MXPA00006403A - Derivados 2,7-sustituidos de octahidro-1h-pirido[1,2-a]pirazina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Pirido[1,2-a]pirazinas sustituidas de fórmula general 1, en la que Ar y Ar1 representan diversos anillos aromáticos carboxílicos o heterocíclicos;A representa O, S, SO, SO2, CHOH, C=O o -(CR3R4) y n es O-2, asÍcomo precursores de]as mismas y ligandos de subtipos de receptores de dopamina en el organismo y, por tanto, Otiles para el tratamiento de trastornos del sistema de la dopamina.

Description

DERIVADOS 2.7-SUSTITUIDOS DE QCTAHIDR?-1 H-PIRID?ri.2- alPIRAZINA La presente invención se refiere a nuevos derivados 2,7- 5 sustituidos de octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na farmacológicamente activos, a sus sales por adición de ácidos y a ciertos precursores de los mismos Los compuestos de esta invención son ligandos de subtipos de receptores de dopamina, especialmente del receptor D4 de dopamina, en el organismo de un animal y, por tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema 10 de la dopamma ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Técnicas biológicas moleculares han revelado la existencia de 15 vanos subtipos de receptores de dopamma Se ha demostrado que el subtipo de receptor D1 de dopamma existe en por lo menos dos formas discretas También se han descubierto dos formas del subtipo de receptor D2 y por lo menos una forma del subtipo de receptor D3 Más recientemente, se han desc?to el subtipo de receptor D4 [(Van Tol et al , Nature, (London), 1991 , 20 350, 610]) y el subtipo de receptor D5 [Sunahara et al , Nature (London), 1991 , 3506141 Los compuestos de acuerdo con la presente invención al ser hgandos de subtipos de receptores de dopamma, especialmente del receptor D4 de dopamma, en el organismo, se usan en consecuencia en el tratamiento, prevención y/o diagnosis de trastornos del sistema de la dopamina Puesto que los receptores de dopamma controlan un gran número de acciones farmacológicas y, por otro lado, no todas estas acciones se conocen actualmente, existe la posibilidad de que compuestos que actúan sobre el receptor D4 de dopamma puedan ejercer una gran diversidad de efectos terapéuticos en animales Las solicitudes WO 94/10162 y WO 94/10145 describen que se usan ligandos de dopamma en el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema de la dopamina, incluidas esquizofrenia, náuseas, enfermedad de Parkmson, disquinesias tardías y efectos secundarios extrapiramidales asociados a tratamientos con agentes neurolépticos convencionales, síndrome neuroléptico maligno y trastornos de la función hipotalámica-pituita?a tales como hiperprolactmemia y amenorrea Se cree que la motilidad del tracto gastrointestinal superior está abajo el control del sistema de la dopamma Por tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden usar en la prevención y/o tratamiento de trastornos gastrointestinales y para facilitar el vaciado gástrico Se ha demostrado que agentes que inducen dependencia, tales como cocaína y anfetamma, mteraccionan con el sistema de la dopamina Compuestos capaces de contrarrestar este efecto, incluidos los compuestos de acuerdo con la presente invención, pueden ser, en consecuencia, valiosos en la prevención o reducción de la dependencia a un agente que induzca dependencia Se sabe que la dopamina es un vasodilatador pe?fénco, por ejemplo, se ha demostrado que ejerce un efecto dilatador sobre el lecho vascular renal Esto implica que los compuestos de la presente invención pueden ser beneficiosos para controlar el flujo vascular de sangre Se ha indicado la localizació? del mRNA receptor de dopamina en el corazón y grandes vasos de la rata Esto sugiere el papel de hgandos de receptores de dopamma en el control de la función cardiovascular, por afectar la contractilidad del músculo cardíaco y de los músculos lisos o por modular la secreción de sustancias vasoactivas Los compuestos de acuerdo con la presente invención puede ser, por tanto, de ayuda en la prevención y/o tratamiento de condiciones tales como la hipertensión y fallo cardíaco congestivo Se ha observado la presencia del mRNA receptor D4 en retina de rata (Cohén, y Col Proc Nat Acad Sci , 1992, 89, 12093), lo que sugiere que los receptores D4 y de dopamma juegan un papel en la función ocular Los compuestos de esta invención pueden, por consiguiente, ser útiles en el tratamiento de trastornos oculares Además, los receptores D4 afectan a la biosíntesis de la melatomna en la retina de pollos (Zawilska, Nowak, Neuros?ence Left, 1994, 166, 203), y dado que la melatonma se ha empleado para el tratamiento de trastornos del sueño, los compuestos de esta invención pueden ser útiles también para el tratamiento de trastornos del sueño Saleh et al , (Tetrahedron, 1994, 50, 1 811 ) describen compuestos de formula en la que R-| es H u OH y R2 es 2-p?r?d?n?lo o 4-FC-6H4CO Bright y Desai (Patente de los Estados Unidos número 5 122 525 que ha sido cedida al cesionario de ésta) describen derivados ópticamente activos o racémicos de p??do[1 , 2-a]p?- razina, de fórmula en la que X es N o CH, e Y representa ciertos radicales pirazolo, t?azolo, tetrazolo o imido cíclico Estos compuestos son agentes ansiolíticos Godek et al (Patente de los Estados Unidos número 5 185 449 que ha sido cedida al cesionario de ésta) describen esteres 4 6 7 8 9 a-hexah?dro-2H,3H-p?r?do[1 ,2-alp?raz?na-1-ona-7-carbox?lato de alquilo C1-C3, que son precursores de ansiolíticos bis-azabicíclicos La solicitud WO 92/13858, que ha sido cedida al cesionario de ésta, describe procedimientos y compuestos intermedios para la síntesis de agentes ansiolíticos de octah?dro-1H-p?-r?do[1 ,2 a]p?raz?n?let?lcarboxam?da, y los agentes ansiolíticos (+)- y (-)-3-oxo-N-[2-[7-(2-(3-(1 ,2-benz?soxazol?l))-2,-3,4,6,(7S),8,9 (9aS)-octah?dro-1 H-p?r?do[1,2-a]p?raz?n?l]-e-t?l]-2-oxasp?ro-[4,4]-nonano-1-carboxam?da La solicitud WO 92/13858, que ha sido cedida al cesionario de ésta, se refiere a un procedimiento para resolver los enantiómeros de 2-(2-p??m?d?l)-7-(h?drox?-met?l)-octah?dro-2H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na de fórmula ~ ? haciendo reaccionar la mezcla racémica con ácido D-(-)-tartár?co o L-(+)-tartá?co, separando las sales tartrato diastereómeras resultantes y convirtiendo la sal tartrato de cada enantiómero en la base libre La Patente de los Estados Unidos 5 326 874 está dirigida a un procedimiento para la preparación de un trans-p?per?d?na-2,5-d?carbox?lato de dialquilo mediante un derivado sustituido de trans-pi?dina, de fórmula en la que R es alquilo C1-C3 Estos derivados de trans-pipendina son particularmente útiles como compuestos intermedios en la síntesis de ciertas perh?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?-raz?nas neurolépticas, racémicas u ópticamente activas, que se desc?ben en la Patente de los Estados Unidos número 5 157 034, que tienen la fórmula estereoquímica relativa en la que Z es H o Cl, Y es O o S n es 1 , 2, 3 ó 4, y L y X se toman juntos o separados y representan diversos grupos H, alquilo, a?lo, carbocíc cos o heterocíclicos BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de fórmula en la que Ar es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, mdolilo, indolonilo, bencimidazolilo, qumolilo, fu?lo, benzofu?lo, tienilo, benzotienilo, oxazo lo o benzoxazo lo, Ar1 es fenilo, pi?dmilo, pi?dazmilo, pi?midmilo o pirazmilo, A es O, S, SO, S02, C=?, CHOH o - (CR3R4)-, n es O, 1 ó 2, cada Ar y Ar^ pueden estar independiente y opcionalmente sustituidos por uno a cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo consistente en fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR,- SOR, -S02R, -NHS02R, alcoxi C-J -C6, -NR? R2, -NRCOR1 , -CONRi R2, fenilo, -COR, -COOR, alquilo C-i-C?, alquilo C-i-C? sustituido por uno a seis halógenos, ?cloalquilo C3-C6 y t?fluorometoxi, cada uno y todos los R, R^ y R2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C-|-C6, alquilo C-j-Cg sustituido por uno a trece halógenos seleccionados de fluoro, cloro, bromo y yodo, fenilo, bencilo, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y alcoxi C-j-Cg y cada uno y todos los R3 y R^ se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o i-propilo, a diastereómeros e isómeros ópticos de los mismos y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que Ar es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, mdo lo, indoloniio, bencimidazolilo o qumolilo, A es O, S, S02 C=0, CHOH o CH2 y n es 0 ó 1 , en la que Ar y Ar1 pueden estar independientemente sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en fluoro, cloro, ciano, -NR1 R2, alcoxi C-|-Cg, -COOR, -C0NR1 R2 y alquilo C-|-Cg, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que A es O o S, n es 1 y Ar es fenilo o fenilo sustituido, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que A es CH2, n es O y Ar es benzoxazolonilo o benzoxazolonilo sustituido, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que A es CH2, n es O y Ar es indo lo o mdolilo sustituido, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que A es C=O o CHOH, n es O ó y Ar es fenilo o fenilo sustituido, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que A es O, Ar es fluorofenilo, difluorofenilo o cianofenilo y Ar"! es cloropi?dinilo, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que A es O, Ar es fluorofenilo, difluorofenilo o cianofenilo y Ar es fluropi?midimlo, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que A es O, Ar es fluorofenilo, difluorofenilo o cianofenilo y Arl es fluorofenilo, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En otro aspecto, esta ivención se refiere a compuestos de fórmula I en la que Ar"! es 5-clorop?r?d?n-2-?lo, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En otro aspecto esta invención comprende compuestos de fórmula I en la que Ar"! en 5-fluorop?r?m?d?n-2-?lo, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En un aspecto preferido de la invención, A es O En otro aspecto de la invención, A es S, SO o S02 En otro aspecto de la invención, A es C=0 o CHOH En otro segundo aspecto prefe?do de la invención, A es CH2 En otro aspecto preferido de la invención, Ar es fenilo o fenilo sustituido En otro aspecto preferido de la invención, Ar es fenilo a naftilo sustituido En otro aspecto preferido de la invención, Ar es benzoxazolonilo sustituido En otro aspecto preferido de la invención, Ar es mdolilo o indolilo sustituido En otro aspecto preferido de la invención, Ar es mdolonilo o mdolonilo sustituido En otro aspecto preferido de la invención, Ar es bencimidazohlo o bencimidazolilo sustituido En otro aspecto preferido de la ivención, Ar es qumolilo o quinolilo sustituido En otro aspecto preferido de la ivención, Ar"l es fenilo o fenilo sustituido En otro aspecto preferido de la ivención, Ar1 es pi?dinilo o pi?dmilo sustituido En otro aspecto preferido de la ivención, Ar1 es pi?dazmilo o pi?dazmilo sustituido En otro aspecto preferido de la ivención, Ar'' es pi?midmilo o pi?midinilo sustituido En otro aspecto preferido de la ivención, Ar^ pirazinilo o pirazmilo sustituido Compuestos preferidos de la invención son (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l-2-(5-clorop??d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, (7R,9aS)-7-(3,5-d?fluorofenox?)met?l-2-(5-clorop??d?n-2-?l)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, 3-[(7R,9aS)-2-(5-clorop?r?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H- p??do[1 ,2-a]p?raz?n-7-?lmet?l]-3H-benzoxazol-2-ona, 3-[(7R,9aS)-2-(5-fluorop??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?n-7-?lmet?l]-3H-benzoxazol-2-ona, (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-???do[1 ,2-a]p?raz?na, (7R,9aS)-7-(3,5-d?fluorofenox?)met?l-2-(5-fluorop??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1,2-a]p?raz?na, (7R,9aS)-7-(3-c?anofenox?)met?l-2-(5-fluorop?nm?d??-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1,2-a]p?raz?na, (7R,9aS)-7-(4-c?anofenox?)met?l-2-(5-fluorop??m?d?n-1 -?l)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, (7R,9aS)-7-(4-yodofenox?)met?l-2-(5-fluorop??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l-2-(4-fluorofen?l)-2,3,-4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l-2-(5-fIuorop??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-(2-carbometox?-4-fluorofenox?)met?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-(2-bromo^?-fluorofenox?)met?l-2-(5-fluoro-p?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2 a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-t?fluoromet?lfenox?)met?l-2-(5-fluorop??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-(3,5-d?fluorofenox?)met?l-2-(5-clorop??d?n-2-?l)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l-2-(5-clorop?r?d?n-2-?l)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, 5 (7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-met?lfenox?)met?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)- 2,3,4,6,7,8,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-(2,4-d?fluorofenox?)met?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-(3-met?lfenox?)met?l-2-(5-fluorop??m?d?n-2-?l)-10 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-(3,4-d?fluorofenox?)met?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1,2-a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-(3,4-d?fluorofenox?)met?l-2-(5-fluorop??m?d?n-2-?l)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, 15 (7S,9aS)-7-(3-c?anofenox?)met?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-(3-tr?fluorornet?lfenox?)met?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-(4-metox?fenox?)met?l-2-(5-fluorop??m?d?n-2-?l)-20 22,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Esta invención se refiere también a las sales farmacéuticamente aceptables, por adición de ácidos, de compuestos de fórmula I Los compuestos de fórmula I son de carácter básico y son capaces de formar una gran diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos Los ácidos que se pueden usar para preparar sales farmacéuticamente aceptables, por adición de ácidos, de los compuestos de fórmula I son los que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotmato, acetato, lactato, sa cilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato El término "uno o más sustituyentes", tal como se usa aquí, incluye de uno al número máximo de sustituyentes posibles en base al número de sitios de unión disponibles El químico de capacidad ordmana debe reconocer que ciertas combinaciones o sustituyentes pueden ser inestables químicamente y debe evitar estas combinaciones o, alternativamente, debe proteger los grupos sensibles con grupos protectores bien conocidos El término "alquilo", tal como se usa aquí, salvo que se indique lo contrario, incluye radicales monovalentes de hidrocarburos saturados, que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos El término "alcoxi", tal como se usa aquí, salvo que se indique lo contrario, se refiere a radicales que tienen la fórmula 0-alqu?lo, en la que "alquilo" es como se ha definido anteriormente Los compuestos de la fórmula I anterior contienen centros quirales y, por tanto, existen en diferentes formas enantiómeras Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de compuestos de fórmula I y a mezclas de los mismos Los compuestos de acuerdo con la presente invención, al ser ligandos de subtipos de receptores de dopamma, especialmente del receptor D4 de dopamma, en el organismo, se usan en consecuencia en el tratamiento, prevención o diagnosis de trastornos del sistema de la dopamma Está generalmente admitido que los receptores de dopamma son importantes en muchas funciones del organismo animal Por ejemplo, funciones alteradas de estos receptores participan en la génesis de psicosis, adicción, sueño, alimentación, discernimiento, memoria, comportamiento sexual, regulación de respuestas mmunológicas y presión sanguínea Esta invención proporciona hgandos de dopamma que se usan en el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema de la dopamma, incluidas esquizofrenia, depresión, náuseas, enfermedad de Parkmson, disquinesias tardías y efectos secundarios extrapiramidales asociados a tratamientos con agentes neurolépticos convencionales, síndrome neuroléptico maligno y trastornos de la función hipotalámicapituita?a tales como hiperprolactmemia y amenorrea Se cree que la motilidad del tracto gastrointestinal superior está bajo el control del sistema de la dopamma Los compuestos de acuerdo con la presente invención se usan en la prevención o tratamiento de trastornos gastrointestinales y para facilitar el vaciado gástrico Se ha demostrado que agentes que inducen dependencia, tales como cocaína y anfetamina, mteraccionan con el sistema de la dopamma Los compuestos de acuerdo con la presente invención se usan en la prevención o tratamiento de trastornos gastrointestinales y para facilitar el vaciado gástrico Se ha demostrado que agentes que inducen dependencia, tales como cocaína y anfetamma, interaccionan con el sistema de la dopamma En consecuencia, compuestos capaces de contrarrestar este efecto, incluidos los compuestos de acuerdo con la presente invención, son valiosos en la prevención o reducción de la dependencia a agentes que induzcan dependencia Se sabe que la dopamma es un vasodilatador periférico, por ejemplo, se ha demostrado que ejerce un efecto dilatador sobre el lecho vascular renal Esto indica que los compuestos de la presente invención son beneficiosos parta controlar el flujo vascular de sangre Se ha indicado la localización del receptor mRNA de dopamma en el corazón y grandes vasos de la rata Esto sugiere un papel de los ligandos de receptores de dopamina en el control de la función cardiovascular, por afectar la contractilidad del músculo cardíaco y de los músculos lisos o por modular la secreción de sustancias vasoactivas Los compuestos de acuerdo con la presente invención son de ayuda en la prevención o tratamiento de condiciones tales como hipertensión y fallo cardíaco congestivo Se ha observado la presencia del mRNA receptor D4 en retina de rata (Cohén, y Col Proc Nat Acad S? , 1992 89, 12093), lo que sugiere que los receptores D4 y de dopamina juegan un papel en la función ocular Los compuestos de esta invención pueden, por consiguiente, ser útiles en el tratamiento de