MXPA00005684A - Imidazonaftiridinas y su uso en la induccion de biosintesis de citocina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de imidazonaftiridina (I) y tetrahidroimidazonaftiridina (II) inducen la biosíntesis de citosina tales como factor de interferón y de necrosis tumoral. Los compuestos exhiben propiedades antivirales y antitumorales. Los métodos para preparar los compuestos e intermediariosútiles en la preparación de los compuestos también se describen:R1 y R2 y A son como se definen en la solicitud.

Description

GMIDAZQNAFTI IDINAS Y SU USO EN LA INDUCCIÓN DE BIOSINTESIS DE CITOCINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Está invención se relaciona a los compuestos de imidazonaftiridina y tetrahidroimidazonaftiridina, los procesos para hacer estos compuestos y los intermediarios usados en su preparación. Esta invención se relaciona adicionalmente a las composiciones farmacéuticas que contiene compuestos de imidazonaftiridina y tetrahidroimidazo-naftiridina. Un aspecto adicional de está invención, se relaciona al uso de estos compuestos como inmunomoduladores y para inducir biosintesis de citocina en animales. El primer reporte confiable sobre el sistema de anillo li?-imidazo [ , 5-c] quinoleina Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) describe la síntesis de 1- ( 6-metoxi-8-quinolinil) -2-metil-Ifí-imidazo [4, 5-c] quinoleina para el uso como un agente antimalaria. Posteriormente se reportó la síntesis de varias IH-imidazo [ , 5-c]~quinoleinas" sustituidas. Por ejemplo, Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp._ 87-92 (1968), sintetizó el compuesto 1- [2- (4-piperidil ) etil] -H-imidazo [ , 5-c] quinoleinas como un posible agente anticonvulsionante y cardiovascular. También, Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), ha reportado algunas 2-oxoimidazo [4 , 5 -c] quinoleinas, y Berenyi et al., Heteroclyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) ha reportado ciertas_ 2-oxoimidazo [4 , 5-c] quinoleinas . Ciertas 2ff-imidazo [ , 5-c] quinoleina-4-aminas y los derivados 1 y 2 sustituidos de los mismos se hallaron posteriormente útiles como agentes antivirales, bronquodilatadores e inmunomoduladores . Esto se describen en, ín ter alia , Patentes Norteamericanas Nos. 4,689,338; 4,689,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; y 5,389,640, todos de las cuales se incorporan en la presente por referencia. Aunque continua habiendo interés en el sistema de anillo de_ imidazoquinolineina, como se ve por ejemplo en la WO 98/30562, existe una continua necesidad de_ compuestos que tengan la habilidad de modular la., respuesta inmune, por inducción, de la biosintesis del citocina u otros mecanismos . - Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son útil para inducir la biosintesis de citocina en animales. Por lo tanto, esta invención proporciona compuestos de imidazonaftiridina de la Fórmula I : en donde A, Ri y R son como se define posteriormente . La invención también proporciona compuestos de tetrahidroimidazonaftiridina de la Fórmula II: p en donde B, Rx y R_ son como se define posteriormente. Los compuestos de la Fórmula I y la Fórmula II son útiles como modificadores de la respuesta inmune debido a su habilidad de inducir la biosintesis de citocina y de otra manera modula la respuesta inmune cuando se administra a animales. Este habilidad hace a los compuestos útiles en el tratamiento de una variedad de condiciones, por ejemplo, enfermedades virales y tumores que responden a tales cambios en la respuesta inmune. La invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II y los métodos para inducir la biosintesis de citocina en un animal y/o tratar una infección viral en un animal por la administración de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II al animal. Además, se proporcionan los métodos para sintetizar los compuestos de la Fórmula I y Fórmula II, y los intermediarios útiles en la síntesis de estos compuestos. Adicionalmente la invención proporciona un método para inducir la biosintesis de interferón en un animal que comprende la etapa de administrar al animal un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II en una cantidad efectiva para inducir la biosintesis de interferón, y un método para tratar una infección viral en un animal que comprende la etapa de administrar al animal un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II en una cantidad efectiva para inhibir la infección viral. Como se mencionó anteriormente, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I: i _ en donde A es =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR= ; =CR-CR=N-CR= ; ó =CR-CR=CR-N= ; Ri se selecciona del grupo consistente de: -hidrógeno; alquilo de C?_20 o alquenilo de C?-2o que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de C_2o; -O- (alquilo de C?_2o) o-?_arilo; -O- (alquilo de C1-20) 0-1-heteroarilo; -O- (alquilo de C-.-20) o-?-heterociclilo; -alcoxicarbonilo de C1-20; -S (O)0-2-alquilo de C1-20; -S (O) 0-2- (alquilo de C1-20) o-t-arilo; -S (O) o_2- (alquilo de C-.-20) 0-1-heteroaplo; -S (O) o_2- (alquilo de C1-20) o-rheterociclilo; -N(R3)2; -N3; oxo; -halógeno -NO ; -OH; y -SH; y alquilo de C1-20-NR3-Q-X-R4 o -alquenilo de C2-10-NR3-Q-X-R en donde Q es -CO- o -S02-; X es un enlace, -O- ó -NR3-y R4 es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o -alquilo de C?_2o o alquenilo de C2-2o que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de C1-20; -O- (alquilo de C?_2o) o-rarilo; -O- ( alquilo de C?_20) 0-1-heteroarilo; -O- ( alquilo de C-.-20) o-?_heterociclilo ; -alcoxicarbonilo de C-_-2o; -S (O) 0-2-alquilo de C1--20; -S (O) 0-2- (alquilo de C1-20) o-?_arilo; -S (O) 0_2- (alquilo de C?_20) 0-1-heteroarilo; -S (O) o-2- (alquilo de C1-20) u-i-heterociclilo; -N(R3)2; -NR3-CO-0-alquilo de C?-20; -NR3; oxo; -halógeno -N02; -OH; y -SH; ó R es en donde Y es -N- ó -CR-; R2 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo de C?_?o; -alquenilo de C2-10; -arilo; -alquilo de C?_?n-0- alquilo de C1-10; -alquilo de C?-10-O-alquenilo de C2-10; y -alquilo de C?-10 ; ó alquenilo de C_?o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de : -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de C1-10; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-io; y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-io, alcoxi de C?-?0, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente* aceptable de los mismos. Esta invención también proporciona compuestos de la Fórmula II p en donde B es NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-; -C (R) 2~NR-C (R) 2-C (R) 2-; -C(R)2-C(R)2-NR-C(R)2- o -C (R) 2-C (R) 2-C (R) 2-NR-; Ri se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo de C?_2o ó alquenilo de C2-2o que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: _ -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de C?_2o; -O- (alquilo de C1-20) o-?~arilo; -O- (alquilo de C1-20) 0-1-heteroarilo; -O- (alquilo de C1-20) 0-1-heterociclilo; _ -alcoxicarbonilo de C?_2o; -S (O) o-2~alquilo de C-.-20; -S (O) 0-2- (alquilo de C-.-20) 0-1 arilo; -S (O) 0-2- (alquilo de C?-2o)o-? heteroarilo -S (O) 0-2- (alquilo de C-.-2o)o-? heterociclilo; -N(R3)2; -N3; oxo; -halógeno; -N02; -OH; y -SH; y ~ -alquilo de C?_2o- R3-Q-X-R4 o -alquenilo de C2-20-NR3-Q-X-R4 en donde Q es -CO- o -SO-.-; X es un enlace, -O- o -NR3- y R4 es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o -alquilo de C?-20 o alquenilo de C2-20 que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de C?_20" -O- (alquilo de C?_2o) o-i-arilo; -O- (alquilo de C-20) o-rheteroarilo; -O- (alquilo de C?_20) 0-1-heterociclilo; -alcoxicarbonilo de C-.-.20; -S (O) o-2~ alquilo de C1-20; 10 -S (0) 0-2- (alquilo de C1-20) u-i-arilo; -S (O) 0-2- (alquilo de C1-20) o-rheteroarilo; -S (O) 0-2- (alquilo de C?_2o) o-?_heterociclilo; -N(R3)2; -NR3-CO-0-alquilo de C?_2o; 15 -NR3; oxo; -halógeno -N02; -OH; y 20 -SH; ó R4 es en donde Y es N o CR; R2 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo de C?-10 ; -alquenilo de C2-?o; -arilo; -alquilo de C -10-O-alquilo de C1-10; -alquilo de C1-10 -O-alquenilo de C,._?0; y -alquilo de C1-10 o alquenilo de C2-?o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste-de: -OH; -halógeno; -N(R3)2 -C0-N(R3)2; -CO-alquilo de C1-10; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-io; y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-io, alcoxi de Ci-io, halógeno y trifluorometilo. o una sal farmacéuticamente aceptable de los' mismos . Como se usa en la presente, los términos "alquilo", "alquenilo", y el prefijo "-alq" son inclusivos de grupos de cadena ramificada y de cadena lineal y de grupos cíclicos, por ejemplo cicloalquilo y cicloalquenilo. Estos grupos cíclicos pueden ser monociclicos o policiclicos y preferentemente tienen desde 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cíclicos ejemplares incluyen el ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. El término "arilo" como se usa en la presente incluye anillos aromáticos carbociclicos o sistemas de anillo. Los ejemplos de grupos de arilo incluyen el fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. El término "heteroarilo" incluye anillos aromáticos o sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, O, S, N) . Los grupos heteroarilos adecuados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo, imidazo, y asi sucesivamente. "Heterociclilo" incluye anillos no aromáticos o sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, O, S, N) . Los grupos heterociclicos ejemplares incluyen pirolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo, e imidazolidinilo . Los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-2o, hidroxi, halógeno, N(R3)2/ N02, alcoxi de CI-2Q, alquiltio de C _20/ trihalometilo, acilo de C?-2o, arilcarbonilo, heteoarilcarbonilo, (alquilo de C?-?o) o-i-arilo, (alquilo de C?_?o) o-?--heteroarilo, nitrilo, alcoxicarbonilo de C?_20/ oxo, arilalquilo en donde el grupo alquenilo tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono, y el heteroarilalquilo en donde el grupo alquilo tiene desde 1 hasta 10 átomos del carbono . La invención es inclusiva de los compuestos descritos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, solvatos, polimorfos, y similares . Preparación de los Compuestos Los compuestos de la Fórmulas I y II en donde A es =N-CR=CR-CR= o B es -NR-C (R) 2-C (R) -C (R) 2- y R, R-. y R2 son como definió anteriormente, pueden prepararse de acuerdo al Esquema de Reacción I: (3) VIH vp VI D X XI (9) («3) XV Muchos ácidos 2-aminonicotinico de la Fórmula III son conocidos (ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana 3,917,624) . El compuesto donde R es hidrógeno está comercialmente disponible. En la etapa (1) del Esquema de Reacción I un ácido 2-aminonicotinico de la Fórmula III se hace reaccionar con anhídrido acético por calentamiento para proporcionar una 2-metil- 4i?-pirido [2, 3 -d] [1 , 3] oxazin-4-ona de la Fórmula IV. El compuesto de la Fórmula IV donde R es hidrógeno y su preparación se describe en la Patente Norteamericana No 3,314,941 (Littell) , la descripción del cual se incorpora en la presente por referencia. En la etapa (2) del Esquema de Reacción I un compuesto de la Fórmula IV se hace reaccionar con azida de sodio en un solvente adecuado tal como ácido acético para proporcionar un ácido tetrazolil nicotinico de la Fórmula V. La reacción puede correrse convenientemente en condiciones ambientales .

En la etapa (3) del Esquema de Reacción I un ácido de la Fórmula V se esterifica para proporcionar un compuesto de la Fórmula VI. La esterificación puede llevarse a cabo usando métodos convencionales. Por ejemplo, el ácido puede esterificarse en acetona usando carbonato de potasio y etil yoduro. En la etapa (4) del Esquema de Reacción I un compuesto de la Fórmula VI se cicliza para proporcionar un 4-' nitrotetrazolo [ 1 , 5-a] [1, 8] naftiridina 5-1 de la Fórmula VII. La reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto de la Fórmula VI con un alcóxido en un solvente adecuado, por ejemplo, etóxido de potasio en N, N-dimetilformamida , en condiciones ambientales. En la etapa (5) del Esquema de Reacción I un compuesto de la Fórmula VII se hace reaccionar con nitrato usando un agente nitrante adecuado tal como el ácido nítrico para proporcionar un 4-nitrotetrazolo [ 1, 5-a] [ 1 , 8 ] naftiridin-5-ol de la Fórmula VIII. En la etapa (6) del Esquema de Reacción I un compuesto de la Fórmula VIII se convierte en un triflato de la Fórmula IX. La reacción se lleva a cabo preferentemente combinando un compuesto de la Fórmula VIII con una base, preferentemente un amina terciaria tal como trietilamina, en un solvente adecuado tal como diclorometano y entonces se agrega anhídrido trifluorometansulfónico . La adición se lleva a cabo preferentemente en una forma controlada, por ejemplo, por goteo a temperatura reducida tal como por ejemplo a aproximadamente 0°C. El producto puede aislarse por métodos convencionales o puede practicarse sin aislamiento como se describe posteriormente en relación con la etapa (7) . En etapa (7) del Esquema de Reacción I un compuesto de la Fórmula IX se hace reaccionar con una amina de la Fórmula R?NH2 en donde Ri es como se definió anteriormente para proporcionar una 4-nitrotetrazolo [1 , 5-a] f 1 , 8 ] naftiridin-5-amina de la Fórmula X. La reacción puede llevarse a cabo agregando la amina a la mezcla de reacción que resulta de la etapa (6) . La reacción también puede llevarse a cabo agregando la amina a la solución del compuesto de la Fórmula IX y una amina terciaria en un solvente adecuado tal como diclorometano. En la etapa (8) del Esquema de Reacción I un compuesto de la Fórmula X se reduce para proporcionar una tetrazolo [1 , 5-a] [ 1, 8 ] naftiridin-4 , 5-diamina de la Fórmula XI. De preferencia, la reducción se lleva a cabo utilizando un catalizador de hidrogenación convencional heterogénea tal como platino en carbono o paladio en carbono. La reacción puede convenientemente llevarse a cabo en un aparato Parr en un solvente adecuado tal como etanol. En la etapa (9) del Esquema de Reacción I un compuesto de la Fórmula XI se hace reaccionar con un ácido carboxilico o un equivalente del mismo para proporcionar una IH-tetrazolo [ 1, 5-a] imidazo [4, 5-c] [ 1 , 8 ] naftiridina de la Fórmula XII. Los equivalentes adecuados del ácido carboxilico incluyen los haluros de ácido, orto-ésteres, y 1,1-dialcoxialquil alcanoato. El ácido carboxilico o equivalente se selecciona de tal forma que proporcionará el sustituyente R2 deseado en un compuesto de la Fórmula XII. Por ejemplo, el dietoximetilacetato proporcionará un compuesto en donde R2 es hidrógeno y el cloruro de valerilo proporcionará un compuesto en donde R2 es butilo. La reacción puede correrse en la ausencia de solvente, en un ácido carboxilico tal como el ácido acético, o en un solvente inerte en la presencia de un ácido carboxilico. La reacción se corre con suficiente calor para eliminar cualquier alcohol o agua formada como subproducto de la reacción. En la etapa (10) del Esquema de Reacción I un compuesto de la Fórmula XII se hace reaccionar con trifenilfosfina para proporcionar una N-trifenilfosfinil-Iíf-imidazo [ , 5-c] [ 1 , 8 ] naftiridin-4-amina de la Fórmula XIII. La reacción puede llevarse a cabo combinando un compuesto de la Fórmula XII con trifenilfosfina en un solvente adecuado tal como 1, 2-diclorobenceno y calentando. En la etapa (11) del Esquema de Reacción I un compuesto de la Fórmula XIII se hidroliza para proporcionar una IH-imidazo [4 , 5-c] [ 1, 8 ] naftiridin-4-amina de la Fórmula XIV la cual es un subgénero de la Fórmula I. La hidrólisis puede llevarse a cabo por métodos convencionales tales como calentamiento en alcanol inferior en la presencia de un ácido. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse usando métodos convencionales. En la etapa (12) del Esquema de Reacción I un compuesto de la Fórmula XIV se reduce para proporcionar una 6, 7, 8, 9-tetrahidro-lH-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 8] naftiridin-4-amina de la Fórmula XV la cual es un subgénero de la Fórmula II. La reducción se lleva a cabo suspendiendo o disolviendo un compuesto de la Fórmula XIV en ácido trifluoroacético, agregando una cantidad catalítica de óxido de platino (IV), y sometiendo la mezcla después a presión de hidrógeno. La reacción puede convenientemente llevarse a cabo en un aparato Parir. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del _ mismo puede aislarse usando métodos convencionales. Alternativamente, como se ilustra en la etapa. (13) del Esquema de Reacción I, una 6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-IH-__ imidazo [ , 5-c] [ 1, 8] aftiridin-4-amina de la Fórmula XV puede prepararse por la reducción de un compuesto de -la Fórmula XII. La reducción se lleva a cabo suspendiendo o disolviendo un compuesto de la Fórmula XII en ácido trifluoroacético, agregando una cantidad catalítica de óxido de platino (IV), sometiendo a la mezcla después a presión de hidrógeno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en un aparato Parr. Como anteriormente, el producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse usando métodos convencionales. Los compuestos de la Fórmulas I y II en donde A es =CR-N=CR-CR= o B es -C (R) 2-NR-C (R) -C (R) 2- ; R, Ri y R2 son como definieron anteriormente, pueden preparase de acuerdo con el esquema de Reacción II. Esquema de Reacción II (3) (9) (n? (11) La etapa (1) del Esquema de Reacción II un ácido 3-aminoisonicotinico de la Fórmula XVI se hace reaccionar con anhídrido acético por calentamiento para proporcionar una 2-metil-4H-pirido [3, 4-d] [1, 3] oxazin-4-ona de la Fórmula XVII. El compuesto de la Fórmula XVII en donde R es hidrógeno se conoce y su preparación se ha descrito en Littell citado anteriormente . En la etapa (2) del Esquema de Reacción II un compuesto de la Fórmula XVII se hace reaccionar con azida de sodio en un solvente adecuado tal como ácido acético para proporcionar un ácido tetrazolil isonicotinico de la Fórmula XVIII. La reacción puede correrse convenientemente en condiciones ambientales.

En la etapa (3) del Esquema de Reacción II un ácido de la Fórmula XIII se esterifica para proporcionar un compuesto de la Fórmula XIX. La esterificación puede llevarse a cabo usando métodos convencionales. Por ejemplo, el ácido puede esterificarse en acetona usando carbonato de potasio y etil yoduro o por reacción con dietilacetaldimetilformamida en un solvente adecuado tal como diclorometano. En la etapa (4) del Esquema de Reacción II un compuesto de la Fórmula XIX se cicliza para proporcionar un tetrazolo [1, 5-a] [1, 7] naftiridin-5-ol de la Fórmula XX. La reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto de la Fórmula XIX con un alcóxido en un solvente adecuado, por ejemplo, etóxido de potasio en N,N-di etilformamida, en condiciones ambientales. En la etapa (5) del Esquema de Reacción II urT compuesto de la Fórmula XX se hizo reaccionar con cloro clorando un agente clorante adecuado tal como el cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, el pentacloruro de fósforo o" preferentemente el oxicloruro de fósforo para proporcionar una 5-clorotetrazolo [1 , 5-a] [ 1 , 7 ] naftiridina de la Fórmula XXI. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente inerte o si es apropiado en un agente clorante puro. Las condiciones de reacción preferidas involucran la reacción en oxicloruro de fósforo puro con calentamiento a aproximadamente 90°C.

En la etapa (6) del Esquema de Reacción II un" compuesto de la Fórmula XXI se hace reaccionar con un amina de _ la Fórmula R1NH2 en donde R es como se definió anteriormente para proporcionar una tetrazolo [ 1 , 5- a] [ 1 , ] naftiridin-5-amina de la Fórmula XXII. La reacción puede llevarse a cabo por calentamiento con un exceso de la ' amina . En la etapa (7) del Esquema de Reacción II un compuesto de la Fórmula XXII se hace reaccionar con nitrato, usando un agente nitrante adecuado tal como ácido nítrico para proporcionar una 4-nitrotetrazolo [1 , 5-al [ 1 , 7 ] naftiridin- 5-amina de la Fórmula XXIII. De preferencia la reacción se lleva a cabo en ácido acético con calentamiento suave y un exceso de ácido nítrico. — .. Un la etapa (8) del Esquema de Reacción II un compuesto de la Fórmula XXIII se reduce para proporcionar una tetrazolo [ 1 , 5-a] [1 , 7] naftiridin-4 , 5-diamina de la Fórmula. XXIV. De preferencia la reducción se lleva a cabo, usando un exceso de sulfhidrato sódico en un solvente adecuado tal como el ácido acético. En la etapa (9) del Esquema de Reacción II un compuesto de la Fórmula XXIV se hace reaccionar con un ácido carboxilico o un equivalente del mismo para proporcionar una IH-tetrazolo [ 1, 5-a] imidazo [4, 5-c] [1, 7] naftiridina de la Fórmula XXV. Los equivalentes adecuados para el nacido carboxilico incluyen los haluros de ácido, orto-ésteres, y 1 , 1-dialcoxialquil alcanoato. El ácido carboxilico o equivalente se selecciona de tal forma que proporcionará el sustituyente deseado R2 en un compuesto de la Fórmula XXV. Por ejemplo, el dietoximetilacetato proporcionará un compuesto en donde R2 es hidrógeno y el cloruro de valerilo proporcionará un compuesto en donde R2 es butilo. La reacción puede correrse en la ausencia de solvente, en un ácido carboxilico tal como el ácido acético, o en un solvente inerte en la presencia de un ácido carboxilico. La reacción se corre con suficiente calor para eliminar cualquier alcohol o agua formada como un subproducto de la reacción. En la etapa (10) del Esquema de Reacción II un compuesto de la Fórmula XXV se hace reaccionar con trifenilfosfina para proporcionar una N-trifenilfosfinil-lH-imidazo [ , 5-c] [ 1 , 7] naftiridin-4-amina de la Fórmula XXVI. La reacción puede llevarse a cabo combinando un compuesto de la Fórmula XXV con trifenilfosfina en un solvente adecuado tal como 1, 2-diclorobenceno y calentando. En la etapa (11) del Esquema de Reacción II un compuesto de la Fórmula XXVI se hidroliza para proporcionar una 1H-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 7 ] naftiridin-4-amina de la Fórmula XXVII la" cual es un subgénero de la Fórmula I. La hidrólisis puede llevarse a cabo por métodos convencionales tales como el calentamiento en un alcanol inferior en la presencia de un ácido. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse usando métodos convencionales. En la etapa (12) del Esquema de Reacción II un compuesto de la Fórmula XXVII se reduce para proporcionar una 6, 7, 8 , 9-tetrahidro-Ii?-imidazo [4 , 5-c] [ 1, 7 ] naftiridin-4-amit?a de la Fórmula XXVIII la cual es un subgénero de la Fórmula II. La reducción se lleva a cabo suspendiendo o disolviendo un compuesto de la Fórmula XXVII en ácido trifluoroacético, agregando una cantidad catalítica de óxido de platino (IV) y sometiendo la mezcla después a presión de hidrógeno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en un aparato Parr. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse usando métodos convencionales.. Alternativamente, como se ilustra en la etapa (13) del Esquema de Reacción II, una 6, 7, 8 , 9-titrahidro-IH-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 7 ] naftiridin-4-amina de la Fórmula XXVIII puede prepararse por reducción de un compuesto de la Fórmula XXV. La reducción se lleva a cabo suspendiendo o disolviendo un compuesto de la Fórmula XXV en ácido trifluoroacético, agregando una cantidad catalítica de y sometiendo la mezcla después a presión de hidrógeno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en un aparato Parr. El .producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse usando métodos convencionales.

Los compuestos de las Fórmulas I y II en donde A es =CR-CR=CR-N= o B es -C (R) 2-C (R) 2-C (R) 2-NR- y R, Ri y R2 son como se definió anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción III. Esquema de Reacción III G) (6) En la etapa (1) del Esquema de Reacción III un 3-nitro [1, 5] naftiridin-4-ol de la Fórmula XXIX se hace reaccionar con cloro usando un agente clorante adecuado tal como un oxicloruro de fósforo para proporcionar una 4-cloro-3-nitro [1, 5] naftirifina de la Fórmula XXX. La reacción se puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula XXIX con oxicloruro de fósforo en un solvente adecuado tal como N, N-dimetilformamida con calentamiento suave (~55°C) . El compuesto puede aislarse por métodos convencionales o puede practicarse sin aislamiento como se describe posteriormente en relación con la etapa (2) . El compuesto de la Fórmula XXIX en donde R es hidrógeno se conoce y su preparación se ha descrito en iart, Journal of the Chemical Society pp . 212-214, (1956) . _ En la etapa (2) del Esquema de Reacción III una 4-cloro-3-nitro [ 1, 5] naftiridina de la Fórmula XXX se hace reaccionar con una amina de la Fórmula R?NH2 donde Ri, es como se define anteriormente para proporcionar una 3-nitro [1, 5] naftiridin-4-amina de la Fórmula XXXI. La reacción -puede llevarse a cabo agregando agua y después exceso de amina a la mezcla de reacción que resulta de la etapa (1) calentando después sobre un baño de vapor. La reacción también puede llevarse a cabo agregando exceso de amina a una solución de un compuesto de la Fórmula XXX en un solvente adecuado tal como diclorometano y calentando opcionalmente.

