MXPA00003580A - Nueva formulacion de sulfonilurea una vez al dia de liberacion controlada - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una nueva forma de dosis oral de liberación controlada en una matriz, en donde la forma de dosis contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de una sulfonilurea o sal deésta, o derivada deésta en la matriz. Además, el uso de un medio alcalinizante acuoso permite una biodisponibilidad esencialmente completa del fármaco desde la matriz de la tableta. Los núcleos de tableta opcionalmente pueden ser revestidos con un material de revestimiento en el tanto de 2 a 10%de un material entérico,óun material insoluble en agua, como etilocelulosa.

Description

NUEVA FORMULACIÓN DE SULFONILUREA UNA VEZ AL DÍA DE LIBERACIÓN CONTROLADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a formulaciones farmacéuticas de liberación controlada, y más particularmente a formulaciones de liberación controlada que incorporan sulfonilurea y compuestos derivados que son adecuados para una administración cada 24 horas a un paciente con necesidad de un tratamiento relacionado con estos compuestos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las ventajas de los productos de liberación controladas son muy conocidos y bien documentados En la técnica farmacéutica. Las ventajas incluyen la capacidad de mantener un nivel sanguíneo de medicamento deseable durante un período prolongado, que puede ser de 24 horas, al reducir al mínimo las variaciones entre máximo y mínimo en las concentraciones en plasma. Además, el cumplimiento del paciente se ve aumentado al reducir la cantidad de administraciones necesarias para lograr un efecto terapéutico deseado. Los sistemas de liberación controlada por vía oral idealmente deben ser adaptables de forma que los ritmos y perfiles de liberación puedan coincidir con los requisitos fisiológicos y cronoterapéuticos . En tanto que ya se conocen varias fórmulas de liberación controlada y sostenida, ciertos fármacos de solubilidad entre moderada y baja presentan dificultades de formulación que los hacen inadecuados para vehículos de liberación sostenida que podrían ser aceptables para otros fármacos, tales como los que son relativamente solubles. Con frecuencia es imposible predecir si una formulación de liberación sostenida en particular suministrará el perfil de liberación deseado para un fármaco relativamente insoluble, y en general se descubrió que es necesario realizar considerables experimentaciones para obtener formulaciones de liberación sostenida que posean la biodisponibilidad deseada al ser ingeridos, particularmente para fármacos que son poco solubles en agua. Un ejemplo de fármacos relativamente insolubles y que son difíciles de formular en formulaciones de liberación controlada son los fármacos antidiabéticos de la clase de las sulfonilureas . Las sulfonilureas son efectivas para controlar los niveles sanguíneos de azúcares en diabéticos, y en particular los pacientes con diabetes tipo II que no pueden controlar la enfermedad mediante la sola restricción en la dieta. Se piensa que las sulfonilureas estimulan la secreción de insulina desde los islotes pancreáticos mediante receptores que se reportan como canales de potasio sensibles al ATP. En humanos, la estimulación aguda de secreción de insulina mediante las sulfonilureas en respuesta a una comida se considera como de importancia crucial, y por consiguiente las sulfonilureas requieren de secreción endógena de insulina con el fin de lograr resultados benéficos. Los niveles de insulina en ayunas no se elevan aún con administración prolongada, pero la respuesta postprandial a la insulina sigue aumentándose después de cuando menos ß meses de tratamiento. La reacción insulinotrópica ante una comida ocurre dentro de un plazo de 30 minutos tras una dosis oral de glipizida (una sulfonilurea) en pacientes diabéticos, pero los niveles elevados de insulina no persisten después del momento en que se toma el alimento. También se piensa que los efectos extrapancreáticos pueden desempeñar un cierto papel en el mecanismo de acción de los fármacos orales hipoglucémicos de sulfonilurea. Por ejemplo, aunque aún no se establece claramente el mecanismo mediante el que las sulfonilureas reducen la glucosa en la sangre durante la administración prolongada, se reportó que estos fármacos aumentan la sensibilidad de los receptores a la insulina en los tejidos tras el tratamiento prolongado. Este tema es revisado de forma general en The Pharmacological Basis of Therapeutics, de Goodman y Gil an, cuya revelación se incorpora en su totalidad a la presente por referencia. Se considera que las sulfonilureas se dividen en dos súbcategorías : los agentes de primera generación, es decir tolbutamida, cloropropamida, tolazamida, acetohexamida, y los agentes de segunda generación, es decir gliburida (glibenclamida) , glipzida y gliclazida. La tolbutamida es prácticamente insoluble en agua, pero forma sales alcalinas solubles en agua. La tolbutamida está comercialmente disponible en tabletas de liberación > inmediata de 250 ó 500mg. La formulación de liberación inmediata típicamente se administra de 2 a 3 veces por día. La tolazamida es también relativamente insoluble en agua. La solubilidad a un pH de 6.0 (el pH urinario promedio) es de 27.8 mg por 100 mi. La tolazamida está comercialmente disponible en tabletas de liberación inmediata de 100 y 250mg. Típicamente, la formulación de liberación inmediata se administra dos veces al día. La acetohexamida es prácticamente insoluble en agua y éter, es soluble en piridina y soluciones diluidas de hidróxidos alcalinos, y ligeramente soluble en alcohol y cloroformo. La acetohexamida está comercialmente disponible en tabletas de liberación inmediata de 200 y 500 mg. La formulación de liberación inmediata típicamente se administra dos veces al día. La cloropropamida es soluble en agua a un pH de 6.0 (2.2 mg/ml) y prácticamente insoluble en agua a un pH de 7.3. La gliburida es muy soluble en agua y soluble en solventes orgánicos. La gliburida está disponible en presentación de tabletas en dosis de 1.25, 2.5 y 5 mg para administración por vía oral, y típicamente se administra dos veces al día.

La glipizida es insoluble en agua y alcohol, aunque es soluble en álcali, es decir, 0.1N de hidróxido de sodio. La formulación de liberación inmediata típicamente se administra dos veces al día. Los agentes de primera generación varían ampliamente en su farmacocinética, donde la acetohexamida, tolbutamida y tolazamida tienen una vida media de entre 4 a 7 horas, necesitando dosis repetidas durante el día, en tanto que la cloropropamida tiene una vida media de entre 24 a 48 horas. Los agentes de segunda generación son aproximadamente 100 veces más potentes, por el peso, que los agentes de primera generación, pero generalmente tienen una vida media más breve, que varía entre 1.5 y 5 horas. La glipizida es representativa de las sulfonilureas de segunda generación. La absorción gastrointestinal de la glipizida es uniforme, rápida y esencialmente completa, proporcionando niveles de concentración máximos en plasma de 1 a 3 horas tras una sola dosis oral. Los sujetos normales demuestran una vida media de eliminación que varía de entre 2 a 4 horas tras la administración oral o intravenosa. Además, la glipizida no se acumula en el plasma tras una dosis oral repetida. Las tabletas de glipizida están disponibles en formulaciones de liberación inmediata de 5 y 10 mg (tales como Glucotrol®, comercializada por Pratt Pharmaceuticals) . Las tabletas de liberación inmediata formuladas con una sulfonilurea basada en un excipiente ácido o alcalino y un solvente polar inerte, como el glicol de polietileno, son descritas en la patente de los EE.UTJ. No. 4, 696, 815. Estas formulaciones de liberación inmediata y reguladas por el pH son descritas como agentes que mejoran la disolución de, compuestos antidiabéticos, ácidos, anfóteros o básicos de sulfonilurea, respectivamente. Por ejemplo, se afirma que el excipiente alcalinizado promueve una mejor disolución de la glipizida, que es un compuesto ácido. En la patente de los EE.OTJ. NO. 4, 696, 815 también se describe una formulación análoga de liberación inmediata con un excipiente ácido ó alcalino, un solvente polar inerte y polivinilopirrolidona. En la patente de los EE.UU. No. 4,346,709 se describen dispositivos erosionables de poli (ortoéster) o poli (ortocarbonato) para implantarse ó insertarse en un paciente, para liberar un fármaco de manera controlada, incluyendo fármacos hipoglucémicos orales tales como los hipoglícemicos de la sulfonilorea acetohexamida, glipinamida, cloropropamida, tolazamida, tolbutamida y fenformina. En la patente de los EE.UU. 5,518,730 se describe un sistema de suministro de liberación controlada que utiliza polímeros biodegradables fundidos como vehículo ó material huésped para un agente de efecto biológico que puede ser un compuesto hormonal o farmacéuticamente activo, incluyendo glipizida, por ejemplo, para administración oral.

