MXPA00009520A - Aminoguanidinas y alcoxiguanidinas substituidas con benzamida y sulfonamida como inhibidores de la proteasa - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de aminoguanidina y alcoxiguanidina, incluyendo los compuestos de la fórmula (I), en donde X es O o NH, L es -O- o -SO2-, y R1-R4, R9-R19, Ra, Rb, Rx, Y, Z, n, y m se describen en la especificación, asícomo a los hidratos, solvatos y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, que inhiben las enzimas proteolíticas tales como la trombina. También se describen métodos para preparar los compuestos de la fórmula (I). Ciertos de los compuestos exhiben actividad antitrombótica por medio de la inhibición selectiva, directa, de la trombina, o son compuestos intermediosútiles para formar los compuestos que tienen actividad antitrombótica. La invención incluye una composición para inhibir la pérdida de plaquetas de la sangre, para inhibir la formación de los agregados de las plaquetas de la sangre, para inhibir la formación de fibrina, para inhibir la formación de trombos, y para inhibir la formación de embolos o coágulos en un mamífero. Otros usos de la invención son como anticoagulantes ya sea intercalados en o enlazados físicamente a los materiales utilizados en la fabricación de dispositivos utilizados en la colección de la sangre, la circulación de la sangre, y el almacenamiento de la sangre.

Description

AMINOGUANIDINAS Y ALCOXIGUANIDINAS SUBSTITUIDAS CON BENZAMIDA Y SÜ FONAMIDA COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de enzimas, y particularmente a una nueva ciase de mnieidores no pept d c?s de enzim s piuteolític.s .

Técnica Relacionada Las proteasas son enzimas que segmentan las proteínas en enlaces de péptido específicos, únicos. Las proteasas pueden ser clasificadas en cuatro clases genéricas: resina, tiol o cisteinilo, ácido o aspartilo, y metaloproteasas (Cuypers y colaporaaores, J. Biol. Cnem. 257:7086 (1982)). Las proteasas son esenciales para una variedad de actividades biológicas, tales como la digestió", la formación y disolución de coágulos de la sangre, la reproducción y la reacción inmune a células y organismos extraños. La proteolisis aberrante está asociada con un numero de estados de enfermedad en el hombre y otros mamíferos. Las proteasas de neutrofilos humanos, la Ref.123260 elastasa y la catepsma G, se ha considerado que contribuyen a estados de enfermedad marcados por la destrucción de los tejidos. Estos estados de la enfermedad incluyen el enfisema, la artritis reumatoide, las ulceras corneales y la nefritis glomerular (Barret, en Enzime Inhibitoi as Drugs, Sandler, ed., Un veisity Pa k Piess. Baltimore, (1980)). Las prcteasas adicionales tales como la plasmma, la esterasa con C-l, la convertasa con C-3, la urocinasa, el activador de plasminógenos, la acrosina, y las calicreinas desempeñan papeles importantes en las funciones biológicas normales de los mamíferos. En muchos casos, es benéfico alterar la función de una o mas enzimas proteoliticas en el curso ael tratamiento terapéutico ae un ludiitífei?. Las proteasas de sepna incluyen enzimas tales como la elastasa (leucocito humano), catepsina G, plasmina, esterasa con C-l, convertasa con C-3, urocinasa, el activador del plasminógeno, la acrosina, la quimiotppsina, la tripsina, la tromoma, el factor Xa y las calicremas. La elastasa de los leucocitos humanos es elevada o realzada por los leucocitos polimorfonucleares en los sitios de inflamación y por consiguiente es una causa contribuyente de un número de estados de enfermedad. La catepsma G es otra proteasa de resina de los neutrófilos numanos . Los compuestos con la capacidad ae innibir la actividad de estas enzimas se espera que tengan un efecto antiinflamatono útil en el tratamiento de la gota, la artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias, y en el tratamiento del enfisema. La quimiotppsina y la tripsina son enzimas digestivas. Los inniDiaores ae estas enzimas son útiles en el tratamiento de la pancieatitis. Los inhibidores de urocmasa y el activador del plasmmogeno son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad de crecimiento celular excesivo, tales como la hipertrofia prostética benigna, el carcinoma prostatico y la soriaris. La trombina de la proteasa de serina ocupa un papel central en la hemostasis y la tromoosis, y como una proteina mult factopal, induce un número de efectos en las plaquetas, las células endoteliales, las células de los músculos lisos, los leucocitos, el corazón, y las neuronas (Tapparelli y colaboradores, Trends ín Pharmacological Sciences 14:366-376 (1993); Lefkovits y Topol, Circulation 90(3) :1522-1536 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibpnolysis 5 (Suppl 1):S47-S58 (1994)). La activación de la cascaaa ae coagulación a través de ya sea la ruta intrínseca (activación ?o? contacto) o la ruta extrínseca (activación por exposición del plasma a una superficie no endotelial, el daño a las paredes de los vasos o la liberación del factor del tejido) conduce a una serie de eventos bioquímicos que convergen sobre la trombma. La trombina segmenta el fibrmogeno conduciendo por último a un tapón hemostático (formación de coagulo) , activa potencialmente las plaquetas a través de una segmentación proteontica única ael receptor ae ia tromoina ae ia superficie .lul.r (C?uyhl n, Seminal. ín Hümat?l?gy a través de un mecanismo de retroaíimertaciór . Por consiguiente, los inhibidores de la trombma tienen un potencial terapéutico en un huésped de las enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares, incluyendo: infarto al miocardio; angina inestable; ataques; restenosis; trombosis ae las venas profunaas; coagulación mtravascuiar diseminada piovocada ?o? t auma, sepsis o metástasis del tumor; hemodiaiisis; cirugía de derivación cardiopulmonar; síndrome de tensión respiratoria del adulto; choque endotoxico; artritis reumatoide; colitis ulcerativa; induración; metástasis; hipercoagulabilidad durante la quimioterapia; enfermedad de Alzheimer; síndrome de Down; formación de fibrina en el ojo; y el sanado de las heridas. Otros usos incluyen el uso de los inhibidores de trombina co o anticuagulantes ya sed mteiCdldd?s enlazados físicamente a los materiales utilizados en la fabricación de los dispositivos utilizados en la colección de la sangre, la circulación de la sangre, y el almacenamiento de la sangre, tales como catéteres, máquinas para la diálisis de la sangre, jeringas y tubos para la colección de la sangre, lineas sanguíneas y tubos de desecho pequeños. El Factor Xa es otra proteasa de sepna en la ruta de la coagulación. El Factor Xa se asocia con el factor Va y el Cdlciu subí, una membidiid de fusf?lipi.?s por lo Cual se forma un complejo de protromb_nasa. Este complejo de protro _b?nasa luego corvierte la protrombma a la trombma (Claeson, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrmolysis 5 (Suppl 1):S47-S58 (1994)). Los inhibidores del factor Xa se piensa que ofrecen una ventaja sobre los agentes que innioen airectamente la tromcina puesto que ios inhibidoras ue la t?or_jin<_ dilectos permiten una geneíacion de trombina nueva, significativa (Lefkovits and Topol, Circulation 90 '3) : 1522-1536 (1994); MarVer, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58 (1994)). Existe una necesidad continua de compuestos no peptidicos que sean inhibidores de proteasa selectivos y potentes, y los cuales posean una biodispombilidad más granae y una cantiaaa mas pequeña ae efectos laterales que los mhibiduies de pioteasa .ísporubles actualmente. En consecuencia, las nuevas clases de inhibidores de proteasa potentes, caracterizados por la capacidad inhibidora potente, baja toxicidad contra los mamíferos, son agentes terapéuticos potencialmente valiosos para una variedad de condiciones, incluyendo el tratamiento de un numero de estados de enfermedad proteolitica de mamífero.

Breve Descripción de la Invención La presente invención esta dirigida a nuevos compuestos que tienen la Fórmula I (posterior) . También se proporcionan procesos para la preparación de los compuestos de la Formula I. Los nuevos compuestos de la presente invención son inhiDidores potentes ae las proteasas, especialmente ldS pr?teasds de senna semejantes Id tripsina, tales como la quimiotppsina, tripsina, trombina, plásmica y el factor Xa. Ciertos de los compuestos exhiben actividad antitrombótica por medio de la inhibición selectiva, directa, de la trombma, o son compuestos intermedios útiles para la formación de los compuestos que tienen actividad antitrombótica. La invención incluye una composición para inhibir la péididd de IdS pldquetdS ue Id sangre, pdia inhibir la formación de los agregados de las plaquetas de la sangre, para inhibir la formación de la fibrina, para inhibir la formación del trombo, y para inhibir la formación de émbolos o coágulos en un mamífero, que comprende un compuesto de la invención en un portador aceptable farmacéuticamente. Estas composiciones pueden incluir opcionalmente anticoagulantes, agentes antiplaquetas, y agentes tromboliticos . Las composiciones pueden ser agregadas a la sangre, los productos de la sangre, o los órganos ae mamireros para etectuar las mniDiciones ueseddd_.. También se proporcionan métodos de inhibición o tratamiento de la proteolisis aberrante en un mamífero, y métodos para el tratamiento del infarto al miocardio; angina inestable, ataques; restenosis; trombosis de las venas protunaas; coagulación mtravascuiar diseminada piovo aud por tiaunid, sepsis o metdstasis del tumoi, herodj.alj.313; c^rug^a de derivación cardiopulmonar; síndrome de tensión respiratoria del adulto; choque endotoxico; artritis reumatoide; colitis ulcerativa; induración; metástasis; hipercoagulabilidad durante la quimioterapia; enfermedad de Alzheimer; síndrome de Down; formación de fibrina en el o o; y el sanado de las heridas, ?tros usos oe los compuestos de la invención es como anticoagulantes ya sed ínteiCdldd?s en o enldzad?s físicamente a los rater_.ales ut_.l_.zados en la fabrj.cac?ón de los dispositivos utilizados en la colección de la sangre, la circulación de la sangre, y el almacenamiento de la sangre, tales como catéteres, máquinas para la diálisis de la sangre, jeringas para la colección de la sangre y tubos, líneas o tubos de desecho pequeños para la sangre.

La invención también incluye un método para reducir la trombogenicidad de una superficie en un mamífero fijando o unienao a ia superficie, ya sea covaiente o no covalentamente, un compuesto de la invención.

Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas La presente invención está dirigida a una clase novedosa de derivados de benzamida y sulfonamida que tienen la Fórmula I: o un solvato, hidrato o sal de los mismos aceptable farmacéuticamente; en donde: L representa -C(0)- o -S02-; R1 representa un grupo: ?R?; 2 representa un grupo: --z: o R1 y R2 pueden ser tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos para formar un anillo de tres a siete elementos, cualquiera de los cuales contiene un átomo de nitrógeno u oxigeno adicional, y el cual esta opcionalmente benzo- o pirido-fusionado, el anillo esta preferentemente saturado, y el anillo tiene uno o dos substituyente. opcionales subie yd sea un Cdibuuu ? nitrógeno del anillo, seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, aciloxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroar (C1-4) alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialcoxialquilo, c?ano(C2- 10) alquilo, hidroxi (C2_?o) alquilo, alcoxi (C_-_0) alquilo, aicoxia quilo, mono- y ai-aiquilammo (C2-10) alquilo, caibox , alcoxicaibonilo, caiboxam±do, formilo, alcanoilo, aroilo, aralcanoilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alcoxisulfonilo, y P13P14 (cuando esta C-substituido) ; R12 representa hidrógeno, cicloalquilo con C3-7, cicloalquenilo con C3-7, heterocicloalquilo con C3-7, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroaplo, tales grupos están substituidos opcionalmente con alquilo con C?-6 o hidroxi, o R12 representa diaplmetilo, diheteroarilmetilo, dicicloalquilmetilo o (apl) (heteroapl) CH-; Z y Z' independientemente representan un enlace, una cadena de alquilo con C.-6, una cadena de alque ilo con C3-6, o una cadena de alqumilo con C3-6, en donde uno o dos átomos ae nitrógeno, oxigeno, o azufre pueden estar contenidos opcionalmente dentio de cada cadena, y las cadenas están substituidas opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, CN, alquilo con C?-6, alcoxi con C1-6, C_-6 alcoxi (Cp.^) alquilo, aciloxi con C?-6, NR13R14, NHCOR15, NHS02R16, COR15, C02R15, CONR13R14, y S02NR17R16; siempre que cuando uno de R1 o R2 es alquilo con C3-8, cicioaiquiio, aiquenilo con C3-8, aiquimio con C3-8, aillo, aialquilu, o heteioai lo, cualquieía de los cuales está substituido opcionalmente, entonces el otro de R1 o R2 es diferente de hidrogeno, alquilo, aralquilo, aplo, hidroxi (C2-10) alquilo, ammo (C2-10) alquilo, monoalqu?lam?no(C2-?o) alquilo, dialquilamino (C2-10) alquilo o carboxialquilo; Ri3_R?c rep esentan hidrógeno, alquilo con C?-6, cicioaiquilo con C3-7, aiquenno con C2-6, aiquiniio con C2-6, anlu con Ce-io, mono- o di-hidioxi (Cd-io) aillo, Ce-io d ((C?-.¡alquilo, piridilo, pipdil ( (C1-4) alquilo, carboxi (C..,,) -alquilo, C_-_ alcoxicarbonil ( (C1-4) alquilo, c?ano(C2- 6) alquilo, hidroxi (C2_6) alquilo, C_-4 alcoxi (C2-6) alquilo, mono- y di- (C1-4) alquilamino (C2-6) alquilo; o R13 y R14 forman un anillo de heterocicloalquilo con C37, o 1C adicionaimente puede representar tnfluoiom tilo; R17 y R18 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo co" C_-0, cicloalquilo con C3-7, alquenilo con C2-6, alquinilo con C2-6, aplo con Cß-io, Cß-io ar (C1-4) alquilo, piridilo, p?r?d?l(C?_ 4) alquilo, carboxi (C.-e) alquilo, C1-4 alcoxicarbonil- (C_-4)alqu?lo, ciano (C2-6) alquilo, hidroxi (C2-6) alquilo, C?-4 aicoxi (C2-s) alquilo, y mono- y di- (C1-4) alquiiammo (C2-6j alquilo, o R11 y R18 pueden ser tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos o fijados para formar un anillo heterociclico seleccionado del grupo de consiste de N-morfolinosulfonilo, N-piperazinilsulfonilo (opcionalmente N' substituido con alquilo con C_-6, hidroxialquilo con C_-6, arilo con C6-?o, C6-?o apl(C?-6) alquilo, C1-6 alquilsulfomio, C6-xo arilsulfonilo, C?_6 dlquilcdib?inl?, muifuluio, o C.-10 diilcaibuiul?) , N-pirrolilsulfonilo, N-pipepdimls lfonilo, N-pirrolidinilsulfomlo, N-d?h?drop?r?d?lsulfon?lo, N- indolilsulfonilo, en donde el anillo heterociclico puede estar C-substituido opcionalmente, R3, R4, R5 y R* son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, amo substituido opcionalmente, aralquno substituido ?pci?nalmente, heteíOdrilo substituido opciuiidlmeiite, tpfluorometilo, halógeno, hidroxialq^ilo, ciano, nitro, carboxamido, -C02Rx, -CF2?Px o -0PX, o cuando estén presentes sobre los átomos de carbono adyacentes, R3 y R4 también pueden ser tomados juntos para formar uno de -CH=CH-CH=CH-o -(CH2)q-, en donde q es desde 2 hasta 6, y R5 y R6 son como se definieron anteriormente; RA, en cada caso, es independientemente uno de niarogeno, alquilo o cic oaiquno en aonoe ios grupos oe alquilo o c cloalquilo pueden tener opcionalmente una o mas insaturaciones; Y es uno de -O-, -NR19-, -S-, -CHR19- o un enlace covalente; R19, en cada caso, es independientemente hidrogeno, alquilo con C?_6, bencilo, fenilo, hidroxialquilo con C2_?o, aminoalquilo con C2-_o, C?_4 monoalquilammo (C2- 8) alquilo, C?-4 dialquiiamino (C2.8) alquilo o carboxialquilo con C2-?_; R7 es uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, aplo, hidroxialquilo, ammoalquilo, monoalquilammoalquilo, dialquilammoalquilo, carboxialquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, aploxi, heteroariloxi, o mono- o di-alquilammo, siempre que n sea diferente de cero cuando í es hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, heteroarnoxi, o mono- o ai-aiquiiammo; R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, aralquilo, aplo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalqu?lami"oalqu?lo, dialquila'ninoalquilo, o carboxialquilo; o R7 y R8 son tomados juntos para formar -(CH2)y-, en donde y es cero (un enlace), 1 o 2, mientras que R3 y Riu son como se definieron anteriormente; o R y Riu son tomados juntos para formar -(CH2)t-, en aonde t es cero (un enlace), o 1 u 8, mientras que R8 y R9 son como se defm eion anteriormente; o R8 y R9 son tomados juntos para formar -(CH2)_-, en donde r es 2-8, mientras que P y P10 están definidos como anteriormente; X es oxígeno o NH; R11 es uno de hidrogeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilamino (C2_ ?o) alquilo, aiaiquiiamino (C2-?o) alquilo, aialquilamino (C2. ?o) alquilo o carboxialquilo; Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o -C02R"; R" es alquilo, tricloroetilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, en donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo con C?_6, alquenilo con C2.6 o fenilo, Rf es hidrógeno, alquilo con C__6, alquenilo con C2-6 o fenilo, Rg es hidrógeno, alquilo con C__6, alquenilo con C2-6 o fenilo, y R" es aralquilo o alquilo con C?_6; n es desde cero hasta 8; y m es desde cero hasta . La porción -L-NR1R2 está unida o fijada al anillo de benceno en una posición orto, meta, o para con respecto a Y, con la posición meta que es preferida. Preferentemente, los compuestos tienen la estructura de la Fórmula la; en donde cada uno de los grupos es como se definió para la Formula I anterior. Refiriéndose a la Formula I general y a la Formula la, en donde R2 representa un grupo ..•_ Z' es adecuadamente alquenilo con C3-6, por ejemplo, aillo, o alquilo con C?-6, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o pentilo, el cual contiene opcionalmente un grupo oxigeno dentro de la cadena u está substituido opcionaimente por un grupo seleccionado ae maroxi, aicoxi , u _>0_ R R , y R es adecuadamente hidrógeno, heterocicloalquilo con C;>-,, por ejemplo, pirrolidina o morfolma, aplo, por ejemplo, fenilo el cual está substituido opcionalmente por C02R15, o heteroaplo, por ejemplo, oxadiazol substituido opcionalmente por hidroxi, tpazol, o tetrazol substituido opcionalmente por alquilo con C?-6. Refiriéndose a la Formula I general y a la Formula Ja en aonae R1 representa un grupo -N- Z es adecuadamente un enlace o grupo de alquilo con C?-6, por ejemplo, metilo, isopropilo o isobutilo, y R12 representa adecuadamente hidrógeno, cicloalquilo con C3-7, arilo, o heteroaplo. Cuando Z representa un enlace, R12 es preferentemente feniio suostituiao opcionaimente, cicloalqu lo con C3-7, ?o? ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, difenilmetilo o diciclohexilmetilo. Cuando Z representa un grupo alquilo con C1-4, R12 es preferentemente hidrógeno, cicloalquilo, por ejemplo, ciclohexilo, o heteroaplo, por ejemplo, tienilo o fuplo. Los valores útiles de R12 incluyen arilo con CÉ-IO, piridmilo, tiofenilo (es decir, tiofeno) , quinazolinilo, quinoiiniio, ísoquinoiiniio, o tetraniaroquinoiiniio, cualquie a de los cuales está substituido opcional ente por uno o dos de hidroxi, nitro, tpfluorometilo, halógeno, alquilo con C_-6, alcoxi con C?_6, ammoalquilo con C1-6, aminoalcoxi con C__6, amino, mono (C?_ ) alquilamino, d?(C_. 4) alquilammo, C2- alcoxicarbonilammo, C2_6 alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxialquilo con C1-6, , hidroxialcoxi con C2-6, C2-10 mono (carboxialquil) amino, DI?(C2-IO carpoxiaiquii) amino, C6-n ar(C__6) aicoxicarbonilo, C2-6 alquinilcarbonilo, C1-6 alqu lsulfonilo, C2-6 alquenilsulfonilo, C_-b alquiniisulfonilo, C1-?> alquilsulfmilo, C?-6 alquilsulfonamido, amidmo, guanidmo, C?-6 alquiliminoammo, formiliminoammo, C2-6 carboxialquilo, carboxialquilamino, ciano, tpfluorometoxi, perfluoroetoxi, aciloxi con C?_6, y R17R18NS02-, en donde R1"1 y R1S son seleccionados indepenaientemente aei grupo que consiste ae hidiogeno, alquilo con C_-6, cicloalquilo con C3-7, alquenilo con C_._, alquinilo con C_._, arilo con Cb- 10, C6-?o ar (C1-4) alquilo, pindilo, p?pd?l(C_- 4) alquilo, carboxi (C_-6) alquilo, C1-4 alcoxicarboml- (C1-4) alquilo, ciano (C2.6) alquilo, h?drox?(C2- 6> alquilo, C?-4 alcoxi {C2-6) alquilo, mono- y d?-(C?- 4) alquilamino (C2-6> alquilo, o R1" y Rls pueden ser tomaaos junto con el átomo ae nitrógeno al cual ios mism?s están unidos o fijados para foimai un anillu heterociclico seleccionado del grupo de consiste de N-morfolmosulfonilo, -piperazimlsulfomlo (opcionalmente N' substituido con alquilo con C_-6, hidroxialquilo con C1-6, aplo con Cß-io, C6-?o apl (C_-6) alquilo, C?-6 alquilsulfonilo, C6-?o aplsulfonilo, C?_6 alquilcarbonilo, morfolino, o C6- ?o arilcaroonilo) , N-pirronisuifoniio, N- pipendinilsulfon lo, N-pirrolidmilsulfonilo, N- dihidropipdilsulfonilo, N-mdolilsulfomlo, en donde el anillo heterociclico puede estar C- substituido opcionalmente, con uno o dos de hidroxi, C__8 alcanoiloxi, alcoxi con C?-6, ariloxi con C6-?o, arrimo, mono- y di- alquilamino con C_-6, alcanoilamino con C?-8, alquilo con C1-4, cicloalquilo con C3-7, arilo con Cß-io, Cß-io ar(C__ 4) alquilo, neterocicio, neterocicioaiquiio, caiboxi (C1-6) alquilu, C1-4 alcoxicarbonil ¡C_. 4) alquilo, c_.ano ( C¿-b) alquilo, hidroxi (C__.) alquilo, C1-4 alcoxi (C2-d) alquilo, mono- y d?-(C__ 4) alquilamino (C2-6) alquilo, carboxi, C_-6 alcoxicarbonilo, carboxamido, formilo, alcanoilo con C1- , aroilo con C8-?o, Cs-io ar (C1-4) alcanoilo, sulfonilo, C?-6 alquilsulfonilo, C?-6 aicoxisuifoniio, suifonamiao, fosfonilo, fosfoiamido, o fosfinilo. R12 es más preferentemente uno de fenilo, naftilo, pipdilo, tiofenilo, qui. olmilo o ísoqumolinilo, substituido opcionalmente por uno o dos de cloro, metoxi, metilo, tpfluorometilo, fenilo, ciano, nitro, amino, dimetilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, o R1R18NS02-, en donde R17 y Rls son como definieron anteriormente. Las comoinaciones preferidas particularmente ae R1 y R2 incluyen: (A) R1 y R2 son tomados junto con el nitrógeno al cual los mismos están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo con C3-7, o heterocicloalquenilo con C3--j, opcionalmente benzo fusionado y que incluye opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno adicional, y el cual puede ser substituido opcionalmente por alquilo con C?_6, hidroxi, alcoxi con C1-4, C2-e alcoxicarbonilo, formilo, (C6-?o)ar (C1-4) alquilo, ariio con C6-_o, pipaiio, hidioxialcoxialquilo, halógeno, o NR13R14; o (B) R1 es cicloalquilo con C3-7 o cicloalquenilo con s-7, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente por alquilo con C__6, hidroxi, alcoxi con C1-4, halógeno, ácido carboxílico, un grupo de éster del ácido carboxílico con C1-4, o NRl3R14, y R2 es alquenilo con C3_6, o alquinilo con C3-6, cualquiera de los cuales está substituido opcionaimente por alquilo con C__6, niaroxi, alcoxi con C_-4, halógeno, ácido carboxíiico, un grupo de éster del ácido carboxilico con C__4, o NR13R14; o (C) R1 es C3_7 heterocicloalquil (C?-6) alquilo, C3-7 heterocicloalqueml (C?-6) alquilo, heteroaril (C?_6) alquilo, C3-7 heterocicloalquil (C3-6) alquenilo, C3-7 heterocicloalquenil (C3-6) alquenilo, heteroapl (C3_ 6)alquen?lo, C3-7 heterocicloalquil (C3-6) alqumilo, C3-7 neterocicioalquenii (C3-6) alquinilo, heteroaril (C3_ elalquimlo, di (Cs-i.anl) (C1-3) alquilo, d?(C3-s cicloalquil) (C?-_) alquilo o ditCj-s cicloalquenil) (C_-3) alquilo, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente por alquilo con C?_6, hidroxi, alcoxi con C1-4, halógeno, acido carboxilico, un grupo de ester del ácido co con Ci 4, o Ni R2 es un grupo ^ en donde R12 y Z' tienen los valores y los valores preferidos definidos anteriormente. R3 puede representar hidrogeno, alquilo con Ci 3, halógeno, o alcoxi con Ci 2 R3 es preferentemente alquilo con Ci 3, por ejemplo, metilo, o halógeno, por ejemplo, cloro o bromo. R4, R5 y R6 pueuen lepieselitdl muependientemente hidrogeno, o halógeno. P4, R5 y °6 son preferentemente hidrogeno, o h lóg no, por ejemplo, flúor. Los valores preferidos de Y son oxigeno divalente (-0-), -NR19- o un enlace covalente, mas preferentemente -0-. Los valores preferidos de Ri9 son hidrogeno, alquilo con Ci 6, y cicloaiquilo con C36- Lu_ Vdlur.b piefendob de R11 son hidiógenu, Los valores preferidos de R7, R8, R9 y R10 son independientemente uno de hidrogeno, alquilo con Ci 6, (C6-?o) ar ( (C?_6) alquilo, arilo con C6-?o, hidroxialquilo con C2-10, o carboxialquilo con C2-7. Los valores útiles de R7, R8, R3 y R10 incluyen hidrogeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, feniletilo, 2-h?drox?et?lo, 3-niaroxipropilo, 4-n?arox?but?lo, 2-caroox?met?lo, 3-caiboetilo y 4-ca?box?p?op?lo. Los compuestos p efeiidos adicionales son aquellos en donde R7 y R8 son tomados juntos para forjar — 'CF2^V— en donde y es mas preferentemente 2. Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos en donde R8 y R9 son tomados juntos para formar -(CH2)r- en donde r es más preferentemente 2. ün valor preferido de X es 0. Los valores preferíaos ae Ra, Rb y Rc en la Formula I son hidio eno, alquilo con Ci-e, alcoxi cun C?-6, ciano o -C02Rw, en donde R", en cada caso, es preferentemente uno de alquilo con C?-4, cicloalquilo con C4. 7, o benciloxicarbon lo. Los valores adecuados de Ra, Rb y Rc incluyen hidrogeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, -C02CH3, -C02CH2CH3 y -CO2CH2CH2CH3. En ias moaaiiaaaes mas preferiaas, Ra, R y Rc son cada uno hidioyeno. También es preferido en R", Rb y Rc el grupo -C02P", en donde P" es uno de en donde Rd-Rh son como se definieron anteriormente. Cuando R", Rb y R"- son -C02Rw, en donde R" es una de estas porciones, los compuestos resultantes son protarmacos que poseen las tdidcteiibticd. ae bi?di ponibiliuau y formulacj-on deseables. Un valor preferj.do para cada uno de Rd, "e y g es ?cjr0gep0/ R£ es metilo, y los "alores preferidos para Rh incluyen bencilo y ter-butilo. Los valores preferidos de n en la Formula I incluyen desde cero hasta 6, mas preferentemente desde cero hasta 4, y aun mas preferentemente cero, 1 o 2. Los valores preferidos de m incluyen desde cero hasta 4, mas preferentemente cero, i, z o 3. Un grupo preferido de compuestos que oden ueptr? del alcance de la presente invención .ncluyen los compuestos de la Formula XB en donde: (A) R1 y R2 son tomados junto con el nitrógeno al cual los mismos están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo con C3-t, o heterocicloalquenilo con C3-7, opcionalmente benzo fusionado y que incluye opcionalmente un átomo de oxigeno o un átomo de nitrógeno adicional, y el cual puede ser substituido opcionalmente por alquilo con C?-6, hidroxi, alcoxi con C1-4, C2.6 alcoxicarbonilo, formilo, (C6-?o)ar (C?_4)alqu?lo, aplo con C6-?o, piridilo, hidroxialcoxialquilo, halógeno, o NR13R14; o (B) R1 es cicioaiquiio con C3-7 o cicioaiqueniio con C3-7, cualquie a de los cuales está substituido opcionalmente por alquilo con C_-b, hidroxi, alcoxi con Ci-,, halógeno, acido carboxílico, un grupo de ester del ácido carboxilico con C1-4, o NR13R14, y R2 es alquenilo con C3-6, o alquinilo con C3-6, cualquiera de los cuales esta substituido opcionalmente por alquilo con Ci-ß, hidroxi, alcoxi con C?- , halógeno, acido carboxílico, un grupo de ester del ácido carboxílico con C1-4, o NR13R1'5; o (C) R1 es C3-7 neterocicloaiquil (C?-6) alquilo, C3-7 hetei?ciclodlquenii (C?~6) alquilo, heteruaril (Ci-.j alquilo, d- , heterocicloalquil (Cj-s) alquenilo, C¿- ? heterocicloalquenii (C3-d) alquen?lo, heteroaril (C3_ 6)alquen?lo, C3-7 heterocicloalquil (C3-6) alquinilo, C3-7 heterocicloalquenil (C3-6) alquinilo, heteroaril (C3. 6)alqu?n?lo, di (C5-?c?ar?l) (C1-3) alquilo, d?(C3-8 cicloalquil) (C1-3) alquilo o d?(C3_8 cicloalquenil) (C?_ 3) alquilo, cualquiera ae ios cuales esta substituido opcionalmente ?o? alquilo con C?-8, hidioxi, alcoxi con C?-4, halógeno, ácido carboxílico, un grupo de éster del ácido carboxílico con C_-4, o NR13P14; y R es un grupo -rx« en donde R12 y Z' tienen los valores y los valores preferidos definidos anteriormente; R13 y R14 representan independientemente hidrógeno, alquilo con C?-6, cicloalquilo con C3-7, alquenilo con C2-6, alquinilo con C2-6, aplo con C6-?o, C6-?o ar(C?-4)aiqu?lo, piriano, pipail (C?-4) alquilo, carooxi (Ci-ß) alquilo, C1-4 alcoxicaibonil- (C1-4) alquilo, cianotC?-.) alquilo, hidroxi [ C¿-b ] alquilo, C_- alcoxi (C_-_) alquilo, mono- y di- (C?-4) alquilammo (C?-e) alquilo; o R13 y R14 forman un anillo de heterocicloalquilo con C3-7; R3 es hidrógeno, alquilo con C?-3, halógeno o alcoxi con C?- ; R4, R5 y Re son hidrogeno o halógeno; ? es -0-; Ra, Rb y Rc son cada uno hidrogeno, alquilo con C?-4, hidroxi, alcoxi con Cx_ , fcnoxi, alcoxicarbonilo con C1-4, benciloxicarbonilo, ciano, en donde Rh es bencilo, metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo o t-butilo, y en donde Rr es hidrogeno o alquilo con t_-6; R11 es uno ae hidrogeno, alquilo con C?_6, Cß-io ar (C?-6¡ alquilo, aplo con Cß-io, hidroxialquiio con C2-10, a moalquilo con C2-10, mono- (C_-4) alquila mo (C2-s) alquilo, di- (C1-4) alquilamino (C2-8) alquilo, o carboxialquilo con C2-10,' R7, R8, R9 y R10 son independientemente uno de hidrógeno, alquilo con C?-6, carboxialquilo con C2-10 o hidroxialquilo con C2_?0, o R7 y R3 son tomados juntos para formar -(CH2)y- en aonae y es cero, 1 o 2, mientras que R9 y 1010 son coniu se defmieion anteriormente; o R7 y R10 son to ados juntos para formar -(CH_)t-, en donde t es cero (un enlace), o 1, 2 o 3, mientras que P8 y P9 son como se definieron anteriormente; o R8 y R9 son tomados juntos para formar -(CH2)r-, en donde r es 2, 3, o 4, mientras que R7 y R10 son como se definieron anteriormente; R20 es hidrogeno, o alquilo con C?-?_, substituido opcionalmente con amino, mono (C?_4) alquilamino, alcoxi con C1-6, hidroxi, carboxi, temió, alquiloxicarbonilo con C?-_, (C6-?o) ar ( (C?-4>alquilo, acilamino con C?-6, ciano o trifluorometilo; n es desde cero hasta 4; y m es desde cero hasta 4. Un grupo preferido especialmente de ios compuestos incluye los compuestos de la Fórmula la en R1 es ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo; R2 es alilo, difenilmetilo o diciclohexilmetilo; R3 es hidrógeno, metilo, cloro o alcoxi con C?-C2; R4, R5 y R6 son hidrógeno o halógeno; Y es -0-; Ra, R y Rc son hidrógeno, hidroxi, en donde Rh es bencilo o t-butilo, y en donde R£ es hidrógeno o metilo; R11 es hidrógeno, alquilo con C1-4, hidroxialquilo con C2-4, carboxialquilo con C2-4, aminoalquilo con C2-4, dimetilamino (C2-8) alquilo, o metilamino (C2-8) alquilo; R7, R8, R9 y R10 son independientemente uno de hidrogeno, alquilo con Ci-ß, hidroxialquilo con C2-?o o carboxialquilo con C2-?o, o R7 y R8 son tomados juntos para formar -(CH2)y- en donde y es cero, 1 o 2, mientras que Rs y R10 están definidos como anteriormente; o R' y Riu son tomados juntos para formar -(CH2)q-, en donde q es cero (un enlace;, ? 1, 2 o 3, mientras que R8 y R9 son tomados juntos para formar ~(CH_)r-, en donde r es 2, 3 o 4, mientras que P --' R son como se definieron anteriormente; X es -0-; n es desde cero hasta 4; y m es cero, 1, 2 o 3. Una subclase preferida especialmente de los compuestos ae la Fórmula I esta aefinida por los compuestos de la Formula lia y Iü>: o un solvato, hidrato, sal o profármaco de los mismos aceptable farmacéuticamente, en donde: R1* representa un grupo: en donde ZA representa un enlace o alquilo con C?- , y R12A representa hidrógeno, cicloalquilo con C3-7, alcoxi con C?-6, arilo substituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, heteroarilo, difenilmetilo o diciclohexiÍmetilo; R2? representa un grupo: -R1! en donde Z represente alquenilo con C3-6 o alquilo con C?_6 substituido opcionalmente por C02R15 o COR15; K12B representa hidrogeno, alcoxi con C?_6, mono- o di- ?-3 alquilamino, feniio substituido por CO2R15, oxadiazol enlazado a C no substituido; mono- o di-hidroxifenilo; o R1A y R27"1 pueden tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos para formar un anillo de tres a siete elementos, cualquiera de los cuales contiene un átomo de nitrógeno u oxigeno adicional, y el cual esta opcionalmente benzo o pindó fusionado, el anillo esta saturado preferentemente, y el anillo tiene uno o dos substituyentes opcionales sobre ya sea el carbono o nitrógeno del anillo seleccionados del grupo que consiste ue halógeno, h di?xi, aciluxi, alcoxl, anl?xi, alquilo, Cj-Cioaiqu lo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquiio, reteroapío, heteroar 'C?- ^ alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialcoxialquilo, c?ano(C2-10) alquilo, hidroxi (C2-?o) alquilo, alcoxi (C2-?_) alquilo, alcoxialquilo, mono- y di-alquilamino (C2-10) alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamido, formilo, alcanoilo, arono, araicanono, su fomio, alquilsuifonilo, alcoxisulfonilu, y NR13R14 (cuando esta C-substituido; ; R3A representa alquilo con C_-j o halógeno, preferentemente cloro, bromo o metilo, R11A representa hidrogeno, (C6-?.) ar (C1-4) alquilo o alquilo con C1-4; Ra, Rb y Rc son hidrogeno; a es desde cero hasta 8, preferentemente cero, 1, 2 o 3; y b es desde cero hasta 8, preferentemente 1, 2 o 3. Un grupo preferiao aun mas especialmente de los compuest?s incluyen los compuestos de la Fóimula Ha en donde : R1* representa un grupo: ZA representa un enlace o alquilo con C?-6, y R12A representa hidrogeno, cicloalquilo con C3-7, alcoxl con C?-6, arilo substituido opcionalmente por halógeno o hidroxi, o heteroaplo; R2A representa un grupo: -* en donde Z representa alquenilo con C3-6 o alquilo con C?-6 substituido por C02Ri5 o COR15; Rx2B representa hidrogeno, alcoxi con C1-6, o mono- o di- C1-3 diquiiamino; i hidroxifenilo; o R1A y R2A son tomados junto con el nitrógeno al cual los mismos están unidos o fijados para formar un grupo de heterocicloalquilo con C3-7 o de heterocicloalquenilo con C3-7, opcionalmente benzo fusionado y que incluye opcionalmente un átomo de oxigeno o un átomo de nitrógeno adicional, y ei cual puede estar substituido opcionalmente por alquilo Con Ci-ß, hidr?xi, alcoxi Con C1-4, alcoxicarbonilo con C2-., formilo, (C6-?o) ar ( (C1-4) alquilo, aplo con C6-?o, pindilo, hidroxi (C?_4¡ alcoxi (C1-4) alquilo. halógeno, o NR13R14, en donde R13 y R14 son como se definieron anteriormente; R3A representa halógeno, preferentemente cloro; XA es -0-; R11A es hidrógeno, (C6-?o) ar (C?-4) alquilo o alquilo con C1-4; Ra, Rb y Rc son hidrogeno; y a es 1. Los ejemplos no limitativos de los compuestos de la presente invención incluyen el clorhidrato de [3-{5-cloro-3- (N-ciclopentil-N- [prop-2-en?l] ammocarbonil) -fenoxijpropoxiamino] carboxamidma, tpfluoroacetato de [3-{5-c?oro-3- (4-Denc??p?per?d?n?icarDon?i) fenoxi}-propox amino] caiboxamidma, tufluoioacetato de [ 3—{5— cloro-3- (N, -b?s ¡2-metox?et?l] aminocarbonil) fenoxi}-propoxiammo] carboxamidma, tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N-metil-N- [2-{2-p?r?d?l}et?l] aminocarbonil) -fenoxijpropoxiammo] carboxamidina, trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N-metil-N- [3-p?r?d?lmet?l] aminocarbonil ) fenox?}propox?am?no] carboxamidina, tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N-etil-N- L4-p?r?d?lmet?l] ammocarbonil) -fenoxijprop?xiamin?] drooxdmidina, 2- [5-{3- (am?d?noam?noox?)propo_?}-3-ciorofen?l] -N-{2-p?r?d?lmet?l}am?nocarbon?l] acetato trifluoroacetato de etilo, 2- [5-{3- (amidinoammooxi )propox?}-3-clorofen?l] -N- {2-p?pd?lmet?l}am?nocarbon?l] acetato trifluoroacetato de metilo, trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- ( [2-{3, 4-d?h?drox?fen?l}-2-oxoet?l] -N-metil aminocarbonil) fenoxi}-propoxiamino] carboxamidina, tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N- [2-{d?met?lam?no}et?lj -N-etilammocarbonil) -fenox?}propox?am?no] Cdrooxamiuiiid, tpfiuoroacetato ue [3-{5-cloro-3- (4-for?raip?peraz?n?icarbon?l) fenoxi}-propoxiammo] carboxa idma, triflucroacetato de [3-{5-cloro-3- (4-fen?lp?peraz?n?lcarbon?l) fenoxi}-propoxiamino] carboxamidma, tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (4-benc?lp?peraz?n?lcarbon?l ) fenox?}propox?ammo] -carboxamidina, trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N,N-dimetilaminocarbonil) tenox?}propox?am?noj carboxamidina, tpfluoioacetato ae [3-{5-cioro-3- tpiperiuinilcai?onil j -feno?.}?ro?ox?am?no] carboxamidma, tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (4- [2-piridil] piperazinilcarbon.il) fenoxi}-propoxiamino] carboxamidma, trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (4- [ 4-piridil] piperazínilcarbonil) fenoxi}-propoxiamino] carboxamidma, tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (2- [1, 2, 3, 4-tetrah?dro] ísoqumolinilcarbonil) -lenox?}propox?am?no] carboxamidina, tptluoroacetato de [3-{5-(_ioro-3- (dZdperhidroepiniicarbonil) fenoxi}-propoxiammo] carboxamidma, 3- ({5- [3- (amidmoaminooxi) propoxi] -3-clorofen?l}-N-bencilcarbonilamino) propanoato trifluoroacetato de etilo, 1- ({{5- [3- (am?d?noam?noox?)propox?]-3-clorofen?l}carbon?l)-p?per?dm-4-carbox?lato trifluoroacetato de etilo, trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (morfol?n-4-ílcarbonil) fenox?}propox?am?no] carboxamidma, y 2-({5-[3-(am?d?noam?noox?)propox?j -3-cioroten?l}-N-metilcdiboniiamino) acetato trifiuoroacetato ue medio. Las modalidades alternativas de la presente invención incluyen los compuestos de la Formula X en la cual dos grupos "R" conjuntamente forman un puente de hidrocarburos saturado o msaturado, formando asi una porción cíclica adicional en los compuestos resultantes. Las modalidades alternativas incluyen los compuestos de la Formula I en donae Z, R1-R4, Y, m y n son como se definieron anteriormente; y: A. R7 y R10 son tomados conjuntamente para formar -(CH2)0-, en donde o es 1, 2 o 3; R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo, R8 es hidrógeno y R11, Ra, Rb y Rc son como se definieron anteriormente; o B. R9 es hidrogeno, alquilo, aralquilo, arilo, niaroxiaiquiio o carboxiaiquiio, R7 es hidrogeno; R8 y R10 son to ados juntos para formar - (CH_) - (CH_) - (CF2)µ-, en donde p es 1, 2 o 3, y R11, Ra, Rb y Rc son como se definieron anteriormente; o C. R11 y R son tomados conjuntamente para formar -(CH2)- (CH2)r- o =CH-N=CH-CH-, en donde r es 1, 2 o 3; Ra es hidrogeno o hidroxi; Rc es hidrogeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarbamoiloxi, ciano o -C02RX en donde R" es como se aefinio anteriormente; R7, R8, R9 y R10 son cada uno j.ndepend.entemente uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, aplo, hidroxialquilo o carboxialquilo, o R7 y R8 son tomados juntos para formar -(CH2)y-, en donde y es cero, 1 o 2; o D. R y Rc son tomados juntos para formar -CH2- (CH2) _-, en donde s es 1 o 2; Rn es hidrogeno, alquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aicoxicarßoniioxi, ciano o -C02R"-, en donae R" es como se aefin o ante ormente; y R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, aralquilo, aplo, hidro ialquilo o carboxialquilo, o R7 y R8 son tomados juntos para formar -(CH2)y-, en donde y es cero, 1 o 2. Por consiguiente, los compuestos que tienen las formulas XXX, XV, V y VX (que representan las modalidades A, B, C y D, respectivamente) están contemplados: en donde R1-R11, Z, Y, Ra-Rc, n, m, o, p, r y s son como se definieron anteriormente. Los valores preferidos para cada una de estas variables son las mismas que se describieron para la Fórmula I.