trastornos oculares Además, los receptores D4 afectan a la biosíntesis de la melatomna en la retina de pollos (Zawilska, Nowak, Neurosciencie Left , 1994, 166, 203), y dado que la melatonma se ha empleado para el tratamiento de trastornos del sueño, los compuestos de esta invención pueden ser útiles también para el tratamiento de trastornos del sueño Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno, el tratamiento 0 prevención del cual se puede efectuar o facilitar por la alteración de la neurotransmisión inducida por dopamina en un mamífero, que comprende una cantidad dopammérgica eficaz de un compuesto conforme a la reivindicación 1 o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable Esta invención también se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno, el tratamiento o prevención del cual se puede efectuar o facilitar por la alteración de la neurotransmisión inducida por dopamina en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad dopammérgica eficaz de un compuesto conforme a la reivindicación 1 o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno, el tratamiento o prevención del cual se puede efectuar o facilitar por la alteración de la neurotransmisión inducida por dopamina en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto conforme a la reivindicación 1 o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo que es eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento, prevención o diagnosis de trastornos psicóticos tales como efectos psicosis afectiva, esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento, prevención o diagnosis de trastornos del movimiento tales como efectos secundarios extrapiramidales por agentes neurolépticos, síndrome de Gilíes De La Tourette Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento, prevención o diagnosis de trastornos del movimiento tales como enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntmgton Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento, prevención o diagnosis de trastornos gastrointestinales tales como secreción acida gástrica Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento, prevención o diagnosis de trastornos gastrointestinales tales como emesis Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento, prevención o diagnosis de adicciones químicas, dependencias químicas o adicciones a sustancias Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento, prevención o diagnosis de trastornos cardiovasculares tales como fallo cardíaco congestivo e hipertensión Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento, prevención o diagnosis de trastornos oculares Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento, prevención o diagnosis de trastornos del sueño El término "cantidad dopammérgica eficaz", tal como se usa aquí, se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para inhibir la unión de dopamma a un receptor de dopamma, con el efecto de alterar (esto es, aumentar o disminuir) la neurotransmisión mediada por dopamma El término "cantidad eficaz que se une a un receptor D4" tal como se usa aquí, se refiere a una cantidad de un compuestos suficiente para inhibir la unión de dopamma a un receptor D4 de dopamma, con el efecto de alterar (esto es, aumentar o disminuir) la neurotransmisión mediada por dopamma En otro aspecto, esta invención proporciona compuestos intermedios de fórmula en la que Ar"! es 5-fluorop??m?d?n-2-?lo o 5-clorop??d?n-2-?lo y Ar es 4-fluorofenilo, e isómeros ópticos y estereoisómeros de los mismos, útiles en la preparación de compuestos de fórmula I DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I se preparan fácilmente por una sene de métodos que se resumen en los Esquemas l-X Aunque las rutas globales y diversos compuestos intermedios de los Esquemas l-X son nuevos, las etapas químicas individuales son análogas generalmente a las transformaciones químicas conocidas En la técnica anterior se encuentran condiciones generalmente adecuadas El aislamiento y purificación de los productos se realiza por procedimientos normalizados que son conocidos por un químico de capacidad ordinaria Más adelante se ponen ejemplos de condiciones particularmente adecuadas En la Tabla I se relacionan compuestos intermedios que se conocen de la técnica anterior Se pueden preparar enantiómeros de algunos compuestos intermedios usando métodos normalizados que son bien conocidos por un químico de capacidad ordinaria Tal como se usa aquí en lo sucesivo, la expresión "disolvente inerte de la reacción" se refiere a un sistema disolvente en el que los componente no interaccionan con materiales de partida, reactivos, compuestos intermedios y productos, de una manera que pueda afectar negativamente al rendimiento del producto deseado Durante cualquiera de las siguientes secuencias de síntesis, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T W Greene, Protective Groups m Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981 , y en T W Greene y P G M Wuts, Protective Groups m Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991 La expresión "grupo protector de nitrógeno", tal como se usa aquí, significa un resto que, cuando se acopla con un nitrógeno básico, permanecerá inerte aunque se realicen otras reacciones Después, el grupo protector de nitrógeno puede ser separado en condiciones suaves, dando el grupo ammo libre Esta invención contempla dos tipos de grupos protectores de nitrógeno los que se pueden separar por tratamiento con un ácido fuerte y los que se pueden separar por hidrogenación Ejemplos de grupos protectores de nitrógeno, separados por un ácido fuerte, son terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t?metilsililetoxicarbonilo, t?tilo, acetilo y benzoílo El grupo preferido es tere- bu- toxicarbonilo (BOC) Ejemplos de grupos protectores de nitrógeno, separados por hidrogenación, son benciloxicarbonilo, 9-fluoren?lmet?lox?carbon?lo y p-nitrobenciloxicarbonilo El grupo preferido es benciloxicarbonilo La separación del grupo protector BOC de compuestos II o V (Esquema I) se puede realizar en condiciones anhidras con gas HCl en un disolvente inerte de la reacción, tal como acetato de etilo, éter o cloroformo Alternativamente, el grupo BOC se puede separar en solución acuosa por un ácido fuerte, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido t?fluoroacético La temperatura de estas reacciones no es crítica, y se ha encontrado conveniente realizar la reacción a temperatura ambiente Las aminas de fórmulas lll o VI se pueden acoplar con una forma activada de Ar1 (Esquema I) para formar compuestos IV o I, respectivamente, usando métodos que son análogos directamente a los descritos por Bright y Desai (Patente de los Estados Unidos 5 122 525) El término "forma activada de Ar1" significa un derivado químico de I ,N. i N en el que L es un grupo lábil El término "grupo lábil" (L) se refiere a grupos que pueden ser sustituidos por otros grupos en condiciones adecuadas, e incluyen, por ejemplo, halógeno, (alquilo inferior) sulfonilo y anlsulfonilo Formas activada de Ar"! también pueden ser derivados de benceno que llevan un grupo ávido de electrones (EWG) y un grupo lábil (L) en las posiciones orto o para, uno con respecto al otro Cuando la forma activada de Ar"! es un derivado de benceno, los grupos lábiles preferidos son halógenos, especialmente fluoro, y ejemplos de grupos preferidos ávidos de electrones son nitro y ciano La reacción se realiza convenientemente en disolventes inertes de la reacción, tales como agua, alcoholes inferiores o dimetilsulfóxido (DMSO), a temperaturas de aproximadamente 30°C a aproximadamente 170°C La presencia de un aceptor de ácidos, tal como t?alquilamma o carbonato de alquilo, puede ser útil Los compuestos IV o ¡ se pueden preparar también acoplando compuestos de fórmula lll o VI, respectivamente, con formas activadas de Ar^ en las que el grupo lábil (L) es alcoxi inferior o a?loxi, de acuerdo con el método indicado por Wyberg et al (J Org Chem , 1993, 58, 5 101 -5 106) Las aminas lll o VI se convierten primero en su amida alcalina por la acción de un aceptor fuerte de átomos de hidrógeno, tal como butil- tio, en un disolvente inerte de la reacción, preferiblemente en un éter relativamente polar tal como tetrahidrofurano (THF), 1 ,4-d?oxano o 1 ,2-d?metox?etano, seguido de adicción de una forma activada de Ar1 en la que el grupo lábil (L) es alcoxi inferior o a?loxi La formación de la amida alcalina en la primera etapa se realiza a una temperatura de aproximadamente -70°C a aproximadamente 10°C, y la adición de la forma activada de Ar"! en la segunda etapa se realiza convenientemente a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C Un método útil de acoplar alcoholes de fórmula II o IV con alcoholes de fórmula ArOH para producir compuestos V o l, respectivamente, implica la conversión del resto alcohólico de los compuestos II o IV en un grupo lábil, tal como éster de (alquilo inferior) sulfonilo o éster de a?lsulfonilo, como primera etapa de un procedimiento en dos etapas El éster de alquilsulfonilo o de a?lsulfonilo se prepara por reacción de un cloruro de alquilsulfonilo o de a?lsulfonilo con el alcohol II o IV en presencia de una t?alquilamma, en un disolvente inerte de la reacción (por ejemplo, cloruro de metileno), a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C En una segunda etapa, el ArOH se convierte en la sal de metal alcalino (ArOM) con un aceptor adecuado de átomos de hidrógeno, preferiblemente un hidruro de metal alcalino, y después la sal ArOM se hace reaccionar con el derivado de alquilsulfonilo o de a?sulfonilo en un disolvente inerte polar de la reacción, tal como dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO), a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C Sustituyendo en la segunda etapa del alcohol ArOH por heterociclos aromáticos con sustituyentes NH moderadamente ácidos, tales como 5-fluo-roindol o 5-cloro-2-met?lbenzo?m?dazol, se puede usar este procedimiento para preparar ejemplos de compuesto I en los que Ar es 5-fluoro?ndol-1-?lo o 5-cloro-2-met?lbenzo?m?dazol-1-?lo También se pueden usar índoles, tales como 5-fluoro?ndol, con un haluro de alquilmagnesio, tal como 5-fluoro?ndol, con haluro de alquilmagnesio, tal como bromuro de etilmagnesio, como aceptor de átomos de hidrógeno en la segunda etapa para preparar ejemplos de compuesto I en los que Ar es 5-fluoro?ndol-3-?lo (Esquema X) También se pueden preparar compuestos de fórmula V o I combinando cantidades aproximadamente equimolares de alcoholes II o IV, un alcohol ArOH o un tiol ArSH, tna?lfosfina [por ejemplo, tnfenilfosfina (P 3)P] y un azodicarboxilato de dialquilo [por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD)], en un disolvente etéreo relativamente polar, tal como tetrahidrofurano (THF), 1 ,4-d?oxano o 1 ,2-d?metox?etano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C Ejemplos de compuestos I en los que A es CHOH y n es O, se pueden preparar convirtiendo la función alcohólica del compuesto IV en un aldehido de formula Vil, por reacción de un oxidante suave tal como dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo, en un disolvente inerte de la reacción tal como cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente -80°C a aproximadamente -40°C (Esquema II) En una segunda etapa, se puede tratar después el aldehido Vil con un derivado de a?l-metal tal como un haluro de fenilmagnesio, en un disolvente inerte de la reacción, preferiblemente un éter, para producir un compuesto I en el que A es CHOH y ? es O Compuestos de fórmula I en los que A es CHOH se pueden convertir en compuestos de fórmula I en los que A es C=0, por acción de un agente oxidante Muchos oxidantes comúnmente conocidos son adecuados para la conversión de I (A es CHOH) en I (A es C=0), y uno preferido es la combinación de dimetilsulfóxido y cloruro de oxahlo en un disolvente inerte de la reacción tal como cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente -40°C Ejemplos de compuestos I en los que A es C=0 y n es 1 se pueden preparar convirtiendo la función alcohólica del compuesto IV en un nit?lo de fórmula VIII, por conversión del resto alcohólico del compuesto IV en un grupo lábil tal como éster de (alquilo ?nfer?or)sulfon?lo o éster de a?lsulfonilo o de a?lsulfonilo se prepara por reacción de un cloruro de alquilsulfonilo o de a?lsulfonilo se prepara por reacción de un cloruro de alquilsulfonilo o de a?lsulfonilo con un alcohol IV en presencia de una t?alquilamina, en un disolvente inerte de la reacción (por ejemplo, cloruro de metileno), a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C En una segunda etapa, el éster de alquilsulfonilo o de anlsulfonilo se trata con un cianuro de alquilo en un disolvente inerte polar de la reacción tal como dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO), a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, para dar el nit?lo VIII. El nit?lo VIII se tratar con un derivado de a?l— metal, tal como un haluro de fenilmagnesio, y haluro cuproso en un disolvente inerte de la reacción, preferiblemente un éter, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, seguido de hidrólisis en una solución acuosa de un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico, a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 120°C, para dar compuestos I en los que A es C=0 y n es 1 (Esquema lll) El nit?lo VIII se puede tratar con un hidruro reductor, tal como hidruro de dnsobutilaluminio, para producir el aldehido IX (Esquema lll) Después, el aldehido IX se puede tratar con un derivado de a?l-metal tal como un haluro de fenilmagnesio, en un disolvente inerte de la reacción, preferiblemente un éter, a una temperatura de aproximadamente -70°C a aproximadamente 50°C, para dar un compuesto I en el que A es CHOH y n es 1 (Esquema lll) Se pueden preparar compuestos de fórmula I en los que A es O y n es O mediante un procedimiento en vanas etapas, partiendo del compuesto X que se sintetiza de acuerdo con el método descrito por Compemolle et al (J Org Chem , 1991, 56, 5 192-5 196) (Esquema IV) El compuesto X se puede convertir en un compuesto de fórmula XI usando un método análogo al descrito por B?ght y Desai (Patente de los Estados Unidos 5 122 525), combinando el compuesto X con una forma activada de Ar1 tal como 2-clorop?r?m?d?na, un carbonato de metal alcalino y un disolvente inerte de la reacción tal como agua, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C La separación del grupo protector etilencetal se realiza en otra etapa en condiciones normalizadas, preferiblemente con un ácido fuerte en un disolvente tal como agua, para producir la cetona XII La reducción de la cetona XII al alcohol XIII se puede realizar en otra etapa por reacción con un hidruro reductor, de boro o de aluminio, en un disolvente inerte de la reacción, muchos ejemplos de los cuales son conocidos en la bibliografía Un ejemplo preferido es borohidruro sódico, solo o soportado en una sustancia inerte a la reacción, tal como alúmina, en un disolvente prótico polar, tal como un alcohol inferior Un método útil para preparar compuestos de fórmula I en los que A es O y n es O (Esquema IV) es combinar cantidades aproximadamente equimolares de alcohol XIII y un alcohol ArOH, una t?a?lfosfina [por ejemplo, t?fenilfosfina (Ph3P)» y un azodicarboxilato de dialquilo [por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD)] en un disolvente etéreo relativamente polar, tal como tetrahidrofurano (THF), 1 ,4-d?oxano o 1 ,2-di-metoxietano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C Algunos ejemplos de compuestos I se pueden convertir en otros ejemplos de compuestos I mediante reacciones de sus grupos funcionales Por ejemplo, se puede preparar el compuesto I en el que Ar"! es -fluoro-2-p?r?d?n?lo sometiendo el compuesto I en el que Ar^ es 5-bromo-2-pi?dilo a condiciones suficientes para cambiar bromo por un átomo de un metal, tal como butil-litio, en un disolvente inerte de la reacción, preferiblemente un éter tal como THF, a una temperatura de aproximadamente -120°C a aproximadamente 0°C, seguido de adición de una fuente electrófila de flúor tal como N-fluorobis (bencenosulfonamida) (Esquema V) Los compuestos I en los que Ar o Ar"! tienen un sustituyente cloro, bromo o yodo, se pueden convertir en los compuestos I análogos en los que el átomo de cloro, bromo o yodo ha sido cambiado por un isótopo de hidrógeno Por ejemplo, una mezcla de compuesto I en el que Ar"! es 6-cloro-3-p?r?daz?n?lo y un metal noble como catalizador, tal como paladio sobre carbono, en un alcohol inferior como disolvente, bajo una presión de gas hidrógeno de una a diez atmósferas, produce el compuesto en el que Ar^ es 3-p??daz?n?lo (Esquema VI) Un tratamiento similar del compuesto I en el que Ar* es 2-cloro-4-p??m?d?n?lo da el compuesto I en el que Ar^ es 4-p??m?d?n?lo Los compuestos I en los que A es S se pueden convertir en los compuestos I en los que A es S02 por reacción con un agente oxidante, tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte de la reacción tal como cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C (Esquema Vil) Los compuestos I en los que Ar^ tiene un sustituyente ammo se pueden convertir en los compuestos I análogos en los que el sustituyente amino ha sido reemplazado por hidruro Por ejemplo, una mezcla de compuesto I en el que Ar1 es 4-am?nofen?lo con nitrito de isoamilo y THF, a temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 125°C, da el compuesto I en el que Ar^ es fenilo (Esquema VIII) Un tratamiento similar del compuesto I en el que Ar"! es 2-ami-no-4-fluorofen?lo da compuestos I en el que Ar"! es 4-fluo-rofen?lo (Esquema IX) En la Tabla 1 de la página siguiente se relacionan compuestos intermedios encontrados en la técnica anterior Fórmula R Isómero Referencia II BOC (7R,9aS) PC WO 93/25552 II BOC (7S,9aS) PC WO 93/25552 lll H (7SR,9aSR) US Pat 5,122,525 lll H (7RS,9aSR) US Pat 5,326,874 IV (7SR,9aSR) US Pat 5,122,525 IV (7SR, 9aSR) US Pat 5,122,525 IV (7S,9aS) US Pat 5,122,525 IV (7S,9aS) WO 92/13858 IV (7R,9Ar) WO 92/13858 IV (7SR,9aSR) WO 93/25552 IV (7S,9aS) WO 93/25552 IV (7R,9aS) WO 93/25552 ESQUEMA I. A es O o S; n es 1 ESQUEMA II. A es CHOH o C=0; n es O ESQUEMA lll. A es CHOH o C=0; n es 1 ESQUEMA IV. A es O; n es 0 ESQUEMA V. ESQUEMA VI.

ESQUEMA Vil.

ESQUEMA VIII.

ESQUEMA IX.