En la patente de los EE.UU. No. 5,100,669 se describen microesferas de liberación controlada para administración, por ejemplo, la vía oral y que comprenden ácido poliláctico y una substancia fisiológicamente activa y soluble en agua, y con un tamaño promedio de partículas de entre 0.01 mu a 300 mu m, que incluye substancias activas tales como los agentes antidiabéticos glipizida, glimidina sódica, clorhidrato de fenoformina, metoformina y clorhidrato de buformina. La uniformidad y predecibilidad de los niveles terapéuticos de la sulfonilureas y los niveles de azúcar en sangre resultantes se consideran como deseables en el manejo de los pacientes diabéticos y en particular para el manejo de los pacientes con diabetes tipo II. Por ejemplo, en pruebas con liberaciones prolongadas de glipizida de la técnica anterior (formulaciones basadas en dispositivos osmóticos de ingestión oral, como los que se discutirán posteriormente) , se demostró que los niveles de glucosa en plasma en ayunas fueron significativamente menores en pacientes tratados con glipizida de liberación controlada que con glipizida de liberación inmediata (Berelowitz y col, 1994, Diabetes Care 17 (12) :1460-4) . Por consiguiente, las formulaciones de sulfonilurea de liberación extendida con mejores propiedades de solubilidad, y particularmente formulaciones de liberación extendida de sulfonilureas de segunda generación son una adición deseable al tratamiento médico de diabetes, incluyendo la diabetes tipo II. De entre estos fármacos de segunda generación, los esfuerzos para proporcionar liberación controlada se concentraron en la glipizida. En la técnica anterior están disponibles formulaciones de glipizida de liberación extendida como formas de dosis en base osmótica, tales como, por ejemplo, tableta de liberación extendida Glucotrol XL® (Pratt Pharmaceuticals; dosis unitaria es de 5 a 60 mg) . Al igual que otras liberaciones extendidas de glipizida de la técnica anterior, que se discutirán posteriormente, Glucotrol XL® se prepara como formulación de bombeo osmótico. Específicamente, Glucotrol XL® se prepara como un núcleo de fármaco osmóticamente activo rodeado de una membrana semipermeable. El núcleo en sí está dividido en dos capas: una capa "activa" que contiene el fármaco, y una capa de "empuje" que contiene componentes farmacológicamente inertes (aunque osmóticamente activos) . La membrana que rodea la tableta es permeable al agua, aunque no al fármaco ó los excipientes osmóticos. Conforme entra agua del tracto gastrointestinal al material osmóticamente activo, aumenta la presión de la tableta en la capa osmótica y "empuja" contra la capa del fármaco, lo que resulta en la liberación del fármaco mediante un pequeño orificio perforado con láser en la membrana en el lado del medicamento de la tableta. En las patentes de los EE.UU. No. 5,091,190 y 5,024,843 (Kucryns i y col.) y en la patente de los EE.UU. No. 4,803,076 (Gautman) se describen otros dispositivos y formulaciones de bombeo osmótico para administrar glipizida. Estas patentes describen el suministro de glipizida de manera controlada mediante el uso de una formulación oral basada en otro diseño de bombeo osmótico. La patente de los EE.UU. No. 4,792,448 ( Gautman) también describe la liberación de orden cero de glipizida utilizando un dispositivo descrito como una franja cubierta por una pared impermeable con áreas descubiertas. Por consiguiente, todas estas formulaciones son preparadas a partir de una pluralidad de dispositivos de bombeo osmótico que requieren de complejos procesos de fabricación con sus consiguientes costos elevados. Por consiguiente, no hubo previamente una formulación económica y totalmente satisfactoria para suministrar un régimen de tratamiento predecible y uniforme, que evita la necesidad de la construcción de complejos dispositivos para administración oral, y que además tengan la ventaja adicional de simplificar el tratamiento y mejorar el cumplimiento del paciente, en tanto que aumente la biodisponibilidad del fármaco antidiabético y prolongar la liberación del fármaco. Un significativo problema que afronta el formulador farmacéutico que intenta preparar una forma de dosis oral de liberación sostenida y biodisponible de la sulfonilurea se relaciona con la capacidad de la forma de dosis para liberar el fármaco durante un periodo de tiempo deseado en la medida en que el contenido de sulfonilurea de la forma de dosis sea efectivamente biodisponible . Un aspecto de este problema es el hecho que las sulfonilureas son relativamente insolubles y por consiguiente les es inherentemente difícil solubilizarse desde una forma de dosis oral en el tracto gastrointestinal y luego absorberse a través de las paredes del tracto gastrointestinal. Este problema de solubilidad y biodisponibilidad fue solucionado respecto a la forma de dosis oral y de liberación inmediata de sulfonilurea al utilizar un agente solubilizante, como se discutió anteriormente. Sin embargo, es de esperarse que estos agentes causan la liberación rápida, es decir, inmediata, de toda la sulfonilurea cuando se administra por vía oral. Por consiguiente, el uso de estos agentes solubilizantes podría considerarse necesariamente deseable en formas de dosis oral de liberación sostenida, cuando el objetivo es frenar la liberación del fármaco de la forma de dosis durante un periodo de tiempo prolongado. Por consiguiente, existe en la técnica la necesidad de una formulación de sulfonilurea relativamente simple, económica y de liberación controlada para administración oral que sea totalmente biodisponible y adecuada para su administración una vez cada 24 horas. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a una formulación antidiabética de sulfonilurea de liberación controlada adecuada para administración una vez al día o cada 24 horas, que esté formulada en una matriz sólida de liberación sostenida que incluya un medio alcalinizante ó acidificante que permita una biodisponibilidad esencialmente completa a partir de la matriz de liberación sostenida. La presente invención está también dirigida a un método perfeccionado y más económico para el tratamiento estable y conveniente de la diabetes del tipo que reacciona al control mediante un agente antidiabético de sulfonilurea. También la presente invención está dirigida a un método para preparar una formulación biodisponible y de liberación controlada de 24 horas para fármacos de sulfonilurea tales como, por ejemplo, glipizida. También, la presente invención está dirigida a una forma de dosis de liberación controlada para administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de glipizida o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta; y una matriz de liberación controlada que comprenda un agente gelificante, un agente ionizable que aumente la resistencia del gel y un diluyente inerte, en donde la proporción entre agente gelificante y diluyente inerte es de entre 1:8 a aproximadamente 8:1; el agente gelificante comprende goma de xantano y goma de algarrobilla en una proporción de entre 3 : 1 a aproximadamente 1:3; el agente ionizable para aumentar la resistencia del gel aumenta la resistencia del gel de la matriz de liberación controlada; y la glipizida está suspendida ó disuelta en un agente humectante farmacéuticamente aceptable antes de incorporarse con los ingredientes restantes de la matriz de liberación controlada. Además, la presente invención está dirigida a un método de fabricación de una forma de dosis oral de liberación controlada adecuada para administración una vez al día de una glipizida o sal de ésta que comprende los pasos de: a) granular una matriz de liberación controlada con un medio acuoso alcalinizado mediante un agente alcalinizante farmacéuticamente aceptable presente en una cantidad efectiva para proporcionar un pH que varía de entre cuando menos 7.0 a aproximadamente 9.0 para producir una granulación; b) suspender, disolver o mezclar un compuesto de sulfonilurea en un agente humectante f rmacéuticamente aceptable para formar una composición de agente activo; c) mezclar un lubricante para tabletas adecuado, la composición del agente activo y la granulación en una granulación lubricada; y, d) comprimir la granulación lubricada en una forma de dosis oral, donde la sulfonilurea está seleccionada del grupo que consiste en tolbutamida, cloropropamida, tolazamida, acetohexamida, gliburida, glibornurida, glisoxepida, glipizida y gliclazida. La presente invención está también dirigida a un método para tratar la diabetes de tipo II que comprende administrar cuando menos una vez al día una dosis sólida de liberación controlada por vía oral que comprende: a) una cantidad efectiva de glipizida alcalinizada ó una sal de ésta, b) una matriz de liberación controlada que fue granulada con un medio acuoso hecho alcalino mediante un agente alcalinizante farmacéuticamente aceptable presente de una cantidad efectiva para proporcionar un pH que varía de cuando menos 7.0 a aproximadamente 9.0, donde la forma de dosis por vía oral y de liberación controlada proporciona una liberación sostenida de glipizida durante un periodo de 24 horas . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal y como se utilizará en la presente, el término "liberación sostenida" se refiere a la liberación de un ingrediente activo a tal ritmo que los niveles en sangre se mantienen dentro del rango terapéutico, pero por debajo de niveles tóxicos, durante un periodo prolongado, es decir, de 12 a 24 horas o más. Por "biodisponibilidad" se quiere decir la disponibilidad fisiológica de una cantidad dada de un fármaco. Para ingestión oral, esto se basa en la medida en que el fármaco activo es liberado del producto del fármaco y queda disponible para su absorción desde el tracto gastrointestinal. Una formulación para ingestión oral esencialmente biodisponible permite la liberación de esencialmente todos los fármacos incorporados en una forma adecuada para su absorción mediante el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad puede medirse, por ejemplo, mediante pruebas de disolución in vitro conocidas en la técnica. Se demostrará en los siguientes ejemplos. El término "insoluble", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, abarca fármacos que son sólo solubles con más de 30 a 100 partes de solvente por una parte de soluto o fármaco. Un "agente ácido" ó excipiente ó "agente acidificante", ó excipiente, es un excipiente modificador del pH que cuando se añade al medio acuoso para granularse con el material de control de liberación de polisacáridos, proporcionará un pH menor que 7.0, que varía de entre un pH de 5.0 o menos, a un pH de aproximadamente 6.9, o de un pH de aproximadamente 6.0 a un pH de aproximadamente 6.9. Un "agente alcalinizante" ó excipiente, ó un "agente alcalino" o excipiente, tal y como se utiliza en la presente, es un excipiente modificador del pH que incluye cualquier material farmacéuticamente aceptable que hace que el pH de un medio acuoso, para utilizarse en la granulación del polisacárido de liberación controlada, se eleve por encima de un pH de 7.0. La presente invención proporciona una forma de dosis oral de liberación controlada que comprende una cantidad farmacéuticamente afectiva de una sulfonilurea ó derivado ó sal de ésta, una matriz de liberación controlada y opcionalmente un revestimiento. La matriz de liberación controlada está diseñada para proporcionar una liberación continua y prolongada de glipizida durante un periodo de entre 12 a 24 horas. De preferencia, las formas de dosis de la presente invención proporcionarán una liberación de aproximadamente 15% tras dos horas, entre 20% y 60% tras ocho horas, y mayor del 65% tras una doce horas. Además, el agente activo de preferencia liberará 90% ó más del agente activo tras 20 horas. Los agentes activos para su uso en la presente invención son compuestos de sulfonilurea que pueden ser compuestos de primera o segunda generación, que incluyen tolbutamida, cloropropamida, tolazamida, acetohexamida, gliburida, (glibenclamida) , glipizida y gliclazida, sus ácidos y sales, derivados y combinaciones de estos. El ingrediente activo preferido es glipizida. La cantidad de ingrediente activo que se incluye en las composiciones de la presente invención es efectiva para proporcionar niveles en plasma terapéuticos y de control de la hiperglicemia en pacientes que necesitan de estos durante cuando menos 24 horas ó más. La dosis efectiva será fácilmente determinada por el conocedor de la técnica, en base a las propiedades y potencia conocidas en la técnica de la glipizida, y afinada mediante la valoración empírica de las reacciones clínicas y de dosis. Los factores que afectan la reacción clínica y que pueden utilizarse para estimar los niveles iniciales de dosis incluyen, por ejemplo, la masa del paciente, la medida de agente activo en base al control glicémico que se requiere en un paciente, la reacción del paciente al control del agente activo y la dieta y niveles de ejercitación del paciente. Típicamente la cantidad de ingrediente activo puede variar de entre 0.5 mg a aproximadamente 40 mg. La dosis preferida de ingrediente activo de conformidad a la presente invención está entre 4 mg y 16 mg, y más preferiblemente entre 5 mg y 10 mg. De preferencia, la substancia activa de la presente invención, es decir, glipizida, se dispersa en un medio alcalino acuoso de un pH de cuando menos 7.0 ó más, al que añade un surfactante y/o solvente polar que puede ser glicol de polialquileno incluyendo un PEG, antes de incorporarse a una matriz de liberación controlada. Además, opcionalmente puede incluirse en un medio acuoso un agente aglutinante como, por ejemplo, polivinilopirrolidona ("PDP") . La matriz de liberación controlada es una formulación sólida que permite la liberación prolongada o extendida de agente activo a un ritmo suficiente para mantener niveles terapéuticos en sangre de un agente activo. La matriz de liberación controlada puede estar formada de entre 40 a 98% del peso total de la forma de dosis unitaria, excluyendo revestimientos, de conformidad a la presente invención. Más preferiblemente, la matriz de liberación controlada puede estar formada de entre 50 a aproximadamente 95% del peso total de las composiciones de la presente invención. La proporción entre matriz de liberación controlada con contra agente activo puede ser de entre 5 a 1 a aproximadamente 15 a 1, y las composiciones con proporciones enteras de todas las combinaciones posibles entre estos rangos, incluyendo 10 a 1, se consideran como modalidades de la presente invención. La matriz de liberación controlada de conformidad a la presente invención puede incluir ingredientes tales como polisacáridos, agentes entrelazantes catiónicos, diluyentes inertes, agentes alcalinizantes, agentes acidificantes, surfactantes, solventes polares y excipientes. La matriz controladora de ritmo (también designada como "mezcla de polisacáridos") puede ser cualquier material adecuado que forma una matriz que proporciona liberación sostenida de un agente activo alcalinizado o acidificado incorporado, un medicamento, fármaco ó similares. Los materiales controladores de ritmo farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en la presente invención incluyes gomas tanto sintéticas como naturales, ó polímeros y otras substancias controladoras de ritmo conocidas en la técnica. Los ejemplos incluyen polímeros o gomas de ocurrencia natural, de ocurrencia natural y modificados, ó sintéticos ó semisintéticos, tales como, por ejemplo, alginatos, carragena, pectina, goma de xantano, goma de algarrobilla, goma de guara, almidón modificado, alquilocelulosa, hidroxipropilmetilocelulosa, metilocelulosa y otros materiales ó polímeros celuloides, tales como carboximetilocelulosa sódica e hidroxipropilocelulosa sódicas, y mezclas de los anteriores. Polímeros adicionales sintéticos ó semisintéticos incluyen, por ejemplo, ftalato de acetato celulosa (CAP) , ftalato de acetato polivinilico (PVAP) , ftalato de metilocelulosa hidroxipropilica y/ó polímeros acríclicos, tales como copolímeros de esteres de ácido metacrílico, zeína y similares. Esta lista no debe de interpretarse como excluyente. De preferencia, el material controlador de ritmo es preparado de uno ó más polímeros polisacáridos capaces de formar una matriz controladora de liberación de polímeros polisacáridos o gomas. Los polímeros polisacáridos incluyen, por ejemplo, una goma heterpolisacárida en combinación con un polisacárido capaz de entrelazarse con el heteropolisacárido, tales como, por ejemplo, una goma homopolisacárida. Como se reportó anteriormente en nuestras patentes de los EE.UU. Nos. 4,994,276, 5,128,143 y 5,135,757, el excipiente heterodisperso comprende polímeros tanto heteropolisacáridos como homopolisacáridos, o gomas que exhiben sinergia, es decir, la combinación de dos ó más gomas polisacáridas proporcionan una viscosidad más elevada e hidratación más rápida al exponerse a fluidos del medio ambiente, de lo que podría esperarse de cualquiera de las gomas utilizadas por sí sola, y el gel resultante se forma más rápidamente y es más rígido. En general, las propiedades controladoras de liberación de la matriz de base polisacárida de la presente invención puede optimizarse cuando la proporción entre goma heteropolisacárida contra goma homopolisacárida es de entre aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, aunque puede utilizarse una goma heteropolisacárida en una cantidad que varía de aproximadamente 8 a aproximadamente 50% ó más según el peso, en relación al peso total de la mezcla polisacárida. De preferencia, una goma heteropolisacárida en una cantidad que varía de entre aproximadamente 8 a aproximadamente 40% del peso de la goma homopolisacárida proporciona un producto de liberación lenta aceptable . Más preferiblemente aún, la mezcla polisacárida incluye de entre aproximadamente 8 a aproximadamente 30% del peso de una goma heteropolisacárida, y aún más preferiblemente la mezcla polisacárida incluye aproximadamente 12% del peso de una goma heteropolisacárida. Un heteropolisacárido preferido es goma de xantano ó sus derivados . La goma de xantano es un heteropolisacárido de alto peso molecular (>10s) . Otros heteropolisacáridos preferidos que pueden utilizarse de conformidad a la presente invención incluye el derivado de goma de xantano, tales como goma de xantano deacilada, el éter carboximetílico y el éster de glicol de polietileno de la goma de xantano, que puede substituir fácilmente, total o parcialmente, una goma de xantano. Un homopolisacárido preferido es una galactomanosa, tal como, por ejemplo, goma de algarrobilla, un polisacárido compuesto únicamente de mañosa y galactosa. El conocedor de la técnica apreciará que pueden utlizarse otras galactomanosas en la preparación de la fórmula de conformidad a la presente invención, aunque se descubrió que las galactomanosas que tienen proporciones más elevadas de regiones de mañosa no substituidas tienen mayor interacción con la goma de xantano. Por consiguiente, en tanto que otras galactomanosas como la guara y la guarahidroxipropílica son adecuadas para su uso en la formulación de conformidad a la presente invención, la goma de algarrobilla, que tiene una mayor proporción de mañosa contra galactosa respecto a la guara y la guara hidroxipropílica, son especialmente preferibles . Por consiguiente, en una modalidad más preferida el material controlador de ritmo es una mezcla polisacárida de una goma de xantano y una goma de algarrobilla capaz de entrelazarse con la goma de xantano cuando las gomas son expuestas a un fluido del entorno, de este modo prolongando la liberación del componente de agente activo de la formulación. En una modalidad preferida, la mezcla polisacárida. incluye entre aproximadamente 10 a aproximadamente 40% del peso de algarrobilla y, más preferiblemente, la mezcla polisacárida incluye aproximadamente 18% del peso de goma de algarrobilla. • La matriz polisacárida también puede incluir agentes entrelazantes catiónicos para proporcionar estabilidad adicional o un aumento de las propiedades de control de liberación de la matriz resultante. El agente entrelazante catiónico puede ser un catión metálico monovalente o multivalente . Las sales preferidas son las sales inorgánicas, incluyendo varios sulfatos, cloruros, boratos, bromuros, citratos, acetatos, lactatos, etc, de diversos metales alcalinos ó metales alcalino-térreos .

