MXPA00000397A - Levobupivacaina y su uso - Google Patents

Abstract

La levobupivacaína es particularmente adecuada puede utilizarse para anestesiar un paciente humano antes de cirugía que no requiere de hospitalización por más de 12 horas después de la perdida del bloqueo motor. Debido a sus características benéficas de bloqueo motor/bloqueo sensorial, la levobupivacaina puede ser utilizada como cirugía de"cuidado de día".

Description

EVOBÜPIVACAINA Y SU USO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un nuevo uso terapéutico para levobupivacaina o (£3) -1-butil-N- (2, 6-dimetilfenil) -2-piperidincarboxamida . La bupivacaina racémica es un anestésico local de larga acción, efectivo, y puede ser dado como un epidural . Sin embargo, la bupivacaina racémica es cardiotóxica, teniendo efectos electrofisiológicos depresivos y mecánicos en el corazón. Por lo tanto, debe ser utilizada con precaución en pacientes que tienen afecciones cardiacas, y el uso de altas dosis y altas concentraciones está contraindicado . En particular, la bupivacaina ha producido muerte en un número de pacientes, incluyendo mujeres en embarazo y cuando se utiliza en la técnica de bloqueo de Bier. Aunque la incidencia de muerte ha sido relativamente pequeña, la preocupación ha sido suficiente para detener el uso de 0.75% de bupivacaina para obstetricia y prescribir la bupivacaina para utilizarse en bloqueo de Bier. Además, debido a su modo de acción, directamente sobre el sistema nervioso, a dosis más altas, la bupivacaina se sabe que tiene efectos secundarios en el sistema nervioso central, indeseables, los cuales, principalmente, están relacionados con su actividad anestésica. En -realidad, la ocurrencia de efectos secundarios en el sistema nervioso central es uno de los factores principales que limitan el uso de este fármaco en la práctica clínica normal empleando técnicas tales como infiltración local, bloqueo de nervios, bloqueo de campos, bloqueos epidorales y espinales. Se ha sugerido que la levobupivacaina es menos cardiotóxica que la dextrobupivacaina y bupivacaina racémica. Ver, por ejemplo, Vanhoutte et al , Br . J. Pharmacol. 103: 1275-1281 (1991), y Denson et al , Regional Anaesthesia 17:311-316 (1992) . Sin embargo, estos reportes se basan en el trabajo in vl tro, y no pueden ser necesariamente extrapolados a cualquier mamífero, y ciertamente no a seres humanos . La utilidad efectiva de levobupivacaina en el hombre, in vivo, se ve evidenciada por primera vez en WO-A-9510276, WO-A-9510277 y Gristwood et al , Exp. Opin. Invest. Drugs 3 (11) : 1209-12 (1994). Los últimos documentos indican la utilidad potencial de levobupivacaina en obstetricia, en parte por lo menos debido a los efectos secundarios reducidos sobre el sistema nervioso central. Gristwood et. al . , también describen que la bupivacaina tiene una "relación benéfica de bloqueo sensorial a motor. Esta relación es particularmente importante para uso obstétrico ya que ofrece un bloqueo sensorial apropiado y aún permite que las mujeres participen conscientemente en el alumbramiento". Gristwood et. al . , después reportaron experimentos que comparan bupivacaina y levobupivacaina, y concluyeron que un "análisis preliminar de los -datos sugiere que en términos de bloqueo sensorial, la levobupivacaina tiene eficacia comparable con bupivacaína, con la duración del bloqueo sensorial para 0.25% de levobupivacaina siendo similar a aquel visto con 0.25% de bupivacaina". En muchos casos de cirugía, existen razones tanto económicas como prácticas del porqué el cuidado en el hospital debe ser relativamente corto. En el pasado, aún para cirugía menor el paciente pudo haber quedado en ayunas, dándole un anestésico completo antes de la cirugía, y subsecuentemente se le permite recuperar, implicando el cuidado en el hospital, es decir, durante una semana. Ahora se puede ver que el mismo procedimiento quirúrgico puede ser realizado con condescendencia del paciente, por ejemplo, una derivación coronaria puede ser conducida bajo anestesia local con descarga solamente después de 24 horas. Esto significa que las incisiones son generalmente más pequeñas, pueden estar disponibles más rápidamente camas de hospital, se reduce la tensión del paciente y se puede reducir la morbidez post-operatoria, y la probabilidad de una buena recuperación después de la operación se ve mejorada. Tal cirugía de "pacientes", "cuidado del dia" o "ambulatorias" requiere el uso de un anestésico que tenga una buena relación de bloqueo sensorial a motor.

