MXPA00009596A - Metodo para estabilizar composiciones farmaceuticas mediante el uso especial de un antioxidante - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Un método para estabilizar una composición famacéutica líquida que comprende:poner en contacto dicha composición líquida con un material polimérico que comprende un antioxidante, en donde dicho material polimérico es insoluble en dicha composición farmacéutica líquida.

Description

MÉTODO PARA ESTABILIZAR COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS MEDIANTE EL USO ESPECIAL DE UN ANTIOXIDANTE La presente invención describe en particular un método para estabilizar una composición farmacéutica, poniendo en contacto esta composición con un material polimérico que comprende un antioxidante. Existe una necesidad de estabilizar composiciones farmacéuticas, en particular composiciones farmacéuticas acuosas, y en particular gotas acuosas para los ojos, de tal manera que sean estables contra la descomposición ocasionada por la exposición al calor, a la luz, y/o al oxígeno. El problema se ha resuelto de acuerdo con la reivindicación principal, es decir, en particular, mediante el uso de un frasco de plástico, en donde esta comprendido un antioxidante. La ventaja de esta estabilización consiste en la posibilidad de omitir un antioxidante adicional y/o un estabilizante necesario de otra manera en estas composiciones farmacéuticas. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas normalmente exhiben una mejor tolerabilidad, comparándose con las composiciones ordinariamente estabilizadas, debido a que el antioxidante no se administra al organismo que necesite esta composición farmacéutica. En consecuencia, un objetivo de la presente invención es un método para estabilizar una composición farmacéutica, en Se entiende que un antioxidante dentro de los términos de la presente invención es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en 2 , 2 ' , 2" , 6, 6' , 6" -hexa- (1, 1-d metiletil) -4, 4', 4"-[(2, 4, 6-tr?met?l-l, 3, 5-bencenotr?-?l) -tnsmetilen] -trifenol (Irganox 1330), 1 , 3 , 5, tris [3 , 5-d? (1, 1-dimetiletil) -4-h?drox?benc?l] -1H,3H, 5H-1,3, 5-tr?az?na-2 , 4, 6-tpona, tetraquis [3- [3, 5-di (1, 1-dimetíletil) -4-h?drox?fen?l] -propionato] de pentaeritptilo, octadec?l-3- [3 , 5-d? (1, 1-dimetiletil) -4-h?drox?fen?l] -propionato, tr?[2,4-d?(l,l-dimetiletil) -fenil] -fosfito, 2 , 2 ' -di (octadecilox ) -5, 5' -espirobi (1, 3 , 2-d?oxafosfopnano) , disulfuro de dioctadecilo, 3 , 3 ' -tiodipropionato de didodecilo, 3 , 3 ' -tiodipropionato de dioctadecilo, butilhidroxitolueno, bis [3 , 3-d? [3- (1, 1-dimetiletil) -4-h?drox?fen?l] butirato] de etileno, y mezclas de los mismos. Un antioxidante preferido es Irganox 1330. La cantidad de ant oxidante comprendida en el material polimérico normalmente está en la escala de las recomendaciones de la Farmacopea Europea, y es normalmente del 0.05 al 1.0 por ciento en peso, más preferiblemente del 0 1 al 0.7 por ciento, y todavía más preferiblemente del 0.12 al 0.55 por ciento en peso. También puede haber presentes otros antioxidantes, tales como ácido ascórbico, acetilcisteína, cisteína, sulfito ácido de sodio, butilhidroxianisol , y acetato de -tocoferol. Una ventaja de un antioxidante comprendido en un material polimérico de acuerdo con la presente invención, es que normalmente sólo hay una liberación mínima, o sustancialmente no hay liberación, del antioxidante hacia un producto farmacéutico, y en particular, hacia una composición acuosa oftálmica, cuya composición esté en contacto con este material polimérico. Esto puede dar como resultado normalmente una exclusión sustancial del antioxidante de esta composición farmacéutica Normalmente se utiliza un antioxidante durante el proceso de fabricación de un material polimépco, con el objeto de evitar la descomposición y/o la oxidación. En consecuencia, este polímero está en particular dentro de los términos de la presente invención, es decir, un material polimépco que comprende un antioxidante . Un ingrediente activo farmacéutico se selecciona, por ejemplo, a partir del grupo que consiste en cloruro de acetilcolma, aciclovir, adrenalina, ametocaína, ácido aminocapróico, fosfato de antazolma, ácido araquidónico, atropina, betaxolol, bupivacaína, carbacol , carteolol, cloranfenicol, clortetraciclma, quimatripsina, clonidma, cocaína, cormantina, cromolma, ciclopentolato, demecario, dexametasona, dibutolma, diclorfenamida, diclofenaco, dipivefpna, ecodtiofato, efedrina, eptro icma, etambutol, etidocaína, eucatropina, fluorometalona, fluorometolona, gentamicma, gramicidina, H-timidina, homatropina, ácido