizado porque el medicamento se selecciona del grupo que consiste de antibióticos, antimicrobianos, antisépticos, bacterianos, bacteriostats, desinfectantes, esteroides, funguicidas, agentes anti-inflamatorios, agentes antibacteríanos, agentes antivirales, agentes antitumorales, promotores del crecimiento, y mezclas de los mismos.

21. Un grupo para liberar un medicamento a un paciente, caracterizado porque comprende un empaque que contiene: un primer recipiente que contiene un monómero de 1,1-etileno disustituido polimerizable, y un segundo recipiente que contiene un medicamento, en donde el medicamento es un iniciador de polimerización o acelerador de velocidad de polimerización para la composición de monómero, y es el único iniciador de polimerización o acelerador de la velocidad de polimerización para la composición de monómero presente en el equipo.