También se va a sobreentender que la presente invención se considera que incluye los estereoisómeros asi como los isómeros ópticos, por ejemplo las mezclas de enantiomeros asi como los enantiomeros y diastereomeros individuales, ios cuales surgen como una consecuencia de la dbirnetiid ebtiuctuial en los compuestos selecci?iiauus ue las presentes series Los compuestos de la Formula X también pueden ser solvatados, especialmente hidratados. La hidratacion puede ocurrir durante la fabricación de los compuestos o composiciones que comprenden los compuestos, o la hidratacion puede ocurrir durante el transcurso del tiempo debido a la naturaleza Higroscópica de los compuestos. Cieit?s compuestos dentro uel alcance de la Fórmula X son los derivados referidos coro profárracos. La expresión "profarmaco" denota un derivado de un fármaco de actuación directa, conocido, tal derivado tiene características de suministro y un valor terapéutico mejorados cuando se compara con el fármaco, y es transformado en el fármaco activo por un proceso enzimático o químico; véase Notan, R.E., "Tneory ano Practice of Piodiug Kmetics", Meth?us m Enzy ol?yy, 112:309-323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches ín Prodrug Design", Drugs of the Future, 6(3^:165-182 (1981); y Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities", en Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed. ) , Elsevier, New York (1985). Los profarmacos útiles son aquellos en donde Ra, Rb y/o Rc son -C02R"', en donde R" es como se definió anteriormente. Véase, la Patente U.S. NO. 5,4t>6,8í? y Saumier y CulaboiadoieS, Biooig. MeQ. Chem. Lett. 4:1985-1990 ?l994j.

El termino "alquilo" como es empleado aquí por s^ ismo o co o parte de otro grupo se refiere a los radicales tanto de cadena recta como ramificada de hasta 12 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4, 4-d?met?lpent?lo, octilo, 2, 2, 4-tr?met?lpent?lo, noniio, deci o, unoecuo, aoaeciio. El teiriiin? "alquenil?" es utilizado aquí paid que signifique un radical de cadena recta o ramificada de 2-20 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada a la misma, incluyendo, pero sin estar limitado a, etenilo, 1-propen?lo, 2-propen?lo, 2-met?l-l-propenilo, 1-buten?lo, 2-buten?lo, y semejantes. De manera preferente, la cadena de alquenilo es de 2 a 10 átomos de carbono de longitud, mas preferentemente, 2 a 8 átomos de carbono de longitud, mas preferentemente uesde 2 hdsta 4 átomos de carbono de longitud. El término "alquinilo" es utilizado aquí para que signifique un radical de cadena recta o ramificada de 2-20 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena este limitada a la misma, en donde existe al menos un triple enlace entre dos de los átomos de carbono en la cadena, incluyendo, pero sin estar limitado a, acetileno, í-propiieno, 2-prop?ieno, y semejantes. Preferentemente, ia cadena de alquimlo es de 2 a 10 átomos de carbono de longitud, más preferentemente, de 2 a 8 átomos de carbono de longitud aún más preferentemente desde 2 hasta 4 átomos de carbono de longitud. En todos los casos de aquí en donde existe una porción de alquenilo o alquimlo como un grupo substituyente, el enlace no saturado, es decir, el enlace ae viniieno o acetileno está fijaao preferentemente ae manera no directa a una porción de nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "alcoxi" se utiliza aquí para que signifique un radical de cadena recta o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada a la misma, unido a un átomo de oxigeno, incluyendo, pero sin estar limitado a, metoxi, etoxi, n-prop?xi, isoprup?xi, y semejantes. Preferentemente la cadena de alcoxi es de 1 a 10 átomos de carbono de longitud, más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono de longitud.

El termino "aplo" cuando es empleado aquí por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a los grupos aromáticos monociclicos o biciclicos que contienen desde 6 hasta 12 átomos de carbono en la porción del anillo, prererentemente b-lO carbonos en la porción del anillo, tales corno fenilo, naftilo ? tetlahidr?uaftilo. El termino "heteroar_.lo" cuando se emplea aqa_, se refiere a los ^ upos que tienen 5 a 14 átomos del anillo; 6, 10 o 14 electrones p compartidos en una red cíclica, y que contienen átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroatomos de oxigeno, nitrógeno o azufre (en donde los ejemplos de los grupos heteroarilo son: los grupos tienilo, benzo Lbj tienno, nafto?2, 3-oj tienno, tiantrenilo, turilo, piiamlu, isobenzofuia ilu, benzoxazulilo, ciomenilo, -.antenilo, feno.ati.n.lo, 2H-pirrol?lo, pirrolilo, ímidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidmilo, piridazinilo, índozmilo, isoindolilo, 3H-índolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-qu?nol?z?n?lo, isoquinolilo, qumolilo, ftalazmilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolmilo, pteridmilo, 4H-carbazol?lo, carcazonio, ß-carDonn??o, fenantriaimlo, acriaimlo, peiimiuinil?, fenantioiinilo, fenazmilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, farazanilo y feno^azmilo) . El término "aralquilo" o "arilalquilo" cuando se emplea aquí por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a los grupos de alquilo con C?-6, como se describieron anteriormente, que tienen un substituyente, tales como bencilo, femletilo, o 2-naft?lmet?lo. El termino "cicloalquilo" como es empleado aquí por si mismo o como parte oe otro grupo, se refiere a ios grupos de cicloalquilo que contienen 3 a 9 átomos de carbono. Los ejemplos típicos son ciclopropilo, ciclobutiío, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo. El término "alcoxi" se refiere a cualquiera de los grupos de alquilo anteriores enlazados a un átomo de oxigeno. Ei termino "naiogeno" o "naio" cuando se emplea aquí poi sí mismo o comió parte de otro grupo, se refieie al cloro, bromo, fl or o yodo, con el cloro que es preferido.

El termino " onoalquilamina" cuando se emplea aquí por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo amino el cual esté substituido con un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. El termino "dialquilamina" cuando se emplea aquí por si mismo o como parte oe otro grupo se refiere a un grupo animo el cual esta substituido con dos grupos alquilo, teniendo cada uno desde 1 hasta 6 átomos de carbono .

El termino "hidroxialquilo" cuando se emplea aquí, se refiere a cualquier de los grupos alquilo anteriores substituidos por una o mas porciones de hidroxilo. El termino "carboxialquiio" cuando se emplea aquí, be refiere a cualquiera Ue los grupos ue a quil? anter.ores sub3t?tu_.dcs por na o mas porciones de aCj-do carbov?l?co . El termino "heterociclico" es utilizado aquí para que signifique un sistema de anillo monociclico de 3-7 elementos, o de anillo biciclico de 7-10 elementos, saturado o insaturado total o parcialmente, el cual consiste oe átomos de carbono y ae uno a cuatro heteroat?riios selecuionau?s independientemente uel grupo que corsiste de 0, N, y S, en donde los heteroatomos de n?trogeno ?' azufre pueden ser oxidados opc?o almente, el nitrógeno puede ser cuaternizado opcionalmente, y que incluye cualquier grupo biciclico en el cual cualquiera de los anillos heterociclicos definidos anteriormente esta fusionado a un anillo de benceno, y en donde el anillo neterociclico puede estar substituido sobre un átomo de tdibuno o sobre un átomo ue niti?gen? si el compuesto resultante es estable. Son especialmente ut_les los anillos que contienen un oxigeno o azufre, u o a tres átomos de nitrógeno, o un oxigeno o azufre combinado con uno o dos átomos de nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos heterociclicos incluyen p pepdinilo, piperazmilo, 2-oxopiperazmilo, 2-oxop?pepdm?lo, 2-oxop?rrolod?n?lo, 2-oxoazepmilo, azepimlo, pirrolilo, 4-p?per?don?lo, pirrolidim o, pirazolno, pirazolidinilo, ímidazoliio, irniddzolinil?, ímiddZ?lidinilo, piridil?, p rdzin l?, pip idinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidmilo, morfoímilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, qumuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolmilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, fuplo, tetraniarofuriio, tetramaropiramlo, tienilo, benzotienilo, tiamoifolmilo, sulfóxido de tiamorfolmilo, tiamorfolinil sulfona, y oxadiazoíilo. El morfolmo es el mismo que morfolmiío. El término "heteroatomo" es utilizado aquí para que signifique un átomo de oxígeno ("O"), un átomo de azufre ("S") o un átomo de nitrógeno ("N") . Se reconocerá que cuando el heteroátomo es el nitrógeno, el mrsmo puede formar una porción ae NRyR2, en donae R1' y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno o dlquilo con Ci a C8, o junto con el nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un anillo de 5, 6 o 7 elementos, saturado o saturado.

El termino "heteroarilo" incluye anillos heterociclicos aromáticos de 5 o 6 elementos que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno, y los sistemas de anillo biciciico rusionaao que contienen uno o mas átomos ae nitrógeno, azufre, y oxigeno. L?b ejemplos de taies grup?b inclu en tiazol, tiadiazol, r azol, tetrazol, benc?m?dazoí , pipdma, furano y tiofeno. Un grupo cicloalquenilo con C37, incluye anillos que contienen al menos un doble enlace incorporado en el anillo. Un grupo de heterocicloalquilo con C37 incluye anillos que contienen uno o mas heteroatomos seieccionaaos de ros átomos de nitrógeno, azufie y oxigeno, por ejemplo, u. grupo de tetrahidropiran-4-?io. Un grupo de heteroc?cioalquen?lo con C3 -* incluye anillos que contienen uno o mas heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno, junto con al menos un doble enlace incorporado en el anillo. Otro aspecto de la presente invención es un proceso para preparar un compuesto ae aminoguanidma de la Formula I, que comprende hacer reaccionar urid aminoguar idina de la forrula: en donde R11, Ra, R y Rc son como se definieron anteriormente, con un compuesto que contiene carbonilo de la formula: en donde R^R6, Y, n, m, R7, R8, R9 y R10 son como se definieron anteriormente para formar una amidinohidrazona, y después de esto reducir selectivamente el doble enlace del carbón de hidrazona al nitrógeno de la amidinohidrazona . La aminoguaniama es provista típicamente como una sal, preferentemente la sal del nitiato. El primei paso procede a temperatura ambiente utilizando alcohol como un solvente. Un ácido, tal como HCl 4 en d oxano es agregado a la mezcla de la reacción.

Otro aspecto de la presente invención es un proceso para preparar un compuesto de hidroxiguanidina de la Fórmula X, que comprende hacer reaccionar un compuesto de alcoxiamina de la fórmula: definieron anteriormente con un reactivo de guanidinilacíón. Los reactivos de guanidinilación preferidos incluyen: ácido aptinoimiiiosulfónico, lH-pirazol-1-carboxamidinas substituidas opcionalmente, o N,N'-bis (ter-butoxicarbonil) S-metil isotiourea. Los Esquemas la, lb y le ejemplifican los pasos sintéticos para producir los compuestos de la presente invención.

Esquema la Esquema lb Los fenoles halogenados 1 pueden ser monoprotegidos (Pa es un grupo protector) con una variedad de grupos protectores conocidos en la técnica, tales como los esteres y los éteres bencílicos (Greene, T.W. y uts, P.G M., Protective Groups ín Organic Syntnesis, 2/a. edición, John W ley n Sons, Inc. New ?ui? v 1991 ) j . La desprotección de los grupos hidroxi es efectuada rutinariamente utilizando las condiciones de la reacción bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la desproteccion de los éteres bencílicos puede ser efectuada a través de hidrogenacion catalítica utilizando paladio sobre carbón como un catalizador en solventes tales como el etanol o el tetramorofurano. La desproteccion de un acetato es efectuaua por hidrólisis basicd, a preferentemente con de sodiO en tetrahidrofurano acuoso. Los compuestos adicionales de la invención son formados empleando los fenoles que están halogenados en orto o para con respecto a los grupos de hidroxi en lugar de los fenoles 1 halogenados en meta. Los fenoles nalogenaoos i están carboxilados para formar l?s ácidos carb?xilicub fen?licos 2, los cuales se hacen reaccionar entonces con aminas adecuadas para formar las amidas fenólicas 3. Las amidas fenólicas 3 son acopladas a 4 (para L = OH) utilizando un procedimiento de acoplamiento o unión de Mitsunobu (Mitsunobu, 0., Synthesis 1 (1981)), en donde P de 4 puede ser un grupo de protección alcohólico adecuado. Alternativamente, los dioles adecuados (Pb = H) pueden ser utilizados en la reacción de Mitsunobu. Las condiciones de unión o acoplamiento preferidas incluyen el uso de una triaiquiifospna o triaplfosfina, tai como la trifenilf?sfina o la tri-n-butilf?sf a, en un b? vente adecuado, tal como el tetrahidrofurano o ei diclorometano, y un reactivo de azodicarbonilo, tal como el azodicarboxilato de dietilo o la 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina. El Pb típico (en donde Pb es un grupo protector del alcohol) es bien conocido en la técnica, tales como los esteres y ios éteres bencílicos (Gieene, T.W. y Wuts, P.G.M., supla; . Alternativamente, en donde L es un gr po de separación reactivo, tal como el haluro o el suifonato, el fenol 3 puede ser tratado con una base, tal como hidruro de sodio, en un solvente, tal como N,N-d?met?lformam?da, y luego se trata con 4. La remoción de Pb es efectuada rutinariamente utilizando las condiciones de la reacción bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la desproteccion ae los éteres bencílicos pueae sei efectuada poi medio de hidrogenacion catalítica utilizando paladio sobre carbón como un catalizador en los solventes tales como el etanol o el tetrahidrofurano. La desprotección de un acetato es efectuada por hidrólisis básica, mas preferentemente con hidroxido de sodio en tetrahidrofurano acuoso. El alcohol 5 es convertido en 6 empleando una reacción de Mitsunobu con un derivado de ímida N-nidroxiciciico tal como la N-niaroxiftanmiaa. El uesouupmiento del grupo protector ue ftalimiua es efectuado utilizando condiciones estándares bien conocidas en la técnica. (Greene, T. . y Wuts, P.G.M., supra), por ejemplo, borohidruro de sodio en una mezcla de un alcohol apropiado (por ejemplo etanol o 2-propanol) /agua seguido por acidificación. Alternativamente, la remoción del grupo protector puede ser erectuada utilizando hiarazma o metilanuna. La guanidinilacion de la alcoxiamma resultante a 7 es lograda utilizando reactivos estándares tales como el acido ammoiminosulfonico (Miller, A.E. y Bischoff, J. J. Synthesis 777 (1986)), o clorhidrato de lH-p?razol-1-carooxamioina (Bernatowicz, M. S. y colaboradores, J. ?rg. Chern. 57 i o ) .2497 (1992)), o con reactivos de guanidinilación substituidos tales como la N,N' -bis (ter-buto^icarbonil1 -S-metilisotiourea 'Bergeron, R.J. y McManis, J.S. J. Org. Chem. 52:1700 (1987)) o N-Ra, N-R, N' -Rc-lH-p?razol-l-carboxam?dma, en donde Ra, Rb y Rc están definidos como anteriormente para la Formula X. Las 1H-p?razol-1-carboxam?dmas útiles incluyen la N,N' -bis (ter- butox?carboml)-lH-p?razol-l-carboxam?dma y N,N'-bis (benciloxicarbonil) -lH-p?razol-1-carboxam?d?na (la totalidad de las cuales pueden ser preparadas de acuerdo con Bernatowicz, M.S. y colaboradores, Tetrahedron Letters 34:3389 (1993) ) . Las alcoxiguanid as ?_n donde R es H) pueden ser alquiladas opcionalmente utilizando reactivos tales como los bromuros de alquilo, y las bases tales como el bicarbonato de sodio, en un solvente tal como la N,N-dimetílformamida para formar los compuestos en donde R11 es alquilo. El Esquema lb describe una síntesis alternativa para formar los compuestos en aonae X es NH. La amiaa fenólica 3 puede sei conveitida a 9 por la reacción de Mitsunobu utilizando 8 en donde L = OH y los Pc' s son grupos de alquilo o son combinados para formar un grupo de cicloalquilo o cicloalquenilo. Alternativamente, en donde L de 8 es un grupo de separación reactivo tal como el haluro o el sulfonato, el fenol 3 puede ser tratado con una base, tal como el hidruro de sodio en un solvente tal como N,N-aimetiiformamiaa, y luego se trata con 8. Los grupos protectores, P , pueden ser removidos entonces paia dar 9 utilizando las condiciones estándares bien conocidas en la técnica, por ejemplo, el ácido p-toluensulfonico en acetona (Greene, T. . y Wuts, P.G.M., supra).

El compuesto 9 es convertido entonces a la amid ohidrazona 11 utilizando condiciones estándares, por ejemplo, el tratamiento con una am oguanidma, tal como la am oguamdma o la 2-h?drazmo?m?dazol?na, opcionalmente en la presencia ae un acido tai como ei aciao nítrico, ei ácido clorhidnco, o el ácido biomhídiico, en un solvente apropiado, por ejemplo, etanol o metano, el cual, además, puede contener otros solventes tales como el diclorometano o tetrahidrofurano. La conversión de 11 a 12 es efectuada bajo las condiciones reductoras bien conocidas en la técnica, por ejemplo, el borohidruro de litio en un solvente apropiado tal como el tetrahidrofurano o el metano! a vanas temperaturas nasta el reflujo. Como un método alternativo, la hidrogenación oatalítica con un catalizador de paladio sobre carbón puede ser empleada. Cuando Pa, Rb y/o Rc son un grupo protector, por ejemplo ter-butiloxicarbonilo (Boc) , estos grupos protectores pueden ser removidos opcionalmente por el tratamiento con un acido, usualmente acido trifluoroacético en un solvente adecuado tal como diclorometano o agua, o por gas ae HCi disueito en un solvente aaecuado, tal como 1, 4-d?oxano. El esquema le describe una síntesis alternativa que puede ser utilizada para generar las bibliotecas de los compuestos 7 en paralelo. El ácido carboxílico 2 puede ser protegido con un grupo protector (Pc), tal como un ester bencílico, y el grupo de Pa (descrito anteriormente) removido con un reactivo, tal como el fluoruro de tetrabutilamonio, ambos bien conocidos en la técnica (Green, T.W., y Wuts, P.G.M., supra) dando el fenol 33. El fenol 33, en aonae L es un grupo ae separación reactivo tai como el haluro o el sulfonato, puede ser tratado entonces con una base, tal como carbonato de cesio, en un solvente, tal como acetonitrilo, y se hace reaccionar con 4. El grupo Pb puede ser removido entonces como anteriormente para formar el alcohol 34, el cual puede ser convertido a 35 empleando una reacción de Mitsunobu con un derivado de ímida N-niaroxicicnca tal como la N-niaroxiftanmiaa. El giup? pi?tectoi de ftalimida pueae se lemovid? y la alcoxia ma resultante puede ser guanidinilada como anteriormente, y el grupo Pc (por ejemplo, el ester bencílico) puede ser removido entonces para dar 36 utilizando condiciones estándares bien conocidas en la técnica, por ejemplo, hidroxido de sodio acuoso en etanol (Greene, T.W., y Wuts, P.G.M., supra). El acido carboxilico 36 puede ser uniao o acopiaao entonces a una varieaad de armnab diferentes y puiificau? en un formato paralelo que proporciona una biblioteca de los compuestos 7. Como un esquema alternativo para producir los compuestos intermedios que contienen la 0-ftal?m?da 6, las amidas fenólicas respectivas 3 se pueden hacer reaccionar bajo condiciones básicas con el reactivo 23 el cual contiene un grupo de separación L' (Esquema 2). Este esquema esté limitado para la producción de compuestos en donde R10 es hidrógeno. Ei reactivo 23 es producido hacienao reaccionar un compuesto (22) que tiene dos grupos de separación, L y L' , bajo condiciones básicas con la N-hidroxiftalimida (Khadilkar y Saman , Indian J. Chem. Sec. B 1137 (1993) ) . Los compuestos en donde R7 y R10 ( III) o R8 y R10 (XV) forman juntos un enlace de metileno, pueden ser sintetizados substituyendo una cetona cíclica que tiene un grupo reactivo L que está fijado directa o indirectamente al anillo carbocíclico. Los ejemplos de los reactivos adecuados incluyen la 2-hidroxiciclopentanona, 3-hidroxiciclopentanona, 2-hidroxiciclohexanona y 3-hidroxiciclohexanona.

Esquema le Esquema 2 Los compuestos VT en donde R11 y Rb son tomados junto con los nitrógenos a los cuales los mismos están unidos para formar una estructura de anillo, son preparados substituyendo una amina heterocíclica X (abajo) para la aminoguanidina en los Esquemas anteriores. 2W \ N ' XI Los compuestos V en donde Ra y Rc son tomados junto con los átomos de nitrógeno a los cuales los mismos están unidos para formar una porción de imidazolina, son preparados substituyendo una 2-h?drazinoimidazolina XI (anterior) por las aminoguanidinas en los Esquemas anteriores .