El compuesto de la Fórmula XXI en donde R es hidrógeno se conoce y su preparación se ha descrito en ozniak et al, J. R. Neth. Chem. Soc. 102JJL2) , pp. 511-13 (1983") . " __ En la etapa (3) del Esquema de Reacción III una 3-nitro [ 1 , 5] naftiridin-4-amina de la Fórmula XXXI se reduce para proporcionar una [ 1, 5] naftiridin-3 , 4-diamina de la Fórmula XXXII. De preferencia, la reducción se lleva a cabo usando un catalizador convencional de hidrogenación heterogénea tal como el platino en carbono o paladio en carbono. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en un aparato Parr en un solvente adecuado tal como acetato de etilo. En la etapa (4) del Esquema de Reacción III un compuesto de la Fórmula XXXII se hace reaccionar COTÍ un ácido carhoxilico o un equivalente del mismo para proporcionar un líf-imidazo [ 4 , 5 -c] [ 1 , 5] naf iridina de la Fórmula XXXIII. Los equivalentes adecuados del ácido carboxilicos incluyen haluros de ácido, orto-ésteres y 1 , 1-dialcoxialquilo alcanoato. El ácido carboxilico o equivalente se selecciona de tal forma que proporcionará el sustituyente R2 deseado en un compuesto III. Por ejemplo, el dietoximetilacetato proporcionará un compuesto en donde R2 es hidrógeno y tri etilortovalerato proporcionará un compuesto donde R2 es butilo. La reacción puede correrse en la ausencia de solvente, en un ácido carboxilico tal como ácido acético, o en un solvente inerte en la presencia de un ácido. La reacción se corre JCO? suficiente calor para eliminar cualquier alcohol o agua formada como un subproducto de la-reacción . Alternativamente, la etapa (4) puede llevarse a cabo al (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XXXII con un agente acilante; y después (ii) ciclizando el producto. La parte (i) involucra hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XXXII con un haluro de acilo de la Fórmula R2C(0)X en donde R2 es como se definió anteriormente y X es cloro o bromo. La reacción puede llevase a cabo agregando el haluro de acilo en una forma controlada (por ejemplo por goteo) a una solución de un compuesto de la Fórmula XXXII en un solvente adecuado tal como diclorometano a temperatura reducida (por ejemplo 0°C) . El intermedio de amida resultante puede aislarse por eliminación del solvente. La parte (ii) involucra la ciclización del producto de la parte (i) haciéndola reaccionar con amoniaco metanólico a una temperatura elevada (por ejemplo 1.50°C) y presión. _ En la etapa (5) del Esquema de Reacción III un compuesto de la Fórmula XXXIII se oxida para proporcionar un lif-imidazo [4 , 5-c] [ 1, 5] naftiridin-5N-óxido de la Fórmula XXXIV usando un gente oxidante convencional que es capaz de formar N-óxido. Las condiciones preferidas de reacción involucran la reacción de una solución de un compuesto de la Fórmula XXXIII en cloroformo con ácido 3-cloroperoxibenzoico en condiciones ambientales . En la etapa (6) del Esquema de Reacción III un" compuesto de la Fórmula XXXIV se hace reaccionar con amina una IJf-imidazo [4 , 5-c] [1, 5] nafitiridin-4-amina de la Fórmula XXXV la cual es un subgénero de la Fórmula I. La etapa (6) involucra (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XXXIV con un agente acilante; y después (ii) hacer reaccionar el producto con un agente aminante. La parte (i) de la etapa (6) involucra la reacción de un N-óxido con un agente acilante. Los agentes adecuados acilantes incluyen cloruro de alquilo o arilsulfonilo (por ejemplo cloruro de bencensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo) . Se prefieren los cloruros de arilsulfonilo . El más preferido es el p-Toluensulfonilo . La parte" (ii) de la etapa (6) involucra la reacción del producto de la parte (i) con un exceso de un agente aminante. Los agentes adecuados aminantes incluyen amoniaco (por ejemplo, en la forma de hidróxido de amonio) y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfato de amonio) . Se prefiere el hidróxido de amonio. La reacción de lleva a cabo preferentemente disolviendo el N-óxido de la Fórmula XXXIV en un solvente inerte tal como diclorometano, agregando el agente aminante a la solución, y después agregando el agente acilante. Las condiciones preferidas involucran el enfriamiento desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 5°C durante la visión del agente acilante. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse usando métodos convencionales. Alternativamente la etapa (6) puede llevarse a cabo al (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XXXIV con un isocianato; y después (ii) hidrolizar el producto. La parte (i) involucra la reacción de N-óxido con un isocianato' en donde el grupo isocianato está unido a un grupo carbonilo. Los isocianatos preferidos incluyen isocianato de tricloroacetilo y aroilisocianatos tales como isocianato de benzoilo. La reacción del isocianato con el N-óxido se lleva a cabo bajo condiciones sustancialmente anhidras agregando el isocianato a una solución de N-óxido de N en un solvente inerte como el diclorometano. El producto resultante puede aislarse por la remoción del solvente. La parte (ii) involucra la hidrólisis del producto a partir de la parte (i) . La reacción puede llevarse a cabo por métodos convencionales tales como el calentamiento en presencia de agua o un alcanol inferior opcionalmente en presencia de un catalizador tal como un hidróxido de metal alcalino o un alcóxido . En la etapa (7) del Esquema de Reacción III un compuesto de la Fórmula XXXV se reduce para proporcionar una 6, 7, 8 , 9-tetrahidro-lH-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 5] naf iridin-4-amina de la Fórmula XXXVI la cual es un subgénero de la Fórmula II. La reducción se lleva a cabo suspendiendo o disolviendo un compuesto de la Fórmula XXXV en ácido trifluoroacético, agregando una cantidad catalítica de óxido de platino (IV), y después sometiendo la mezcla a presión de hidrógeno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en un aparato Parr. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del-, mismo puede aislarse usando métodos convencionales. Cierto grupos funcionales citados en relación con Ri y R2 pueden ser incompatibles con algunos de los reactivos de los esquemas de Reacción I, II y III. Los compuestos que" contienen tales grupos funcionales pueden prepararse por" aquellos expertos en la técnica utilizando métodos bien conocidos de manipulación y protección de grupo funcional. Por ejemplo, los grupos amina pueden protegerse, cuando sea necesario por la derivación di-ter-butil dicarbonato . Algunos compuestos de la Fórmula I o Fórmula II que contienen ciertos grupos funcionales pueden preparase fácilmente de otros compuestos de la Fórmula I o Fórmula II. ~ Por" ejemplo, los compuestos en donde el sustituyente Ri contiene un grupo amida puede prepararse convenientemente por la reacción de un cloruro ácido con un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II en donde el sustituyente Ri contiene una amina primaria. Igualmente, los compuestos en donde el sustituyente R contiene un grupo de urea puede preparase por" la reacción de un isocianato con un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II en donde el sustituyente Rx contiene una amina primaria. Adicionalmente, los compuestos en donde el sustituyente Rx contienen un grupo carbamato pueden prepararse por la reacción de un cloroformiato con un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II en donde el sustituyente R-. contiene una amina primaria. Algunos de los compuestos intermediarios útiles en la preparación de compuestos de la Fórmula I y Fórmula II no han sido previamente descritos. Por lo tanto, la invención también proporciona compuestos intermediarios útiles en la preparación de compuestos de la Fórmula I y Fórmula II. Las fórmulas estructurales de estos novedosos intermediarios son como se establecen posteriormente. Estos compuestos tienen las siguientes Fórmulas estructurales: Compuesto Intermediario 1 _ en donde R?( R2 y A son como se define anteriormente por los compuestos de la Fórmula I y Fórmula II. Compuesto Intermediario 2 en donde R, Ri y R2 son como se define anteriormente por los compuestos de la Fórmula I y Fórmula II. Compuesto Intermediario 3 en donde R, Ri y R2 son como se define anteriormente por los compuestos de la Fórmula y Fórmula II. Compuesto Intermediario 4 en donde R7 es OH, halógeno de NHRi (y A y Rx son como de define anteriormente por los compuestos de la Fórmula I) y R8.es H, N02 o NH2 Compuesto Intermediarios 5- - - en donde A es como se define anteriormente por los compuestos de la Fórmula I y Rg.es H o alquilo de Ci-io- Compuestos Intermediarios 6 en donde R y Ri y R2 son como se define anteriormente por los compuestos de la Fórmula I y Fórmula II con la condición de que Ri sea otro distinto a hidrógeno, y Rio sea N02 o NH2 Composiciones Farmacéuticas y Actividad Biológica ___ Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II como se definió" anteriormente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad del compuesto suficiente para inducir un efecto terapéutico, tal como la inducción de citocina o actividad antiviral. Aunque la cantidad exacta de compuesto activo utilizada en una composición farmacéutica de la invención' variará de acuerdo con los factores conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como la naturaleza física y química de los compuestos asi como la naturaleza del portador y el régimen intentado de dosis, se anticipa que las composiciones de la invención contendrán ingrediente activo suficiente para proporcionar una dosis de aproximadamente 100/kg hasta aproximadamente 50mg/kg, de preferencia de aproximadamente lOµg/kg hasta aproximadamente 5mg/kg del compuesto al sujeto. Cualesquiera formas de dosificación convencionales pueden usarse, tales como tabletas, grageas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüentos, formulaciones en aerosol, parches transdérmicos , o parches de transmucosa, etc. Los compuestos de la invención han mostrado inducir la producción de ciertas citocinas en experimentos realizados de acuerdo al Método de Prueba como se establece. posteriormente. Esta habilidad indica que los. compuestos son útiles como modificadores de la respuesta inmune que pueden modular la respuesta inmune de un número de formas diferentes, haciéndolos útiles en el tratamiento de una variedad de desórdenes. Las citocinas que son inducidas por la administración de los compuestos de acuerdo con la_ invención generalmente incluyen el interferon (IFN) y el factor de necrosis tumoral (TNF) asi como ciertas interleuquinas (IL) . En particular, los compuestos inducen IFN-a, TNF-a, IL-1,6,10 y 12, y una variedad de otras citocinas. Entre otros efectos, las citocinas inhiben la producción de virus y el crecimiento de células tumorales, haciendo los compuestos útiles en el tratamiento de tumores y enfermedades virales. Además de la habilidad de inducir la producción de citocinas, los compuestos afectan otros aspectos de la respuesta inmune innata. Por ejemplo, la actividad celular destructiva natural puede estimularse, un efecto que puede deberse a la inducción de citocina . Los compuestos también pueden activar macrófagos, lo cual a su vez estimula la secreción de óxido nítrico y la producción de citocinas adicionales. Adicionalmente, los compuestos pueden causar la. proliferación y diferenciación de linfocitos-B Los compuestos de la invención fambién tienen un efecto sobre la respuesta inmune adquirida. Por ejemplo, aunque no se cree que exista ningún efecto directo sobre las células T o la inducción directa de citocinas de célula T, la producción de asistente T tipo 1 (Thl) citocina IFN-? se inducen directamente y la producción del Th2 citocina IL-5 se inhibe con la administración de los compuestos. Esta actividad significa que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades donde se desea la regulación hacia arriba de la respuesta Thl y/o la regulación hacia abajo de la respuesta Th2. En vista de la habilidad de los compuestos de la Fórmula I y la Fórmula II para" Inhibir la respuesta inmune del asistente T-tipo 2, se espera que los compuestos sean útiles en el tratamiento de atopia, por ejemplo, dermatitis atópica, asma, alergia, rinitis alérgica; como una vacuna adyuvante para la inmunidad .interpuesta celular; y posiblemente como un tratamiento para enfermedades fúngicas recurrentes y clamidia. Los efectos modificadores de la respuesta inmune de los compuestos los hace útiles en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones. Debido a su habilidad para inducir citocinas tales como IFN-a y TNF-a, los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de .enfermedades virales y tumores. Esta actividad in unomodulante sugiere que los compuestos de la invención son útil para el tratamiento de enfermedades tales como, pero no limitados a enfermedades virales, por ejemplo verrugas genitales, verrugas comunes, verrugas plantares, Hepatitis B, Hepatitis C, Herpes Simplex Tipo I Y Tipo II, molluscum contagissm, VIH, CMV, VZV, neoplasia intraepitelial cervical, papillomavirus humano y neoplasias asociadas; enfermedades fúngicas, por ejemplo candida, aspergillus, meningitis criptococal; enfermedades neoplásticas, por ejemplo el carcinoma de célula basal, leusemia celular pilosa, sarcoma de Kaposi, carcinoma de célula renal, carcinoma de célula escamosa, leusemia mielógena, mieloma múltiple, melanoma, linfoma de no-Hodgkin, linfoma de célula T cutánea, y otro cánceres; enfermedades parasitarias, por ejemplo, pneumocistis carnii, criptospondiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección tripanosoma, leishmaniasis; infecciones bacterianas, por ejemplo tuberculosis, micobacterium avium. Enfermedades adicionales o condiciones que pueden tratarse usando los compuestos de la invención incluyen eczema, eocinofilia, trombocitemia esencial, lepra, esclerosis múltiple, síndrome de Ommen, artritis reumatoide, lupus eritematosis sistémico, lupus discoide, enfermedad de Bowen y populosis Bo enoide . Por lo tanto, la invención proporciona un método para inducir la biosistesis de citocina en un animal que comprende la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de la Fórmula I o Fórmula II al animal. Una cantidad efectiva para un compuesto para inducir la biosintesis de citocina en una cantidad suficiente para causar que uno o más tipos de célula, tales como monocitos, macrófagos, células dendriticas y células B para producir una cantidad de una o más citocinas tales como, por ejemplo, INF-a, TNF-a y L-1,6,10 y 12, sobre el nivel fundamental de tales citocinas. La cantidad precisa variará de acuerdo a factores conocidos en la técnica pero se espera sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg hasta aproximadamete 50 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 10 µg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg. La invención proporciona adicionalmente un método para tratar una infección viral en una animal que comprende la administración de una cantidad electiva de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II al animal. Una cantidad efectiva para tratar o inhibir una infección viral es una cantidad viral que causará una reducción en una o más de las manifestaciones de la infección viral, tales como lesiones virales, carga viral, velocidad de producción de virus, y mortalidad, cuando se compara con animales control no tratados. La cantidad precisa variará de' acuerdo a factores conocidos en la técnica pero se espera sea una dosis de 100 ng/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, cié preferencia de aproximadamente 10 µg/kg hasta 5 mg/kg. La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales se _ proporcionan para ilustración solamente y no se pretende que sean limitantes en ninguna forma . Ejemplo 1 __ _ Compuesto de la Fórmula V Acido 2- (5-Metil-lH-tetrazol-l-il) nicotinico Parte A: Se suspendió ácido 2-aminonicotinico (5 g, 36 mmoles) en anhídrido acético (25 L) y después se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo resultante se suspendió con acetato de etilo y hexano y después se filtró para proporcionar 5 g de 2-metil-4H-pirido[2, 3-d] [1, 3] oxazin-4-ona . Parte B: El material de la parte A se cubrió con ácido acético (75 mL) , se agregó azida de sodio (2 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El precipitado resultante se aisló por filtración y después se secó para proporcionar 5.6 g de ácido 2-(5-metil-lH-tetrazol-1-il) nicotinico como un sólido blanco, p.f. 178-180°C (desarrollo de gas). Análisis: Calculado para CsH7 5?2: % C, 46.83; %H, 3.44; %N, 34.13; Encontrado: %C," 46.38; %H, 3.36; %N, 34.01. Ej emp1o 2 _ _ Compuesto de la Fórmula VI 2- (5-Metil-lH-tetrazol-il) nicotinato de etilo Se suspendió ácido 2- ( 5-metil-lH-tetrazol-l-il-nicotinico (5.6 g, 27 mmoles) en acetona (250 mL) , se agregó carborato de potasio (5 g) y etilyoduro (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La acetona se eliminó bajo vacio. El residuo se dividió entre el agua y diclorometano. La capa del diclorometano se separó, secó, después se concentró bajo vacío para proporcionar 6.3 g de 2- (5-metil-lH-tetrazol-l-il) nicotinato de etilo. Ejemplo 3 Compuesto de la Fórmula VII Tetrazol [1, 5-a] [1 , 8] naftiridin-5-ol Se cubrió 2- (5-metil-IíT- tetrazol-1-il ) nicotinato de etilo (6.3 g, 27 mmoles) con N, N-dimetilformamida (50 mL) , se agregó etóxido de potasio (4.5 g, 54 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo conteniendo aproximadamente 17 mL de ácido acético. El .precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y después se secó para proporcionar 4.5 g de Tetrazol [ 1 , 5-a] [1, 8] naftiridin-5-ol, como un sólido blancuzco, p.f. 236°~ (descomposición). Análisis: Calculado para CHH N50: %C, 51.34; %H, 2.69; £N, 37.42; Encontrado: "C, 51.23; ?.H, 2.77; %N 37.25. Ejemplo 4 5-Clorotetrazolo [1 , 5-a] [1 , 8] naftiridina Se suspendió Tetrazolo [ 1 , 5-a] [ 1 , 8 ] naftiridin-5-ol (0.5 g, 2.67 mmoles) en oxicloruro de fósforo (10 mL) y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se vació dentro de agua. Se agregó diclorometano y la capa acuosa se hizo básica con bicarbonato de sodio. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró bajo vacío. El sólido resultante se recristalizó a partir de tolueno para proporcionar 0.3 g de 5 clorotetxazolo [ 1 , 5-a] [1 , 8] naftiridina como un sólido, p.f. 229-230°C (descomposición). Análisis: Calculado paira C8H C1N5: %C, 46.73; %H, 1.96; %N, 34.06; Encontrado: %C, 46.87; %H 1.54; %N, 33.93. Ejemplo 5 Compuesto de la Fórmula VIII 4-Nitrotetrazólo [1 , 5-a] [1,8] naftiridin-5-ol Se agregó ácido nítrico (1.33 L de 16 M) a una suspensión de tetrazolo [ 1, 5-a] [ 1 , 8 ] naftiridin-5-ol (4 g, 21 mmoles) en ácido acético (50 mL) . La mezcla de reacción se. calentó en un baño de vapor durante 5 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acetato de sodio (0.3 eq) en una cantidad pequeña de agua a la mezcla de reacción. El sólido resultante se aisló por filtración y se secó para proporcionar 5 g de 4-nitrotetrazolo [1 , 5-a] [ 1 , 8 ] naftiridin-5-ol como un sólido, p.f. 278°C (descomposición) . Análisis: Calculado para C8H4N603 + 1.1 H2O: %C, 38.12; %H, 2.48, %N, 33.35; Encontrado: %C, 37.99; %H, 2.41; %N, 32.82. Ejemplo 6 Compuesto de la Fórmula X N5- (2-metilpropil) -4-nitrotetrazolo [1 , 5-a] [1,8] naftiridin-5- amma Se suspendió 4-nitrotetrazolo [1, 5-a] [ 1, 8] -naftiridin-5-ol (3 g, 13 mmoles) en dicloromeano (3.8 mL) , se agregó trietilamina (1.8 mL) , y la mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo. Se agregó anhídrido Trifluorometansulfónico (2.2 mL) por goteo. Se agregó isobutilamina (3.8 mL) en una alícuota simple y la mezcla de reacción se vuelve hexotérmica. La mezcla de reacción se dividió entre dicloromeano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa del diclorometano se separó, se secó, sobre . sulfato de magnesio y después se filtró a través de una capa de gel de sílice. El gel de sílice se eluyó primero con diclorometano y después con metanol al 5% en diclorometano. El eluyente se evaporó para proporcionar N5- (2-metilpropil ) — -nitrotetrazolo [ 1 , 5-a] [ 1 , 8 ] naftiridin-5-amina como un sólido amarillo, p.f. 171°C (descomposición). Análisis: Calculado para C?2H?3N702 : %C, 50.17; %H, 4.56; %N, 34.13; Encontrado: %C, 49.84; %H, 4.51; %N, 33.88. Ejemplo 7 Compuesto de la Fórmula XI N5- (2-Metilpropil) etrazolo [1 , 5-a] [1,8] naftiridin-4 , 5-dia ina Una cantidad catalítica de platino al 5% sobre carbono se agregó a una suspensión de N5- { 2-metilpropil ) -4 -nitrotetrazolo [ 1, 5-a] [1, 8] naftiridin-5-amina (2.45 g, 8.5 mmoles) en etanol (120 mL) . La mezcla de reacción se. redujo en un aparato Parr a 50 psi (3.5 Kg/cm2) de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró bajo vacio-para proporcionar N5- (2-metilpropil ) tetrazolo [ 1 , 5-a ] [ 1 , 8 ] naftiridin-4 , 5-diamina como un aceite. Ejemplo 8 Compuesto de la Fórmula XII 1- (2- etilpropil) -lH-tetrazolo [1 , 5-a] imidazo [4 , 5-c] [1,8] - naftiridina La N5- (2-metilpropil) tetrazolo[l, 5-a] [1,8]-naftiridin-4 , 5-diamina del Ejemplo 7 se combinó con dietoximetilacetato (2 mL) y se calentó en un baño de vapor durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó permanecer a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó con diclometano y metanol. La solución resultante se calentó para eliminar el diclorometano y reducir el volumen de metanol hasta 50 mL y después se enfrió. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 1.2 g de 1- (2-metilpropil-lH-tetrazolo [l,5-a]imidazo[4,5-c] [l,8]naftiridina como un sólido, p.f. 248-250°C (descomposición) . Análisis: Calculado para C?3H?3N7 : %C, 58.42, %H, 4.90; %N, 36.68; Encontrado. %C, 58.04; %H, 4.79; soN, 36.23. Ejemplo 9 Compuesto de la Fórmula I Hidrato de 1- (2-Metilpropil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 8] naftiridin- 4-amina Parte A: Se agregó Trifenilfosfina (1.0 g, 3.7 mmoles) a una solución de 1- (2-metilpropil) -lH-tetrazolo [1, 5-a] imidazo [ 4 , 5-c] [ 1, 8 ] naftiridina (0.5 g, 1.87 mmoles) en 1 , 2-diclorobenceno (15 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y después se concentró bajo vacío para eliminar la mayoría del 1 , 2-diclorobenceno . El residuo se suspendió con hexanos durante 30 minutos. El sólido resultante 1- (2-metilpropil) -N-trifenilfosfinil-lH-imidazo [4, 5-c] [1,8]-naftiridin-4-amina se aisló por filtración y se secó. Parte B: La 1- (2-metilpropil) -N-trifenilfosfinil-lH-" imidazo [ 4 , 5 -c] [ 1 , 8 ] naftiridin-4-amina de la parte A se disolvió en metanol (15 mL) . Se agregó ácido clorhídrico^ (10 mL de 0.6 N) y la mezcla de reacción se calentó a reiluj"o durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo_ vacío. El residuo se diluyó con agua y después se hizo básico con bicarbonato de sodio. El sólido resultante se aisló por filtración, se suspendió con éter y después se aisló por filtración. El sólido se suspendió en tolueno (25 mL) . La suspsión se calentó a reflujo y después se diluyó con metanol (10 mL) para disolver el sólido. La solución se llevó a_ refJujo para eliminar el metanol y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración y después se cubrió en gel de sílice. El gel de sílice se eluyó con metanol al 10-20? en acetato de etilo. El eluyente se concentró a sequedad. El material resultante se recristalizó a partir de metanol y agua para proporcionar 0.35 g de hidrato de 1- (2-metilpropil ) -IH-imidazo [ 4 , 5 -c] [ 1 , 8 ] -naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 325-330°C (descomposición) . Análisis: Calculado para C 3H?5N5 + H 0 : %C,~ 63.52; %H, 6.35; %N, 28.49; Encontrado: %C, 64.02; %H, .87; %N, 28.23. Ejemplo 10 Compuesto de la Fórmula II 6,7,8 , 9-Tetrahidro-l- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4 , 5- c] [1 , 8] naftiridin-4-amina Se agregó catalizador de óxido de platino a una solución de 1- (2-metilpropil) -IH-tetrazolo [ 1 , 5-a] imidazo [ 4 , 5 -c] [ 1 , 8 ] naftiridina en ácido trifluoroacético (30 mL) . La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 50 psi (3.5 kg/cm2) de presión de hidrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se combinó con agua y bicarbonato de sodio. El precipitado resultante se aisló por filtración. El solido se disolvió en ácido clorhídrico ÍN y se filtró en carbón. El filtrado se trató con hidróxido de sodio al 10%. El precipitado resultante se aisló por filtración y después se recristalizó a partir de acetato de etilo/metanol . El material recristalizado se disolvió en diclorometano/metanol y se colocó sobre una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con metanol al 10% en acetato de etilo. El eluyente se concentró bajo vacio y el residuo se recristalizó a partir de metanol/agua para proporcionar 0.9 g de 6, 7, 8 , 9-Tetrahidro-l- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4 , 5-c] [1, 8] naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 231-233°C. Análisis: Calculado para C?3H19N5: %C, 63.65; %H, 7.81; %N, 28.55; Encontrado: %C, 62.99; %H, 7.74; %N, 28.33. Ejemplo 11 Compuesto de la Fórmula XII 2-Butil-l (2-metilpropil) 1H-tetrazolo [1 , 5-a] imidazo [4 , 5-c] [1,8] aftiridina Una cantidad catalítica de platino al 5% sobre carbono se agregó a una suspensión de N5- (2-metilpropil) -4-nitrotetrazolo [ 1, 5-a] [1, 8] naftiridina-5-amina (5g, 17.4 mmoles) en etanol (300 mL) . La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 50 psi (3.5 Kg/cm2) de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar N5- (2-metilpropil ) tetrazolo [ 1 , 5-a] [1,8]-naftiridin-4 , 5-diamina, como un aceite. El aceite se cubrió con ácido acético (300 mL) , se agregó cloruro de valerilo (2.1 mL, 17.4 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo resultante se recuperó en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyendo con metanol al 2-3% en diclorometano) . El producto aislado se purificó adicionalmente usando cromatografía de líquido de alto rendimiento preparatoria eluyendo con metanol al en diclorometano para proporcionar 2-Butil-l- (2-metilpropil ) 1 H-tetrazolo [1, 5-a] imidazo [4 , 5-c] [1, 8] naftiridina como un sólido, p.f. 182-184°C. Análisis: Calculado para C?7H2?N7: %C, 63.14; %H, 6.55; %N, 30.32; Encontrado: %C, 63.45; H, 6.60; %N, 30.40. Ejemplo 12 Compuesto de la Fórmula I 2-B-util-l- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4 ,5-c] [1, 8] naftiridin- 4-amina Se agregó Trifenilfosfina (0.9 g, 3.7 mmoles) a una solución de 2-butil-l- (2-metilpropil) -2Jí-tetrazolo [ 1 , 5- a] imidazo [4 , 5 -c] [ 1, 8] naftiridina (0.6 g, 1.8 mmoles) en 1,2 diclorobenceno (15 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y después se concentró bajo vacio para eliminar la mayoría del 1,2 diclorobenceno. El residuo se suspendió con hexanos y después se recuperó en diclorometano y se filtró a través de una capa de gel de sílice. El gel de sílice se eluyó inicialmente con diclorometano para eliminar el 1 , 2-diclorobenceno y después com metanol al 10% en diclorometano para recuperar 2-butil-l- (2-metilpropil) -N-trifenilfosfonil -IH-imidazo [4, 5-c] [1,8]- naftiridin-4-amina . La 2-butil-l- (2-metilprop?l ) -N-tpfenilfosfonil-Ifí-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 8 ] naftiridin-4-amina se recuperó en metanol (15 mL) , se combinó con ácido clorhídrico (10 mL de 0.6 N), y después se calentó a reflujo durante 1 hora. El metanol se eliminó bajo vacio. El residuo se combinó con agua y ácido clorhídrico al 10% y después se filtró. El filtrado se neutralizó con hidróxido de sodio al 10%. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó. El sólido resultante se llevó a reflujo en tolueno. El volumen del tolueno se redujo y el producto se dejó cristalizar bajo una atmósfera de argón para proporcionar 0.25 g de hemihidrato de 2-butil-l- (2-metilpropil) -1 H-imidazo [4, 5-c] [l,8]naftiridin-4-amina, p.f. 237-240°C. Análisis: Calculado para C?7H23N, + H20: %C, 68.66; %H, 7.79; %N, 23.55; Encontrado : "~%C, 66.80; %H, 7.62; %N, 23.46. Ejemplo 13 Compuesto de la Fórmula II 2-Butil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-l- (2-metilpropil) -IH-imidazo- [4, 5-c] [1 , 8] naftiridin-4-amina Una cantidad catalítica de óxido de platino se agregó a una solución de 2-butil-l- (2-metilpropil) - 1H-imidazo [4 , 5 -c] [ 1 , 8] naftiridin-4-amina (2.0 g, 6.2 mmoles) en ácido trifluoroacético (30 mL) . La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr bajo 50 psi (3.5 Kg/citr) de presión de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró bajo vacíos El residuo se combinó con agua, bicarbonato de sodio e hidróxido de sodio al 10%. Se recuperó un aceite y se purificó usando cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa eluyendo con 30:70 regulador de pH (7.68 g de fosfato de potasio, monobásico; 1.69 g de hidróxido de sodio, 1 L de agua) : metanol para proporcionar hemihidrato de 2-Butil- . 6, 7 ,"8, 9-tetrahidro-l- [Z-metilpropil ) -líf-imidazo [4, 5-c] [1,8]-naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 81-84CC. Calculado para C?7H27N5 + H20 : %C, 65.77; %H, 9.09; "%N, 22.56; Encontrado: %C, 65.57,; %H, 9.15; *,N, 22.53. ~ Ejemplo 14 Compuesto de la Fórmula XVIII Acido 3- (5-Metil-lH-tetrazol-l-il)piridin-4-carboxilico Se suspendió ácido de 3-Aminopiridin-4-carboxilico (50.0 g, 0.36 mol) en anhídrido acético (250 mL) .después se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo sólido se suspendió con heptano y después se concentró bajo vacio. El sólido resultante se cubrió con ácido acético (300 mL) , después se agregó azida de sodio (23.5 g, 0.36 mol) . La reacción se" volvió hexotérmica a 50°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se aisló por filtración y después se suspendió con metanol y se filtró. El sólido se disolvió en hidróxido de sodio al 10%. La solución se calentó en un baño de vapor durante 30 minutos, se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se neutralizó con ácido clorhídrico 6 . El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 64.5 g de ácido 3- (5- metil-li?-tetrazol-1-il) piridina-4-carboxí lico, como un sólido blancuzco, p.f. 214-215°C (descomposición) . Ejemplo 15 - Compuesto de la Fórmula XIX 3- (5-Metil-lH-tetrazol-l-il)piridin-4-aarboxilato de etilo Se agregó dietil acetal de dimetilformamida (46 mL) a una suspensión de ácido 3- ( 5-metil -Iíí-tetrazol-1-il ) piridin-4-carboxílico (36 g) en diclorometano (BOO mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se lavó seis veces con agua (500 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 40 g de 3- ( 5-Metil- lH-tetrazol-1-il) piridin-4-carboxilato de etilo como un sólido. Ejemplo 16 Compuesto de la Fórmula XX Hidrato de tetrazolo [1 , 5-a] [1 , 7] naftiridin-5-ol Se agregó etóxido de potasio (20.2 g) a una mezcla de etil 3- ( 5-metil-Ii?-tetrazol-l-il) piridin-4-carboxilato (28 g) y dimetilformamida (280 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche y después se vació dentro de ácido acético diluido frió. El precipitado resultante se recolectó, se lavó con agua y se secó "para" proporcionar 22.4 g de hidrato de tetrazolo [ 1 , 5-a] [ 1 , 7 ] naftiridin-5-ol como un sólido, p.f. 247-248°C (descomposición) . Análisis: Calculado para CnH5N50: %C, 46.83; %H, 3.44; %N, 34.13; Encontrado: V.C, 46.48; %H, 3.42; %N, 34.03 . Ejemplo 17 Compuesto de la Fórmula XXI 5-Clorotetrazólo [1 , 5-a] [1,7] naftiridina Una suspensión de tetrazolo [1, 5-a] [ 1 , 7] naftiridin-5-ol (3.5 g) en oxicloruro fosforoso (15 mL) se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se vació en agua con hielo, y se agregó diclorometano seguido por la adición de hidróxido de sodio al 10% hasta un pH neutral. El producto se dividió en diclorometano. La capa del diclorometano se separó, se secó sobre de sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío para proporcionar 3.8 g de 5-clorotetrazolo [ 1 , 5-a] [1, 7] naftiridina como un sólido, p.f. 176-177°C. Análisis: Calculado para C8H„C1N5: %C, 46.73; %H, 1.96; N, 34.06T Encontrado: "C, 46.80; %H, 2.16; ?,N, 34.45. Ejemplo 18 Compuesto de la Fórmula XXII N5- (2-metilpropil) tetrazolo [1 , 5-a] [1,7] naftiridin-5-amina Se calentó a reflujo una suspensión de clorotetrazolo [1, 5-a] [1, 7] naftiridina (20 g) en isobutilamina (100 mL) durante varias horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se recuperó en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de tolueno para dar un material que fue una mezcla por cromatografía de capa fina. El material se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo gel de sílice con diclorometano, acetato de etilo al .5-20% en diclorometano, y metanol al 10" en diclorometano. Las fracciones con el material que se mueve más lentamente se concentraron para proporcionar N'- (2-metilpropil) tetrazolo-[ 1 , 5-a] [1 , 7 ] naftiridin-5-amina como un sólido, p.f. 220-221°C. Análisis: Calculado para C?2HMN6: %C, 59.49; %H, 5.82; N, 34.69; Encontrado: %C, 59.35; %H, 5.89; "N, 34.88. Ejemplo 19 Compuesto de la Fórmula XXIII N5- (2-Metilpropil) -4-nitrotetrazolo [1 , 5-a] [1,7] naftiridin-5- amina Se agregó ácido nítrico (2 esquivalentes de 16M) a una solución de N5- (2-metilpropil ) tetrazolo [ 1 , 5-a] [ 1, 7 ] naftiridin-5-amina (2.0 g, 8.26 mmoles) en ácido acético. La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante aproximadamente una hora y después se concentró bajo vacío. El residuo se vació en agua con hielo y la mezcla resultante se neutralizó con bicarbonato de .sodio.. El precipitado resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos del diclorometano se combinaron, lavaron con agua, y se secaron sobre sulfato de magnesio. La cromatografía de capa fina indicó una mezcla de manera que el material se filtró a través de una capa de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en diclorometano. La reacción se volvió a correr sobre 4 g del material inicial pero usando solamente un equivalente de ácido nítrico. El material resultante también fue una mezcla. El material de ambas reacciones se combinó y después se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas de hexanos/acetato de etilo. Las fracciones que contienen el material que se mueve más lentamente se combinaron para proporcionar aproximadamente 0.3 g de N5- (2-metilpropil ) -4-nitrotetrazolo [ 1 , 5-a ] [ 1 , 7 ] naftiridin-5-amina como un sólido amarillo, p.f. 173-174°C. Análisis: Calculado para CL2H?3N702: 1,C , 50.17; %H, 4.56; %N, 34.13; Encontrado: %C, 49.85; %H, 4.53; %N, 34.26.