ESQUEMA X. A es CH2, n es 0 Los nuevos compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo, "los compuestos terapéuticos de la invención") son útiles como agentes dopaminérgicos, esto es, tienen la capacidad de alterar la neurotransmisión mediada por dopamma en mamíferos, incluidos los seres humanos Por tanto, pueden funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de una diversidad de condiciones en mamíferos, cuyo tratamiento o prevención se puede realizar o facilitar aumentando o disminuyendo la neurotransmisión mediada por dopamma Los compuestos de fórmula I que son de carácter básico son capaces de formar una gran diversidad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para ser administradas a animales, en la práctica a menudo es deseable aislar imcialmente, a partir de la mezcla de la reacción, un compuesto de fórmula I en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable y convertir después ésta en la base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir posteriormente la base libre en una sal por adición de un ácido farmacéuticamente aceptable Las sales por adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico adecuado, tal como metanol o etanol Por evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada La sal acida deseada se puede precipitar de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado Los compuestos terapéuticos de esta invención se pueden administrar por vía oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), parenteral o tópica Se prefiere la administración oral En general, estos compuestos se administran lo más deseablemente en dosis que varían de aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 1 000 mg por día o, en algunos casos, de 1 mg a 1 000 mg por día, aunque puede haber variaciones dependiendo del peso y condición de la persona a tratar y de la vía particular de administración elegida En algunos casos, niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo antes citado pueden ser adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar efectos secundarios perjudiciales, con la condición de que dichas dosis mayores dividan primero en vanas dosis pequeñas para ser administradas a lo largo del día Los compuestos terapéuticos de la invención se pueden administrar solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, por cualquiera de las vías indicadas anteriormente, y se pude realizar dicha administración en una dosis única o en vanas dosis Más particularmente, los nuevos compuestos terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una gran diversidad de diferentes formas de dosificación, esto es, se pueden combinar con diversos vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, en forma de pastillas, cápsulas, grageas, pildoras, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, elixires, jarabes y formas similares Dichos vehículos incluyen, por ejemplo, diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos Además, las composiciones farmacéuticas se pueden endulzar y/o aromatizar adecuadamente Para administración oral, se pueden emplear pastillas que contienen diversos excipientes tales como celulosa microc?stalma, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato bicálcico y glicina, junto con diversos desintegrantes tales como almidón (preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivmilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia Adicionalmente, a efectos de comprensión de las pastillas son muy útiles a menudo agentes lubricantes tales como estearato magnésico, lau?lsulfato sódico y talco También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina, materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de peso molecular elevado Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edilcorantes o saboreantes y materias colorantes y también, si se desea, con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerol y diversas combinaciones de los mismos Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente y el diluyente líquido se debe hacer primero isotónico Estas soluciones acuosas con adecuadas para inyecciones intravenosas Las soluciones oleosas son adecuadas para inyecciones mtraarticulares, intramusculares y subcutáneas La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas normalizadas, bien conocidas por los expertos en la técnica Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica para tratar condiciones inflamatorias de la piel, y esto se puede hacer preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y formas similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica normalizada La actividad dopammérgica está relacionada con la capacidad de los compuestos de unirse a receptores de dopamma de mamíferos, y la capacidad relativa de compuestos de esta invención de inhibir la unión de [3H] espiperona a subtipos de receptores D4 de dopamina, expresada en líneas de células clónales, se midió usando el siguiente procedimiento La determinación de la capacidad de unión a receptores D4 ha sido descrita por Van Tol et al , Nature. vol 350, 610 (London, 1991 ) Se recogieron líneas de células clónales que expresan el receptor D4 humano de dopamina y se homogeneizaron (polytron) en un tampón Tris, HCl 50 mM (pH 7,4 a 4°C) que contenía 5mM de EDTA, 1 ,5 mM de cloruro calcico (Ca&2),5 mM de cloruro magnésico (MgCl2), 5mM de cloruro potásico (KCl) y 120 mM de cloruro sódico (NaCI) El homogeneizado se centrifugó durante 10-15 minutos a 48 OOOg y los granulos resultantes se suspendieron nuevamente en un tampón a una concentración de 150-250 mg/ml En experimentos de saturación, se incubaron por triplicado partes alícuotas de 0,75 ml de homogeneizado de tejidos con concentraciones crecientes de [3H]esp?perona (70,3C?/m?l?mol, concentración final 10-3 000 pM) durante 30-120 minutos, a 22°C, en volumen total de 1 ml En experimentos de unión competitiva, se inician los ensayos por la adición de 0,75 ml de membrana y se incuban por duplicado con las concentraciones indicadas de hgandos competitivos (10_14. 10-3 M) y/o [3H]esp?perona (100-300 pM) durante 60-120 minutos a 22°C Los ensayos se terminan por filtración rápida a través de un colector de células Brandell y posteriormente se momto?za el tritio de los filtros de la forma descrita por R K Sunahara et al , Nature, 346, 76-80 (1990) En todos los experimentos, se define la unión específica de [3H] espiperona como la que es inhibida por 1-10 mM de (+)-butaclamol Los datos de unión se analizan por ajuste no lineal de curvas de mínimos cuadrados Los siguientes Ejemplos se proporcionan sólo a efectos de ilustración y no limitan la invención, que se define por las reivindicaciones EJEMPLO 1 (7R.9aS>-7-Fenox¡metil- (2-pirimidin-2-ill- 2.3.4.?.7.8.9.9a-octahidro-1 H- piridori.2-alpirazina Una solución de 0,385 g (1 ,55 mihmoles) de (7R, 9aS)-7-h?drox?metol-2-(p?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-]p?raz?na (Preparación 4), 0,220 g (2,34 milimoles) de fenol y 0,488 g (1 ,86 milimoles) de t?fenilfosfina en 30 ml de THF seco se trató con 0,324 g (1 ,86 milimoles) de azodicarboxilato de dietilo, y la mezcla se agitó a 23°C durante 16 horas El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en éter etílico y se trató con HCl (g) en éter El precipitado se recogió en un embudo Buchner y se lavó tres veces con éter acetato de etilo 1 1 El sólido se disolvió en agua, se basificó con NaOH 1M y se extrajo con cloroformo La capa orgánica se lavó con NaOH 1 (2x) y agua (1x), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 0,310 g de (7R,9aS)-7-fenox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-oc-tah?dro-2-p?r?m?d?n-2-?l-1 H-p??do[1,2-a]p?raz?na p f ( HCl) 203-205°C 13C NMR (base, CDCI3) d 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1 , 54,9, 58,8, 60,8 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4, 157,7, 159,0, 161 ,5 HRMS calculado para C19H24N4O 324,195, encontrado 324,194 EJEMPLO 2 -(fenoxi opcionalmente sustituido)metil-2-(pirim¡din-2-il)-2.3.4.6.7.8.9.9a- 1 H-piridoH ,2-alpirazina De acuerdo con el Ejemplo 1 , se prepararon compuestos de la fórmula anterior a partir de isómeros de 7-h?drox?met?l-(2-p?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 4, Patente de los Estados Unidos 5 122 525 y WO 92/13858), sustituyendo el fenol apropiado La purificación se realizó generalmente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo y hexano o mezclas de cloroformo y metanol como disolvente eluyente La configuración estereoquímica, sustituyente 7-(fenox? opcionalmente sust?tu?do)met?lo, punto de fusión de la sal monohidrocloruro y datos de HRMS se indican a continuación EJEMPLO 2a (7SR,9aSR)-7-fenox?met?lo p f 119-122°C Análisis calculado para C-|gH24N40 HCl C 63,23, H 6,98, N 15,53, encontrado C 63,19, H 7,30, N 15,66 EJEMPLO 2b (7R,9aR)-7-fenox?met?lo p f 226-231 °C HRMS calculado para C19H24 4O 324,1945, encontrado 324,1920 EJEMPLO 2c (7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenox?)met?lo p f 263-266X HRMS calculado para C19H23FN4O 342,1851 , encontrado 342, 1796 EJEMPLO 2d (7RS,9aSR)-7-(2,4-d?fluorofenox?)met?lo p f 242,5-244°C HRMS calculado para C19H2 2F2O 360,1762, encontrado 360,1775 EJEMPLO 2e (7RS,9aSR)-7-(3,4-d?fluorofenox?)met?lo p f 239-240°C HRMS calculado para C-?gH22F2N40 360,1762, encontrado 360,1745 EJEMPLO 2f (7RS,9aSR)-7-(3-fluorofenox?)met?lo p f 242-243°C HRMS calculado para C19H23FN4O 342,1856, encontrado 342,1851 EJEMPLO 2q (7RS,9aSR)-7-(2-naftox?met?lo) p f 143-1 5°C HRMS calculado para C23H26N4O 374,2107,encontrado 374,2097 EJEMPLO 2h (7RS,9aSR)-7-(1-natfox?met?lo) p f 243-245°C HRMS calculado para C23H2 N40 374,2107, encontrado 374,2098 EJEMPLO 2i (7RS,9aSR)-7-(4-fluoro-3-met?lfenox?)met?lo p f 232-233°C HRMS calculado para C20H25 N-4O 356,201 , encontrado 356,1992 EJEMPLO 2¡ (7RS,9aSR)-7-(3-carbometox?)fenox?met?lo p f 194-196°C HRMS calculado para C21 H2 N4?3 382,2005, encontrado 382,2010 EJEMPLO 2k (7RS,9aSR)-7-(5-fluoroqu?nol?n-8-?lox?)met?lo p f 218-220°C HRMS calculado para C22H25F 5O 394,2042, encontrado 394,2059 EJEMPLO 21 (7RS,9aSR)-7-[(2-metox?-5(1-met?i)et?l]fenox?met?lo p f 94-99°C HRMS calculado para C23H32N4?2 396, 2518, encontrado 396,2504 EJEMPLO 2m (7RS,9aSR)-7-[(2-metox?)-3-(1-met?l)et?l]-fenox?met?lo p f 219-221 °C HRMS calculado para C23H32N4O2 396,2518, encontrado 396,2522 EJEMPLO 2n (7RS,9aSR) -7-[(2-metox?)-4-acet?l]fenox?met?lo p f 224X (se descompone) HRMS calculado para C22H28N4C>3 396,215, encontrado 396,210 EJEMPLO 2o (7R,9aS)-7-[3-(1-met?l)et?l]fenox?met?lo p f 70-120°C (se descompone) HRMS calculado para C22H3fjN40 366,2413, encontrado 366,2420 EJEMPLO 2p (7R,9aS)-7-[(2-metox?)fenox?]met?lo p f 213-215°C HRMS calculado para C2fjH26N4?2 354,2050, encontrado 354,2093 EJEMPLO 2q (7R,9aS)-7-[(4-acetam?do)fenox?]met?lo p f 192X HRMS calculado para C2i H27N5?2 381 ,2159, encontrado 381 ,2120 EJEMPLO 2r (7R,9aS)-7-[4-(1 ,1-d?met?l)et?l]fenox?met?lo p f 237-244 (se descompone) HRMS calculado para C23H32N4O 380,2576, encontrado 380,2674 EJEMPLO 2s (7R,9aS)-7-[3-81 ,1-d?met?l)et?l]fenox?met?lo p f 229-230°C HRMS calculado para C23H32N4O 380,2576, encontrado 380,2577 EJEMPLO 2t (7R,9aS)-7-[2-(1 ,1-d?met?l)et?l]fenox?met?lo p f 240-241 °C HRMS calculado para C23H32N4O 380, 2576, encontrado 380,2580 EJEMPLO 2u (7R,9aS)-7-(4-metox?fenox?)met?lo p f 219-222 HRMS calculado para C2oH26N4?2 354,2050, encontrado 354, 2063 EJEMPLO 2v (7R,9aS)-7-(3-metox?fenox?)met?lo p f 113-115°C HRMS calculado para C2?H26N4°2 354,2056, encontrado 354,2041 EJEMPLO 2w (7R,9aS)-7-(3-acetam?dofenox?)met?lo p f 156-158°C HRMS calculado para C2i H2 5?2 381 ,2165, encontrado 381 ,2160 EJEMPLO 2x (7R,9aS)-7-(2-c?anofenox?)met?lo p f 250-252°C HRMS calculado para C20H23N5O 349,1903, encontrado 349,1932 EJEMPLO 2v (7R,9aS)-7-(3-c?anofenox?)met?lo p f 241.5-243X HRMS calculado para C20H23N5O 349,1903, encontrado 349,1897 EJEMPLO 2z (7R,9aS)-7-(3-d?met?lam?nofenox?)met?lo p f 80-82°C HRMS calculado para C21 H29N5O 367,2372, encontrado 367,2357 EJEMPLO 2aa (7R,9aS)-7-(3,4-d?fluorofenox?)met?lo p f 252-254°C HRMS calculado para C19H22F2 4O 360,1762, encontrado 360,1763 EJEMPLO 2ab (7S,9aR)-7-(4-fluorofenox?)met?lo p f 281-282 HRMS calculado para C21 H29N5O 342,1856, ENCONTRADO 342, 1841 EJEMPLO 3 (7R,9aS9-7-(metilo sustituid)-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2.3.4.6.7.8.9.9a- octahidro- H-pirido? ,2-alpirazina De acuerdo con el Ejemplo 1 , se prepararon compuestos de la fórmula anterior usando (7R,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 5) y el fenol apropiado La purificación se realizó generalmente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo y hexano o mezclas de cloroformo y metanol como disolvente eluyente La configuración estereoquímica, sustituyente en la posición 7, punto de fusión de la sal monohidrocloruro y datos de HRMS o de 13C NMR se indican a continuación EJEMPLO 3a (7R,9aS)-7-(3-c?anofenox?)met?lo p f 192-194 HRMS calculado para C2?H22 N5° 367,1808, encontrado 367, 1821 EJEMPLO 3b (7R,9aS))-7-(4-c?anofenox?)met?lo p f 256-257°C HRMS calculado para C2?H22FN5° 367,1808, encontrado, 367,1793 EJEMPLO 3c (7R,9aS)-7-[2-metox?-3-(1-met?l)et?lfenox?]met?lo p f >286°C HRMS calculado para C23H31FN4O2 414,2424, encontrado 1414,2418 EJEMPLO 3d (7R,9aS)-7-(2-fluorofenox?)met?lo p f 209-210°C HRMS calculado para C19H22F2N4O 360,1762, encontrado 360,1767 EJEMPLO 3e (7R,9aS)-7-(3-fluorofenox?)met?lo p f 229-232X HRSM calculado para C19H22F2 - O 360,1767, encontrado 360,1755 EJEMPLO 3f (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?lo p f 249-254X HRMS calculado para C-19H22F2N4O 360,177, encontrado 360, 171 EJEMPLO 3q (7R,9aS)-7-(3,4-d?fluorofenox?)met?lo p f 229-236X 13HRMS calculado para C-?gH2i F3N4? 378,1667, encontrado 378,1660 EJEMPLO 3h (7R,9aS)-7-(3,5-d?fluorofenox?)met?lo p f 248-250X HRMS calculado para C-|gH2i F3N4? 378,1667, encontrado 378,1680 EJEMPLO 3i (7R,9aS)-7-(4-yodofenox?)met?lo p f 284-286X HRMS calculado para C19H22 IN-4O 468,0822, encontrado 468,0785 EJEMPLO 4 (7RS.9aSR?-7-Fenoximet¡l-2-(5-fluoro-4-t¡ometilp¡rim¡d¡n-2-¡l?- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-piridoM .2-alpirazina.