Para uso medicinal, las sales de adición acida aceptables farmacéuticamente, aquellas sales en las cuales el anión no contribuye significativamente a la toxicidad o la actividad farmacológica del catión orgánico, son preferidas. Las sales ae aaicion acida son obtemaas ya sea por la reacción ue una base orgánica de la Formula X con un aCido orgánico o inorgánico, preferentemente por ei contacto en solución, o por cualquiera de los métodos estándares detallados en la literatura, disponibles para cualquier practicante experto en la técnica. Los ejemplos de los ácidos orgánicos útiles son los ácidos carboxilicos tales como el acido maleico, el ácido acético, el ácido tartárico, el acido propionico, el acido fumanco, el acido ísetiónic?, el acido sucomic?, el aciuo oí laruic?, el acido pivalico semejantes; ios ácidos inorgánicos tiles son ios ácidos de ht.?¿rohaluros tales como HC1, uBr, Hl; acido sulfúrico; acido fosfórico y semejantes. Los ácidos preferidos para la formación de las sales de adición acida incluyen el HCl y el acido acético. Los compuestos de la presente invención representan una ciase novedosa ae mbiaores potentes de metaloproteasas, pr?teasas acidas, pi?teasab de tiol y proteasas de sepna. Los ejemplos de las proteasas de serma inhibidas por los compuestos dentro del alcance de la invención incluyen la elastasa de los neutrófilos de los leucocitos, una enzima proteolitica implicada en la patogénesis del enfisema; la quimiotppsina y la tripsina, las enzimas digestivas, la elastasa pancreática, y la catepsina G, una proteasa semejante a la quimiotppsma también asociada con ios leucocitos; la tromoina y el faot?i Xa, las enzimas pr?teoliticas en la luta ue coagulación de la sangre. La inhibición de ia termolisina, la metaloproteasa, y la pepsina, una proteasa acida, también es un uso contemplado de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son empleados preferentemente para inhibir las proteasas semejantes a la tripsina. Una aplicación oe uso final oe los compuestos que mamen la quimi?tripsiiia y la tripbina es en el tratamiento de la pancreatitis. Para su aplicación de uso f?nal, la potencia y otros parámetros biológicos de las características de inhibición de la enzima de los compuestos de la presente invención es averiguada fácilmente por las técnicas bioquímicas estándares bien conocidas en el arte. Los intervalos de dosificación real para su aplicación del uso final especifico depenaeran, por supuesto, de la naturaleza y la seveiiuad del estado de enfermedad del paciente o animal que va a ser tratado, como se determinara por el medico que proporcione la atención. Se espera que un intervalo de dosificación util sera de aproximadamente 0.01 hasta 10 mg por kg por día para un efecto terapéutico efectivo. Los compuestos de la presente invención que son distinguidos por su capacidad para inhibir ya sea el factor Xa o la trombma, pueden ser empleados para un numero de propósitos terap uticos. Como los inhibidores del factor Xa o la trombma, ios compuestos de la presente invención in i en la producción de la trombma. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento o la profilaxis de los estados caracterizados por la trombosis venosa o arterial anormal que involucran ya sea la producción o la acción de la trombina. Estos estados incluyen, pero no están limitados a, tromoosis de ias venas profundas; o?agulopatía travascular disemmaua la cual ocurre después del choque séptico; infecciones virales y cáncer; infarto al miocardio; ataques; derivación de la arteria coronaria; formación de fibrina en el ojo; reemplazo de la cadera; y formación de trombos que resultan ya sea de la terapia trombolitica o de la angioplastia coronaria translummal percutanea (PCTA) . ?tros usos incluyen el uso de los inhibidores de tr?nibma como antic?agulantes ya sea intercalados en o enlazados físicamente a los materiales utilizados en la fabricación de los dispositivos utilizados en la colección de la sangre, la circulación de la sangre, y el almacenamiento de la sangre, tales como los catéteres, las maquinas para la diálisis de la sangre, las jeringas y tubos para la colección de la sangre, las lineas y los tubos de desecho pequeños de la sangre. Los compuestos de ia presente invención también pueaen ser utilizaaos como anticoagulantes en l?t> circuitos ue la Sangre e_.tracorporales . Los tubos de desechos metálicos pequeños se ha mostrado que reducen la restenosis, pero son trombogenicos. Una estrategia para reducir la trombogenicidad de los tubos de desecho pequeños es recubrir, intercalar, adsorber o fijar covalentamente un agente de inhibición de la trombina a la superficie ael tubo ae desecho pequeño. Los compuestos de la presente invención pueuen sel empleados para este proposito. Los compuestos de la invención pueden ser fijados a, o intercalados dentro de, polímeros solubles y/o biodegradables y después de esto recubiertos sobre los materiales del tubo de desecho pequeño. Tales polímeros pueden incluir la polivimlpirrolidona, el polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, el polihidroxietil-aspartamida-tenol, o la polioxido de etileno-polilisina substituida con ios resiuuob ue paimitoiio, el acido poiilactico, el acido poligliColico, los copolimeros del acido poliláctico y poliglicolico, la poliepsilon caprolactora, el ácido polihidroxi butírico, los poliortoesteres, los poliacetales, los polihidropiranos, los policianoacplatos y los copolímeros de bloques reticulados o anfifaticos de los hidrogeles. Véase la Solicitud Europea 761 251, Solicitud Europea 604,022, la Patente Canadiense 2,164,684 y ras Soncituaes Puoiicaaas PCT WO 96/11668, WO 96/32143 y WO 96/38136. En virtud de los efectos tanto del factor Xa como de la trombina sobre un huésped de los tipos de células, tales como las células de los músculos lisos, las células endoteliales y los neutrófilos, los compuestos de la presente invención encuentran un uso adicional en el tratamiento o profilaxis del síndrome de la tensión lebpiiat?iia del adulto; lab rebpuestas inflamatorias; el sanado de las heridas; el daño por reperfusión; la aterosclerosis; y la restenosis a continuación rje un daño o lesión tal como la angioplastia de balón, la aterectomía, y la colocación de tubos de desecho arteriales pequeños. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de la neoplasia y la metástasis asi como las enfermeoaaes neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkms?n. Cuando se emplean co o inhibidores de la trombina o del factor Xa, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una cantidad efectiva dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg/kg, preferentemente entre 0.1 y 10 mg/kg de peso corporal, sobre un régimen en 2-4 dosis divididas diariamente. Cuando se emplean como inhibidores de la trombma, los compuestos de la presente invención pueden ser utiiizauob en com_?na_?on con ?ob agentes tromnoiiticos tales como ei activador del plasminógeno del tejido, la estreptocmasa, y la urocmasa. Adicional, ente, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con otros fármacos antitromboticos o anticoagulantes tales como, pero sin estar limitado a, los antagonistas del fibrmogeno y los antagonistas del receptor de tromboxano. La eiaStdSd de los leucocitos humaiio es libeiddd por los leucocitos polimorfonucleares en los sitios de inflamación y por consiguiente es una causa contrrbuyente para un numero de estados de enfermedad. Los compuestos de la presente invención se espera que tengan un efecto antnnfiamatorio util en el tratamiento oe la gota, la artritis leumatoide y otias enfeimedades inflamatonas, y en el tratamiento del enfisema. Las propiedades inhibidoras de elastasa de los leucocitos de los compuestos de la presente invención son determinados por el método descrito posteriormente. La Catepsma G también ha estado implicada en los estados de enfermedad de la artritis, la gota y el enfisema, y además, la glomerulonefritis y las infestaciones del pulmón provocadas por las infecciones en el pulmón. En su aplicación de uso final las propiedades inhibidoras de la enzima de los compuestos de la Formula X es averiguada fácilmente por ias técnicas bioquímicas estándares que son bien conocidas en la técnica. Las propiedades inhibidoras de la Catepsina G de los compuestos dentro del alcance de la presente intención son determinadas por el siguiente método. Una preparación de la Catepsina G humana purificada parcialmente es obtenida por el procedimiento de Baugh y colaboradores, Biochemistry 15:836 (1979). Los granulos de leucocitos son una fuente principal para la preparación de la elastasa de l?s leucocitos y la cateps na G (actividad semejante a la quimiotppsina) . Los leucocitos son lisados y los granulos son aislados. Los granulos de los leucocitos son extraídos con acetato de sodio 0.20M, pH 4.0, y los extractos son dializados contra una solución amortiguadora 0.05 M, pH 8.0 que contiene 0.05 M de NaCl toda la noche a 4 °C. Una fracción de proteina se precipita durante la diálisis y se aisla por centrifugación. Esta fracción contiene ia mayoría de la actividad semejante a la quimiotiipsma de los granulos de leucocitos. Los substratos específicos son preparados para cada enzima, especialmente la N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida y la Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p- nitroanilida. Esta ultima no es hidrolizada por la elastasa de los leucocitos. Las preparaciones de la enzima son evaluadas en 2.00 ml de solución amortiguadora Hepes 0.1 OM, pH 7.5, que contiene NaCl 0.50 M, sulfoxido de dimetilo al 10% y 0.0020 M Suc-Aia-Aia-Pro-Pne-p-nitroanilioa como un substrat?. La hidrólisis del subbtrat? de p-intr?anilida es verificado a 405 nm y a 25 °C. El intervalo de dosificación util para la aplicación de los compuestos de la presente invención como los inhibidores de la elastasa de los neutrofilos y como los inhibidores de la Catepsma G depende de la naturaleza y severidad del estado de la enfermedad, como es determinado por el medico que proporciona la atención, con un intervalo de 0.01 hasta 10 mg/kg de peso corporal, p?r día, que es útil para los estados de enfermedad mencionados anteriormente . Los compuestos de la presente invención que inhiben el activador de urocinasa o del plasmmogeno son potencialmente útiles en el tratamiento del estado de enfermedad del crecimiento celular excesivo. Como tales, ios compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la hipertrofia pr?stática benigna y el carcinoma prostatico, el tratamiento de la sonasis, y como abortantes. Para su aplicación de uso final, la potencia y otros parámetros broquímicos de las características de inhibición de la enzima de los compuestos de la presente invención, son averiguadas fácilmente por técnicas bioquímicas estándares bien conocidas en el arte. Los intervalos de dosificación reales para esta aplicación aependeran ae la naturaleza y la sevepdau uel estado de enfermedau uel paciente ? animal que va a ser tratado como se determinaré por el diagnostico del me ico que proporciona la atención. 5e 7a a esperar que un intervalo de dosificación general sera de aproximadamente 0.01 hasta 10 mg por kg por día para un efecto terapéutico efectivo. Los usos adicionales para los compuestos de la presente invención incluyen el análisis de las enzimas de reactivos comerciales pala la c?ncentiación del biti? acti O. ?o ejempiO, la quim o_r??s?na es Sur. ini? ra a co o un reactivo estándar para su uso en ía cuant?f?cac?on clínica de la actividad de la quimiotppsina en los jugos pancreáticos y las heces. Tales ensayos son un diagnostico para los desordenes gastrointestinales y pancreáticos. La elastasa pancreática también es suministrada comercialmente como un reactivo para la cuantificacion de la oti-antitrips a en el plasma. La ?-ant?tr?psma uel plasma se incrementa en s. concentración durante el curso de varias enfermedades inflamatorias, y las deficiencias de la c_?-antitppsina están asociadas con una incidencia incrementada de la enfermedad del pulmón. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para mejorar la exactitud y la reproducibilidad de estos ensayos por estandarización titulométpca de la elastasa comercial suministrada como un reactivo. Véase la Patente U.S. No. 4, 499, 082. La actividad de proteasa en ciertos extractos de la ^roteína durante la purificación de las proteínas particulares es un problema recurrente el cual puede complicar y comprometer los resultados de los procedimientos de aislamiento de la protema. Ciertas proteasas presentes en tales extractos pueden ser inhibidas durante ios pasos oe purificación por ios compuestos ae la presente invención, los cuales se unen fuertemente a vanas enzimas proteolíticas. Las composiciones farmacéuticas de ía invención pueden ser administradas a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos de los compuestos de la invención. Los principales entre tales animales son los seres humanos, aunque la invención no está propuesta para que sea nmitaaa asi. Las composiciones faimacéuticas de la piesente invención pueden ser administradas por cualquier medio que logre su propósito propuesto. Por ejemplo, la administración puede ser por las rutas parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, mtrapeptoneal, transdermica, bucal, u ocular. Alternativa, o concurrentemente, la administración puede ser por la ruta oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, la saluda, y el peso del receptor o paciente, la ciase oe tratamiento concurrente, si exibte alguno, la frecuencia del tratamiento, la naturaleza del efecto deseado. ñ,____2 H los compuestos activos farmacológicamente, las nuevas preparaciones pueden contener portadores aceptables farmacéuticamente, adecuados, y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que pueden ser utilizadas rarmaceuticamente. Las preparacione farmac uticas de la presente invención son fabricadas de una manera que es conocida por si mispa, por ejemplo, por med?o de mezclado, granulación, fabricación de grageas, disolución, o liofilizacion convencionales. Por consiguiente, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, moliendo opcionaimente la mezcla resultante y procesando la mezcla ue los granulos, despußb de agregar auxiliares adecuauos, si se desea o es necesario, para obtener tabletas o núcleos de grageas.

Los excipientes adecuados son, en particular, rellenadores tales como los sacapdos, por ejemplo, lactosa o sucrosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato de tricalcio o fosfato áciao ae calcio, así como aglutinantes, tales como, pasta de almidón, utilizando, por ejemplo, fécula de maíz, fécula de trigo, fécula de arroz, fécula de papa, gelatina, tragacanto, etil celulosa, hidroxipropilmetiícelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o poliv ilpirrolidona. Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes, tales como, las féculas mencionadas anteriormente y también la fécula-carboximetilo, la polivinilpirrolidona reticulada, el agar, o ei ácido alginico o una sal del mismo, tal como, el alginaco de sodio. Los auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico y las sales de los mismos, tales como, estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol . Los núcleos de las grageas son provistos con recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, se pueaen utilizar soluciones ae sacapaos concentraaas, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuadas. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, las soluciones de las preparaciones de celulosa adecuadas, tales como, el ftalato de acetilcelulosa o el ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, son utilizados. Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos ue las grageas, por ejemplo, para luentificacion pala caracterizar las combinaciones de las dosis del compuesto actitro . Otras preparaciones farmacéuticas las cuales pueden ser utilizadas oralmente incluyen capsulas de ajuste sm huelgo hechas de gelatina, asi como capsulas selladas, suaves, de gelatina y un plastificante, tal como, el glicerol o ei soroitol. Las capsulas de ajuste sin huelgo pueden c?ntenei los compuestos activos en la forma de granulos que pueden ser mezclados con relienadores tales como la lactosa los aglutinantes tales como las féculas, y/o los lubricantes tales como el talco o el estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las capsulas suaves o blandas, los compuestos activos son disueltos o suspendidos preferentemente en líquidos adecuados, tales como, aceites grasos o parapna liquida. Ademas, se pueden agregar e taoilizadores . Las Ormuiaciones adecuauas para la administración parenterai incluyen las soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones alcalinas y complejos de inclusión de la ciclodextrma. Son preferidas especialmente las sales del clorhidrato y el acetato. Una o más ciclodextr as modificadas o no modificadas pueden ser empieaaas para estaoiiizar e incrementar ia soiubiiiaad en el agua de los compuestos de la piesente invención. Las ciclodextrmas útiles para este propósito se describen en las Patentes U.S. Nos. 4,727,064, 4,764,604, y 5,024,998.

Además, las suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección aceitosa apropiadas pueden ser administradas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen los aceites grasos, por ejemplo, el aceite oe sésamo, o los esteres de ios ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleat? de etilo o triglicepdos o pol?et?lengl?col-400 (los compuestos son solubles en PEG-400). Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener substancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, por ejemplo, la carboximetilcelulosa de sodio, el sorbitol, y/o el dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores. En otro aspecto, ia presente invención incluye las composiciones las cuales son útiles paia la formación de imágenes in vivo de los trombos en un mamífero, que comprenden un compuesto de la presente invención el cual es capaz de ser detectado fuera del cuerpo. Son preferidas las composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y una etiqueta detectable, tal como un átomo radioactivo o paramagnetico. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones ae diagnostico las cuales son utilizadas paia la formación de imágenes in vivo de los trombos en un mamífero, que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva diagnósticamente de un compuesto o composición de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención incluye los métodos los cuales son útiles en la formación de imágenes ín vivo o de los trombos en un mamífero. De acuerdo con un aspecto preferido, ios compuestos útiles son aquellos en donde el substituyente R1 está substituido con una etiqueta detectable, tal como un átomo de yodo radioactivo, tal como 1-125, 1-131 o 1-123. En este aspecto, R1 es preferentemente fenilo, que tiene una substitución 1-123 en para, 1-125 en para o 1-131 en para. La etiqueta detectable también puede ser un quelato radioactivo o paramagnetico en ei cual un ligando aaecuado (L) esrá fijado a un substituyente R1, ya sea directamente o por medio de un grupo de enlace divalente A". Alternativamente, el grupo -A"-L substituye a los grupos -Z-R1 en la Fórmula X. Por ligando adecuado se entiende una porción orgánica que es capaz de quelar un ion metálico radioactivo o paramagnetico. En estos compuestos, el grupo de enlace divalente A" incluye grupos que son capaces de unirse covalentemente con un grupo arrimo libre y los medios quelantes. Por ejemplo, A" puede ser —C - n2 i ß~ C(=NH)-, -C(=0)-(CH.).-C(=0)-, y semejantes. También, en los compuestos representados por la Formula X, el ligando quelante, L, incluye grupos capaces de unirse covalentemente a, o unirse no covalentemente a, ya sea un átomo radioactivo o paramagnetico. Los meaios quelantes incluyen aquellos los cuales son de uso acostumbrado para formar un complejo con los átomos radioactivos o paramagneticos. Estos incluyen medios quelantes que contienen 3 a 12, preferentemente 3 a 8, grupos de ácido metilenfosfónico, grupos de acido metilencarbohidroxamico, grupos de carboxietilideno, o especialmente grupos de carboximetileno, los cuales están uníaos a un átomo oe nitrógeno. Si solamente uno o dos ae los grupos de acido están unidos a un átomo de nitrógeno, entonces este nitrógeno esta unido a otro átomo de nitrógeno que tiene tales grupos por grupos de etileno substituidos opcionalmente o por hasta cuatro unidades de etneno separaaas por un átomo ae nitrógeno, ae oxigeno o ue azufre. Es preferiu? Como un meul? de o?mplemento el acido dietilentri in- , , ' ,N",N"-pentaacetiC? (DTPA) . El DTPA se conoce b?en en la tecn?ca como un med?o quela te para el átomo radioactivo de ?nd?o-111 (In-111), el tecnec?o-99m (Tc-99m) , y el átomo paramagnetico gadolinio (Gd) . Khaw, y colaboradores, Science 209:295(1980); Paik C. H y colaboradores, Patente U.S. No. 4,652,440 (1987); bries, H. y colaboradores, Patente U.S. No. 4,y57,939 (1990). Un liganu? quelaiite preferido, L, es el acido 1-?p-a mobenCil) -dietilentpaminpertaacétiCO. También están incluidos como medios quelantes los compuestos que contienen porciones de sulfhídplo o amina, el total de los cuales en cualquier combinación es de al menos cuatro. Estas porciones de sulfhídplo o amina están separadas entre si por al menos dos átomos los cuales pueden ser ya sea carDono, nitrógeno, oxigeno, o azutre. Es pretenda especialmente para los rüedluS quelantes, L, la metalotionema la C al es bißr conocida en la técnica como un medio quelante para el Tc-99m.

Los compuestos de la Formula X pueden ser etiquetados con un átomo de halógeno radioactivo utilizando una reacción de intercambio apropiada. El intercambio de yodo callente por yodo frío es bien conocido en la técnica. Alternativamente, un compuesto etiquetado con yodo raaio puede ser preparado a partir uel compuesto ue .romo correspondiente por medio dei intermediario de tributilestano. Véase, la Patente U.S. No. 5,122,361, incorporada aquí para referencia. La presente invención también incluye composiciones las cuales son útiles para la formación de imágenes ín vivo de los trombos en un mamífero, en donde las composiciones están comprendidas de un compuesto ae la Formula X que ha foimauo un complejo con un átomo Para los compuestos de la Formula I, los átomos radioactivos adecuados incluyen Co-57, Cu-67, Ga-67, Ga-68, Ru-97, Tc-99m, In-111, In-113m, Hg-197, Au-198, y Pb-203. Algunos átomos radioactivos tienen propiedades superiores para su uso en las técnicas oe formación de imágenes radioquímicas. En particular, el tecnec??-99m tTc-99 ) es un átomo radroactivo ideal para la formación de imágenes a causa de sus propiedades nucleares. El mismo es un emisor de rayos gamma y tiene una energía del fotón única de 140 ke V, una vida media de aproximadamente 6 horas, y esta disponible fácilmente a partir de un generador de Mo-99/Tc-99. El remo 186 y 188 también tiene una emisión de rayos gamma la cual permite que se forme una imagen. Las composiciones preferidas contienen el átomo radioactivo, lc-yym. Las composicioneb ue ia presente invención son preparadas convenientemente complementando un compuesto de la Fórmula I con radioisótopos los cuales so adecuados para la detección externamente. Los emisores de rayos gamma, el indio-lllm y el tecnec?o-99m, son preferidos como átomos radioactivos a causa de que los mismos son detectables con una cámara de rayos gamma y tiene vidas medias favorables m vivo. L?s compuestos de la Formula X pueuen ser etiquetados por cualquiera de las muchas técnicas conocidas en eí arte para proporcionar una composición de la presente invención. Por ejemplo, estos compuestos pueden ser etiquetados a través de un agente quelante tal como el acido dietilen-triaminpentaacetico (DTPA) o metalotioneina, ambos de los cuales pueden ser fijados covalentemente al compuesto de la Formula X por medio ae un enlace al grupo R1 o R2 que esta fuera ue la cavidad de uni?n de la trombma. En general, las composiciones de la presente invención que contienen el tecnec?o-99m son preparadas formando una mezcla acuosa de tecnec?o-99m y un agente reductor y un ligando soluble en agua, y luego poniendo en contacto la mezcla con un compuesto de la presente invención representado por la Formula X. Por ejemplo, los compuestos para la formación ae imágenes ae esta invención se fabrican haciendo reaccionar el tecnec?o-99m (en un estado oxidado) con los compuestos de la presente invención que tienen un medio quelante en la presencia de un agente reductor para formar un complejo estable entre el tecnecio-99m en un estado reducido (estado de valencia IV o V) . Una modalidad de la composición de la presente invención es preparada etiquetando un compuesto de la Fórmula I que tiene un medio queiante de DTPA con tecnecio-99m. Esto puede ser efectuado combinando una cantidad predeterminada (como de 5 µg hasta 0.5 mg) del compuesto de la presente invención con una solución acuosa que contiene el amortiguador de citrato y un agente reductor estañoso, luego agregando pertechnetato de sodio eluido recientemente que contiene un nivel predeterminado de radioactividad (como 15 mCi) . Después de permitir una incubación de la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción es caigada en una je mga protegida a través de un filtro estéril (0.2-0.22 mieras), luego se distribuye en una solución salada al 0.9 % para inyección, si se desea.

Otra modalidad de las composiciones de la presente invención es preparada etiquetando un compuesto de la Fórmula X que tiene un medio quelante de metalotioneína con tecnecio-99m. Esto puede ser efectuado combinando el pertechnetato-99m de sodio con giucoheptonato estañoso acuoso para formar un complejo soluble de tecnecio-99m (en estado reducido) con dos moléculas de glucoheptonato, luego combinando esta solución con un compuesto de la Fórmula X que tiene una metalotioneína fijada al mismo. Después de la incubación de la mezcla durante un período de tiempo y bajo condiciones las cuales permiten un intercambio del tecnecio-99m desde el complejo de glucoheptonato hasta la metaiotioneína del compuesto de la Fórmula I, ia composición etiquetada con tecnecio de la presente invención es formada. La fuente de tecnecio-99m debe ser preferentemente soluble en agua. Las fuentes preferidas del pertechnetato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo (Tc04-) . El tecnecio-99m es obtenido más preferentemente en ia forma de pertechnetato de sodio fresco desde un generador de tecnecio-99m estéril (como desde un generador-de Mo-99/Tc-ppm convencional) . Sin embargo, se puede utilizar cualquier otra fuente de tecnecio-99m aceptable fisiológicamente .