Ejemplo 20 Compuesto de la Fórmula XXIV N5- (2-Metilpropil) tetrazolo [1 , 5-a] [1,7] naftiridin-4 , 5-diamina Se suspendió N5- (2-Metilpropil ) -4 -nitrotetrazolo-[1,5-a] [1 , 7] naftiridin-5-amina (1.5 g, 5.22 mmoles) en ácido acético (75 mL) . Se disolvió un exceso de sulfxiidrato sódico en un mínimo de agua y se agregó a la suspensión. La mezcla de reacción se volvió roja y todo el material se disolvió. La mezcla de reacción se extrajo 2 veces con diclorometano (150 mL) . Los extractos se combinaron, lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo vacío para proporcionar 1.22 g de N5-(2-metilpropil ) tetrazolo [1, 5-a] [ 1 , 7 ] naf iridin- , 5-diamina como un sólido amarillo ligero, p.f. 203-204.5°C. Análisis: Calculado para: C12H?5N7: %C, 56.02; %H, 5.88; %N, 38.11; Encontrado: "C, 55.68; ~-§H, 5.81; %N, 37.74. Ejemplo 21 Compuesto de la Fórmula XXV 1- (2-Metilpropil) -lH-tetrazolo [1 , 5-a] imidazo [4 , 5-c] [1,7]- _ naftiridina Se combinó N5- (2-Metilpropil) tetrazolo [ 1 , 5-a] [ 1, 7] naftiridin-4 , 5-diamina (1.1, 4.3 mmoles) con dietoximetilacetato (2 mL) y se calentó en un baño de vapor durante la noche. La mezcla* de reacción se dividió entre diclorometano e hidróxido de amonio. La capa de diclorometano se separó, se lavó con agua, secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 0.85 g de l-_(2-metilpropil) - 1H-tetrazólo [1, 5-a] imidazo [4, 5-c] [l,7]-naftiri-dina como un sólido, p.f. 181-182.5°C. Análisis: Calculado para C13H13N7: %C, 58.42; %H, 4.90; ?.N, 36.68; Encontrado: %C, 58.87; %H, 5.04; %N, 36.13. Ejemplo 22 Compuesto de la Fórmula I — — 1- (2-Metilpropil) -IH-imidazo [4 , 5-c] [1,7] naftiridin-4-amina Parte A: Se agregó trifenilfosfina (0.49 g, 1.8 mmoles) a una suspensión de 1- (2-metilpropil) -2fí-tetrazolo [ 1 , 5-a] imídazo [4, 5-c] [1,7] naftiridina (0.24 g, 0.^9 mmoles) en diclorobenceno (15 mLy . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y después se concentró bajo vacío. El residuo se suspendió con hexano y el sólido resultante 1- (2-metilpropil) -N-trifenilfosfinil-1/í-imidazo [4,5-c] [1, 7] naftiridina se aisló por filtración. Parte B: La 1- (2-metilpropil) -N-trifenilfosfinil-IH-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 7] naftíridin-4-amina de la Parte A se disolvió en metanol (30 mL) . Se agregó ácido clorhídrico (3 mL de 3 N) a la solución y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche antes de concentrarse bajo vacío para eliminar el metanol. El residuo acuoso se neutralizó con bicarbonato de sodio y después se extrajo con diclorometano. El extracto se secó" sobre sulfato de magnesio y después se concentró ..bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice eluyendo con metanol al 5-10% en diclorometano) para proporcionar 0.15 g de 1- (2-Metilpropil) -IH-imidazo [4 , 5-c] [1, 7] naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 306-307°C. Análisis: Calculado para C13H?5N5: %C, 64.71; %H, 6.27; %N, 29.02; Encontrado: %C, 65.10; %H, 6.28,; %N, 28.70. Ejemplo 23 Compuesto de la Fórmula II 6,7,8, 9-Tetra idro-l- (2-metilpropil) -lfí-imidazo [4 , 5-c] [1,7]- naftiridin-4-amina Una cantidad catalítica de óxido de platino se agregó a una solución de 1- (2-metilpropil ) -2fí-imidazo [ 4 , 5 -c] [1, 7] naftiridin-4-amina (0.4 g, 1.66 moles) en ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr en 50 psi (3.5 Kg/cm2) de presión de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se combinó con diclorometano y se agregó bicarbonato de sodio acuoso hasta que la mezcla se hizo básica. La capa de diclorometano se separó. La capa acuosa se extrajo cinco veces con diclorometano (100 mL) . Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo vacío. El residuo resultante se recristalizó a partir de tolueno para proporcionar 0.34 g de 6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-l- (2-metilpropil) -Ifí-imidazo [ 4 , 5 -c] [ 1, 7 ] naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 220-223°C. Análisis: Calculado para C?3H?9 5 + ^ H20: %C, 62.50 %H, 7.87; %N, 28.03; Encontrado: '?,C, 62.50; %H, 7.72; %N, 27.46.

Ejemplo 24 Compuesto de la Fórmula XXV 2-metil-l- (2-metilpropil) -lH-tetrazólo [1 , 5-a] imidazo [4,5- c] [1 , 7] naftiridina ~~ Se agregó anhídrido acético (2-3 mL) a una solución de . N- (2-metilpropil) tetrazolo [ 1 , 5-a] [1, 7 ] naftirídin-4 , 5-diamina (0.8 g, 3.1 mmoles) en ácido acético. La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante varias horas y después se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se hizo básica con hidróxido de sodio al 10.% y después la capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice eluyendo con metanol al 2-5% en diclorometano) para proporcionar 0.25 g de 2-metil-l- (2-metilpropil) -2fí-tetrazólo [1, 5-a] imidazo [4, 5-c] [l,7]naftiri-dina como un sólido, p.f. 157-158°C. Análisis: Calculado para C14H?5N7: %C, 59.77; %H, 5.37; %N, 34.85; Encontrado: %C, 59.64,; %H, 5.48; %N, 34.98. Ejemplo 25 Compuesto de la Fórmula I 2-Metil-l- (2-metilpropil) - 1H-imidazo [4 , 5-c] [1 , 7] a tiridin-4- amina Parte. A: Se agregó trifenilfosfina (2.5 g, 9."6 mmoles) a una ' suspensión de 2-metil-l- (2-metilpropil ) -iíf-tetrazolo [ 1 , 5-a] imidazo [ , 5-c] [1, 7] naftiridina (1 g, 4 mmoles) en diclorobenceno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y después se concentró bajo vacío. El residuo se suspendió _con hexano y el sólido resultante 2-metil-1- (2-metilpropil) -N-trifenilfosfini1 -Jíf-imidazo [4,5-c] [ 1, 7] aftiridin-4-amina se aisló por filtración. Parte _B : La 2-metil-l- (2-metilpropil) -N-trifenilfosfinil -1H- imidazo [ , 5-cJ [ 1, 7] naftiridin-4-amina de la Parte A se disolvió en metanol (100 mL) . Se agregó ácido clorhídrico (10 L de 3 N) a la solución y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche antes de concentrarse bajo vacío para eliminar el metanol. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyendo con diclorometano y gradualmente aumentando la polaridad de metanol al 5% en diclorometano) para proporcionar 2-Metil-l- (2-metilpropil) - 1H-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 7] naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 322~324°C. Análisis: Calculado para CpH?7N5: %C, 65.86; ",H, 6.71; , 27.43; Encontrado: %C, 65.81; %H, 6.64; %N, 27.41. Ejemplo 26 Compuesto de la Fórmula II 6,7,8, 9-Tetrahidro-2-metil-l- (2-metilpropil) -iH-imidazo [4,5- c] [1 , ] naftiridin-4-amina Una cantidad catalítica de óxido de platino se agregó a una solución de 2-metil-l- (2-metilpropil-2ií-imidazo [4 , 5-c] [1, 7] naftiridin-4-amina (0.1 g, 0.4_ mol) en ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr en 50 psi (3.5 Kg/cm ) de presión de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol para eliminar el catalizador, y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se combinó con diclorometano y se agregó bicarbonato de sodio acuoso hasta que la mezcla se hizo básica. La capa de diclorometano se separó, y la capa acuosa se. extrajo tres veces con diclorometano (100 mL) . Los extractos de diclorometano combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo vacío. Los residuos resultantes se recristalizaron con tolueno para proporcionar 6,7,8, 9-tetrahidro-2-met?l-l- (2 -metilpropil) -1H-imidazo [4 , 5-c] [ 1, 7] naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 226-230°C. Análisis: Calculado para C?áH2?N + 1.75 ^0: %C, 57.81T %H, 8.49; %N, 24.07; Encontrado: %C, 57.89; %H, 8.O4; %N, 23.45. Ejemplo 27 Compuesto de la Fórmula I 2-Butil-l- (2-metilpropil) -2H-imidazo [4 , 5-c] [1 , 7] naftiridin-4- Parte__A: "" Se agregó cloruro de valerilo (0.76 mL, 6.4 mmoles) a una solución de N5- (2-metilpropil ) tetrazolo [ 1 , 5-a ] [1, 7] naftiridin-4, 5-diamina (1.5 g, 5.8 mmoles) en acetonitrilo (15 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante varias horas. El precipitado resultante se aisló por filtración. La cromatografía de capa fina indicó que el material contenía dos componentes. El sólido se disolvió en ácido acético y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, y el residuo se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacío para proporcionar una mezcla de 2-butil-l- (2-metilpropil) -Jfí-tetrazolo [ 1 , 5-a] imidazo [4 , 5-c] [ 1, 7] naftiridina y el intermediario acilado pero no ciclizado. Parte_B: Se agregó trifenilfosfina (2.4 g) a una suspensión del material de la Parte A en diclorobenceno . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y después se concentró bago vacío. El residuo se suspendió con hexano y el sólido resultante 2-butil-l-t2-metilprop?l) -N-trifenilfosfinil-lH-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 7 ] naftiridin-4 -amina se aisló por filtración. Parte C: La 2-butil-l- (2-metilprop?l) -N-trifenilfosfinil-lfl-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 7 ] naftiridin-4-amina de la Parte B se disolvió en metanol. Se agregó ácido clorhídrico (3 N) a la solución y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche antes de concentrarse ba o vacío para eliminar el metanol. El residuo acuoso se mezcló con diclorometano y después se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyendo con diclorometano y gradualmente aumentando la polaridad en metanol al 5% en diclorometano) para proporcionar 2-butil-l- (2-metilpropil) -2H-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 7 ] naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 213-214°C. Análisis: Calculado para Cr/H23N5: C, 68.66; %H, 7.80; %N, 23.55; Encontrado: %C, 68.26; %H, 7.69; %N, 23.41. Ejemplo 28 Compuesto de la Fórmula IX. _ ^_ 2-Butil-6,7 ,8, 9-tetrahidro-l- (2-metilpropil) -Iff-imidazo [4,5- c] [1,7] naf iridin-4-amina Una cantidad catalítica de óxido de platino se agregó a una solución de 2-butil-l- (2-metilpropil ) -1H-imidazo [4 , 5-c] [1, 7] naftiridin-4-amina (0.5 g, 1.68 moles)) en ácido- trifluoroacético (20 mL) . La mezcla _de reacción se redujo en un aparato Parr a 50 psi (3.5 Kg/cm-) la presión de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol para eliminar el catalizador. El filtrado, se concentró bajo vacío. El residuo se combinó con diclorometano y se agregó bicarbonato de sodio acuoso hasta que la mezcla se volvió básica. La capa de diclorometano se separó. La capa acuosa se e -.trajo tres veces con diclorometano (100 mL) . Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo vacío. El residuo resultante se recristalizó a partir de tolueno y después se purificó por cromatografía instantánea (gel ele sílice, eluyendo con metanol al 20% en diclorometano con una traza de hidróxido de amonio) para proporcionar 6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-2-butil-l- (2-metilpropil) -Ifí-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 7] naftiridm-4-amina como un sólido, p.f. 164-166°C. Análisis: Calculado para C17H '7N5 + 0.5 H20: %C, 65.77; %H, 9.09; ?N, 22.56; ""Encontrado: %C, 65.99; %H, 8.71; %N, 22.23. Ejemplo 29 Compuesto de la Fórmula XXXI N4- (2-Metilpropil) -3-nitro [1,5] naftiridin-4-amina Se hizo reaccionar oxicloruro fosforoso (0.6 mL, 6.44 mmoles) con N, N-dimetilformamida y después se agregó a una solución de 3-nitro [ 1, 5] nafti r?din-4- l (1.0 g, 5.23 mmoles) en N, N-dimetilformanida (20 mL) . La mezcla de reacción se calentó usando un matiuz encamisado con reflujo de acetona como fuente de calor. Después de 3 Itoras la mezcla de reacción se vació en agua con hielo, se agregó isobutilamina (2.0 mL, 20.1 mmoles) y la mezcla se calentó en un baño de vapor. Después de varias horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano . El extracto de diclorometano se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se lavó con agua, se secó sobre magnesio, se filtró y después se cargó sobre una capa de gel de sílice. El gel de sílice se eluyó inicialmente con diclorometano para eliminar una impureza y después con metanol al 5% en diclorometano para recuperar el producto. El eluyente se concentró hasta sequedad _ para proporcionar N4- ( 2-met?lprop?l ) -3-nitro [1, 5] naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 97-99°C. Ejemplo 30 Compuesto de la Fórmula XXXIII 1- (2-Metilpropil) -2H-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridina Parte A: Una cantidad catalítica de platino sobre carbono al 5% se agregó a una solución de N4- (2-metilpropil) 3-nitra [ 1 , 5] naftiridin-4-amina (1.0 cj . 4.1 mmoles) en acetato de etilo (50 mL) . La mezcla de reaccionase redujo en un aparato Parr a 50 psi (3.5 Kg/c?rr)de hidrógeno "durante cuatro horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar N4- (2-metilpropil) [ 1 , 5] naftiridin-3-, 4-cl?amina como un sólido sin purificar. Parte B: El sólido sin purificar de la Parte A se combinó con dietoximetilacetato (2 mL) y después _se calentó en un baño de vapor durante la noche. La mezcla de reacción se recuperó en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y después se filtró a través _de una capa de gel de sílice. El gel de sílice se eluyó con diclorometano para" eliminar el exceso de dietoximetilacetato y después con metanol al 5% en diclorometano para recuperar el producto. El eluyente se concentró para proporcionar un iceite el cual se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexano y después con acetato de etilo) para proporcionar 0^25 g de 1- (2-metilpropil) -2i?-imidazo [4 , 5-c] [1, 5] naftiridina -co o un sólido, p.f. 82-84°C. Análisis: Calculado para C?3H14N.: %C, 69.00; %H, 6.24; %N, 24.76; Encontrado: %C, 68T79; %H, 6.44; %N, 24.73. Ejemplo 31 Compuesto de la Fórmula XXXIV 1- (2-Metilpropil) -2H-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naf iridin—5N—óxido Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (3.7 g de 50%) en porciones pequeñas durante un periodo de 30 minutos a una solución de 1- (2-metilpropil) -IH-imidazo [4 , 5-c] [1, 5] naftiridina (1.5 g) en cloroformo a temperatura ambiente. Después de 3 horas la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó dos veces con hidróxido de sodio 2.0 M y una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo .se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 1.2 g de 1- (2-metilpropil) -líí-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftir"ídina-5N-óxido como un sólido, p.f. "183-185°C. Análisis: .Calculado para C13H14N4O: %C, 64.45; %H, 5.82; %N, 23.12; Encontrado: %C, 64.15; %H, 5.92; %N, 23.02. " Ejemplo 32 Compuesto de la Fórmula I 1- (2-Metilpropil) -lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin-4-amina Se agregó hidróxido de amonio.. ( 10 mL) a una solución de 1- ( 2-metilpropil ) -ifí-imidazo [ , 5 -c] [ 1, 5] naftiridina-5N-óxido (0.6 g) en diclorometano (30 mL) .