hialurónico, hidrocortisona, idoxuridina, mdometacina, isoflurofato, isosorbide, cetorolac, cetotifeno, laquesma, levobunolol, levocabastma, lidocaína, lignocaína, medrisona, mepivacaína, metacolma, metazolamida, nafazolma, natamicma, neomicina, neoestigmma, noradrenalina, ofloxacina, oxibuprocaína, oximetazolma, oxifenonio, feniramina, fenilefpna, fisoestigmina, pilocarpina, poli ixma B, prednisolona, proparacaína, proximetacaína, pirilamma, ácido retmóico, retinol, acetato de retmol, palmitato de retmol, escopolamina, sorbmil, sulfacetamida, tamoxifeno, tetracaína, tetraciclina, tetrahidrozolma, timolol, tpflupdina, tropicamida, vidarabina, y sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos Los compuestos farmacéuticamente activos preferidos se seleccionan a partir del grupo de betaxolol, cloranfenicol, diclofenaco, dipivefpna, efedrina, eptromicina, gentamicina, mdometacina, cetotifeno, levobunolol, levocabastina, ofloxacina, pilocarpma, polimixina B, prednisolona, ácido retmóico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retmol, tetraciclma, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Los compuestos farmacéuticamente activos más preferidos se seleccionan a partir del grupo de betaxolol, cloranfenicol, diclofenac, cetotifeno, levobunolol, levocabastma, pilocarpma, ácido retmóico, retinol, acetato de retmol, palmitato de retinol, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se prefieren altamente cetotifeno, ácido retinóico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se prefiere muy particularmente cetotifeno, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Dentro de la presente invención, una composición farmacéutica se caracteriza por el vehículo en donde se mezcla, se suspende, se disuelve, y/o se disuelve parcialmente el compuesto farmacéutico activo, y se selecciona a partir del grupo que consiste en agua, mezclas de agua y solventes miscibles en agua, tales como alcanoles de 1 a 7 átomos de carbono, aceites vegetales o aceites minerales que comprendan del 0.5 al 5 por ciento en peso de hidroxietilcelulosa, oleato de etilo, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y otros polímeros no tóxicos solubles en agua, en particular para usos oftálmicos, tales como, por ejemplo, derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, sales de metal alcalino de carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa, acrilatos o metacrilatos, tales como sales de ácido poliacrílico o acrilato de etilo, poliacrilamidas, productos naturales, tales como gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto, goma de karaya, goma de xantano, carragenina, agar y acacia, derivados de almidón, tales como acetato de almidón y almidón de hidroxipropilo, y también otros productos sintéticos, tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polivinilmetiléter, óxido de polietileno, de preferencia ácido poliacrílico reticulado, tal como carbopol neutro, o mezclas de estos polímeros. Los vehículos preferidos son agua, derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, sales de metal alcalino de carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa, carbopol neutro, o mezclas de los mismos. Un vehículo altamente preferido es agua. La concentración del vehículo normalmente es de 1 a 100,000 veces la concentración del ingrediente activo. El término "acuoso" normalmente denota una composición acuosa en donde el vehículo es hasta cierto grado >50 por ciento, más preferiblemente >75 por ciento, y en particular >90 por ciento en peso de agua. Dentro de los términos de la presente invención, el término "composición" se refiere en particular a una solución, una suspensión, un gel, un ungüento, una emulsión, y/o una mezcla de los mismos. Se da una preferencia adicional a las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración ocular. Por consiguiente, esta composición farmacéutica de preferencia comprende ingredientes adicionales con el objeto de satisfacer los requisitos previos para la tolerabilidad ocular. En un aspecto particular, la presente invención se refiere, por lo tanto, a la estabilización de una composición oftálmica, y en particular a una composición oftálmica acuosa. Estos ingredientes adicionales pueden incluir mejoradores de tonicidad, conservadores, y agentes de ajuste del pH. Para el ajuste del pH, de preferencia a un pH fisiológico, los reguladores pueden ser especialmente útiles. Los ejemplos de las sustancias reguladoras son acetato, ascorbato, borato, carbonato ácido/carbonato, citrato, gluconato, lactato, fosfato, propionato, y reguladores de tris (trometamina) . Los reguladores de trometamina y borato son los reguladores preferidos. La cantidad de sustancia reguladora agregada normalmente es la necesaria para asegurar y mantener una