Los agentes reductores para su uso en el método, son aceptables fisiológicamente para reducir el tecnecio-99m desde su estado oxidado hasta el estado de valencia IV 0 V o para reducir el remo desde su estado oxidado. Los agentes reductores los cuales pueaen ser utiiizaaos son ei cloruro estañ?s?, fluoruro estañ?so, gluc?hept?nat? estañóse, tartrato estañoso, y ditionita de sodio. Los agentes preferidos son agentes reductores estañosos, especialmente el cloruro estañoso o el glucoheptonato estañoso. La cantidad del agente reductor es aquella necesaria para reducir el tecnec?o-99m para proporcronar la unión a los medios quelantes de un compuesto de la Fórmula 1 en este estaao reauciao ael radioisótopo. Por ejemplo, el cloruro estañóse (SnCl?) es el agente reductor y puede ser utilizado en el intervalo desde 1-1,000 µg/ml. Las concentraciones preferidas especialmente son de aproximadamente 30-500 pg/ml. Los complejos del ácido cítrico con el tecnecio-99m forman rápidamente un complejo de c?trato-tecnec?o-99m estable. Durante el contacto con un compuesto de la Fórmula X, una transferencia substancialmente cuantitativa del tecnec?o-99m desde su forma de compiejo con el citrato hasta los medios quelantes del compuesto de la Fórmula I es lograda rápidamente bajo condiciones suaves. La cantidad del ácido cítrico (como citrato de sodio) puede variar desde aproximadamente 0.5 mg/ml hasta la cantidad soluble máxima en el medio. Las cantidades preferidas del ácido cítrico varían desde 15 hasta 30 µg/ml. La cantidad del compuesto de la Fórmula X que tiene un medio quelante puede variar desde 0.001 nasta aproximadamente 3 mg/ml, preferentemente de manera aproximada 0.017 hasta aproximadamente 0.15 mg/ml. Finalmente, el tecnecio-99m en la forma deí pertechnetato puede ser utilizado en cantidad preferentemente de manera aproximada de 1-50 mCi. La cantidad de mCi por mg del compuesto de la presente invencrón es preferentemente de manera aproximada de 30-150. La reacción entre ei compuesto de ia Fórmula X y el complejo del ligando de transferencia del ion metálico es llevada a cabo preferentemente en una solución acuosa a un pH al cual el compuesto de la Fórmula X es estable. Por "estable", se entiende que el compuesto permanece soluble y retiene su actividad inhibidora contra la a-trombina. Normalmente, el pH para la reacción será desde aproximadamente 5 hasta 9, el pH preferido esté arriba de 6-8. Ei complejo de tecnecio-99m-citrato y un compuesto de la Fórmula X son incubados, preferentemente a una temperatura desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 60 °C, más preferentemente desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 37 °C, durante un intervalo de tiempo suficiente para permitir la transferencra del ion metálico desde el complejo de citrato hasta los medios quelantes del compuesto de la Formula X. En general, menos de una hora es suficiente para complementar ?a reacción oe transferencia Dajo estas condiciones . La presente invención también incluye composiciones de los compuestos de la presente invención los cuales son útiles para la formación de imágenes ín vivo de los trombos en un mamífero, comprendidas de un compuesto representado por la Formula X que ha formado un compiejo con un at?m? paiamagneti??. Los átomos para agnétiCos preferidos son iones divalentes o trivalentes de los elementos con un nir?e o atómico de 21 a 29, 42, 44 y 58 a 70. Los iones adecuados incluyen cromo(III), manganeso (II) , hierro (II), cobalto (II), níquel (II), cobre (II), praseodimio (III ) , neodimio ( III ) , samar?o(III) e iterbio (III ) . A causa de sus momentos magnéticos muy fuertes, el gadolinio (III) , terbioilll), uispr?si? lili ) , h?lnn? lili i , e erb?o(III) son preferidos. Es preferido especialmente para el átomo para agnetico el gadolinio (III1. Las composiciones de la presente invención pueden ser preparadas combinando un compuesto de la Formula X con un átomo paramagnetico. Por ejemplo, el oxido metálico o una sal metálica (por ejemplo, nitrato, cloruro o sulfato) de un átomo paramagnetico, es disuelto o suspendido en un medio comprendido de agua, y un alcohol, tal como alcohol metílico, etílico o isopropilico. Esta mezcla es agregada a una solución ae una cantiaaa equimoiar ael compuesto ae la Fórmula X en un medio acuoso similar y se agita. La mezcla de la reacción puede ser calentada moderadamente hasta que se completa la reacción. Las composiciones msolubles formadas pueden ser aisladas por filtración, mientras que las composiciones solubles pueden ser aisladas por evaporación del solvente. Si los grupos ácidos sobre los medios quelantes están todavía presentes en la composición de ia presente invención, las bases orgánicas o inorgánicas, y aun los ani ?acidos, pueueii Sel agregadas para convertir el complejo acido en un complejo neutral para facilitar el aislamiento o la purificación de la composición homogénea. Las bases orgánicas o los aminoácidos básicos pueden ser utilizados como agentes neutralizantes, asi como bases inorgánicas tales como los hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio o litio. La presente invención también incluye composiciones de diagnostico las cuales son útiles para la formación de imágenes m vivo de los trombos en una mamífero, que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva diagnósticamente de las composiciones derivadas de los compuestos de la Formula X. Las composiciones tales como aquellas descritas en los párrafos B y C de aquí anteriormente pueden ser utilizadas convenientemente en estas composiciones ae uiagnostic?. La "cantidad efectiva diagnósticamente" de la composición requerida como una dosis dependerá de la ruta de administración, el tipo de mamífero que es tratado, y las características físicas del mamífero especifico bajo consideración. Estos factores y su relación para determinar esta dosis son bien conocidas para los médicos expertos en las artes de diagnostico ael medio. También, la cantidad efectiva diagnósticamente y el rnet?do de auministia?i?n pueden ser adaptados para lograr una eficacia óptima pero dependerá de factores tales como el peso, la dieta, la medicación concurrente y otros factores los cuales reconocerán aquellos expertos en las artes medicas. En cualquier caso, la dosis para la formación de las imágenes debe ser suficiente para detectar la presencia del agente de formación oe imágenes en el sitio de un trombo en cuestión. Típicamente, la formación de imágenes radiológicas requerirá que la dosis provista por la posición de la composición farmacéutica de la presente invención sea de aproximadamente 5 hasta 20 µCi, preferentemente de manera aproximada 10 µCi. La formación de imágenes por resonancia magnética requerirá que la dosis provista sea de aproximadamente 0.001 hasta 5 mmoles/kg, preferentemente de manera aproximada 0.005 hasta 0.5 mmoles/kg de un compuesto ae ia Formula VIX que na formado un ??mplej? C?n ei át?nt? paramagnétic?. En cualquier cas?, se sabe en la técnica que la dosis real dependerá de ia localización del trombo. Los "portadores aceptables farmacéuticamente" para el uso ín vivo son bien conocidos en la técnica farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). Las composiciones farmacéuticas oe la presente invención pueden ser formuladas con un portador aceptable farmacéuticamente para proporcionar soluciones o suspensiones estériles para administración inyectable. En particular, las substancias inyectables pueden ser preparadas en las formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para la solución o suspensiones en un líquido previo a ia inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, poi ejemplo, agua, solución salada, dextrosa, manitol, lactosa, lecitina, albúmina, glutamato de sodio, clorhidrato de cisterna, o semejantes. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden contener cantidades menores de substancias auxiliares no toxicas, tales como agentes humectantes, agentes amortiguadores del pH, y semejantes. Si se desea, se pueden utilizar preparaciones mejoradoras de la absorción (por ejemplo, uposomas) . La piesente invención también abaica composiciones de diagnostico preparadas para el almacenamiento o administración Estas podrían contener adicionalmente preservativos, estabilizadores y tintes. Por ejemplo, benzoato de sodro, acrdo sórbico y esteres de acido p-hidroxibenzoico, pueden ser agregados como preservativos. Id. En 1449. Ademas, se pueden utilizar antioxidantes y agentes de suspensión. Ia. Los metoa?s de foimaci?n de imágenes ín viv? de la presente invßnc.on también ofrecen varias ventajas sobre las técnicas de formación de imágenes previas para la detección o verificación de la presencia, el tamaño, la regresión o el incremento de un trombo. En particular, la presente invención proporciona compuestos, composiciones y composiciones de diagnostico que han sido diseñadas para unirse de manera extremadamente tuerte a la trombina asociada con el trombo y p?r medio de esto se reduce el "fondo" debido a ia radioactividad circulante o paramagnetismo que surge desde el agente de formación de imágenes no unido. Ademas, la formación de imágenes ín vivo por inyección intracoronaria de los compuestos, composiciones o composiciones de diagnostico de la presente invención, se espera que sea casi instantánea puesto que estos agentes de formación de imágenes podrían saturar la trombina unida ai trombo inmediatamente. En consecuencia, la presente invención incluye los métodos para la formación de imágenes in vivo de un trombo en un mamífero, que comprenden los pasos de: (1) administrar a un mamífero una cantidad aceptable diagnósticamente de un compuesto, composición, o composición de diagnostico de la presente invención y (2) detectar un trombo en un vaso sanguíneo. El termino "formación oe imágenes ín vivo" cuando se utilice aquí, se refieie a mét?d?s de detección de un trombo en un mamífero, asi como a la verificación del tamaño, la localizacion y el numero de los trombos en un mamífero, así como a la disolución o crecrmiento del trombo. En el empleo de los compuestos, las composiciones o ias composiciones de diagnostico ín vivo por este método, la "administración" es efectuada parenteralmente, de una manera ubicada como blanco, ya sea sistémica o local. La administración sistémica es efectuada por la inyección de los compuestos, las composiciones o las composiciones de diagnostico de la presente invención en una vena o arteria accesible y conveniente. Esto incluye pero no esta limitado a la administración por la vena anquecubutal. La administración ubicada como blanco, local, es efectuada inyectando los compuestos, las composiciones o las composiciones ae diagnostico ae la presente invención próximas al flujo ue una vena ? arteria sospechosa ue contener trombos alejados con respecto al sitio de Esto incluye pero o esta limitado a la inyección directa en las vasculatura arterial coronaria para formar imágenes de los trombos coronarios, en la arteria carótida para formar imágenes de los trombos en la vasculatura cerebral, o en una vena del pie para formar una imagen oe la trombosis oe las venas profundas de la pierna.

También, la manera de suministro de una composición de ia presente in ención en el sitio de un trombo se considera dentro del alcance del término "administración". Por ejemplo, un compuesto representado por la Formula X que tiene medios quelantes fijados al mismo, puede ser inyectado en el mamífero, seguido en un tiempo posterior por el átomo radroactivo, por lo cual se forma m vivo en el sitio ael trombo la composición que comprende el c?rupuest? ue la formula que ha formado un complejo con el átomo radioactivo. Alternativamente, una composición que comprende el compuesto de la formula que ha formado un complejo con el átomo radioactivo puede ser inyectada en el mamífero. La "cantidad efectiva diagnósticamente" de los compuestos, composiciones o composiciones de diagnostico utilizada en los métodos de ia presente invención, como se nienci?n? previamente, dependerá de la ruta de administración, el tipo de mamífero que es tratado, y las características físicas del mamífero específico bajo tratamiento. Estos factores y su relación para determinar esta dosis serán bien conocidas por los médicos expertos en las artes de diagnostico médicas. En cualquier caso, la dosis para la formación de imágenes ín vivo debe ser suficiente para detectar la presencia del agente de formación de imágenes en el sitio de un tr?nib? en cuestión. Típicamente, la formación de imágenes radiológicas requerirá que la dosis prosista por la composición de diagnostico de la presente invención sea de aproximadamente 5 hasta 20 µCi, preferentemente de manera aproximada 10 µCi. La formación de imágenes por resonancia magnética requerirá que la dosis provrsta por la composición de diagnostico sea de aproximadamente 0.001 nasta 5 mmoles/kg, preferentemente de manera aproximada 0.005 hasta 0.5 rnrnoles/kg de un compuesto de la Formula I que ha formado un complejo con el átomo paramagnético. En cualquier caso, se sabe en la técnica que la dosis real dependerá de la localizacion del trombo. La detección de un trombo por la formación de imágenes se hace posible por la presencia de los átomos radioactivos o paramagneticos localizados en tal trompo. L?s at? ?s radioactivos as?ciau?s con las composiciones y las composiciones de diagnostico de la presente invención forman sus imágenes preferentemente utilizando un medio de detección de la radiación capaz de detectar la radiación gamma, tal como una cámara de rayos gamma o semejante. Típicamente, las cámaras para la formación de imágenes p?r radiación emplean un medio de conversión (en donde los rayos gamma de energía elevada son absorbidos, desplazando un electrón el cual emite un fotón durante su regreso al estado orbital), los detectores fotoeléctricos arreglados en una cámara de detección espacial (para determinar la posición de los fotones emitidos), y los circuitos para analizar los fotones detectados en la cámara y proaucir una imagen. Los átomos pa amagnéticos asociados con las composiciones y las composiciones de diagnostico de la presente invención, se detectaron en los sistemas de formación de imágenes por resonancia magnética (MRl) . En tales sistemas, un campo magnético fuerte es utilizado para alinear los vectores del espín nuclear de los átomos en el cuerpo de un paciente. El campo es alterado por la presencia de los átomos paramagnéticos localizados en un trombo y una imagen del paciente es leída como el retorno de los núcleos a sus alineamientos de equilibrio. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, del método y las composiciones de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros encontrados normalmente y obvios para aquellos expertos en la técnica, están dentro del espíritu y alcance de la invención.

Esquema 3 Esquema 4 Ejemplo 2 Clorhidrato del [3-{5-cloro-3- (N-ciclopentil-N- [prop-2-eml] aminocarboml) fenoxi} }propoxrammo] carboxamidina (21) Los números de los compuestos que aparecen en los Ejemplos 1-21 se refieren a los compuestos que tienen las estructuras mostradas en los Esquemas 3 y 4. a.) 1, 3-D?cloro-5- (ter-butildimetilsililoxi) benceno (13) A una solución de CH2C12 (60 ml) y 3,5-diclorofenol (5.0 g, 30 mmoles) se agrega cloruro de ter-butildimetilsililo (5.54 g, 36 mmoles), N,N-dusopropiletilamina (8.0 ml, 46 mmoles) y una cantidad catalítica de la 4-a?met?iam?nop?pa?na. La solución mio al ente exotérmica se agita a temperatura ambiente durante 6 h luego se diluye con CH¿Cl2 (40 ml) . La mezcla se lava consecutivamente con HCl acuoso al 10% (50 ml), NaHC?3 acuoso saturado (50 ml), y salmuera (50 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSÜ4 anhidro, se filtra y se concentra ín vacuo para proporcionar 13 como un liquido de color amarillo tenue (8.8 g, 100%). RMN 1H (300 MHz, CDCi3) d 6.9o (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 0.98 (3, 9H) , 0.22 ^s, 6Hj . b.) ácido 3-cloro-5- (ter-but?ld?met?ls?l?lox?)benzó?co (14) Al "Rieke Mg" (0.21 moles; Rieke, R.D.; Bales, S.E.; Hudnall, P.M.; Burns, T.P.; Poindexter, G.S. Org. Synth. Collective Volume VI, 1988, 845.) en tetrahidrofurano (1000 ml ) se agrega el éter 13 (27.7 g, 0.10 moles). Después que ia mezcla oe ia reacción se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente se obseivo que existió una exotermia. La exotermia se calma en ei transcurso de 5 minutos, y la mezcla de la reacción se enfría a 20 °C con un baño de hielo. Después de 15 minutos, la mezcla de la reacción se enfría a -78 °C. A la mezcla de la reacción se agrega gas de C02 durante 30 minutos. La mezcla ae ia reacción se calienta a temperatura ampíente, luego se diluye c?u HCl acu?s? al 10% frí? (0 °C) (150 ml) y acetato de etilo (400 ml ¡ . La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (400 ml ) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 anhidro, se filtran y se concentran m vacuo. El sólido resultante se recpstaliza a partir del acetomtplo para proporcionar 14 como agujas blancas apelusadas (19.3 g, 64%). RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.70 (s, 1H), 7.43 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 0.99 (s, 9H), 0.23 (s, 6H) . IR (KBr) 2957, 1697, 1578, 1.04, ?¿. ;, ?266, 11 o, ..., 0/1 cm . c. ) [3-cloro-5- (ter-butildimetilsililoxi) fenil] -N- c?clopent?l-N-prop-2-emlcarboxam?da ( 15) A una solución de CH2C12 (250 ml) y el ácido 14 (17.5 g, 60 mmoies) se agrega trietiiamma (33.8 mi, 0.24 moles) y cloruro bis (2-oxo-3-oxazol?dm?l ) fosfmico (17.0 g, 66 mmoles) . La mezcla resultante se agita durante 5 minutos, luego se agrega la -alilciclopentilamma (9.8 ml, 66 mmoles). La mezcla se agita durante 1 h luego se filtra. El filtrado se lava con HCl acuoso al 10% (100 ml), el NaHC03 acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y se concentra ín vacuo. Ei proaucto cruao se purifica por cromatografía sobre gel de sílice paia pioporcio ar el compuesto 15 como un aceite incoloro (23.5 g, 9~"k ) . RMN 1H (300 MHz, CDC1.) 8 6.95 (s, 1H), 6.84 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H), 5.93 (sa, 1H) , 5.16 (d, 2H), 3.95 (sa, 3H) , 1.4-1.9 (m, 8H), 0.97 (s, 9H) , 0.20 (s, 6H) . Espectro de masa (Cl) calculado para C21H32NO2SÍCI: 394 (M+H). Encontrado: 394. d. ) (5-cloro-3-h?drox?fenil) -N-ciclopent?l-N-prop-2- enilcarboxamida (16) A una solución del compuesto 15 (23.4 g, 59 mmoles) y tetrahidrofurano (200 ml) se agrega fluoruro de tetrabutil-amonio (1 M en tetrahidrofurano, 66 ml, 66 mmoles). La solución se agita durante 30 minutos, luego se vierte en un embudo ae separación que contiene Í0% de HCl acuoso (100 mi) y acetato de etilo (200 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (200 ml ) . Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (100 ml), se secan sobre MgS04 anhidro y se concentran in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para dar el fenol 16 (12 g, 72%). RMN LH (300 MHz, CDC13) d 8.73 (sa, 1H) , 6.82 (s, 2H), 6.76 (s, iH), 5.95 (sa, iH) , 5.16-5.23 (m, 2H) , 3.7-4.15 (ni, 3H) , 1.45-2.0 (m, 8H) . IR (NaCl) 3177, 2956, 1590, 1433, 1373, 1289, 935 cmX e. ) [3-cloro-5- ( 3-hidroxipropoxi ) fenil] -N-ciclopentil-N- prop-2-enil carboxamida (17) A una solución de tetrahidrofurano (100 ml), 1,3-propandiol (1.6 ml, 30 mmoles) y el fenol 16 (4.3 g, 15 mmoles) a 0 °C, se agrega azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 3.6 ml, 23 mmoles) por goteo durante 10 minutos. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agita durante 16 huras, previo a la conceptraci?n ni vacu?. Ei aceite se purifica parcialmente por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el alcohol 17 (3.9 g) contaminado con subproductos de Mitsunobu. Este material se utilizo directamente en los experimentos subsiguiente. RMN ?ü (300 MHz, CDC13) d 6.93 (s, 2H) , 6.8 (s, 1H) , 5.9 (sa, 1H), 5.18 (d, 2H), 4.4-3.8 (m, 7H), 2.05 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 10H) . Espectro ae masa (Cl) calculaao para C18H24 O3CI: 338 (M-rH) . Encontrado: 338. f.) {5-[3-(l, 3-d?oxo?so?ndol?n-2-?lox?)propox?] -3- clorofen?l}-N-c?clopent?l-N-prop-2-emlcarboxam?da (18) Una mezcla del alcohol 17 (8.8 g, 26 mmoles), tetrahidrofurano (100 ml), N-hidroxiftalimida (3.8 g, 23 mmoles) y tpfemlfosfina (5.2 g, 20 mmoles) se agita a 0 °C durante 5 minutos. A la mezcla se agrega DEAD (3.4 ml, 20 mmoies) por goteo. A ra mezcla ae la reacción se le permite entonces calentarse a temperatura ambiente y se agita durante 12 h previo a la concentración ín vacuo. El residuo se purifica por cromatografía para proporcionar la ftalimida 18 (3.7 g) contaminada con los subproductos de Mitsunobu. Este material se utilizó directamente en los experimentos subsiguientes. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.78-7.85 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H) , 6.94 (t, 2H) , 6.38 (d, 1H) , 5.95 (sa, 1H) , 5.18 (d, 2H) , 4.40 (t, 2H) , 3.8-4.4 (ni, _ H / , _.__ _.,__ (Cl) calculado para C26H27N2O5CÍ : 483 (M+H). Encontrado: 483. g.) {5- [3- (aminooxi)propoxi] -3-clorofenil}-N-ciclopentil-N- prop-2-enil carboxamida (19) A una solución del etanol (50 ml) y la ftalimida 18 (1.8 g, 3.7 minóles) se agrega metilamina acuosa al 40% (25 ml). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de la reacción se concentra in vacuo y luego se somete a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar la hidroxilamina 19 (0.5 g; 15% de 16). RMN :H (300 MHz, CDCI3) d 6.92 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.92 (sa, 1H) , 5.40 (s, 2H), 5.17 (m, 2H) , 4.04 (t, 2H), 3.88-4.03 (m, 3H), 3.82 (t, 2H) , 2.01-2.12 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 8H) . h. ) [3-{5-cloro-3- (N-ciclopentil-N- [prop-2- enil] aminocarbonil) fenox?}propox?am?no] carboxamidma (20) A una solución de la amina 19 (1.4 g, 4 ñamóles) en N,N-d?met?lformam?da (20 ml) se agrega clorhidrato de lH-p?razol-1-carboxam?d?na (0.61 g, 4 mmoles). La mezcla de la reacción se agita durante 18 h, se concentra ín vacuo, y se purifica por cromatografía S?ure gei de sílice para pr?p?rci?nar 20 ?u.94 g, 61%; coni? ur aceite viscoso. i.) Clorhidrato de [3-{5-Cloro-3- (N-ciclopentil-N- [prop-2- en?l]am?nocarboml) fenox?}propox?am?no] carboxamidina (21) A una solución de 20 (0.6 g, 1.5 mmoles) y acetato de etilo (10 ml) se agrega HCl 4N en acetato de etilo (4 ml). La mezcla resultante se concentra a sequedad m vacuo, y se tritura con éter para proporcionar el compuesto del titulo 21 (0.57 g, at¡_) como un sondo amorfo blanco. RMN 1n (300 Mnz, CDC13) d 7.07 (s, iri), 6.95 ?s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5 93 (sa, 1H) , 5.18 (d, 2F), 4.14 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.95-4.1 (m, 2H) . RMN 13C (CD3OD) d 161.0, 136.0, 119.6, 116.9, 112.3, 75.2, 66.3, 30.7, 28.7, 25.0. IR (KBr) 3355, 3137, 2951, 1670, 1618, 1437, 1052, 651 cm 1. Espectro de masa (Cl) calculado para C19H27N4O3CI : 395 (M+H). Encontrado: 395.