La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo y después se agregó cloruro de tosilo (0.5 g) en diclorometano mientras que la reacción se agitaba rápidamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

La capa de diclorometano se separó, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó. a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 0.2 g de l-(2-metilpropil) -2íf-imidazo [4 , 5-c] [ 1, 5] naftiridiñ^í^amina como un sólido, p.f. 230-231.5°C. Análisis: Calculado para C13H15N5: %C, 64.71; %H, 6.27; %N, 29.02; Encontrado: sC, 64.70; %H, 6.01; %N, 29.08. Ejemplo 33 Compuesto de la Fórmula II 6,7,8, 9-Tetra idro-l- (2-metilpropil) -lH-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4-amina Se agregó una cantidad catalítica! de óxido de platino a una solución de 1- (2-metilpropil ) -li?-imidazo [ 4 , 5 -c] [ 1, 5] naftiridin-4-amina (O .46 g) en ácido trifluoroacético (10 mL) . La mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr bajo 45 psi (3.15 Kg/cm ) de presión de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró bajo -vacío. El residuo se combinó con bicarbonato de sodio acuoso y después, se agregó una pequeña cantidad de hidróxido de sodio al 10%. El precipitado resultante se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se secó sobre sulfató de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano conteniendo 0.5% de hidróxido... de amonio) . El eluyente se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo .para proporcionar 6,7,8, 9-tetrahidro-l- (2-metilpropil) -2íf-imidazo [4, 5-c] [1,5]-naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 222-22"6°C. Análisis: Calcµlado para C?3H19N5: %C, 63.65; %H, 7.81;" %?, 28T55; Encontrado: %C, 63.07, %H, 7.51; %N, 28.00. Ejemplo 34 Compuesto de la Fórmula XXXIII 2-Metil-l- (2-metilpropil) -lH-i idazo [4 , 5-c] [1 , 5] na tiridina Parte A: f Se agregó sulfato de magnesio (3 g) y una cantidad catalítica de platino al 5% sobre carbono a una solución de N - (2-metilpropil) -3-nitro [1, 5] naftiridin-4-amina (4.0 g, 16.2 mmoles) en acetato de etilo (250 mL) . La 'mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a 50 psi (3.5 Kg/cm2) de hidrógeno durante cuatro horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar N'!-(2-metilpropil) [ 1 , 5] naftiridin-3, 4-diamina como un sólido sin purificar. Parte B: El sólido sin purificar de la Parte A se recuperó en ácido acético, se combinó con anhídrido acético. y después se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio. El residuo resultante, se combinó con metanol para descomponer el exceso de anhídrido acético y después se concentró bajo vacío. El residuo resultante se combinó con ciciohexano y después se concentró bajo vacío para eliminar el ácido acético. El residuo resultante se recri=talizó a partir de hexanos para proporcionar 2.2 g de 2-mefil-1- (2-metilpropil) -IH-imidazo [4, 5-c] Tl,5]-naftiridina como agujas blancuzcas, p.f. 118-119°C. Análisis: Calculado para C?4H?6N4 : %C, 69.97; "%H, 6.71; ?.N, 23.31; Encontrado: %C, 69.24; %H, 6.67; %N, 23".23. " Ej em lo 3 Compuesto de la Fórmula XXXIV 2-Metil-l (2-metilpropil) -2H-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] -naftiridina- 5N-óxido Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico ~( .5 g de 50%, 13.1 mmoles) en pequeñas porciones durante .un periodo de 30 minutos a una solución de 2-metil-l- (2-metilpropil) -1H-imidazo [ , 5-c] [ 1 , 5] -naftiridina (2.1 g, 8.7 mmoles) en cloroformo a temperatura ambiente. Después de 3 horas la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó dos veces con hidróxido de sodio 2.0 M, una vez con agua, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano) para proporcionar 2-metil-l- (2-metilpropil) -li?-imidazo [4, 5-c] [1, 5] -naftiridina-5N-óxido como un sólido, p.f. 228-230°C. Análisis: Calculado para C?4H16N40: %C, 65.61; %H, 6.29; %N, 21.86; Encontrado: %C, 65.7.3; %H, 6.31; %N, 21.95. Ej emplo 36 Compuesto de la Fórmula I 2 metil-1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4 ,5-c] [1 , 5] -naftiridin- 1-amina Se agregó hidróxido de amonio (10 mL) a una solución de 2-metil-l- (2-metilpropil) -líí-imidazo [ 4 , 5-c] [ 1 , 5] -naftiridina-5N-óxido (1.1 g, 4.29 mmoles) en diclorometano (50 mL) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo y después se agregó cloruro de tosilo (0.82 "g, 4.29 mmoles) en diclorometano. La reacción se calentó hasta aproximadamente 30°C mientras se agitaba rápidamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La capa de diclorometano se separó, se lavó con 10% de hidróxido de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato ele etilo para proporcionar 0.8 g de 2-metil-l- (2-metilpropil ) -2H-imidazo [ 4 , 5 -c] [1, 5] naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 228-230°C. Análisis: Calculado para C?4H?7N5: %C, 65.86; %H, 6.71; %N, 27.43; Encontrado: %C, 65.65; %H, 6.69;.%N, 27.59. Ejemplo 37 "" Compuesto de la Fórmula XXXIII 2-Butil-l- (2-metilpropil) -2H-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridina Parte A: Se agregó sulfato de magnesio (3 g) y una cantidad catalítica de platino al 5% sobre carbono a una solución de N4- (2-metilpropil) -3-nitro [1, 5] naftiridin-4-amina (3.0 g, 12.2 mmoles) en acetato de etilo (150 mL) . La "mezcla de reacción se redujo en un aparato Parr a .50 psi (3.5 Kg/cm2) en hidrógeno durante cuatro horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar N4-(2-metilpropil) [ 1 , 5] naftiridin-3, 4-diamina como un sólido sin purificar. Parte B: El sólido sin purificar de la Parte .A se recuperó en acetonitrilo y después se combinó con cloruro de valerilo (1.5 mL, 12.2 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante • 30 minutos. El precipitado resultante, se aisló por filtración, se lavó con una cantidad pequeña de acetonitrilo y se secó .con aire para proporcionar 2.75 g de clorhidrato. , de N- (4- (2-metilpropilamino) [ 1 , 5] naftiridin-3-il ) valeramida como un sólido. Parte C: El sólido de la Parte B se suspendió en ácido acético y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró .bajo vacío y el residuo resultante se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa de diclorometano se separó, secó sobre - sulfato de magnesio y se concentró bajo vacío para proporcionar 2.3 g de 2-butil-l- (2-metilpropil) -iíT-imidazo [4, 5-c] [ 1 , 5] naftiriclina como un sólido. Ejemplo 38 Compuesto de la Fórmula XXXIV 2-Butil-l- (2-metilpropil) -lH-imdazo [4 , 5-s] [1,5] naf iridina- 5N-óxido Se agregó en pequeñas porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (5.3 g de 50%, 15.2 mmoles) durante un periodo de 30 minutos a una solución de 2-Butil-l- (2-metilpropil ) -líf-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 5 ] naftiridina (2.3 g, 10.2 mmoles) en cloroformo a temperatura ambiente. Después de 3 horas la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó dos veces con hidróxido de sodio 2.0 M, uncí vez con agua, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se purificó .por cromatografía instantánea (gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano") para proporcionar 2-butil-l- (2-metilpropil ) -ifí-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridina-5N-óxido. Análisis: Calculado para C1-7H22N4O: C , 68.43; %H, 7.43; %N, 18.78; Encontrado: %C, 67.67; %H, 6.73; %N, 18.13. Ejemplo 39 Compuesto de la Fórmula I 2-Butil-l- (2-metilpropil) -2H-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin-4- amina Se agregó hidróxido de amonio (25 mL) a una solución de 2-Butil-l- (2-metilpropil) -Ifí-imidazo [ 4 , 5 -c] [ 1, 5] naftiridin-5N-óxído (2.0 g, 6.7 mmoles) en diclorometano (100 mL) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo y después se agregó cloruro de tosilo (1.3 g, 6.7 mmoles) en diclorometano. La reacción se. calentó hasta aproximadamente 30°C mientras se agitaba rápidamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La capa de diclorometano se separó, lavó con hidróxido de sodio al 10%, agua y salmuera, se secó, sobre sulfato de magnesio y después se concentro bajo vacío-. El residuo, se recristalizó a partir de hexano para proporcionar 1.55 g dé" 2-Butil-l- (2-metilpropil) -2H-imidazo [ 4 , 5-c] [1,5] naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 115-116°C. Análisis: .Calculado para C?7H23N5 : %C, 68.66"; %H, 7.80; "N, 23.55; Encontrado: %C, 69.52; %H, 7.72; %N, 21.72.

Ejemplo 40 Compuesto de la Fórmula II 6,7,8, 9-Tetrahidro-2-butil-l- (2-metilpropil) -IH-imidazo [4 , 5- c] [1 , 5] naftiridin-4-amina Una cantidad catalítica de óxido de platino se agregó a una solución de 2-butil-l- (2-metilpropil ) -1H-imidazo [4 , 5-c] [ 1, 5] naftiridin-4-amina (0.5 g) en ácido trifluoroacético (15 mL") . La mezcla de reacción se .redujo en un aparato Parr bajo 50 psi (3.5 Kg/cm2) de presión de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se combinó con bicarbonato de sodio acuoso y después se agregó una cantidad pequeña de hidróxido de sodio al 10%. El precipitado resultante se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice eluyendo con metanol al 1-5% en diclorometano conteniendo 0.5% de hidróxido de amonio) . El eluyente se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para proporcionar 6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-2-butil-1- (2-metilpropil) -2iT-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-4-amina como un sólido, p.f. 143-147°C. Análisis: Calculado para. C?7H27N5: nC, 67.74; %H, 9.03; V,N, 23.23; Encontrado: %C, 61.90; %H, 7.51; %N, 19.91. Ejemplo 1 Compuesto de la Fórmula XXXI N-{4- [ (3-Nitro [1,5] naftiridin-4-il) amino] butil} carbamato de 1 , 1-dimetiletilo Se combinó oxicloruro fosforoso (4 mL, 0.31 mol) con N, -dimetilformamida (100 mL) mientras se enfriaba en un baño con hielo. La mezcla "resultante se agregó a una solución de 3-nitro[l, 5] naftiridin-4-ol (50 g, 0.26 mol] en N,N-dimetilformamida (500 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y después se extrajo con diclorometano (1800 mL) . La capa orgánica se separó y después se combinó con trietilamina (45 mL) . Se agregó N-(4-aminobutil) carbamato de ter-butilo y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se trató con agua (-1500 mL) . El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 76 g de 1 , 1-dimetiletil-N- { 4- [ ( 3- ' Ú 3 nitro [1, 5] naftiridin-4-il) amino] butil } carbamato .como un sólido. Una muestra pequeña se recristalizó a .partir de alcohol isopropílico para proporcionar una muestra pura, p.f. 137-138°C. Análisis: Calculado para C17H23N50,: %C, 56.50; %H, 6.41; %N, 19.38; Encontrado: %C, 56.26; %H, 6.30; %N, 19.53. Ejemplo 42 Compuesto de la Fórmula .XXXII N-{4- [ (3-Amino [1,5] na tiridin-4-il) amino] butil} carbamato de 1 , 1-dimetiletilo _ Se combinó N- { 4- [ (3-amino [ 1, 5] naftiridin-4-il) mino] butil } carbamato de 1, 1-dimetiletilo (42.7 g, 0.12 mol) , platino en carbono (2 g) y acetato de etilo, (500 mL] y después se hidrogenó en un aparato Parr a 30 psi (2.1 Kg/cm2) de presión de hidrógeno durante una hora. El catalizador se eliminó por filtración y se enjuagó con acetato de. etilo. El filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar 1,1-dimetiletil N- { 4- [ (3-amino [1,5] naftiridin-4-il) amino] butil } -carbamato como un sólido amarillo-naranja brillante. Ejemplo 43 _ _ Compuesto de la Fórmula XXXIII N- [4- (2-Butil-lH-imidazo[4,5-c] [1 , 5] na iridin-1- il) butil] carbamato de 1 , 1-Dimetiletilo Se agregó trimetilortovalerato , recientemente destilado (41 mL, 0.24 mol) a una mezcla de N-{4-[(3-amino [1, 5] naftiridin-4-il) amino] butil } carbamato de 1-1-dimetiletilo (39 g, 0.12 mol) en xileno caliente (500 mL)". La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la¿ noche. La cromatografía de capa fina mostró que al menos una mitad del material inicial estaba presente. Se agregó monohidrato de anhídrido p-toluensulfónico (6 g) . Después de poco tiempo la cromatografía de capa fina mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato_de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se concentró bajo vacío para proporcionar un residuo aceitoso. El residuo se trituró con hexano para proporcionar un sólido rosa obscuro. Este sólido se recristalizó a partir de acetonitrilo para proporcionar N- [ 4- (2-butil-2fí-imidazo [ 4 , 5-c] [ 1, 5] naftiridin-1-il) butil] carbamato de 1 , 1-dimetiletilo como un sólido durazno pálido, p.f. 96.0-98.0°C. Análisis: Calculado para C22H3?N502 %C, 66.47, %H, 7.86; %N, 17.62; Encontrado: %C, 66.29; %H, 7.78; %N, 17.76. Ejemplo 44 Compuesto de la Fórmula XXXIV 1- {4- [ (1 , 1-dimetiletilcarbonil) amino] butil } 2-butil-2i?- imidazo [4 , 5-c] [1,5] naftiridina-5N-óxido Se agregó ácido 3-cloroperbenzoico 11 eq a 57?) en porciones a una solución de N- [ 4 - (2-butil -IJí-imidazo [ 4 , 5-c] [ 1, 5] naftiridin-1-il) butil] carbamato de 1 , 1-dimetiletilo en cloroformo (50 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo en el cual la cromatografía de capa fina mostró que no quedaba material inicial. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y después se lavó dos veces con hidróxido de sodio 1M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo vacío para proporcionar l-{4-[(l,l-dimetiletilcarbonil) amino] butil } -2-butil -IJ-í-imidazo [4,5-c] [1, 5] naftiridina-5N-óxido como un aceite naranja el cual se solidificó al permanecer inmóvil. Ejemplo 45 Compuesto de la Fórmula I N- [4- (4-Amino-2-butil-22?-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin-1- il) butil] carbamato de 1 , 1-Dimetiletilo Se agregó Hidróxido de amonio (20 mL) a una solución de 1- { 4- [ ( 1, 1-dimetiletilcarbonil ) amino] butil } -2-butil -li?-imidazo [4 , 5 -c] [ 1 , 5] naftiriclina-5N-óxido (19.4 g) en cloroformo. Se agregó lentamente cloruro de Tosilo (9 g) . La cromatofgrafía de capa fina indicó que la reacción se prosiguió lentamente. Se agregó dos veces cloruro de tosilo adicional. Después de que la cromatofgrafía de capa fina indicó que la reacción se completó, se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró. bajq_ vacío. El residuo se cubrió con acetato de metilo "(10 mL) , se agregó hexano (5 mL) y la mezcla se dejó reposar durante la noche. El sólido cristalino resultante se aisló por filtración, se lavó con hexano y después se secó -para proporcionar 15.1 g de N- [4- (4-am?no-2-butil -IJí-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-1-il) butil] carbama to de 1, 1-dimetile ilo, p.f. 148.5-149.5°C. Análisis: Calculado para C 2H32N602: %C, 64.05; %H, 7.82; %N, 20.37; Encontrado: %C, 64.15; %H, 7.82; %N, 20.55. Ejemplo 46 Compuesto de la Fórmula I 4 { 4-amino-2-butil-22?-imidazo [ 4 , 5 -c] [ 1 , 5 ] naf tiridin-1- il) butanamina ¡7 Una suspensión de N- [ 4- ( 4-amino-2-butil^2Jí-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-1-il) butil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (13.8 g) en ácido clorhídrico ÍN (140 mL) se calentó en un baño de vapor durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se hizo básica (pH > 11) con hidróxido de bodio al 50... El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y después se secó para proporcionar 9.5 g de 4-(4-amino-2-butil-2i?-imidazo [4 , 5-c] [ 1, 5] naftiridin-1-il ) butanamina como un sólido blanco, p.f. 212-213°C. Análisis: Calculado para C?7H24N6: %C, 65.36; %H, 7.74; %N, 26.90; Encontrado: %C, 65.16; %H, 7.65; %N, 27.29. Ejemplo 47 Compuesto de la Fórmula I N- [4- (4-amino-2-butil-2H-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin-1- il) butil] -N' -fenilurea Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó' isocianato de fenilo (52 µL, 0.48 mmoles) a una suspensión de 4- (4-amino-2-butil-2-?-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-il) butanamina (0.15 g, 0.48 mmoles) en tetrahidrofurano. anhidro (60 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, tiempo en el cual se había homogeneizado y la cromatografía de capa fina indicó que no quedaba material inicial. Se agregó resina de aminometilo (280 mg de 1% de entrelazamiento, 100-200 de malla disponible de BACHEM, Torrance, California) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 0.5 horas. Se agregó gel de sílice (0.4 g) y la mezcla se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 95/5 diclorometano/metanol para dar un sólido blanco el cual se secó bajo vacío a 60°C para proporcionar" 0.12 g de N- [ 4- (4-amino-2-Butil-2ü-imidazo [4, -c] [l,5]naftiridin-l-il) butil] -N' -fenilurea . Análisis: Calculado para C24H29N70 + 1/5 H20: %C, 66.25; %H, 6.81; %N, 22.53; Encontrado: c, 66.27; %H, 6.63; %N, 22.83, Ejemplo 48 _ . Compuesto de la Fórmula I N- [4- (4-amino-2-butil-2H-imidazo [4 , 5-c] [1,5] naftiridin-1- il) butil] -N' -ciclohexilurea Usando el método general del Ejemplo 47, se hizo reaccionar (61 µL, 0.48 mmoles) con 4- ( 4-amino-2-butil~2i?-imidazo [4 , 5-c] [ 1, 5] naftiridin-1-il) butanamina (0.15 g, 0.48 mmoles) para proporcionar 0.14 g de N- [ 4- ( 4-amino-2-butil-2ií-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridin-1-il ) butil] -N' -ciclohexilurea como un sólido blanco. Análisis: Calculado para C24H3sN70: %C, 65.88; %H, 8.06; %N, 22.41. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.60 (dd, J=4.4, 1.4 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 1 H) , 5.55 (s amplio, 2 H) , 4.92 (t, J=5.8 Hz, 1 H) , 4.82 (t aparente, J=7.8 Hz, 2 H) , 4.13 (d, J=8.6 Hz, 1 H) , 3.48 (m, 1 H) , 3.35 (c aparente, J=6.4 Hz, 2 H) , 2.93 (t aparente, J=7.8 Hz, 2 H) , 1.80-2.05 (m, 4 H) , 1.45-1.75 (m, 6 H) , 1.2-1.4 (m 2 H) , 1.0-1.2 (m, 2 H) , 1.03 (t, 7.4 Hz, 3" H) ; HRMS (El) calculado para C24H35N70 (M+) 437.2903, Encontrado 437.2903. Ejemplo 49 Compuesto de la Fórmula I N- [4- (4-Amino-2-butil-2H-imidazo [4 ,5-c] [1 , 5] aftiridin-1- il) butil] -N' -butilurea Usando el método general del Ejemplo 47, se hizo reaccionar isocianato de butilo (54 µL, 0.48 mmoles) con 4-( 4-amino-2-but?l -líf-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftirid?n-1-il) butanamina (0.15 g, 0.48 mmoles) para proporcionar 0.13 g de _N- [4- ( 4-am?no-2-butil-2-?-im?dazo [4 , 5-c] [ 1 , 5] naftir?d?n-1-il) butil] -N' -butilurea como un solido blanco. Análisis: Calculado para C22H33N70: %C, 64.21; %H, 8.08"; %N, 23.82; Encontrado: %C, 64.05; %H, 7.97; %N, 24.00. Ejemplo 50 Compuesto de la Fórmula I N- [4- (4-Amino-2-butil-2ff-imidazo [4 , 5-s] [1 , 5] naftiridin-1- il) butil] carbamato de fenilo Usando el método general del Ejemplo 47, se hizo reaccionar cloroformiato de fenil (61 µL, 0.48 mmoles) con 4-(4 -amino-2-butil -li?-imidazo [4, 5-c] [1, 5]naftiridin-l-il)butan-amina (0.15 g, 0.48 mmoles) para proporcionar 0.12 g de N-[4-( 4 -amino-2-butil -li?-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-il)-butil] carbamato de fenilo como un sólido. Análisis :__Calculado para C24H2ßN602: %C, 66.65; %H, 6.53; %N, 19.43; Encontrado: %C, 66.49; %H, 6.59; %N, 19.32. Ejemplo 51 Compuesto de la Fórmula I N-[4- (4-Amino-2-butil-2H-imidazo[4,5-c] [1 , 5] naftiridin-1- il)butil] -2-furamida Usando el método general del Ejemplo 47, se hizo reaccionar cloruro de furoilo (15.8 µL, 0.16 mmoles) .con 4-'( 4-amino-2-butil-2?-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-il)butan-amina (0.05 g, 0.16 mmoles) para proporcionar " 0.019 g de N-[4- ( 4-amino-2-butil-lü-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-il) butil] -2-furamida como un sólido blanco. lH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.58 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1 H) , 7.41 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.08 (dd, J=3.5, 0.6 Hz, 1 H) , 6.84 (m, 1 H) , 6.47 (dd, J=3.5, 1.7 Hz, 1 H) , 4.86 (t aparente, J=7.7 Hz, 2 "H) , 3.59 (c aparente, J=6.5 Hz, 2 H) , 2.92 (t aparente, J=7.8 Hz, 2 H), 177-2.1 (m, 6 H) , 1.51 (m, 2 H); 1700 (t, J=7.3 Hz,"" 3 H);"llR"MS (El) calculado para C22H26N602 (M+) 406.2117, Encontrado 406.2121. Ejemplo 52 Compuesto de la Fórmula I N- [4- (4-Amino-2-butil-2H-imidazo [4 , 5-s] [1 , 5] naftiridin-1- il) butil] benzamida Usando el método general del Ejemplo 47, se hizo reaccionar cloruro de benzoilo (56 µL, 0.48 mmoles) con 4- (4-amino-2-butil-2?í-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridin-1-il) butanamina (0.15 g, 0.48 mmoles) para proporcionarlo.11 g de N-[4-(4-amino-2-butil-li?-d?nidazo [4 , 5-c] [ 1 , 5] naftifidin-I-il) butil] benzamida como un sólido blanco. Análisis: Calculado para C24H28N60 + H20 : %C, 68.47; %H, 6.82; %N, 19.96; Encontrado: %C, 68.24,; %H, 6.76; %N, 19.90. Ejemplo 53 Compuesto de la Fórmula I. N- [4- (4-Amino-2-butil-2H-imidazo [4 , 5-c] [1,5] naftiridin-1- il) butil] -N' -bencilurea Se agregó isocianato de bencilo (59 µL,r 0.48 mmoles) a temperatura ambiente a una suspensión de 4- (4-amino-2-butil-2i?-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-il)~ butanamina (0.15 g, 48 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mL) . Se obtuvo una solución en menos de 30 minutos y la cromatografía de capa fina (9:1 diclorometano rmetanol ) mostró" una nueva mancha principal con un Rr más alto y solamente una traza del material inicial. Se agregó resina de aminometilo (280 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. El solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 0.16 g de N-[4-(4-amino-2-butil-2i?-imidazo [4, 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-1-il) butil] -N' -bencilurea como un sólido blanco. Análisis: Calculado para C25H31N70: %C, 67.39; %H, 7.01,; %N, 22.00; Encontrador %C, 67.43; %H, 6.92; %N, 22.02. Ejemplo 54 Compuesto de la Fórmula I N - [4- (4-amino-2-butil-2H-imidazo[4 ,5-c] [1, 5] naftiridin-1- il) butil] nicotinamida Se suspendió 4- ( 4-amino-2-butil -li?-imidazo [4 , 5-c] [ 1, 5] naftiridin-1-il) butanamina (0.050 g, 0.16 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL") . Se ""agregó N, N-diisopropiletilamina (28 µL, 0.16 mmoles) a la 'suspensión y después se agregó hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (0.028 g, 0.16 inmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora tiempo en el cual se obtuvo una solución. La cromatografía de capa fina (9:1 diclorometano :metanol) mostró una nueva mancha principal con un Rf más alto y solamente una traza del material inicial. Se agregó resina de aminometilo (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. El solvente se eliminó bajo vacio. El residuo se disolvió en diclorometano y se colocó sobre una capa de gel de sílice. El gel de sílice se eluyó primero con diclorometano y después con 9 : 1 diclorometano : metanol . Las fracciones más limpias se combinaron y después se concentraron bago vacío para proporcionar N3- [4- (4-am?no-2-butil-2ií-imidazo [4,5-c] [1, 5] naftiridin-1-il) butil] niqotinamida como un polvo blanco. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.91 (m, 1 H) , 8.68 (d, J=4.5 Hz, 1 H) , 8.45 (d, J=4.3 Hz, 1 H) , 8.03 (m, 2 H), 7.30-7.40 (m, 2 H) , 6.98 (s, 2 H) , 5.51(s, 1 H) , 4.86 (t aparente, J=7.9 Hz, 2 H), 3.66 (c, J=6.5 Hz, 2 H) , 2.92 (t aparente, J=7.7 Hz, 2 H) , 2.05 (m, 2 H) , 1.75-1.95 (m, 4 H), 1.51(m, 2 H) , 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3 H) ; HRMS (El) calculado para C23H27N70 (M+) 417.2277, "encontrado 417.2276. "" Ejemplo 55 Compuesto de la Fórmula I N- [4- (4-Amino-2-butil-2H-imidazo[4 ,5-s] [1 , 5] naftiridin-l- il) butil] fenilacetamida Se agregó cloruro de fenilacetilo _ (21 _ µL, 0.16 mmoles) a una suspensión de 4- ( 4-amino-2-butil -1 H-imidazo [ , 5-c] [1 , 5] naftiridin-1-il) butanamina (0.050 "" g, 0.16 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL") . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tiempo en el cual se obtuvo una solución. La cromatografía de capa fina (9:1 diclorometano ¡metanol ) mostró una nueva mancha principal con un Rf más alto y solamente una traza de material inicial. Se agregó resina de aminometilo (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. El solvente se eliminó bajo vacío para proporcionar un polvo blanco. Este-material se colocó sobre una columna corta de gel de sílice y se purificó primero -.eluyendo primero con diclorometano y después con 9:1 diclorometano :metanol . Las fracciones más limpias se combinaron y después se concentraron .bajo vacío para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se disolvió, en diclorometano, se agregó hexano solo hasta que la solución, empezó a enturbiarse, se eliminó el solvente para proporcionar N- [4- ( 4 -amino-2-butil -li?-imidazo [4,5-c] [1, 5] naftiridin-1-il) butil] fenilacetamida como un polvo blanco. Análisis: Calculado para C25H30N6p2: %C, 67.24; %H, 6.77; %N, 18.82; Encontrado: %C, 67.52; %H, 6.85; %N, 18.38.