escala de pH fisiológicamente tolerable. La escala de pH está en general en el rango de 4 a 9, de preferencia de 4.5 a 8.5, y más preferiblemente de 5.0 a 8.2. La tonicidad se ajusta, si es necesario, normalmente mediante agentes mejoradores de tonicidad. Estos agentes pueden ser, por ejemplo, de un tipo iónico y/o no iónico. Los ejemplos de los mejoradores de tonicidad iónicos son, por ejemplo, haluros de metal alcalino o de metal terreo, tales como, por ejemplo, CaCl2, KBr, KC1, LiCl, Nal, NaBr, ó NaCl, Na2S04, o ácido bórico. Los agentes mejoradores de tonicidad no iónicos son, por ejemplo, urea, glicerol, sorbitol, manitol, propilenglicol, o dextrosa. Normalmente se puede agregar una cantidad suficiente de agente mejorador de tonicidad para impartir a una composición oftálmica anterior, una osmolaridad de aproximadamente 50 a 1,000 mOsmol, de preferencia de 100 a 5 400 mOsmol, más preferiblemente de 200 a 400 mOsmol, y todavía más preferiblemente de 250 a 350 mOsmol. Normalmente se puede seleccionar un conservador a partir de un compuesto de amonio cuaternario, tal como cloruro de benzalconio, cloruro de benzoxonio, o similares. El cloruro 0 de benzalconio se describe mejor como: cloruro de N-bencil-N- (alquilo de 8 a 18 átomos de carbono) -N,N-dimetilamonio. Los ejemplos de los conservadores diferentes de las sales de amonio cuaternario son sales alquilmercúricas del ácido tiosalicílico, tales como, por ejemplo, tiomersal, nitrato fenilmercúrico, 5 acetato fenilmercúrico, o borato fenilmercúrico, parabenos, tales como, por ejemplo, metilparabeno o propilparabeno, alcoholes, tales como, por ejemplo, clorobutanol, alcohol bencílico, o feniletanol, derivados de guanidina, tales como, por ejemplo, clorohexidina o polihexametilenbiguanida, perborato de sodio, Germal®II o ácido sórbico. Los compuestos preferidos son compuestos de amonio cuaternario, en particular cloruro de benzalconio, sales alquilmercúricas, y parabenos. Donde sea apropiado, se agrega una cantidad suficiente de conservador a la composición oftálmica para asegurar protección contra las contaminaciones secundarias durante el uso. ocasionadas por bacterias y hongos. Una composición farmacéutica adicionalmente puede requerir de la presencia de un solubilizante, en particular si los ingredientes activos o inactivos tienden a formar una suspensión o una emulsión. Un solubilizante adecuado para una composición concernida anterior, se selecciona, por ejemplo, a partir del grupo que consiste en tiloxapol, glicerolpolietilenglicolésteres del ácido graso, polietilenglicolésteres del ácido graso, polietilenglicoles, gliceroléteres, una ciclodextrina (por ejemplo, a-, ß-, ó ?—ciclodextrina, por ejemplo derivados alquilados, hidroxialquilados, carboxialquilados, o alquiloxicarbonilalquilados, o mono- ó diglicosil- —, ß-, ó ?-ciclodextrina, mono- ó dimaltosil-a, ß-, ó ?-ciclodextrina, o panosil -ciclodextrina) , polisorbato 20, polisorbato 80, o mezclas de estos compuestos. Un ejemplo específico de un solubilizante especialmente preferido es el producto de reacción de aceite de ricino y óxido de etileno, por ejemplo los productos comerciales Cremophor EL® ó Cremophor RH 40®. Los productos de reacción de aceite de ricino y óxido de etileno han probado ser solubilizantes particularmente buenos que son tolerados extremadamente bien por el ojo. Otro solubilizante preferido se selecciona a partir de tiloxapol y a partir de una ciclodextrina. La concentración utilizada depende especialmente de la concentración del ingrediente activo. La cantidad agregada normalmente es suficiente para solubilizar el ingrediente activo. Por ejemplo, la concentración del solub lizante es de 0.1 a 5,000 veces la concentración del ingrediente activo. Una composición farmacéutica anterior puede comprender excipientes no tóxicos adicionales, tales como, por ejemplo, emulsionantes, agentes humectantes, o rellenos, tales como, por ejemplo, los polietilenglicoles designados como 200, 300, 400, y 600, o Carbowax designado como 1,000 1,500, 4,000, 6,000, y 10,000. Otros excipientes que se pueden utilizar, si se desea, se enlistan más adelante, pero no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de los excipientes posibles. La cantidad y tipo de excipiente agregado está de acuerdo con los requerimientos particulares, y en general está en la escala de aproximadamente el 0 0001 a aproximadamente el 90 por ciento en peso. Otros objetivos de la presente invención son los dados a conocer en todas las reivindicaciones dependientes e independientes . Un objetivo adicional de la presente invención es el uso de un frasco de plástico de acuerdo con los ejemplos, para estabilizar una composición dada a conocer en los mismos.

