MXPA00000100A - Nueva formulacion - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Una composición farmacéutica que comprende un análogo de nucleótido para secado por congelado.

Description

NUEVA FORMULACIÓN Campo de la Invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica apropiada para secado por congelado y un proceso para la preparación de la composición.

Antecedentes de la Invención El secado por congelado es un proceso bien conocido usado para preparar composiciones estables para- el almacenamiento de compuestos farmacéuticos, que de esta manera sufren de la degradación cuando se almacenan en presencia de agua, por ejemplo, debido a la desproporción e/o hidrólisis. Ejemplos de tales compuestos farmacéuticos incluyen nucleótidos. El problema es que el secado por congelado no elimina toda el agua de una composición que contiene tal compuesto farmacéutico. El agua que permanece después del secado por congelado podría desestabilizar la composición durante el almacenamiento .

Por lo tanto, existe una necesidad para composiciones de compuestos farmacéuticos tal como nucleótidos que REF.: 323 6 cuando se secan por congelado son estables a almacenamiento a largo período.

Breve Descripción de la Invención De acuerdo a la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un análogo de nucleótido y uno o más aditivos de formación vitrea.

El nucleótido es un compuesto que comprende una base de purina o pirimidina enlazado a un pento-azúcar, en donde uno o más de los grupos hidroxi del pento-azúcar se fosforila mediante un mono o polifosfato. Un análogo de nucleótido para el uso en la invención, es en general un compuesto en el que se modifica uno o más de los tres radicales en los que está comprendido un nucleótido, por ejemplo, mediante el enlazamiento de uno o más sustituyentes y/o por reemplazamiento de uno o más átomos estructurales.

El nucleótido usado en esta invención, es preferentemente un compuesto descrito en la W094/18216 el cual es un compuesto de la fórmula (I) : en donde R1 y R- representan independientemente hidrógeno o halógeno, R5 y R4 representan independientemente fenilo, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OR5, alquiltio C^6, NR6R7, fenilo, C00RB y halógeno, R , R , R , R representan independientemente hidrogeno o alquilo C,_6, y X representa un radical ácido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en las formas t aut oméricas , enant ioméricas y diastereoméricas , todas las cuales se incluyen dentro del alcance de la invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales de metales alcalinos, es decir, sales de sodio y potasio; sales de metales alcalino férreos, es decir, sales de calcio y magnesio; sales de elementos del Grupo III, es decir, sales de aluminio; y sales de amonio. Sales con bases orgánicas apropiadas, por ejemplo, sales con hidroxilamina; alquilaminas inferiores, es decir, metilamina o etilamina; con alquilaminas inferiores sustituidas, es decir, alquilaminas hidroxisustituidas ; o con compuestos heterocícucos de nitrógeno monocíclico, es decir, piperidina o morfolina; y sales con aminoácidos, es decir, con arginina, lisina etc, o derivado N-alquilo del mismo; o con una aminoazúcar, es decir, N-metil-D-glucamina o glucosamina. Se prefieren las sales no-tóxicas fisiológicamente aceptables, aunque también se usan otras sales, es decir, . en el aislamiento o purificación del producto.

Los grupos alquilo en las definiciones de los compuestos de formula (I) incluyen grupos alquilo, saturados o insaturados, ramificados o cíclicos.

Los halógenos en los que R1 y R2 podrían representar incluyen F, Cl, Br y I . Preferentemente R1 y R2 son los mismos y más preferentemente representan cloro.

Preferentemente R3 y R4 representan alquilo C1_6 opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de OR5, alquiltio C1_6, NR6R7, fenilo, COOR8 y halógeno. Los halógenos con los cuales R3 y R4 podrían sustituirse incluyen F, Cl, Br, y I, y especialmente flúor.

Se prefieren particularmente los compuestos en los cuales R3 representa alquiltio Ca_6. Los grupos alquilo particulares de R3 que podrían representar incluyen etilo, propilo y butilo, y especialmente etilo. Los grupos alquilo sustituidos particulares de R3 que podrían representar incluyen 2- (metiltio) etilo .

Preferentemente R4 representa alquilo Cx_6 opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo, tres átomos de halógeno. Los grupos particulares de R4 que podrían representar incluyen propilo y 3,3,3-trifluoropropilo .

Los radicales ácidos en los cuales X podría representar incluyen ácidos de Bronsted-Lo ry, es decir, radicales que actúan como donadores de protones. El radical ácido podría ser mono o poli ácido. Los radicales ácidos específicos que podrían mencionarse incluyen -P(0) (OH)2, -SO3H y -C02H. Preferentemente X representa -P(0) (0H)2.