XH RMN (30Q MHz, CDC13) d 8.51 (dd, J=4.4 , 1.5 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) , 7.43 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1 H) , 7.10-7.20 (m, 5 H) , 6.30 (s amplio, 2 H) , 5.83 (m, T H), 4.72 (t aparente, J=7.8 Hz, 2 H) , 3.54 (s, 2 H) , 3.35 (¿"aparente, J=6.5, 2 H) , 2.88 (t aparente, J=7.8 Hz, 2 H) , 1.8CT-1.90 (m, 4 H), 1.45-1.65 (m, 4 H) , 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3 H); HRMS (El) calculado para C25H30N6O (M+) 430.2481, Encontrado 430.2490. Ejemplo 56 "" — Compuesto de la Fórmula I N- [4- (4-amino-2-butil-2H-imidazo[4 ,5-c] [1 , 5] na tiridin-1- il) butil] carbamato de bencilo Usando el método general del Ejemplo 55, se hizo reaccionar cloroformiato de benzilo (83 µL, 0.58 mmoles) con 4- (4-amino-2-butil-2i?-imidazo [ 4 , 5-c] [ 1 , 5] naftir?dm-1-il) butanamina (0.15 g, 0.48 mmoles) para proporcionar 0.18 g de N- [4- ( 4 -am?no-2-butil-lfí"-imidazo [4, 5-c] [ 1 , 5] naftiridm-1-il) butil] carbamato de bencilo como un polvo blanco. Ejemplo 57 Compuesto de la Fórmula I N- [4- (4-amino-2-butil-2H-imidazo [4 , 5-c] [1,5] naftiridin-1- il) butil] carbamato de 9H-9-fluorenilmetilo Usando el método general del Ejemplo 55, se hizo reaccionar cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (0.085" g, " 0.33 mmoles) con 4- (4-amino-2-butil -lü-imidazo [ 4 ^5 -c] [ 1 , 5] -naftiridin-1-il) butanamina (0.105 g, 0.33 mmóTLes) para proporcionar 0.125 g de N- [ 4- (4-amino-2-butil-Ii?-imidazo-[4, 5-c] [1, 5] naftiridin-1-il) butil] carbamato de 9fí-9-fluorenilmetilo como un polvo blanco. Análisis: Calculado para C32H34 602 + H20 : %C, 71.29; %H, 6.45; %N, 15.59; Encontrado: %C, 70.99; %H, 6.35; %N, 15.55. Ejemplo 58 Compuesto de la Fórmula I N- [4- (4-amino-2-butil-lH-imidazo[4,5-c] [l,5]naftiridin-l- il) util] carbamato de etilo Usando el método del Ejemplo 55, se hizo"" reaccionar' cloroformiato de etilo (46 µL, 0.48 mmoles) con 4 - ( 4-amino-2-butil-li?-imidazo [4 , 5-c] [1, 5] naftiridin-1-il) butanamina (0.15 g, 0.48 mmoles) para proporcionar 0.15 g de N- [ 4- (4-amino-2-butil -li?-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 5 Jnaftiridin-l-í"l"J butil ] carbamato de etilo como un polvo blanco. Análisis: Calculado para C20H28N602: %C, 62.48; %H, 7.34; %N, 21.86; Encontrado: %C, 61.73; %H, 7.28; %N, 21.62. "" Ejemplo 59 "" _^___ 1 Compuesto de la Fórmula XXXI 1 , l-Dimetil-2- [ (3-nitro [1,5] naftiridin-4-il) amino] etanol Se hizo reaccionar oxicloruro. fosforoso (4 mL, 43 mmoles) con N, N-dimetilformamida (15 mL) mientras se congelaba en un baño con hielo. A esta mezcla se agregó a una solución de 3-nitro [1, 5] naftiridin-4-ol (6.9 g, 36.1 mmoles) en N, N-dimetilformamida (60 mL) . La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 60°C. Después de 3 horas la 1Q1 mezcla de reacción se vació en agua con hielo., El precipitado resultante se aisló por filtración y después se lavó con agua. La 5-cloro-3-nitro [1, 5] naftiridina sin purificar húmeda se suspendió en diclorometano (150 mL) . Se agregó diisopropiletilamina seguida por la adición lenta de hidroxiisobutilamina (3.4 g, 40 mmoles) . La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2 horas y después se combinó con agua (~100 mL) . El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 7.2 q de 1,1-dimetil-2- [ (3-nitro [ 1 , 5] naftiridin-4-il) amino] etanol . Una pequeña muestra se recristalizó a partir de isipropanol para proporcionar una muestra pura, p.f. 184.5-18"6°C . Análisis: Calculado para C12H14N O3: %C, 54.96; %H, 5.38; "%N, 21.36; Encontrado: %C, 54.63,r %H, 5.36: %N, 21.51. Ejemplo 60 Compuesto de la Fórmula XXXIII_ 1 , l-Dimetil-2- (2-b til [1,5] a iridin-1-il) etanol Parte A Una cantidad catalítica de platino al 5% sobre carbono se agregó a una suspensión de 1 , l-d?metil-2- [ (3-nitro [1, 5] naftiridin-4-il) amino] etanol (7 g, ""26 mmoles) en isopropanol (300 mL) . La mezcla se hidrogenó en un aparato Parr a 50 psi (3.5 Kg/cm2) de presión de -hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró bajo vacío. jCl tolueno se agregó al residuo y la mezcla se concentró bajo vacío para eliminar todo el alcohol y proporcionar 1 , l-d?metil-2- [ ( 3-amino [1, 5] naftiridin-4-il) amino] etanol . Parte B Trimetilortovalerato (3.6 mL, 20 mmoles) se agregó a una suspensión de 1, l-dimetil-2- [ ( 3-amino [ 1, 5] naftiridm-4-il) amino] etanol 3.5 g, 13 mmoles) en xileno (100 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos días. La mezcla se diluyó con amoníaco metanólico, se colocó en un vaso Parr y después se calentó a 110°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró ba o vacío. El residuo se dividió entre diclorometano y agua. Las capas se separaron. - La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró ba o vacío para proporcionar un aceite. El aceite se recristalizó a partir de acetato de metilo/benceno para proporcionar 2.8 g de 1 , l-dimet?l-2- (2-butil [1, 5] naft?ridin-1-il) etanol como un sólido, p.f. 85- 88.5°C. Análisis: Calculado para C1-7H22N4O : ?C, 68.43; %H, 7.43; %N, 18.78; Encontrado: %C, 68.04; %H, 7.18; %N, 19.09. Ejemplo 61 Compuesto de la Fórmula XXXIV 2-Butil-l- (2-hidroxi-2-metilpropil) -2H-imidazo [4 , 5- c] [1 , 5] naftiridina-5N-óxido Se agregó ácido 3-cloroperbenzoico_ (2.6 g, 9.5 mmoles) en 3 porciones a una solución de 1 , l-dimet?l-2-(2-butil [1, 5] naptiridin-1-il) etanol (2.6 g, 8.7 mmoles) en cloroformo (50 mL) en un matraz cubierto con papel de aluminio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas; después se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de metilo para proporcionar 2.25 g de 2-butil-l- (2-hidroxi-2-metilpropil) -2H-imidazo[4,5-c] [1, 5] naftiridina-5N-óxido, p.f. 156-158°C. Análisis: Calculado para: C?7H22N402 + H20: %C, 64.03; %H, 7.11; %N, 17.57; Encontrado: %C, 63.96; %H, 6.84; %N, 17.71. Ejemplo 62 _ Compuesto de la Fórmula I 1 , l-Dimetil-2- (4-amino-2-butil [1,5] naftiridin-1-il) etanol Se agregó hidróxido de amonio (15 mL) a una solución de 2-butil-l- (2-hidroxi-2-metilpropil ) -li?-imidazo [ 4 , 5 -c] [ 1 , 5] naptiridina-5N-óxido (1.9 g, 6.0 mmoles) en diclorometano (40 mL) . Se agregó lentamente cloruro de tosilo (1.2 g, 6.4 mmoles) . La cromatografía de capa fina indicó que la reacción procedía lentamente. Se agregó dos veces cloruro de tosilo adicional. Después que la cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba completa, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso diluido, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se cubrió con acetato de metilo (10 mL) , se agregó hexano (5 L) y la mezcla se dejó reposar durante la noche. ,E1 sólido cristalino resultante se aisló por filtración para proporcionar 0.9 g de 1, l-dimetil-2- (4-amino-2-butil [1, 5] naftiridin-1-il) etanol, p.f. 177-179OC. Análisis: Calculado para C17H23N50: %C, 65.15; %H, 7.40; %N, 22.35; Encontrado: %C, 64.97; %H, 7.33; %N, 22.71. Ejemplo 63 Compuesto de la Fórmula XXXIII l,l-Dimetil-2- (2-fenilmetil [1 , 5] naftiridin-1-il) etanol Parte A Se agregó cloruro de fenilacetilo . (2.0 mL, "" mmoles) a una suspensión de 1 , l-dimetil-2- [( 3-amino [1, 5] naftiridinil) amino] etanol 3.5 g, 13 mmoles) en diclorometano (100 mL) . La mezcla ele reacción se calentó a_ reflujo hasta que la cromatografía de capa fina, indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se .llevó a la _, siguiente etapa. Parte B El material de la Parte B se combinó con amoníaco al 7% en metanol (100 mL) , y se colocó en un vaso sellado, y después se calentó a 150°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se combinó con agua (100 mL) y después se extrajo con diclorometano (2 x 75 mL) . Los extractos se combinaron, lavaron con agua (1007 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron bajo vacío. El residuo se cr.i sta1i.zó a partir de acetato de metilo para proporcionar 2.1 g de 1 , 1-dimetil-2- (2-fenilmetil [1, 5] naftiridin-1-il) etanol como un sólido, p.f. 150-152°C. Análisis: Calculado para C20HI0N40: %C, 72.27, %H, 6.06; %N, 16.85; Encontrado: "C, 72.11; %H, 6.01; %N, 17.00. Ejemplo 64 Compuesto de la Fórmula XXXIV 2-Fenilmetil-l- (2-hidroxi-2-metilpropil) -lH-imidazo [4 , 5- s] [1, 5]naftiridina-5N-óxido Se agregó "ácido 3-cloroperbenzoico (1.8 g, 6.6 mmoles) en 3 porciones a una solución de 1, l-dimetil-2—7 (2-fenilmetil [ 1, 5] naftiridin-1-il) etanol (2 g, 6 mmoles) en cloroformo (50 mL) en un matraz cubierto con papel de aluminio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche; después se lavó dos .veces con bicarbonato de sodio acuoso diluido, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de isopropanol para proporcionar 2.25 g de 2-fenilmetil-1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -ií-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridina-5N-óxido, p.f. 204-2D6°C. Análisis: Calculado para: C20H20N?O: i- H20 : %C, 67.21; %H, 5.92; %N, 15.68; Encontrado: %C, 67.05; %H, 5.65; %N, 15.39. Ejemplo 65 Compuesto de la Fórmula I 1, l-Dimetil-2- (4-amino-2-fenilmetil [1 , 5] naftiridin-1- il) etanol Se agregó hidróxido de amonio (10 L) a una solución de 2-fenilmetil-l (2-hidroxi-2-metilpropil) -1H-imidazo [4 , 5-c] [1, 5] naftiridina-5N-óxido (1.5 g, 4.3 mmoles) en diclorometano (40 mL) . Se agregó lentamente cloruro de_ tosiTLo (0.8 g, 4.3 mmoles) . La cromatografía de capa fina indicó que la reacción procedió lentamente . Se agregó dos veces cloruro de tosilo adicional. Después de que la cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba completa, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso diluido, se secó sobre sulfato. de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se cubrió con acetato de metilo (10 mL) , se agregó hexano (5 mL) y la mezcla se dejó reposar durante la noche._ El sólido cristalino resultante se aisló por filtración para proporcionar 1, l-dimetil-2 ( -amino-2-fenilmetil [1,5]-naftiridin-1-il ) etanol, p.f. 211-213°C. Análisis: Calculado . para C20H21N5O: %C, 69.14; %H, 6.09; %N, 20.16; Encontrado: %C, 69.10; %H, 6.12; %N, 20.48. Ej emplo 66 Compuesto de Formula XXXI N-Fenilmetil-3-nitro [1,5] aftiridin-4-amina Se hizo reaccionar oxicloruro fosforoso (3.5 mL., 37.7 mmoles) con N, N-dimetilformamida (15 mLJ mientras se enfriaba en un baño con hielo. Esta mezcla se agregó a un solución de 3-nitro [ 1 , 5] naftíridin-4 -ol (6.0 g, 31.4 mmoles) en N, N-dimetilformamida (60 mL) . La mezcla de reacción se v calentó en un baño de aceite hasta 60°C. Después_de 3 horaa. la mezcla de reacción se vació en agua con _ hielo. El precipitado resultante se aisló por filtración y después se lavó con agua. La 5-cloro-3-mtro [ 1 , 5Tnaftiridina sin purificar húmeda se suspendió en diclorometano (150 mL) . Se _ agregó diisopropiletilamina (1.2 eq) seguido por la adición lenta de bencilamina (4.7 mL g, 40 mmoles) . La mezcla de_ reacción se llevó a reflujo durante-2-horas y después combinó con agua (-100 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánicar se concentró bajo vacío para proporcionar 5.5 g de N-fenilmetil-3-nitro [1, 5] naftiridin-4-amina . Una muestra pequeña se recristalizó a partir de xsopropanol para proporcionar una muestra pura, p.f. 127-129°C. Análisis: Calculado para C15H?2N402: %C, 64.28; %H, 4.32; %N, 19.99; Encontrado: %C, 63.89; %H, 4.40: %N, 20.35. ' Ejemplo 67 ~ ~ Clorhidrato de N-fenilmetilamino [1 , 5] na tiridin-3- il) etoxiacetamida Una cantidad catalítica de platino sobre carbono se agregó a una suspensión de. N-fenilmetil-3_-nitro [1, 5] naftiridin-4-amina (5.1 g, 18.2 mmoles) en tolueno (300 mL) . La mezcla de reacción se hidrogenó en un aparato Parr bajo una presión de hidrógeno de 50 psi (3.5 Kg/cm2T durante 1 hora. La mezcla de reacción se_ filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró bajo vacío hasta un volumen de aproximadamente 200 L y después se hizo reaccionar con cloruro de etoxiacetilo (2.5 g, 20 mmoles) . El precipitado amarillo resultante se aisló por filtración, se suspendió en dietiléter, y después se aisló por .filtración para proporcionar 5.8 g de clorhidrato .de N-(4-fenilmetilamino [1, 5] naftiridin-3-il ) etoxiacetamida, p.f. 205-212°C. Análisis: Calculado para C1.,H_?N402 HCl: ?,C, 61.21; %H, 5.68; %N, 15.03; Encontrado: %C, 60.90; %H, 5.38; %N, 15.38. Ejemplo 68 Compuesto de la Fórmula XXXIII 2-Etoximetil-l-fenilmetil-2H-imidazo [4 , 5-c] [1,5] naftiridina Se combinó clorhidrato de N-(4-Fenilmetilamino [ 1, 5] naftlridin-3-il ) etoxiacetamida (5.8 g, 15.5 mmoles) con una solución al 7?, de amoníaco en metanol (100 mL) , se colocó en un vaso Parr sellado y después se calentó a 150°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre agua y diclorometano. La capa de diclorometano se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se recri sfalizo a partir de acetato de metilo para proporcionar 4.3 g de 2-etoximetil-l-fenilmetil-2ií-imidazo[4, 5c] [1, 5] naf tiridina, p.f. 118-119°C. Análisis: Calculado para C?9H?8N40: ,C, 71.687 %H7""5.70; %N, 17.60; Encontrado: %C, 71.44; %H, 5.60; %N, 17.66. " Ejemplo 69 Compuesto de la Fórmula XXXIV 2-Etoximetil-l-fenilmetil-2ff-imidazo [4 ,5-c] [1,5] naftiridina- 5N-óxido Se agregó -~ ácido 3-cloroperbenzoico (3.7 g, 13.4 mmoles) en 3 porciones a una solución de 2-eto"ximetil-l-fenilmetil -li?-imidazo [4 , 5-c] [1, 5] naftiridina (3.9 g, 12.2_mmoles) en cloroformo (100 mL) en un matraz cubierto con papel de aluminio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche; y después se lavó dos veces con bicarbonato de .sodio acuoso diluido y una vez con salmuera. La capa de cloroformo se dividió en dos porciones.

Una porción se usó en el ejemplo posterior. La segunda porción se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de alcohol isopropílico para proporcionar 2-etoximetil-1-fenilmetil -l?f-imidazo [4 , 5-c] [1, 5] naftiridina-5N-óxido como un sólido, 187.5-189°C. Análisis: Calculado para Ci9H18N402 + ^ H20: %C, 67.52; %H, 5.49; %N, 16.58; Encontrado: %C, 67.56; %H, 5.36; %Tsí, 16.77. Ej emplo 70 Compuesto de la Fórmula I 2-Etoximetil-l-£enilmetil-lH'-ip?idazo [ 4 , 5 -c] [ 1 , 5 ] naftiridin-4- amina Se agregó hidróxido de amonio (20 mL) a la solución de cloroformo de 2-etoximetil-l-fenilmetíl-JT?T-imidazo [4 , 5 -c] [ 1 , 5] naftiridina-5N-óxido del ejemplo anterior. Se agregó lentamente cloruro de tosilo. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción procedió lentamente. Se agregó dos veces cloruro de tos.il adicional. Después de que la cromatografía de capa lina indicó que la reacción estaba completa, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso diluido, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo vacío. El residuo se cubrió con acetato de. metilo (10 mL) , se agregó hexano (5 mL) y la mezcla se dejó reposar durante la noche. El sólido cristalino resultante se aisló por filtración para proporcionar 2-Etoximetil-1-fenilmetil -li?-imidazo [4,5-c] [1 5]naftiridin-4-amina, p.f. 173-174°C. Análisis: Calculado para C19H19N5O: _%C, 68.45; %H^ 5.74; %TNT, 21.01; Encontrado: %C, 68.35; %H, 5.83; %N, 21.27.