El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando fenol y (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(5-fluoro-4-t?omet?lp??m?d?n-2-?l)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 6 ) p f ( HCL) 192-198X Análisis calculado para C20H25F 4-OS C 61 ,82, H 6,59, N 14,42, encontrado C 61 ,52, H 6, 56, N 14,42 EJEMPLO 5 (7RS.9aSR)-7-Fenoximetil-2-(5-fluorop¡rim¡din-2-¡?-2.3.4.6.7.8.9.9a- octahidro-1 H-piridof 1 ,2-alpirazina Una solución de 3,74 g (9,63 milimoles) de (7RS,9aSR)-7-fenox?-2-(5-fluoro-4-t?omet?lp?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-ajpirazma (Ejemplo 4) en 200 ml de etanol se trató con 0,3 g de níquel Raney y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas Se añadieron 0,3 g adicionales de catalizador y se continuó el reflujo durante 24 horas Se añadió una tercera cantidad de catalizador (0,3 g) y se continuó el reflujo durante otras 24 horas Se añadió una carta cantidad de catalizador (0,3 g) y se mantuvo a reflujo durante 4 horas La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se lavó con etanol y el filtrado se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con cloruro de metileno y cloruro de metileno metanol 99 1 dio 1 ,30 g (39%) del compuesto del epígrafe p f ( HCl) 215-217X HRMS calculado para C-19H23-FN4O 342,1851 , encontrado 342,1853 EJEMPLO 6 (7RS.9aSR)-7-(4-Fluorofenox¡)met¡l-2-(5-fluoro-4-t¡omet¡l-pirimidin-2-il)- 2,3,4.6,7,8,9.9a-octahidro-1 H-pirido? ,2-alpirazina El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando 4-fluorofenol y (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(5-fluoro-4-t?omet?lp?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do [1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 6) p f ( HCl) 201-210X 13C NMR (base, CDCI3) d 11 ,5, 27,0, 29,0, 36,4, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 71 ,6,115,35, 115,45, 115,59, 115,90, 140,4, 140,7, 150,9, 155,1 , 1 ,158 HRMS calculado para C2oH24F2N4OS 406,166, encontrado 406,161 EJEMPLO 7 (7RS.9aSR)-7 4-fluorofe?¡l)metil-2-(5-fluorop¡rimidin -2-il)-2.3.4.?.7.?.9.9a- Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, 8,23 g (20,3 milimoles) de (7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenox?)met?l-2-(5-fluoro-4-t?omet?lp??m?d?n-2-?l-2, 3,4,6,7, 8, 9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na dieron 3,4 g del compuesto del epígrafe p f ( HCl) 249-253X Análisis calculado para C-I9H22F2N4O HCl C 57,50, H 5,84, N 14,12, encontrado C 57,40, H,5,84, N 13,99 EJEMPLO 8 (7SR.9aSR?-7-r(4-fluorofe?oxi)met¡?-2-p¡rimidi?-2-il-2,3.4.?.7.8.9.9a- octahidro-1 H-pirido? ,2-alpirazina Una solución de 0,600 g (2,43 milimoles) de (7SR,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(p??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Patente de los Estados Unidos 5 122 525) y 0,34 ml (2,7 milimoles) de t?etilamina en 10 ml de cloruro de metileno, a 0X, se trató con 0,20 ml (2,5 milimoles) de cloruro de metanolsulfonilo Después de 10 minutos, la mezcla se diluyó con agua, se basificó con NaOH 1 M, se separó y la mezcla se extrajo con más cloruro de metileno (2X) Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (1X), se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron dando 0,77 g (2,6 milimoles) de mesilato Una solución de 0,82 g (7,3 milimoles) de 4-fluorofenol en 8 ml de DMF se trató con 0,35 g (8,8 milimoles) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) y se dejo que reaccionaran durante 2 horas a 40-50X La mezcla reaccionante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de 0,77 g (2,6 mihmoles) del mesilato anterior en 8 ml de DMF Después, la reacción se calentó a 100X durante 16 horas Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente, se recogió el residuo en agua, se ajustó el pH a @ con HCl 1M y se lavó con acetato de etilo La fase 5 acuosa se hizo básica (pH 11 ) con NaOH 1M y se extrajo con acetato de etilo (3X) Las capas orgánicas reunidas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron dando 0,430 g de producto bruto La purificación por cromatografía instantánea sobre gei sílice, eluyendo con acetato de etilo hexano 90 10, dio 0,340 g (38%) del compuesto del epígrafe Se preparó una sal mezclando una solución de 0,29 g de la base libre en etanol acetato de etilo con una solución de 98 mg de ácido maleico en etanol, evaporando hasta sequedad El sólido blanco se trituró con éter y se secó m vacuo dando 0,35 g de sal p f ( C4H4O4) 128-139X 13c N R ( as?? CDCI3) d 24,8, 25,2, 33,8, 43,6, 49,1 , 54,9, 56,6, 61 ,1 , 69,5, 109,7, 115,48, 115,25, 115,58, 115,83, 155,4, 157,7, 161 ,5 Análisis calculado para C19H23N4OF C 66,64, H 6,77, N 16,36, encontrado C 66,28, H 7,02, N 16,45 EJEMPLO 9 (7RS.9aSR)-7-Fenoximet¡l-2-toiri???¡d¡n-2-il)-2.3.4.6.7.8.9.9a-octah¡dro-1H- piridoM ,2-alpirazina Una solución de 1 0 g (4 0 milimoles) de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(p?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 3) en 20 ml de cloruro de metile?o seco se enfrió a OX y se trató gota a gota con 0,57 ml (4,4 milimoles ) de t?etilamma y 0,33 ml (4,2 mi moles) de cloruro de metanosulfonilo Después de 15 minutos, se añadió agua y se ajustó el pH a 11 con NaOH 1 N Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2X) La fase orgánica reunida se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 1 ,0 g (76%) de mesilato Una mezcla de 10 ml de DMF, 0,90 g (9,6 milimoles) de fenol y 0,45 g (10,2 milimoles) de NaH (dispersión al 60% en aceite) se agitó en un matraz seco a 40-50X durante 1 ,5 horas Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió el mesilato anterior en 10 ml de DMF y se calentó la solución a 100-110X durante 16 horas Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua, se ajustó el pH a 11 con NaOH 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se 5 evaporó El producto bruto se trituró con unos pocos mililitros de agua, se disolvió de nuevo en acetato de etilo, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó La cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo dio 0,68 g de la base libre en forma de sólido blanco p f ( HCl) 218- 223X 13C NMR (base, CDCI3) d 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1 , 54,9, 58,8, 10 60,8, 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4, 157,7, 159,0, 161 ,5 Análisis calculado para 19H24NO42HCI C 57,43, H 6,60, N 14,10, encontrado C 57,54, H 6,88, N 13,83 EJEMPLO 10 15 7 -(metilo sustituido)-2-(pirimidin-2-il)-2,3.4.6.7.8.9.9a-octahidro-1H- piridor .2-alpirazina De acuerdo con el Ejemplo 8, se prepararon compuestos de la fórmula anterior a partir de (7SR,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(p??m?d?n-1-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?nas (Patente de los Estados Unidos 5 122-525) y el fenol apropiado La purificación se realizó generalmente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo y hexano o mezclas de cloroformo y metanol como disolvente eluyente La configuración estereoquímica, sustituyente 7-fenoximetilo, punto de fusión de la sal monohidrocloruro y datos de HRMS y"13c NMR se indican a continuación EJEMPLO 10a (7RS,9aSR) -7-(4-acetam?dofenox?)met?lo p f 123X (se descompone) 13C NMR (base, CDCI3) d 24,3, 24,8, 25,1 , 33,7, 43,6, 49,1 , 54,8, 56,6, 61 ,1 , 69,1, 109,7, 114,9, 121 ,9,130,9,156,2,157,7, 161 ,5, 168,3 EJEMPLO 10b (7SR,9aSR)-7-[(4-t?fluoromet?l)fenox?]met?lo p f 104-119X HRMS calculado para C20H23F3N4O 392,1819, encontrado 392,1833 EJEMPLO 10c (7SR,9aSR)-7-[(4-metox?)fenox?]met?lo p f 112-114X Análisis calculado para C2rjH26N4?2 HCl C 61 ,44, H 6,96, N 14,33, encontrado C 61 ,23, H 7.29, N 14,51 EJEMPLO 10d (7SR,9aSR)-7-[(4-carbetox?)fenox?]met?lo p f 189-191 X HRMS calculado para C22H28N4°3 396,2162, encontrado 396,2179 EJEMPLO 11 (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-toiri-midin-2-il?-2.3.5.6,7,8,9,9a- octahidro-1 H-piridof 1 ,2-alpirazina El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con la Preparación 3 con 2-clorop?r?m?d?na y (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 8) p f ( HCl) 283-285X HRMS calculado para C-19H23FN4O 342,1856, encontrado 342,1867 EJEMPLO 12 7-(Met¡lo sust¡tu¡do)-2-(benzord1isoxazol-3-¡n-2.3.4.6.7.8.9.9a-octah¡dro- 1H-piridori.2-alpirazinas Se agitó a temperatura ambiente y durante 2 horas una mezcla de 3 75 g (14 1 mmoles) de (7R,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(5-fluorop??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (preparación 5), 248 g (21 2 mmoles) de N-óxido de N-metilmorfolina, 5 0 g de tamices moleculares de 4 A, 0495 g (1 41 mmoles) de per-rutenato de tetrapropilamomo, y 375 ml de cloruro de metileno Se extinguió la reacción con tiosulfato de sodio saturado y se filtró a través de Celite El filtrado se lavó con salmuera, se secó (con sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó la purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice con cloroformo metanol 95 5 produjo 2 27 g (61%) de (7R,9aS)-7-form?l-2-(5-fluorop??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na Una solución de 1 70 g (4 38 mmoles) de cloruro de bencilt?fenilfosfonio en 20 ml de THF seco se enfrió a -78X y se trató con 1 75 ml (4 38 mmoles) de n-butillitio (2 5 M en hexano) Después de 15 minutos, se agregaron gota a gota durante 30 minutos 1 05 g (3 98 mmoles) de (7R,9aS)-7-form?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro- 1 Hp??do[1 ,2-a]p?raz?na en 20 ml de THF seco, se retiró el baño de enfriamiento y se dejó a la solución llegar lentamente a temperatura ambiente durante la noche (16 horas) Se concentró la solución a vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua Se secó la capa orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice con éter de petróleo éter etílico en proporciones de 4 1 a 3 1 produjo los siguientes isómeros de 7-(2-fen?l)eten?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?drp-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na E- (7S,9aS), 0 19 g (Rf = 0 75, con hexano acetato de etilo 3 1 ), Z-(7R,9aS), 0 16 g (Rf = 047, con hexano acetato de etilo 3 1 ), E-(7R,9aS), 0 46 g (Rf = 23 con hexano acetato de etilo 3 1 ) Durante 6 horas se agitó una mezcla de 0 15 g (044 mmoles) de Z-(7R,9aS)-7-(2-fen?l)-eten?l-2-(5-fluorop??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, 0015 g de paladio sobre carbono y 25 ml de etanol, bajo 2 8 kg/cm2 de gas hidrógeno en un aparato de Parr La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para dar 0 124 g (83%) de (7R,9aS)-7-(2-fen?l)et?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, p f ( HCl) 250-252 X HRMS cale para C20H26FN4O (MH+) 341 2152, encontrado 341 2126 EJEMPLO 13 (7SR.9aSR>-7-Fenox¡met¡l-2-fp¡rid¡n-2-¡l)-2,3.4.6.7.8.9.9a-octahidro-1H- piridoM ,2-alpirazina El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el Ejemplo 8 a partir de fenol y de (7SR,9aSR)-h?drox?met?l,-2,-3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro- 1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (Patente de los Estados Unidos 5 122 525) 13C NMR (base, CDCI3) d 24,8, 25,3, 33,8, 45,1 , 50,7, 54,8, 56,6, 61 ,0, 68,8, 107,1 , 113,1 , 114,7, 120,5, 129,4, 137,4, 148,0, 159,3, 159,4 HRMS calculado para C20H25N3O 323,2000, encontrado 323,2003 EJEMPLO 14 (7RS.9aSR)-7-Fenoximetil-2-(piridin-2-ih-2.3.4.6.7.8.9.9a-octahidro-1H- piridoli .2-alpirazina El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el Ejemplo 9 a partir de fenol y (7RS,9aSR)-h?drox?met?l-2-(p?-r?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 11) p f ( HCl) 238-241 X 13C NMR (base, CDCI3) d 27,0, 29,2, 36,4, 45,2, 50,8, 54,8, 58,8, 60,7, 70,9, 107,0, 113,2, 114,5, 120,7, 113,2, 114,5, 120,7, 129,4, 137,5, 148,0 159,0, 159,4 Análisis calculado para C20H25N3O HCl C 74,26, H 7,79, N 12,99, encontrado C 74,12, H 7,84, N 12,86 EJEMPLO 15 (7RS.9aSR)-7-(4-Fluorofenoxi)metil-2-(3,5-dicloropiridin-2-il,- 2.3.4.6.7,8.9.9a-octahidro-1 H-piridon.2-alpirazina Se mantuvo a reflujo durante 72 horas una mezcla de 0,75 g (4,4 mihmoles) de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-1 ,2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, 4,02 g (22,1 milimoles) de 2,3,5-t?clorop??d?na, 1,12 g (10,6 mihmoles) de carbonato sódico y 30 ml de alcohol isoamílico La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró m vacuo El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con carbonato sódico saturado La capa orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó, y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo metanol 95 5 dando 1 ,10 g (80%) de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(3,5-d?clorop??d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na Una solución de 0,50 g (1 ,58 milimoles) de (7RS,9aSR)-7- h?drox?met?l-2-(3,5-d?clorop??d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2- a]p?raz?na en 40 ml de THF con 0,266 g (2,32 milimoles) de 4-fluorofenol, 0,498 g (1 ,90 milimoles) de tnfenilfosfina y 0,30 ml (1 ,90 milimoles) de 5 azodicarboxilato de dietilo se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se trató con un exceso de HCl (g) en éter El disolvente se evaporó y el residuo se lavó repetidas veces con acetato de etilo éter 1 1 El polvo blanco se disolvió en cloroformo, se lavó con NaOH 1 (2x), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó El producto bruto se pu?ficó por ?omatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo hexano 50 50 dando 0,566 (87%) del compuestos del epígrafe p f ( HCl) 247-248X 13C NMR (baSe: CDCI3) d 27,1 , 29,0, 36,4, 49,0, 54,4, 54,8, 58,6, 60,7, 71 ,7, 115,36, 115,47, 115,59, 115,89, 122,3, 124,0, 138,2, 155,1 , 155,6, 156,6, 158,8, HRMS calculado para C2?H22cl2FN3? 409, 1124, encontrado 409, 1141 EJEMPLO 16 7 4-fluorofenox¡)met¡l-2-(p¡ridina sust¡tu¡da-2-il?-2.3.4.6.7.8.9.9a-1H- piridoM ,2-alpirazína De acuerdo con el Ejemplo 15, se prepararon compuestos a partir de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Patente de los Estados Unidos 5 326 874), usando la 2-cloro- o 2-bromo-pi?dma apropiada en la primera etapa y 4-fluorofenol en la segunda etapa La purificación se realizó generalmente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo o mezclas de cloroformo y metanol como disolvente eluyente La configuración estereoquímica, sustituyente (pi?dma sust?tu?da-2-?l), punto de fusión de la sal monohidrocloruro y datos de HRMS se indican a continuación EJEMPLO 16a (7RS,9aSR), 2-(3-c?anop??d?n-2-?l) p f 194-195X HRMS calculado para C21 H23FN4O 366,1855, encontrado 366,1845 EJEMPLO 16b (7RS,9aSR),2-(4-met?lp??d?n-2-?l) p f 264-266X HRMS calculado para C21 H26FN3O 355,2060, encontrado 355,2075 EJEMPLO 16c (7RS,9aSR), 2-(5-bromop??d?n-2-?l) p f 214-215X HRMS calculado para C20H23FN3O 419,1008, encontrado 419,1037 EJEMPLO 16d (7RS,9aSR), 2-(3-clorop??d?n-2-?l) p f 174-175X HRMS calculado para C20H23CIFN3O 375,1514, encontrado 375,1528 EJEMPLO 17 [7RS.9aSR)-7-Fenoximet¡l-2-(5-cloropirid¡n-2-¡l?-2.3.4.6.7.8.9.9a-octahidro- 1 H-piridof1.2-alpirazina El compuesto de epígrafe se preparó de acuerdo con el Ejemplo 15 usando 2,5-d?clorop?r?d?na, (7RS,9aSR)-7-h?drox?-met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Patente de los Estados Unidos 5326874) y fenol p f ( HCl) 2118-224X 13c NMR (base, CDCI3) d 27,0, 29,1 , 36,4, 45,3, 50,9, 54,6, 58,8, 60,5, 70,9, 107,8, 114,5, 120,1 , 120,7, 129,4, 137,1 , 146,2, 157,6, 159,0 Análisis calculado para C20H23CIN3O HCl C 67,12, H 6,76, N 11 ,74, encontrado C 67,22, H 6,85, N 11 ,49 EJEMPLO 18 (7R.9aS)-7-(4-fluorofenox¡)met¡l-2-(p¡r¡d¡n-2-¡n-2.3.4.6.7.8.9.9a-octah¡dro- 1H-piridori,2-alpirazina El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con la Preparación 11 , usando 2-bromop??d?na y (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 8) p f ( HCl) 261-263X HRMS calculado para C20H24FN3O 341 ,1903, encontrado 341 ,1928 EJEMPLO 19 (7R.9aS?-7 4-Fluorofenoxi)metil-2-(5-clorop¡r¡din-2-il?-2.3.4.6.7.8,9,9a- octahidro-1 H-pirido i.2-a'l pirazina El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con la Preparación 11 , usando 2,5-d?clorop??d?na y (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 8) p f ( HCl) 237-238X 13C NMR (base, CDCI3 d 27,0, 29,1 , 36,4, 45,3, 50,9, 54,6, 58,7, 15 60,5, 71 ,6, 107,7, 115,36, 115,47, 115,60, 115,90, 120,1 , 137,1 , 146,3, 155,1 , 155,6, 158,8 hrms CALCULADO PARA C20H23CIFN3O 375,15,14, encontrado 375,1544 EJEMPLO 20 (7R.9aS)-7-(4-Fluorofenox¡?metil-2-(6-cloropiridaz¡n-3-il?-2.3.4.6.7.8.9.9a- octahidro-1 H-piridoH ,2-alpirazina El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con la Preparación 3 con 3,6-dicloropirizina y (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]piraz¡na. p.f. ( HCl) 265-270X. 13C NMR (base, CDCI3): d 26,8, 29,0, 36,4, 45,1 , 50,4, 54,4, 58,6, 60,3, 71 ,5, 115,2, 115,3, 115,4, 115,6, 115,9, 128,7, 146,7, 155,0, 155,6, 158,76, 158,82. HRMS calculado para C19H22FN4O: 376,1461 ; encontrado: 376,1453.