Ejemplo 1: Cetotifeno al 0.025 por ciento. Gotas para los Ojos Ejemplo 2: Cetotifeno al 0.05 por ciento. Gotas para los Oíos MIMaa¡MIÉ t Ét?tlm Ejemplo 3: Ingredientes comprendidos en una composición oftálmica al 0.025 por ciento que comprende cetotifeno: Ejemplo 4: Ingredientes comprendidos en una composición oftálmica al 0.05 por ciento que comprende cetotifeno: Ej emplo 5 : Vitamina A, gotas para los ojos.

Ejemplo 6: Ingredientes comprendidos en gotas para los ojos de vitamina A UI = Unidades Internacionales Ejemplo 7 Gotas para los ojos de cetotifeno del Ejemplo 3 (composición oftálmica al 0.025 por ciento) expuestas a prueba de estabilidad: Composición Lote 7A Lote 7B Lote 7C (mg/ml ) llenado en frascos de PP llenado en frascos de PP frascos de PP conteniendo Irganox conteniendo Irganox conteniendo BHT, 1330 1330, pasados por esterilizados con óxido autoclave antes de de etileno antes de llenarse llenarse fumarato ácido 0 . 345 idéntico al 7A idéntico al 7A de cetotifenc cloruro de 0 . 10 idént ico al 7A idéntico al 7A benzalconio gl icerol 21 . 25 idéntico al 7A idéntico al 7A hidróxido de -0 . 75 idéntico al 7A idéntico al 7A sodio 1 M agua para - 981 . 055 idéntico al 7A idéntico al 7A inyección Valor-O Prueba de tensión a 40°C y con el 75 por ciento de humedad relativa BHT: butilhidroxitolueno

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un método para la estabilización de una composición farmacéutica, caracterizado porque se pone en contacto esta composición con un material polimérico que comprende un antioxidante, cuyo material polimérico es insoluble en esta composición farmacéutica.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es una composición acuosa.

3. El método de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es una composición oftálmica acuosa.

4. El método de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición es una solución, suspensión, o gel, y de preferencia una solución.

5. El método de la reivindicación 1, en donde el material polimérico se selecciona a partir de polietileno, polipropileno, y una mezcla de los mismos, y de preferencia polipropileno .

6. El método de la reivindicación 5, en donde el material polimérico es un molde, en particular un granulo, o una perla, una varilla, una barra, una hoja, un tubo, o un recipiente, y más preferiblemente un frasco.

7. El método de la reivindicación 1, en donde el antioxidante se selecciona a partir del grupo que consiste en 2,2' ,2" ,6, 6' , 6"-hexa- (1, 1-dimetiletil) -4, 4', 4"-[(2, 4, 6- tpmet?l-1, 3 , 5-bencenotr?-?l) -tpsmetilen] -trifenol (Irganox 1330) , 1,3,5, tris [3, 5-di (1, 1-dimetlletll) -4-h?drox?benc?l] -lH,3H,5H-l,3,5-tr?az?na-2,4,6-tpona, tetraquis [3- [3,5-d? (1, 1-dimetiletil) -4-h?drox?fen?l] -propionato] de pentaeritritilo, octadec?l-3- [3 , 5-di (1, 1-d?met?let?l) -4-h?drox?fen?l] -propionato, tp [2 , 4-d? (1, 1-d?met?let?l) -feml] -fosfíto, 2,2'-di (octadeciloxi) -5,5' -espirobi (1,3, 2-d?oxafosformano) , disulfuro de dioctadecilo, 3 , 3 ' -tiodipropionato de didodecilo, 3 , 3 ' -tiodipropionato de dioctadecilo, butilhidroxitolueno, bis [3, 3-d? [3- (1, 1-d?met?let?l) -4-h?drox?fenil] butirato] de etileno, y mezclas de los mismos.