Ejemplo 71 Compuesto de la Fórmula XXXI N4- (3-Isopropoxipropil) -3-nitro [1,5] naftiridin-4-amma Parte A: Se agregó oxicloruro fosforoso (3.4 mL, 30 mmoles) a N, N-dimetilformamida enfriada (baño con hielo) (15 mL) . La solución resultante se agregó por goteo a una solución de 3-nitro [1, 5] naftiridin-4-ol (5.73 g, 30 mmoles) en N,N-dimetilformamida (35 mL) . La mezcla de reacción se" mantuvo a temperatura ambiente durante 5 horas y después se vació sobre hielo. El precipitado amarillo resultante se aisló _ por filtración y después se dividió entre diclorometano (200 mL) y agua (150 mL) . La capa orgánica se separó, se -secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y después se concentró bajo vacío para proporcionar 4.2 g de 4-cloro-3-nitro [ 1, 5] naftiridina sin purificar. - Parte B _ ^ _ Se combinó 4-cloro-3-nitro [ 1 , 5] naftiridina (4.1 g), diclorometano (150 mL) , trietilamina (4.1 mL, 29.5 mmoles), y 3-isopropoxipropilamina (3.3 mL, 23.8 mmoles)". Lá7 mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche y después se reguló con agua (100 mL) . Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 mL) . Las fases orgánicas fueron combinadas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se concentraron bajo vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice eluyendo con 1:1 acetato de etilo : hexanos) para proporcionar 4.8 g de N4- (3-isopropoxipropil) -3-nitro [ 1 , 5] naftiridm-4-amina como un polvo amarillo, p.f. 62.5-63.5°C. 'Análisis: Calculado para C14H18N403: %C, 57.92; H, 6.25; %N, 19.30; Encontrado: %C, 57.96; %H, 6.19; ?,N, 19.51. ? RMN (300 MHz, CDC13) : d 10.08 (s amplio, 1H) , 9.38 (s amplio, 1H) , 8.78 (m, 1H) , 8.21(dd, J=8.4 , 1.6, Hz, 1H), 7.64 (del, J=8.4, 4.1 Hz, 1H) , 4.57 (s amplio, 2H) , 3.65-3.57 (m, 3H) , 2".05 (t, ,T=5.6, Hz, 2H) , 1.19 (d, J=6.0 Hz, 6H); EM (El) : m/e 290.1366 (290.1378 calculado para C?4H?8N403) . Ejemplo 72 Compuesto de la Fórmula XXXII N4- (3-Isopropoxipropil) [1,5] naftiridin-3 , 4-diamina Se colocó en un matraz de hidrogenación N4-(3-isopropoxipropil ) -3-nitro [ 1 , 5] naftir?din-4-amma (4.2 g, 14.5 mmoles), platino en carbono (1.1 g de 5%), y acetato de etilo (100 mL) . La mezcla se agitó bajo presión de hidrógeno de 50 psi (3.5 Kg/cm2) durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el catalizador se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre sulfato cíe magnesio, se filtró y después se concentró bajo vacío para proporcionar 3.6 g de N4- (3-Isopropoxipropil) [ 1 , 5] naftiridin-3, 4-diamina como un aceite amarillo brillante. ? RMN (300 MHz. CDC13) : d_ 8.70 (dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.17 (dd, .7=8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J=8.4, 4.1 Hz, 1H) , 5.99 (s amplio,-' 1H) , 3.98 (s amplio, 2H) , 3.63-3.55 (m,~ 5H") , " 1.87 (quinteto, J=6.2 Hz, 2H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 6H); EM (El) : m/e 260.1630 (260.1637 calculado para C14H20N4O) . Ejemplo 73 Compuesto de la Fórmula XXXIII 2-Butil-l- (3-Í3opropoxipropil) -lH-imidazo [ , 5-c] [1,5]- na tiridina Parte A Se agregó cloruro de valerilo.. , 1.53 _ mL,"7_ 12.9 mmoles) por goteo durante un período de 15 minutos _a una solución enfriada (baño con hielo) de N4-(3-isopropoxipropil) [ 1, 5] naftiridin-3, 4-diamina (3.2 g, 12.3 miñóles) en diclorometano (40 mL) . El baño de. enfriamiento de retiró y la mezcla de reacción se mantuvo a_ temperatura ambiente durante una hora. El solvente se eliminó.' _ bajo vacío para proporcionar un sólido bronceado obscuro. Parte B El material de la Parte A y una solución de amoníaco al 7.5% en metanol [100 mL) se colocaron" en un vaso" presurizado. El vaso se selló y después se calentó a 150°C durante 6 horas. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre diclorometano (150 L) y agua (150 mL) . Las fraciones se separaron y la fracción acuosa se extrajo con diclorometano (100 mL) . Las tracciones .orgánicas -se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se concentraron bajo vacío para proporcionar un aceite café. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar 3.1 g de 2-butil-l- (3^ isopropoxipropil ) -li?-imidazo [4 , 5-c] f 1 , 5] naftiridiha como un" aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz. CDCI3) : 5 r< .32 (s, 1H), 8.^90 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (dd/ J=8.5, 4.3 Hz, 1H) , 4.94 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.56 (quinteto J=6.1 Hz, 1H) , 3.44 (t, J=5.7 Hz, 2H) , 3.05 (t, J=1.9 Hz, 2H) , 2.29-2.20 (m, 2H), 2.01-1. SO" (m~, 2FT) , 1.60-1.48 (m, 2H) , 1.15 (d, J=6.1 Hz, 6H) , 1.03 ft, J=7.3 Hz, 3H) ; EM (El) : m/e 326.2104 (326.2106 calculado para Cl4H_0N40) . Ejemplo 74 _ _ Compuesto de la Fórmula XXXIV 2-Butil-l- (3-isopropoxipropil) -lff-imidazo [4 , 5-c] [1,5] - na tiridina-5N-óxido Se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (1.2 g de 57-86%") en cuatro porciones durante de un periodo de 20 minutos a 2-Butil-l- (3-isopropoxipropil ) -líí-imidazo_[ 4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridina (1.4 g, 4.3 mmoles), en cloroformo (20 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y después se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2x15 mL) y agua (20 mL) . La fracción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró bajo vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con 95:5 acetato de etilo :metanol ) para proporcionar 0.95 g de 2-Butil-l- (3-isopropoxipropil ) - 1H— imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridina-5N-óxido como un solido amarillo, p.f. 92.0-93.0°C. Análisis: Calculado para Ci9H26N402: C, 66.6"4; " %H, ~ 7.65; ?,N, 16.36; Encontrado: %C, 66.18; %H, 7.39; %N, 16.26. H RMN (300 MHz, CDC13) : d 9.24_ (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H) , 9.05 (s, 1H), 8.98 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1H), 4.89 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.56 (quinteto, J=6.1, Hz, 1H), 3.44 (t, J=5.7 Hz, 2H) , 3.02 (t, J=7.9 Hz, 2H") , 2.27-2.18 (m, 2H) , 1.97-1.87 (m, 2H) , 1.59-1.47 (m, 2H) , 1.15 (d, J=6.1 Hz, 6H) , 1.02 (t, J=773 Hz," 3H) . Ejemplo 75 Compuesto de la Fórmula I 2-Butil-l-isopropoxipropil) -lff-imidazo [4, 5-c] [1,5]- naftiridin-4-amina Bajo una atmósfera de nitrógeno, se ^agregó por goteo isocianato de tricloroacetilo (0.42 mL, 3.5 mmoles) a una solución de 2-Butil-l- (3-ísopropoxipropil ) -li?-imidazo [ 4 , 5-c] [1, 5] naftiridina-5N-óxido (0.8 g, 2.3 mmoles) en diclorometano (25 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró bajo~vacío para proporcionar un aceite amarillo. El_ aceite se, disolvió en metanol (15 mL) y después se añadió lentamente metóxido de sodio (0.8 mL al 25% en metanol, 3.5 mmoles) . La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se aisló por filtración y después se recristalizó con acetato de metilo para proporcionar 0.47g de 2-Butil-l- (3-isopropoxipropil) -li?-imidazo [4 , 5-c] [1,5]-naftiridin-4-amina como un sólido cristalino blanco, p.f. 174tl75°C. Análisis: Calculado para C-.9H27N5O: __%C, 66.837 %H, 7.97; %N, 20.51; Encontrado: %C, 66.70; %H, 7.81; %N, 20.75. ]H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.50 (dd, J=4^3,_l_.5 Hz^_lH), 7.90 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J=8. ," "4. ~ Hz ~1H) , 6.75 (s, 2H) , 4.77 (t, J=6.8^Hz, 2H), 3.50 (quinteto, J=6.1 Hz, 1H) , 3.35 (m, 2H) , 2.95 (t, J=7.8 Hz, 2H) , 2.13-2.04 (m, 2H) , 1.86-1.76 (m, 2H) , 1.52-1.40 (m, 2H) , 1.05 (d, J=6.1 Hz, 6H) , 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H) . Ejemplo 76 Compuesto de la Fórmula XXXI N4- (3-Butoxipropil) -3-nitro [1,5] naftiridin-4-amina Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó 3-butoxipropilamina (4.0 mL, 26 mmoles) por qoteo durante un periodo de 10 minutos a una solución de 4-cloro-3-nitro [1, 5] naftiridina (4.6 g, 22 mmoles) y trietilamina (4.6 mL, 33 mmoles) en diclorometano (150 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (100 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con^diclorometano (100 püYJ . Las_ fracciones orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se concentraron bajo vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyendo con 1:1 acetato de etilo : hexanos ) para proporcionar 5.3 g de N4- (3-butoxipropil) -3— nitro [1, 5] naftiridin-4-amina como un aceite incoloro. LH RMN (300 MHz, CDC13) : d 10.08 (s amplio, 1H), 9.38 (s amplio, 1H) , 8.78 (m, 1H) , 8.22 (dd, J=8.4 , 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.4, 4.1 Hz, 1H) , 4.57 (s amplio, 2H) , 3.63 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 3.46 (t, J=6.7 Hz, 2E) , 2.10-2.O3 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 2H) , 1.44-1.32 (m, 2H) , 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; EM (El) m/e 304.1535 (304.1535 calculado para C15H2QN4O3) . __ Ejemplo 77 ~~ Compuesto de la Fórmula XXXII N - (3-Butoxipropil) [1 , 5] nafti idin-3 , 4-diamina Usando el método del Ejemplo 72, N4-(3-butoxipropil) -3-nitro [1, 5] naftiridin-4-amina (4.9 g, 16 mmoles) se redujo para proporcionar 4.3 g de N4-(3-butoxipropil) [ 1 , 5] naftiridin-3, 4-d?amina como un aceite amarillo brillante. Análisis: Calculado para Ct.-,H 2N40: C, 65.6T, %H, 8.08; %N, 20.42; Encontrado: ?C, 65.48; ,',H, 8.07; %N, 20.41. ^ RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.70 (dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.18 (dd, J=8. , 1.6 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J=8.4, 4.1 Hz, 1H) , 5.97 (s amplio, 1H) , 3.96 (s amplio, 2H) , 3.63-3.56 (m, 4H), 3.44 (t, J=6.~7 Hz, 2H) , 1.89 (quinteto, J=6.2 Hz, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.44=1.32 (m, 2H) , 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; EM (El) : m/e 274.1799 (274.1793 calculado para C^H^^O) . Ejemplo 78 Compuesto de la Fórmula XXXIII 1-Butoxipropil) -2-Butil-lff-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridina Usando el método general del Ejemplo 73, Parte A y Parte B, se hizo reaccionar N4-(3-butoxipropil ) [ 1 , 5] naftiridin-3, 4-d?amma (3.7 g, 13.5 mmoles) con cloruro de valerilo [1-7 mL, 14.3 mmole=) y la amida intermediaria resultante se cicliz.ó para proporcionar 2.9 g de 1- (3-butoxiprop?l) -2-but?l-lü-im?dazo [4,5-c] [ 1 , 5] naftiridina como un aceite incoloro. Un porción pequeña se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar una muestra pura como un polvo blanco, p.f. 56.5-57.5°C. Análisis: Calculado para C2oH28N40: C, 70.56; °H, 8.29; %N, 16.46; Encontrado: %C, 70.48; %H, 8.25; r. N , 16.61. ? RMN (300 MHz, CDC13) : d 9.32_ s, 1H) , 8.90 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H) , 8.49 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 4.3 Hz, 1H) , 4.94 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.45-3.39 (m, 4H), 3.01 (t, J=7.9 Hz, 2H) , 2.26 (quinteto, J=6.1 Hz, 2H), 2.01-1.91(m, 2H), 1.62-1.48 (m, 4H) , 1.45-1.33 (m, 2H) , 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H) , 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H) . Ejemplo 79 Compuesto de lát Fórmula XXXIV 1- (3-Butoxipropil) -2-butil-lff-imidazo [4 , 5-c] [1,5] naftiridin- 5N-óxido Usando el método general del Ejemplo 74, se oxidó 1- (3-butox?propil) -2-Butil-li?-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftindina (2.2 g, 6.47 mmoles) para proporcionar 1.6 g de 1-(3 -butoxipropil) -2 -Bu til- li?-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridina-5N-óxido como un polvo amarillo, p.f. 126.5-127.5°C . Análisis: Calculado para C2oH28N402 : %C, 67.39; ?H, 7.92; %N, .72; Encontrado: %C, 67.13; %H, 7.697 ?N, 15782 H RMN (300 MHz, CDC13) : d 9._22 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H) , 8.99 (dd, J=4.3, 1.5 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J=8T8, 4.3 Hz, 1H) , 4.89 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.46-3.39 (m, 4H), 3.01(t, J=7.9 Hz, 2H) , 2.28-2.20 (m, 2H) , 1.97-1.87 (m, 2H) , 1.62-1.46 (m, 4H) , 1.45-1.33 (m, 2H) , 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H) . Ejemplo 80 Compuesto de la Fórmula I 1- (3-Butoxipropil) -2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naf iridin- 4-amina Usando el método general del Ejemplo 75, se hizo reaccionar 1- (3-butoxiprop?l ) -2-Butil-lJ?-imidazo [4,5- c] [ 1, 5] naftiridina-5N-óxido (1.2 g, 3.4 mmoles) con isocianato de tricloroacetilo (0.6 mL, 5.0 mmoles) y el intermediario resultante se hidrolizó para proporcionar 0.86g de 1 (3-butoxipropil ) -2-Butil-lH-imidazo [ 4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-4-amina como un polvo blanco, p.f. 101.0-101.5°C. Análisis: Calculado para C20H29N5O: ?-,C, 67.58; %H, 8.22; %N, 19.70; Encontrado: %C, 67.55; %H, 7.96; %N, 20.10. lti RMN (300 MHz, DMSO) : d 8.50 (dd J=4.4 , 1.5 Hz, 1H) , 7.91(dd J=8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H) , 6.77 (s, 2H) , 4.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.38-3.30 (m, 4H), 2.93 (t, J=7.8 Hz, 2H) , 2.11 (quinteto, J=6.1 Hz, 2H), 1.82 (quinteto, J=7.6 Hz, 2H) , 1.51-1.39 (m, 4H), 1.37-1.25 (m, 2H) , 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H) , 0.88 (t, J=7.2 Hz; 3H) . Ejemplo 81 Compuesto de la Fórmula XXXI N4- (2-Fenoxietil) -3-nitro [1 , 5] naftiridin-4-amina Usando el método general del Ejemplo 76, se hizo reaccionar 4-cloro-3-nitro [1, 5] naftiridina (5L0 g, 24 mmoles) con 2-fenoxietilamina (3.5 mL, 27 mmoles) para proporcionar 6.6 g de N4- (2-fenoxietil ) -3-nitro [1, 5] naTtiridin-4-amina como un sólido amarillo, p.f. 107-108°C. Análisis: Calculado para C?6H14N403: %C, 61.93; %H, 4.55; %N, 18.05; Encontrado: %C, 61.99; %H, 4.58; %N, 18.* 42. XH RMN (300 MHz, DMSO) : d 10.25 (s amplio, 1H), 9.39"" (s amplio, 1H) , 8.81 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H) , 7.01-6.96 (m, 3H), 4.89 (s amplio, 2H), 4.35 (t, J=5.1 Hz, 2H) ; EM (El) : m/e 310.1065 (310.1065 calculado para C16H?4N403) . Ejemplo 82 Compuesto de la Fórmula XXXII N4- (2-Fenoxietil) [1 ,5] aftiridin-3 , 4-diamina Usando el método general del Ejemplo 77, se redujo f [ 2-fenoxietil) -3-nitro[l, 5] naft?ridin-4-amina (5.4 g, 17.4 mmoles) para proporcionar 4.6 g de N4~(2-fenoxietil) [ 1 , 5] naftiridin-4-diamina como un - aceite amarillo brillante. XH RMN [300 MHz. DMSQ) : d 8.68 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H), 8.10 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J=8.4, 4.1 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H) , 6.94-6.90 (m, 3H) , 6.12 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.13 (t, J=5.5 Hz, 2H) , 3.93-3.87 (m, 2H) ; EM (Cl) : m/e 281 (FT+H) . Ej emplo 83 Compuesto de la Fórmula XXXIII Feniléter de 2- (2-Butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naf iridin- 1-il) etilo Usando el método general del Ejemplo 73 Parte A y Parte B, se hizo reaccionar N4- (2-fenoxietil ) [ 1 , 5] naftiridin-3,4-diamina (4.4 g, 15.7 mmoles) con cloruro de valerilo (1.95 mL, 16.4 mmoles) y la amina intermediaria resultante se T?WF ciclizió para proporcionar 4.0 g de f eniléterTÍcTe 2- (2-Butil-lü-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin-1-il) etilo como ~ un ólido blanco, p.f. 150-150.5°C. Análisis: Calculado para C LH22N40: %C, 72.81; %H, 6.40; %N, 16.17; Encontrado: %C, 72.78; %H, 6.40; %N, 16.31. H RMN (300 MHz, DMSO) : d 9 25_ (s,__lH), 9.00 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H) , 8.52 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1H) , 7.25-7.20 (m, 2H) , 6.91-6.84 (m, 3H) , 5.22 (t, J=5.2 Hz, 2H) , 4.53 (t, J=5.2"Hz, 2H)7 3.09" (t, J=7.7 Hz, 2H) , 1.91 (quinteto, J=7.6 Hz, 2H) , 1.55-1.43 (m, 2H) , 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; EM (El) : m/e 346.1794___ ( 346.1793 calculado para C2?H22N40) . E emplo 84 _ Compuesto de la Fórmula XXXIV 2-Butil-l- (2-fenoxietil) -lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] aftiridin- 5N-óxido Usando el método general del Ejemplo 74, se oxidó feniléter de 2- (2-Butil-li?-imidazo [ 4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-1-il)etilo (0.6 g, 1.7 inmoles) para proporcionar 0.44 g de 2-butil-1- (2-fenoxietil) -IH-imidazo [4 , 5-c] [1,5] naftiridina-5N-óxido como un polvo amarillo. H RMN (300 MHz, CDC17) : d 9.10-9.03 (m, 3H) , 7.81 (dd, J=8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H) , 6.92-6.83 (m, 3H) , 5.16 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.51(t, J=4.9 Hz, 2H) , 3.06 (t, J=7.7 Hz, 2H) , 1.93-1.83 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H) , 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; EM (Cl) : m/e 363 (M+H) . Ej emplo 85 Compuesto de la Fórmula I 2-Butil-l- (2- enoxietil) -lH-imidazo [4 , 5-c] [1,5] na tiridin-4- amxna Usando el método general del Ejemplo 75", se hizo reaccionar 2-Butil-l- (2-fenoxietil ) -l?-imidazo [4,5-c] [1, 5] naftiridina-5N-óxido (0.38 g, 1.05 mmóles) con isocianato de tricloroacetilo (0.19 mL, 1.6 mmoles) y el intermediario resultante se hidrolizó para proporcionar 0.23 g de 2-Butil-l- ( fenoxietil ) -lü-imidazo [ 4 , 5-c] [1, 5] naftiridin-4-amina como un polvo blanco, p.f. 159.0-159. °C. ?ti RMN (300 MHz DMSO) : d 8.52 (dd _J=4.4_, 1.5 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H) , 7.26-7.21 (m, 2H) , 6.92-6.86 (m, 3H) , 6.79 (s, 2H) 5.13 (t, J=5.2 Hz, 2H) , 4.48 (t, J=5.2 Hz, 2H) , 3.00 ( t , ' J=7 . B Hz, 2H) , 1.91-1.81 (quinteto, J=7.4 Hz, 2H) , 1.52-1.40 (m, 2H) , 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; EM (El) : m/e 361.18~99_ (361.1902 calculado para C2-.H23N50) . Ejemplo 86 Compuesto de la Fórmula XXXI N-{2- [ (3-Nitro [1 , 5] naftiridin-4-il) amino] etil} carbamato de 1 , 1-Dimetiletilo Una solución de diisopropiletilamina (13."47 g, 0.10 moles) en diclorometano (25 mL) se agregó a una solución de 5-cloro-3-nitro [ 1 , 5] naftirídina (18.2 g, 0.086 moles) en diclorometano (250 mL)" . Una solución de N- (2-" aminoetil) carbamato de ter-butilo (16.7 g, " 0.10 moles) en" diclorometano (75 mL) se agregó lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Se agregó N- (2-aminoetil ) carbamato de ter-butilot (1 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas adicionales. La mezcla ""de reacción se permitió enfriar" a temperatura ambiente y después se diluyó con diclorometano adicional, se lavó con agua y con salmuera, se secó, y después se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido oscuro. Este sólido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyendo con diclorometano) para proporcionar. 24.8 g de N- [2- [ (3-nitro [ 1 , 5] naftiridin-4-il) amino] -etilcarbamato de 1, 1-dimetiletilo como un sólido amarillo canario. Una porción (0.3 g) se recristalizó a partir de. tolueno (10 mL) y heptano (10 mL) para proporcionar 0.2 g de agujas amarillo canario, p.f. 149-151°C. Análisis: Calculado para C15H?9N504 : %C, 54.05; %H, 5.75; %N, 21.01; Encontrado: %C, 54.17; %H, 5.73; %N, 20.90. Ej emplo 87 Compuesto de la Fórmula XXXII N-{2 [ (3-Amino [1,5] a tiridin-4-il) amino] etil} carbamato de 1 , 1-Dimetiletilo Se combinaron N- { 2- [ (3-nitro [1, 5] naftiridin-4-il) amino] etil } carbamato de 1 , 1-Dimetiletilo (10 g, 0.03' moles), acetato de etilo (800 mL) y catalizador de platino en carbono en una botella Parr y después se hidrogenó la mezcla durante la noche. La mezcla de reacción se filtró para" eliminar el catalizador. El filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar 9.1 g de N- { 2- [ ( 3-amino [ 1 , 5] naftiridin-4-il) amino] etil } carbamato de 1, 1-dimetiletilo como un jarabe amarillo. Análisis: Calculado para C15H2?N5?2 + 0.1_ CH3C02C2Hs: %C, 59.25; %H, 7.04; %N, 22.43; Encontrado: %C, 58.96; %H, 6.8T, %N, 22.46. Ejemplo 88 _ _ Compuesto de la Fórmula XXXIII N- [2- (B-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] 1 , 5] na tiridin-1- il) etil] carbamato de 1 , 1-Dimetiletilo Se combinó N- { 2- [ ( 3-amino [ 1 , 5] naftiridin-4-il) amino] etil } carbamato de 1, 1-Dimetiletilo (0.6 g, 2 mmoles), ortovalerato de trimetilo (0.35 g, 2.1 mmoles) y tolueno (25 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se agregó ortovalerato de trimetilo adicional (1 eq.) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Se agregó xileno y el tolueno se destiló. La reaccion.se calentó a reflujo durante 8 horas adicionales. La parte principal del xileno se destiló dejando un volumen de aproximadamente 5 mL. La mezcla de reacción se dejó enfriar. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con heptano y se secó, para proporcionar 0.35 g de N- [2- (2-butil-lH-imidazo [ 4 , 5-c] naftiridin-1-il) etil] carbamato de 1,1-dimetilo como un polvo de marfil p.f. 198-199°C. Análisis: Calculado" para C2oH27N502: %C, 65.01; %H, 7.36; %N, 18.95; Encontrado: %C, 64.75; %N, 7.57; %N, 19.09. Ejemplo 89 Compuesto de la Fórmula XXXIII l-{2- [ (1 , 1-dimetiletoxicarbonil) amino] etil} -2-butil-1H- imidazol [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridina-5N-óxido Se disolvió ácido 3-cloroperbenzoico (0.7 g de 57-_ 86%) en cloroformo (10 mL) . Una mitad de esta solución se agregó a una solución de N- [2- (2-butil-li?-imidazo [4 , 5-c] 1, 5] naftiridin-1-il) etil] carbamato de 1, 1-dimetiletilo (1.0 g, 2.7 mmoles) en cloroformo (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después el restante de la solución de ácido cloroperbenzoico se agregó por goteo a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por un total de 2.5 horas y después se diluyó con cloroformo (50 mL) ; se lavó con carbonato rde sodio, con hidróxido de sodio al 10%, con agua, y con salmuera; "se secó y concentró bajo vacío para proporcionar 1¡.1 g de un sólido amarillo. Este material se recristalizó dos veces a partir de acetonitrilo para proporcionar 1.0 g de l-{2-[(l,l-dimetiletoxicarbonil) amino] etil } -2-butil-lü-imidazol [4,5-c] [1, 5] naftiridin-5N-óxido . Análisis: Calculado para C2oH27N503: %C, 62.32; %H, 7.06; %N, 18.17; Encontrado: %C 62.03; %H, 6.73; %N, 18.10. Ejemplo 90 _ _ Compuesto de la Fórmula I N- [2- (4-Amino-2-butil-lH-imidazol [4 ,5-c] [1 , 5] naftiridin-1- il) etil] carbamato de 1 , 1-Dimetiletilo Se agregó isocianato de tricloroacetilo (4.8 mL, 40 mmoles) por medio de una jeringa a una solución de l-{2- [ ( 1, 1-dimetiletoxicarbonil) amino] etil } -2-butil-li?-imidazo-[4, 5-c] [1, 5] naftiridin-5N-óxido (10.4 g, 27 mmoles) en diclorometano (75 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó metóxido de sodio (9 mL de metóxido de sodio al 25% en metanol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La cromatografía de capa fina indica que la reacción no se completó y que se agregó dos veces metóxido de sodio adicional, cada adición seguida durante 2 horas de agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano. Se lavó con carbonato de sodio, agua y después con salmuera. Se secó y después se concentró bajo vacío para proporcionar 10.4 g de un sólido amarillo. Este material se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con diclorometano) para proporcionar 8.5 g dé un sólido. Este sólido se recristalizó a partir de tolueno (20 mL) para" proporcionar 6.0 g de N- [2- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [ 4 , 5-c] [1, 5] -naftiridin-1-il) etil] carbamato de 1, 1-dimetiletilo como cristales color marfil, p.f. 118-120°C. Análisis: Calculado para C20H28N6O2: %C, 62.48; %H, 7.34; %N, 21.85; Encontrado: %C 62.31; %H, 7.23; %N, 22.13. HRMS (El) calculado para C2oH28N6?2 (M+) 384.2273, encontrado"384.2273 Ejemplo 91 Compuesto de la Fórmula I 2- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin-1- il) etanamina Se agregó ácido trifluoroacétíco a_ una solución de_ N- [2- (4-amino-2-butil-lü-imidazo[4, 5-c] [1,5] -naftíridin-1-il) etil] carbamato de 1, 1-dimetiletilo (5.7 g, 15 mmoles) en diclorometano (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y después se extrajo con ácido clorhídrico al 10%. El extracto de ácido clorhídrico se lavó dos veces con diclorometano y después se hizo básico con hidróxido de amonio. El precipitado resultante s.e aisló por filtración y se secó para proporcionar 3.7 g de 2- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-1-il ) etanamina como un polvo blanco, p.f. 175-176°C. Análisis: Calculado para C15H20N6: %C, 63.36; %H, 7.09; %N, 29.55; Encontrado: %C 62.98; %H, 6.92; %N, 29.89. KRMS (El) calculado para C15H20N6 (M+) 284.1749, encontrado 284.1748. Ejemplo 92 Compuesto de la Fórmula I N - [2- (4-amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin-1- il) etil] acetamida Bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó cloruro de acetilo (50 µL, 0.7" mmoles) en diclorometano (25 mL) por goteo a una solución enfriada (baño con hielo) de 2- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-íl) etanamina (0.2 g, 0.7 mmoles) en diclorometano (50 mL) . Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción de dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos la cromatografía de capa fina indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se lavó con hidróxido de sodio al 10%, agua y salmuera; se secó; y se concentró bajo vació para proporcionar 0.25 g de producto sin purificar. Este material se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con diclorometano) para proporcionar 0.2 g de un sólido. Este sólido se recristalizó a partir de acetonitrilo (30 mL) para proporcionar 0.18g de N1-[2-(4-amino-2-butil-li?-imidazo [ 4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-1-il) etil ] -acetamida como un polvo blanco, p.f. 228-230°C. Análisis: Calculado para d7H22N60: %C, 62.56; %H, 6.79; %N, 25.75; Encontrado: %C 62.50; %H, 6.59; %N, ""26704. HRMS (El) calculado para C22H26N602 (M+) 326.1855, encontrado 326.1846. Ejemplo 93 Compuesto de la Fórmula I N1- [2- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] na tiridin-1- il) etil] - (E) -2-butanamida Usando el método general del Ejemplo 92, se hizo reaccionar cloruro de crotonilo (68 µL, 0.7 mmoles) con 2- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-íl) etanamina (0.2 g, 0.7 mmoles) para proporcionar 0.2 g de N1-[2-(4-amino-2-butil-li?-imidazo [4,5-c] [l,5]naftiridin-l-il)etil]- (E) -2-butanamida como un polvo blanco, p.f.' 198-200°C_ Análisis: Calculado para C?9H24N60: %C, 64.75; %H, 6.86; %N, " 23.85; Encontrado: %C 64.25; %H, 6.68; %N, 23.99. HRMS (El) calculado para C?9H24N60 (M+) 352.2011 encontrado 352.1996 Ejemplo 94 _ _ Compuesto de la Fórmula I Nx-[2- (4-amino-2-butil-lH-imidazo[4,5-c] [1 , 5] naftiridin-1- il) etil] -1-ciclo exancarboxamida Usando el método general del Ejemplo 92, se hizo reaccionar cloruro de ciclohexancarbonilo (94 µL, 0.7 mmoles J~~ con 2- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-1-. il) etanamina (0.2 g, 0.7 mmoles) para proporcionar 0.2 g de N1- [2- (4-amino-2-butil-l£f-imidazo[4, 5-c] [1, 5] naftiridin-l-il) etil] -1-ciclohexancarboxamida como un polvo blanco, p . f7 188-190°C Análisis: Calculado para C22H3oN60: %C, 66.98; %H7" 7.66; %N, 21.30; Encontrado: %C 66.72; %H, 7.57; %N, 21.48. HRMS (El) calculado para C22H30N6O (M+) 394.2481 encontrado 394.2475. Ejemplo 95 _ _ __ _ Compuesto de la Fórmula I _ N1- [2- (4-amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin-l- il) etil] -3 , 5-di- (1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzamida Usando el método general del Ejemplo 92, se hizo reaccionar cloruro de 3, 5-di- ( 1 , 1-d?metiletil ) -4-hidroxibenzoil (0.47 g, 1.7 mmoles) con 2- ( 4 -amino-2-butil-lü-imidazo [ , 5-c] [1, 5] naftiridin-1-?l) etanamina (0.2 g, 0.7"" mmoles) para proporcionar 0.2 g de N1- [ 2- ( 4 -am?no-2-but?l-líí-imidazo [4 , 5-c] [ 1, 5] naftiridin-1-?l) etanamina (0.5 g, 1.7 mmoles) para proporcionar 0.5 g de N1- [2- ( 4-amino-2-butil-lH- _ imidazo [4 , 5-c] [ 1, 5] naftiridin . lil) etil] -3, 5-d?- ( 1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzamida como un polvo blanco p.f. 248-250°C Análisis: Calculado para C30H4oN60_: %C, 69.74; "%H, 7.80; %N, 16.27; Encontrado: %C 69.65; %H, 7.69T %N, 16.42. HRMS (El) calculado para C30H 0N6O_ (M+) 516.3212 encontrado. 516.3226 Ejemplo 96 Compuesto de la Fórmula I Clorhidrato de N1- [2- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5- c] [1 , 5] aftiridin-l-il) etil] -3-fenilpropanamida Usando el método general del Ejemplo 92, se hizo reaccionar cloruro de hidroxicinamoilo (0.1 g, 0.7 mmoles) con 2- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [ 4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-l-il) etanamina (0.2 g, 0.7 mmoles) . Después de 1 hora la mezcla de reacción se vertió directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano primero, después con metal al 15%/diclorometano para proporcionar 0.2 g de un sólido. Este sólido se recristalizó a partir de tolueno para proporcionar 0.2 g de clorhidato de N1- [2- (4-amino-2-butil-1H-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridin-1-?l ) etil] -3-fenilpropanamida como un polvo blanco p.f. 183-185°C. Análisis: Calculado para C24H28N60 HCl: %C, 63.64; %H, 6.45; %N, 18.55; Encontrado: %C 63.68; %H, 6.43; %N, 18.55. Ej emplo 97 Compuesto de la Fórmula I N-[2- (4-Amino-2-butil-lff-imidazo[4,5-c] [1 , 5] naftiridin-l- il) etil] -5-oxotetrahidro-2-furancarboxamida Una solución de ácido (S) - ( + ) -5-oxo-2-tetrahidrofurancarboxílico (0.23 g, 1.7 mmol en diclorometano anhidro (30 mL) se agregó lentamente a una solución de 2- (4-amino-2-butil- li?-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridin-l-il) etanamina (0.5 g, 1.7 mmoles) en diclorometano anhidro (100 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se agregó por goteo una solución de clorhidrato de 1- [3- (dimetoxiamino) propil] -3-etilcarbodiimida (0.37 g, 1.9 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se filtró para eliminar sólidos . El filtrado se lavó dos veces con hidróxido de sodio al 10% y después con salmuera, se secó, y después se concentró bajo vacío, para proporcionar 0.3 g del producto sin purificar. Este material se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con diclorometano) seguido por recristalización a partir de acetonitrilo para proporcionar 0.1 g de N-[2-(4-amino-2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-il)etil]-5-oxotetrahidro-2-furancarboxamida como un polvo blanco, p.f. 153-154°C. Análisis: Calculado para C20H24N6O3: %C, 60.59; %H, 6.10; %N, 21.19; Encontrado: %C, 60.34; %H, 6.14"; %N, 21.137 HRMS (El) calculado para C20H24N603 (M+) 396.1909 encontrado 396.1905 Ejemplo 98 Compuesto de la Fórmula I N1- [2- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo[4,5-c] [1 , 5] na tiridin-l- il) etil] -2- (3-hidroxifenil) acetamida Usando el método general del Ejemplo 97, se hizo reaccionar ácido 3-hidroxifenilacético (0.26 g, 1.7 mmoles) con 2- ( 4-amino-2-butil-li?-imidazo [ 4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-1-ilTetanamina (0.5 g, 1.7 mmoles) para proporcionar 0.13 s¡ de N1- [2- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [4, 5-c] [ 1, 5 ] naftiridin-1-ilj etil] -2- (3-hidroxifenil) acetamida como un polvo blanco, p.f. 208-210°C Análisis: Calculado para C23H26N602: %C, 66.01; %H, 6.26; %N, 20.08; Encontrado: %C 65.63; %H, 6.11; %N,~ 20.30. HRMS (El) calculado para C23H26N602 (M+) 418.2117 encontrado 418.2109. Ejemplo 99 _ Compuesto de Fórmula I N- [2- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo[4,5-s] [1 , 5] naf tiridin-l- il) etil] -6-hidroxi-2-piridincarboxamida Usando el método general del Ejemplo 97 se. hizc reaccionar ácido 6-hidroxipicolínico (0.24 g, 1.7 mmoles) con 2- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [4 , 5 -c] [ 1 , 5 ] naf tiridin-l-il) etanamina (0.5 g, 1.7 mmoles) para proporcionar 0.15 g de N- [2- ( 4 -amino-2-butiÍ-líí-imidazo [4 , 5-c] [1,5] naftiridin-l-il) etil] -6-hidroxi-2-piridincarboxamida como .un polvo blancor p.f. 258-260°C. Análisis: Calculado para C2!H_3N702 + H CH3CN : %C, 62.03; %H, 5.80; %N, 24.66; Encontrado: %C," 61.87; %H", 5.70; %N, 24.60.