Ejemplos específicos de agentes entrelazantes catiónicos adecuados incluyen sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato de tripotasio, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio y fluoruro de sodio, ó mezclas de los anteriores. También pueden utilizarse cationes metálicos multivalentes . Sin embargo,, los agentes entrelazantes catiónicos preferidos son bivalentes. Las sales particularmente preferidas son sulfato de calcio y cloruro de sodio. Los agentes catiónicos entrelazantes de la presente invención son añadidos en una cantidad efectiva para obtener una mayor resistencia de gel deseable, debido al entrelazamiento con el homopolisacárido. En una modalidad preferida, el agente entrelazante catiónico comprende sulfato de calcio, y está presente en el excipiente de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 10% del peso del excipiente. La proporción del homopolisacárido contra el agente catiónico entrelazante es de preferencia de entre aproximadamente 1.5: 1 a aproximadamente 3:1. Opcionalmente, el agente catiónico entrelazante también puede ser una gente alcalinizante de conforme a la presente invención de manera que, por ejemplo, el agente catiónico entrelazante, por ejemplo hidróxido de calcio, funciona como agente entrelazante y como excipiente alcalinizante . Además, opcionalmente puede mezclarse cualquier otro diluyente inerte farmacéuticamente aceptable con las gomas polisacáridas . Cuando se utiliza un diluyente inerte, de preferencia comprende un sacárido farmacéuticamente aceptable, incluyendo un monosacárido, un disacárido, un alcohol polihídrico y mezclas de cualquiera de los anteriores. Ejemplos de diluyentes inertes farmacéuticamente adecuados para utilizarse en la matriz de liberación sostenida de preferencia comprenden un sacárido farmacéuticamente aceptable, incluyendo un monosacárido, un disacárido o un alcohol polihídrico, un diluyente de compresión directa refabricado ó mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluyentes inertes farmacéuticamente adecuados incluyen sacarosa, dextrosa, lactosa, celulosa microcristalina, fructosa, xilitol, sorbitol, almidones, mezclas de los anteriores y similares. Sin embargo, se prefiere que se utilice un relleno soluble farmacéutico como lactosa, dextrosa, sacarosa ó mezclas de estos. El diluyente inerte puede ser cualquier diluyente inerte farmacéuticamente aceptable, tales como un monosacárido, un disacárido, un alcohol polihídrico y mezclas de estos. Se prefieren los diluyentes solubles en agua, tales como azúcares . Los diluyentes solubles en agua, es decir azúcares, incluyen, por ejemplo, sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, xilitol, sorbitol, y mezclas de estos, aunque opcionalmente pueden utilizarse celulosas microcristalinas ó almidones, con ó sin un diluyente soluble en agua, como fue previamente descrito. De entre los diluyentes inertes solubles en agua, en general se prefiere la dextrosa. El diluyente inerte se añade a la formulación en cantidades que varían de 5 a aproximadamente 50% del peso de la mezcla polisacárida controladora del ritmo. El diluyente inerte, como se discutió anteriormente, es generalmente cualquier diluyente farmacéuticamente aceptable, pero de preferencia es un azúcar soluble en agua tal como, por ejemplo, dextrosa o combinaciones del diluyente inerte farmacéuticamente aceptable adecuado para el propósito. El diluyente inerte generalmente se incluye en cantidades que varían de entre 5 a 50% del peso de la forma de dosis unitaria total. De preferencia, el diluyente inerte está presente en cantidades que varían entre 10 a aproximadamente 30% del peso, en relación a la forma de dosis unitaria. En ciertas modalidades opcionales, la forma de dosis unitaria puede prepararse con aproximadamente con un 20% de diluyente inerte.