8. El método de la reivindicación 1 o de la reivindicación 6, en donde el material polimépco se selecciona a partir de polipropileno y polietileno, y el antioxidante se selecciona a partir del grupo que consiste en 2 , 2 ' , 2" , 6, 6' , 6" -hexa- (1, 1-dimetíletil) -4,4' ,4"- [ (2 , 4 , 6-tpmet?l-l, 3 , 5-bencenotp-il) -tpsmetilen] -tpfenol (Irganox 1330) , 1,3, 5, tris [3, 5-di ( 1,1 -dimetlletll) -4-h?drox?benc?l] -1H,3H,5H-l,3,5-tpaz?na-2,4, 6-tpona, tetraquis [3- [3, 5-di (1,1-dimetiletil) -4-h?drox?fenil] -propionato] de pentaeptptilo, octadec?l-3- [3 , 5 -di (1, 1-dimetíletil) -4-h?drox?fenil] -propionato, tp [2 , 4-d? (1, 1-d?met?let?l) -fenil] -fosfíto, 2,2'-di (octadeciloxi) -5,5' -espirobi (1,3, 2 -dioxafosfopnano) .

9. El método de la reivindicación 1 ó 6, en donde el material polimérico es polipropileno, y el antioxidante se selecciona a partir de butilhidroxitolueno, y de preferencia a partir de 2, ' ,2" , 6, 6' , 6" -hexa (1, 1-dimetiletil) -4, 4', 4"-[(2,4,6- trimetil-1, 3 , 5-bencenotri-il) -trismetilen] -trifenol (Irganox 1330) . 5

10. El método de la reivindicación 1, en donde la composición es una composición oftálmica, el material polimérico es polipropileno, y el antioxidante se selecciona a partir de 2, ' ,2" , 6, 6' , 6" -hexa (1, 1-dimetiletil) -4, 4', 4" -[(2,4,6- tnmetil-1, 3 , 5-bencenotri-il) -trismetilen] -trifenol (Irganox 10 1330), y de preferencia a partir de butilhidroxitolueno.

11. El método de la reivindicación 10, en donde la composición oftálmica comprende además un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en cetotifeno, ácido retinóico, retinol, acetato de 15 retinol, palmitato de retinol, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. El método de la reivindicación 10, en donde la composición comprende además un regulador, un mejorador de tonicidad, y en particular un conservador. 0

13. El uso de un antioxidante, el cual se incorpora en un material polimérico, para la estabilización de un producto farmacéutico, y en particular de una composición oftálmica.

14. El uso de la reivindicación 13, en donde esta 5 composición comprende además un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en cetotifeno, ácido retmóico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retmol, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5

15. Una composición oftálmica acuosa que comprende cetotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antioxidante incorporado en un material polimépco, cuyo material polimépco se selecciona a partir del grupo que consiste en polietileno, polipropileno, o una mezcla de los 10 mismos.

16. La composición de la reivindicación 15, en donde el antioxidante se selecciona a partir del grupo que consiste en 2,2' ,2" , 6, 6' ,6" -hexa- (1, 1-dimetíletil) -4, 4', 4"-[(2,4, 6- tpmet?l-1, 3 , 5-bencenotp-?l) -trismetilen] -tpfenol (Irganox 15 1330), l,3,5,tns[3,5-d?(l,l-d?met?let?l) -4-h?drox?benc?l] - lH,3H,5H-l,3,5-tr?azma-2,4, 6-tr?ona, tetraquis [3- [3,5-d? (1, 1- dimetiletil) -4-h?drox?fenil] -propionato] de pentaeptritilo, octadec?l-3- [3 , 5-d? (1, 1-d?met?let?l) -4-h?drox?fen?l] - propionato, tp [2 , 4-d? (1, 1-d?met?let?l) -fenil] -fosfíto, 2,2'- 20 di (octadeciloxi) -5,5' -espirobi (1,3, 2-d?oxafosfopnano) , disulfuro de dioctadecilo, 3, 3 ' -tiodipropionato de didodecilo, 3 , 3 ' -tiodipropionato de dioctadecilo, butilhidroxitolueno, b?s[3,3-d?[3-(l, 1-dimetíletil) -4-h?drox?fen?l] butirato] de etileno, y mezclas de los mismos, y de preferencia en donde el 5 antioxidante es Irganox 1330.