La WO-A-9500148 describe que las sales de ropivacaina proporcionan bloqueo sensorial y "bloqueo motor mínimo". Se sugiere que este efecto es deseable, ya que el bloqueo motor reducido (comparado con bupivacaina) permite que el paciente se mueva, a decir, mueva las piernas casi inmediatamente después de la operación. Ya que previamente se ha mostrado que el uso de levobupivacaina puede tener ventaja sobre bupivacaina en ciertas áreas, la evidencia disponible sugiere que no existe ninguna razón para preferirla en cirugía ambulatoria en general. Esta invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que la relación de bloqueo sensorial a motor (en términos de duración) se ve mejorada con respecto a bupivacaína, haciéndola asi un agente de selección para la cirugía ambulatoria. En particular, aunque la profundidad del bloqueo es suficiente para realizar con seguridad la cirugía, la duración del bloqueo motor es relativamente corta. Esto significa que el paciente rápidamente es capaz de mover las extremidades, después de la cirugía. La condescendencia y la comodidad del paciente se ven mejoradas. Existen varias modalidades de cirugía ambulatoria, en la cual la levobupivacaina es convenientemente utilizada, de acuerdo con esta invención (pero la cual puede excluir usos reconocidos, por ejemplo, en mujeres embarazadas) . Estas incluyen cirugía ortopédica, procedimientos vasculares en extremidades, cirugía plástica, tratamiento de quemaduras, cirugía maxilo facial, cirugía abdominal u otra cirugía general, tonsilectomía, apendectomía, histerectomía, reparación de hernias, cirugía oftálmica y cirugía de emergencia, en donde puede existir un tiempo insuficiente para que se dé un anestésico completo y éste tenga efecto. Por ejemplo, en cirugía ortopédica, especialmente de las extremidades inferiores, el uso de levobupivacaína proporciona una fácil liberación del bloqueo del músculo. Una ventaja" adicional es que se puede reducir los escalofríos y la caquexia indeseable. Estos procedimientos se caracterizan por el deseo o la necesidad de condescendencia, y/o por la habilidad de tratar y descargar al paciente eficiente y rápidamente. En particular, se caracterizan por la espera de que no se requerirá la hospitalización por más de , 6, 8, 10 ó 12 horas después de la perdida del bloqueo de motor. Por consiguiente, la operación puede ser conducida, y el paciente descargado, en un dia. En el método de la presente invención, la levobupivacaina puede ser provista como un bolo o en solución para infusión o inyección en el espacio epidural o espinal, o para administrarse a través de cualquiera de los medios convencionales para obtener un bloqueo de nervios o campos . Además de los bloqueos anestésicos convencionalmente provistos por el race ato, la levobupivacaina también puede ser útil para proporcionar bloqueos en áreas del cuerpo en donde el riesgo de exposición sistémica al fármaco y, por lo tanto, los efectos secundarios al sistema nervioso central, es particularmente alta. Los ejemplos incluyen heridas abiertas y áreas vasculares, por ejemplo utilizando bloqueos intercostales para los últimos. Para cirugía de extremidades superiores por lo menos puede ser apropiada una infusión en el cuerpo cerca de la bese de la extremidad. También se puede utilizar un bloqueo regional o de plexo. La administración de levobupivacaína puede ser continua o una administración de bolo. Esto puede realizarse utilizando un aparato convencional, por ejemplo, incluyendo medios para que el paciente induzca la infusión según sea necesario. Se puede utilizar una bomba ambulatoria, como puede ser una administración epidural ambulatoria. La dosis diaria administrada al paciente puede estar en la dosis relativamente baja conocida para la administración de bupivacaína racémica pero, debido a los efectos secundarios reducidos del sistema nervioso central de la levobupivacaína, puede ser más alta que la dosis convencional para el fármaco racémico. Por ejemplo, el paciente puede recibir una dosis diaria de levobupivacaína de hasta 100, 150 ó 200 mg .