EJEMPLO 21 7S.9aR)-7-(4-Fluorofenox¡)metil-2-(5-fluorop¡rim¡d¡?-2-¡IH-2.3.4.6.7.8.9.9a- octahidro1h-pirídoH,2-a1p¡raz¡na El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con la Preparación 3, con 2-cloro-5-fluorop?r?m?d?na y (7S,9R)-7-(4-fluorofenox?)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2,-a]p?raz?na (Preparación 9) p f ( HCl) 251-252X 13c NMR (base, CDCI3) d 27,0, 29,0, 36,4, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 71,6, 115,35, 115,45, 115,59, 115,89, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 155,1 , 155,6, 158,7, 158,8 HRMS calculado para C19H22F-2N4O 360,1762, encontrado 360,1763 EJEMPLO 22 (7R.9aR)-7-(4-Fluorofenox¡)met¡l-2-(5-fluoropirim¡d¡n-2-¡l)-2.3.4.6.7.8.9.9a- octahidro-1 H-piridori.2-alpirazina El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con la Preparación 3, con 2-cloro-5-fluoropirimidina y (7R,9R)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina (Preparación 10). p.f. ( HCI) 232.5-234X. 3C NMR (base, CDCI3): d 24,8, 25,1, 33,8, 44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61 ,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 145,0, 145,3, 149,9, 153,1 , 155,4, 155,5, 158,69, 158,74. HRMS calculado para C?gH22F2N40: 360,1762; encontrado: 360,1755.

EJEMPLO 23 (7RS.9aSR)-7-(4-fluorofenox¡)met¡l-2-(ciano~4-fluorofenin-2.3.4.6.7.8.9.9a- octahidro-1 H-piridori ,2-alpirazina Se calentó a 100X durante 16 horas una mezcla de 1 ,05 g (6,17 milimoles) de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Patente de los Estados Unidos 5 326 874) y 1 ,29 g (9,25 milimoles) de 2,5-d?fluorobenzon?t?lo en 20 ml de DMSO La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCl 1M, se lavó con éter (3x), se hizo básica con hidróxido amónico concentrado reunidas se lavaron con agua (3x), se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron La purificación por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) sobre gel de sílice con cloroformo metanol 90 10 dio 0,51 g de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(2-c?ano-4-fluorofen?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na Una solución de 0,51 g (1 ,8 mihmoles) de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(2-c?ano-4-fluorofen?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1H-p??do[1,2- a]p?raz?na, 0,555 g (2,12 milimoles) de azodicarboxilato de dietilo y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas La mezcla se diluyó con éter y se añadió HCl 1 M hasta formar un residuo gomoso Se separaron las capas y la capa acuosa se lavó con éter (3x) La capa acuosa se combinó con el residuo gomoso y se disolvió en una mezcla de acetato de etilo e hidróxido amónico al 10%, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2x) Se evaporaron las capas orgánicas y el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con NaOH 1 M (3x), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó El producto se disolvió en etanol absoluto, se filtró y se evaporó dando 0,21 g del compuesto del epígrafe p f ( HCl) 235-240X HRMS calculado para C22H23F2N3O 383,1809, encontrado 383,1796 EJEMPLO 24 (7R.9aS)-7-(4-fluorofenox¡)met¡l-2 2-arnino-4-fluorofen¡l?-2.3.4.6.7.8,9.9a- octahidro-1 H-piridoM ,2-alpirazina Se calentó a 95X durante 16 horas una solución de 4,38 g (25,8 milimoles) de (7R,9aS)-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,99a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, 4,19 ml (38,7 milimoles) de 2,5-d?fluoron?trobenceno y 5,46 g (51 ,5 milimoles) de carbonato sódico en 25 ml de DMSO La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCl 1M y se lavó con éter etílico (3x) La capa acuosa se hizo básica con hidróxido amónico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3x) Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (3x), se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con cloroformo metanol 90 10 dió 6,19 g (78%) de (7R,9aS)-7-h?drox?met?l-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na Una solución de 3,0 g (9,7 milimoles) de (7R,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(4-fluoro-2-n?trofen?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na en 50 ml de metanol y 50 ml de THF se trató con 0,30, g de 10% de Pd/C y se trató en un aparato Para durante 1 ,5 horas a una presión de 2,1 kg/cm2 de hidrógeno El catalizador se separó por filtración y la solución roja se concentro dando 2,65 g (98%) de (7R,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(2-am?no-4-fluorofen?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na Una solución de 4,12 g (14,8 milimoles) de (7R,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(2-am?no-4-fluorofen?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na,2,48 g (22,2 mihmoles) de 4-fluorofenol y 4,65 g (17,7 mi moles) de t?fenilfosfina en 225 ml de THF se trató con 2,79 ml (17,7 mi moles) de azodicarboxilato de dietilo y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo éter etílico 1 1 y la solución se trató con HCI(g) en éter hasta que cesó la precipitación La mezcla se filtró y el sólido se lavó repetidas veces con acetato de etilo El sólido se disolvió en una mezcla de cloroformo e hidróxido sódico 1M, se separaron las capas y la fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporo La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo hexano 6040 dió 1 ,69 g (30%) del compuesto del epígrafe p f ( HCl) 144-149X HRMS calculado para C21 H25F2N3O 373,1966, encontrado 373,1958 EJEMPLO 25 (7RS,9aSR)-7-(4-f?Uorofenoxi?metil?-2-(4-fluorofenil?-2,3.4,6.7,8,9,9a- octahidro-1 H-piridoH .2-alpirazina Una solución de 1 ,53 g (4,10 milimoles) de (7R,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(2-am?no-4-fluorofen?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Ejemplo 24) en 160 ml de THF se añadió en un período de 2 horas a una solución de 1 ,21 ml (9,02 milimoles) de nitnlo de isoamilo al 97% en 100 ml de THF Después de haber completado la adición, la solución se calentó a reflujo durante 4 días Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con hidróxido sódico 1M (3x) La fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo hexano 50 50 dió 0,75 g (52%) de un sólido amarillo p f ( HCl) 221-223X HRMS calculado para C-2I H24F2N2O 358,1857, encontrado 358,1875 EJEMPLO 26 (7r.9As)-7-fenoximetil-2-fenil-2.3.4.?.7.8.9.9a-octahidro-1H-pirido?.2- alpirazina Se calentó a 95X durante 16 horas una mezcla de 0,500 g (1,89 mihmoles) de (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l-3,4,5,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 8), 0,400 g (2,84 milimoles) de 4-fluoronitrobenceno y 0,401 g (3,78 milimoles) de carbonato sódico en 15 ml de DMSO La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCl 1 M, se lavó con éter etílico (3x), se basificó con hidróxido amónico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3x) Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron dando 0,614 g de (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l-2-(4-n?tro-fen?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na Una mezcla de 0,600 g (1 ,56 milimoles de (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l-2-(4-n?trofen?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na y 90 mg de 10% de Pd/C en 25 ml de THF se colocó en un hidrogenador Para a 2,1 kg/cm2 durante 4 horas El catalizador se separó por filtración a través de Celite y el filtrado se evaporó dando 0,45 g (82%) de (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l-2-(4-am?nofen?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na Una solución de 0,400 g (1 ,13 milimoles) de (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l-2-(4-am?nofen?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na en 20 ml de THF se añadió gota a gota a una solución de 0,33 ml (2,48 mi moles) de nitrito de isoamilo en 15 ml de THF Después de haber completado la adición, la solución se mantuvo a reflujo durante 24 horas El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con hidróxido sódico 1 M (3x), se lavó con salmuera (1x), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo dió 0,060 g (16%) del compuesto del epígrafe p f ( HCl) 247-252X HRMS calculado para C21 H25FN2O 340,1951 , encontrado 340,1989 EJEMPLO 27 (7RS.9aSRH4-fluorofenox¡)met¡l-2 6-metoxip¡r¡d¡n-2-il)-2.3.4.6.7.8.9.9a- octahidro-1 H-piridoH,2-alpirazina De acuerdo con el procedimiento reseñado por Wynberg (J Org Chem , 1993, 58, 5 101 ), una solución de 0,50 g (2,9 mi moles) de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-oc-tah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na racémica en 10 ml de THF seco, a 0X, se trató con 2,59 ml (6,5 milimoles) de n-butil- tio (2,5M en hexano) La mezcla se mantuvo a 0X durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron 0,39 ml (2,94 milimoles) de 2,6-d?metox?p??d?na y la solución se mantuvo a reflujo durante 16 horas Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre HCl 1 M y se lavó con tolueno (3x) La capa acuosa se basificó con NaOH 1 M y se extrajo con tolueno (1x) y acetato de etilo (1x) Las capas orgánicas reunidas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron dando un aceite amarillo La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con cloroformo metanol 9 1 dió 0,304 g (37%) de (7RS,9aSR-h?drox?met?l(6-metox?p?r?d?n-2-?l)-2,3,4,-6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una solución de 0,30 g (1 ,1 mi moles) de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(6-metox?p??d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na,0,182 g (1 ,62 milimoles) de 4-fluorofenol, 0,340 g (1 ,30 milimoles) de tnfenilfosfina y 0,205 g (1 ,30 mihmoles) de azodicarboxilato de dietilo en 20 ml de THF El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en éter y se extrajo con HCl 1 M (2x) Las capas orgánicas reunidas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo hexano 5050 dió 0,300 g (75%) de cristales amarillos p f ( HCl) 228-230X HRMS calculado para C2? H-26FN302 371 ,2009, encontrado 371 ,2001 EJEMPLO 28 (7RS.9aSR)-7-(4-fluorofenoxi)met¡l-2.3.4.6.7.8.9.9a-octartidro-2-<5- fluorop¡ridin-2-il)-1 H-piridoM ,2-alpirazina De acuerdo con el procedimiento reseñado por Schwartz (J Am Chem Soc , 1986, 108, 2445), una solución de 0,300 g (0,714 milimoles) de (7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenox?)-met?l-(5-bromop??d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Ejemplo 16) en 6,5 ml de THF hexano éter etílico 4 1 1 , bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió a -100X Se añadió gota a gota n-butil-litio (0,57 ml, 2,5M en hexano) y se agitó la mezcla durante 15 minutos Se añadió N-fluorodibencenosulfonamida (0,34 g, 1 ,07 milimoles) en éter etílico, la solución se agitó durante 20 minutos y después se dejo que se calentara a temperatura ambiente en 20 horas Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x), se seco (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo hexano 50:50 dió 0,038 g (15%) del compuesto del epígrafe, p.f. ( HCl) 214-215X. HRMS calculado para C20H23F2N3O: 359,1809; encontrado 359,1795.

EJEMPLO 29 t7RS.9aSRl-7-fe?ox¡metil-2- (2-clorop¡rid¡min-4-in-2.3.4.6.7,8.9.9a- octahidro-1 H-piri-do f1 ,2-alpirazina Se combinaron de acuerdo con la Preparación 3 una mezcla de (7RS,9aSR)-7-hidrox¡metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah¡dro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina (Patente de los Estados Unidos 5.326.874) y 2,4,diclorop¡rimidina. El producto de esta reacción se acopló con fenol, de acuerdo con el Ejemplo 1 , dando el compuesto del epígrafe, p.f. ( HCI) 227-233X (se descompone). HRMS calculado para C19H23CIN4O: 358,1560; encontrado: 358, 1560.

EJEMPLO 30 (7RS.9aSR)-7-fenoximetil-2.(piraz¡n-2-¡n-2.3.4.6.7.8.9.9a-octahidro-1H- pir¡dof1,2-alpirazina De acuerdo con la Preparación 3, se combinaron una mezcla de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina (Patente de los Estados Unidos 5.326.874) y 2-cloropirazina. El producto de esta reacción se acopló con fenol, de acuerdo con el Ejemplo 1 , dando el compuesto del epígrafe, p.f. ( HCl) 217-219X. HRMS calculado para C 9H24N4O: 324,1945; encontrad: 324,1981.

EJEMPLO 31 (7RS.9aSR)-7-fenoximet¡l-2-<6-cloropira-zin-2-il)-2.3.4.6.7,8,9,9a- octahidro-1 H-pirido? ,2-alpirazina Se combinaron de acuerdo con la Preparación 3 una mezcla de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (Patente de los Estados Unidos número 5 326 874) y 2,6-d?clorop?raz?na El producto de esta reacción se acopló con fenol, de acuerdo con el Ejemplo 1 , dando el compuesto del epígrafe p f ( HCl) 247X (se descompone) HRMS calculado para C19H23CIN-4O 358,1560, encontrado 358,1602 EJEMPLO 32 (7RS.9aSR)-7-(4-fluorofenox¡)metil-2(6-clorop¡r¡dazin-3-il)-2.3.4.6.7.8.9.9a- 1 H-piridof 1 ,2-alpirazina Se combinaron de acuerdo con la Preparación 3 una mezcla de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Patente de los Estados Unidos número 5 326874) y 3,6-d?clorop??daz?na El producto de esta reacción se acopló con 4-fluorofenol de acuerdo con el Ejemplo 1 dando el compuesto del epígrafe p f ( HCl) 255X (se descompone) HRMS calculado para C-19H22CIFN4O 376,1461 , encontrado 376,1458 EJEMPLO 33 (7RS.9aSR)-7-fenoximetil-2-(6-cloropir¡daz¡n-3-il?-2.3.4.6.7.?.9.9a- octahidro-1 H-piridoM ,2-alpirazina Se combinaron de acuerdo con la Preparación 3 una mezcla de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-optah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Patente de los Estados Unidos 5 326 874) y 3,6-d?clorop?r?daz?na El producto de esta reacción se acopló con fenol, de acuerdo con el Ejemplo 1 , dando el compuesto del epígrafe p f ( HCl) >265X (se descompone) HRMS calculado para C19H23CIN4O 358,1555, encontrado 358,1550 EJEMPLO 34 (7RS.9aSR)-7-fenox¡met¡l-2-(p¡rim¡-d¡n-4-¡l)-2.3.4.6.7.8.9.9a-octah¡dro-1 H- piridoM ,2-alpirazina Una mezcla de 0,110 g (0,307 mi moles) de (7RS,9aSR)-7-fenox?met?l-2-(2-clorop?r?m?d?n-4-?i)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (Ejemplo 29), 20 mg de 10% de Pd/C y vanas gotas de ácido clorhídrico concentrado en 30 ml de etanol se agitó durante 6 horas bajo una presión de 3,5 kg cm2 de gas hidrógeno, a temperatura ambiente Se filtró la mezcla a través de Celite y se evaporó el filtrado EL residuo se basificó con hidróxido amónico concentrado, se extrajo con cloroformo, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un gradiente del disolvente de 100% de cloroformo a cloroformo metanol 95 5 dió 0,20 g (20%) del compuesto del epígrafe p f ( HCl) >265X (se descompone) HRMS calculado para C19H24N4O 324,1945, encontrado 324,1970 EJEMPLO 35 (7RS.9aSR)-7-(4-fluorofenox¡?met¡l-2-(pi-ridazin-3-iH-2.3.4.6.7.8.9.9a- octah¡dro-1H-pirido| .2al-p¡raz¡na Una mezcla de 0,150 g (0,363 milimoles) de (7RS,9aSR)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(6-clorop¡ridaz¡n-3-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah¡dro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina (Ejemplo 32), 0,10 ml (0,72 milimoles) de trietilamina y 20 mg de 10% de Pd/C en 10 ml de etanol se agitó durante 18 horas bajo una presión de 3,5 kg/cm2 de hidrógeno. Se filtró la mezcla a través de Celite y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con agua, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando el compuesto del epígrafe, p.f. ( HCl) 246-250X. HRMS calculado para C19H24N4O: 342,1851 ; encontrado: 342,1826.

EJEMPLO 36 (7R,9aS)-7-(3,5-Difluorofenoxi)metil-2-(6-cloropiridazin-3-il)- 2.3,4,6,7,8,9.9a-octahidro-1 H-piridori.2-a1pirazina Se acopló de acuerdo con la Preparación 9 una mezcla de (7R,9aS)-N-BOC-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a] pirazina (WO 93/25552) y 3,5-difluorofenol, seguido de desprotección del grupo N-BOC. El producto de esta reacción se acopló con 3,6-dicloropiridazina, de acuerdo con la preparación 3, dando el compuesto del epígrafe, p.f. ( HCI) 254-259X. 3C NMR (base, CDCI3): d 26,7, 28,9, 36,1 , 45,1 , 50,4, 54,3, 58,4, 60,3, 71 ,4, 96,3, 95,0, 98,4, 115,2, 128,8, 146,8, 158,8.

EJEMPLO 37 (7R.9aS>-7-Fenoximet¡l-2-(6-clorop¡r¡din-3-in-2.3.4.6.7.8.9.9a-octah¡dro- 1 H-piridoM ,2-al pirazina Se acopló de acuerdo con la Preparación 9 una mezcla de (7R,9aS)-N-BOC-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina (WO 93/25552) y 3,5-difluorofenol, seguido de desprotección del grupo N-BOC. El producto de esta reacción se acopló con 2,5-dicloropiridina, de acuerdo con la Preparación 11 , dando el compuesto del epígrafe, p.f. ( HCl) 260-261 X. HRMS calculado para C2?H2CIF2N30: 393,1419; encontrado: 393,1410.