Ejemplo 2 Tpfluoroacetato de bencilpiperid ilcarbonil) fenoxi}-propoxiamino] carboxamidma (32) a.) 3-Cloro-5- (ter-but?ld?met?ls?l?lox?)benzoato de bencilo (24) A una mezcla del acido 14 (3.80 g, 13.3 mmoles) y cloruro de oxalilo (5.8 ml, 66 mmoles) en cloruro de metileno (60 ml) se agregan casi 0.05 ml de la N,N-dimetilformamida como un catalizador. Después de agitación 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se evapora ín vacu?, se uiluye c?n cl?rur? ue rrietilen?, y se hace reaccionar con alcohol benCiliCO (1.38 ml, 13.3 minóles) y 4- "., M-d?met?iammo) pipdma '160 g, 13.3 mmoles). Después de agitación 16 horas a temperatura ambiente, la solución se lava con HCL acuoso diluido, NaHC03 acuoso diluido, y salmuera, se seca sobre Na2S?4, y se filtra. El filtrado se evapora entonces m vacuo dando un rendimiento cuantitativo oe aceite aoraao. RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.64 (t, IH, J = 1.5 Hz), 7.45-7.28 (ni, 6n) , 7.02 (ni, 1H) , 5.35 (S, 2H) , 0.98 (s, 9H), 0.22 (3, 6H) . b. ) 3-Cloro-5-h?drox?benzoato de bencilo (25) Una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamomo en tetrahidrofurano (26.6 ml, 26.6 mmoles) se agrega ai ester Denciiico puro 24 (5.00 g, 13.3 mmoies), la reacción se agita 10 minutos a temperatura ambiente, y se evapora m vacuo. El producto crudo se disuelve en cloruro de metileno, la solución se lava con aHCOs acuosa diluida, se seca sobre Na2SOí, y se filtra. El filtrado evaporada se lava entonces repetidamente con hexanos y se seca m vacuo dando el producto 25 como un aceite dorado (3.40 g, 98%). RMN ?E (300 MHz, CDC13) d 7.35 (m, 7H) , 7.1 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 5.28 (s, 2H) . c.) 3-Cloro-5- (3-h?drox?propox?) benzoato de bencilo (26) A una solución del fenol 25 (8.80 g, 33.0 mmoles) y 3-bromo-l-propanol (2.9 ml, 33 mmoles) en acetomtrilo (300 ml) se agrega carbonato de cesio solido (12 g, 37 mmoles). Después de agitación 16 horas a 50 "C, se agrega mas 3-bromo-l-propanol (3.3 mmoles) y carbonato oe cesio \3.3 m ?lesj y la reacción se agita ?tras 2 n?ras. Después de agregar mas 3-bromo-l-propanol v carbonato de cesio (3.3 m oles cada uno^ e yoduro de sodio (3.3 mmoles1, la reacción se agita 30 minutos a 65 °C, luego se enfria y se filtra. El filtrado se evapora ín vacuo, el residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua, y la capa orgánica se seca sobre a2SÜ y se filtra. El filtrado evaporado dio entonces el producto 26 (5.96 g, 56%). RMN XH (300 MHZ, CDCI3) d 7.63 (t, ih, J = i.5 HZJ, 7._ 8 (aa, ln, J = 2.4 Hz, 1.4 Hz), 7.46-7.31 ^m, 5H;, 7.09 ?t, 1H, J = 2.4 Hz), 5.35 (s, 2H) , 4.14 (t, 2H, J - 6.0 Hz), 3.85 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.05 (penteto, 2H, J = 6.0 Hz) . d . ) 5- [3- ( 1 , 3-d?oxo?so?ndol?n-2-?lox? ) propox? ] -3- clorobenzoato de bencilo ( 27 ) Una solución del alcohol 26 ( 5. 96 g, 18 . 6 mmoles ) , tpfenilfosf ina ( 5. 40 g, 20. 5 mmoles ) , y N- hidroxiftalimida (2.10 g, 20.5 mimóles) en tetrahidrofurano (186 ml) se enfria a 0 °C y se hace reaccionar lentamente con azodicarboxilato de dietilo (3.50 ml, 22.3 mmoles). Después de calentamiento a temperatura ambrente y agitación aurante 16 ñoras, ia reacción se concentra ín vacuo y se punfica poi cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo ai 10% en hexanos) dando el producto 27 (5.18 g, 60%). RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.83 (dd, 2H, J = 5.6 Hz, 3.1 Hz), 7.75 (dd, 2H, J = 5.6 Hz, 3.1 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 1.4 Hz), 7.40 (m, 5H), 7.12 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 5.35 (s, 2H) , 4.41 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.28 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.25 (penteto, 2H, J = 6.1 Hz) . e.) 5- [3- (aminooxi) propoxi] -3-clorobenzoato de bencilo (28) A una solución de la ftalimida 27 (1.00 g, 2.15 mmoles) en tetrahrdrofurano (20 ml) se agrega una solucron acuoso al 40% de metilamina (0.148 ml, 1.72 mmoles). Después de agitación 25 minutos a 0 °C, la reacción se evapora ín vacuo, el residuo se reparte entre cloruro de metileno y agua, y la capa orgánica se seca s?bre a?SOí y se filtra. El filtrado evaporado se purifica entonces por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40% en hexanos) dando el producto 28 (0.576 g, 80%). RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 7.62 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 1.4 Hz), 7.45-7.32 ( , 5H) , 7.08 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 5.35 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.82 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.07 (penteto, 2H, J = 6.3 Hz). f.) 5-[3-{N,N'-di- ( ter-butoxicarbonil ) amidinoaminooxi}-propoxi] -3-clorobenzoato de bencilo (29) Una solución de la amina 28 (0.710 g, 2.10 mmoles) y N,N' -bis (ter-butoxicarbonil) amidinopirazol (0.724 g, 2.30 mmoles) en N,N-d?metilformamida (10 ml) se agita durante 3 días a temperatura ambiente y se evapora in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (20% de éter dietílico en éter de petróleo) dando el compuesto 29 (0.83 g, 69%). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 9.08 (s, 1H), 7.70 (s, 1H) , 7.62 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 1.4 Hz), 7.45-7.32 (m, 5H), 7.09 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 5.35 (s, 2H) , 4.23 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.18 (penteto, 2H, J = 6.2 Hz) , 1.49 (s, 18H) . g.) Acido 5 [3-{N,N' -di ( ter-butoxicarbonil ) amidino- aminooxi}propoxi] -3-clorobenzóico (30) A una solución del producto 29 (2.80 g, 4.85 mmoles) en etanol (48 ml) se agrega a una solución acuosa 2N de NaOH (22 ml, 44 rrrmoles) . La solución se agitó 30 minutos a temperatura ambiente y luego se removió el etanol in vacuo. La solución restante se acidificó a pH 3 con ácido cítrico acuoso al 10% y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre Na2S?4, se filtró, se evaporó el filtrado, y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30% en hexanos) dando el compuesto 30 (1.50 g, 64%). RMN aH (300 MHz, CDC13) d 9.10 (s, 1H) , 8.73 (sa, 1H) , 7.69 (sa, 1H), 7.66 (t, 1H, J = 1.5 Hz) , 7.50 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 1.3 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 4.24 (t, 2H, 6.0 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.20 (penteto, 2H, J = 6.1 Hz), 1.50 (s, 18H) . Espectro de masa (LCMS, ESI pos.) calculado para C21H3.N3O8CI: 288.0 (M - 2 Boc + H) . Encontrado: 288.2 h. ) [3-{5-Cloro-3- ( 4-bencilpiperidiniIcarboni1) fenoxi}-propoxiamino] -N,N' -di- (ter-butoxicarbonil) carboxamidina (31) Una solución de producto 30 (0.032 g, 0.066 mmoles), hexafluorofostato de benzotr?azol-1-?l-ox?-tr?s- (dimetilamino) -fosfo o (0.032 g, 0.072 mmoles), y tpetilamina (0.01 ml, 0.07 mmoles) en cloruro de metileno (1.0 ml) se agrega a una ampolleta que contiene resma de dietilaminometil-poliestireno (0.06 g) y 4-benc?lp?pepdma (0.014 g, 0.077 mmoles). La mezcla de la reacción se agita durante 3 días, se vierte sobre un Sep-Pak de sílice de 2 g de Waters, y el producto eluido con 5 a 15% de metanol en cloruro de metileno. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas, lavadas con acido cítrico acuoso al 10% y NaHC?3 acuoso saturado, y se secan sobre Na2S0_. La solución decantada se evapora ín vacuo dando un aceite claro que se utilizo directamente en el paso precedente sin análisis. i.) Tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (4- bencilpipepdimlcarboml) fenoxijpropoxiamino] carboxamidi na (32) El producto 31 se disuelve en cloruro de metileno (2.0 ml), se trata con acido tpfluoroacetico (0.5 ml), se tapa herméticamente, y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se evapora ín vacuo y el producto crudo se purifica sobre un Sep-Pak de sílice de 2 g de Waters (5 a 20% de metanol en cloruro de metileno) dando el compuesto del título 32 (0.032 g, 87% a partir de 30). RMN JH (300 MHz, CDC13) d 7.33-7.19 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.96 (m, 1H) , 6.92 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.79 (dd, 1H, 2.3 Hz, 1.3 Hz), 4.60 (da, 1H, 13 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.98 (ta, 1H, J = 12 Hz), 2.73 (ta, 1H, J = 13 Hz), 2.58 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.15 (penteto, 2H, J = 6.0 Hz), 1.83 (m, 2H) , 1.65 (da, 1H, J = 13 Hz), 1.21 (m, 2H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz de ácido gentisico) calculado para C23H29N4O3CI: 445.2 (M+H). Encontrado: 445.1.

Ejepplo 3 Trifluoroacetato de [3-{5-Cloro-3- (N, N-bis [2- metoxietil] aminocarbonil) fenoxi}propoxiamino] carboxamidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y la bis (2-metoxietil) amina de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, CDCI3/CD3OD) d 7.00 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 1.3 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.72 (ma, 2H) , 3.66 (ma, 2H), 3.52 (ma, 2H) , 3.46 (ma, 2H) , 3.39 (sa, 3H) , 3.30 (sa, 3H), 2.15 (penteto, 2H, J = 6.2 Hz) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz de ácido gensítico) calculado para C17H2.N4O5CI: 402.2 (M) . Encontrado: 402.0.

Ejemplo 4 Trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N-metil-N- [2-{2- piridil}etil] aminocarbonil) fenoxi}propoxiamino] - carboxamidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y la metil (2-piridil-2-etil) amina de una manera análoga a los pasos h e i del ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, CDC13/CD30D) d 8.70 (m, 1H), 8.18 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.64 (ta, 1H, J = 6.5 Hz), 6.95 (sa, 1H), 6.86 (sa, 1H) , 6.74 (sa, 1H), 4.08 (m, 6H), 3.90 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.37 (m, 2H) , 3.02 (S, 3H) , 2.14 (penteto, 2H, J = 5.9 Hz) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz de ácido gensítico) calculado para C19H24N5O3CI : 406.2 (M+H). Encontrado: 406.3.

Ejemplo 5 Trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N-metil-N- [3- piridilmetil]aminocarbonil) fenoxi}propoxiamino] - carboxamidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y la metil (3-piridilmetil) amina de una manera análoga a los pasos h e i dei Ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, CDCI3/CD3OD) d 8.74-8.65 (ma, 1H), 8.11 (ma, 1H), 7.67 (ma, 1H), 7.53 (ma, 1H) , 6.99 (m, 2H) , 6.88 (sa, 1H) , 4.80 (s, 2H), 4.08 (m, 4H) , 3.00 (sa, 3H) , 2.16 (m, 2H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz de ácido a-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C18H22N5O3CI: 391.1 (M) . Encontrado: 391.5.

Ejeaplo 6 Tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N-etil-N- [4- p?r?d?lmet?l]am?nocarboml) fenox?}propox?am?no] carboxamidma El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto 30 y la etil (4-p?r?d?lmet?l)amma de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2. Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz de acido gensitico) calculado para C19H24N5O3CI: 405.2 (M+H). Encontrado: 405.5.

Ejemplo 7 2- [5-{3- (am?d?noam?noox?)propox?}-3-clorofen?l] -N-{2- p?r?d?lmet?l}am?nocarbon?l] acetato tpfluoroacetato de etilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y el éster 2-piridilmetilglicina etílico de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2. Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz de ácido gensítico) calculado para C21H26N5O5CI : 463.2 (M) . Encontrado: 463.5.

Ejtíw lo 8 Trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- ( [2-{3, 4-dihidroxifenil}- 2-oxoetil] -N-metil aminocarbonil) fenoxi}propoxiamino] - carboxamidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y la met?l-2- (3, 4-d?h?drox?femlacet?l) amina de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2.

Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz de ácido gensitico) calculado para C20H23NO6CI : 450.1 (M) . Encontrado: 450.2.

Ejemplo 9 Trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N- [2- {d?met?lam?no}et?l] -N-etilaminocarboml) fenoxi}- propoxiammo] carboxamidina El compuesto del título se preparo a partir del compuesto 30 y la etil (2-d?met?lam?noet?l) amina de una manera análoga a los pasos h e 1 del Ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, CDCI3/CD3OD) d 6.99 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.96 (m, 1H), 6.88 (sa, 1H), 4.10 ( , 4H) , 3.83 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.38 (m, 4H), 2.96 (sa, 6H) , 2.16 (penteto, 2H, J = 6.0 Hz), 1.14 (t. 3H, J = 7.0 Hz). Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz de ácido a-ciano-4-hidroxicinámico ) calculado para C17H2.N5O3CI : 385.2 (M) . Encontrado : 385. 6.

Ejepplo 10 Tpfluoroacetato de [ 3-{5-cloro-3- ( 4-f ormilpiperazinilcarbonil ) f enoxi}propoxiamino] carboxamidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y el 4-piperazincarboxaldehido de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, CDCI3/CD3OD) d 8.08 (sa, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.97 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 1.4 Hz), 4.14-4.06 (m, 4H), 2.16 (penteto, 2H, 6.0 Hz). Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz de ácido gensítico) calculado para C16H22N5O4CI : 383.1 (M) . Encontrado: 383.2.

Ejemplo 11 Trifluoroacetato de 3-{ 5-cloro-3- ( 4- fenilpiperazinilcarbonil ) fenoxi}propoxiamino] carboxamidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y la 4-metilpiperazina de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2. RMN aH (300 MHz, CD3OD) d 7.27-6.85 (m, 8H) , 4.16 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.31 (m, 8H) , 2.18 (penteto, 2H, J = 6.2 Hz) . Espectro de masa (LCMS, ESI pos.) calculado para C21H26N5O3CI: 432.2 (M+H). Encontrado: 432.3.

Ejepplo 12 Trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (4-bencilpiperazinilcarbonil ) fenoxijpropoxiamino] carboxamidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y la 4-bencilpiperazina de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2. Espectro de masa (LCMS, ESI pos.) calculado para C22H28 5O3CI : 446.2 (M+H). Encontrado: 446.6.

Ejemplo 13 Trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N,N'~ dimetilaminocarbonil ) fenoxi}propoxiamino] carboxamidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y N,N-dimetilamina de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2. RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d .99 (s, 1H), 7.64 (sa, 4H) , 7.10 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.02 (m, 1H), 6.91 (m, 1H) , 4.14 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.06 (m, 2H) . Espectro de masa (LCMS, ESI pos.) calculado para C13H19N4O3CI: 315.1 (M+H). Encontrado: 315.4.

Ejemplo 14 Trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (piperidinilcarbonil) fenoxi}propoxiamino] carboxamidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y piperidina de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2. RMN JH (300 MHz, DMSO-d ) d 7.67 (sa, 4H), 7.10 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 1.3 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.06 (penteto, 2H, J = 6.3 Hz), 1.60-1.24 (m, 6H) . Espectro de masa (LCMS, ESI pos.) calculado para C?6H23 ?3Cl: 355.1 (M+H). Encontrado: 355.3.

Ejemplo 25 Trifluoroacetato de [ 3-{ 5-cloro-3- ( 4- (2- piridil ] piperazinilcarbonil ) fenoxi Jpropoxi amino] carboxamidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y la 4- (2-p?ridil)piperazina de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11.19 (s, 1H) , 8.11 (m, 1H), 7.77 (sa, 3H) , 7.62 (m, 1H), 7.14 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 1.3 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 5.2 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.70-3.42 (ma, 8H), 2.07 (penteto, 2H, J = 6.3 Hz) . Espectro de masa (LCMS, ESI pos.) calculado para C20H25N6O3CI : 433.2 (M+H). Encontrado: 431.6.

Ejeaplo 16 Trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (2- [1, 2, 3, 4- tetrahidro] isoquinolinilcarbonil ) fenoxi}propoxiamino] carboxamidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y la 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2. Espectro de masa (LCMS, ESI pos.) calculado para C20H23N4O3CI: 403.1 (M+H). Encontrado: 403.3.

Ejepplo 27 Trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (azaperhidroepinilcarbonil) fenoxijpropoxiamino] - carboxamidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y la N,N-ciclohexilimina de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2. RMN ^ (300 MHz, DMSO-d6) d 11.23 (s, 1H), 7.79 (sa, 4H), 7.08 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.97 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 1.3 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.27 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 1.71 (ma, 2H) , 1.53 (ma, 6H) . Espectro de masa (LCMS, ESI pos.) calculado para CpH25N4?3Cl: 369.2 (M+H). Encontrado: 369.3.

Ejepplo 18 3- ({5- [3- (amidinoaminooxi) propoxi] -3-clorofenil}-N- bencilcarbonilamino) propanoato trifluoroacetato de etilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y bencil (3-etil propionato) amina de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2. Espectro de masa (LCMS, ESI pos.) calculado para C23H29N4O5CI : 477.2 (M+H). Encontrado: 477.4.

Ejemplo 19 1- ({5- [3- (amidinoaminooxi) propoxi] -3- clorofenil}carbonil)piperidin-4-carboxilato trifluoroacetato de etilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y la 4- (carboxietil)piperidina de una manera análoga a los pasos h e i del Ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-dß) d 11.26 (s, 1H) , 7.81 (sa, 4H) , 7.11 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 1.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.08 (c, 2H, J = 7.1 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.09-2.89 (ma, 2H) , 2.63 (tt, 1H, J = 10.9 Hz, 3.8 Hz), 2.07 (penteto, 2H, J = 6.3 Hz), 1.89 (ma, 2H) , 1.52 (ma, 2H) , 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz) . Espectro de masa (LCMS, ESI pos.) calculado para C19H27N4O5CI: 427.2 (M+H). Encontrado: 427.3.

Ejepplo 20 Trifluroacetato de [3-{5-cloro-3- (morfolin-4- ilcarbonil) fenoxi}propoxiamino] carboxamidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y la morfolina de una manera análoga a los pasos h e i del ejemplo 2. RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) d 11.25 (s, 1H), 7.80 (sa, 4H) , 7.12 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 1.2 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.59 (ma, 6H), 3.31 (ma, 2H), 2.07 (penteto, 2H, J = 6.3 Hz) . Espectro de masa (LCMS, ESI pos.) calculado para C15H21N4O4CI: 357.2 (M+H). Encontrado: 357.6.

Ejemplo 21 2- ( {5- [3- (amidinoaminooxopropoxi j -3-clorofenil}-N- metilcarbonilamino) acetato trifluoroacetato de metilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 30 y la metil (2-metil acetonato) amina de una manera análoga a los pasos h e i del ejemplo 2. Espectro de masa (LCMS, ESI pos.) calculado para C15H21N4O5CI : 373.2 (M+H). Encontrado: 373.5.

Ejepplo 22 Preparación de una Tableta Las tabletas que contienen 25.0, 50.0, y 100.0 mg, respectivamente, del compuesto activo (compuesto 21 del ejemplo 1) son preparadas como se ilustra en seguida: TABLETAS PARA DOSIS QUE CONTIENEN DESDE 25-100 MG DEL COMPUESTO ACTIVO Cantidad-mg Compuesto Activo 25.0 50.0 100.00 Celulosa microcristalina 37.25 100.0 200.0 Fécula de maíz alimenticia modificada 37.25 4.25 8.5 Estearato de magnesio 0.50 0.75 1.5 La totalidad del compuesto activo, la celulosa, y una porción de la fécula de maíz son mezcladas y granuladas al 10% con la pasta de fécula de maíz. La granulación resultante es tamizada, secada y combinada con el resto de la fécula de maíz y el estearato de magnesio. La granulación resultante es comprimida entonces en tabletas que contienen 25.0, 50.0, y 100.0 mg, respectivamente, del ingrediente activo por tableta.

Ejepplo 23 Preparaciones de Solución Intravenosa Una forma de dosificación intravenosa de los compuestos activos indicada anteriormente, es preparada como sigue: Compuesto Activo 0.5-10.0 mg Citrato de Sodio 5-50 mg Acido Cítrico 1-15 mg Cloruro de Sodio 1-8 mg Agua para Inyección (SUP) c.s. hasta 1 ml .

Utilizando las cantidades anteriores, el compuesto activo (21) es disuelto a temperatura ambiente en una solución preparada previamente de cloruro de sodio, ácido cítrico, y citrato de sodio en Agua para Inyección (USP, véase la página 1636 de la United States Pharmacopeia/National Formulary para 1995, publicada por la United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1994) .