La concentración de levobupivacaína que será dada puede ser aquella convencionalmente utilizada para el fármaco racémico. También puede ser más alta que ésta, por ejemplo, al menos de 0.75% p/v y puede ser de hasta 2% p/v. Sin embargo, parece que el efecto que es buscado de acuerdo con esta invención, es decir, una alta relación de duración de bloqueo sensorial: bloqueo motor puede ser visto especialmente a baja concentraciones es decir, para cirugía de tipo al cual esta invención es particularmente aplicable. De esta manera, se puede preferir utilizar no más de 0.5% p/v/ por ejemplo, 0.25% p/v de levobupivacaína. Esta concentración puede proporcionar menos bloqueo motor que una concentración más alta, o la misma concentración de racemato, cuando se administra epiduralmente, por ejemplo, para cirugía de extremidad inferior. Sin embargo, la concentración más alta puede incrementar el bloqueo sensorial. La solución típicamente puede ser colocada en dosis unitarias de 1 a 15 mi, y de preferencia alrededor de 10 mi. Sin embargo, las dosis unitarias pueden ser más altas, por ejemplo, de hasta 40 mi, o mayores. Las dosis unitarias pueden estar en la forma de ampolletas, las cuales pueden hacerse de cualquier material adecuado, por ejemplo, vidrio o un material plástico apropiadamente impermeable. La dosis unitaria que comprende al menos 75 mg, pero de preferencia menos de 200 mg, de levobupivacaína puede ser administrada, y muy preferiblemente la dosis unitaria esta en la escala de 80 a 150 mg . Un objeto preferido de la invención es lograr un bloqueo sensorial durante 1 a 8 horas, y un bloqueo motor para 25 ó 50% menos, por ejemplo, 0.5 a 4 horas, dependiendo del tipo de procedimientos quirúrgicos. Esto puede realizarse siguiendo una administración individual o continua. La levobupivacaina utilizada en la presente invención de preferencia está sustancialmente libre de dextrobupivacaína, y muy preferiblemente es de por lo menos 90%, y de preferencia al menos 99%, de exceso enantiomérico con respecto a dextrobupivacaína. A través de ésta especificación, la referencia a bupivacaína y sus enantió eros incluye sus sales farmacéuticamente aceptables. Si es apropiado, la levobupivacaína puede ser administrada junto con otros agentes tales como pentanilo; ver PCT/GB98/00658. El siguiente estudio 1 proporciona la evidencia inicial, sobre la cual se basa la invención. Estudio 1 Se estudiaron en una forma aleatoria, de doble ciego 56 pacientes ASA I-III teniendo una cirugía mayor abdominal electiva. Se inició la anestesia epidural con 20 mi (3 mi de dosis de "Prueba" conteniendo 15 µg de epinefrina, seguido por 17 mi de solución plena), 0.75% de levobupivacaína o 0.75% de bupivacaína racémica en 5 minutos a través de una aguja Tuohy de calibre 18 en el interespacio L2-3 o L3-4. La anestesia sensorial en el pinchazo se probó al final de la inyección, y 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 minutos y cada 30 minutos después, hasta completar la resolución del bloqueo. El bloqueo motor de las extremidades inferiores (escala de Bromage modificada) se analizó a 0, 10, 20 y 30 minutos, y cada 30 minutos después. El inicio y la parte adecuada de la relajación muscular abdominal se midieron utilizando la prueba de músculo abdominal recto (RAM) y a través de clasificación por parte del cirujano y del anestesiólogo. Se proporcionaron propofol ± N20 para la sedación/anestesia general ligera, según se desea. Se excluyeron relajantes musculares, opiatos, y anestésicos volátiles . El procedimiento quirúrgico en plano se completo exitosamente en 53 pacientes con la inyección epidural de 20 mi inicial; los 3 pacientes restantes (1 levobupivacaína y 2 bupivacaína) requirieron de una dosis de refuerzo (7 mi) de anestésico local durante la cirugía. El inicio y la regresión del bloqueo sensorial a la dermatoma TÍO, y la duración sensorial total fueron equivalentes entre los grupos (p=0.78 y p=0.22, respectivamente) . La duración sensorial total, fue mayor con levobupivacaína (*p=0.022). El inicio del bloqueo motor del abdomen (RAM texto > 3) fue más rápido que en las extremidades inferiores . El grado del bloqueo motor (escala Bromage > 2), fue igual entre los grupos, y se clasificó como "bueno" o "excelente" en 91% de los pacientes. La duración del bloqueo motor no fue significativamente diferente entre los grupos (p=0.31). Una observación importante fue que la duración del bloqueo sensorial fue significativamente más larga para levobupivacaina que para bupivacaína. En segundo lugar, aunque el grado de bloqueo fue similar para ambos fármacos, la tendencia fue mejor hacia condiciones de bloqueo durante la cirugía y la recuperación más rápida (menos bloqueo motor) después de la cirugía, de acuerdo tanto con los cirujanos como con los anestesiólogos . Ya que es la habilidad del paciente para sentarse o deambular tempranamente que es importante esto después de la cirugía y es relevante que la levobupivacaina proporcionó un desplazamiento más rápido del bloqueo motor. El paciente de esta manera puede deambular más rápidamente, pero tiene dolor durante más tiempo. Después de la indicación provista por el estudio 1, se observaron efectos similares cuando se administraron soluciones al 0.5% de cada fármaco. El siguiente estudio entonces se condujo por el profesor M. Takasaki et al , de Miyazaki Medical College, Japan .