EJEMPLO 38 3-f7R.9aS)-2-HETERQARIL?-2,3.4.6,7,8,9.9a-octahidro-1 H-pirido f1.2-a1- pirazin-7-ilmetill-3H-benzoxazol-2-ona De acuerdo con la Preparación 5, se sintetizaron compuestos de la fórmula anterior a partir de 3-[(7R,9aS)-2,3, 4,6,7, 8,9,9a)-octahidro-1 H-pirido [1 ,2-a]piraz¡n-7-ilmetil]-3H-benzoxazol-2-ona (Preparación 12) y el cloruro de heteroarilo apropiado. La purificación se realizó generalmente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo y hexano o mezclas de cloroformo y metanol como disolvente eluyente. El sustituyente en la posición 2, punto de fusión de monohidrocloruro y datos del espectro de masas de alta resolución se indican a continuación.

EJEMPLO 38a 2-(p¡rim¡din-2-ilo). p.f. 165-167X. HRMS calculado para C20H23N5O2: 365,1852; encontrado 365,1850.

EJEMPLO 38b 2-(5-fluoropirimidin-2-ilo). p.f. 170-171 X. HRMS calculado para C20H22FN5O2: 383,1758; encontrado: 383,1809.

EJEMPLO 38 c 2-(6-cloropi?daz¡n-3-ilo). p.f. 176X (se descompone). HRMS calculado para C20H22CIN5O2: 399,1457; encontrado:399,1519.

EJEMPLO 39 3-f(7R-9aS)-2-(5-clorop¡rid¡n-2-iH-2.3.4.6.7.8.9.9a-octah¡dro-1 H-pirido \? .2- alpirazin-7-ilmetill-3H-benzoxazol-2-ona El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con la Preparación 1 a partir de 3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1H-p??do[1 ,2-a]p?raz?n-7-?lmet?l]-3H-benzoxazol-2-ona (Preparación 12) y 2,5,-dicloropi?dina p f ( HCl) 247-248X HRMS calculado para C20H22CI 5O2 398,1510, encontrado 398,1484 EJEMPLO 40 (7RS,9aSR)-7^5-fluoroindol-1-il-met¡l)-2-(p¡rimidin-2-il)-2.3.4.6.7.8.9.9A- octahidro-1 H-pi-r¡dof1 ,2-alpirazina El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 9 a partir de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(p??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 3) y 5-fluoro?ndol p f ( HCl) 70-72X HRMS calculado para MH+ C21 H25FN5 366,2094, encontrado 366,2104 EJEMPLO 41 (7RS.9aSR)-7 4-fluorofe?ilsulfan¡l)-metil-2 pirim¡din-2-il)-2.3.4.6.7,8.9.9a- El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 a partir de (7RS,9aSR)-7-hidroximetil-2-(2-pir¡m¡din-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina (Preparación 3) y 4-fluorotiofenol. p.f. ( HCI) 99-101X. HRMS calculado para C19H23FN4S: 58,1627; encontrado: 358,1683.