Ejepplo 24 Inhibición In vitro de las Enzimas Purificadas Reactivos: Todas las sales amortiguadoras fueron obtenidas de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) , y fueron de la pureza mas elevada disponible. Los substratos de la enzima, la N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroamlide (Sigma B7632), clorhidrato de N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-mtroamlida (Signa B2291), N-p-Tosil-Gly-Pro-Lys-p-mtroanilida (Sigma T6140), N-succiml-Ala-Ala-Pro-Phe-p-mtroanilida (Sigma S7388) y N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroamlida (Sigma C7271) fueron obtenidos de Sigma. La N-succiml-Ala-Ala-Pro-Arg-p-mtroa lida (BACHEML-1720) y N-succiml-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroamlida (BACHEM L-1770) fueron obtenidos de BACHEM (King of Prussia, PA) . La a-trombina humana, el factor Xa humano y la plasmma humana fueron obtenidas de Enzime Research Laboratories (South Bend, Indiana) . La a-quimiotppsina de bovino (sigma C4129) , la tripsina de bovino (Sigma T8642) y la urocmasa de las células del riñon humano (Sigma U5004) fueron obtenidas de Sigma. La elastasa de los leucocitos humanos se obtuvo de Elastin Products (Pacific, MO) . Determinaciones de K,.: Todos los ensayos están basados en la capacidad del compuesto de prueba para inhibir la hidrólisis catalizada por la enzima de un substrato de p-mtroamlida del péptido. En una determinación de Kx típica, el substrato es preparado en DMSO, y se diluye en una solución amortiguadora de ensayo de 50 mM HEPES, 200 mM NaCl, pH 7.5. Las concentraciones finales para cada uno de los substratos es listada posteriormente. En general, las concentraciones del substrato son inferiores que el valor determinado expepmentalmente para Km. Los compuestos de prueba son preparados como una solución de 1.0 mg/ml en DMSO. Las diluciones son preparadas en DMSO produciendo 8 concentraciones finales que abarcan un intervalo de concentración de 200 veces. Las soluciones de la enzima son preparadas a las concentraciones listadas posteriormente en la solución amortiguadora de ensayo. En una determinación de K¡_ típica, en cada cavidad de una placa de 96 cavidades se transfieren por medio de una pipeta 280 ml de la solución del substrato, 10 ml de la solución del compuesto de prueba, y a la placa se le permitió equilibrarse térmicamente a 37 °C en un lector de placas de Molecular Devices durante > 15 minutos. Las reacciones fueron iniciadas por la adición de una alícuota de 10 ml de la enzima y el incremento de la absorbencia a 405 nm es registrado durante 15 minutos. Los datos que corresponden a menos del 10% de la hidrólisis del substrato total fueron utilizadas en los cálculos. La relación de la velocidad (tasa de cambio en la absorbencia como una función del tiempo) para una muestra que no contiene el compuesto de prueba es dividida entre la velocrdad de una muestra que contiene el compuesto de prueba, y se gráfica como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los datos son ajustados por medio de una regresión lineal, y se calcula el valor de la pendiente de la linea. El inverso de la pendiente es el valor de Kx determinado experimentalmente . Trombina: La actividad de la trombina se evaluó como la capacidad para hidrolizar el substrato de N-succiml-Ala-Ala-Pro-Arg-p-mtroanilida. Las soluciones del substrato fueron preparadas a una concentración de 32 mM (32 mM«Km = 180 mM) en la solución amortiguadora de ensayo. La concentración de DMSO final fue del 4.3%. La a-trombina humana purificada se diluyo en la solución amortiguadora de ensayo a una concentración de 15 nM. Las concentraciones del reactivo final fueron: [tromb?na]=0.5 nM, [substrato N-succmil-Ala-Ala-Pro-Arg-p-mtroanilida] = 32 mM. Factor X [FXa] : La actividad de la FXa se evaluó como la capacidad para hidrolizar el substrato de clorhidrato de N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-mtroamlida. Las soluciones del substrato fueron preparadas a una concentración de 51 mM (51 mM«KII1 = 1.3 mM) en la solución amortiguadora de ensayo. La concentración de DMSO final fue del 4.3%. El factor X humano activado, purificado, se diluyó en la solución amortiguadora de ensayo a una concentración de 300 nM. Las concentraciones del reactivo final fueron: [FXa] = 10 nM, [clorhrdrato de N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-mtroamlida] = 51 mM.

Plasmina: La actividad de la plasmina se evaluó como la capacidad para hidrolizar la N-p-Tosil-Gly-Pro-Lys-p-mtroamlida. Las soluciones del substrato fueron preparadas a una concentración de 37 mM (37 mM<<Km = 243 mM) en la solución amortiguadora de ensayo. La concentración de DMSO final fue del 4.3%. La plasmina humana purificada se diluyo en la solución amortiguadora de ensayo a una concentración de 240 nM. Las concentraciones del reactivo final fueron: [Plasmina] = 8 nM, [N-p-Tosil-Gly-Pro-Lys-p-mtroanilida] = 37 mM. Quimiotripsma : La actividad de la quimiotppsma se evaluó como la capacidad para hidrolizar la N-succiml-Ala-Ala-Pro-Phe-p-mtroanilida. Las soluciones del substrato fueron preparadas a una concentración de 14 mM (14 mM«Km = 62 mM) en la solución amortiguadora de ensayo. La concentración de DMSO final fue del 4.3%. La quimiotppsma de bovino purificada se diluyo en la solución amortiguadora de ensayo a una concentración de 81 nM. Las concentraciones del reactivo final fueron: [Quimiotripsina] = 2.7 nM, [N-succiml-Ala-Ala-Pro-Phe-p-mtroamlida] = 14 mM. Tripsina: La actividad de la tripsina se evaluó como la capacidad para hidrolizar la N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida. Las soluciones del substrato fueron preparadas a una concentración de 13 mM (13 mM«Km = 291 mM) en la solución amortiguadora de ensayo. La concentración de DMSO final fue del 4.3%. La tripsina de bovino purificada se diluyo en la solución amortiguadora de ensayo a una concentración de 120 nM. Las concentraciones del reactivo final fueron. [Tripsina] = 4 nM, [N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-mtroamlida] = 13 mM. Elastasa: La actividad de la elastasa se evaluó como la capacidad para hidrolizar el substrato de N-succiml-Ala-Ala-Pro-Val-p-mtroamlida. Las soluciones del substrato fueron preparadas a una concentración de 19 mM (19 mM<<Km = 89 mM) en la solución amortiguadora de ensayo. La concentración de DMSO final fue del 4.3%. La elastasa de los leucocitos humanos, purificada, se diluyo en la solución amortiguadora de ensayo a una concentración de 750 nM. Las concentraciones del reactivo final fueron: [Elastasa] = 25 nM, [N-succiml-Ala-Ala-Pro-Val-p.mtroamlida] = 19 mM. Uroc nasa: La actividad de la urocinasa se evaluó como la capacidad para hidrolizar la N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-mtroanrlida. Las soluciones del substrato fueron preparadas a una concentración de 100 mM (100 mM«Km = 1.2 mM) en la solución amortiguadora de ensayo. La concentración de DMSO final fue del 4.3%. La urocmasa del riñon humano purificada se diluyó en la solución amortiguadora de ensayo a una concentración de 1.2 nM. Las concentraciones del reactivo final fueron: [Urocinasa] = 40 nM, y [N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilida] = 100 mM. Los compuestos ejemplificados de la presente invención tuvieron K,.' s para la trombina de entre 20 nM y 12 µM. Los resultados indican que los compuestos de la presente invención son inhibidores de las proteasas, incluyendo la trombina. Habiéndose descrito así totalmente esta invención, se sobreentenderá por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica que la misma puede ser llevada a cabo dentro de un intervalo amplio y equivalente de las condiciones, formulaciones, y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Todas las patentes y publicaciones citadas aquí son incorporadas totalmente para referencia aquí en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (57)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la Fórmula I: o un solvato, hidrato o sal de los mismos aceptable farmacéuticamente; caracterizado porque: L representa -C(0)- o -S02-; R1 representa un grupo: ?R1: R2 representa un grupo: -zs« o R1 y R2 pueden ser tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos para formar un anillo de tres a siete elementos, cualquiera de los cuales contiene un átomo de nitrógeno u oxígeno adicional, y el cual está opcionalmente benzo- o pirido-fusionado, el anillo está saturado o parcialmente saturado, y el anillo tiene uno o dos substituyentes opcionales sobre ya un carbono o nitrógeno del anillo, seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, aciloxi, alcoxi, aploxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquimlo, aplo, aralquilo, heteroaplo, heteroar (C?- ) alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbomlalquilo, hidroxialcoxialquilo, ciano (C210) alquilo, hidroxi (C2 10) alquilo, alcoxi (C2 10) alquilo, alcoxialquilo, monoalquilamino (C2 10) alquilo y dialquilammo (C210) alquilo, carboxi, alcoxicarbomlo, carboxamido, formilo, alcanoilo, aroilo, aralcanoilo, sulfo lo, alquilsulfonilo, alcoxisulfomlo, y cuando el substituyente opcional esta presente sobre un carbono del anillo, NR13R14; R12 representa hidrogeno, crcloalquilo con C3-7, cicloalquemlo con C3 7, heterocicloalquilo con C3-7, heterocicloalquemlo, arilo, o heteroaplo, tales grupos están substituidos opcionalmente con alquilo con C?-6 o hidroxi, o R12 representa diaplmetilo, diheteroaplmetilo, dicicloalquilmetilo o (apl) (heteroaril) CH-, Z y Z' independientemente representan un enlace, una cadena de alquilo con Ci s, una cadena de alque lo con C3-6, o una cadena de alquinilo con C3 6, en donde uno o dos átomos de nitrógeno, oxigeno, o azufre pueden estar contenidos opcionalmente dentro de cada cadena, y las cadenas están substituidas opcionalmente por uno o mas grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, CN, alquilo con C?-6, alcoxi con C?_6, C?_6 alcoxi (C?-6) alquilo, aciloxi con C?_ 6, NR13R14, NHCOR15, NHS02R16, COR15, C02R15, CONR13R14, y S02NR17R18; siempre que cuando uno de R1 o R2 es alquilo con C3-8, cicloalquilo, alquemlo con C3-8, alqumilo con C3-8, arilo, aralquilo, o heteroaplo, cualquiera de los cuales esta substituido opcionalmente, entonces el otro de R1 o R2 es diferente de hidrogeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxi (C2-10) alquilo, amino (C2-?o) alquilo, monoalquilamino (C2-10) alquilo, dialquilammo (C2-10) alquilo o carboxialquilo; Ri3_Ri6 representan hidrogeno, alquilo con C?_6, cicloalquilo con C3-7, alquenilo con C2-6, alquinilo con C2-6, arilo con C6-?o, mono- o di-hidroxi (C6-10) aplo, C6-?o ar(C?_ 4)alqu?lo, pipdilo, pipdil ( (C?_4) alquilo, carboxi (Ci-ß) -alquilo, C1-4 alcoxicarboml ( (C1-4) alquilo, cianofC?-e ) alquilo, hidroxi (C-6) alquilo, C1-4 alcoxi (C-6) alquilo, mono- y di- (C?-4> alquilammo (C2-6) alquilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo con C3-7, o R16 adicionalmente puede representar trifluorometilo; R17 y R18 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo con C?_6, cicloalquilo con C3-7, alquenilo con C2-6, alquinilo con C2-6, arilo con C6-?o, C6-?o ar (C1-4) alquilo, pipdilo, p?pd?l(C?-4) alquilo, carboxi (C1-6) alquilo, C1-4 alcoxicarboml- (C?_ 4) alquilo, ciano (C2-6> alquilo, hidroxi (C2-6) alquilo, C1-4 alcoxi (C2-.) alquilo, y mono- y di- (C1-4) alquilammo (C2-6) alquilo, o R17 y R18 pueden ser tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos o fijados para formar un anillo heterociclico seleccionado del grupo de consiste de N-morfolinosulfonilo, N-piperazimlsulfomlo, opcionalmente substituido en la posición 4 con alquilo con C?_6, hidroxialquilo con C?-6, aplo con C6-?o, C6-?o apl(C?_ 6) alquilo, C?_6 alquilsulfomlo, Cß-io arilsulfomlo, C?-6 alquilcarbomlo, morfolino, o C6-?o arilcarbomlo) ; N-pirrolilsulfomlo, N-pipepdimlsulfonilo, N-pirrolidinilsulfonilo, N-dihidropiridilsulfomlo, N-índolilsulfomlo, en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos puede estar C-substituido opcionalmente, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquemlo, alquimlo, aplo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroaplo substituido opcionalmente, tpfluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamido, -C02Rx, -CH20RX o -0RX, o cuando estén presentes sobre los átomos de carbono adyacentes, R3 y R4 también pueden ser tomados juntos para formar -CH=CH-CH=CH- o -(CH2)q-, en donde q es desde 2 hasta 6, y R5 y R6 son como se definieron anteriormente; R* es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo en donde el alquilo o cicloalquilo pueden tener opcionalmente una o mas insaturaciones; Y es -0-, -NR19-, -S-, -CHR19- o un enlace covalente; R19, es hidrogeno, alquilo con C?-6, bencilo, femlo, hidroxialquilo con C2-10, am oalquilo con C2-10, C1-4 monoalquilamino (C?-ß) alquilo, C1-4 dialquilamino (C2-8) alquilo o carboxialquilo con C2-10; R7 es hidrogeno, alquilo, aralquilo, aplo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, aploxi, heteroaploxi, o mono- o di-alquilammo, siempre que n sea diferente de cero cuando R7 es hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, heteroaploxi, o mono- o di-alquilamino; R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, o carboxialquilo; o R7 y R8 son tomados juntos para formar -(CH )y-, en donde y es cero (un enlace), 1 o 2, mientras que R9 y R10 son como se definieron anteriormente; o R7 y R10 son tomados juntos para formar -(CH2)t-, en donde t es cero (un enlace), o 1 u 8, mientras que R8 y R9 son como se definieron anteriormente; o R8 y R9 son tomados juntos para formar -(CH2)_-, en donde r es 2-8, mientras que R7 y R10 están definidos como anteriormente; X es oxígeno o NH; R11 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilamino (C2-?o) alquilo, dialquilamino (C2-?o) alquilo, dialquilamino (C2-10) alquilo o carboxialquilo; Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o -C02R"; Rw es alquilo, tricloroetilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, en donde R y Re son independientemente hidrógeno, alquilo con C?-6, alquenilo con C2-6 o fenilo, R£ es hidrógeno, alquilo con d-ß, alquenilo con C2-6 o fenilo, R3 es hidrógeno, alquilo con C1- , alquenilo con C2-6 o femlo, y Rh es aralquilo o alquilo con Ci-ß; n es desde cero hasta 8; y m es desde cero hasta 4.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción -L-NR1R2 está unida al anillo de benceno en la posición meta.

3. Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula Xa; caracterizado porque: R1 representa un grupo: /ARt: representa un grupo : AA_ o R1 y R2 pueden ser tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos para formar un anillo de tres a siete elementos, cualquiera de los cuales contiene un átomo de nitrógeno u oxigeno adicional, y el cual esta opcionalmente benzo- o pindo-fusionado, el anillo esta saturado o parcialmente msaturado, y el anillo tiene uno o dos substituyentes opcionales sobre ya sea un carbono o nitrógeno del anillo seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, aciloxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, alquemlo, alqumilo, aplo, aralquilo, heteroaplo, heteroar(C? 4) alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbomlalquilo, hidroxialcoxialquilo, ciano (C210) alquilo, h?drox?(C2-10) alquilo, alcoxi (C2 10) alquilo, alcoxialquilo, monoalqu?lam?no(C2-?o) alquilo y dialquilamino (C2-10) alquilo, carboxi, alcoxicarbomlo, carboxamido, formilo, alcanoilo, aroilo, aralcanoilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alcoxisulfomlo, y cuando el substituyente opcional está presente sobre un carbono del anillo, NR13R14; R12 representa hidrogeno, cicloalquilo con C3-7, cicloalquemlo con C3-7, heterocicloalquilo con C3-7, heterocicloalquemlo, aplo, o heteroaplo, tales grupos están substituidos opcionalmente con alquilo con C?-6 o hidroxi, o R12 representa diaplmetilo, diheteroarilmetilo, dicicloalquilmetilo o (aril ) (heteroaril) CH-; Z y Z' independientemente representan un enlace, una cadena de alquilo con Ci-ß, una cadena de alquemlo con C3-6, o una cadena de alquimlo con C3-6, en donde uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre pueden estar contenidos opcionalmente dentro de cada cadena, y las cadenas están substituidas opcionalmente por uno o mas grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, CN, alquilo con C?_6, alcoxi con C__6, C?_6 alcoxi (C?_6) alquilo, aciloxi con C?-6, NR13R14, NHCOR15, NHS02R16, COR15, C02R15, CONR13R14, y S02NR17R18; siempre que cuando uno de R1 o R2 es alquilo con C3-8, cicloalquilo, alquemlo con C3-8, alqui lo con C-ß, aplo, aralquilo, o heteroarilo, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente, entonces el otro de R1 o R2 es diferente de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxi (C2-10) alquilo, amino (C2_?0) alquilo, monoalqu?lam?no(C2-?o) alquilo, dialquilamino (C2-10) alquilo o carboxialquilo; R13-R16 representan hidrógeno, alquilo con C?-6, cicloalquilo con C3_7, alquenilo con C2-6, alquimlo con C2-6, arilo con C6-?o, mono- o di-hidroxi (C6-?o) aplo, C6-?o ar(C?_ 4>alqu?lo, piridilo, piridil ( (C1-4) alquilo, carboxi (C?-6) -alquilo, C1-4 alcoxicarboml ( (C1-4 ) alquilo, c?ano(C2-6) alquilo, hidroxi (C2-6> alquilo, C1-alcoxi (C-6) alquilo, mono- (C1-4) alquilamino (C2-6> alquilo y di-(C1-4) alquilamino (C2-6) alquilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo con C3- , o R16 adicionalmente puede representar tpfluorometilo; R17 y R18 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo con C?-6, cicloalquilo con C3-7, alquemlo con C2-6, alquimlo con C2-6, arilo con C6-?o, C6-?o ar (C1-4) alquilo, piridilo, p?r?d?l(C?_ 4) alquilo, carboxi (C?-6) alquilo, C1-4 alcoxicarboml- (Ci-4)alqu?lo, ciano (C2-6> alquilo, hidroxi (C2-6) alquilo, C1-4 alcoxi (C2-6) alquilo, y mono- (C1-4) alquilammo (C2-6) alquilo, y di- (C1-4) alquilammo (C2-6) alquilo, o R17 y R18 pueden ser tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos o fijados para formar un anillo heterociclico seleccionado del grupo de consiste de N-morfolmosulfomlo, N-piperazmilsulfomlo, opcionalmente substituido en la posición 4 con alquilo con C1-6, hidroxialquilo con C?_6, arilo con C6-?o, C6-?o ar?l(C?_ 6) alquilo, C?-6 alquilsulfomlo, C$-?o arilsulfomlo C?-6 alquilcarbo lo, morfolino, o Cß-io aplcarbomlo; N-pirrolilsulfomlo; N-pipepdimlsulfomlo; N-pirrolidimlsulfonilo; N-dihidropipdilsulfomlo; N-mdolilsulfomlo; en donde cualquiera de los anillos heterociclicos puede estar C-substituido opcionalmente, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquemlo, alqumilo, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroaplo substituido opcionalmente, tpfluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxa ido, -C02Rx, -CH2ORx o -0RX, o cuando estén presentes sobre los átomos de carbono adyacentes, R3 y R4 también pueden ser tomados juntos para formar -CH=CH-CH=CH- o -(CH2)q-, en donde q es desde 2 hasta 6, y R5 y R6 son como se definieron anteriormente; Rx es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo en donde los grupos de alquilo o cicloalquilo pueden tener opcionalmente una o mas insaturaciones; -NR1 -s-, -CHR1 enlace covalente; R19, es hidrogeno, alquilo con C?_6, bencilo, femlo, hidroxialquilo con C2-?o, aminoalquilo con C2-?o, C1-4 monoalquilamino (C2-8) alquilo, C?-4 dialquilammo (C-s) alquilo o carboxialquilo con C2-?.; R7 es hidrogeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, ammoalquilo, monoalquilammoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo, hidroxr, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, heteroariloxi, o mono- o di-alquilammo, siempre que n sea diferente de cero cuando R7 es hidroxi, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, heteroariloxi, o mono- o di-alquilamino; R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, o carboxialquilo; o R7 y R8 son tomados juntos para formar -(CH2)y-, en donde y es cero (un enlace), 1 o 2, mientras que R9 y R10 son como se definieron anteriormente; o R7 y R10 son tomados juntos para formar -(CH2>_-, en donde t es cero (un enlace), o 1 u 8, mientras que R8 y R9 son como se definieron anteriormente; o R8 y R9 son tomados juntos para formar -(CH2)r-, en donde r es 2-8, mientras que R7 y R10 están definidos como anteriormente; X es oxigeno o NH; R11 es hidrogeno, alquilo, aralquilo, anlo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilammo (C2-?0) alquilo, dialquilammo (C2-?o) alquilo, dialquilamino (C2-10) alquilo o carboxialquilo; Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o -C02R"; R" es alquilo, tricloroetilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, en donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo con Ca_6, alquenilo con C2-6 o fenilo, Rf es hidrógeno, alquilo con Ci-ß, alquenilo con C2-6 o fenilo, Rg es hidrógeno, alquilo con C?-6, alquenilo con C2-6 o fenilo, y Rh es aralquilo o alquilo con Ci-ß; n es desde cero hasta 8; y m es desde cero hasta 4.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 representa un grupo ^ .__.„f_-3 _ en donde es alquemlo con C3- , o alquilo con C?-6," y R es hidrogeno, heterocicloalquilo con C3-7, arilo, o heteroaplo.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Z' es aillo, metilo, etilo, propilo, o pentilo.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Z' contiene un grupo oxigeno dentro de la cadena.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Z' contiene un grupo de oxigeno dentro de la cadena, y la cadena esta substituida por un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R12 es pirrolidina, morfolma, femlo substituido por CO2R15, oxadiazol substituido por hidroxi, tpazol, o tetrazol substituido por alquilo con C1-6.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 representa un grupo -Z^ Z es un enlace o grupo de alquilo con C?_6, y R12 es hidrógeno, cicloalquilo con C3-7, arilo, o heteroarilo.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Z representa un enlace, y R12 es cicloalquilo con C3_7 o fenilo substituido con alquilo con Ci-ß o hidroxi.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R12 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, difenilmetilo o diciclohexilmetilo .