Estudio 2 Este estudio se condujo en ratas Sprague-Dawley con un peso de 250-390 g. Las ratas fueron individualmente alojadas en un ambiente de temperatura y humedad controladas con un ciclo de luz-obscuridad de 12 horas, con libre acceso a agua y alimento. Para la caterización epidural, las ratas fueron anestesiadas a través de la administración intraperitoneal de sodio de pentobarbital (50 mg/kg) (Nembutal sodio) . La piel de la parte trasera se rasuró, y se aplicó yoduro de povidona al 10%. Para flexionar la parte torácica inferior y la vértebra lumbar, se colocó hule de espuma bajo el abdomen del animal durante la cirugía. Se hizo una incisión en la piel en la línea media del proceso espinoso de la vértebra T12 y L2. La fascia se abrió, y se apartaron los músculos superficiales. Después de perforar el ligamento entre las vértebras T13 y Ll, 20 mm de la longitud de un catéter PE-10 (ID 0.28 mm, OD 0.61 mm) se introdujo moderadamente en el espacio epidural. Una gota de pegamento quirúrgico (a-cianoacrilato) se colocó sobre el sitio de entrada del catéter. Se proporcionó otro sitio de catéter subcutáneo, en la lesión del cuello. Se inyectaron intramuscularmente potasio de bencilpenicilina (0.3U) y pentazocina (O.lmg), y la lesión de la piel se cerro .

Cada animal fue evaluado para asegurar respuestas normales del paso, motor y sensoriales, y las ratas fueron excluidas de este experimento cuando exhibieron cualquier déficit neurológico, infección u otro problema de salud después de la cirugía (n=2) . Después de la cirugía, las ratas se dejaron recuperar durante 4 días antes de la experimentación. La ubicación del extremo distante del catéter se confirmo al final del experimento a través de inyección de azul de metileno, y la disección después de la anestesia siguiendo la administración intraperitoneal de sodio de pentobarbital . Los datos obtenidos de los animales en donde el colorante fallo para teñir el espacio epidural lumbar o en donde la espina dorsal fue dañada obviamente, fueron excluidos de los análisis de datos (n=20) . Se realizo la prueba de golpe de cola (TF)para medir la respuesta al estímulo somático. El tiempo entre el inicio del estimulo y el retiro de la cola de la fuente de calor enfocada en la cola de aproximadamente 5 cm a partir de la punta se definió como la duración de la respuesta. Al dispositivo (Ugo Basile, Comerio-Varese, Italy) se le dio una duración de línea de base promedio de aproximadamente 5 segundos. Una duración de corte se estableció en 12 segundos, para evitar el daño del tejido. La nocicepción mecánica en las patas traseras se definió por la duración de la respuesta de retiro a la aplicación de la aguja dental (30 G) a la pata trasera. Se midió una duración de línea de base promedio a aproximadamente 0.3 segundos, y una duración de corte se fijó a 2 segundos. El bloqueo motor se definió como la habilidad del animal para caminar en un piso suave en donde el animal puede encontrar dificultad para caminar con toda la energía muscular. El inicio y la duración del bloqueo motor se definieron en el momento a partir de la terminación de la inyección del anestésico local al momento cuando el animal ya no pudo caminar con sus extremidades traseras. La duración del bloqueo motor se definió como el tiempo a partir del inicio hasta que el animal volvió a tener la habilidad de caminar con sus extremidades traseras . Todos los animales fueron probados solamente con una de las dosis y un o de los fármacos. S (-) -bupivacaína HCl (levobupivacaína) , HCl de bupivacaína racémica y HCl de ropivacaína se disolvieron en agua destilada (pH 5.1-5.5) . Después de obtener los valores de línea de base, uno de los fármacos fue administrado a concentraciones de 0.25% (2.5 mg/mL) , 0.5% (5 mg/mL) y 