Si la mezcla debe fabricarse sin un paso de granulación en húmedo, y la mezcla final es para formarse en tabletas, se prefiere que la totalidad o parte del diluyente inerte comprenda un diluyente de compresión directa prefabricado. Estos diluyentes de compresión directa se usan ampliamente en la técnica farmacéutica, y puede obtenerse de una variedad de fuentes comerciales. Los ejemplos de tales excipientes prefabricados de compresión directa incluyen Emcocel® (celulosa microcristalina, N.F.), Emdex® (dextratos, N.F.) y Tab-Fine® (varios azúcares de compresión directa incluyendo sacarosa, fructosa y dextrosa) , todos ellos comercialmente disponibles de Edward Mendel Co, Inc, Patterson, Nueva York, EE.TJU) . Otros diluyentes de compresión directa incluyen lactosa anhidra (lactosa N.F., tabletas directas anhidras) de Sheffield Chemical Union, N.J. 07083, EE.UU.; Elcems® G-250 (celulosa en polvo, N.F.) de Degussa, D-600 Frankfurt (Main) , Alemania; maltrin (maltodextrina aglomerada) de Grain Processing, Muscatine, IA 52761, EE.UU.; Neosorb 60® (Sorbitol, N.F., de compresión directa) de Roquette Corp, 645 5h Ave, Nueva York, NY 10022, EE.UU.; NuTab® (azúcar compresible, N.F.) de Ingredient Technology Inc, Pennsauken, N.J. 08110, EE.UU.; Politplasdone XL® (Interpovidona, N.F., polivinilopirrolidona entrelazada) de GAF Corp, Nueva York, NY 10020, EE.UU.; Primojel® (glicolato de almidón sódico, N.F, almidón carboximetílico) de Generiche Corp, Little Falls, NJ 07424, EE.UU.; Solka Floc (floculante de celulosa) de Edward Mendel Co, Carmel, NY 10512, EE.UU.; Fast Fio Lactose (lactosa N.F., secada con rociado) de Foremost Whey Products, Baraboo, Wl 53913, EE.UU. y de DMV Corp, Vehgel, Hollanda; y Sta-Rx® 1500 (almidón 1500) (almidón pregelatinizado, N.F., comprimible) de Colorcon, Inc, West Point, PA 19486, EE.UU. Sin embargo, se prefiere utilizarse un relleno farmacéuticamente soluble como, lactosa, dextrosa, sacarosa ó mezclas de estos. En una modalidad preferida, el diluyente inerte es dextrosa. El lubricante para tabletas, por ejemplo, Pruv®, o cualquier otra substancia lubricante adecuada, generalmente se incluyen en cantidades que varían de 1 a 3% del peso ó más, y de preferencia se incluye a aproximadamente 1.5% del peso, respecto a la forma de dosis unitaria. De preferencia, la matriz de liberación controlada incluye entre aproximadamente 30 a aproximadamente 80% del peso del diluyente inerte y más preferiblemente 65% del diluyente inerte. Una formulación de liberación controlada de conformidad a la presente invención puede incluir un agente alcalinizante o agente acidificante, es decir, un excipiente modificador del PH, que es suministrado como parte de la forma de dosis oral sólida de manera que el agente activo incorporado obtenga una disolución y liberación de la matriz óptimas. Esto se logra, por ejemplo, al alcalinizar el medio acuoso utilizado para granular la matriz de liberación controlada al formular una agente activo que se caracteriza por la solubilidad en un medio acuoso alcalino. Análogamente, el medio acuoso utilizado para granular la matriz de liberación controlada es acidificada al formular una sulfonilurea caracterizada por su solubilidad en un medio acuoso ácido. El agente activo de sulfonilurea puede ser anfótero, en cuyo caso el excipiente modificador de pH puede ser ácido o básico. Los excipientes básicos adecuados para producir un medio acuoso a un pH alcalino incluyen varias bases orgánicas o inorgánicas que son farmacéuticamente aceptables en los rangos de dosis utilizados, incluyendo un álcali metálico monovalente ó un álcali metálico bivalente tales como, por ejemplo, solución de hidróxido de sodio, solución de hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, amoniaco, fosfato sódico terciario, dietanolamina, etilenodiamina, N-metiloglucamina ó L-lisina ó mezclas de estos. La proporción molar de la substancia activa contra el excipiente básico ó mezclas de excipientes es de preferencia de entre aproximadamente 1:1.1 a 1:10, pero en algunos casos puede ser ventajoso un mayor excedente de base El excipiente alcalinizante incluye, simplemente a manera de ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, amoniaco, fosfato sódico terciario, dietanolamina, etilenodiamina, N-metiloglucamina 6N-metilo-glucamina ó L-lisina, ó mezclas de estos. La proporción molar de substancia activa contra excipiente básico ó mezclas de excipientes es de preferencia entre aproximadamente 1:1.1 a 1:10, pero en algunos casos puede ser ventajoso un mayor excedente de base. El medio acuoso que se alcaliniza y granula con el excipiente de conformidad a la presente invención tiene de preferencia un pH que varía de entre aproximadamente 7.0 a aproximadamente 9.0, ó más. El pH del medio acuoso también puede variar de entre aproximadamente un pH de 7.0 a aproximadamente 8.0, ó puede ser un pH de aproximadamente 7.5. es importante que se añada suficiente excipiente básico a la formulación para asegurar una biodisponibilidad completa in vivo. Con el fin de proporcionar efectivamente un alto nivel de biodisponibilidad para la glipizida que se administra oralmente en una matriz de control de liberación, la glipizida es preparada en una forma de dosis alcalinizada. La forma de dosis alcalinizada puede prepararse mediante cualquier método adecuado de la técnica. En un ejemplo, se añade una cantidad de un excipiente alcalinizante farmacéuticamente aceptable a un medio acuoso farmacéuticamente aceptable para elevar el pH de ese medio a 7.0 ó más . De preferencia, el medio acuoso alcalino tiene un pH de cuando menos 7.5, al que opcionalmente se añade un surfactante ó un solvente polar, es decir glicol polialquilénico antes de incorporarse a la matriz polisacárida. En una modalidad, el solvente polar es de preferencia un glicol polietilénico ó PEG. La glipizida es disuelta ó dispersada en el medio acuoso alacalinizado. Opcionalmente se añade glipizida al medio alcalinizado antes, junto con, ó después de cualquier surfactante opcional, solvente polar y similares, que se disuelven o dispersan en el medio acuoso. Los excipientes básicos adecuados incluyen cualquier base orgánica ó inorgánica farmacéuticamente aceptable, en los rangos de dosis utilizados, incluyendo un alcalimetálico monovalente ó alcalimetálico bivalente como, por ejemplo, solución de hidróxido de sodio, solución de hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, amoniaco, fosfato sódico terciario, dietanolamina, etilenodiamina, N-metiloglucamina ó L-lisina, ó mezclas de los anteriores, la proporción molar de la substancia activa contra el excipiente básico ó mezclas de excipientes es de preferencia de entre aproximadamente 1:1.1 a 1:10, pero en algunos casos puede ser ventajoso un mayor excedente de base. En ciertas modalidades, el uso de agentes alcalinizantes de hidróxido de metal bivalente, como hidróxido de calcio, puede utilizarse opcionalmente para optimizar el grado de entrelazamiento en el material de liberación controlada con base polisacárida para proporcionar estabilidad adicional, según se requiera, y para prolongar la duración de la liberación del agente activo. En una modalidad preferida, el agente alcalinizante es mezclado en la forma de dosis unitaria en una cantidad que varía de entre aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10% del peso respecto al peso de la forma de dosis unitaria. De preferencia, se añade excipiente alcalinizante en una cantidad que varía de entre aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1% del peso respecto al peso de la forma de dosis unitaria. En un aspecto preferido, el excipiente alcalinizante está presente a aproximadamente 0.2% del peso en relación al peso de la forma de dosis unitaria (es decir, la tableta) . Desde luego, la cantidad exacta de excipiente alcalinizante a utilizarse dependerá del agente alcalinizante en particular y sobre la capacidad amortiguadora del medio acuoso y otros componentes de la formulación que se utilice. Por consiguiente, el conocedor de la técnica apreciará que la cantidad óptima de agente alcalinizante podrá determinarse fácilmente, por ejemplo, mediante un proceso de valoración del pH alcalino deseado. En una modalidad, de preferencia se utiliza hidróxido de sodio para este propósito El agente ó excipiente alcalinizante puede opcionalmente mezclarse con la mezcla polisacárida controladora de ritmo, ó puede incluirse en la mezcla de la mezcla polisacárida controladora de ritmo con el agente activo. El agente alcalinizante puede ser un excipiente modificador del pH tal que se incluya en una cantidad que varía de entre aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10% del peso ó más, respecto a la formulación. El excipiente modificador del pH también puede incluirse en un rango de entre aproximadamente 0.001% a aproximadamente 1% del peso, respecto a la formulación. En otra modalidad preferida, el excipiente alcalinizante es añadido en una cantidad de aproximadamente 0.2% del peso, en relación al peso de la forma de dosis unitaria (es decir, la tableta) . Desde luego, la cantidad exacta de excipiente alcalinizante a utilizarse dependerá del agente particular que se utilice. Por consiguiente, el artesano apreciará que la cantidad óptima de agente alcalinizante será fácilmente determinada, por ejemplo, mediante un proceso de valoración del medio acuoso al pH alcalino deseado. En una modalidad se utiliza de preferencia hidróxido de sodio para este propósito. Un medio acuoso alcalino para utilizarse en la formulación de la matriz de la presente invención tiene de preferencia un pH que varía de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 9.0, ó más, de manera que la forma de dosis oral de liberación controlada proporcione una liberación sostenida totalmente biodisponible de sulfonilurea soluble en un medio alcalino durante un periodo de aproximadamente 24 horas ó más. Análogamente, una solución acuosa acidificada para utilizarse en la formulación de la matriz de la presente invención tiene de preferencia un pH que varía de aproximadamente 7.0 ó menos, es decir, de un pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 6.9. Un agente acidificante para utilizarse en la presente invención puede ser, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y/o ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, acético ó ascórbico, ó combinaciones ó derivados de estos. Los agentes o excipientes acidificantes adecuados se utilizan de manera análoga a la descrita para los agentes alcalinizantes e incluyen ácido sulfúrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ascórbico, ó cualquier otro ácido ó mezclas de estos farmacéuticamente aceptables, en las cantidades que se utilicen. El excipiente ácido está de preferencia presente con un excedente molar. La formulación también incluye un surfactante ó solvente polar, por ejemplo glicoles de polialquileno, incluyendo, por ejemplo, glicoles de polietileno ó PEG. La granulación es luego mezclada con lubricante de tabletas adecuado, y la granulación lubricada es formada en tabletas o en otra forma de dosis unitaria adecuada. Ventajosamente, la forma de dosis oral de liberación controlada sólida es también preparada para incluir un surfactante ó vehículo, incluyendo, es decir, un agente solubilizante polar como glicoles de polialquileno, es decir, los glicoles de polietileno (PEG) ó polivilinopirrolidona, en una cantidad que varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 40% del peso de la formulación. El solvente polar puede incluirse en una cantidad efectiva para proporcionar un producto de liberación sostenida final que posea una biodisponibilidad aceptable. Por ejemplo, en ciertas modalidades de la presente invención, el solvente polar se incluye en una cantidad entre aproximadamente 2 a aproximadamente 40% del peso del producto final. En otro aspecto, el solvente polar se incluye en una cantidad que varía de entre aproximadamente 10 a aproximadamente 30% del producto final, respecto al peso. El conocedor de la técnica apreciará que el solvente polar puede ser cualquier agente no tóxico farmacéuticamente aceptable y adecuado para el propósito. En una modalidad preferida, el solvente polar descrito en la presente es de preferencia un glicol de polial uileno incluyendo, por ejemplo, glicol de polietileno (PEG) . Este PEG de preferencia tiene un peso molecular medio de entre 1,000 a aproximadamente 15,000, y más preferiblemente de entre 1,500 a aproximadamente 12,000. En una modalidad preferida, el PEG sólido a temperatura ambiente, es decir, entre aproximadamente entre 25 a 28 grados C. Un PEG adecuado que sea sólido a temperatura ambiente es el glicol de polietileno 3350. En una modalidad alternativa, se utiliza un agente aglutinante, como la polivilinopirrolidona ("PVP"') . Opcionalmente, la formulación de conformidad a la presente invención, preparada en forma de dosis unitaria, como puede ser una tableta, es revestida con un revestimiento entérico ó hidrófobo para proporcionar una liberación sostenida aumentada del agente activo, o para suministrar una disolución localizada de la matriz en el tracto intestinal, en lugar de ocurrir en el estómago. Por ejemplo, en ciertas modalidades de la presente invención, la tableta, es revestida con cantidad suficiente de polímero hidrófobo para hacer que la fórmula sea capaz de proporcionar una liberación del medicamento hasta durante 24 horas . En otras modalidades de la presente invención, el revestimiento de tableta puede comprender un material de revestimiento entérico además de, el revestimiento polimérico hidrófobo. Los ejemplos de polímeros entéricos adecuados incluyen ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilocelulosa, ftalato de poliviniloacetato, copolímero de ácido metacrílico, goma laca, succinato de hidroxipropilmetilocelulosa, trimelitato de acetato de celulosa y mezcla de cualquiera de los anteriores. Un ejemplo de un material entérico comercialmente disponible y adecuado para la presente invención está disponible bajo la marca registrada Eudragit™ L 100-SSS. En otras modalidades más, la forma de dosis puede estar revestida con un revestimiento hidrofílico además de, o en vez de, los revestimientos antes mencionados. Un ejemplo de un material adecuado que puede utilizarse para tal revestimiento hidrofílico es hidroxipropilmetilo-celulosa (es decir, Opadry®, comercialmente disponible de Colorcon, West Point, Pensylvania, EE.UU.). Los materiales celulósicos y polímeros, incluyendo la alquilocelulosa, proporcionan materiales hidrofóbicos adecuados para revestir la forma de dosis oral sólida de conformidad a la presente invención. Simplemente a manera de ejemplo, un polímero alquilocelulósico preferido es etilocelulosa, aunque el conocedor de la técnica apreciará que pueden utilizarse fácilmente otros polímeros de celulosa ó de alquilocelulosa, por sí solos ó en cualquier combinación, y todos ellos como parte del revestimiento hidrofóbico de conformidad a la presente invención. Una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilocelulosa es Aquacoat® (FMC Corp, Filadelfia, Pensylvania, EE.UU.). Aquacoat® es preparada disolviendo la etilocelulosa en un solvente orgánico inmicible en agua, y luego emulsificándolo en agua, en presencia de un surfactante y un estabilizador. Tras homogeneizarlo para generar gotas menores a una miera, el solvente orgánico es evaporado al vacío para formar un pseudolátex. El plastificante no es incorporado en el pseudolátex durante la etapa de fabricación. Por consiguiente, antes de utilizarlo como revestimiento, es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat® con un plastificador adecuado antes de ser utilizado. Otra dispersión acuosa de etilocelulosa comercialmente disponible como Surelease® (Colorcon Inc, West Point, Pensylvania, EE.UU.). Este producto es preparado incorporando plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. Se prepara una mezcla caliente de un polímero, plastificante (sebacato de dibutilo) y estabilizante (acido oléico) como mezcla homogénea, que luego es diluida en una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa que puede aplicarse directamente sobre substratos . En otras modalidades preferidas de la presente invención, el material hidrofóbico que comprende el revestimiento de liberación controlada es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo aunque no limitándose a copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli (ácido acrílico), poli (ácido metacrílico), copolímero de ácido metacrílico alquiloamida, copolímero de poli (metacrilato de metilo) , poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli (anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo. En ciertas modalidades preferidas, el polímero acrílico está comprendido por uno ó más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio son muy conocidos en la técnica, y son descritos en NF XVII como copolímeros totalmente poli erizados de esteres de ácidos acrílico y metacrílico con bajo contenido de grupos cuaternarios de amonio . Con el fin de obtener un perfil deseable de disolución, puede ser necesario incorporar dos ó más copolímeros de metacrilato de amonio que posean propiedades físicas distintas, tales como distintas proporciones molares de los grupos cuaternarios de amonio contra los esteres neutrales (metacrílicos) . Ciertos polímeros de ácido metacrílico de tipo de éster son útiles para preparar revestimientos dependientes del pH que pueden utilizarse de conformidad a la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizados de metacrilato de dietilaminoetilo y otros esteres metacrílicos neutros, también conocidos como copolímero de ácido metacrílico ó metacrilatos poliméricos, comercialmente disponibles como Eudragit® de Rohm Tech Inc.