En una modalidad particularmente preferida de la invención, el análogo nucleótido es un compuesto de la fórmula ( la) : (que es el ácido N- [2-metiltio ) etil ] -2- [ ( 3 , 3 , 3-trifluoropropil ) tio] -5 ' -adenílico, monoanhídrido con ácido diclorometilenbisfosfónico ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente la sal de tetrasodio.

Los compuestos de la fórmula (I) podrían prepararse usando los métodos descritos en la WO 94/18216.

Los compuestos de la fórmula (I) son útiles debido a que exhiben actividad farmacológica en mamíferos y actúan como antagonistas del receptor P2T. Por lo tanto, las composiciones de la invención son útiles en terapia, especialmente terapia adjuntiva, particularmente se indican para uso como: inhibidores de la activación agregación y desgranulación de plaquetas, promotores de la desagregación plaquetaria, agentes anti-trombóticos o en el tratamiento o profilaxis de angina inestable, angioplastia coronaria (PTCA), infarto del miocardio, peritrombólisis , complicaciones trombóticas arteriales primarias de ateroesclerosis tal como ataque trombótico o embólico, ataques isquémicos transientes, enfermedad vascular periférica, infarto del miocardio con o sin trombólisis, complicaciones arteriales debido a intervenciones en enfermedad ateroesclerótica tal como angioplastia, endarterectomía, colocación de células madre, coronaria y otras cirugías de injerto vasculares, complicaciones trombóticas o daño quirúrgico o mecánico tal como recuperación de tejido después de trauma accidental o quirúrgico, cirugía reconstructiva incluyendo piel y músculos lisos, condiciones con un componente de consumo trombótico/plaquetario difuso tal como coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopática trombótica, síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, síndrome anti-fosfolípido, trombocitopenia inducida por heparina y pre-eclampsia/eclampsia o trombosis venosa tal como trombosis venosa profunda, enfermedad veno-oclusiva, condiciones hematológicas tal como enfermedad mieloproliferativa, que incluye trombocitemia, enfermedad de células falciformes; o en la prevención de activación plaquetaria inducida mecánicamente in vi vo, tal como desviación (bypass) cardio-pulmonar y oxigenación de la membrana extracorporeal (prevención de microtromboembolismo) , activación plaquetaria inducida mecánicamente in vi tro, tal como el uso en la preservación de productos sanguíneos, es decir, concentrados de plaquetas e oclusión de canal vascular tal como en diálisis y plasmaféresis renal, trombosis secundaria por daño/inflamación vascular tal como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino y rechazo de injerto de órganos, condiciones tal como migraña, fenómeno de Raynaud, condiciones en las cuales las plaquetas pueden contribuir a resaltar el proceso de la enfermedad inflamatoria en la pared vascular tal como formación/progresión de la placa ateromatosa, estenosis/restenosis y en otras condiciones inflamatorias tal como asma, en las cuales las plaquetas y los factores derivados de plaquetas están implicados en el proceso de la enfermedad inmunológica .

De acuerdo a la invención, se proporciona además el uso de una composición de acuerdo a la invención para el tratamiento de los padecimientos mencionados anteriormente. En particular las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de síndromes coronarios agudos, infarto del miocardio, ataque trombótico, ataques isquémicos transientes, enfermedad vascular periférica y angina, especialmente angina inestable. La invención también proporciona un método para el tratamiento de los padecimientos mencionados anteriormente que comprenden la administración a un paciente que sufre de tal padecimiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo a la invención.

Un agente de modificación de formación vitrea apropiado para el uso en la presente invención es en general, un agente que tiene una temperatura de transición vitreo de por encima de la temperatura ambiente, más especialmente por encima de aproximadamente 50'C en el estado seco. Esto es con el propósito de que el almacenamiento bajo condiciones ambientales la composición secada sea en la forma vitrea. Ejemplos de los agentes de modificación apropiados incluyen azúcares (por ejemplo sacarosa, trehalosa, lactosa o sorbitol) o polímeros (tal como dextrano o polivinilpirrolidona (PVP)). Los ejemplos particularmente preferidos de los agentes de modificación apropiados incluyen sacarosa. La cantidad del agente de modificación presente en la composición de acuerdo a la invención debería ser suficiente para estabilizar la composición.

La invención además proporciona una composición farmacéutica en la forma secada por congelado, secada por atomizado o secada a vacío y en la forma reconstituida.

De acuerdo a la invención se proporciona además un proceso para la preparación de una composición de acuerdo a la invención que comprende mezclar los ingredientes de la composición, y ya sea congelarlos y secar la mezcla congelada o atomizarlos (por ejemplo en aire caliente).

La ventaja de la composición de la invención es que es más estable al almacenamiento a largo período conforme se demuestra por el Ejemplo.

El contenido de agua de la formulación secada es preferentemente menor de 5% en peso, más preferentemente menor de 3% en peso.

La composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención comprende opcionalmente adicionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un agente de quelación o separación, un agente antioxidante, un agente de ajuste de la tonicidad, un agente modificador de pH y/o un agente amortiguador, por ejemplo uno o más de los descritos en "Revie of Excipients and pH's for Parenteral Products used in the United States" Yu-Chang John Wang and R.R. Kowal, J Parenteral D.rug Association, 3±, 452-462 (1980) .

El proceso para preparar la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención podría llevarse a cabo usando cualquier técnica de secado por congelado, secado a vacío o secado por atomizado comúnmente usada dentro del área farmacéutica.

Un proceso preferido de acuerdo a la invención es un proceso de secado por congelado de ampolleta. Tal proceso comprende llenar ampolletas esterilizadas con una solución filtrada esterilizada de la composición de acuerdo a la invención. Un tapón de secado por congelado esterilizado se introduce parcialmente en la ampolleta que se congela, es decir, a una temperatura de -30 a -50 °C y posteriormente se seca a vacío en el estado congelado. Después de secar, el tapón se introduce completamente antes de remover la ampolleta de la unidad de liofilización .

Debido al uso, pero antes de la administración, las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención, en general se reconstituyen en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de diluyentes farmacéuticamente aceptables para inyección o infusión incluyen agua, solución salina (es decir una solución de cloruro de sodio al 0.9% p/v para inyección) y dextrosa (una solución de dextrosa al 5% p/v para infusión) . Preferentemente se usa agua como el diluyente.

La solución de la composición farmacéutica de acuerdo a la invención obtenida después de la reconstitución puede ser una solución isotónica.

En una modalidad preferida el pH de la composición de la presente invención es de 6 a 10, más preferentemente de 7 a 9.

La composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención cuando se reconstituye se administra preferentemente por inyección intravenosa, subcutánea o intramuscularmente, preferentemente intravenosamente.

La composición de acuerdo a la invención podría empaquetarse en dispositivos de aplicación farmacéuticos apropiadamente adaptados, por ejemplo jeringas, ampolletas o ámpulas, de modo que la adición de agua permita la preparación in situ de una solución acuosa del ingrediente activo en una forma apropiada para la administración inmediata al paciente.

La invención se describirá ahora en más detalle mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Las composiciones secadas por congelado listadas en la Tabla 1, se prepararon como sigue. Para cada lote los ingredientes se disolvieron en el volumen especificado de agua y se colocaron en un secador por congelado Virtis Génesis 25EL. Se congelaron a aproximadamente entre -40*C y -50"C y después se sometieron a 60-80 horas secando principalmente a -35'C a -40 °C. La temperatura de anaquel después se aumentó lentamente a 35'C y el secado se completó manteniendo a esta temperatura durante 12-14 horas. El vacío se mantuvo a 100 mTorr a través de todo el secado primario y secundario.

El compuesto la se refiere al ácido N-[(2-(metiltio) etil] -2- [ (3, 3, 3-trif luoropropil) tio] -5 ' -adenílico, mo n o a n h í d r i d o con el ácido di cloróme t i lenbisf osf ónico .

Tabla 1 Tabla 1 (continuación) en donde el análogo es una sal de sodio de un compuesto de la fórmula (la) .

Cada lote después se almacenó a 40* C y 75% de humedad relativa y sufrió la degradación mostrada en la Tabla 2 Tabla 2 Tabla 2 (continuación) en donde la cantidad de cada impureza es un % en peso y la impureza A es un compuesto de la fórmula (Ib) que es y la impureza B es un compuesto de la fórmula (Ic| en donde Q representa Los resultados en la Tabla 2 muestran claramente que las composiciones de acuerdo a la invención son más estables al almacenamiento a largo período que las composiciones que comprenden solo al análogo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un análogo de nucleótido y uno o más aditivos de formación vitrea.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizada porque el nucleótido es un compuesto de la fórmula (I) : en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o halógeno, R3 y R4 representan independientemente fenilo, o alquilo C^6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OR5, alquiltio NR6R7, fenilo, COOR8 y halógeno, R5, R6, R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo y X representa un radical ácido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque está en la forma secada por congelado, secada por atomizado o secada a vacío.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque está en la forma reconstituida.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el agente de modificación es sacarosa.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se usa en terapia.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se usa en el tratamiento de síndromes coronarios agudos y angioplastia coronaria transluminal percutánea.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se usa en el tratamiento de angina.

9. Un método para tratar un padecimiento de agregación plaquetaria, caracterizado porque comprende tratar a un sujeto que sufre de tal padecimiento con una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

10. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 3 caracterizado porque comprende mezclar los ingredientes de la composición y ya sea congelarlos y secar la mezcla congelada o secarlos por atomizado.