EJEMPLO 42 (7RS.9aSR)-7-(4-fluorofen¡lsulfonin-met¡l-2-(pirim¡d¡n-2-in-2.3.4.6.7.8,9.9a- octahidro-1 H-piridoM ,2-alpirazina Se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas una solución de 0,50 g (1 ,40 milimoles) de (7RS,9aSR)-7-(4-fIuorofen?lsulfan?l)met?l-2-(p?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oc- tah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Ejemplo 41) y 1,13 g (5,59 mi moles) de ácido 3-cloroperbenzo?co en 30 ml de cloroformo La solución se repartió con hidróxido sódico 1 M, se separaron las capas y la fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con cloroformo metanol 67 33 dio 0,18 g (33%) del compuesto del epígrafe p f ( HCl) 155-157X HRMS calculado para C19H23FN4O2S 390,1526, encontrado 390,1483 EJEMPLO 43 (7R.aS)-7-(5-fluoro¡ndol-1-ihmet¡l-2-(5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2-il>-2.3.4.6.7.8.9,9a- octahidro-1 hpiridori ,2-alpirizina Una solución de 6,0 g (22 milimoles) de (7R,9aS)-2-BOC-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1,2-a]- pi?zina (WO 93/2552) y 3,41 ml (24,4 milimoles) de t?etilamina en 225 ml de cloruro de metileno seco se enfrió a OX y se trató con 1 ,80 ml (23,3 milimoles) de cloruro de metanosulfonilo en 75 ml de cloruro de metileno Después de agitar durante 1 hora, se añadió agua y se ajusto el pH a 12 con hidróxido sódico al 15% sE separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno La fase orgánica reunida se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 7,73 g (100%) de (7R,9aS)-2-BOC-7-(metanosulfon?lox?)-met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?rz?na Una solución de 8,41 g (62 milimoles) de 5-fluoro?ndol en 250 ml de DMF se trató con 2,46 g (62 milimoles) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 50X durante 1 ,5 horas Se cortó tmperalmente el calentamiento, se añadieron 7,73 g (22,2 milimoles) de (7R,9aS)-2-BOC-7-(metanosulfon?lox?)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p??z?na en 250 ml de DMF y se agitó la mezcla a 100X durante 2 horas La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyo con agua, se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 6M y se lavó con acetato de etilo La fase acuosa se basificó a pH 12 con hidróxido amónico concentrado y se extrajo con actato de etilo (3x) La fase orgánica reunida se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo dió 3,09 g (36%) de (7R,9aS)-2-BOC-7-(5-fluoro?ndol-1-?l)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p??z?na Una solución de 3,0 g (7,75 mi moles) de (7R,9aS)-2-BOC-7-(5-fluoro?ndol-1-?l)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na en 200 ml de ácido t?fluoroacético agua 70 30 se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora La mezcla se concentró m vacuo, se basificó con hidróxido sódico al 15% y se extrajo con acetato de etilo (2x) Las fases orgánicas reunidas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron dando 2,0 g (90%) de (7R,9aS)-7-(5-fluoro?ndol-1-?l)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-oc- tahidro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na Una mezcla de 2,20 g (7,67 milimoles) de (7R,9aS)-7-(5-fluoro?ndol-1-?l)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?- ?do[1 ,2-a]p?raz?na, 1 ,02 g (7,67 mi moles) de 2-cloro-5-fluorop?r?m?d?na y 1 ,95 g (18,4 milimoles) de carbonato sódico en 100 ml de agua se agitó a 95X durante 72 horas La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con cloroformo (3x) y la fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico), se filtro y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo hexano 50 50 dió 1 ,17 g (40%) del compuesto del epígrafe p f ( HCl) 180-182X HRMS calculado para C21 H23F2 5 383,1922, encontrado 383,1924 EJEMPLO 44 1 -f(7R-9aS)-2-(pirimidin-2-¡l)-2.3.4.6.7.8.9.9a-octahidro-1 H-piridof 1.2- alp¡razin-7-il-meti?-1.3-dih¡droindol-2-ona Una solución de 6,0 g (22 mihmoles) de (7R,9aS)-2-BOC-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (WO 93/25552) y 3,41 ml (24,4 milimoles) de t?etilamina en 225 ml de cloruro de metileno seco se enfrió a 0X y se trató con 1 ,80 ml (23,3 milimoles) de cloruro de metanosulfonilo en 75 ml de cloruro de metileno Después de agitar durante 1 hora, se añadió agua y se ajustó el pH a 12 con hidróxido sódico al 15% Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno La fase orgánica reunida se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 7,73 g (100%) de (7R,9aS)-2-BOC-7-(met?anosulfon?lox?)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na Una solución de 2,75 g (10,7,7 milimoles) de oxmdol en 85 ml de DMF se trató con 0,82 g (21 milimoles) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 50X durante 1 ,5 horas Se cortó temperalmente el calentamiento, se añadieron 2,56 g (7,38 milimoles) de (7R,9aS)-2-BOC-7-(metanosulfon?lox?)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na em 85 ml de DMF y se agitó la mezcla a 100X durante 2 horas La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 6M y se lavó con acetato de etilo La fase acuosa se basificó a pH 12 con hidróxido amónico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3x) La fase orgánica reunida se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo dió 0,677 g (24%) de 1-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?n-7-?lmet?l]-1 ,3-d?ch?dro?ndol-2-ona Una solución de 0,53 g (1 ,38 milimoles) de 1-[(7R,9aS)-2-BOC- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?ndo[1 ,2-a]p?raz?n-7-?lmet?l]-1 ,3-d?h?dro?ndol-2-ona en 10 ml de cloroformo se trató con un exceso de HCI(g) en éter y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora Se evaporó el disolvente dando 0,49 g (100%) de dihidrocloruro de 1-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?n-7-?lmet?l]-1 ,3-d?h?dro?ndol-2-ona Una mezcla de 0,49 g (1 ,38 milimoles) de dihidrocloruro de 1 -[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-ocah?dro-1 H-pi?do [1 ,2-a]p?- raz?n-7-?lmet?l]-1 ,3-d?h?dro?ndol-2-ona, 0,157 g (1 ,37 milimoles) de 2-clorop??m?d?na y 0,64 g (6,02 milimoles) de carbonato sódico en 20 ml de agua se agitó a 95X durante 16 horas La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con cloroformo (3x) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con actato de tilo metanol 955 dió 0,181 g (30%) del compuesto del epígrafe p f ( HCl) 174-176X HRMS calculado para C22H31 N3O3 363 2'59, ENCONTRADO 363,2032 EJEMPLO 45 (7RS.9aS)-7-fenox¡-2-(p¡rimidin-2-¡ul)-2.3.4.6.7.8.9.9a-octahidro-1H- piridol .2-alpirazina Se mantuvo a reflujo durante 21 horas una solución de 0,600 g (3,03 milimoles) de (9aSR)-7-(et?lenod?ox?)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (F Compernolle, M A Slaeh, S Toppet y G Hoornaert, J Org Chem , 1991, 56, 5 192-5 196), 0,35 g (3,0 mihmoles) de carbonato sódico en 6 ml de agua La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con cloruro de metileno (3x) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron La purificación por filtración a través de un tapón de 30 g de gel de sílice con acetato de etilo etanol 95 5 dió 0,624 g (75%) de (9aSR)-7-(et?lenod?ox?)-2-(p?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?-r?do[1 ,2-a]p?raz?na p f (base) 121-122X Análisis calculado para C-14H20N4O2 C 60,85, H 7,29, N 20,27, encontrado C 60,84, H 7,26, N 20,42 Una solución de 0,60 g (2,2 mihmoles) de (9aSR)-7-(et?lenod?ox?)-2-(p??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?r?m?d?na se disolvió en 8 ml de HCl 6M y se mantuvo a reflujo durante 3 horas La solución se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se mezzcló con carbonato potásico acuoso, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2x) Las fases orgánicas reunidas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron La filtración a través de un tapón de gel de sílice con acetato de etilo etanol 95 5 dió 0,205 g (41 %) del 6-cetodenvado El 7-cetode?vado se disolvió en 10 ml de metanol y se trató con 0,33 g (0,88 milimoles) de borohidruro sódico al 10% sobre alúmina Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se filtró y se evaporó danto 0,156 g (75%) del 7-h?drox?de?vado bruto El 7-h?drox?de?vado bruto, 0,094 g (1 ,0 milimol) de fenol y 0,209 g (0,799 milimoles) de t?fenilfosfma se disolvieron en 1 ,4 ml de azodicarboxilato de dietilo y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas La mezcla se diluyó con éter etílico y se extrajo con HCl 0,1 M (3 veces), y las fases acuosas reunidas se lavaron con éter etílico (2x), se basificaron con hidróxido amónico concentrado y se extrajeron con acetato de etilo (3x) Las capas de acetato de etilo reunidas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo hexano 50 50 dio 0,036 g (17%) del compuesto del epígrafe p f (base) 147-148X HRMS calculado para Ci8H22N4? 310,1794, encontrado 310,1819 EJEMPLO 46 (4-Fluorotfen¡l-r(7RS.9aSR)-2-(pirimidin-2-¡H-2.3.4.6.7.8.9.9a-octah¡dro-lH- piridoH .2-a1pirazin-7-¡?metanol Un matraz de 3 bocas, secado al fuego, se conectó a un separador decolorante y se cargó con 20 ml de cloruro de metileno y 0,77 ml (1 ,1 milimoles) de cloruro de oxalilo La solución se enfrió a -78X y se añadió gota a gota DMSO anhidro (1 ,38 ml, 1 ,93 milimoles) a una velocidad que mantuvo la temperatura inferior a, o por debajo de, -50X Se añadió una solución de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(p??m?d?n-2-?l)-2, 3,4,6,7,8,9,99-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (2,5 g, 9,1 milimoles) en cloruro de metileno, seguido de la adición lenta de 5,m2 ml (37 milimoles) de t?etilamina Después de calentar a temperatura ambiente, se añadieron 40 ml de agua, se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (4x) Las fases programadas reunidas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron dando 2,24 (90%) de aldehido 13C NMR (CDCl3 d 24,0, 28,5, 43,5, 48,8, 49,0, 55,4, 54,7, 60,3, 109,9,157,7, 161 ,3, 202,3 HRMS calculado para C-|3H-|8 4? 246,1481 , encontrado 246,1484 Una solución del aldehido bruto (0,44 g, 1 ,6 milimoles) en 45 ml de THF seco se enfrió a -10X y se trató con 8,8 ml (18 milimoles, 2M en THF) de bromuro de 4-fluorofemlmagnes?o Se dejó que la solución se calentara a temperatura ambiente y se añadieron cuidadosamente 10 ml de agua helada seguido de 100 ml de cloruro amónico saturado La fase acuosa se extrajo con éter etílico (1x), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con cloruro de metileno.metanol hidróxido amónico concentrado 12 1 0,04 dio 0,037 g (67%) del compuesto del epígrafe 13C NMR (CDCI3 d 26,1 , 28,8 43,2, 43,3, 46,1 , 48,8, 54,8, 57,8, 58,0, 60,9, 76,4, 109,9, 115,09, 115,38, 127,98, 128,09, 138,7, 157 7 160,6, 161 ,4, 163,4 HRMS calculado para C19H24FN40 (MH+) 343,1934, encontrado 343,1938 EJEMPLO 47 (4-fLUORO)fen¡l-r(7SR.9aSR)-2-(p¡r¡m¡d¡n-2-il)-2.3.4.6,7.8.9.9a-octah¡dro- 1H-pirido?.2-alpirazin-7-illmetanol El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el Ejemplo 46 partiendo de (7SR, 9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(p??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na HRMS calculado para C-|gH24F 4? (NH+) 343,1934, encontrado 343,1934 EJEMPLO 48 (+?-trans-4-Fluorofenil-2-(pir¡m¡d¡n-2-¡l)-2.3.4.6.7.8.9.9a-octahidro-1H- piridori.2-alpirazin-7-il)-metanona El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con la etapa de oxidación con cloruro de oxa lo/DMSO del Ejemplo 1 , partiendo de (+)-trans-4-fluorofen?l-2-(p?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?n-7-?l)-me- tanol (Ejemplo 46) 13c NMR (CDCI3) d 27,3, 28,3, 48,6, 54,1 , 56,7, 59,9, 110,1, 115,77, 116,05, 131 ,20, 131,32, 132,4, 158,0, 161 ,1, 163,4, 166,7 HRMS calculado para C19H21 FN4O 340,1699, encontrado 340,1539 EJEMPLO 49 (7S.9aS -(4-Fluorofenoxi)me.il-2-<5-fluoropirimid¡n-2-¡l)-2.3.4.6.7.8.9.9a- octahidro-1H-piridori-2a1pirazina Una solución de 0,82 g (3,08 mihmoles) de (7S,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??rdo[1 ,2-a]p?rz?na (Preparación 13) 0,52 g (4,62 milimoles) de 4-fluorofenol y 0,97 g (3,70 milimoles) de t?fenilfosfina en THF seco se trató con 0,64 g (3,70 milimoles) de azodicarboxilato de dietilo y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo éter etílico 50 50 y se trató con HCI(g) hasta que cesó la precipitación El sólido se recogió por filtración y se disolvió en cloroformo, se añadió hidróxido sódico 1 M y se separaron las capas La capa orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con hexano acetato de etilo dió 0,49 g (44%) del compuesto del epígrafe p f ( HCl) 225-228X 3C NMR (base, CDCI3) d 24,8, 25,2, 33,8, 44,3, 49,7, 54,6, 61 ,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 144,97, 145,26, 149,85, 153,15, 155,42, 155,54, 158,69, 15874 HRMS calculado para C19H22F2 4O 350,1762, encontrado 360,1752 EJEMPLO 50 (7rs.9aSr)-7-(5-Fluoro-1H-indol-3-¡nmetil-2-(p¡rimidin-2-ih-2.3.4.6.7.8.9.9a- octahidro-1H-p¡rido?.2-alpirazina Una solución de 2,22 g (8,1 milimoles) de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(2-p??m?d?n?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 3) y t?etilamina (1 ,34 ml, 9,7 milimoles) en 15 ml de cloruro de metileno se enfnó a 0X y se trató con una solución de 0,4 ml (8,3 milimoles) de cloruro de metanosulfomlo en 7 ml de cloruro de metileno La solución se agitó a 0X durante 1 hora y después se dejó que se calentara a temperatura ambiente Se añadió agua (30 ml) y se ajustó el pH a 9,5 con hidróxido sódico 2M Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (30 ml) La fase orgánica reunida se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporó dando 2,05 g (78%) de mesilato Un matraz secado al fuego se cargó con 0,2 g (1 ,5 milimoles) de 5-fluoro?ndol, 8 ml de benceno y 0,49 ml (1 ,5 mi moles) de bromuro de etilmagnesio (3M en THF) Agitando vigorosamente, se añadió el mesilato anterior (0,53 g, 1,6 mi moies) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas Se añadieron agua (15 ml), acetato de etilo (10 ml) y bicarbonato sódico saturado y se separaron las capas La fase orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporó Una purificación inicial por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo metanol 95 5 seguida de una segunda cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo hexano metanol 30 702, dió 80 mg del compuesto del epígrafe 3c NMR (CDCI3) d 29,5, 30,2, 30,8, 37,1 , 43,6, 49,1, 54,8, 60,9, 103,8, 104,1 , 109,0, 109,4, 109,8, 110,7, 110,9, 114,4, 114,5, 123,7, 132,8, 156,1 , 157,7, 159,2, 161 ,5 HRMS calculado para C21 H24FN5 365,20111 , encontrado 365, 1985 EJEMPLO 51 (7RS,9sSR)-7-<5-Fluoro-1-metil-1H-¡ndol-3-inmetil-2 p¡r¡mid¡n-2-il)- 2.3.4.6.7.8.9.9a-octahidro-1 H-piridoM ,2-alpirazina Un matraz secado al fuego se cargó con 0,103 g (0,28 mi moles de (7RS,9aSR)-7-(5-fluoro-1 H-?ndol-3-?l)met?l-2-(p??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Ejemplo 50), DMF anhidra (1ml) y 12 mg (0,30 milimoles) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) La suspensión se trató con 0,019 ml (0,31 miiimoles) de yoduro de metilo y la mezcla se calentó a 50X durante 16 horas La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró m vacuo, se diluyó con cloruro de metileno (25 ml) y agua (25 ml) y se separaron las capas La fase orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporo a unresiduo sólido El sólido se lavó con acetato de etilo (2x) y se evaporó el acetato de etilo dando 50 mg del compuesto del epígrafe 1 H NMR (CDCI3) d 1 ,00-1 ,31 (m, 3H), 1 ,64-2,23 (m, 6H), 2,54-3,1 (m, 5H), 3,69 (2, 3H), 4,51-4,56 (m, 2H), 6,43 (dd, J = 1Hz, 1 H), 6,83 (2, 1 H), 6,93 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 8,27 (d, J = 1Hz, 2H) TLC Rf 0,81 (cloruro de metileno metanol hidróxido amónico 90 10 1 ) (7RS.9aSR?-7 5-Cloro- y 6-cloro-2-metilbenzo¡midazol-1-il)metil-2- (pirimidin-2-il)-2.3,4.6,7.8,9,9a-octahidro-1 H-piridori.2-alpirazina Una solución de 2,2 g (8,1 mi moles) de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(p??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 3) y t?etilamina (1 ,34 ml, 9,7 mihmoles) en 15 mil de cloruro de metileno se enfrió a OX y se trató con una solución de 0,64 ml (8,3 mi moles) de cloruro de metanosulfomlo en 7 ml de cloruro de metileno La solución se agitó a OX durante 1 hora y después se dejó que se calentara a temperatura ambiente Se añadió agua (30 ml) y se ajustó el pH a 9,5 con hidróxido sódico 2M Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (30 ml) La fase orgánica reunida se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporó dando 2,05 g (78%) de mesilato Un matraz secado al fuero se cargó con 0,11 g (0,67 milimoles) de 5-cloror-2-met?lbenc?m?dazol, 3 ml de DMF seca y 29 mg (0,74 mihmoles) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) La solución se calentó a 50X durante 30 minutos y después se enfrió a tempepratura ambiente Se añadió el mesilato anterior C(0,30 g, 0,61 milimoles) y se calentó la mezcla a 100X durante 16 horas La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró m vacuo Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml), se separaron las capas y la fase orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo dió 130 mg de una mezcla de los compuestos del epígrafe "? NMR (CDCI3) d 1 ,2 (m, 2H), 1 ,9 (m, 5H), 2,2 (m, 2H, 2,5 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,95 (m, 1 H), 3,85(m, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 1 Hz, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 8,25 (d, J = 1 Hz, 2H) TLC Rf 0,32 (cloruro de metileno metanol 90 10) HRMS calculado para C21 H25CIN6 396,1829, ENCONTRADO 396,1809 EJEMPLO 53 1-(4-Fluorofenil?-r(7RS.9aSR)-2-(pirimidin-2-in-2.3.4,6.7,8,9,9a-octahidro- 1 H-piridori.2-alpirazin-7-illetanol Una solución de 2,2 g (8,1 milimoles) de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2-(p??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1,2-a]p?raz?na y 1 ,3 ml (9,7 mi moles) de t?etilamma en 15 ml de cloruro de metileno, a 0°C, se trató con una solución de 0,64 ml (8,3 milimoles) de cloruro de metanosulfonilo en 7 ml de cloruro de metileno, y la solución se agitó durante 1 hora Se añadió agua (30 ml) y se ajustó el pH a 9,5 con hidróxido sódico 2M Se separaron las capas, se extajo la fase acuosa con cloruro de metileno (30 ml) y la fase orgánica reunida se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporó dando 2,05 g (78%) de mesilato Se disolvió el mesilato anterior (2,05 g, 6 milimoles) en 50 ml de DMF seca, se añadieron 0,31 g (6 mihmoles) de cianuro sódico y se calentó la mezcla a 110X, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 16 horas Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se añadió 1 ml de solución asaturada de carbonato sódico se separó el disolvente m vacuo, se recogió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml) y se separaron las capas La fase orgánica se lavó con carbonato sódico saturado (2x), se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporó danto 1 ,4 g (91%) de nitrito HRMS calculado para C14H19N5 257,1640, encontrado 257,1630 Un matraz secado al fuego, que contenía 0,350 g (1 ,36 milimoles) del nit?lo anterior, se cargó con 1 ,8 ml (1 ,8 milimoles) de hidruro dnsobutilalumino 1 M La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después a 50X durante 1 hora La reacción se enfrió a temperatua ambiente y se añadió lentamente ácido clorhídrico 2M hasta que cesó el desprendimiento de gas Se ajustó el pH a 8 con hidróxido sódico 2M y la mezcla se diluyó con 50 ml de éter etílico y 50 ml de agua Se separaron las capas y la fase orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con cloruro de 5 emtileno metanol hidróxido amónico concentrado 18 1 0,04 dió 31 mg (9%) de aldehido Un matraz secado al fuego, que contenía 30 mg (0,10 milimoles) del aldehido anterior en 1 ml de THF seco, se enfrió a -10X y se añadieron 0,075 ml (0,15 milimoles) de bromuro de 4-fluorofen?lmagnes?o (2M en THF) se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora Se añadieron agua (1 ml), cloruro amónico satuado (1 ml) y éter etílico (5 ml) y se separaon las capas La fase orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con cloruro de metileno metanol hidróxido amónico concentrado 24 1 0,04 dió 11 mg (39%) del compuesto del epígrafe 1 H NMR (CDCI3) d 0,97-1 ,05 (m, 1 H), 1 ,23-1,61 (m, 2H), 1 ,64-1 ,86 (m, 6H), 2,14-2,23 (m, 1 H), 2,54-2,78 (m, 1 H), 2,81-3,02 (m, 3H), 4,49-4,61 (m, 2H), 4,77^,71 (m, 1 H), 6,45 (t- J = 1 Hz, 1 H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 8,27 (d, J = 1 Hz, 2H) HRMS calculado para C20H25FN4O 356,2021 , encontrado 356,2009 EJEMPLO 54 1 4-Fluorofenil?-2-rf7SR.9aSR)-2-p¡r¡m¡d¡n-2-il?-2.3.4.6.7.?.9.9a-octahidro- 1 H-piridoM ,2-alpirazin-7-illetona Se calentó a 110X durante 16 horas una solución de 38,1 g (117 milimoles) de (7SR,9aSR)-7-(metanosulfon?lox?)-met?l-2-(p??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?do[1 ,2-a]p?raz?na (preparada de acuerdo con la Patente de los Estados Unidos 5 122 525) y 6,01 g (122 milimoles de cianuro sódico en 500 ml de DMF seca La mezcla se enf?ó a temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se concentró m vacuo Se añadió al residuo sólido agua (1 000 ml) y acetato de etilo (1 000 ml), se ajustó el pH a 11 y se separaron las capas La fase orgánica se lavó con agua (2x), se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporo La rec?stahzación a partir de acetato de etilo-hexaho dio 14,5 g de [(7SR,9aSR)-2-(p??- m?d?n-2-?l]aceton?tr?lo 13c NMR (CDCI3) d 19,5, 24,1 , 26,9, 31 ,3, 33,1 , 43,6, 48,9, 54,5, 109,8, 119,8, 157,7, 161 ,4 Una solución de 0,200 g (0,78 mi moles) de [(7SR,9aSR)-2-(p??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro[1 ,2-a]p?raz?n-7-?l]aceton?t?lo en 4 ml de THF seco se trató con 4,3 mg (0,03 mihmoles) de bromuro cuproso y 0,85 ml (0,85 milimoles) de bromuro de 4-fluorofen?lmagnes?o (1M en THF), y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 48 horas La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron cuidadosamente 0,75 ml de agua seguidos de 3,5 ml de ácido sulfúrico al 15% La mezcla se mantuvo a reflujo durante 24 horas La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió solución de carbonato sódico al 10% hasta que cesó el desprendimiento de gas Se añadió éter etílico (10 ml), se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con éter etílico (2 x 10 ml) Las fases orgánicas reunidas se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se evaporaron La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo.hexano metanol hidróxido amónico concentrado 1 1 0,01 0,01 dió 30 mg del compuesto del epígrafe 13c NMR (CDCI3) d 25,1 , 28,3, 29,9, 40,2, 43,7, 49,1, 54,8, 59,1 , 61 ,1 , 109,7, 115,4, 115,7, 130,8, 130,9, 134,0, 157,7, 161 ,5, 164,0, 167,4 HRMS calculado para C20H23 N4O 354,1856, encontrado 354,1847 EJEMPLO 55 (7S.9aS)-7-(fenoxi sustitu¡do)metil-2-(5-fluorop¡rimid¡n-2-il)- 2.3.4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-piridoM ,2-alpirazina Los compuestos de la fórmula anterior se prepararon conforme al Ejemplo 49 usando (7S,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 13) y el fenol adecuado La purificación se llevó a acabo generalmente con cromatografía rápida en gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como disolvente de elución SE muestran la configuración estereoquímica, el sustituyente de 7-(fenox? sust?tu?do)met?lo, punto de fusión de la sal de monoclorhidrato y datos de HRMS EJEMPLO 55a (7S,9aS)-7-(-fluoro-2-met?l-fenox?)met?lo, p f 237-243X, HRMS calculado para C2oH24F2 40 374,1913, encontrado 374,1874 EJEMPLO 55b (7S,9aS)-7-(3c?anofenox?)met?lo, p f 209-211 X, HRMS calculado para C20H23 N5O 368,1887, encontrado 368,1884 EJEMPLO 55c (7S,9aS)-7-(3-carbometox?)met?!fenox?)met?lo, p f 158-161X, HRMS calculado para C22H28FN4O3 (MH+) 415,2139, encontrado 415,2123 EJEMPLO 56 (7S.9aS)- -(fenoxi sustituido)-metil-2-(5-fluoropirimid¡n-2-il?- 2,3.4.6, 7.8.9, 9a-octahidro-1 H-piridon.2-a1pirazinas De acuerdo con el Ejemplo 8, se prepararon los siguiente compuestos a partir de (7S,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(5-fluorop??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 13) y el fenol apropiado La purificación se realizó generalmente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando mezclas de etilo y hexano o mezclas de cloroformo y metanol como eluyente La configuración estereoquímica, sustituyente 7-(fenox? sust?tu?do)met?lo, punto de fusión de la sal monohidrocloruro y datos de HRMS se indican a continuación EJEMPLO 56a (7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-tr?fluoromet?lfenox?)met?lo p f 205-206X HRMS calculado para C20H21F5N4O 428,1636, encontrado 428,1633 EJEMPLO 56b (7S,9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenox?)met?lo p f 228-230X HRMS calculado para C-|gH2i BrF2 4? 438,0867, encontrado 438,0862 EJEMPLO 56c (7S,9aS)-7-(2-carbometox?-4-fluorofenox?)met?lo p f 204-205X HRMS calculado para C21 H2 F2N O3 418,1816, encontrado 418,1836 EJEMPLO 56d (7S,9aS)-7-(3,4-d?fluorofenox?)met?lo p f 226-227X HRMS calculado para C?gH2i F3N 0 378,1667, encontrado 378,1640 EJEMPLO 56c (7S,9aS)-7-(3,5-d?fluorofenox?)met?lo p f 208-211 X HRMS calculado para Ci9H2? F3N 0 378,1667, encontrado 378,1703 EJEMPLO 56f (7S,9aS)-7-(3-t?fluorometox?fenox?)met?lo p f 180-184X HRMS calculado para C2?H23F4N40 (MH+) 427,1757, encontrado 427,1776 EJEMPLO 56q (7S,9aS)-7-(3-t?fluorometox?fenox?)met?lo p f 188-193X HRMS calculado para C20H23F N4O (MH+) 411 ,1803, encontrado 411 ,1803 EJEMPLO 56h (7S,9aS)-7-(3-metox?fenox?)met?lo p f 229-103X HRMS calculado para C20H26FN4O2 (MH+) 373,2040, encontrado 373,2051 EJEMPLO 56i (7S,9aS)-7-(4-metox?fenox?)met?lo p f 220-224X HRMS calculado para C2?H26FN4?2 (MH+) 373,2040, encontrado 373,2055 EJEMPLO 56¡ (7S,9aS)-7-(3-metox?fenox?)met?lo p f 227-229X HRMS calculado para C21 H28FN4O (MH+) 371 ,2247, encontrado 371 ,2228 EJEMPLO 56k (7S,9aS)-7-(2,4-d?fluorofenox?)met?lo p f 222-224X HRMS calculado para C19H22F2N4O (MH+) 379,1746, encontrado 379,1759 EJEMPLO 56! (7S,9aS)-7-(4-carboetox?fenox?)met?lo p f 230-232X HRMS calculado para C22H28FN O3 (MH+) 415,2145, encontrado 415,2130 EJEMPLO 56m (7S 9aS)-7-(4-bromo-2-metox?fenox)met?lo p f 214-216X HRMS calculado para C2?H25BrFN4?2 (MH+) 415,1145, encontrado 451 ,1108 EJEMPLO 56n (7S,9aS)-7-(3,4,5-t?fluorofenox?)met?lo p f 188-191 X HRMS calculado para C19H21 F4N4O (MH+) 397,1651 , encontrado 397,1667 EJEMPLO 56o (7S,9aS)-7-(3-n?otrofenox?)met?lo p f 114-119X HRMS calculado para C19H23FN5O3 (MH+) 388,1785, encontrado 388,1799 EJEMPLO 56p (7S,9aS)-7-(3-acetam?dofenox?)met?lo p f 162-165X HRMS calculado para C2i H2 FN5?2 (MH+) 400,2149, encontrado 400,2131 EJEMPLO 56q (7S,9aS)-7-(3-t?fluoromet?lfenox?)met?lo p f 200-202X HRMS calculado para C20H23F4N4O (MH+) 411-1808, encontrado 411 ,1781 EJEMPLO 56r (7S,9aS)-7-(3-carbometox?fenox?)met?lo p f 225-226°C HRMS calculado para C21 H2gFN4?3 (MH+) 401 ,1989, encontrado 401 ,1989 EJEMPLO 56s (7S,9aS)-7-(3-(4-morfol?no)fenox?)met?lo p f 233-236X HRMS calculado para C23H31 FN5O2 (MH+) 428,2462, encontrado 428,2477 EJEMPLO 56t (7S,9aS)-7-(3-(1 ,1-d?met?l)et?lfemox?)met?lo p f 252-254X HRMS calculado para C23H32FN4O (MH+) 399,2560, encontrado 399,2528 EJEMPLO 56u (7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-prop?lfenox?)met?lo p f 165-170X HRMS calculado para C22H28F2N4? (MH+) 402,2225, encontrado 402,2183 EJEMPLO 56v (7S,9aS)-7-(3-met?lfenox?)met?lo f 90-92X HRMS calculado para C20H26FN4O (MH+) 357,2091 , encontrado 357,2088 EJEMPLO 5?w (7S,9aS)-7-(3-d?met?lam?nofenox?)met?lo p f 216-220X (desc ) HRMS calculado para C21 H29FN4O (MH+) 386,2256, encontrado 386,2368 EJEMPLO 56x (7S,9aS)-7-(2-metox?-3-(1-met?l)et?l-fenox?)met?lo p f 221-223X (desc ) HRMS calculado para C23H32 N402 (MH+) 415-2505, encontrado 415,2467 EJEMPLO 56v (7S,9aS)-7-(4-acetam?dofenox?)met?lo p f 220-223X HRMS calculado para C21 H27FN5O2 (MH+) 400,2143, encontrado 400,2136 EJEMPLO 57 (7S.9aSl-7-(fenoxisustituido)-metil-2-(5-cloropiridin-2-il)-2.3,4,6,7.8,9,9a- octah¡dro-1H-piridori.2-alpirazinas De acuerdo con el Ejemplo 8, se prepararon compuestos de la fórmula anterior a partir de (7S,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(5-clorop?r?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 14) y el fenol apropiado La purificación se realizó generalmente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo y hexano o mezclas de cloroformo y metanol como disolvente eluyente La configuración estereoquímica, sustituyente 7-(fenox? sust?tu?do)met?lo, punto de fusión de la sal monohidrocloruro y datos de HRMS se indican a continuación EJEMPLO 57a (7S,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?lo p f 244-249X HRMS calculado para C20H23CIFN3O 375,1508, encontrado 375,1490 EJEMPLO 57b (7S,9aS)-7-(3,5-d?fluorofenox?)met?lo p f 230-233X HRMS calculado para C2?H22c|F2N3° 393,1414, encontrado 393,1389 PREPARACIÓN 1 Dihidrocloruro de (7R.9aS)-7-hidrox¡metil-2.3.4.6.7.8.9.9a-octahidro-1 H- piridor .2-alpirazina Una solución de 4,0 g (15 mi moles) de (7R,9aS)-2-BOC-7- h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]-p?raz?na (WO 93/25552) en 40 ml de cloroformo se trató con un exceso de HCI(g) en éter Después de agitrar durante 1 hora, se evaporó el disolvente dando 3,1 g (86%) de la sal dihidrocloruro higroscópica que se usó sin ninguna purificación en reacciones posteriores 13c NMR ( 2HCI, -Q DMSO) 3 26,9, 28,8, ,5, 44,9, 50,6, 54,7, 59,0, 61 ,1 , 64,5 HRMS calculado para CgH-i?^o 170,1419, encontrado 170,1414 PREPARACIÓN 2 (7S.9aS)-7-H¡droximetil-2.3.4.6.7.8.9.9a-octah¡dro-1H-pir¡don.2-alpiraz¡na Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una solución de 5,84 g (21 ,6 milimoles) de (7S,9aS)-N-BOC-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina (WO 93/25552) en 140 ml de ácido trifluoroacético y 60 ml de agua. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua. La fase acuosa se saturó con carbonato sódico sólido y se extajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron dando 3,39 g (92%) del compuesto del epígafe. Este material se usó sin ninguna purificación en reacciones posteriores. i 3C NMR (base, d-gDMSO): 24,8, 25,1 , 36,0, 45,7, 51 ,9, 56,1 , 56,7, 62,0, 62,7.