Existen varios tipos distintos de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit®. Es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico que se hincha y disuelve en un medio ácido. Eudragit® es un copolímero de ácido metacrílico que no se hincha a aproximadamente pH<5.7 y es soluble a aproximadamente pH>6. Eudragit S no se hincha a aproximadamente pH<6.5 y es soluble a aproximadamente pH>7. Eudragit RL y Eudragit RS se hinchan en agua, y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros es dependiente del pH, aunque sin embargo las formas de dosis revestidas con Eudragit RL y RS son independientes del pH. En una modalidad, ' se utiliza celulosa etílica ó cualquier otro polímero adecuado, como se describió anteriormente, como el revestimiento de material en una cantidad de entre aproximadamente 1% a aproximadamente 30% del peso de la forma de dosis unitaria total, y pueden ser utilizados de este modo, de preferencia en un peso que varía de entre 3 a aproximadamente 5% del peso. En otra modalidad, puede utilizarse un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable adecuado para el propósito en una cantidad que varía de entre aproximadamente 1 a aproximadamente 30% del peso de la forma de dosis unitaria total, y de preferencia en un peso que varía de entre 3 a aproximadamente 4% del peso de la forma de dosis unitaria total. En ciertas modalidades preferidas, el revestimiento hidrofóbico es etilocelulosa en una cantidad que varía de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 10% del peso de la forma de dosis unitaria revestida. En una modalidad más preferida, la cantidad del revestimiento de etilocelulosa varía de entre 3 a aproximadamente 5% del peso de la forma de dosis unitaria revestida. En otras modalidades preferidas, el revestimiento hidrofóbico es un revestimiento" de polímero acrílico en una cantidad varía de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 10% del peso de la forma de dosis unitaria revestida. En una modalidad más preferida, la cantidad de revestimiento acrílico varía de entre 3 a aproximadamente 4% del peso de la forma de dosis unitaria revestida. Los revestimientos pueden aplicarse de cualquier forma farmacéuticamente aceptable y conocida para los conocedores de la técnica. En una modalidad preferida, el revestimiento es aplicado mediante un lecho fluidizado ó en un recipiente revestidor. Las tabletas revestidas pueden luego ser secadas ó curadas, es decir, a aproximadamente 60-70°C durante 3 a 4 horas en un recipiente revestidor. El solvente para el polímero hidrofóbico ó revestimiento entérico puede ser orgánico, acuoso ó una mezcla de un solvente orgánico y otro solvente acuoso. Los solventes orgánicos pueden ser, por ejemplo, alcohol isopropílico, etanol y similares, con ó sin agua.