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Z representa un grupo alquilo con C1-4, y R12 es hidrógeno, cicloalquilo o heteroarilo.

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es hidrógeno, alquilo con C1-3, halógeno, o alcoxi con C1-2.

14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R4, R5 y R6 representan independientemente hidrogeno o halógeno.

15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Y es oxigeno divalente (-0-), -NR19- o un enlace covalente.

16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R19 es hidrógeno, alquilo con C1-6 o cicloalquilo con C3-6.

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R11 es hidrógeno o alquilo con Ci 6.

18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R7, R8, R9 y R10 son independientemente uno de hidrogeno, alquilo con C?-6, (C6-10) ar( (C?-6) alquilo, aplo con Ci 6, hidroxialquilo con C2-10 o carboxialquilo con C2-7.

19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrogeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, fe letilo, 2-h?drox?et?lo, 3-hidroxipropilo, 4-h?drox?but?lo, 2-carbox?met?lo, 3-carboxietilo y 4-carbox?prop?lo.

20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R7 y R8 son tomados juntos para formar -(CH2)y- e y es 2.

21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R8 y R9 son tomados juntos para formar -(CH2)r- y r es 2.

22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X es O.

23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ra, R y Rc son independientemente hidrogeno, hidroxi, alquilo con C?-6, alcoxi con Ci 6, ciano o -C02R", en donde R" en cada caso, se selecciona del grupo que consiste de alquilo con C?-4, tpcloroetilo, cicloalquilo con C4-7, cicloalquilo o benciloxicarbomlo.

24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, -C02CH3, -C02CH2CH3 y -CO2CH2CH2CH3.

25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Ra, Rb y Rc son cada uno hidrogeno.

26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ra, Rb y Rc son independientemente -CO?R", en donde R" es uno de en donde Rd, Re, Rg y Rh son como se definieron en la reivindicación 3.

27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Rd, Re y Rg son cada uno hidrógeno, Rf es metilo, y Rh es bencilo o ter-butilo.

28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque n es cero, 1 o 2.

29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque m es cero, 1, 2 o 3.

30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R1 y R2 son tomados junto con el nitrógeno al cual los mismos están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo con C3_7, o heterocicloalquemlo con C3-7, opcionalmente benzo fusionado y que incluye opcionalmente un átomo de oxigeno o un átomo de nitrógeno adicional, y el cual puede ser substituido opcionalmente por alquilo con Ci-6, hidroxi, alcoxi con C1-4, C2-6 alcoxicarbomlo, formilo, (C6-?o) ar(C?-4) alquilo, aplo con C6-?o, pipdilo, hidroxialcoxialquilo, halógeno, o NR13R14; o R13 y R14 representan independientemente hidrogeno, alquilo con C?_6, cicloalquilo con C3-7, alquenilo con C2-6, alqui lo con C2-6, aplo con C6-?o, C6-?_ ar(C?-4) alquilo, pindilo, pindil (C1-4) alquilo, carbox?(C?_ 6> alquilo, C1-4 alcoxicarboml- (C?-4) alquilo, c?ano(C2-6) alquilo, hidroxi (C2-6) alquilo, C1-4 alcoxi (C2-6) alquilo, mono- y di- (C1-4) alquilammo (C2-6) alquilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo con C3_7; R3 es hidrogeno, alquilo con C1-3, halógeno o alcoxi con C1-2; R4, R5 y R6 son hidrogeno o halógeno; Y es -0-; Ra, Rb y Rc son cada uno hidrogeno, alquilo con Ci-4, hidroxi, alcoxi con C1-4, fenoxi, alquiloxicarbomlo con C1-4, benciloxicarbomlo, ciano, en donde Rh es bencilo, metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo o t-butilo, y en donde R£ es hidrógeno o alquilo con C?-6; R11 es uno de hidrogeno, alquilo con C1-6, Cß-io ar(C?-6) alquilo, arilo con C6-?o, hidroxialquilo con C2-10, aminoalquilo con C2-10, mono- (C1-4) alquilammo (C2-8) alquilo, di- (C?_4)alqu?lam?no (C2-ß) alquilo, o carboxialquilo con C2-?_; R7, Rs, R9 y R10 son independientemente uno de hidrogeno, alquilo con C?_6, carboxialquilo con C2-10 o hidroxialquilo con C2-10, o R7 y R8 son tomados juntos para formar -(CH2)y- en donde y es cero, 1 o 2, mientras que R9 y ÍO10 son como se definieron anteriormente; o R7 y R10 son tomados juntos para formar -(CH2)t-, en donde t es cero (un enlace), o 1, 2 o 3, mientras que R8 y R9 son como se definieron anteriormente; o R8 y R9 son tomados juntos para formar -(CH2)r-, en donde r es 2, 3, o 4, mientras que R7 y n es desde cero hasta 4; y m es desde cero hasta 4.

31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R1 es cicloalquilo con C3-7 o cicloalquemlo con C3-7, cualquiera de los cuales esta substituido opcionalmente por alquilo con C?_6, hidroxi, alcoxi con C1-4, halógeno, acido carboxílico, un grupo de éster del ácido carboxilico con C1-4, o NR13R14, y R2 es alquemlo con C3-6, o alqui lo con C3_6, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente por alquilo con C?_6, hidroxi, alcoxi con C1-4, halógeno, ácido carboxílico, un grupo de ester del acido carboxilico con C1-4, o NR13R14; o R13 y R14 representan independientemente hidrogeno, alquilo con C?_6, cicloalquilo con C3-7, alque lo con C-6, alquimlo con C2-6, aplo con C6-?o, C6-?o ar(C?-4) alquilo, pipdilo, pipdil (C1-4) alquilo, carbox?(C?_ 6) alquilo, C1-4 alcoxicarboml- (C1-4) alquilo, c?ano(C- e) alquilo, hidroxi (C2-6) alquilo, C1-4 alcoxi (C2-6) alquilo, mono- y di- (C1-4) alquilamino (C2-6) alquilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo con C3-7; R3 es hidrogeno, alquilo con C1-3, halógeno o alcoxi con C?_2; R4, R5 y R6 son hidrogeno o halógeno Y es -0-; Ra, Rb y Rc son cada uno hidrogeno, alquilo con C?_ 4, hidroxi, alcoxi con C1-4, fenoxi, alquiloxicarbomlo con C1-4, benciloxicarbomlo, ciano, en donde Rh es bencilo, metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo o t-butilo, y en donde R£ es hidrógeno o alquilo con C?-6; R11 es uno de hidrogeno, alquilo con C?-6, Cß-io ar(C?-6) alquilo, arilo con C6-?o, hidroxialquilo con C2-10, aminoalquilo con C2-?o, mono- (C1-4) alquilamino (C2-ß) alquilo, di- (C1-4) alqu?lam?no(C2-8> alquilo, o carboxialquilo con C2-10; R7, R8, R9 y R10 son independientemente uno de hidrogeno, alquilo con C?-6, carboxialquilo con C2-?o o hidroxialquilo con C2-?o, o R7 y R8 son tomados juntos para formar -(CH2)y- en donde y es cero, 1 o 2, mientras que R9 y 1010 son como se definieron anteriormente; o R7 y R10 son tomados juntos para formar -(CH2)_-, en donde t es cero (un enlace), o 1, 2 o 3, mientras que R8 y R9 son como se definieron anteriormente; o R8 y R9 son tomados juntos para formar -(CH2)r-, en donde r es 2, 3, o 4, mientras que R7 y R10 son como se definieron anteriormente; n es desde cero hasta 4; y m es desde cero hasta 4.

32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R1 es C3-7 heterocicloalquil (C1-6) alquilo, 03-7 heterocicloalqueml (C?_6) alquilo, heteroapl (C?-6) alquilo, C3-7 heterocicloalquil (C3-6) alquemlo, C3_7 heterocicloalquenil (C3-6) alquemlo, heteroanl (C3- 6)alquemlo, C3-7 heterocicloalquil (C3-6) alquinilo, C3-7 heterocicloalqueml (C3_6) alqumilo, heteroapl (C3. 6)alqu?n?lo, di (Cs-?0apl) (C?-3) alquilo, d?(C3-s cicloalquil) (C1-3) alquilo o d?(C3-s cicloalqueml) (C?_ 3) alquilo, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente por alquilo con C?-6, hidroxi, alcoxi con C1-4, halógeno, acido carboxilico, un grupo de ester del acido co con C1-4, o NR13R14; R13 y R14 representan independientemente hidrogeno, alquilo con C?-6, cicloalquilo con C3-7, alquemlo con C2-6, alqumilo con C2-6, arilo con Cd-io, Cß-io ar(C?_ 4>alqu?lo, pipdilo, pindil (CI-Í) alquilo, carbox?(C?-6) alquilo, C1-4 alcoxicarboml- (C^) alquilo, c?ano(C2-6) alquilo, hidroxi (C2-6) alquilo, C1-4 alcoxi (C2-6) alquilo, mono- y di- (C?_4) alquilamino (C2-6) alquilo; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo con C3_7,' R3 es hidrógeno, alquilo con C?- , halógeno o alcoxi con C1-2; R4, R5 y R6 son hidrogeno o halógeno; Y es -0-; Ra, Rb y Rc son cada uno hidrogeno, alquilo con Ci-4, hidroxr, alcoxi con C1-4, fenoxi, alcoxicarbonilo con C?_ 4, benciloxicarbonilo, ciano, ,oX ?~A. A1 en donde Rh es bencilo, metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo o t-butilo, y en donde Rf es hidrogeno o alquilo con C?-6; R11 es uno de hidrogeno, alquilo con C?_6, Cß-io ar(C?-6> alquilo, aplo con C6-?o, hidroxialquilo con C-?o, ammoalquilo con C2-?o, mono (C1-4) alquilammo (C2-e) alquilo, di- (C1-4) alqu?lam?no(C2-8) alquilo, o carboxialquilo con C2-?_; R7, R8, R9 y R10 son independientemente uno de hidrogeno, alquilo con C__6, carboxialquilo con C2-?o o hidroxialquilo con C2-10, o R7 y R8 son tomados juntos para formar -(CH2)y- en donde y es cero, 1 o 2, mientras que R9 y 1010 son como se definieron anteriormente; o R7 y R10 son tomados juntos para formar - (CH2 ) t~ 1 en donde t es cero (un enlace), o 1, 2 o 3, mientras que R8 y R9 son como se definieron anteriormente; o R8 y R9 son tomados juntos para formar -(CH2)r-, en donde r es 2, 3, o 4, mientras que R7 y R10 son como se definieron anteriormente; n es desde cero hasta 4; y m es desde cero hasta 4.

33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, que tiene la Fórmula Ha: o un solvato, hidrato, sal o profármaco de los mismos aceptable farmacéuticamente, caracterizado porque: R1A representa un grupo: \R?; en donde Z representa un enlace o alquilo con Ci-6; y R1 A representa hidrógeno, cicloalquilo con C3-7, alcoxi con C?-6, arilo substituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, heteroarilo, difenilmetilo o diciclohexilmetilo; R2A representa un grupo: X."_ en donde Z representa alquenilo con C3-6 o alquilo con C?-6 substituido opcionalmente por C02R15 o COR15; R12B representa hidrógeno, alcoxi con C?-6, mono- o di- C1-3 alquilammo, fe lo substituido por C02R15, oxadiazol substituido por un grupo hidroxi, o un grupo de tetrazol enlazado a C no substituido; y R15 es alquilo con C1-3, o mono- o di-hidroxife lo; o R1A y R2A pueden ser tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos para formar un anillo de tres a siete elementos, cualquiera de los cuales contiene un átomo de nitrógeno u oxigeno adicional, y el cual esta opcionalmente benzo o pindó fusionado, el anillo esta saturado o parcialmente insaturado, y el anillo tiene uno o dos substituyentes opcionales sobre ya sea el carbono o nitrógeno del anillo seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, aciloxi, alcoxl, aploxi, alquilo, cicloalquilo, alquemlo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroar (C1-4) alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbo lalquilo, hidroxialcoxialquilo, cíanoslo) alquilo, hidroxi (C2_?o) alquilo, alcoxi (C2-10) alquilo, alcoxialquilo, mono-alquilammo (C2-?o) alquilo y di-alquilamino (C2_?o) alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamido, formilo, alcanoilo, aroilo, aralcanoilo, sulfonilo, alquilsulfomlo, alcoxisulfomlo, y cuando el substituyente opcional esta presente sobre un carbono del R13R14; R13 y R14 representan independientemente hidrogeno, alquilo con C?_6, cicloalquilo con C3-7, alquenilo con C2-6, alquinilo con C2-6, arilo con Ce-io, hidroxi (C6-?o)ar?lo, C6-?o ar (C1-4) alquilo, pipdilo, p?pd?l(C?-4) alquilo, carboxi (C?-6) alquilo, C1-4 alcoxicarboml (Ci-4)alqu?lo, ciano (C2-6) alquilo, hidroxi (C2-6> alquilo, C?-alcoxi (C2-6> alquilo, mono- (C1-4) alquilamino (C2-6) alquilo o di-(C1-4) alquilamino (C2-6> alquilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo con C3-7; R3A representa alquilo con C1-3 o halógeno, o alquilo con C1-4; XA es oxigeno o HN; Ra, R y Rc son hidrogeno; y a es desde cero hasta 8.

34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque XA es oxigeno.

35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque: R1A representa un grupo: -2\ \-R1_» ZA representa un enlace o alquilo con C?-6, y R representa hidrogeno, cicloalquilo con C3-7, alcoxi con Ci-ß, arrio substituido opcionalmente por halógeno o hidroxi, o heteroaplo; R2A representa un grupo: '*N>« en donde Z representa alquenilo con C3-6 o alquilo con C?_6 substituido por C02R15 o COR15; R12B representa hidrógeno, alcoxi con C?-6, o mono- o di- C1-3 alquilamino; y R15 es alquilo con C?_3 o mono- o di-hidroxifemlo; o R1A y R2A son tomados junto con el nitrógeno al cual los mismos están unidos o fijados para formar un grupo de heterocicloalquilo con C3-7 o de heterocicloalquemlo con C3-7, opcionalmente benzo fusionado y que incluye opcionalmente un átomo de oxigeno o un átomo de nitrógeno adicional, y el cual puede estar substituido opcionalmente por alquilo con C1-6, hidroxi, alcoxi con C1-4, alcoxicarbonilo con C2-6, formilo, (Cß-io) ar ( |CHI alquilo, arilo con Cß-io, pindilo, hidroxi (C1-4) alcoxi (C?_ ) alquilo, o NR13R14; R13 y R14 representan independientemente hidrogeno, alquilo con C?_6, cicloalquilo con C3-7, alquenilo con C2-6, alqumilo con C2-6, aplo con C6-10, h?drox?(C6-?o)aplo, Ce-io ar (C1-4) alquilo, pindilo, p?r?d?l(C?_ 4 ¡alquilo, carboxi (C?-6) alquilo, C?-4 alcoxicarbo l (C?_ 4>alqu?lo, ciano (C2-6) alquilo, hidroxi (C2-6) alquilo, C1-alcoxi (C2-6) alquilo, mono- (C?_ ) alquilammo (C2-6> alquilo o di-(C1-4) alquilammo (C2-6) alquilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo con C3_7; R3A representa halógeno; XA es -0-; R11A es hidrogeno, (C6-?o)ar( (C?_4) alquilo o alquilo R y Rc son hidrogeno; y a es 1.

36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R3A es metilo.

37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R3A es cloro.

38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque es el clorhidrato de la [3-{5-cloro-3- (N-ciclopentil-N- [prop-2-eml] aminocarboml) fenox?}?ropox?am?no] carboxamidina.

39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque es uno de: clorhidrato de [3-{5-cloro-3- (N-ciclopentil-N- [ [prop-2-eml]ammocarboml) -fenox?}propox?ammo] carboxamidina, trif luoroacetato de [3-{5-cloro-3- ¡ 4-bencilpiperidinilcarboml) fenoxijpropoxiamino]-carboxamidina, trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N,N-b?s [2-metoxietil] aminocarbonil) fenox?}propox?am?no] carboxamidina, trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N-metil-N- [2-{2-p?pd?l}et?l]am?nocarbon?l) fenoxijpropoxiammo] -carboxamidina, trif luoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N-metil-N- [3-pipdilmetil] aminocarboml ) fenox?}propox?am?no] -carboxamidma, tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N-etil-N- [4-pipdilmetiljammocarboml) fenox?}propox?ammo] -carboxamidina, 2- [5-{3- (am?d?noam?noox?)propox?}-3-clorofeml] -N-{2-p?r?d?lmet?l}am?nocarbon?l] acetato trif luoroacetato de etilo, 2- [5-{3- (amid oaminooxi) propox?}-3-clorofeml] -N-{2-pipdilmetiljammocarboml] acetato trif luoroacetato de metilo, tpf luoroacetato de [3-{5-cloro-3- ( [2-{3, 4-d?h?drox?fen?l}- 2-oxoet?l] -N-metilammocarboml) fenox?}propox?am?no] -carboxamidma , trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N- [2- {d?met?lammo}et?l] -N-etilammocarboml) fenoxi}-propoxiammo] carboxamidma, tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (4-formilpiperazimlcarbonil) fenox?}propox?am?no] -carboxamidina , trif luoroacetato de [3-{5-cloro-3- (4-femlpiperazimlcarboml) fenox?}propox?am?no] carboxamidina, tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (4-bencilpiperazimlcarbo l ) fenox?}propox?am?no] -carboxamidina, tnf luoroacetato de [3-{5-cloro-3- (N, N-dimetilaminocarboml) fenox?}propox?ammo] carboxamidina, tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (pipepdi lcarbonil) -fenox?}propox?am?no] carboxamidma, trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (4- [2-pipdil] piperazi lcarboml) fenox?}propox?ammo] -carboxamidina, tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (4- [4-p?pd?l]p?peraz?mlcarbon?l) fenox?}propox?am?no] -carboxamidina , tnfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (2- [1, 2, 3, 4-tetrahidro] ísoquinolimlcarboml) fenox?}propox?am?no] -carboxamidma, tpfluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (azaperhidroepimlcarboml) fenoxijpropoxia ino] -carboxamidma, 3- ({5- [3- (am?dmoam?noox?)propox?] -3-clorofeml}-N-bencilcarbonilammo) propanoato tpfluoroacetato de etilo, 1- ({5- [3- (am?d?noam?noox?)propox?] -3-clorofemljcarboml )-p?pepd?n-4-carbox?lato tpfluoroacetato de etilo, trifluoroacetato de [3-{5-cloro-3- (morfol?n-4-ílcarboml ) fenox?}propox?am?no] carboxamidina, y 2- ({5- [3- (amidmoammooxi) propoxi] -3-clorofenilj-K-metilcarbomlammo) acetato tpfluoroacetato de metilo.

40. El proceso para preparar una hidroxiguamdina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de alcoxiamma de la formula IX: IX en donde R1-R6, Y, n, m, R7, R8, R9 y R10 son como se definieron en la reivindicación 1, con un reactivo de guamdimlacion .

41. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el reactivo de guamdmilacion se selecciona del grupo que consiste de acido aminoiminosulfomco, lH-p?razol-1-carboxam?das substituidas, y N,N' -bis (ter-butoxicarbonil) S-metil isotiourea.

42. Un proceso para preparar un compuesto de aminoguamdina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar una ammoguamdina de la fórmula VII: en donde R11, R", R y Rc son como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto que contiene carbonilo de la Formula VIII: en donde R1-R6, Y, n, m, R7, R8, R9 y R10 son como se definieron en la reivindicación 1, para formar una amidinohidrazona; y después de esto reducir selectivamente el carbono de la hidrazona al doble enlace del nitrógeno de la amidmohidrazona.

43. El proceso de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la ammoguamdina es provista como una sal.

44. El proceso de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la aminoguanidma es provista como una sal de nitrato.

45. El proceso de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque: (a) el primer paso procede a temperatura ambiente utilizando el alcohol como un solvente; y (b) se agrega HCl 4N en dioxano a la mezcla de la reacción.

46. Una composición farmacéutica para inhibir la proteólisis en un mamífero, caracterizado porque comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 efectiva para inhibir la proteólisis, y un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente.

47. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque comprende una cantidad del compuesto efectiva para inhibir una proteasa semejante a la tripsina.

48. Un método de inhibición de la proteolisis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una composición de conformidad con la reivindicación 46.

49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque una proteasa semejante a la tripsina es inhibida.

50. Un método para el tratamiento de la pancreatitis, la trombosis, isquemia, ataques, restenosis, enfisema o inflamación en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una composición de conformidad con la reivindicación 46.

51. Un método de inhibición de la agregación de las plaquetas inducida por la trombina y la formación de coágulos de fibrinogeno en el plasma, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una composición de conformidad con la reivindicación 46.

52. Un método para inhibir la trombina en la sangre, caracterizado porque comprende agregar a la sangre un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

53. Un método para inhibir la formación de los agregados de las plaquetas de la sangre, en la sangre, caracterizado porque comprende agregar a la sangre un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

54. Un método para inhibir la formación de trombos en la sangre, caracterizado porque comprende agregar a la sangre un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

55. En un dispositivo mejorado, utilizado en la colección de la sangre, la circulación de la sangre, y el almacenamiento de la sangre, en donde el dispositivo incluye una cantidad efectiva de un compuesto o macromolecula que inhibe la trombina como un anticoagulante, ya sea intercalado en, o enlazado físicamente a, uno o mas materiales que forman la estructura de dicho dispositivo, la mejora está caracterizada porque comprende emplear como el inhibidor de la tromb a uno o mas compuestos como se reivindicaron en la reivindicación 1.

56. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el dispositivo es un catéter, una maquina de diálisis de la sangre, una jeringa para la colección de la sangre, un tubo para la colección de la sangre, una linea o conducto sanguíneo o el circuito de la sangre extracorporal .

57. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 55, caractepzado porque el dispositivo es un tubo de desecho pequeño que puede ser insertado quirúrgicamente en un mamífero.