Ejemplo 100 Compuesto de la Fórmula I N1- [2- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4,5 -c] [1,5] naftiridin-l- il) etil] -3 , 7-dimetil-6-octenamida ~ Usando el método general del Ejemplo 97 se hizo reaccionar ácido citronélico (0.3 g, 1.7 mmoles) con ~2-(4-amino-2-butil- li?-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftir?din-1-il) etanamina (0.5 g, 1.7 mmoles) para proporcionar 0.5 g de N1-[2-(4-amino-2-butil-l?í-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-1-il) etil] 3,7-dimetil-6-octenamida como un sólido blanco etéreo, p.f. 163-" 164°C. Análisis: Calculado para C25H„N60: %C, 68.77; %H, 8.31; %N, 19.25; Encontrado: %C, 68.84; H, 8.14; "N, 19.58." HRMS (El) calculado para C25H36N60 (M+ ) 436.2950 encontrado 436.2952. . Ejemplo 101 __ . _ __ _ Compuesto de la Fórmula I -N- [1- ( { [2- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin- l-il) etil] amino }sarbonil) -3-metilbutil] carbamato de 1,1- dimetiletilo Usando el método general del Ejemplo 97 se hizo reaccionar N-t-BOC-L-leucina (0.41 g, 1.7 mmoles) con 2- (4-amino-2-butil-l??-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-il) etanamina (0.5 g, 1.7 mmoles) para proporcionar 0.5 g de N- [1- ( [ [2- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridin-l-il") etil] amino] carbonil) -3-metilbutil] -carbamato de 1-1-dimetiletilo como un sólido blanco, p.f. 184-185°C. HRMS (El) calculado para C26H39N703 (M+) 497.3114 encontrado 497.3093. Ejemplo 102 Compuesto de la Fórmula I _ ^-[2- (4-Ataino-2-butil-lH-imidazo[4,5-c] [1 , 5] naftiridin-1- _ il) etil] -2-amino-4-metilpentanamida Se combinó N- [ 1- ( { [2- (4-amino-2-butil-lH -imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridin-l-il ) etil] amino} carbonil) -3-metilbutil] carbamato de 1, 1-dimetiletilo {0-35 g, 0.7 mmoles) con ácido clorhídrico ÍN (40 mL) y se calentó en un baño de vapor durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se hizo básica con hidróxido de sodio al 10%. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó para proporcionar 0.15 g de N1- [2- ( 4-amino-2-butil-líf-imidazo [4,5] naftiridin-l-il) etil] -2-amino-4-mefilpentamida como un sólido blanco, p.f. 60-65°C. Análisis: Calculado para C21H31N70: %C, 63.27; %H, 7.86; %N, 24.66; Encontrado: %C, 62727; %H, 7.67; %N, 24.77. HRMS (El) calculado para C^H-u^O (M+) 397.2590 encontrado 397.2582. Ejemplo 103 Compuesto de la Fórmula I N- [2- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo[4,5-s] [1 , 5] naftiridin-l- il) etil] -3 , 5-dimetil-4-isoxazolcarboxamida Usando el método general del Ejemplo 97 se hizo reaccionar ácido 3, 5-dimetilisoxazol-4-carboxílico (0.25 g, 1.7 mmoles) con 2- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [ 4 , 5 -c] [1, 5] naftiridin-l-il) etanamida (0.5 g, 1.7 mmoles) para proporcionar 0.23 g de N- [2- (4-amino-2-butil-l?í-ímidazo [4 , 5-c] [ 1, 5] naftiridin-l-il) etil] -3, 5-dimetil-4-?soxazolcarboxa- — mida como un polvo blanco, p.f. 188-189°C. Análisis: Calculado para C21H25N702 : %C, 61.90; %H, 6.18; %N, 24.06; Encontrado: %C, 61.92; %H, 6.15; %N, 24.28. HRMS (El) calculado para C2?H25N7?2 (M+) 407.2069 encontrado 407.2068. Ejemplo 104 Compuesto de la Fórmula II _ N1- [2- (4-Amino-2-butil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-lH-imidazo [4,5- c] [1,5] aftiridin-l-il) etil] -3,5-di- (1 , 1-dimetiletil) -4- hidroxibenzamida Una solución de N1- [2- ( 4-amino-2-butil-li?-imidazo [4,5-c]naftiridin-l-il)etil]-3,5-di-(l, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzamida (0.1 g, 0.19 mmoles) en ácido trifluoroacético (15 mL) y óxido de platino (0.1 g) se combinaron e hidrogenaron durante la noche en un aparato Parr. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano. La solución de diclorometano se lavó dos veces con hidróxido de sodio al 10% y con salmuera, se secó y después se concentró bajo vacío para proporcionar un producto sin purificar. Este material se purificó por cromatografía eluyendo con metanol al 10% en diclorometano. El aceite resultante se trituró con acetonitrilo parar proporcionar 0.05 g de N1- [2- ( 4-ammo-2-butil-6, 7 , 8 , 9-tetrahídro-líf-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridin-1-?l ) etil] -3, 5-di- ( 1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzamida como un polvo blanco, p.f. 208-210°C. Análisis: Calculado para C3üH44N602 + 0.1 CF3COzH: %C, 68.17; %H, 8.35; %N, 15.79; Encontrado: %C, 68.48; %H, 8.29; %N, 16.08. Ejemplo 105 Compuesto de la Fórmula I N1- [4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo[4,5-c] [1 , 5] naftiridin-l- il) butil] -5- (l,3-dimetil-2, 6-oxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH- purinil) en amida Se combinó 4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo- [ , 5-c] [1 , 5] naftiridin-l-il) butanamina (0.2 g), ácido 5- ( 1, 3-dimetil-2, 6-oxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purinil) pentanoico (0.18 g) y diclorometano (100 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó l-[3- (Dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (0.12 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se filtró a través de una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol al 10% en diclorometano para proporcionar 0.2 g de N1- [ 4- ( 4-amino-2-butil-lií-imidazo [ 4 , 5 -c] [l,5]naftiridin-l-il) butil] -5- (1, 3-dimetil-2, 6-oxo-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purinil) pentamida, p.f. 153.5-155°C. Análisis: Calculado para C29H38N?0O3 : %C, 60.61; %H, 6.66"; %N, 24.37; Encontrado: %C, 60.65; %H, 6.66; %N, 24.32. Ejemplo 106 _ _ Compuesto de la Fórmula I N1- [4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin-l- il) butil] -6-mor olinonicotinamida Usando el método general del Ejemplo 105 se hizo reaccionar ácido 6-morfolinonicotínico (0.12 q, 64 mmoles) con 4- (4-amino-2-butil] -lH-imidazo [4, 5-c] [1 , 5] naftiridin-l-il) butanamina (0.2 g, 0.64 mmoles) para proporcionar N1-[4- ( -amino-2-l?í-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridin-l-il) butil] -6-morfolinonicotinamida como un sólido blanco, p.f. 95-100°C.

Calculado para C27H34N802 + H20: %C, 63.39; %H", 6.90; %N, 21.90; Encontrado: %C, 63.69; %H, 6.95; %N, 21.5Z7 Ejemplo 107 " "" Compuesto de la Fórmula I N1- [4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin-l- il) butil] -6-quinolincarboxamida Usando el método general del Ejemplo 105 se hizo reaccionar ácido 6-quinolincarboxílico (0.11 g, 64 mmoles) con 4- (4-amino-2-butil-lü-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-1-il) butanamina (0.2 g, 0.64 mmoles) para proporcionar " 1-[4- ( 4 -amino-2-butil-lH-imizado [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-il)-butil] -6-quinolincarboxamida como un sólido blanco, p.f. 190-191°C. Análisis: Calculado para C27H29N70 + V H20 : %C, 68.70; %H, 6.30; %N, 20.77; Encontrado: %C, 68.54; %H, 6.21; %N, 29.93. Ejemplo 108 _ __ Compuesto de la Fórmula I N1- [4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5-naftiridin-l- il) butil] -2- (4-hidroxi-5-metil-2-oxo-l,2-dihidrV-l- pirimidinil) acetamida Usando el método general del Ejemplo 105 se hizo reaccionar ácido 2- (4-hidroxi-5-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-l-pirimidinil ) acético (0.12 g, 64 mmoles) con 4- (4-amino-2-butil-li?-imidazo[4, 5-c] [1, 5] naftiridin-l-il) butanamina (0.2 g, 0.64 mmoles) para proporcionar 0.06 g de N1- [4- ( 4-amino-2-butil-lü-imidazo [ 4 , 5-c] [1, 5] naftiridin-l-il] -2- ( 4-hidroxi-5-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-l-pirimidinil) acetamida como un sólido, p.f. 242-244°C. Ejemplo 109 Compuesto de la Fórmula I N1- [4- (4-Amino-2-butil-lff-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5-naftiridin-1- _7 il) butil] -2- (2-pirimidinilsulfañil) acetamida Usando el método general del Ejemplo 105 se hizo reaccionar ácido (2-pirimidiniltio) acético (O.llg, 64 mmoles) con 4- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-l-il ) butanamina (0.2 g, 0.64 mmoles) para proporcionar N1-[ 4-~( 4-amino-2-butil-l£f-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridin-l-il ) -butil] -2- (2-pirimidinilsulfañil ) acetamida como un sólido blanco p.f. 156-160°C (descomposición) " — Ejemplo 110 Compuesto de la Fórmula I Nx-[4- (4-Amino-2-butil-lff-imidazo[4,5-c] [1 , 5] naftipiridin-1- il) butil] -2- (4-piridilsul añil) acetamida Usando el método general del Ejemplo 105 se hizo reaccionar ácido (4-piridiltio) acético (0.11 g, 64 mmoles) con 4- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [ 4 , 5-c] [ 1 , 5] naftipirid?n-1-il) butanamida (0.2 g, 0.64 mmoles) para proporcionar 0.1 g de N1- [4- ( -amino-2-butil-lü-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-il ) butil] -2- { 4-piridilsulfanil) acetamida como un sólido p.f. 127.5-129°C. Ejemplo 111 Compuesto de la Fórmula I 4- (4-amino-lH-imidazo [4 , 5-c] [1,5] -naftiridin-l-il) butanamina Parte A Se agregó trietilortoformiato (2.8 mL, 16.6 mmoles") a una solución de N- { 4- [ ( 3-amino [ 1 , 5] naftiridin-4-il) amino] butil} carbamato de 1, 1-dimetiletilo (5.0 g, 15.1 mmoles) en tolueno (150 mL) . La reacción se calentó a reflujo durante la noche con etanol recolectándose en una trampa Dean Stark. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas adicionales y después se agregó ácido P-toluensulfónico (1.4 g, 7.5 mmoles) se llevó a reflujo durante la noche. Se formó un aceite naranja/café oscuro. El tolueno sobrenadante se decantó y se concentró bajo vacío para proporcionar 1.1 g de N- [ 4- ( lü-imidazo [ 4 , 5 -c] [ 1, 5] naftiridin-l-il) butil] carbamato de 1 , 1-dimetiletilo. El aceite se identificó como 4- ( lü-imidazo [ 4 , 5 -c] [1, 5] naftiridin-l-il) butil] butanamina . Este material se hizo reaccionar con 1, 1-dimetiletil-dicarbonato para proporcionar 1 g adicional de N- [ - ( lü-imidazo [ 4 , 5 -c] [1, 5] naftiridin-l-il) butil] carbamto de 1, 1-dimetilo. Los dos lotes se combinaron y se continúo a la siguiente etapa. Parte B Se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (1.86 g de 60%T en pequeñas porciones a una solución del material de la Parte A en cloroformo (25 mL) . La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó con solución de carbonato de sodio al 5%. Las capas se separaron. La capa orgánica se concentró bajo vacío. El residuo se suspendió con acetato de metilo caliente. Se enfrió y después se filtró para proporcionar 2.0 g de 1-{4[(1,1-dimetiletilcarbonil) amino] butil } - 1 H-imidazo [4, 5-c] [l,5]nafti-ridin-5N-óxido . Parte C Se agregó cloruro de tosilo (0.64 g, 3.37 mmoles) lentamente en pequeñas porciones a una solución del material de la Parte B (1.2 g, 3.37 mmoles) en diclorometano (20 mL) 1 Después de 4 horas se agregaron 100 mg adicionales de cloruro de tosilo para llevar la reacción a término. La reacción sé reguló con hidróxido de amonio concentrado (5 7mL) y agua (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Las capas se separaron. La capa orgánica se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido bronceado. Este sólido, se .suspendió en acetato de metilo caliente, se enfrío y el filtrado proporcionó 0.9 g de N- [ 4- ( 4-amino-li?-imidazo [ 4 , 5 -c] [1, 5] naftiridin-l-il) butil] carbamato de 1, 1-dimetiletilo . Parte D Una mezcla del material de la Parte C y ácidq_ clorhídrico 1N (25 mL) se calentó a reflujo hasta que la cromatoigrafía de capa fina indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se ajustó a pH 14 con hidróxido de sodio 6 N". El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 0.2 g de 4- ( 4-amino-líí-imidazol [ 4 , 5 -c] [ 1, 5] naftiridin-l-il) butanamida como un sólido amarillo pálido, p.f. 161-163°C. Espectroscopia de masa (M + 1) 257.09. Ejemplo 112 - - Compuesto de la Fórmula I N1- [4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin-l- il) butil] -4- { [2- (dimetilamino) etoxi] (fenil) metil}benzamida Parte A Bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó bromuro de fenilmagnesio (39 mL de 3 M en éter) por medio de una jeringa durante un periodo de 30 minutos a una solución de metil 4-formilbenzoato (19.2 g, 117 mmoles) . La mezcla se dejó agitar durante 10 minutos adicionales y después se reguló por la adición de ácido clorhídrico 1 M (125 mL) . La mezcla de reacción se extrajo con dietiléter (2 X 200 mL) . Los extractos combinados se lavaron son salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se concentraron bajo vacío para proporcionar un aceite amarillo.

Este material se purificó por cromatografía instantánea (gel" de sílice eluyendo con 6:1 hexanos : acetato de etilo) para proporcionar 6.9 g de metil 4- (a-hidroxibencil ) benzoato como un aceite claro. Bajo una atmósfera de nitrógeno se "calentó a" reflujo una suspensión de monohidrato de ácido p-toluensulfónico (10.7 g, 56 mmoles) en tolueno (70 mL) . El agua (~1 mL) se recolectó en una trampa de Dean Stark. Elr manto de calefacción se retiró. A la mezcla caliente se agregó una solución de 4- (a-hidroxibencil ) benzoato de metilo (3.47 g, 14 mmoles) y N, N-dlmetiletanolamina (2.9 mL, 28 mmoles) en una cantidad mínima de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo durante 20 minutos y después se .dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre dietiléter y bicarbonato de sodio acuoso saturado (la capa acuosa fue básica) . La capa acuosa se extrajo con 100 mL adicionales de dietiléter. Las capas orgánicas combinadas se secaron y después se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice eluyendo con etanol al 5%, y después al 10% en diclorometano) para proporcionar 2.49 g de 4- [a- (2-N, N-dimetilaminoetoxi) bencil] benzoato de metilo como un aceite incoloro. Se agregó hidróxido de sodio ÍN (2.54 mL) a una solución de 4 - [a- (2-N, N-dimetilaminoetoxi ) bencil ] benzoato de metilo (0.53 g, 1.7 mmoles) en metanol (10 mL) . La solución se calentó a reflujo durante 1 hora, se dejo enfriar a temperatura ambiente y después se neutralizó (pH 5-6) con ácido clorhídrico 1N (2.54 mL) . La mezcla se concentró .bajo vacío (baño a 45°C) . El residuo resultante se extrajo dentro de una mezcla de diclorometano (15 mL) y metanol (3 mL) . El extracto se filtró y el filtrado se concentró bajo vacio.para proporcionar un residuo viscoso. La trituración con varias' porciones de dietiléter proporcionó 0.39 g de ácido 4-[a-(2-N, "N-dimetilaminoetoxi) bencil] benzoico co o un polvo blanco. Parte B Se combinó 4- (4-Amino-2-butil-li?-imidazo [4 , 5 -c] [1, 5] naftiridin-l-il) butanamina (0.130 g, 0.4175 mmoles) y ácido 4- [a- (2-N, N-dimetilaminoetoxi) bencil] benzoico (0.125 g, Q .417.5 jumóles) en diclorometano (150 mL) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución clara. Se agregó clorhidrato de 1- [ 3- (dimetilamino) propil] -3- " etilcarbodiimida (0.088 g, 0.46 mmoles) y" la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante días . El volumen del diclorometano se redujo y el concentrado se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice eTLuyendo con metanol al 10% en diclorometano) para proporcionar 0.085 g de N1- [4- ( 4-amino-2-butil-lü-imidazo [ 4 , 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-l-il) butil] -4- { [2- (dimetilamino) etoxi] ( fenil) metil } benzamida como un sólido, p.f. 105-108°C. Espectroscopia de Masa (M + 1) = 594.30. Ejemplo 113 Compuesto de la Fórmula I N1- [4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1,5] naftiridin-l- il) butil] -4-benzoilbenzamida Usando el método general del Ejemplo 112 Parte B se hizo reaccionar ácido 4-benzoilbenzoico (72 mg, 0.32 mmoles) con 4- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [ 4 , 5-c] [ 1 , 5] naftipiridin-1-il) butanamina (100 mg, 0.32 mmoles) para proporcionar 30 mg de N1- [4- (4-amino-2-butil-li?-imidazo [4, 5-c] [ 1 , 5] naftiridin-l-il) butil] -4-benzoilbenzamida como un sólido blanco. Espectroscopia de Masa (M + 1 = 521.31) . Ejemplo 114 _ Compuesto de la Fórmula I N1- [4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin-l- il) etil] -2- (5-metil-2 , 4-dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidro-l- pirimidinil) acetamida Usando el método general del Ejemplo 112 Parte B," se hizo reaccionar ácido timin-1-acético (130 mg, 0.70 mmoles) con 4- ( 4-amino-2-butil-lü-imidazo [ 4 , 5 -c] [ 1, 5] naftiridín-1-il) etanamina (200 mg, 0.70 mmoles) para proporcionar 68 mg de N1- [4- (4-amino-2-butil-líí-imidazo [4 , 5-c] [1, 5] naftiridin-l-il) etil] -2- (5-metil-2, 4-dioxo-l,2, 3,4-tetrahidro-1-pirimidinil) acetamida como un sólido blanco, p.f. 241-242°C. Espectroscopia de Masa (M + 1) = 451.24) . Ejemplo 115 __ Compuesto de la Fórmula I N1- [4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] naftiridin-l- il) etil] -6- (5~metil-2-oxo-4-imidazolidinil) hexamida Usando el método general del Ejemplo 112 Parte B, se hizo reaccionar (151 mg, 0.70 mmoles) .con 4-(4-amino-2-butil-li?-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridin-l-il ) etanamina (200" mg, 0.70 mmoles) para proporcionar 231 mg de N1-[4-(4-amino-2-butil-líí-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridin-l-il ) etil ] -6-(5-metil-2-oxo-4-imidazolidinil) hexamida como un sólido blanco, p.f. 184-186°C. Espectroscopia de Masa (M + 1 = 481.35) . Ejemplo 116 _ Compuesto de la Fórmula I N1- [4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo[4 ,5-c] [1 , 5] aftiridin-l- il) etil]metansulfonamida Usando el método de los Ejemplos posteriores, se hizo reaccionar 4- ( 4-amino-2-butil-líí-imidazo [ 4 , 5 -c] [1, 5] naftiridin-l-il) etanamina (14 mg, 50 µmoles) con cloruro de metansulfonilo (4 µL, 50 µmoles) para proporcionar 5.3 mg de N1- [ 4- ( 4-amino-2-butil-lií-imidazo [ 4 , 5 -c] [1, 5] naftiridin-l-il) etil] metansulfona idá . IH "RMN (500 MHz, d6-DMS0) d = 8.49 (dd, J=4.3; 1.5 Hz, 1H),_7.92 (dd,_ J=8.0; 1.5 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J=8.0; 4.3 Hz, 1H) , 7.30 (t, J=6 Hz, 1H) , 6.76 (s, 2H) , 4.77 (t, J=6 Hz, 2H) , 3.50 (q, J=6 Hz, 2H) , 2.98 (t, J=7 Hz, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 1.82 (quinteto, J=7 Hz, 2H) , 1.46 (m, 2H) , 0.96 TfT, J=7 Hz, 3H) . Espectroscopia de Masa por inyección de tapón APCI (+/-) dio. el deseado PM. Ejemplo 117 Compuesto de la Fórmula I N1- [4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo[4,5-c] [1 , 5] naf iridin-l- il) etil] bencensulfonamida Usando el método de los Ejemplos 118-152 posteriores se hizo reaccionar 4- ( 4-amino-2-butil-lü-imidazo [4 , 5-c] [ 1, 5] naftipiridin-1-il ) etanamina" (14 mg, 50 µmoles) con cloruro de bencensulfonilo) (6 µL, 50 µmoles) para proporcionar 10.9 mg de N1- [4- ( -amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1, 5] naftiridin-l-il ) etil] bencensulfonamida . 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO d=8.43 (dd, J=4. ; 1.5 Hz, 1H) , 7.94 (t, J=6 Hz", 1H) , 7.89 (dd, J=8.4; 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8 Hz, 2H) , 7.58 (t, J=8 Hz, 1H) , 7.50 (t, J=8 Hz, 2H) , 7.41 (dd, J=8.4; 4.4 Hz, 1H) , 4.72 (t, J=6 Hz, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 2.97 (t, J=7 Hz, 2H) , 1.81 (quintento, J=7 Hz, 2H) , 1.45 (sexteto, J=7 Hz, 2H) , 0.97 (t, J=7 Hz, 3H). Espectroscopia de Masa por inyección de tapón APCI (+/-) dio el PM deseado. Ejemplos 118-152 Compuestos de la Fórmula I Los compuestos de los Ejemplos 118-152 que se muestran en la Tabla posterior se prepararon de acuerdo al método siguiente. Se disolvió 4- (4-Amino-2-but?l-li?-imidazo [ 4 , 5 -c] [ 1 , 5] naftiridin-l-il ) etanamina (50 µmoles) en diclorometano (5 mL) en un tubo de ensayo con taparosca y la solución se enfrió en un baño de agua helada. Se agregó un cloruro ácido (50 µmoles) de la fórmula RACOCl como una solución en 100 µL de diclorometano (los cloruros de ácido que son sólidos se disuelven y suspenden en -400 µL de diclorometano y después se agregan) . La mezcla se agitó con vortrex durante 15 segundos hasta 1 minuto, enturbiándose, se agregaron -80 mg de una resina de poliestireno de aminometilo (0.62 meq/g, malla 100-2Q0, reticulación 1%, Bachem #D-2100 lote #FM507), y la mezcla se agitó con vortex por otros 30 segundos. La mezcla se aplicó a una columna corta (3 x 1 cm) de gel de sílice acondicionada con diclorometano. El producto se.^eluyó con 10:1 diclorometano : metanol , se recolectaron" fracciones de -2 mL . Se realizó la cromatografía de capa" fina de las fracciones y las fracciones con la mancha del producto se combinaron y se despojaron hasta sequedad en un Savant SpeédVac. La pureza se comprobó por CLAP de fase inversa (las' condiciones de CLAP se refiere al uso de un sistema Hewlett Packard HP 1090 equipado con una columna C18 Rainin Microsorb MV, 4.6 x 50 mm, tamaño de partícula = 3 mieras, tamaño de poro = 100 Angstroms. Gradiente de elusión: gradiente lineal desde 100% agua + 0.1% de ácido trifluoroacético hasta 100%. acetonitrilo + 0.1% de ácido trifluoroacético "" durante 5 minutos a 1 mL por minuto. La detección es a 220 nm y 254 nm) . Los datos del espectro de masa-APCI confirmaron la presencia del ion molecular esperado, y los datos del nm . protón apoyaron la estructura esperada.

Ejemplos 153-190 Compuestos de la Fórmula I Los compuestos de los Ejemplos 118-152 que se muestran en la Tabla posterior se prepararon de acuerdo al método siguiente. Se disolvió 4- (4-Amino-2-butil-lií-imidazo [ , 5-c] [1, 5] naftiridin-l-il) butanamina (25 µmoles) en diclorometano (10 L) en un tubo de ensayo con taparosca y la solución se enfrió en un baño de agua helada. Se agregó un cloruro ácido (25 µmoles) de la fórmula RACOCI como una solución en 100 µL de diclorometano (los _ cloruros de" áci-do que son sólidos se agregan directamente) . La mezcla se agitó-con vortrex durante 15 segundos hasta 1 minuto,_ enturbiándose, se agregaron ~80 mg de una resina de_ poliestireno de aminometilo (0.62 meq/g, malla 100~-2Q0, reticulación 1%, Bachem #D-2100 lote #FM507), y la mezcla se" agitó con vortex durante otros 30 segundos. La mezcla se aplicó a una columna corta (3 x 1 cm) de gel de sílice acondicionada con diclorometano. El producto se eluyó con 10:1 diclorometano ¡metanol , se recolectaron fracciones de ~2 L. Se realizó la cromatografía de capa fina de las fracciones y las fracciones con la mancha del producto se combinaron y se despojaron hasta sequedad en un Savant_ SpeedVac. La pureza se comprobó por CLAP de fase inversa (las condicioens de CLAP se refieren al uso de un sistema Hewlett Packard -HP 1090 equipado con una columna C18 Rainin Microsorb MV, 4.6 x 50 mm, tamaño de particula = 3 mieras, tamaño de poro = 100 Angstroms. Gradiente de elusión: gradiente lineal desde 100% agua + 0.1% de ácido trifluoroacético hasta_ 100% acetonitrilo + 0.1% de ácido trifluoroacético "durante 5 minutos a 1 mL por minuto. La detección es a 220 nm y 254 nm) . Los datos de espectro de masa-APCI confirmaron la presencia del ion molecular esperado, y los datps del nmr protón apoyaron la estructura esperada. 1?2 Ejemplos 191-212 __ _ ___ _ Compuestos de la Fórmula I Los compuestos de los Ejemplos 191-212 que se muelstran en la Tabla posterior se prepararon de acuerdo al método siguiente. Se disolvió 4- (4-Amino-2-butil-lff-imidazo [ , 5 -c] [ 1, 5] naftiridin-l-il) etanamina (50 µmoles) en 5 mL de diclorometano en un tubo de ensayo con taparosca y se agregó un ácido carboxilico (50 µmoles) de fórmula RACOOH á temperatura ambiente. Dentro de 3 minutos se formó característicamente una suspensión ligera. Se agregó el agente de unión de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil ) -3— etilcarbodiimida (-10.5 mg, 55 µmoles) y la mezcla se agitó con vortrex a 400 rpm durante 1-2 h a temperatura ambiente, dando una solución clara en la mayoría de los casos:. La mezcla se aplicó a una columna corta (3 x 1 cm) de gel de silice acondicionada con diclorometano. El producto se eluyó con 10:1 diclorometano ¡metanol, recolectando fracciones de ~2mL. La cromatografía de capa fina de las fracciones se realizó, y las fracciones con la mancha del producto se reunieron y se despojaron hasta sequedad en un Savant SpeedVac. La pureza se comprobó por CLAP de fase inversa (las condicioens de CLAP se refieren al uso de un sistema Hewlett, Packard HP 1090 equipado con una columna C18 Rainin Microsorb MV, 4.6 x 50 mm, tamaño de particula = 3 mieras, tamaño de poro =~ 100 Angstroms. Gradiente de elusión: gradiente lineal desde 100% agua + 0.1% de ácido trifluoroacético hasta 100% acetonitrilo + 0.1% de ácido trifluoroacético durante 5 minutos a 1 L por minuto. La detección es a 220 nm y 254 nm) . Los datos de espectro de masa-APCI confirmaron la presencia del ion molecular esperado, y los datos del nmr protón apoyaron la estructura esperada.