En modalidades adicionales de la presente invención, se aplica una plataforma de soporte a las tabletas fabricadas de conformidad a la presente invención. Las plataformas de soporte adecuadas son conocidas para los conocedores de la técnica. Un ejemplo de una plataforma de soporte adecuada es descrita en la patente de los EE.UU. No. 4,839,177, incorporada a la presente por referencia. En esta patente, la plataforma de soporte reviste parcialmente la tableta, y consiste de un material polimérico insoluble en líquidos acuosos. La plataforma de soporte puede, por ejemplo, ser diseñada para mantener sus características de impermeabilidad durante la transferencia del medicamento terapéuticamente activo. La plataforma de soporte puede aplicarse a las tabletas, por ejemplo, mediante revestimiento de compresión sobre parte de la superficie de la tableta, al revestir por rociado los materiales poliméricos que comprenden la plataforma de soporte sobre la totalidad ó parte de la superficie de la tableta, ó al sumergir las tabletas en una solución de los materiales poliméricos. La plataforma de soporte puede tener un grosor de, por ejemplo, aproximadamente 2 mm si es aplicada por compresión, y de aproximadamente 10 µ si es aplicada mediante revestimiento de rociado ó revestimiento por inmersión. En general, en las modalidades de la presente invención en donde se aplica un polímero hidrofóbico ó revestimiento entérico a las tabletas, estas son revestidas para obtener una ganancia en su peso de entre 1 a aproximadamente 20%, y en ciertas modalidades de preferencia entre 5 a aproximadamente 10%. Los materiales útiles en los revestimientos hidrofóbicos y plataformas de soporte de la presente invención incluyen derivados de ácido acrílico (tales como esteres de ácido acrílico, ácido metacrílico y copolímeros de estos) celulosas y derivados de éstas (como etilocelulosa) , alcoholespolivinílicos y similares. En otra modalidad de la presente invención, el núcleo de la tableta incluye una dosis adicional del medicamento incluido en el revestimiento hidrofóbico ó entérico, ó en un sobrerrevestimiento adicional aplicado en la superficie externa del núcleo de la tableta (sin el revestimiento hidrofóbico hidrofóbico ó entérico) ó como segunda capa de revestimiento aplicada sobre la superficie del revestimiento base que comprende el material del revestimiento hidrofóbico ó entérico. Esto puede ser deseable cuando, por ejemplo, se necesita una dosis de carga de un agente terapéuticamente activo para proporcionar niveles sanguíneos terapéuticamente efectivos del agente activo cuando la fórmula es expuesta primeramente a fluido gástrico. La dosis de carga de medicamento incluida en la capa de revestimiento puede ser, por ejemplo, de entre 10 a aproximadamente 40% de la cantidad total del medicamento incluido en la formulación. La liberación sostenida de las fórmulas descritas es medida, por ejemplo, in vitro en un medio de disolución con un pH no neutro. Por ejemplo, el perfil de disolución in vitro de una sulfonilurea que es soluble en una solución acuosa alcalina es medida en un medio de disolución 0.1N NaOH mediante el método de Bíodisco (USP Tipo III) y un diseño de cambio de pH para el medio de disolución a 37°. Se realiza una medición de disolución análoga para sulfonilureas solubles en medios acuosos ácidos. La forma de dosis oral sólida de liberación controlada de conformidad a la presente invención puede ser suministrada en cualquier forma de dosis unitaria farmacéuticamente aceptable, incluyendo tabletas, grageas ó cápsulas para administración, donde éstas últimas son una forma de dosis medida predeterminada contenida en cápsulas de gelatina. Opcionalmente, la forma de dosis unitaria de conformidad a la presente invención está revestida con un revestimiento hidrofóbico de liberación sostenida compuesto de, por ejemplo, un polímero hidrofóbico farmacéuticamente aceptable. Cualquier polímero hidrofóbico adecuado para el propósito puede utilizarse para formar la totalidad ó una parte de tal revestimiento. El fármaco de sulfonilurea puede ser cualquier fármaco antidiabético de sulfonilurea que beneficia una mayor disolución a partir de una formulación de pH ácido ó básico. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de la diabetes, tal como la diabetes tipo II, administrando una forma de dosis oral sólida de liberación controlada preparada como se describió anteriormente para suministrar una sulfonilurea, por ejemplo glipizida, en una forma de liberación sostenida y biodisponible, durante un periodo de 12 horas ó más, como se mide in vitro en un medio de disolución 0.1N NaOH ó 0. INHCl mediante el método de biodisco (USP Tipo III) y un diseño de cambio de pH para el medio de disolución a 37°C. La forma de dosis oral de liberación controlada de la presente invención incluye un agente activo y una matriz de liberación controlada y puede prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica para combinar efectivamente los componentes requeridos . Las formulaciones de conformidad a la presente invención pueden ser preparadas por uno ó más de los siguientes procesos, aunque también pueden utilizarse otros métodos análogos. La mezcla de conformidad a la presente invención puede producirse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica para combinar excipientes farmacéuticos y agentes activos El conocedor de la técnica apreciará que el agente modificador del pH, es decir el excipiente alcalinizante ó el excipiente acidificante son añadidos en cualquier etapa del proceso en donde está presente un suficiente entorno acuoso para poder tratar la sulfonilurea. En modalidades preferidas, la mezcla de gomas polísacaridas controladoras del ritmo es preparada mediante mezcla en seco de goma de xantano y goma de algarrobilla juntas a un diluyente inerte, por ejemplo dextrosa, en un granulador diagonal mezclador de alta velocidad hasta que los componentes quedan totalmente mezclados. Puede realizarse la aglomeración mediante cualquier técnica conocida para producir un producto aceptable. En técnicas de granulación en húmedo, se mezclan las cantidades deseadas de polisacáridos, por ejemplo goma de xantano, goma de algarrobilla y diluyente inerte, y luego se añade un agente humectante que puede ser una solución acuosa de pH modificado (alcalinizado ó acidificado) , que opcionalmente incluye glicol de poliétileno, glicerol, alcohol ó similares . De preferencia, el agente humectante es una cantidad deseable de una dispersión acusosa de un polímero hidrofóbico (por ejemplo Surelease®, una dispersión acuosa de etilocelulosa comercialmente disponible de Colorcon, Inc, West Point, Pennsylvania, EE.UU.) que se añade a la mezcla al rociar en tanto que se mezcla, y hasta que la mezcla es uniforme. El granulado resultante es secado, por ejemplo, en un secador de lecho fluido hasta obtener un contenido bajo en humedad, por ejemplo, menos del 10% LOD. Los granulos secos son luego molidos a través de un tamiz de pantalla fina (por ejemplo, entre aproximadamente 20 a aproximadamente 30 mesh) . En una modalidad preferida, la matriz controladora de ritmo es preparada al mezclar gomas polisacáridas capaces de entrelazarse una con la otra, junto con un diluyente inerte, un lubricante de tabletas y agua purificada. Alternativamente, los polvos pueden premezclarse en seco, y luego añadirse agua purificada. El granulado resultante es luego secado, es decir, en un secador de lecho fluidizado para producir un material controlador de ritmo. El material csntrolador de ritmo es luego mezclado con sulfonilurea solubilizada en un medio acuoso de pH modificado adecuado, incluyendo un agente solubilizante polar opcional, y opcionalmente mezclado con un lubricante de tableta. Desde luego, en tanto que la mezcla de polisacáridos es convenientemente pre-preparada, el conocedor de la técnica apreciará que la totalidad de la formulación ya estaba preparada en un proceso único, de lotes o continuo, sin pre-preparar.la mezcla de polisacáridos. La mezcla polisacárida controladora de ritmo producida como se describió anteriormente es luego licuada en seco, por ejemplo en una licuadora-V para lograr un polvo seco uniforme, y durante este lapso se añade una composición solubilizada incluyendo el agente activo, por ejemplo, la sulfonilurea, junto con un lubricante adecuado para tabletas, como fumarato de estearilo sódico (por ejemplo, PRUV®) mezclando adicionalmente para producir una mezcla uniforme para compresión en forma de dosis unitarias que pueden ser tabletas, grageas ó cápsulas. En una modalidad, se disuelve un solvente polar, como glicol de polietileno (PEG) en una solución de NaOH antes de añadir el fármaco. Se evalúan los ritmos de disolución de las tabletas preparadas de conformidad a lo anteriormente descrito, por ejemplo in vitro en 0.1N NaOH en un dispositivo de disolución de Tipo II U.S. P. a 50 RPM con 500 mi de medio de disolución. Además, el ritmo de disolución in vitro de la forma de dosis de conformidad a la presente invención fue determinado utilizando el método de biodisco (USP Tipo II) y un diseño de cambio de pH para el medio de disolución a 37°C producen una liberación del fármaco de no más del 15% tras dos horas, entre 20 y 60% tras 8 horas, y mayor a 65% tras 12 horas. Además, la formulación de conformidad a la presente invención suministra niveles en sangre terapéuticamente efectivos de glipizida durante un periodo de cuando menos 24 horas en un paciente. Los datos presentados en los siguientes ejemplos también confirman los ventajosos perfiles de disolución que permanecen sin cambio significativo aún después de tiempos de almacenaje de la tableta de hasta 6 meses, incluyendo almacenaje a temperaturas elevadas y humedad relativa ("RH") , es decir, condiciones aceleradas de almacenaje de 40°C-75%RH durante 3 meses, ó 25°C/60%RH durante 6 meses. Con el fin de ejemplificar los resultados logrados, utilizando las composiciones de liberación controlada de la presente invención, se proporcionan los siguientes ejemplos sin que se pretenda limitar el alcance de la presente invención a la presente discusión. Todas las partes y porcentajes son por peso, a menos que se indique de otro modo. EJEMPLOS 1-3 Los datos presentados por los siguientes ejemplos comparan las propiedades de disolución para las tabletas del glipizida preparadas con varias proporciones fármaco: goma, y con diversas cantidades de excipiente alcalinizante ó solvente polar. Generalmente, mientras mayor sea la proporción de fármaco contra goma, más lento es el ritmo de liberación durante un periodo de entre 1 a 12 horas. Por consiguiente, una proporción de fármaco contra goma de 1:15 proporcionó la duración más prolongada de liberación de glipizida en ausencia de un solvente polar, como un PEG sólido. Se prepara una matriz de control de ritmo al mezclar en seco 12% del peso de goma de xantano, 13% de goma de algarrobilla y 65% de dextrosa en una mezcladora diagonal granuladora de alta velocidad durante 3 minutos . Luego se rocía Surelease® en los demás ingredientes con una trituradora a alta velocidad durante 2 a 5 minutos . Se continúa la granulación durante 5 minutos adicionales . Los granulos son luego secados en un secador de lecho fluido para obtener un contenido de humedad menor a 10% (es decir, 4-7% LOD) . Se muelen los granulos secos utilizando una pantalla de 20 mesh para producir un material de matriz controladora de ritmo para utilizarse en los ejemplos 1 a 9. Tabla I Composición de mezcla polisacárida controladora de ritmo Compuesto %p/p 1- Goma de xantano 12 2- Goma de algarrobilla 18 3- Dextrosa 65 4- Surlease® 5 5- Agua Purificada* ^Eliminada durante el procesado En los ejemplos 1, 2 y 3, se mezclan en seco diversas cantidades de mezcla de matriz de liberación controlada en una mezcladora V con un agente activo durante 10 minutos. Se añade un lubricante de tabletas adecuado (por ejemplo Pruv®, fumarato de estearilo sódico), la mezcla resultante es mezclada durante otros 5 minutos . La mezcla final se comprime en tabletas. La composición por porcentajes de la presente fórmula es presentada en la Tabla II para los ejemplos 1, 2, y 3, donde se proporciona el efecto de la proporción fármaco: goma sobre el ritmo de liberación.

Cada una de las formulaciones de los Ejemplos 1,2 y 3 son evaluadas para liberación in vitro en 500 mL de solución de 0.1 N NaOH como medio de disolución en un dispositivo de disolución USP Tipo II a 50 rpm. Estos datos de disolución se presentan en la Tabla III a continuación.

Tabla III Dispositivo USP Tipo II; medio= 0.1 N NaOH; agitación: 50 rpm Tiempo (Hrs) # Ejemplo (% disuelto) #1 #2 #3 0 0 0 1 26.9 20.8 18.9 2 44.1 33.5 30.0 4 67.0 50.8 47.2 8 88.0 73.9 71.9 10 93.4 82.3 78.4 12 99.3 85.9 84.8 Se varió la proporción fármaco contra matriz en los ejemplos 1, 2 y 3 de 1:5 y hasta 1:15. De los datos es aparente que conforme se aumenta la cantidad de goma en la formulación, resulta una disminución en el % de disolución de fármaco. Sin embargo, no se apreció ninguna diferencia significativa para las formulaciones con la proporción de fármaco contra goma de entre 1:10 y 1:15. EJEMPLOS 4 Y 5 Se mezcla material de matriz de liberación controlada producida de conformidad al procedimiento utilizados ejemplos 1-3, con un fármaco seleccionado y pasado a través de una pantalla de 30 mesh y mezclado durante 5 minutos. Se añaden 43.7 mg de glicol de polietileno 3350 (ejemplo 4) ó 43.7 g de PVP (ejemplo 5) y la mezcla es mezclada durante 2 minutos. Luego se añade Pruv® y se mezcla durante 2 minutos (opcionalmente, pueden mezclarse el lubricante y el PEG antes de rociar la mezcla) . La mezcla resultante se comprime en tabletas para utilizarse en los ejemplos 4 y 5.

*Eliminada durante el procesamiento Las tabletas producidas de este modo para los ejemplos 4 y 5 son evaluadas para disolución y liberación in vitro en los siguientes medios de disolución: (a) agua desionizada con un pH de 9.00 (b) agua desionizada (c) agua desionizada a la que se añade NaOH al final del periodo de prueba. Las condiciones de disolución fueron: Dispositivo: USP Tipo III Volumen del medio de disolución 250 mi Agitación 15 cpm Los datos de disolución se presentan en la tabla V: Medio de disolución: A = Agua desionizada ("DI") a un pH de 9.0 B = Agua DI C = Agua DI añadiendo NaOH antes del análisis. Los datos confirman que ambas formulaciones (con los dos distintos vehículos solubles en agua) tienen perfiles comparables de disolución. Sin embargo, el porcentaje en el agua desionizada sola no permitió que la totalidad del fármaco se liberara de la matriz. EJEMPLO 6 Se disuelven 0.5 mg de NaOH en agua y se calienta a 55°C. Se disuelven 50 mg de PEG de la solución resultante de NaOH y luego se disuelven 5mg de glipizida en la solución. Luego se granulan 167.7 mg de matriz en una mezcladora de alta velocidad con la solución de fármaco/ NaOH/PEG. Los granulos son secados y mezclados, y a los que se incorporan 3.4 mg de Pruv® y se comprimen en una tableta.

*El m nado durante el procesam ento Cuando se realizan las pruebas de disolución de las tabletas así hechas, en agua desionizada ("DI") , sorprendentemente se descubrió que todo el fármaco fue liberado de la tableta con la matriz, como se presenta en la Tabla VII a continuación. Se utilizaron tanto un dispositivo USP Tipo II y el de disolución de biodisco (Tipo III) utilizando agua DI sola, agua DI ajustada aun pH de 7.5, y agua DI ajustada a un Ph de 9.00.

A= Agua DI a un pH de 7.5 B= Agua DI C= Agua DI a un pH de 9.00 Los datos confirman que esta formulación liberó esencialmente todo el fármaco durante el periodo de 12 horas aún en un medio de disolución de agua purificada ("P") . Este fue un hallazgo sorprendente que fue aún más estudiado a continuación. EJEMPLO 7 La fórmula para tabletas utilizada en el ejemplo 7 es presentada en la Tabla VIII. Estas tabletas son hechas de conformidad al proceso especificados en los ejemplos 1-3 Nótese que en este caso no hay un vehículo soluble en agua presente en la formulación. Se disuelven 0.5 mg NaOH en agua y se calientan a 55°C. Se añaden 5.0 mg de glipizida a la solución. Se añaden 133.3 mg de material de matriz y 25.0 mg de dextrosa a la solución, que luego se granula con una mezcladora de alta velocidad. Los granulos son sacados y mezclados, luego mezclados con Pruv® y comprimidos en una tableta. Tabla VIII (Fórmula del ejemplo 7) Componente Mg/Tableta Material de matriz 133.3 Glipizida 5.0 Dextrosa 25.0 Hidróxido de sodio 0.5 Pruv® 2.5 Agua* P. de la tableta 166.3 *Eliminada durante el procesaclo Las pruebas de disolución realizadas en tabletas producidas de este modo se realizaron en un dispositivo de biodisco (USP Tipo III) y se elevó el pH del medio de disolución de 1.5 a 7.5 respecto al tiempo con el fin de simular mejor el tracto Gl, como puede apreciarse en la tabla X. Los núcleos de tabletas fueron revestidos con etilocelulosa (3, 4,5%) ó con un polímero acrílico entérico (3-4%) . En la tabla X se presentan los datos de disolución para estas tabletas revestidas. *% de glipizida disuelta Las tabletas revestidas con etilocelulosa produjeron un perfil de liberación relativamente lento. Las tabletas con revestimiento entérico proporcionaron un retardo inicial antes de liberar el fármaco. EJEMPLO.8 Se disuelven 0.5mg de hidróxido de sodio en agua purificada a la que se añade la glipizida. La solución es mezclada hasta que todos los sólidos quedan disueltos . Se añaden 5mg de PEG 3350 a esta solución, y se disuelve. El material de matriz y la dextrosa son mezcladas en una mezcladora de alta velocidad y se añade el agente activo a la mezcladora de alta velocidad y se granula. La granulación se seca a un LOD de aproximadamente 5%, y los granulos son molidos utilizando un molino de Fitz. Se añaden 2.6 mg de fumarato de estearilo sódico, y la mezcla resultante se licúa en una licuadora P-K. La mezcla es comprimida para formar una tableta del peso deseado. Los núcleos de tableta pueden revestirse ópcionalmente, según se desee, en un recipiente revestidor adecuado (por ejemplo unidad de revestimiento Vector LDCS) . Las tabletas instantáneas son preparadas con un revestimiento entérico de 7% del peso. Tabla XI Ejemplo 8. Fórmula Componente Mg/tableta Material de matriz (tableta 1) 133.3 Glipizida 5 Dextrosa 25 PEG 3350 5 Hidróxido de sodio 0.5 Fumarato de estearilo sódico 2.6 Peso de la tableta) mg) 171.4 Los núcleos de tabletas son revestidas con una película de un polímero acrílico entérico, al 7% del peso. La disolución de estas tabletas con una capa entérica de 7% del peso en dispositivos USP Tipo III y USP Tipo II se presentan en la Tabla XII.

*Cambio del pH :1a hora PH 1.5; 2a a 24 horas pH 7.5 **Cambio de pH, 0-1 hr. pH 1.5; 1-2 hrs. Ph 3.5,3-6 hrs.pH .5, 5-12hrs pH 7.5.

Las tabletas así fabricadas son empacadas en botellas de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapones y sometidas a condiciones aceleradas de almacenaje de 40°C-75% de humedad relativa ("RH") durante 3 meses. Se analizan muestras a l, 2 y 3 meses. Las muestras también se almacenan a 25°C/60% RH durante 6 meses. Se analizan los datos relacionados con los ritmos de disolución para estas muestras de tableta almacenadas a temperatura ambiente como tabletas en lote, y se presentan los datos de estabilidad en la Tabla XIII, a continuación. Tabla XIII Datos de estabilidad acelerada y a TA (ejemplo 8) Tabletas de glipizida revestida Ensayo para % de glipizida disuelta. Tiempo Glipizida Método Tipo III, disolución, cambio (% etiqueta) de pH. 2hrs 8hrs 12hrs Como podrá apreciarse a partir de los datos de la Tabla XIII, los perfiles de disolución no presentan cambios significativos tras un almacenaje de 1, 2, 3, y 6 meses. Estos datos demuestran que las formulaciones de conformidad a la presente invención tiene perfil de estabilidad requeridos para productos farmacéuticos EJEMPLO 9 En la Tabla XIV, a continuación, se presenta la fórmula para una tableta de dosis de lOmg de glipizida. El procedimiento para la preparación de tabletas hecho de conformidad a la fórmula de la Tabla XIV es el mismo que se utilizó en el ejemplo 6. Los núcleos de las tabletas están revestidos con un revestimiento entérico acrílico, haciendo que la tableta gane un 4% en su peso.

En la tabla XVI se muestran las pruebas de disolución, que fueron realizadas utilizando un dispositivo de biodisco (USA Tipo III) donde el pH del medio de disolución se elevó de 1.5 a 7.5 a los intervalos de tiempo que se muestran en la Tabla XV.

TABLA XV Tiempo (hrs) PH 0-1 1.5 1-3 3-5 2-4 5.5 2-4 7.5 4-20 TABLA XVI DATOS DE DISOLUCIÓN PARA EL EJEMPLO 9 Tiempo (hrs) % de glipizida disuelta Tipo III, 15 cpm 0 0 2 0 4 1.8 8 31.1 12 68.6 20 92.1 EJEMPLOS 10-11 En el ejemplo 10 se realiza un bioestudio transversal y aleatorio de una dosis única en ayunas para comparar la biodisponibilidad de las tabletas del ejemplo 8 contra un producto comercialmente disponible con la misma dosis pero con un mecanismo de liberación distinto, que generalmente se receta como complemento una vez al día de una dieta controlada, para el control de la hiperglicemia y sintomatología asociada en pacientes con diabetes mellitus no dependiente de la insulina. Este estudio es realizado en 12 voluntarios normales, sanos y de sexo masculino. En el ejemplo 11 se realiza un bioestudio transversal aleatorio de dosis única con alimentos para comparar la biodisponibilidad de las tabletas del ejemplo 8 de la presente invención contra el mismo producto comercialmente disponible del ejemplo 10. Este estudio también se realiza en 12 voluntarios normales, sanos y de sexo masculino. Los resultados del bioestudio de los ejemplos 10 y 11 se presentan en la Tabla XVII, a continuación.

Todas las patentes, solicitudes de patentes y otras referencias antes mencionadas son incorporadas en su totalidad a la presente por referencia. Se pretende que el alcance de las reivindicaciones siguientes abarquen todos los cambios obvios en los detalles, materiales y disposiciones de partes en los que podría pensar el conocedor de la técnica.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosis de liberación controlada para administración oral que comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de glipizida o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta; y b) Una matriz de liberación controlada que comprende un agente gelificante, un agente reforzador de gel ionizable y un diluyente inerte; en donde la proporción de agente gelificante contra diluyente inerte es de entre 1:8 a aproximadamente 8:1; el agente gelificante comprende goma de xantano y goma de algarrobilla en una proporción de entre 3:1 a aproximadamente 1:3; donde el agente reforzador del gel ionizable aumenta la resistencia del gel de la matriz de liberación controlada; y la glipizida es suspendida ó disuelta en un agente humectante farmacéuticamente aceptable antes de incorporarlo a los ingredientes restantes de la matriz de liberación controlada.
2. 2. La dosis de liberación controlada de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral es efectiva para administración oral una vez al día.
3. 3. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en donde la matriz de liberación controlada comprende: goma de xantano; goma de algarrobilla y dextrosa.
4. 4. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 3, en .donde la matriz de liberación controlada comprende: 12.0% del peso de goma de xantano, 18% del peso de goma de algarrobilla y 65% del peso de dextrosa.
5. 5. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 4, en donde la matriz de liberación controlada adicionalmente comprende etilocelulosa.
6. 6. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 5, en donde la etilocelulosa está presente en una cantidad de 5% del peso.
7. 7. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en donde el diluyente inerte es seleccionado del grupo consistente de un monosacárido, un disacárido, un alcohol polidihídrico, celulosa microcristalina almidón y mezclas de estos.
8. 8. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 7, en donde el diluyente inerte es seleccionado del grupo consistente de sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, xilitol, sorbitol almidón y mezclas de estos. 9. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 8, en donde el diluyente inerte es dextrosa. 10. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en donde la matriz de liberación controlada es granulada en húmedo con una solución acuosa que comprende un excipiente alcalinizante presente en una cantidad efectiva para proporcionar un pH que varía de entre aproximadamente 7.0 a aproximadamente 9.0. 11. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 10, en donde la sulfonilurea es solubilizada en la solución alcalinizada. 12. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 11, en donde el excipiente alcalinizante es seleccionado del grupo consistente de un lcali metálico monovalente y un álcali metálico bivalente. 13. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 12, en donde el agente alcalinizante es seleccionado del grupo consistente en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, amoniaco, fosfato de sodio terciario, dietanolamina, etilenodiamina, N- metiloglucamina, ó L- lisina y mezclas de estos. 14. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 12, en donde el agente alcalinizante está presente en una cantidad que varía de entre 0.001% a aproximadamente 10% del peso de la formulación. 15. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la forma de una dosis unitaria seleccionada del grupo consistente de una tableta, una gragea y una cápsula soluble que comprende una pluralidad de partículas . 16. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 15, en donde la forma de dosis unitaria es además revestida con un revestimiento hidrofóbico de liberación sostenida que comprende un polímero hidrofóbico farmacéuticamente aceptable. 17. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 16, en donde el revestimiento hidrofóbico es seleccionado del grupo consistente en etilocelulosa, polímeros acrílicos, polímeros metacrílicos, en una cantidad que varía de entre 1 a 30% del peso del total de la forma de dosis unitaria. 18. Un método para fabricar una forma de dosis oral de liberación controlada adecuada para administración una vez al día de una glipizida ó sal de ésta, y que comprende los pasos de: a) granular una matriz de liberación controlada con un medio acuoso alcalinizado mediante un agente alcalinizante farmacéuticamente aceptable, presente en una cantidad efectiva para proporcionar un pH que varía de cuando menos 7.0 a aproximadamente 9.0 para producir granulación; b) suspender, disolver ó mezclar un compuesto de sulfonilurea en un agente humectante farmacéuticamente aceptable para formar una composición de agente activo; mezclar un lubricante de tableta adecuado, la composición del agente activo y la granulación en una granulación lubricada; y d) Comprimir la granulación lubricada en una forma de dosis oral; donde la sulfonilurea es seleccionado del grupo consistente en tolbutamida, cloropropamida, tolazamida, acetohexamida, gliburida, glibornurida, glisoxepida, glipizida y glicazida. 19. Un método para tratar la diabetes tipo II que comprende administrar una forma de dosis oral de liberación controlada sólida cuando menos una vez al día, que comprende: a) una cantidad efectiva de glipizada alcanilizada ó sal de ésta, b)una matriz de liberación controlada que fue granulada con un medio acuoso hecho alcalino mediante una agente alcalinizante farmacéuticamente aceptable, presente en una cantidad efectiva para proporcionar un pH que varía de cuando menos 7.0 a aproximadamente
9. 9.0, en donde la forma de dosis oral de liberación controlada proporciona una liberación sostenida de glipizida durante un periodo de 24 horas.