PREPARACIÓN 3 (7RS.9aSR)-7-Hidroximet¡l-2-(p¡rimidin-2-¡n-2.3.4.6.7.8.9.9a-octah¡dro-1H- piridori,2-alpirazina Se calentó a 95X durante 16 horas una mezcla de 4,5 g (26 milimoles) de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (Patente de los Estados Unidos 5 326 874), 3,0 g (26 milimoles) de 2-clorop??m?d?na y 6,7 g (63 milimoles) de carbonato sódico La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con cloruro de metileno (3x) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secarom se filtraron y se evaporaron dando 4,68 g (72%) del compuesto del epígrafe que se usó sin ninguna purificación en reacciones posteriores PREPARACIÓN 4 (7R.9aS)-7-H¡drox¡met¡l-2.3.4.6.7.8.9.9a-octahidro-2-(p¡rimid¡n-2-il)-1H- piridopl ,2-alpirazina Una mezcla de 2,52 g (14,8 ilimoles) de (7R,9aS)-7-h?drox?met?l-2, 3,4,6,7, 8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 1 ), 1 ,70 g (14,8 milimoles) de 2-clorop??m?d?na y 6,91 g (6 5,2 milimoles) de carbonato sódico en 150 ml de agua se calentó a 90X durante 16 horas, después se enfrió y se extrajo con cloroformo (3x) La capa orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 3,25 g (89%) del compuesto del epígrafe que se usó sin ninguna purificación en reacciones posteriores PREPARACIÓN 5 (7R.9aS?-7-Hidrox¡metil-2-(5-fluorop¡rim¡din-2-il)-2.3.4.6.7.8.9.9a- octahidro-1 H-piridoí ,2-alpirazina Se calentó a 95X durante 16 horas una solución de 4,41 g (18,2 milimoles) de dihidrocloruro de (7R,9aS)-7-h?drox?met?l-2, 3,4,6,7, 8, 9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 1), 3,78 g (28,5 milimoles) de 2-cloro-5-fluo- ropi?midma (B Baasner, E Klauke, J Fluorine Chem , 1989, 45, 417-430) y 9,07 g (85,6 mi moles) de carbonato sódico en 180 ml de agua La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con cloroformo (2x), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando cloroformo metanol 95 5 dió 5,56 g (81%) del compuesto del epígrafe p f 148-149X 13C nmr (CDCI3) d 26,8, 29,0, 39,1 , 44,2, 49,7, 54,8, 58,7, 60,8, 66,2, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 158,7 Análisis calculado para Ct3H-|gFN4? C 58,63, H 7,19, N 21 ,04, encontrado C 58,36, H 7,18, N 20,87 PREPARACIÓN 6 (7RS.9aSR)-7-H¡drox¡met¡l-2.3.4.6.7.8.9.9a-octah¡dro-2-(5-fluoro-4- tiometilpirimidin-2-il)-1 H-piridoH ,2-alPirazina El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo con la Preparación 5 a pa?tr de (7RS,9aSR)-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dr- 1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Patente de los Estados Unidos 5 326 874) y 2-cloro- 5-fluoro-4-t?omet?lp??m?d?na (V Uchytilova, A Holy D Cech y J Gut, Coll Czech Chem Commun , 1975, 40, 2347 T Ueda y J J Fox, J Med Chem , 1963, 6, 697), y se usó en reacciones posteriores sin pu?ficarlo PREPARACIÓN 7 (7R.9aS)-2-BOC-7-(4-Fluorofenox¡)metil-2.3.4.6.7.8.9.9a-octah¡dro-1 H- piridori,2-al?irazina Una solución de 12,0 g (44,4 milimoles) de (7R,9aS)-2-BOC-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na (WO 93/25552), 7,47 g (66,7 milimoles) de 4-fluorofenol 7 14,0 g (53,3 milimoles) de t?fenilfosfina en 450 ml de THF se trató con 8,40 ml (53,3 mi moles) de azodicarboxilato de dietilo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se trató con HCI(g) en éter etílico hasta que cesó la precipitación El disolvente se evaporó y el residuo sólido se lavó repetidas veces con acetato de etilo éter etílico 1 1 El residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con NaOH al 15% La fase orgánica se secó (Csulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 15,9 g de cristales blanco-amarillentos El producto bruto se disolvió en hexano acetato de etilo 1 1 y se filtró a través de un tapón de gel de sílice dando 13,3 g (82%) del compuesto del epígrafe p f 90-92X 13c NMR (CDCI3) d 26,9, 28,4, 28,8, 54,8, 58,7, 60,7, 60,8, 71 ,6, 79,7, 115,33, 115,44, 115,58, 115,89, 154,6 155,1 , 155,6, 158,8 Análisis calculado para C20H29FN2O3 C 65,91 , H 8,021 , N 7, 69, encontrado C 65,90, H 8,06, N 7,77 PREPARACIÓN 8 (7R.9aS)-7-(4-Fluorofenox¡)metil-2,3,4,6,7.8.9.9a-octah¡dro-1H-piridori.2- alpirazina Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una solución de 44,4 g (122 milimoles) de (7R,9aS)-2-BOC-7-(4-fluorofenox?)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1,2-a]p?raz?na (Preparación 7) en 500 ml de ácido t?fluoroacético y 200 ml de agua La mezcla se concento por evaporación, el residuo se disolvió en agua, se basificó con NNaOH al 15% y se extrajho con acetato de etilo (2x) Las capas orgánicas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron dando 31 ,4 g (96%) de (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, adecuada para reacciones posteriores La purificación de una muestra de 0,40 g por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo metanol 90 10, dió 0,38 g de cristales incolores p f ( 2HCI) 200- 201X 3c NMR (base, CDCI3) d 27,2 29, ° 36,3, 45,9, 51,9, 56,0, 59,1, 62,5, 71 ,7, 115,4 (d, Jtf = 8), 115,7 (d, Jtf = 23), HRMS calculado para C-15H21 FN2O 264,1638, encontrado 264,1660 PREPARACIÓN 9 Dihidrocloruro de (7S.9aR)-7-(4-Fluorofenox¡)metil- -2,3.4.6.7.8.9.9a-octahidro-1 H-piridoH ,2-alpirazina Una solución de 0,39 g (1 ,4 milimoles) de (7S,9sR)-2-BOC-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, 0,24 g (2,2 milimoles) de 4-fluorofenol y 0,45 g (1 ,7 milimoles) de t?fenilfosfina en 20 ml de THF seco se trató con 027 ml (1 ,7 milimoles) de azodicarboxilato de dietilo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas La solución se diluyó con acetato de etilo y se trató con un exceso de HCl (g) en éter etílico El disolvente se evaporó y el residuo sólido blanco se lavó con acetato de etilo éter etílico 1 1 El sólido remanente se disolvió en cloroformo y se lavó con NaOH 1 M, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 0,45 g de (7S,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenox?)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H- p??do[1 ,2-a]p?raz?na Una solución de 0,44 g (1 ,2 mihmoles) de (7S,9sR)-2-BOC-7-(4-fluorofenox?)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na en 25 ml de cloroformo se trató con un exceso de HCl (g) en éter etílico y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas El disolvente se evaporó dando 0,40 g del compuesto del epígrafe, en forma de sal dihidrocloruro, que se usó en reacciones posteriores sin purificarla PREPARACIÓN 10 (7R.9aR?-7-(4-Fluorofenoxilm?til- -2.3.4.6. .8.9.9a-octahidro-1 H-pirido, 1 ,2-alpirazina Una solución de 0,71 g (2,63 milimoles) de (7R,9sR)-2-BOC-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, 0,44 g (3,94 milimoles) de 4-fluorofenol y 0,83 g (3,16 milimoles) de t?fenilfosfina en 25 ml de THF se trató con 0 50 ml (3,16 milimoles) de azodicarboxilato de dietilo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaOH 1 M (2x) La capa orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó La purificación por cromatografía instantánea sobre gel d sílice con acetato d etilo hexano 75 25 dió 0,5 g de un sólido pegajoso Este material se disolvió en cloroformo y se lavó con NaOH 1 M, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 0,20 g de (7R,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorofenox?)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una solución de 0,20 g (0,55 milimoles) de (7R,9sR)-2-BOC-7-(4-fluorofenox?)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na en 10 ml de ácido t?fluoroacético y 3 ml de agua La mezcla se concentró m vacuo y el residuo se diluyó con agua La solución se ajustó a pH 12 con NaOH al 15% y s extrajo con acetato de etilo (2x) La fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 0,149 g del compuesto del epígrafe, que se usó en relaciones posteriores sin ninguna purificación PREPARACIÓN 11 (7RS.9aSR)-7-hidroximet¡l-2.3.4.6.7.8.9.9a- -octahidro-2-(pridin-2-ilH H-pir¡do[ ,2-a1pirazina Se mantuvo a reflujo durante 18 horas una mezcla de 1 ,0 g (5,9 milimoles) de (7RS,9aSR)-7-h?droc?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, (Patente de los Estados Unidos 5 326 874), 4,6 g (29 mi moles) de 2-bromop??d?na, 1 ,5 g (14 milimoles) de carbonato sódico y 50 ml de alcohol isoamílico La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró in vacuo El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con carbonato sódico saturado La capa orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó, y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo primero con cloroformo y después con cloroformo metanol 95 5, dando 0,61 g (42%) del compuesto del epígrafe 13c NMR (base, CDCI3) d 26,8 29 39,0, 45,1 , 50,7, 54,8, 58,7, 60,8, 66,0, 107,1 , 113,3, 137,5, 147,9, 159,3 PREPARACIÓN 12 3-r(7R.9aS)-2.3,4,6.7.8.9.9a-octahidro-1H- -piridori,2-alpirazina-7-ilmetin-3H-benzoxazol-2-ona Una solución de 5,0 g (18,5 milimoles) de (7R,9sS)-2-BOC-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina (WO 93/25552) y 2,84 ml (20,4 milimoles) de trietilamina en 200 ml de cloruro de metileno seco se enfrió a OX y s trató con una solución de 1,50 ml (19,4 milimoles) d cloruro de metanosulfonilo en 75 ml de cloruro de metileno. Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con agua, se basificó a pH 12 con hidróxido sódico al 15%, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó dando 6,4 g (100%) de mesilato. Una solución de 7,00 g (51 ,8 milimoles) de 2-benzoxazolinona en 180 ml de DMF se trató con 2,05 g (51 ,3 milimoles) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 50X durante 1 ,5 horas. Se eliminó temporalmente la fuente de calor, se añadió una solución de 6,4 g (18 milimoles) del mesilato anterior en 180 ml de DMF y se calentó la mezcla a 100X durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 6M y se lavó con acetato de etilo (2x). Se ajustó al pH a 12 con hidróxido amónico concentrado y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas reunidas se sacaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo dió 3,55 g (50%) de 3-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-p¡rido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-3H-benzoxazol-2-ona. Una solución de 3,1 g (8,01mil¡moles) de 3-[(7R,9aS)-2-BOC- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?n-7-?l-met?l]-3H-benzoxazol-2-ona en 40 ml de cloroformo se agitó con un exceso de HCl (g) en éter etílico durante 2 horas a temperatura ambiente Se evaporó el disolvente dando 2,3 g (100%) del dihidrocloruro del compuesto del epígrafe, que se usó en reacciones posteriores sin ninguna purificación PREPARACIÓN 13 (7S,9aS)-7-(Hidroximetil-2-(5-fluorop¡r¡midin-2-il)- -2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina Se calentó a reflujo durante 16 horas una mezcla de 2,31 g (13,6 milimoles) de (7S,9aS)-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na (Preparación 2), 1 ,98 g (15,0 milimoles) de 2-cloro-5-fluorop?r?m?d?na (B Baasner y E Klauke, J Fluorine Chem , 1989, 45, 417-430), 4,32 g (40,8 mi moles) de carbonato sódico y 50 ml de agua La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo (3x) Las capas orgánicas reunidas se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con cloroformo metanol 95 5 dió 2,7 g (75%) del compuesto del epígrafe p f (base) 111-112X 13C NMR (base, CDCI3) d 26,5 27,3, 34,2, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 68,2, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 158,6 HRMS calculado para C13H-19FN4O, 266,1543, encontrado 266,1530 PREPARACIÓN 14 (7S,9aS)-7-Hidroximetil-2-(5-cloropirid¡n-2-il)- -2,3,4,6,7,8,9,9a-octhidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina Se calentó a reflujo durante 72 horas una mezcla de 2,5 g (10,3 milimoles) de dihidrocloruro de (7S,9aS)-7-h?drox?met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, 7,62 g (51 ,5 mihmoles) de 2,5-dicloropi?dma, 5,45 g (51 ,5 milimoles) de carbonato sódico y 100 ml de alcohol isoamílico La mezcla se enfrió y se filtró para separar los solidos, y el disolvente se evaporo m vacuo La purificación por cromatografía instantánea sobre el gel de sílice usando cloroformo metanol 95 5 dió 1 ,72 g (59%) del compuesto de epígrafe f (base) 61-62X 13C NMR (base, CDCI3) d 26,6, 27,2, 34,3, 45,4, 50,9, 54,6, 58,4, 60,5, 68,0, 107,7, 120,1 , 137,1 , 146,2, 157,5 HRMS calculado para C13H19FN4O, 281 ,1295, encontrado 281 ,1298 PREPARACIÓN 15 (7R,9aS)-7-Hidroximetil-2-(5-cloropiridin-2-il)- Se calentó a reflujo durante 48 horas una mezcla de 1 ,35 g (5,56 milimoles) de dihidrocloruro de (7R,9aS)-7-h?drox?met?l-2, 3,4,6,7, 8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, (Preparación 1) 4,11 g (27,8 mi moles) de 2,5-d?clorop?r?d?na, 2,94 g (27,8 milimoles) de carbonato sódico y 60 ml de alcohol isoamílico La mezcla se enfrió y el disolvente se separó m vacuo La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con cloroformo metanol 95 5 dió 1 ,02 g (65%) del compuesto de epígrafe p f (base) 139,0-140.5X 13c NMR (base, CDCI3) d 26,8, 29,1 , 39,1 , 45,3, 50,8, 54,6, 58,6, 60,6, 66,2, 107,7, 120,1 , 137,1 , 146,2, 157,6

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 - Un compuesto de fórmula en la que Ar1 es 5-fluorop??m?d?n-

2-?lo o 5-clorop?r?d?n-2-?lo y Ar es 4-fluorofenilo, y estereoisómeros, isómeros ópticos, y sales del mismo 2 - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo consistente en (7R,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(5-fluorop??m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, (7R,9aS)-7-(4-fluorofenox?)met?l-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(5-clorop??d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, (7R,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(5-clorop?r?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p?r?do[1 ,2-a]p?raz?na, (7S,9aS)-7-h?drox?met?l-2-(5-fluorop?r?m?d?n-2-?l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah?dro-1 H-p??do[1 ,2-a]p?raz?na