0.75% (7.5mg/mL) . La administración del fármaco se realizó en una forma ciega, aleatoria. La evaluación del bloqueo sensorial y motor y el análisis estadístico de los datos también se realizaron en una forma ciega. Todos los fármacos fueron inyectados a un volumen de 100 µL administrados manualmente durante 2 minutos, seguido por un lavado de 20 µL de solución salina normal. Después de la inyección epidural, se analizaron la duración TF y la duración de retiro de la. sujeción de la piel a la extremidad trasera cada 5 minutos hasta que el animal falló al responder en dos ocasiones consecutivas. Para determinar el efecto de inyecciones epidurales sobre la función sensorial, los datos fueron convertidos al efecto máximo posible (MPE) : %MPE= valor de post-fár aco-valor de linea de base) / (valor de corte-valor de linea de base) x 100%. El área bajo la curva de tiempo-efecto (AUC) se calculó acumulando el % MPE medido a intervalos fijos utilizando el método de integración trapezoidal. El % MPE y AUC están presentados como ± SEM medio. Los cambios en el % MPE y las diferencias tanto en AUC como la duración del motor se compararon utilizando un análisis de una dirección de variación, seguido por la prueba de post hoc test Scheffe. Dentro de cada grupo, los resultados de medidas repetidas fueron analizados a través de análisis de evaluación de medidas repetidas, seguido por una prueba t en par. Una diferencia de p <0.05 se consideró estadísticamente importante. La Figura 1 es un diagrama del AUC (área bajo la curva) en la prueba de golpe de cola después de la administración epidural de bupivacaína (B) , levobupivacaína (L) y ropivacaina (R) , cada uno a 0.25%, 0.5% y 0.75%; n=6-10 para cada grupo. La Figura 2 es un diagrama del AUC en la nocicepción mecánica en la extremidad trasera para bupivacaína, levobupivacaína y ropivacaína, cada una a 0.25%, 0.5% y 0.75%; n=6-10 para cada grupo. Los AUCs se calcularon a partir de las curvas de tiempo-efecto de cada rata durante 60 minutos (0.25% y 0.5% grupo) o durante 75 minutos (0.75%) después de la inyección de fármacos. La Figura 3 es un diagrama que muestra el tiempo (T; minuto) de duración del bloqueo motor, después de la inyección epidural de bupivacaína, levobupivacaína y ropivacaína, cada uno a 0.25%, 0.5% y 0.75%; n=6-10 para cada grupo. Estos resultados muestran que la duración del bloqueo motor es sorprendentemente baja, especialmente para concentraciones bajas de levobupivacaína.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES 1. Un uso de levobupivacaína, para la fabricación de medicamento para utilizarse en la anestesia de un paciente humano antes de la cirugía que no requiere de hospitalización por más de 12 horas después de la pérdida del bloqueo motor.
2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cirugía se selecciona de cirugía ortopédica, procedimientos vasculares en extremidades, cirugía plástica, tratamiento de quemaduras, cirugía abdominal, tonsilectomía, apendectomía, preparación de hernias, y cirugía de emergencia.
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, o reivindicación 2, caracterizado porque la levobupivacaína esta presente en por lo menos 90% de exceso enantiomérico con respecto a dextrobupivacaína.
4. 4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la hospitalización después de la pérdida del bloqueo motor es no más de 8 horas.
5. 5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el bloque sensorial del motor se logran durante 10 minutos a 4 horas, y el bloqueo sensorial sin el bloqueo motor se logra durante todo o por lo menos la mayor parte del periodo restante de hospitalización.
6. 6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el anestésico se administra como solución conteniendo no más de 0.5% de levobupivacaína.