Ejemplo 213 Compuesto de la fórmula II N- [2- (4-Amino-2-b til-lH-imidazo [4 , 5-c] [1 , 5] na£taridin-l- il) etil] -5-oxo-2-pirrolincarboxamida Usando el método general del ejemplo 97 se hizo reaccionar ácido L-piroglutámico (0.23 g, 1.7 mmoles) con 2-" (4-amino-2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-il)e an-amina (0.5 g, 1.7 mmoles) para proporcionar 0.10 "g de N-[2-(4-amino-2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-il)etil]-5-oxo-2-pirrolincarboxamida como un polvo blanco, p.f. 135-138°C. Análisis: Calculado para C20 H25 N702 CH3CN : %C, 60.63;" %H, 6.42; %N, 25.25; Encontrado: %C, 60.14; %H,6.41; %N, 25.20. HRMS (El) Calculado para C20H25N7O2 (M+) 396.2103 Encontrado 396.2112. ME?ODOS DE PRUEBA INDUCCIÓN DE CITOCINA EN CÉLULAS HUMANAS Se uso un sistema de células sanguíneas humanas in vitro para evaluar la inducción de citocina por los compuestos de la invención. La actividad se basa en la medición de los factores de necrosis tumoral y de interferón (a) (IFN y TNF, respectivamente) secretado dentro del medio de cultivo como se describe por Testerman et al. En "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Jourqal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (Septembér, 1995) . Preparación de Célula Sanguinea para Cultivo _ Se recolecta sangre entera por venipusión dentro de tubos de vacutainer en mezclas ETDA de donadores humanos sanos. Se separan las células mononucleares de sangre periféricas (PBMCs) de la sangre entera por centrifugación de gradiente de densidad; Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St Louis, MO) las PBMCs se suspenden a 1.5-2xl06 células/mL en un medio de RPMI 1640 que contiene 10% de suero bovino fetal, 2mM de L-glutamida y solución al 1% de penicilina/estreptomicina (RPMI completo) . Porciones de 1 mL de suspensión de PBMC se agregan a 24 cajas de cultivo de tejido estériles con pozo de fondo plano. Preparación de Compuestos Los compuestos se solubilizan en sulfóxido de dimetilo (DMSO) . La concentración de DMSO no debe exceder una concentración final de 1% para su adición a los pozos de cultivo. Los compuestos se prueban generalmente en un rango de concentración desde 0.1 a lOOµM. Incubación . La solución del compuesto de prueba se agrega a los pozos que contienen un mL de PBMCs en el medio. Las placas se cubren con tapas de plástico, se mezclan suavemente y después se incuban durante 18 a 24 horas a 37 °C en una atmósfera de bióxido de carbono al 5%. Separación Después de la incubación las placas se centrifugan durante 5-10 minutos a 1000 rpm (-200 x g) a 4°C. El sobrenadante del cultivo celular se elimina con una pipeta de polipropileno estéril y se transfiere a un criotubo estéril de 2 mL . Las muestras se mantienen a -70°C hasta análisis. Análisis/Cálculo de Interferón El interferón se determina por bioensayo usando células de carcinoma de pulmón humano A549 atacadas con encefalomiocarditis . Los detalles del método de bioensayo se han descrito por G. L. Brennan and L. H. Kronenberg en "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechiques, June/July, 78, 1983, incorporado en la presente para referencia. Brevemente establecido el método es como sigue: las células A549 se incubaron con diluciones de muestra e interferón normal a 37 °C durante 24 horas. Las células incubadas se infectan después con un inoculo del virus de encéfalomiocarditis . Las células infectadas se incuban durante 24 horas adicionales a 37 °C antes de cuantificar el efecto citopático viral. El efecto citopático viral se cuantifica por tinción seguido por conteo visual de las placas. Los resultados expresan como unidades de referencia alfa/mL basados en el valor obtenido para el IFN Leucosito Humano NIH estándar. Análisis de Factor Necrosis Tumoral (a) La concentración del factor de necrosis tumoral (a) (TNF) se determina usando un equipo ELISA disponible de Genzyme, Cambridge, MA. Los resultados se expresan como" pg/mL . En la tabla posterior, un "+" indica que el compuesto Induce la citócina indicada a las concentraciones" particulares, un "-" indica que el compuesto no induce la citocina indicada a la concentración particular, y un " +_" indica que los resultados fueron equivocados en la concentración particular.

H1 OO KO O <?D KD ? h-1 H O Ul INDUCCIÓN DE INTERFERON (a) EN CÉLULAS HUMANAS Se uso un sistema de células sanguíneas humanas in vitro para evaluar la inducción de interferón en compuestos de la invención. La actividad se basa en la medición del interferón secretado dentro del medio de cultivo. El interferón se mide por bioensayo. Preparación de Células Sanguíneas para Cultivo Se recolecta sangre entera por vinipunción dentro de tubos vacutainer con EDTA. Se preparan células mononucleares de sangre periférica (PBM'sJ de la sangre entera usando tubos de separación celular Brand leucoPREP™ (disponibles de Becton Dickinson) o solución de Ficoll-Paque® (disponible de Pharmacia LKB Biotechnology Inc, Piscataway, NJ) . Las PBM's se suspendieron a 1 x 106/mL en un medio RPMI 1640 (disponible de GIBCO, Grand Island, NY) conteniendo 25 mM HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N ' -2-etansulfónico) y L-glutamina (solución agregada de penicilina-estreptomicina al 1%) con 10% de suero añadido autólogo inactivado por calor (56°C durante 30 minutos) se agregaron porciones de 200 µL de suspensión de PBM a 96 pozos (fondo plano) de placas de cultivo de tejido estériles Micro Test III. Preparación del Compuesto Los compuestos se solubilizaron en etanol, sulfóxido de dimetilo o agua de cultivo de tejido y después se diluyó con agua de cultivo de tejido, hidróxido de sodio 0.01N o ácido cloridrico 0.01N (La elección del solvente dependerá de las características químicas del compuesto probado) . La concentración de etanol o de DMSO no debe exceder una concentración final de 1% para a su adición a los pozos de cultivo. Los compuestos se probaron inicialmente en un rango de concentración desde aproximadamente 0.1 µg/mL hasta aproximadamente 5 µg/mL. Los compuestos que muestran inducción a una concentración de 0.5 µg/mL se probaron después en un rango de concentración más amplio. Incubación La solución del compuesto de prueba se agregó en un volumen (menor que o igual a 50 µL) a los pozos que contienen 200 µL de sangre entera diluida o de PBM's en el medio Se agregó solvente y/o medio a los pozos de control (pozos sin compuesto de prueba) y conforme se necesitó para ajustar el volumen final de cada pozo hasta 250 µL . Las placas se cubrieron con tapas de plástico, se agitaron con vortex suavemente y después se incubaron durante 48 horas a 37 °C con una atmósfera de bióxido de carbono al 5%. Separación Después de la incubación, las placas se cubrieron con parafilm y luego se centrifugaron a 1000 rpm durante lQ_a 15 minutos a 4°C en una centrifuga Damon ICE Model CRU-5000. Se retiró el medio (aproximadamente 200 µL) de 4 a 8 pozos y se recolectó en frascos de congelación estériles de 2 mL . Las muestras se mantuvieron a -70°C hasta el análisis. Análisis/Cálculo de Interferón __ _ _ Se determinó el interferón por bioensayo usando células de carcinoma de pulmón humano A549 desafiadas corr encefalomiocarditis . Los detalles del método del bioensayo se han descrito por G. L. Brennan y L. H. Kronenberg en "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, June/July, 78, 1983, incorporado en la presente para referencia. Brevemente expresado el método es com'o sigue: se incuban diluciones de inferieron y células A549 a 37°C de 12 hasta 24 horas. Las células incubadas se infectan con un inoculo de virus encefalomiocarditis . Las células infectadas se incuban durante un periodo adicional a 37 °C antes de cuantificar el efecto citopático viral. EL efecto citopático viral se cuantifica por tinción seguida de mediciones de absorbancia espectrofotométrica . Los resultados se expresan como unidades de referencia alfa/mL basadas en el valor obtenido para el patrón NIH HU IF-L. El interferón se identificó como esencialmente todo el alfa interferón probándolo en ensayos de neutralización de celosía contra inferieron (beta) antihumano de conejo e interf-eron (alfa) antihumano de cabra usando monocapas de células A549 atacadas con virus de encefalomiocarditis .

En la tabla posterior, un "+" indica que el compuesto indujo interferón a a esa concentración particular, un "-" indica que el compuesto no indujo interferón a a esa concentración particular, y un "+" indica que los resultados están equivocados a esa concentración particular.

M O O La presente invención se ha descrito ~ con referencia a.~ diversas modalidades de la misma. La siguiente descripción detallada y los ejemplos se han provisto solamente para entendimiento y claridad, y no debe entenderse limitaciones innecesarias de los mismos. Será aparente para aquellos expertos en la técnica que muchos cambios pueden hacerse a las modalidades descritas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Así, el alcance de la invención no debe limitarse a los detalles exactos de las composiciones y estructuras descritas en la presente, sino más bien por el lenguaje de las reivindicaciones que siguen.

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I:
2. I caracterizado porque A es =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; o =CR-CR=CR-N=; Ri se selecciona del grupo consistente de: -hidrógeno; alquilo de C1-20 o alquenilo de C2_2a que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-C1-.20 alquilo -0- ( alquilo de C?_20) 0-1-ari lo ; -O- ( alquilo de C1-2o) o-i"heteroarilo; -O- (alquilo de C?_20) 0-1-heterociclilo; -alcoxicarbonilo de C1-20; — -S (O) o-2-alquilo de C?_2o; -S (O) o-2~ ( alquilo de C1-20) 0-1-arilo; -S (O) o-2~ (alquilo de C?_2o) 0-1-heteroarilo; -S (O) 0-2- (alquilo de C1-20) 0-1-heterociclilo; -N(R3)2; -N3; oxo; -halógeno -N02; -OH; y -SH; y alquilo de C?_2o_NR3-Q-X-R,j o -alquenilo de C2-2o_NR3-Q-X-R4 en donde Q es -CO- o -S02-; X es un enlace, -O- o -NR3-y R4 es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o -alquilo de C?_2o o alquenilo de C2-20 ue está sustituido o sin sustituir por-uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de : -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de C1-20; -0- (alquilo de C?_2o) 0-?_arilo; -O- (alquilo de C1-20) 0-1-heteroarilo; -O- ( alquilo de C1-20) 0-1-heterociclilo; -alcoxicarbonilo de C?_2o;
3. -S (O ) 0-2-alquilo de C?-20; -S ( O ) 0-2- ( alquilo de C?_20 ) o-rarilo; -S (O) o-2- (alquilo de C?_20) 0-?-heteroarilo; _S (O) o-2~ (alquilo de C?_2o) o-?_heterociclilo;
4. -N(R3)2; -NR3-CO-0-alquilo de C?_20; -NR3; oxo; -halógeno -N02; -OH; y -SH; o R es en donde Y es -N- o -CR-; se selecciona del grupo que consiste de: _ -hidrógeno; -alquilo de C?-?o; -alquenilo de C2_?0; -arilo; -alquilo de Ci-io-O-alquilo de C?_?0 ; -alquilo de C?_?0-O-alquenilo de C2-?o ; y -alquilo de Ci-io; o alquenilo de C2-?o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste-de: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de Ci-io; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-io; y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_m, alcoxi de C?_?o, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente" aceptable de los mismos. 2. El compuesto de conformidad- con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?_?o y hidroxialquilo de C?-?o. _ 3^ El compuesto de conformidad con la_ reivindicación 2, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de n-butilo, 2-hidroxilo-2-metilpropilo, y 2-metilpropilo . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de C?_?o alquilo y alcoxialquilo de cadena lineal caracterizado porque la porción _alcaxi y la porción alquilo cada una independientemente contienen- de 1 a 4 átomos de carbón. "
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de metilo, n-butilo, benzilo, etoximetilo, y metoxietilo.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R_es hidrógeno.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es alquilo de -C1-20 -NR3-Q-X-R4.
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R es
9. 9. El compuesto de conformidad* con la reivindicación 1, caracterizado porque A. es =CH-CH=CH-N= 10. Un compuesto de la fórmula II: p caracterizado porque B es NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-; -C (R) 2-NR-C (R) 2-C (R) 2~; -C (R) 2-C(R)2-NR-C (R)2- o -C (R) 2-C (R) 2-C (R) 2-NR-; Ri se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; - -alquilo de C1-20 o alquenilo de C2-2o que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -arilo; -heteroarilo; _ -heterociclilo; -O-alquilo de C?_20; -O- ( alquilo de C1-20 ) o-?~arilo ; -O- ( alquilo de C1-20 ) o-rheteroarilo ;
10. -O- (alquilo de C1-20) 0-1-heterociclilo; -alcoxicarbonilo de C1-20; -S (O) o-2-alquilo de C?-20; -S (O) 0-2- (alquilo de C?_20) 0-1 arilo; -S (O) 0-2- (alquilo de C1-20) 0-1 heteroarilo -S (O) o-2_ (alquilo de C?-2c)o-? heterociclilo; -N(R3)2; -N3; oxo; -halógeno; -N02; -OH; y -SH; y -alquilo de C?_2o-NR-Q-X-R<¡ o -alquenilo de C2_2o_NR3-CO^X-R4 en donde Q es -CO- o -S02-; X es uñ enlace, -O- o" -NR3- y R4 es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o -alquilo de C1-20 o alquenilo de C2-20 que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de C?-20; -O- (alquilo de C?_2o) o-rarilo; -O- (alquilo de C1-20) 0-1-heteroarIlo;
11. -O- ( alquilo de C?_20) o-i-heterociclilo; -alcoxicarbonilo de C?_2o; -S (0) o-2- alquilo de C?-2o ; -S ( O) o-2- ( alquilo de C?-20 ) 0-?-arilo; -S (O) Q-2- (alquiló de C?_2o) o-rheteroarilo; -S (O) o-2_ (alquilo de C?_?o) o-i-heterociclilo; -N(R3)2; -N3; oxo; 10 -halógeno -NO?; -OH; y -SH; ó R4 es en donde Y es -N- o -CR-; 15 R2 se selecciona del grupo que consiste de -hidrógeno; " -alquilo de C1-10; -alquenilo de C2_?o; -arilo; 20 -alquilo de C?-10-O-alquilo de C?_?o; -alquilo de C?_?o -O-alquenilo de C2-?a; y _ -alquilo de Ci-io o alquenilo de C2_?0 sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH ; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de Ci-io; -N3; -arilo; ~~ -heteroarilo; _ _ -heterociclilo; -CO-arilo; y _ -CO-heteroarilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C?_?o; y cada R se selecciona independientemente del grupo" que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_?o, alcoxi de C?_10, halógeno y trifluorometilo . o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ri se selecciona del. grupo que consiste de alquilo de Ci-e e hidroxialquilo de C?_6
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de n-butilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, y 2-metilpropilo . -
13. 13. El compuesto de conformidad con la„ reivindicación 10, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de metilo-n-butilo, bencilo, etoximetilo, y metoxietilo. _
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque cada R es hidrógeno. 15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente ^efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable. _ __ 16. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, y un portador farmacéuticamente aceptable. 17. El método para inducir biosíntesis de citocina en un animal caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, al animal. 18. El método para inducir biosíntesis de citocina en un animal caracterizado porque comprende la administración dé~ una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, al animal. 19. El método para tratar una infección viral en un animal caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la„ reivindicación 1, al animal. 20. El método para tratar una infección viral en un ser humano que comprende la administración^ de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, al humano. 21. Un compuesto de fórmula caracterizado porque A es =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; o =CR-CR=CR-N=; Ri se selecciona del grupo consistente de: __ -hidrógeno; alquilo de C1-20 o alquenilo de C2-2o q e está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: _ _ -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-C1-20; alquilo 7~
15. -O- (alquilo de C?_2o) 0-1-arilo; -O- (alquilo de C1-20) o-rheteroarilo; -O- (alquilo de C1-20) o-rheterociclilo; -alcoxicarbonilo de C -20; -S (0) 0-2-alquilo de C?_2o; -S (0) 0-2- (alquilo de C?-20) 0_?-arilo; _ -S (0) 0-2- (alquilo de C1-20) o-?-heteroarilo;_ -S (0) 0-2- (alquilo de CI_2Q) o-i-heterociclilo; -N(R3)2; -N3; oxo; -halógeno -N02; -OH; y -SH; y alquilo de C?-2o-NR3-Q-X-Rj o -alquenilo de C2-2Q-NR3-_ Q-X-R4 en donde Q es -CO- o -S02-; X es un enlace7"-0- ó -NR3-y R4 es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o -alquilo de C1-20 o -alquenilo de C2_2Q que está sustituido o sin sustituir porcuno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste, de: • -arilo; ~ -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de C1-20; -O- (alquilo de C1-20) 0-1-aplo; -O- ( alquilo de C1-20) o-rheceroarilo ; -O- ( alquilo de C1-20 ) 0-1-heterociclila; -alcoxicarbonilo de C1-20 ; -S ( O) 0-2-alquilo de C?_2o; -S ( O) 0-2 _ ( alquilo de C1-20) o-i-arilo; 10 -S (O) o-2- (alquilo de C1-20) o-?-heteroarilo; -S (O) 0-2- (alquilo de C1-20) 0-1-heteroc?cl?lo; -N(R3)2; -NR3-CO-0-alquilo de C1-20; -N3; 15 oxo; -halógeno -N02; -OH; y -SH; ó R4 es 20 en donde Y es -N- -CR-;
16. R2 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo de C?_?0; -alquenilo de C2-?o; ~ -arilo; — ~~ ~I -alquilo de C?-10-O-alquilo de C?_?0; -alquilo de C?_?0-O-alquenilo de C2-?0; y -alquilo de C1-10; o alquenilo de C2-?o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste' de: -OH; -halógeno; ~~ -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de C?_0; ~~
17. -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; " -CO-arilo; y -CO-heteroaruceada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C?_?o; y cada R se selecciona independientemente del grupo que_ consiste de hidrógeno, alquilo de C1-10, alcoxi de C1-10, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 22. Un compuesto de la fórmula caracterizado poeque Ri se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo de C?_20 o alquenilo de C2-2o que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de CI-2Q; -O- (alquilo de C1-20) 0-1-ar?lo; _ -O- (alquilo de C1-20) o-i-heteroarilo; -0- (alquilo de C?_20) 0-1-heterociclilo; -alcoxicarbonilo de C1-20; -S (O) 0-2-alquilo de C?_2o; -S (0) 0-2- (alquilo de C?_20)o-? arilo; -S (O) 0-2- (alquilo de C?_20) 0-1 heteroarilo -S (O) 0-2- (alquilo de C1-20) 0-1 heterociclilo;
18. -N(R3)2; -N3; oxo; -halógeno; ~ ~~ -N02; -OH; y -SH; y -alquilo de C?_2o-NR3-Q-X-R.; o -alquenilo_ de C2-2o~ R3-Q-X-R4 en donde es -CO- o -SO?-; X es un enlace, -O- o -NR3- y 4 es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o -alquilo de C?_2o o alquenilo de C2-2o que está sustituido o sin sustituir" por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de : -arilo; __ __ -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de C?_2o; -O- (alquilo de C?_20) 0-1-arilo; -O- (alquilo de C1-20) 0-1-heteroarIlo; _ -O- (alquilo de C1-20.) o-a~heterociclilo; 71 -alcoxicarbonilo de C1-20; -S(0)o-2- alquilo de C1-20; -S (O) 0-2" (alquilo de C?_20) 0-rarilo; -S ( O) 0-2- ( alquilo de C1-20 ) o-rheteroarilo; _ -S (O) 0-2- ( alquilo de C1-20) 0-1-heteracIclilo;
19. -N(R3)2; -NR3 -CO-0-alquilo de -C?-2,1; -N3 oxo; -halógeno ~ -N02; -OH; y -SH; ó R4 es en donde Y es N o CR; R2 se selecciona del grupo que consiste de: _ -hidrógeno; -alquilo de Ci-io; _ —alquenilo de C2-?o; -arilo; ~ -alquilo de Ci-io-O-alquilo de C?_?o; -alquilo de C?_?0 -O-alquenilo de C2-?o; y -alquilo de Ci-io o alquenilo de C-2-10 sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de C?_?o; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C?_?o; y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_?o, alcoxi de CI_IQ, halógeno y trifluorometilo. o una sal farmacéuticamente aceptable de los, mismos . 23. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque i se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo de C1-20 o alquenilo de C2-zo que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de C?_2o; -O- (alquilo de C?_20) o-raplo; _ -O- (alquilo de C1-20) o-rheteroarilo; _
20. -O- (alquilo de C?_2o) 0-1-heterocicliXo; __ -alcoxicarbonilo de C1-20; - —
21. -S (O) 0-2-alquilo de C1-20; -S (O) o_2- (alquilo de C?_2o)o-? arilo; ~~ -S (O) 0-2- (alquilo de C 1-20) 0-1 heteroarilo -S (O) 0-2- (alquilo de C?_20)o-? heterociclilo; -N(R3)2; -N3; oxo; -halógeno; — — -N02; -OH; y -SH; -alquilo de_C?_2o-NR3-Q-X-R4 o -alquenilo de C2-2o-NR3-Q-X-R4 en donde Q es -CO- o -SO -; X es un enlace, -O- o -NR3- y 4 es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o -alquilo de C1-20 o alquenilo de C2-2o que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de C?_2o; -O- ( alquilo de C?_2o) o-rarila; _ -0- ( alquilo de C?-20) 0_?-heteroarilo ; -O- ( alquilo de C?_2o) o-rheterociclila ; -alcoxicarbonilo de C?_2o; _ _ -S (O) o_2- alquilo de C1-20 -S (O) 0-2- (alquilo de C1-20) 0-1-arilo; _ _ -S (O) 0-2- (alquilo de C1-20) o-rheteroarilo; , -S (0) 0-2- (alquilo de C?_20) o-rheterociclilo; -N(R3)2; -N3; oxo; -halógeno _ __
22. -N02; -OH; y -SH; o R4 en donde Y es N o -CR-; R2 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo de C?_?o; -alquenilo de C2-?o; -arilo; -alquilo de C -?0-O-alquilo de C?_L0; -alquilo de C?-?o -O-alquenilo de C2-10; y -alquilo de C1-10 o alquenilo de C2-?o sustituido por una o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de C1-10; -N3; -arilo; -heteroarilo; — -heterociclilo; 3 22;
23. -CO-arilo; y -CO-heteroarile- cada R3 se selecciona independientemente del_grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C?-?0j y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_m, alcoxi de Ci-io, halógeno y tpfluorometilo, V o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . * 24. Un compuesto de la fórmula ~~ caracterizado porque A es =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; 6 =CR-CR=CR-N=; R7 es OH, halógeno o NHRi, i se selecciona del grupo consistente de: -hidrógeno; alquilo de C?_2o o alquenilo - de C2_2Q que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de: _ -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-C1-20; alquilo -0- (alquilo de C?-20) 0-1-ar?lo; -0- (alquilo de C1-20) o-rheteroarilo; -0- (alquilo de C1-20) o-rheterociclilo; -alcoxicarbonilo de C -20 -S (O) 0-2-alquilo de C?_20; -S (O) 0-2- (alquilo de C?_2o) o-rarilo; -S (O) o-2- (alquilo de C1-20) o-rheteroarilo; -S (0) 0-2- (alquilo de C?-20) o-rheterociclilo; -N(R3)2; -N3; ~~ oxo; ~~ -halógeno ~~ -OH; y -SH; y alquilo de C1-20-NR3-Q-X-R4 o -alquenilo de C2_2o-NR3-Q-X-R4 en donde Q es -CO- o -S02-; X es un enlace, -O- o -NR3-y R4 es arilo; heteroaxilo; heterociclilo; o -alquilo de C?-20 o alquenilo de C2-2o que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -arilo; ~ -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de C?_2o; -O- (alquilo de C?_2o) 0-raplo; -O- (alquilo"de C?_20) 0-_-heteroarilo; -O- (alquilo de C1-20) o-rheterociclilo; -alcoxicarbonilo de C1-20; -S (O) 0-2-alquilo de C?-2o; -S (O) 0-2- ( alquilo de C1-20 ) o-rarila ; 10 -S (O) 0-2- (alquilo de C1-20) o-rheteroarilo; -S (O) o_2- (alquilo de C1-20) o-rheterocíclilo; -N(R3)2; -NR3-CO-0-alquilo de C1-20; _ -N3; 15 oxo; 20 en donde Y es_ -N- o -CR-;
24. R8 es H, N02 o NH2 y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CI_IQ, alcoxi de C?_?o,_ halógeno y trifluorometilo, o una sal ~ farmacéuticamente" aceptable de los mismos. ~~
25. 25. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque A es =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; =CR-CR=CR-N=; __ R9 es H ó alquilo de C?_?0-
26. 26. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de: -alquilo de C?-20 o alquenilo de C2-añ q e está sustituido o sin sustituir por uno o más st?stituyentes_ seleccionados del grupo que consiste de: -ar11o ; -heteroarilo; -heterociclilo; -O- (alquilo de C1-20) o-raplo; -O- (alquilo de C1-20) o-rheteroarilo; -O- (alquilo de C1-20) 0-1-heterociclilo _ —alcoxicarbonilo de C1-20; -S (O) 0-2-alquilo de C1-20; ~~ -S (O) o-2- (alquilo de C?_2o!o-? arilo; -S (O) 0-2- (alquilo de C1-20) 0-1 heteroarilo _ __ -S (O) o_2- (alquilo de C1-20) 0-1 heteroci lilo; _ -N(R3)2; -N3; oxo; -halógeno; ~ ~~ -N02; -OH; y -SH; -alquilo de C?_2o-NR3-Q-X-R4 o -alquenilo de C2-20-NR3-_ -X-R4 en donde Q es -CO- o -S02-; X es un enlace, -O- o -NR3- y 4 es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o -alquilo de_ C1-2Q o alquenilo de C2_2o que está sustituido, o sin sustituir^ \ por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de C?_2o -0- (alquilo de C1-20) o-?~arilo; -0- (alquilo de C1-20) o-rheteroarilo; -O- (alquilo de C?_2?) o-rheterociclila; -alcoxicarbonilo de C1-20; -S(0)o_2- alquilo de C?_2o; -S (O) 0-2- (alquilo de C1-20) 0-1-arilo; __ -S (0) 0-2- (alquilo de C?-2o) o-rheteroarilo; -S (O) 0-2- (alquilo de Cj-?n) n-y-heterociclilo; -N(R3)2; -NR3 -C0-0-alqullo de -C1-20; -N3 oxo; -halógeno -N02; -0H; y -SH; ó R es en donde Y es -N- o -CR-; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-o; y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_?0, alcoxi de C?_?0, halógeno y trifluorometilo; y Rio es -N02 o NH2 o uriá~~ sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .