MXPA00000097A - Preparaciones antioxidantes intraorales - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la combinación de varios antioxidantes sinérgicos, cofactores enzimáticos y aminoácidos en vehículos de distribución apropiados, empleados en portadores de aerosol, rocíos orales de niebla y bomba, soluciones tales como irrigadores orales, enjuagues bucales y lavados bucales, o geles y composiciones sólidas como un medio para prevenir y mejorar los signos y síntomas y las complicaciones a la cavidad orofaríngea y a la boca, incluyendo la mucosa bucal, las encías y la lengua y el tracto respiratorio superior del daño provocado por las especies de radicales libres inducidos por el humo del tabaco, el tabaco sin humo, las sustancias dañinas o mal olientes nocivas, ingeridas o masticadas y otros contaminantes ambientales inhalados y material particulado, incluyendo tabaco para fumadores secundarios.

Description

PREPARACIONES ANTIOXIDANTES INTRAORALES CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene que ver con la combinación de varios antioxidantes sinérgicos, cofactores enzimáticos y aminoácidos en vehículos de administración apropiados, empleados en portadores de aerosol, niebla y rocíos orales de bomba, tales como irrigadores orales, enjuagues bucales y lavados bucales, o geles y composiciones sólidas como un medio para prevenir y mejorar los signos y síntomas y las complicaciones a la cavidad orofaríngea y a la boca, incluyendo la mucosa bucal, las encías y la lengua y el tracto respiratorio superior del daño provocado por las especies de radicales libres inducidas por el humo del tabaco, el tabaco sin humo, sustancias nocivas, malolientes o dañinas ingeridas o masticadas, y otros contaminantes ambientales inhalados, y material particulado, incluyendo tabaco a los fumadores secundarios.

REF, 32488 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los efectos dañinos del abuso del tabaco son bien conocidos y las agencias reguladoras, así como el público reaccionan constantemente a estas evidencias científicas y epidemiológicas. El tabaco es por supuesto un peligro a la salud pública mundial que representa morbilidad y mortalidad significativas. Aunque el fumar impone un daño oxidante abundante al tracto orofaríngeo y respiratorio, más los contaminantes atmosféricos existentes locales en ese ambiente específico, la evidencia es que la carga oxidante es sobre el organismo completo del fumador, particularmente el desarrollo o el aumento de la aterosclerosis, provocando enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y diversas formas de cáncer, incluyendo carcinomas de la boca, la faringe, el esófago y el pulmón. El tabaco es una sustancia que consiste de las hojas y tallos secos de la planta Ni co ti ana t aba cum, la cual contiene la droga nicotina, la cual es muy adictiva. La planta es nativa de Norteamérica pero se desarrolla ahora en todo el mundo. El abuso del tabaco ha sido identificado como la causa de enfermedad, morbilidad y mortalidad más simple, más prevenible. El humo del tabaco contiene muchos productos químicos tóxicos y especies de radicales libres. Existen tres formas 5 principales de consumir tabaco: fumando, masticando y remojando e inhalando. 50 millones de Norteamericanos fuman y otro número incontable se ve afectado por el humo del tabaco como fumadores secundarios. Los hijos de fumadores respiran este 10 humo de segunda mano y tienen más problemas respiratorios que los niños de los no fumadores. El tabaco sin humo es utilizado por tantos como 12 millones de personas y tiene un efecto dañino sobre la calidad oral más efectos sistémicos por la 15 absorción bucal de la nicotina y otros productos químicos. El tabaco en hoja para masticar y el tabaco molido en polvo húmedo "para inhalar" son usos comunes del tabaco sin fumar. El 'aspirar", es decir, "resoplar" fuertemente el tabaco en polvo 0 seco dentro de las vías nasales es raramente utilizado en este país. Los riesgos a la salud por el tabaco sin humo son todavía muy significativos y no es un sustituto para fumar. Los estudios han estimado que el humo del 5 tabaco tiene más de 3,000 diferentes constituyentes, <£& ^^^^&^^^^^^^^^^ del cual un número son tóxicos, algunos son carcinógenos y muchos generan especies de radicales libres. La mayoría de estos compuestos han sido identificados en el denominado humo de tabaco de corriente principal y de corriente colateral. La primera es aquel volumen de humo inhalado a través de la pieza bucal del producto de tabaco durante la bocanada mientras que el humo de la corriente colateral es aquel humo emitido del cigarrillo quemándose entre las bocanadas. Aunque el alquitrán y la nicotina son retenidos en el filtro de los cigarrillos, esto aplica principalmente al humo de la corriente principal, cuando se compara a Ios-cigarrillos con filtro y sin filtro. La emisión de humo de corriente principal es también notablemente reducida en cigarrillos de bajo y ultrabajo contenido en alquitrán. No obstante, las emisiones de componentes tóxicos y carcinógenos en el humo de la corriente colateral no son significativamente reducidas en cigarros con filtro cuando se compara a las contrapartes sin filtro. De este modo, el humo de corriente colateral es un contribuyente mayor para el humo ambiental, afectando al fumador y a sus contrapartes que no fuman, denominados fumadores secundarios. Las más bajas tasas de consumo de cigarros con altos rendimiento de humo no han reducido los contaminantes internos de las sustancias carcinógenas y el humo potencial del tabaco generador de radicales libres producido en el humo de la corriente colateral, aunque sus niveles disminuyeron en el humo de la corriente principal al fumar tabacos con bajo rendimiento de humo y cigarros con filtro. El humo del cigarro induce el daño oxidativo a los lípidos, al ADN y a las proteínas, particularmente los grupos proteína-SH para este humo contienen altos niveles de radicales libres y aldehidos, incluyendo acetaldehído (etanol), propanol y acroleína, así como otras moléculas dañinas . En la Patente Norteamericana No. 5,060,672 (29 de octubre de 1991), la cual es incorporada por referencia en la presente, Irimi y colaboradores describen un filtro eficiente para humo de tabaco. Su componente de filtración mecánica y adsortiva también proporcionó propiedades quimiosorbentes para reducir los aldehidos en el humo del cigarro. El tabaco, ya sea fumado como cigarrillos, puros o pipa o utilizado como en las modalidades sin humo o para mascar, provoca efectos adversos comunes j^fe^^^^^^^^^^ ¿z» en la cavidad oral. El humo del tabaco tiene dos oportunidades para ejercer sus efectos dañinos en la boca; cuando éste es inhalado por el fumador y a su salida durante la exhalación. La Asociación Norteamericana del Pulmón (American Lung Association) , establece que el tabaco para mascar, ya sea como el denominado polvo o rapé, para mascar, comprimido de tabaco, para escupir o tabaco sin humo, es todavía una forma de tabaco. El contenido de nicotina es afín o similar a los cigarros y este tabaco es etiológicamente responsable del cáncer oral, justo donde éste es masticado o 'almacenado" en la boca, en las mejillas o en las encías. Como los cigarrillos, la evidencia muestra que los puros son también tóxicos y adictivos. Los fumadores de cigarrillos y puros tienen riesgo incrementado similar para cánceres oral y laríngeo. Mientras que el tabaco del cigarrillo es en general curado en canal de humos con un producto resultante levemente ácido, los métodos de curación más lentos para puros hacen a éstos levemente alcalinos. A este pH, la nicotina es más fácilmente absorbida. De manera contraria a los cigarrillos, los puros son menos homogéneos, y varían en tamaño y en contenido de nicotina. Los fumadores de puro pueden gastar una hora en fumar un solo 'habano" grande aunque algunos inhalan activamente muy poco de este humo; sin embargo, en los no inhaladores, sus niveles de nicotina pueden ser elevados sin coabsorción no tóxica, como ocurre en los fumadores de cigarrillos. Los fumadores de puro también retienen comúnmente un puro no encendido en la boca, permitiendo que sea absorbida localmente nicotina adicional. De este modo, el consumo de puros puede producir una carga de humo igual o mayor de exposición, y generar localmente radicales libres en la cavidad oral, lo cual crea efectos dañinos y un riesgo de enfermedad orofaríngea. Para puros, y para tabaco en pipa y tabaco sin humo, existe menos publicidad e información disponible para los consumidores que para los fumadores de cigarrillos, aunque la administración concomitante de composiciones antioxidantes sinérgicas de la presente solicitud puede ayudar a prevenir los cánceres orales y mejorar las complicaciones orofaríngeas del abuso del tabaco, ya sea por cigarrillos, puros, pipa o tabaco sin humo. El humo del cigarrillo es dividido en dos fases, humo de alquitrán y humo de fase gaseosa. El alquitrán del cigarrillo contiene altas &___aa_¿-__^^_^___.<; concentraciones de radicales libres. La mayoría de los oxidantes comunes incluyen semiquinona la cual está en equilibrio con las hidroquinonas y quinonas, particularmente en la matriz de alquitrán viscosa. Muchos extractos de alquitrán y los oxidantes, incluyendo los últimos, son solubles en agua y reducen el oxígeno al radical superóxido el cual puede dismutarse para formar H202. De manera importante, los filtros de cigarrillo del tipo de fibra de vidrio retienen casi todas las partículas de alquitrán que son más grandes de 0.1 micrómetro. De este modo, el filtro actúa como una trampa para los alquitranes en el humo del cigarrillo. Existen un número no ordinariamente grande de radicales libres, mayor a 1015, en cada bocanada en la fase gaseosa del humo del cigarrillo. Mientras que los oxidantes en el alquitrán son estables, aquellos radicales orgánicos en el humo de fase gaseosa son radicales centrados de carbono y oxígeno reactivos con vidas medias extremadamente cortas. De manera interesante, las concentraciones de radicales libres se mantienen a niveles altos por más de 10 minutos y tienden a incrementarse conforme el humo del tabaco envejece. De este modo, se considera que estos oxidantes del humo en la fase gaseosa están en un _fe -rí^s.iv.i....¿¿•a.ivfe =z» estado de reposo ya que éstos son continuamente formados y destruidos. Las últimas reacciones son similares a aquellas notadas que ocurren en el humo mezclado con niebla (smog), apuntando a estímulos nocivos extra a los fumadores primarios y secundarios en ambientes atmosféricos contaminados. Aunque la mejor protección contra el daño oxidante por el humo del cigarro es el dejar de fumar con la abstinencia personal y 'ambiental", la protección antioxidante es realizada por soluciones orales, rocíos y la administración de aerosol, como es mostrado por la presente descripción, y por los medios de dieta suplementarios, como es sugerido por algunas investigaciones clínicas. Estas medidas de rocíos e inhaladores orales podrían mejorar y retardar el daño oxidante por el tabaco, putativo en fumadores y sus vecinos no fumadores cercanos, así como por aquellos quienes utilizan tabacos para mascar (sin humo) . Además de lo anterior, en otros estudios in vi tro el humo del cigarrillo en fase gaseosa fue evaluado en sus estados filtrado y completo (sin filtrar) para los efectos oxidativos sobre el plasma humano. Los investigadores notaron la prevalencia de la peroxidación de lípidos en el plasma después de la exposición al humo en fase gaseosa, pero no al humo del cigarrillo, completo. La reacción de la peroxidación de los lípidos no comenzó hasta que había sido consumido el ácido ascórbico endógeno, es decir, la vitamina C fue completamente oxidada. Se notó que la exposición al humo del cigarrillo provocó la oxidación de los tioles de las proteínas plasmáticas (los enlaces de aminoácidos de metionina y de cisteína) y las lipoproteínas de baja densidad. Se concluyó que la peroxidación de lípidos inducida por los oxidantes del humo en fase gaseosa conduce a cambios en las lipoproteínas, asociados con la aterogénesis . Como se nota en esta descripción, el' efecto sinérgico del glutatión reducido, la selenometionina y el ácido ascórbico o un derivado de ácido ascórbico son benéficos para combatir los oxidantes del tabaco y mejorando y retardando los efectos del humo del tabaco sobre la orofaringe y la mucosa respiratoria superior. Las células sujetas a la tensión oxidativa pueden afectar de manera severa la función celular y provocar daño a los lípidos membranales, a las proteínas, a las estructuras citoesqueléticas y al ADN. El daño por radicales libres al ADN ha sido medido como la formación de rompimientos de hebra simple, rompimientos de hebra doble y aberraciones cromosómicas . Las células expuestas a la radiación ionizante y al humo del cigarrillo han demostrado también que tienen un daño de ADN intracelular incrementado, un precursor de mutaciones y de desarrollo de malignidades. Las células macrófagos y los neutrófilos tienen su actividad fagocítica asociada con la denominada reacción del 'estallido respiratorio", la cual es dependiente de la actividad de oxidasa de NADPH de la membrana plasmática. Los radicales de oxígeno resultantes pueden ser luego transformados a H202 por la superóxido-dismutasa . Los investigadores han mostrado que los fumadores tienen una reacción de 'estallido respiratorio" más alta de los macrófagos alveolares y de los neutrófilos periféricos que los no fumadores, y los primeros también tienen mayor incidencia de signos y síntomas orales y respiratorios que los no fumadores. Se determinó que existe una disminución del efecto de esta reacción de 'estallido respiratorio" en los fumadores, suplementada con megadosis orales de antioxidantes . Las preparaciones intraorales e inhalatorias de la presente invención con antioxidantes sinérgicos son de este modo benéficas para los fumadores primarios y secundarios. Debido al acceso de la orofaringe al ambiente, como la piel al oxígeno y a la radiación ultravioleta, las estructuras de la cavidad oral pueden ser dañadas por sustancias nocivas inhaladas, ingeridas o masticadas y materiales gaseosos y particulados, especialmente en fumadores activos y pasivos, así como daños por xenobióticos sistémicos y por procesos endógenos, tales como las reacciones inflamatorias. Las especies oxidantes reactivas, como son inducidas por el humo del tabaco inhalado, el ozono y el óxido nitroso son factores importantes en la generación de radicales libres e induciendo reacciones inflamatorias. Como en otros tejidos, las enzimas oxidantes existen en la orofaringe e incluyen la superóxido-dismutasa (SOD), la cual convierte el superóxido a peróxido de hidrógeno y catalasa la cual reduce el peróxido de hidrógeno a agua. Esta reacción puede también ser catalizada por el selenio como un cofactor a la enzima glutatión-peroxidasa utilizando glutatión reducido (GSH) como un sustrato. Las GSH-peroxidasas pueden también reducir los peróxidos lipidíeos a los alcoholes correspondientes utilizando también GSH. ufe'J«es_'3",,__¡ Sr&*:__*»í 13 ».«-j^ El glutatión, un tripéptido que contiene azufre (L-gamma-glutamil-I-cisteinil-glicina) es el tiol no proteico más abundante en las células de mamífero y es reconocido como el antioxidante primordial. El glutatión, en su forma reducida, conocida como GSH, actúa como un sustrato para las enzimas GSH-S-transferasas y las GSH-peroxidasas (con el cofactor selernio), que catalizan ambas las reacciones para la destoxificación de los compuestos xenobióticos y para la antioxidación de las especies de oxígeno reactivo y otros radicales libres. La síntesis de GSH tiene lugar en dos pasos: 1) Un paso de limitación de velocidad inicial, catalizado por gammaglutamil-cisteína-sintetasa para formar la gamma-glutamil-cisteína . 2) La glutatión-sintetasa cataliza la reacción entre la glicina y la glutamilcisteína para formar GSH. La estabilidad intracelular es conferida a GSH por la resistencia del enlace gamma-glutamilo a las peptidasas intracelulares. Este enlace puede ser escindido por la gamma-glutamil-transpeptidasa la cual está usualmente localizada en la superficie externa de las membranas celulares. Su actividad es alta en el riñon, donde GSH es el objeto para el despejo renal por las células tubulares y por esta reacción de transpeptidación, dando como resultado la excreción urinaria y el retransporte hacia el plasma como los aminoácidos constituyentes, glutamina, cisteína y glicina. En este combinado, junto con los aminoácidos nutricionalmente derivados de la digestión y la absorción en el intestino delgado, estos aminoácidos son disponibles al hígado para la síntesis de GSH. El hígado y el pulmón también exportan GSH en su forma oxidada denotada como GSSG, la cual es producida cuando los peróxidos son destoxificados por la GSH-peroxidasa . GSSG es reciclado nuevamente a la forma reducida, GSH, por la glutatión-reductasa en una reacción con NADPH. El glutatión ubicuo juega una función vital en el mantenimiento de la integridad de los componentes celulares sensibles a los radicales libres de especies de oxígeno reactivo. Esto es logrado a través de su papel directo como un antioxidante, en su forma reducida (GSH) , así como un cofactor como se mencionó anteriormente. En las células, las concentraciones de GSH para la actividad antioxidante son mantenidas en equilibrio por la enzima glutatión-reductasa. Bajo estados de agotamiento de GSH, incluyendo la mala nutrición y la tensión oxidativa severa, las células pueden llegar a dañarse por el daño en exceso por radicales libres, y morir. Otras moléculas no enzimáticas que juegan un papel antioxidante incluyen los ascorbatos (vitamina C) los cuales, como depuradores de radicales libres, también reaccionan con el glutatión oxidado (GSSG) y lo reducen a GSH. También, en la membrana lipídica de las células, los alfa-tocoferóles hidrofóbicos (vitamina E) actúan sinérgicamente con la vitamina C para inhibir la peroxidación de los lípidos, como puede ser inducida por el humo del cigarrillo, al depurar activamente los peróxidos lipidíeos y otros radicales . Diversos estudios han correlacionado la importancia de la tensión oxidante a diversos órganos que resultan del humo del tabaco y otros factores ambientales nocivos y de este modo continúan ejerciendo una cuota sobre la salud pública de todos los países. La morbilidad y mortalidad significativa resultan de fumar tabaco a partir de cigarrillos, puros y pipas y la patología oral local por el tabaco para masticar. Los estudios epidemiológicos han implicado fuertemente el tabaco en la patogénesis de la aterosclerosis y ¿t^aAáb**** 16 •^•^(H^ diversas malignidades, incluyendo las neoplasias del tracto orofaríngeo y respiratorio. El fumar cigarrillo crónicamente está asociado con la aparición de radicales libres que inducen daño oxidativo. La medición en la sangre, en la orina y en los tejidos de diversos antioxidantes o de subproductos de los procesos metabólicos de radicales libres, son sustentadores del daño oxidante a los tejidos en la patogénesis de diversas enfermedades asociadas con el humo del tabaco y contaminantes ambientales. En la orofaringe, el humo del cigarrillo también acelera la producción de las especies de' oxígeno reactivo al reclutar neutrófilos locales y la activación de células fagocíticas en respuesta a los agentes nocivos. El ataque por el humo del cigarrillo y los radicales libres sobre las proteínas plasmáticas puede ser medido por el ensayo de carbonilo y por la pérdida de actividad enzimática y de los grupos SH. Los investigadores han mostrado que el humo del cigarrillo completo y en fase gaseosa promueven la formación de carbonilo en el plasma humano, el cual es particularmente inhibido por GSH. En contraste, la exposición del plasma humano a la fase gaseosa pero no al humo ad__a?_____l _tt__l_fle «és_ ?¿- Ji_-__ÉÉ_ g.g completo del cigarrillo produce daño oxidativo a los lípidos . La leucoplacia, un parche blanco inducido por el .tabaco sobre la mucosa bucal, como es encontrado en fumadores, es una irritación localizada debida al contacto directo del tabaco fumado o sin humo y está directamente relacionado a la frecuencia y a los años de abuso del tabaco. Aunque la leucoplacia es una lesión oral benigna, ésta tiene un potencial maligno, requiriendo una biopsia de la lesión para descartar el cáncer. La leucoplacia puede regresar o resolverse completamente cuando se descontinúa el uso de productos de tabaco. Los exámenes orales adecuados por médicos y dentistas primarios es primordial para reducir la patología bucal y dental inducida por el tabaco . Además, el tabaco contribuye a otros síntomas o patologías orales de la boca y los dientes. El tabaco puede provocar halitosis, puede entorpecer las papilas gustativas, e interferir con el olor o el sabor de los alimentos. Éste puede teñir los dientes y contribuir a la caries dental. Los fumadores tienen más sarro dental que los no fumadores. El tabaco está asociado también con la 18 #-^~3flF enfermedad periodontal destructiva (encías) y la pérdida de los dientes. La gingivitis ulcerativa necrotizante aguda ('enfermedad de Vincent") es una condición inflamatoria dolorosa, destructiva que ocurre principalmente en fumadores de cigarrillos. El hinchamiento de las membranas nasales y sinusales ha estado también asociado, al parecer, en individuos quienes son 'alérgicos" al humo del tabaco . Además de la leucoplacia, otro matiz blanquecino generalizado sobre la mucosa bucal representa la entidad de la fibrosis submucosa oral. Esta enfermedad ocurre principalmente en la India y es una condición premaligna progresiva, crónica. La etiología es el mascado crónico del tabaco o nuez de areca o ambos. La fibrosis da como resultado la restricción de la apertura bucal e involucra los paladares, las fosas tonsilares, la mucosa bucal y el músculo subyacente. Asociados con esta condición están también los carcinomas orofaríngeos , también con una alta frecuencia en la India y asociada en 70% de los casos con el tabaco para masticar. El uso del tabaco sin humo y la nuez de areca es también común en Paquistán, Bangladesh y en Java, y .--=*• en estos y en inmigrantes Indios hacia los Estados Unidos y el Reino Unido. Arriba de 30,000 nuevos casos de cáncer de la cavidad oral son diagnosticados anualmente, representando de dos a cuatro por ciento de todos los nuevos cánceres. El cáncer oral mata a 8,000 pacientes cada año y únicamente la mitad de los casos diagnosticados anualmente tienen una supervivencia de cinco años. La gran mayoría de estos pacientes son usuarios de productos de tabaco. Otros factores de riesgo incluyen el abuso del alcohol, las deficiencias nutricionales y la pobre higiene oral. La investigación ha enlazado recientemente al benzopirano, como un humo del cigarrillo, con las mutaciones al gen P53 humano, conduciendo a malignidades orales y respiratorias. Principalmente, el 3, 4-benzopireno está presente en atmósferas contaminadas de grandes ciudades tales como Los Angeles, Ciudad de México, y Londres, emanado como un producto de escape del tráfico de los motores, especialmente motores de gasóleo o diesel. El respirar aire contaminado con altas concentraciones de este compuesto, principalmente bajo condiciones de neblina como en Londres, S^.__¿_a_i____a^:______ proporciona más de 100 veces este mutágeno putativo que para un fumador fuerte de cigarrillos. De este modo, el uso de la presente invención como es mostrado en la presente podría ser más benéfico para los ciudadanos, particularmente si éstos son también fumadores, de las ciudades congestionadas con mucho tráfico y con humo (smog) y niebla. Esto proporciona al individuo otra medida protectora contra tales radicales libres y mutágenos generados en sus cuerpos, a pesar de las medidas importantes para descontaminar los contaminantes atmosféricos y la salud pública y los esfuerzos personales en dejar el tabaco. Los filtros del cigarrillo 'atrapan" los alquitranes de nicotina pero no los compuestos en fase gaseosa. Han sido realizados diversos estudios epidemiológicos en varios países los cuales muestran los efectos diferenciales del contenido de alquitrán, la cantidad de cigarrillos fumados, el tipo de tabaco fumado, y el uso de filtros sobre el riesgo de cáncer orofaríngeo y pulmonar en fumadores de cigarrillos. El humo del cigarrillo tiene efectos incalculables a través de radical'es libres y otros mecanismos que afectan otros órganos, tales como la a¿ag__^^^^^^f*a?^at____&, piel. El Dr. Douglas Model de Inglaterra en 1985 agregó al léxico médico el término 'cara de fumador" a partir de un estudio con cuadros de 116 casos y controles adecuados de no fumadores. Afín al fotodaño, aquellos con cara de fumador parecen más viejos y tienen más arrugas. Éstos también tienen una mayor frecuencia de cánceres de los labios y de la boca. Recientemente, las ventas de cigarrillos se han elevado, parcialmente debido a su aumento en popularidad con mujeres y el advenimiento de la 'barra de puro" amigable con las mujeres. Existe no obstante evidencia de que las partículas carcinogénicas del puro exceden aquellas de tres cigarros y el nivel de monóxido de carbono es 30 veces mayor. Los humos de los puros son de mayor consecuencia para los fumadores secundarios. Los estudios epidemiológicos revelan mayores frecuencias de enfermedad cardiaca, enfisema, y cánceres de la boca y faringe en fumadores de puro cuando se comparan a los no fumadores relacionados. Existen un número de preparaciones en el mercado como dentífricos, geles, refrescantes del aliento y lavados bucales y enjuagues orales para proteger la boca y los dientes de los efectos del tabaco masticado o fumado. El alquitrán del cigarrillo puede depositarse sobre los dientes, las encías, la lengua y otras superficies de la cavidad oral de los fumadores. El alquitrán del tabaco, una mezcla oscura, aceitosa, pegajosa de hidrocarburos policíclicos aromáticos y alifáticos, es producido en el humo de cigarrillos, puros o pipas al quemar el tabaco. El fumador inhala el alquitrán y otros productos de la combustión del humo del tabaco son succionados hacia la cavidad oral y a las vías respiratorias. El humo es luego exhalado, pasando una segunda vez a través de la boca del fumador, lo que representa una nueva deposición del alquitrán.-Esto provoca la decoloración de los dientes y otras superficies orales. No solamente puede existir 'respiración mala" de los fumadores sino también caída de los dientes y enfermedad de las encías. El tabaco sin humo es igualmente localmente dañino. Las partículas alimenticias, los aceites y otras sustancias, pueden también ser depositados sobre las superficies de la boca. Los alquitranes y el humo de la corriente principal promoverán la producción de radicales libres y las respuestas inflamatorias en la boca y en otras superficies mucosas. Las preparaciones antioxidantes y reparadoras de esta invención pueden ser preparadas como composiciones orales y dentales, así como con ingredientes opcionales agregados que son también refrescadores del aliento, fluoruros, antimicrobianos, y solubilizadores de alquitranes y aceites esenciales. La mayoría de los productos dentales utilizados como 'antitabaco" están en la forma de pastas dentales y geles . Diamond patentó una combinación de surfactantes no iónicos y aniónicos con al menos un aceite esencial como preparaciones dentales y orales para fumadores, para solubilizar y remover los alquitranes de tabaco, así como los aceites esenciales de cebolla y ajo. La Patente Norteamericana No. 5,514,366 (7 de mayo de 1996), incorporada por referencia en la presente, enseña los usos complementarios de los efectos preventivos y reparadores de la presente invención. GSH ha mostrado tener funciones múltiples en la destoxificación y su agotamiento en los fluidos extracelulares y en las células asociadas con un riesgo incrementado de la toxicidad química. Aunque existen grandes variaciones en el contenido de aminoácidos azufrados en la dieta, estas variaciones no correlacionan con los niveles de GSH en el «*a*m? t3jb^^?*?*-^ combinado del plasma sanguíneo. Estos niveles de GSH, no obstante, sí varían con la edad, con la raza y el género del sujeto humano y con los hábitos de dieta e ingestiones de alimento. Los investigadores han reportado que los combinados extracelulares de GSH, incluyendo plasma, el fluido de revestimiento del tracto respiratorio y el lumen del intestino delgado y oral son protectores vitales de GSH contra el daño químicamente inducido. Éstos podrían incluir los productos químicos en el humo del tabaco y otros contaminantes ambientales, así como productos químicos en preparaciones de tabaco sin humo, y otras sustancias masticables u oralmente ingeridas. Los combinados anteriormente mencionados, a través de GSH y antioxidantes sinérgicos relacionados, como es propuesto en la presente invención, destoxifican los productos químicos extracelularmente , suministran GSH y sus aminoácidos precursores a las células y protegen la superficie extracelular de la membrana plasmática del daño. Las alteraciones en el estado del GSH podrían de este modo alterar esta función reguladora por GSH y con esto reducir el umbral para la muerte celular químicamente inducida, mediante apoptosis, haciendo a GSH un protector útil y un biomarcador para el riesgo de una variedad de productos químicos dañinos simples o mezclas de los mismos, tales como en diversos tipos de tabaco. Algunas células de mamíferos son capaces de absorber intacto el glutatión tripeptídico . Éste puede también ser sintetizado por algunos órganos, particularmente el hígado. Diversos documentos científicos se han dirigido a un método para el reemplazo adecuado del glutatión, particularmente para incrementar los niveles celulares en los estados de glutatión agotado. Ciertas enfermedades provocan agotamiento del glutatión a partir de la interacción endógenamente con intermediarios metabólicos, las diversas especies dañinas de radicales libres. La marcación del glutatión, al nivel intracelular como el 'antídoto fisiológicamente dirigido a la neutralización y de este modo a la destoxificación, por la formación de enlaces covalentes, de sustancias tóxicas altamente reactivas de origen endógeno o exógeno" Pilotto y colaboradores patentaron los compuestos dipeptídicos con propiedades farmacéuticas para reemplazar los niveles de glutatión en el cuerpo. Su Patente Norteamericana No. 4,761,399 del 2 de Agosto de 1988, enseña la elevación de los niveles de glutatión por diversas grutas, incluyendo las metodologías oral, de inhalación y parenteral. Meister, en la Patente Norteamericana No. 4,710,489 expedida el 1 de Diciembre de 1987 muestra las nuevas moléculas para incrementar los niveles celulares de glutatión. La invención de la patente 89 tiene que ver con el uso de monoésteres de alquilo puros del glutatión, en donde el éster es un ácido glicin-carboxílico . Estas moléculas pueden ser administradas oralmente o mediante inyección. De este modo, un objetivo de la presente invención es proporcionar diversas composiciones y métodos de empleo de tales composiciones para prevenir y mejorar los signos y síntomas y complicaciones a la cavidad orofaríngea y a la boca incluyendo la mucosa bucal, las encías, los dientes y la lengua, así como el tracto respiratorio superior, como resultado de los oxidantes del tabaco y otros contaminantes gaseosos y de material particulado. Estos y otros objetivos serán más fácilmente apreciados cuando se considere la siguiente descripción y las reivindicaciones anexas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida al uso de antioxidantes sinérgicos empleados en los sistemas de distribución intraorales y de aerosol, para prevenir y mejorar el daño por radicales libres inducido por el fumar, aL tracto orofaríngeo y respiratorio superior. Los componentes suministrados por las composiciones sólidas, los rocíos intraorales y la inhalación de aerosol a través de diversos métodos de distribución del estado de la técnica incluyen el glutatión reducido, el selenio como un elemento o como un selenoaminoácido, como la selenometionma, y los aminoácidos que contienen azufre como L-cisteína o N-acetil-L-cisteína y/o L-metionina, ácido ascórbico y/o sus derivados, alfa-tocoferóles y/o sus derivados. Dependiendo del órgano objetivo y de los estados de enfermedad adicionales o de las condiciones encontradas, otros antioxidantes o moléculas pueden ser incluidos en estas composiciones intraorales. Éstas incluyen pero no están limitadas a la enzima superóxido-dismutasa, la vitamina A y/o el beta-caroteno, compuestos de zinc y de fluoruro, broncodilatadores, expectorantes y otros constituyentes como se indique clínicamente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que los antioxidantes inhiben todas las etapas de carcinogénesis, mientras que otros antioxidantes son más específicos y de este modo más efectivos contra el inicio o promoción de los tumores o la progresión de los tumores. El glutatión y el selenio han mostrado jugar papeles principales en la protección de la carcinogénesis y también en la prevención de otros cánceres, cuando el selenio se toma oralmente, con lo cual se vuelven a llenar los depósitos corporales de selenio. De igual modo, el glutatión inhibe la carcinogénesis, y por supuesto cuando su concentración es suprimida por los productos químicos, de modo que los niveles de glutatión son significativamente disminuidos, la carcinogénesis química es aumentada y se incrementa la progresión del número de tumores y del tamaño de los tumores. La reducción de los niveles intracelulares de GSH en las células incrementa su sensibilidad al daño por oxidantes. Los estudios han mostrado que los incrementos en el GSH intracelular son benéficos. Un agente de distribución de L-cisteína no solamente aumentó la concentración de GSH en células endoteliales, sino también protegió estas células del daño por el peróxido de hidrógeno endógeno. Este papel preventivo del GSH es de valor biológico significativo. Sin estar comprometido por ninguna teoría particular, se nota que el glutatión reducido es empleado en la protección de las células contra la tensión oxidativa por sí mismo, que es oxidado. De este modo, el L-glutatión debe actuar en combinación con otros sistemas enzimáticos, con el fin de ser reducido, de modo que éste pueda renovar su papel como un depurador de radicales libres. GSH funciona también coordinadamente con la enzima glutatión-peroxidasa la cual requiere selenio como un cofactor para ejercer su función antioxidante biológica. Los compuestos de selenio han mostrado depurar los radicales centrados en el oxígeno i n vi vo con glutatión reducido a través de la glutatión-peroxidasa. Se cree que la peroxidasa de selenio-GSH cataliza la peroxidasa de hidrógeno tóxica en presencia de glutatión reducido. Esta reacción reduce el glutatión a glutatión oxidado GSSG. A su vez, el GSSG es reducido nuevamente a ^^1^_Í_á__<¡^feAa«A^j«^^^^g;i, GSH por la enzima GSH-reductasa, con lo cual se mantiene GSH celular abundante para depurar los nuevos radicales libres. En resumen, las funciones principales del glutatión reducido (GSH) en la protección contra la peroxidación de lípidos están relacionadas a tres tipos de reacciones, todas interrelacionadas y sinérgicas en combinación de los depuradores no enzimáticos y los antioxidantes enzimáticos y proporcionados por la dieta. 1. GSH con el cofactor de selenio glutatión-peroxidasa eliminan los peróxidos tóxicos. 2. GSH reduce las formas oxidadas de vitamina C la cual, a su vez, mantiene la vitamina E en su forma reducida, promoviendo sus funciones metabólicas. De este modo, GSH soporta las reducciones de radicales libres y las funciones de terminación de cadena de radicales libres de los dos antioxidantes nutritivos, las vitaminas C y E. 3. GSH funciona a través de las glutatión- S-transferasas para destoxificar los aldehidos reactivos creados durante el proceso de peroxidación de lípidos. Como se nota también, algunas células tienen sistemas de captación dependientes de sodio para GSH, permitiendo que las células utilicen GSH exógeno y GSH endógenamente sintetizado, con lo cual se mejora la habilidad de una célula para sobrevivir al daño por especies oxidativas y de radicales libres. De esta manera, el GSH extracelular también protege la sobrevivencia de las células. Los estudios de investigación han mostrado que la viabilidad de las células correlaciona mejor con el contenido de GSH en las mitocondrias . En ausencia de GSH, la peroxidación de lípidos es descontrolada y conduce al daño y muerte celulares. De manea contraria, GSH protege a las células de las devastaciones de los radicales libres, trabajando sinérgicamente con las enzimas antioxidantes y con los antioxidantes de vitaminas de la dieta. En un aspecto más preferido de la presente invención, los productos farmacéuticos orales o inhalados anteriormente mencionados, la composición que contiene aminoácidos y antioxidantes activos tiene una formulación para el consumo diario total para incluir las cantidades permisibles diarias recomendadas del ácido L-ascórbico reducido, tocoferoles, y otras vitaminas. Además del L-glutatión, la dosis de selenio preferida es aproximadamente al menos de 10 microgramos de selenio elemental por día, más preferentemente 25 microgramo por día. Esto puede también ser utilizado como selenometionina, la cual es comercialmente disponible en una titulación de 0.5% con fosfato dibásico de calcio. Este polvo fino contiene de 5,000 a 5,300 microgramos de selenio por gramo de la preparación de selenometionina. Las composiciones pueden también tener aproximadamente 30 Ul de D, L-alfa-tocoferol y aproximadamente 1000 microgramos de vitamina A, como el retinol equivalente o 5, 000 unidades como vitamina A con un intervalo de 20 a 40% de beta-caroteno. Estas son cantidades diarias, recomendadas permitidas, y estos ingredientes activos pueden ser administrados en liposomas orales, ya sea cada uno encapsulado solo o en combinaciones. Knight y colaboradores en la Patente Norteamericana No. 5,049,388 (17 de septiembre de 1991), incorporada por referencia en la presente, describieron pequeños liposomas de aerosoles en partículas. Estas partículas tenían diámetros menores de 5 micrómetros. Los medicamentos fueron combinados con los liposomas tales que el fármaco o el ingrediente activo interactuaban con la membrana liposomal.

Las composiciones anteriormente mencionadas pueden ser particularmente útiles en la prevención y en el tratamiento del humo de tabaco u otra exposición a material gaseoso o particulado, incluyendo el daño bucal por mascar tabaco. Éstas representan un balance delicado de ingredientes que sirven no solamente para reducir el número de radicales libres sino también para inhibir la oxidación metabólica tisular. Las formulaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención también mejorar el funcionamiento de la composición mediante el reciclamiento de ciertos ingredientes antioxidantes en la formulación, después de que éstos son absorbidos y al ofrecer la formulación que permite el uso a largo plazo. Estas composiciones, cuando se proporcionan en dosis suficiente en un periodo de tiempo, pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención del daño provocado en la orofaringe y tracto respiratorio superior, por la exposición al humo del tabaco, al tabaco sin humo y a otros contaminantes ambientales. El glutatión y el selenio actúan sinérgicamente i n vi vo ya que éstos son ambos constituyentes del mismo sistema enzimático. GSH sirve como un sustrato donador específico mientras tf'tiktí pr tá í que el selenio, proporcionado de fuentes alimentarias o localmente de las preparaciones tópicamente administradas de selenio, selenoaminoácidos o extractos de levadura de selenio, proporciona el grupo prostético de la GSH-peroxidasa. Las funciones del antioxidante de glutatión y selenio están intrínsecamente relacionadas, ya que al mantener una peroxidasa en acción, el GSH y el selenio, contribuyen a la remoción del producto de dismutación de los radicales de oxígeno libre, a saber, el peróxido de hidrógeno. En un amplio sentido, GSH y el selenio modulan las cadenas de radicales libres iniciadas o' sustentadas por los hidroperóxidos. El selenio es utilizado en la presente invención por su papel como un antioxidante, así como por sus propiedades anticarcinogénicas y antimutagénicas . De este modo, el complejo de selenio-glutatión puede disminuir el nivel de radicales peróxido que dañan potencialmente, que son generados de diversos productos químicos promotores de la carcinogénesis, incluyendo el humo del tabaco en fase de alquitrán y en fase gaseosa inhalado por subproductos, particularmente el humo de la corriente particular.

La peroxidasa de glutatión, un grupo de enzimas solubles en agua, también catalizan la destrucción de hidroperóxidos acuosos y unidos a la membrana. En la deficiencia de selenio en la dieta, estos niveles de enzima están notablemente disminuidos dando como resultado daño severo por radicales libres a los tejidos involucrados así. Otros sistemas antioxidantes relacionados no pueden compensar la actividad local disminuida del selenio y las enzimas dependientes del selenio. De este modo, la importancia de proporcionar selenio en estas preparaciones antioxidantes intraorales, así como la evaluación de los suplementos nutricionales adecuados. El selenio puede ser proporcionado como un selenoaminoácido, como selenometionina, como tal, está protegida en liposomas orales. El ácido L-ascórbico (vitamina C) o sus derivados pueden ser empleados en estas composiciones principalmente por sus actividades antioxidantes. La vitamina C estabilizada es empleada de modo que ésta no pierde sus actividades reductoras fisiológicas debido a su alta susceptibilidad a la oxidación. El requerimiento diario mínimo para adultos ha sido establecido. No obstante, parece que los fumadores de cigarrillos Ü! g ||í¡n ^gag necesitan vitamina C suplementaria. La vitamina C, como un antioxidante, ha sido empleada en vitaminas, bebidas, productos alimenticios, productos farmacéuticos y preparaciones cosméticas. La vitamina C ha sido también utilizada para la prevención de enfermedades vírales y un preventivo por sus propiedades antioxidantes, del desarrollo de lesiones premalignas cutáneas y tumores malignos. Sakai y colaboradores en la Patente Norteamericana No. 5,508,390 (16 de abril de 1996) han descrito los usos de un ácido L-ascórbico. Tal vitamina C estabilizada es utilizada como un aditivo en diversas preparaciones. El énfasis de esta preparación de ácido ascórbico es en su función estabilizante y reductora. Todd, Jr., en la Patente Norteamericana No. 5,084,293 (28 de enero de 1992), describe un método para utilizar preparaciones de ácido ascórbico 'activado" con composiciones antioxidantes. Estas incluyen composiciones anhidras que ejemplifican el propilenglicol o los agentes activos de superficie no iónicos para proporcionar vitamina C con actividad antioxidante incrementada en grasas, aceites, y carotenoides. La vitamina C, el ácido ascórbico, juega un papel principal en el metabolismo humano. Como un ^¡L¡l)l&&B-lálS¡&í'?Aan»af antioxidante, éste protege la piel del daño por radicales libres inducido por la radiación, el humo del tabaco, y otros contaminantes ambientales inhalados o tragados. La vitamina C promueve la 5 síntesis del colágeno, la reparación de tejidos y el sanado de heridas. La vitamina C también hace importante la protección contra el daño por productos químicos asociados con el humo del cigarrillo, incluyendo nicotina, monóxido de carbono, óxidos de nitrógeno, gases de ácido nítrico y otros. Aunque el ácido ascórbico puede ser reducido en su papel de depuración, el radical ascorbato puede ser luego removido por los sistemas de la enzima NaDPH como fuentes de moléculas reductoras. De este modo, la vitamina C puede ser reciclada para abatir o disminuir el proceso de peroxidación de lípidos por su función sinérgica con otros. Markham en la Patente Norteamericana No. 4,822,891 se refiere a la administración oral de la vitamina C para demostrar sus atributos de radicales libres. Otros han mostrado que los fumadores de tabaco crónicos tenían más altos niveles urinarios de 8-EPI-prostaglandina F2A que los no fumadores. La suplementación oral con vitamina C suprimió los a ¡£í%¡?>2 niveles urinarios de este metabolito, sugiriendo una reducción de la tevnsión oxidante en estos sujetos. Los fumadores de cigarrillos frecuentemente tienen niveles plasmáticos más bajos de ácido ascórbico que los controles no fumadores igualados. La evidencia clínica y de investigación sugiere que los fumadores pueden tener un más alto requerimiento de ácido ascórbico y que la vitamina C en el suplemento de la dieta puede ser protectora para el fumador. Los estudios i n vi tro han mostrado que los antioxidantes y las sustancias reductoras pueden prevenir la remoción de la capacidad inhibidora de elastasa inducida por el humo del cigarrillo. En la Patente Norteamericana No. 4,525,341 (25 de junio de 1985) la cual es incorporada por referencia en la presente, Delhi introdujo un método de administrar vitaminas a un mamífero que aspira aire, en un aerosol. Delhi incluyó todas aquellas vitaminas conocidas y las moléculas complejas con actividad biológica, a saber, la vitamina A y el beta-caroteno, el complejo de vitamina B, y las vitaminas C, D, E y K. El portador líquido dependía de la solubilidad de las vitaminas, ya que las vitaminas A, D, E, K son solubles en grasa. Él incluyó la opción de utilizar refrescadores del aliento y saborizantes como es conocido en esta industria. Las preparaciones de vitamina son rociadas dentro de la nariz o la boca para la absorción por la mucosa bucal local, con alguna parte que es tragada con la saliva para la absorción intestinal subsecuente, como en vitaminas tomadas como preparaciones líquidas o sólidas (tabletas, cápsulas, masticables). La definición de 'aerosol" incluía la suspensión coloidal de gotitas de líquido en un portador gaseoso, la suspensión temporal simple de estas gotitas en el portador, tal como es comúnmente utilizada como 'atomizadores" en el surtido de perfumes, colonias, y refrescadores del aliento, en donde la fase líquida es reducida a un rocío fino. En esta patente, estas vitaminas por las rutas nasal u oral fueron propuestas como una administración de rocío como suplementos de la dieta para reemplazar o complementar las preparaciones de vitamina comúnmente dadas por las rutas oral o parenteral . Fueron también investigados otros componentes que son útiles en .la practica de esta invención, por ejemplo, el aminoácido cisteína que contiene azufre es uno de los tres aminoácidos constituyentes del tripéptido antioxidante j ?ui 40 -*:-^3ßr glutatión. Los estudios han mostrado que la cisteína y los derivados de cisteína, como se indica en la Patente Norteamericana No. 4,910,222 por Puricelli, tienen propiedades de licuefacción y expectorantes. Estos compuestos pueden ser administrados por la ruta oral como un sólido (cápsulas) o como un líquido (emulsiones) y por rocíos de aerosol. La vitamina A es un nutriente esencial. La deficiencia relacionada a la vitamina A puede afectar de manera adversa la piel y las membranas mucosas, incluyendo la mucosa de la cavidad oral. Estas alteraciones son reversibles al volver a- ingerir vitamina A o uno de sus derivados. La Patente Norteamericana No. 5,556,611 (7 de septiembre de 1996), la cual es incorporada por referencia en la presente, enseña un método para administrar vitamina A o inhalantes de aerosol. El xilitol, el más dulce de todos los sustitutos de azúcar a granel, sabe como azúcar, no deja resabio o gustillo en la boca y tiene 40% menos calorías que el azúcar. Un valor calórico de 2.4 kilocaloría/gramo es aceptado para el etiquetado nutricional. Este alcohol de azúcar de 5 átomos de carbono tiene un calor negativo de solución, el cual provoca un efecto de enfriamiento cuando se disuelve en la boca, particularmente de manera concomitante con el uso de sabores de menta. Cuando se ingieren azúcares, los microorganismos en la boca fermentan los azúcares con una caída subsecuente en el pH, incluso a un pH bajo de 4. Cuando los contenidos en la boca son ácidos, existe desmineralización del esmalte de los dientes. El flujo estimulado de saliva alcalina es entonces necesario para regresar el pH en la boca a los niveles normales. De este modo, el uso de xilitol reduce la susceptibilidad a la caries dental al ayudar a remineralizar los dientes afectados y al inhibir la desmineralización de los dientes saludables. Los estudios han mostrado también que los adultos que mastican goma con xilitol y goma con xilitol/sorbitol o enjuagues bucales desarrollan significativamente menos placa dental que los controles quienes mastican gomas con sucrosa. Su placa dental mostró también un mejoramiento en la habilidad para resistir cualquier caída en el pH . En los grupos xilitol, los estudios muestran que el xilitol inhibe el desarrollo de diversas bacterias cariogénicas orales, particularmente aquellas de Strept ococcus mu tans .

Aunque la susceptibilidad a la caries dental es influenciada por diversos factores incluyendo la dieta y los patrones de alimentación, la superficie de los dientes y las proporciones salivales son también importantes. La resistencia del esmalte y la dentina puede ser incrementada por la exposición regular de los dientes a los fluoruros, sistémicamente. Esto es logrado vía la ingestión de agua y de tabletas con fluoruro, o tópicamente por medio de pasta dental, geles y lavados bucales. Diversos estudios han demostrado que el consumo de cantidades incluso pequeñas de xilitol aumenta los efectos benéficos del programa de fluoración existente, dando como resultado la reducción en las nuevas caries. Han sido observadas tendencias similares cuando el xilitol es aplicado tópicamente tal como un enjuague bucal. Cuando las presentes preparaciones están en la forma de rocíos orales, geles, pasta dental, lavado bucal, gárgaras, enjuagues o irrigadores orales, los saborizantes pueden ser agregados a estas composiciones, como es actual en el estado de la técnica en estas industrias respectivas. Los sabores pueden estar basados en aceites de menta y de hierbabuena. Otros materiales saborizantes pueden incluir mentol, clavo, canela, gaulteria, frutas cítricas, eucalipto, semilla de anís y otras comercialmente disponibles para estos fines saborizantes . Los sabores pueden estar en el intervalo de concentraciones dependiendo del producto, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6.0% en peso de la composición total. Cuando los productos están en la forma de gel, pueden estar presentes bicarbonatos en la composición con agentes espesantes, en una concentración de 0.5 a 5.0% en peso. Los espesantes del estado de la técnica con sales de bicarbonato de zinc incluyen, pero no están limitados a gomas de chicle, de xantano, arábiga, de carayá o de tragacanto. Los alginatos, carragenanos y derivados de celulosa tales como los compuestos carboximetí lieos, metílicos, o hidroxietílicos de sodio como sea apropiado para las preparaciones precedidas, surfactantes y abrasivos, pueden también ser incluidos. Los alcoholes serán de otro modo evitados por su factor de riesgo conocido para los cánceres orales. Con el fin de disminuir las cavidades dentales y agregar sabor, sin utilizar azúcares etabolizables , pueden ser utilizados [^¡g¡^¡g j^j^gg^ agentes endulzantes como sacarina, ciclamato de sodio, sorbitol, aspartame y otros en concentraciones de 0.005 a 5.0% en peso de la composición total, aunque se prefiere el xilitol, 5 ver arriba. El lactilol puede también ser utilizado como un sustrato para la sucrosa en las presentes composiciones libres de azúcar. El lactilol es un alcohol de azúcar disacárido derivado de lactosa, altamente soluble en agua y de baja higroscopicidad, haciéndolo un endulzante no calórico adecuado para el uso en formas de dosificación sólida. Pueden ser agregados un número de compuestos a las diversas composiciones líquidas de esta invención con el fin de mejorar los aromas o sabores de estas preparaciones. Estas sustancias pueden también impartir fragancias a los materiales anteriormente mencionados. Los aromas y sabores de toronja y cítricos han sido incluidos en los artículos de tabaco para fumar ya sea antes de fumar y al fumar en la corriente principal y en los humos de corriente colateral. Han sido también utilizados los derivados de metil-fenil-pentanol para aumentar y mejorar los aromas, tales como en perfumes y en colonias. Schreck patentó otros derivados para el ¡¿& ?a?&*? ír¥bM'ii?'& -~? ~-rt*A"**J-uso en tabacos y artículos de tabaco en la Patente Norteamericana No. 4,458,699 (10 de julio de 1994), la cual es incorporada por referencia en la presente. Los aromas y sabores florales, verdes, de hierbas, frutales, de menta, cítricos, orientales y de pimienta verde son bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica de los sabores y las fragancias para tales composiciones como en rocíos orales, lavados bucales, enjuagues bucales, geles, dentífricos y otros productos medicinales, nutricionales o refrescantes del aliento. Wahl y colaboradores en los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health) mostraron métodos para tratar las enfermedades inflamatorias crónicas en la Patente Norteamericana No. 5,499,688 (12 de septiembre de 1995), la cual es incorporada por referencia en la presente. Ellos administraron cantidades efectivas de depuradores de óxido nítrico para disminuir la cantidad de óxido nítrico putativo presente en el sitio de la inflamación. Estos compuestos pertenecían a los complejos con L-arginina, L-canavanina, citrulina y aminoguanidina. Ellos notaron, afín al argumento en la presente, que favorecen el uso de los antioxidantes para neutralizar radicales libres. Esta patente *688 augura un método para el tratamiento de la gingivitis y periodontitis. Kleinberg en la Patente Norteamericana No. RE31181 (15 de marzo de 1983), la cual es también incorporada por referencia en la presente, enseña también la arginina y los péptidos de arginina para preparaciones de cuidado oral. Con el transcurrir de los siglos, los herbólogos chinos han identificado hierbas individuales que tienen efectos benéficos sobre el cuerpo humano o incluso propiedades terapéuticas. El Instituto Nacional de la Salud ha establecido recientemente una agencia para la investigación en estas terapias denominadas alternativas. Las preparaciones basadas oralmente han sido compuestas para ejercer efectos locales en la boca o para proporcionar extractos herbales para la absorción bucal y luego ejercer sus efectos sistémicos, dependiendo de las propiedades herbales específicas. Ya que las composiciones herbales específicas, cuando son tragadas, pueden ser destruidas por el ácido gástrico o digeridas por las enzimas en el intestino, los productos basados en hierbas han sido también preparados como geles y pastas dentales, tal como es propuesto en la Patente Norteamericana No. 5,466,443 por Ho (14 de noviembre de 1995), la cual es incorporada por referencia en la presente. El doctor Ho propuso la distribución de estas hierbas por bases de retención oral, como chicle o geles, de modo que estos extractos herbales son luego absorbidos a través de la mucosa bucal. Se prefiere que los antioxidantes de la presente invención sean proporcionados en una forma que sea tan pura como sea posible. Éstos deben estar presentes sin lubricantes nocivos (arena, jabones, talco), rellenadores, colores, aglutinantes, dispersantes o adyuvantes similares algunas veces empleados como excipientes de administración en la industria farmacéutica de aerosoles. Los rocíos intraorales y los lavados bucales pueden, no obstante, y preferentemente contener refrescantes del aliento y/o sabores. Los ingredientes antioxidantes, así como otros ingredientes en las formulaciones, serán administrados en combinación para ejercer sus efectos sinérgicos y terapéuticos; no obstante, por conveniencia y consistencia de dosificación, así como para ayudar a la administración uniforme de diversas dosis de los ingredientes individuales a •»•***_ sHjg^l^^ ^H^^gÜ todo lo largo del día, es ventajoso que los ingredientes descritos en la presente sean administrados conjuntamente, ya sea en su composición química usual o protegidos en formas encapsuladas tales como liposomas de lecitina u otros vehículos de distribución oral como son conocidos en la industria. Los rocíos intraorales son bien conocidos por aquellos familiarizados con la técnica de esta industria. Estos rocíos intraorales son preparados en frascos de tamaños variables y concentraciones en mililitros que contienen en consecuencia un número predeterminado de rocíos medidos a partir de bombas no de aerosol o con propelentes para rocíos de aerosol. Las dosis dependerán de las composiciones del producto y etiquetadas de modo que un número predeterminado de rocíos es igual a una dosis diaria. Las preparaciones serán rociadas directamente a la boca a intervalos recomendados durante el día. Otras preparaciones intraorales que pueden incluir sabores se presentan como rocíos para aliento concentrados. En la administración de la presente invención, se podría rociar directamente dentro de la boca para acción refrescante del aliento y la absorción intraoral de vitaminas y antioxidantes. Estos rocíos intraorales con vitaminas y antioxidantes sinérgicos pueden ser marcados de acuerdo a los reglamentos de la FDA como suplementos de dieta debido a la absorción bucal rápida de estos nutrientes. Los portadores para los ingredientes activos de esta patente pueden ser incluidos, pero no están limitados a tales sistemas de distribución sólidos como geles orales, polvos y pastas dentales. Las composiciones de éstas son bases convencionales y bien conocidas por aquellos de experiencia en la fabricación de estos productos. La base de pasta dental, por ejemplo, puede incluir, pero no estar limitada a ingredientes como difosfato de calcio, metilcelulosa, sacarina, glicerina, clorofila, laurilsulfato de sodio y otros. Éstos pueden también incluir abrasivos para los dientes tales como bicarbonato de sodio, agentes saborizantes, como mentas, y fluoruros para prevenir la caída de los dientes. Las bases de goma incluyen aquellas de goma arábiga, guar y otras, como ya se anotó. El aminoácido que contiene azufre, la cisteína, es uno de los tres aminoácidos constituyentes del tripéptido antioxidante glutatión. Los estudios han mostrado que la cisteína y los derivados de cisteína, tales como N-acetilcisteína, como se presenta en la Patente Norteamericana No. 4,910,222 por Puricelli, tienen propiedades de licuefacción bronquial y expectorante. Estos compuestos pueden ser administrados oralmente como un sólido (cápsulas) o como un líquido (emulsiones) . Otras rutas de administración incluyen rectalmente (supositorios) o mediante inhalación (nebulizadores y aerosoles). En el último método, las unidades posológicas para la inhalación están entre 5.0 y 500 mg de la sustancia activa. En las composiciones de la presente solicitud, éstas pueden ser administradas en vehículos como liposomas orales. Pueden ser administrados diversos productos para reducir la viscosidad de la mucina en el esputo. La tos es un síntoma común. El moco en el tracto respiratorio, especialmente en los fumadores de tabaco crónicos así como en otras condiciones incluyendo la fibrosis quística, pueden ser tratadas con jarabes para la tos y expectorantes. Ceramin y Tabachnik describen el uso de compuestos de sulfhidrilo reductores para disminuir la viscosidad del esputo en pacientes con neumonía, bronquitis crónica, y fibrosis quística en la Patente Éj gg^áM«íj¡gg S|? ^^ig^j Norteamericana No. 4,424,216 (enero de 1984), la cual se incorpora por referencia en la presente. Ellos propusieron como el agente de sulfhidrilo preferido WR 2721 que se administra oralmente en 5 cápsulas de gelatina, de modo que i n vi vo éste puede liberar luego grupos sulfhidrilo libres. Como se anotó en esta solicitud, los supresores de la tos, los broncodilatadores así como los agentes como la cisteína, la arginina, metionina, taurina, vitamina A y otros para reducir la viscosidad de la mucina, pueden ser agregados a estas composiciones. Las últimas harán al esputo más líquido y más fácil de expectorar para estos pacientes y para abusadores crónicos de tabaco. La Patente Norteamericana No. 4,927,850, incorporada por referencia en la presente, describe la metionina en preparaciones orales o parenterales para mejorar los síntomas inflamatorios de las enfermedades respiratorias . 20 Como una modalidad opcional, las composiciones descritas en la presente con antioxidantes sinérgicos para combatir los radicales libres en la orofaringe pueden también contener zinc o compuestos de zinc. El estado de la técnica del cuidado e higiene oral ha reconocido ampliamente el valor del zinc para neutralizar el mal olor oral y el valor de los iones zinc por sus propiedades antiplaca o antisarro. Los enjuagues bucales, lavados bucales, geles y dentífricos complementarán de este modo las propiedades del endulzante xilitol en el cuidado preventivo oral y dental. Diversas patentes han descrito diferentes compuestos de zinc y otros complejos en composiciones orales. Domke y Bergman mostraron un complejo acuoso de zinc-poliamida como una solución para el control de la halitosis, el cuidado dental y para disminuir la astringencia y el sabor metálico del zinc en la boca en la Patente Norteamericana No. 5,587,147 (24 de diciembre de 1996), la cual se incorpora por referencia en la presente. Esta patente describe los documentos previos que tienen que ver con las sales de zinc tales como cloruro de zinc, fenolsulfonato de zinc, citrato de zinc y otros complejos de zinc, algunos de los cuales al parecer también muestran actividades antimicrobianas orales. Las concentraciones de iones zinc en estas composiciones serán al menos de 0.1 a 3.0 por ciento en peso, y éstas tendrán preferentemente un pH alcalino para evitar la desmineralización del esmalte dental a niveles ácidos. En cualquier caso, estas composiciones acuosas no tendrán un pH por debajo de 6, y preferentemente de aproximadamente de 7. Otro método de aplicación de los ingredientes activos en los productos oralmente rociados es incorporar los diversos antioxidantes, minerales y aminoácidos en liposomas u otros vehículos de encapsulamiento del estado de la técnica, similares a las nanoesferas, glucoesferas y otros como se utilizan también en las composiciones tópicas. Los liposomas son esferas de lecitina que forman una membrana protectora aceitosa alrededor de los ingredientes activos putativos de la composición. Estos portadores también distribuyen los ingredientes activos localmente para sus funciones preventivas y terapéuticas así como sistémicamente a través de la absorción de la mucosa bucal. Unger y colaboradores, en la Patente Norteamericana No. 5,580,575 (3 de diciembre de 1996), la cual se incorpora por referencia en la presente, han mostrado los sistemas de distribución de fármacos terapéuticos que comprenden liposomas rellenos con gas los cuales encapsulan la preparación activa. Anteriormente, Chakrabarti y asociados, en la Patente Norteamericana No. ,380,531 (10 de enero de 1995), la cual se incorpora por referencia en la presente, describieron preparaciones comprendidas de un lípido y un péptido modificado para usos similares de aminoácidos y péptidos en liposomas. Knight y colaboradores (Patente Norteamericana No. 388) ha mostrado liposomas de aerosol en partículas pequeñas y combinaciones de liposomas para usos de administración médica. Otras preparaciones que son opcionalmente incluidas en esta invención involucran aplicaciones para rocíos intranasales y para inhaladores de vapor y humidificadores . Éstas pueden incluir compuestos adicionales que se sabe disminuyen el hinchamiento de la mucosa de los orificios nasales y de los senos paranasales debido al resfriado común, la fiebre del heno y las alergias o sinusitis de las vías respiratorias superiores. Existen un número de 'inhaladores de vapor" en el mercado, mediante los cuales puede ser administrada una solución acuosa con estas moléculas antioxidantes solubles en agua. Algunos dispositivos están conformados a la cara, de modo que una leve nube de vapor a diversos grados puede ser distribuida por periodos de cinco hasta 30 minutos . Los antioxidantes sinérgicos de esta invención utilizados con el vapor son útiles como un adyuvante para prevenir y mejorar el fotodaño por radicales libres, el daño por el humo del tabaco (la denominada 'cara del fumador") u otros contaminantes ambientales o productos químicos. Los nebulizadores faciales son también de utilidad para preparar la piel para productos cosméticos para el cuidado de la piel, como los limpiadores y humectantes de niebla de vapor. Los inhaladores de vapor que contienen el presente complejo antioxidante con cisteína pueden ser utilizados también para el alivio temporal de los síntomas de los resfriados o de la alergia al dirigir la nube de vapor a los pasajes nasales y a la cavidad oral y combatiendo allí los radicales libres engendrados por la enfermedad, los antígenos alérgicos o los contaminantes, incluyendo el humo del tabaco. Estas composiciones también pueden ser distribuidas en portadores protectores como liposomas . Los ejemplos de presentación de la composición incluyen altas concentraciones distribuidas por el 'gotero" o directamente por un rocío de dosis fija o tubo de 44.3 a 118.3 mililitros (1 1/2 a 4 onzas) de agua de la llave o agua destilada. Esta solución es luego colocada en el receptáculo de la unidad de calentamiento para administrar la corriente como un inhalador y/o como un producto para el cuidado de la piel. Alternativamente, estas composiciones pueden ser envasadas en bolsas solubles en agua. La bolsa de unidad de uso es elaborada de una película soluble en agua, la cual retendrá una cantidad específica del complejo como un polvo como una forma de dosis premedida. La bolsa individual será medida dependiendo de la cantidad de líquido que va a ser utilizado en el inhalador de vapor específico, el humidificador, o el mecanismo irrigador oral. Esta dosis dependerá también del tiempo de uso del vapor, tal como los inhaladores de vapor faciales por 5 a 30 minutos . Los aerosoles son clásicamente definidos como partículas o gotitas, en el intervalo de 0.5 a 5 micrómetros en tamaño, las cuales están suspendidas o dispersas en un medio gaseoso. Más actualmente, el término aerosol ha sido expandido para incluir productos que son surtidos a presión como corrientes líquidas o semi-sólidas , nieblas, sy¡f~ .¿s*t claramente secos para humectar rocíos, polvos e incluso espumas. La t©jj|¡ÍD1ogía de los aerosoles está bien establecida para aquellos familiarizados con el estado de la técnica en esta industria, y existe una vasta literatura sobre los recipientes, el método de surtir y de probar las propiedades fisicoquímicas y toxicológicas del sistema de aerosol y de los propelentes. Un número de intereses comerciales aprobados para la preparación y prueba de estos aerosoles están en el mercado. Estas compañías están también aprobadas para la fabricación de inhaladores de dosis medicinales medidas y productos farmacéuticos en aerosol, obedeciendo también a los reglamentos de la Agencia para la Protección Ambiental Federal de los Estados Unidos . Los productos de aerosol, como se propone en la presente, pueden emplear hidrocarburos como los propelentes, reemplazando los ahora muy restringidos clorofluorocarburos . Los productos de aerosol son en general herméticamente sellados, de modo que los contenidos no pueden fugarse, derramarse o llegar a contaminarse. Los envases son a prueba de manipulación indebida y para distribuir las preparaciones pretendidas de una manera eficiente con poco desperdicio a los sitios seleccionados, tales como la orofaringe y el tracto respiratorio superior. Mediante el control del patrón de rocío, el tamaño de partícula, y el volumen distribuido por tiempo, el producto es de este modo aplicado directamente a su destino pretendido sin contacto por parte del usuario. Todos los aerosoles consisten de un concentrado del producto, propelente, recipiente y la válvula. El concentrado contiene los ingredientes activos y los solventes y los rellenadores necesarios. Los propelentes apropiados y los sistemas de válvula necesitan ser considerados- debido a la solvencia y a la viscosidad del concentrado. En contraste, con el fin de distribuir un rocío para las composiciones intraorales o intranasales u orofaríngeas, se prepara una solución homogénea, la cual incluye también el propelente y los solventes. En estos casos, es probable que los propelentes sean seleccionados de alcoholes, acetona o glicoles. En las preparaciones medicinales en aerosol, las válvulas de dosis medidas permiten distribuir la dosis exacta de fármaco del o de los ingredientes activos a la orofannge, en donde éstos pueden actuar localmente así como sistémicamente después de la absorción bucal. Como un ejemplo, los inhaladores prescritos para pacientes con asma producen una niebla fina que tiene acceso a la mucosa ororrespiratoria . La tasa o velocidad de rocío es también determinada por el propelente, el solvente utilizado y la válvula y la presión de vapor. La sequedad y la humedad del rocío y el tamaño de gotita dependen de la concentración del propelente. Existen dos tipos de rocíos orales que administran los ingredientes activos a la boca o bajo la lengua (rocíos sublinguales). Los últimos son utilizados principalmente para surtir fármacos de bajo peso molecular, tales como nitroglicerina, con la absorción transmucosal adecuada, demostrada. Los rocíos orales son principalmente comercializados como refrescadores de la boca. Como se anotó, este sistema debe ser soluble en el vehículo y en el propelente, y ser terapéuticamente efectivo a las dosis bajas. Existe también una variedad de novedosos sistemas de administración vía aerosol y bombas. Los sistemas de aerosol disminuyen la pérdida del medicamento activo a través de la volatilización a partir de los recipientes no de aerosol. XX *X En resumen, par^a administración tópica a las superficies mucosas de la orofaringe y el tracto respiratorio superior, se prefieren los sistemas de administración directa. Éstos incluyen, pero no están limitados a rocíos intraorales, nieblas, inhaladores de dosis medida, nebulizadores , aerosoles, y otros. De esta manera, los antioxidantes sinérgicos específicos, las vitaminas y los minerales más otras sustancias tales como saborizantes, fragancias o refrescadores del aliento pueden ser agregados como se indique para cada uso putativo específico. Los aerosoles de niebla pueden estar presentes como el complejo de la presente invención que puede estar disuelto en solventes fácilmente volátiles, lipofílicos, no acuosos. Se puede emplear un gas portador, o una dispersión o una emulsión preparada en agua. Las mezclas acuosas de líquidos fisiológicamente compatibles en el gas portador, son también contempladas. Otras técnicas de administración para rocío o distribución por aerosol de estos productos para los fines así pretendidos y descritos, incluyen los fa-á^ ^Mi-_a-e-^»__a." ^aag.. denominados atomizadores en bomba. Por medio de un mecanismo de bomba de pistón en la cabeza de rocío, se genera una presión en exceso en el recipiente atomizador, dando como resultado que el complejo de líquido activo de esta invención sea forzado a través del chorro del atomizador y distribuido en el aire circunvecino. Los paquetes de gas propelente en aerosol incluyen sistemas de líquido-gas y aerosoles de dos fases donde el gas propelente en el recipiente a presión está en la fase líquida y gaseosa, así como otros, incluyendo sistemas de aerosoles en suspensión y de gas presurizado, bien conocidos en la industria, como los sistemas de distribución del estado de la técnica, como se describen por Biesals i, H.K., en la Patente Norteamericana No. 5,112,598 expedida el 12 de Mayo de 1992 e incorporada por referencia en la presente. De este modo, las preparaciones farmacéuticas de la presente invención son disueltas o dispersas en un medio no tóxico. La solución o dispersión puede ser atomizada vía un aerosol, con lo cual ésta es distribuida en partículas extremadamente finas en un gas portador, tal como en paquetes de gas propelente en aerosol, aerosoles en bomba o dispositivos que distribuyen dosis individuales exactas, tales como dispositivos de niebla líquida y de atomización de sólidos, como son bien conocidos en la técnica de esta industria. La prevención y el mejoramiento del daño por radicales libres en la orofaringe y en el tracto respiratorio superior, requiere la presencia de un sistema antioxidante efectivo. La respuesta de la mucosa al daño tisular oxidativo es la inflamación y la exudación del plasma, que engendra uno o más signos y síntomas del tracto oral o respiratorio. Los antioxidantes endógenos del cuerpo son convocados para neutralizar los radicales libres. La literatura cita diversos estudios donde los niveles bajos de un antioxidante han sido suplementados por las rutas oral o parenteral. Los ejemplos de incremento en los niveles sanguíneos de vitamina C en los fumadores han sito también citados. La mucosa orofaríngea puede recibir estos antioxidantes en la forma de rocíos intraorales, nieblas, inhaladores, humidificadores y nebulizadores . Las gotitas de rocío vía inhalación tienden a acumularse en el tracto respiratorio superior. Sánchez y Handler en la Patente Norteamericana No. 5,461,080 expedida el 24 de Octubre de 1995, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente, proporcionan protectores llevados por el aire contra el daño tisular oxidativo por antioxidantes fenólicos en fase de vapor. Estos componentes de la mezcla gaseosa pueden ser administrados por diversos dispositivos de inhalación terapéuticos. Una composición intraoral es proporcionada en un recipiente de rocío con un mecanismo de bomba (sin aerosol o propelentes) . La etiqueta llevará la lista de ingredientes con las cantidades medidas expresadas como microgramos o miligramos por dosis medida. La etiqueta llevará las palabras rocío nutritivo o nutricional o suplemento dietético, cumpliendo con los reglamentos de dietas de la FDA del Acta de Salud y Educación de 1994 de los Estados Unidos. Los ingredientes se conformarán a los compendios oficiales, incluyendo la farmacopea Norteamericana y la Farmacopea Homeopática de los Estados Unidos. Todos los ingredientes son en general considerados como seguros. Los ingredientes activos serán complementados por sabores y un endulzante artificial, el cual también previene el desarrollo de la placa dental y las cavidades. El rocío intraoral será administrado por el usuario 2 a 3 rocíos, 3 a 4 veces al día. Un ejemplo de un paquete adecuado podría ser un frasco de 13.3 ml (0.45 onzas fluidas) que contienen un número fijo de rocíos medidos (240). La preparación servirá para prevenir el daño por radicales libres en la boca y en la garganta, provocado por el tabaco y otros contaminantes. La absorción de las vitaminas y los antioxidantes a través del revestimiento de la boca ocurrirá como suplementos dietéticos para las necesidades metabólicas del cuerpo. El rocío servirá para refrescar el aliento y ayudar a la higiene bucal, incluyendo el uso del endulzante xilitol, con sus efectos benéficos anteriormente mencionados. Esta composición puede ser administrada mediante un atomizador de bomba tal como un mecanismo de bomba de pistón. Mediante este mecanismo en la cabeza de rocío, se genera una presión en exceso en el recipiente atomizador que contiene la solución o la dispersión, con el complejo activo, lo cual fuerza al líquido a través del atomizador. Las partículas diminutas, finamente distribuidas en el líquido de rocío, pueden luego alcanzar los objetivos en la cavidad oral. Serán calculadas dosis medidas, tales que un número X de 65 *'— -Jm rocíos por día podría distribuir un total de los siguientes antioxidantes siijérgicos.

EJEMPLO 1 Un rocío intraoral de la siguiente composición fue preparado como sigue: L-glutatión 20 mg selenometionina 40 µg ácido ascórbico 60 mg alfa-tocoferol 30 U.I L-cisteína 20 mg vitamina A 500 U.I gluconato de zinc 15 mg El endulzante artificial xilitol y saborizantes, como se discute, fueron agregados, tal como aceite de menta o del grupo cítrico para ayudar como un refrescante del aliento. Los ingredientes activos solos o en combinación fueron administrados en liposomas, como ya se estableció anteriormente.

EJEMPLO 2 Se preparó la siguiente composición en paquetes de gas propelente en aerosol, como son bien conocidos en la técnica de esta industria. Estos aerosoles distribuyeron partículas diminutas, finamente distribuidas con el complejo activo sobre la mucosa orofaríngea. Estos aerosoles de niebla contenían el líquido de la sustancia activa en el gas portador como sigue: L-glutatión 20 mg selenio 50 µg ácido ascórbico (vitamina C) 60 mg alfa-tocoferol (vitamina E) 30 U.I L-cisteína 20 mg Xilitol 10 mg Gluconato de zinc 15 mg La formulación se calcula para distribuir cantidades predeterminadas por día, ya que las bombas están diseñadas para dar cantidades fijas por rocío (aplicadores de dosis medidas). El mecanismo de distribuciones es mediante una bomba o tipo de niebla o mediante aerosol con propelentes correspondientes, típicamente isobutano, I 134 y otros, pero no con clorofluorocarburos . 67 ¿=zßr Los ingredientes activos son disueltos en agua y cualquier otro solvente necesario tales como glicerina para aquellas composiciones que pueden tener otros ingredientes como son complementarios al complejo activo. Como se anotó, estos ingredientes activos pueden ser encapsulados cada uno solo o en combinación en vehículos de distribución protectores como liposomas orales. Los ejemplos incluyen la vitamina A soluble en grasa o para corresponder a los requerimientos mínimos diarios, tales como un equivalente de retinol de 1000 µg. La vitamina A puede también ser administrada como carotenoides o como beta-caroteno (120 µg) . Se pueden agregar 15 mg de gluconato o acetato de zinc y vitamina D-3 (colecalciferol ) con las sales de calcio y magnesio apropiadas. Diversos antioxidantes naturales pueden formar parte de estos rocíos intraorales e incluyen, pero no están restringidos a proantocianidinas (20 mg por día) de corteza de pino o semillas de uva, catequinas y xantinas de té verde Japonés, así como bioflavonoides, escaramujos de rosa acerola. Pueden también ser incluidas preparaciones herbales novedosas, tales como gingko biloba, echinacea y otras conocidas en el cuidado de la salud y en los campos de la naturoterapia . ^í^ Bfow^ s Estas preparaciones de rocío o lavado bucal intraorales serán endulzadas con endulzantes artificiales, tales como xilitol, por sus propiedades orales benéficas (ver arriba) . En estas composiciones, tales como refrescantes del aliento, serán agregados saborizantes apropiados, como se describe en la presente. Como se anotó, pueden ser agregados otros ingredientes a las composiciones de aerosol de esta invención dependiendo de un uso clínico pretendido. Sin estar comprometido por ninguna teoría particular, para combatir los radicales libres en la orofaringe y en el tracto respiratorio superior de los fumadores, estas composiciones de rocío intraoral pueden ser acopladas con expectorantes estándares, reductores de la viscosidad de la mucina, broncodilatadores y taurina, para fumadores con ronquera, asma, bronquitis u otras condiciones de las vías pulmonares, agravadas por el humo del cigarro, y que requieren dilatación bronquial para reducir el broncoespas o y mejorar los síntomas asociados tales como jadeo, la tos y la insuficiencia respiratoria. Los compuestos que reducen la viscosidad de la mucina, tales como la L-cisteína, son otros aditivos. 69 -?? JHG* El complejo antioxidante sinérgico de esta solicitud puede también ser incorporado en unidades comestibles que se dispersan en la boca. Un proceso tal fue enseñado por Cherukuri y colaboradores en la Patente Norteamericana No. 5,587,182 (Diciembre 24 de 1996), la cual es incorporada por referencia en la presente. Existen un número de preparaciones de lavado y enjuague bucal en uso para el cuidado oral y dental, incluyendo la higiene oral, la prevención de los olores y la terapia local. Algunos tienen que ver con objetivos específicos, tales como el combatir los microorganismos orales con antibacterianos adecuados o prevenir la caída de los dientes y la promoción del cuidado dental. Estos lavados bucales son usualmente preparaciones acuosas-alcohólicas con antimicrobianos o fluoruros específicos, como se describe en la Patentes Norteamericanas Nos. 4,923,685 (Mayo 8 de 1990) por Wuelknitz y colaboradores y 3,975,513 (Agosto 17 de 1976) por Weisz, respectivamente, las cuales son ambas incorporadas por referencia en la presente. Los lavados bucales son soluciones listas para utilizarse, ya sea claras u opacas, las cuales pueden ser coloreadas y saborizadas. Algunas pueden ser utilizadas sin diluir y algunas son sólidos como concentrados o polvos que tienen que ser proporcionalmente diluidos con agua antes del uso. Las composiciones orales para el uso en la presente pueden también ser utilizadas en forma de geles, tales como se describen en la Patente Norteamericana No. 5,372,802 (Diciembre 13 de 1994) por Barrows y colaboradores, o composiciones dentífricas tales como son bien conocidas en la técnica de la industria y se describen por la Patente Norteamericana No. 5,348,734 (Septiembre 20 de 1994) por Ratcliff, las cuales son incorporadas por referencia en la presente. El término lavado bucal incluye las composiciones en donde los productos medicinales pueden ser incluidos para condiciones orofaríngeas y odontológicas específicas y son médicamente referidas como enjuagues bucales. Los ejemplos podrían incluir un agente antimicrobiano tales como aquellos para tratamiento de la candidiasis oral (algodoncillo) o corticosteroides para enjuagues bucales para el manejo de las úlceras orofaríngeas como ocurren en pacientes con SIDA. En estas condiciones orales, y particularmente en pacientes con SIDA y sus infecciones oportunistas, las especies de radicales libres son por supuesto patógenas. Los pacientes infectados con el VIH tienden a tener niveles debajo de lo normal de GSH en plasma, en fluidos extracelulares, e intracelularmente . El agotamiento de GSH de las células CD-4 en estos pacientes augura una pobre supervivencia. De este modo, se vuelve imperativo el reabastecer GSH en pacientes con VIH-SIDA mediante suplementación con GSH o los profármacos cisteína o N-acetilcisteína localmente para mejores defensas, como es propuesto por las composiciones de esta invención, así como sistémicamente mediante administración oral. De este modo, los enjuagues bucales, así como los rocíos intraorales con estas composiciones proporcionan terapias adjuntas significativas en el manejo de estas condiciones orales, particularmente en pacientes sintomáticos con VIH y SIDA.

EJEMPLO 3 Se preparó la siguiente composición como un lavado bucal para la administración oral de los antioxidantes activos como es contemplado en la presente (expresado en % en peso) : ,ti_L_i____ _.,._*__^a jaa__________^^ agua balance alcohol SD 4.00 ácido ascórbico 1.00 alfa-tocoferol 0.75 aceite de zanahoria 0.10 selenometionina O.20 gluconato de calcio 0.25 L-glutatión 0.10 endulzante xilitol 7.00 agentes colorantes 0.20 saborizantes 0.50 EJEMPLO 4 En un intento para reducir el daño por radicales libres inducido por el tabaco, el alcohol y otros contaminantes a la cavidad oral, una modalidad preferida de esta patente contempla una preparación de lavado bucal sin alcohol. De manera similar, ésta podría no contener azúcares libres o sacarina como endulzantes, pero podría contener un endulzante de poliol como el xilitol anteriormente mencionado por sus propiedades benéficas a la boca, a las encías y a los dientes. Tal composición fue preparada como sigue (expresado en % en peso) : L-glutatión 0.10 selenometionina 0.05 ácido L-ascórbico 1.0 alfa-tocoferol 0.75 extracto de té verde 0.05 endulzante xilitol 9.25 agente saborizante (aceite de menta) 1.0 Los aceites vegetales como de ajonjolí, de casia, de pistache, aceite de semilla de albaricoque, glicerina y otros pueden ser utilizados para saborizar y dar cuerpo. El aloe vera y el jugo de agave son ingredientes por sus propiedades suavizantes y efectos benéficos. Los astringentes como hamamelis no alcohólico pueden ser incluidos, así como otros antimicrobianos, enzimas antibacterianas, celulosas y surfactantes no iónicos, tales como poloxalenos, como es bien conocido en la técnica de esta industria.

EJEMPLO 5 Se preparó la siguiente composición para la administración de los ingredientes activos como un gel (expresado como % en peso) : glicerina 42.0 poloxámero 18.0 ácido ascórbico 2.0 laurilsulfato de sodio 1.2 aceite natural de menta 1.0 alfa-tocoferol 0.75 té verde 0.5 lactato de calcio 0.25 selenometionina 0.20 fluoruro de sodio 0.20 L-glutatión 0.10 agente colorante 0.10 agua desionizada balance endulzante xilitol 15.00 acetato de zinc 0.15 Como modalidades opcionales de las composiciones de esta invención, pueden ser agregados otros ingredientes como refrescantes del aliento y agentes de limpieza del aliento (antihalitosis) . Plevy mostró en la Patente Norteamericana No. 4,740,368 (Abril 26 de 1998), la cual se incorpora por referencia en la presente, las composiciones con amilasa como confecciones para la limpieza del aliento. Las alfa-amilasas son sintetizadas por las glándulas salivales y el páncreas exocrino, y son capaces de digerir los carbohidratos. La preparación de Plevy utilizó unidades 1-8-SKB de la alfa-amilasa de origen fúngico para degradar el almidón. Junto con los endulzantes artificiales y saborizantes, esta enzima fue el ingrediente principal de las bases comestibles de confitería, tales como gomas o trociscos. Separadamente, Pera en la Patente Norteamericana No. 4,775,525 (Octubre 4 de 1988), la cual es también incorporada por referencia en la presente, mostró una formulación dental que contiene alginato de sodio. Ésta se utiliza como un agente quelante del calcio el cual debilita el enlace entre la placa y los dientes. Éste se abocó al uso concomitante del cloruro de benzalconio y zinc. Los irrigadores orales arrojan a chorro una corriente de agua pulsante fuera de una boquilla o punta. Los irrigadores son efectivos para eliminar _^¿_«___a¿ál_ a^* los desechos alimenticios, los gérmenes, y las bacterias en áreas no accesibles al cepillo dental o por el hilo dental. La placa es un material pegajoso elaborado de los materiales anteriormente mencionados con la saliva acoplada a los dientes en y por debajo de la línea de la encía. La placa mineralizada es denominada cálculo o sarro. Ambos son duros de remover debido a su localización, pero los irrigadores como el hidro-hilo dental utilizando irrigadores con dispositivos magnéticos muestran una reducción mayor de 40% en el volumen del sarro. La placa y el sarro son responsables de las enfermedades de las encías. Los irrigadores son también adyuvantes en la terapia de la gingivitis y la periodontitis. Los cepillos dentales eléctricos no reemplazan a los irrigadores orales. Los radicales libres son generados durante las reacciones inflamatorias secundarias a la placa que provoca la gingivitis. Los irrigadores orales, como parte de este tratamiento, tienen depósitos en donde los enjuagues bucales, dos a tres tapas, pueden ser agregados como parte del proceso de irrigación. Los enjuagues bucales de esta invención con su complejo antioxidante sinérgico más el azúcar artificial, xilitol, el cual reduce el número de bacterias orales putativas, estreptococos, y reduce la formación de placa, pueden ser utilizados en estos irrigadores orales, como hidro-hilo dental. Las composiciones adicionales podrían incluir un concentrado de enjuague bucal de una manera tal que este complejo con xilitol en paquetes individuales de 10 ce puede ser preparado para agregarse al agua en el depósito, de modo que los antioxidantes son terapias adicionales al agua de irrigación pulsante de estos aparatos, como es mostrado en la Patente Norteamericana No. D 372,778 por Wa Brunson (Agosto 13 de 1996), la cual se incorpora por referencia en la presente.

EJEMPLO 6 Se preparó un concentrado de los ingredientes activos de esta invención para la administración por gotero de vidrio que tiene un depósito de 4 a 6 gotas por aplicación. El concentrado fue de la siguiente composición (expresado como % en peso) : L-glutatión 0.2 L- selenometionina 0.05 palmitato de ascorbilo 2.00 L-cisteína 0.10 acetato de vitamina E 1.00 vitamina A 0.50 extracto de té verde 0.50 acetato de zinc 0.25 La glicerina como solvente y el xilitol como endulzante y los protectores dentales fueron también agregados. El concentrado fue administrado en agua desionizada por el gotero agregado al depósito de agua de un irrigador oral. Existen otros productos para la higiene dental y oral que pueden ser utilizados en la presente. Por ejemplo, algunos ingredientes contienen sialogogo para el tratamiento de la erostomía y para la enfermedad de las encías.

Kleinberg mostró en la Patente Norteamericana No. ,078,129 (Enero 7 de 1992) un dispositivo para estimular la saliva como un acidulante orgánico, un endulzante grado alimenticio, y fosfato de calcio.

El mismo inventor, en la Patente Norteamericana No.

RE31181 (Marzo 15 de 1983) también mostró un medio y un método para mejorar las defensas naturales contra la caries dental utilizando péptidos que contienen arginina, los cuales, por supuesto, pueden ser utilizados con estos y otros dispositivos como son conocidos en la industria. El antioxidante sinérgico con el complejo endulzante de xilitol de esta invención puede ser agregado solo o en combinación con el sialogogo anteriormente mencionado, antimicrobianos, fluoruros y otros por sus efectos terapéuticos específicos y benéficos en la cavidad oral. Los ingredientes activos de esta invención pueden también ser incorporados con productos de peroxígeno para la higiene oral, incluyendo sistemas de blanqueo de los dientes, dentífricos, lavados bucales y enjuagues orales. Los compuestos de persales pueden incluir perborato de sodio monohidratado o carbonato de sodio perhidratado . Éstos incluirán formulaciones dentífricas típicas como abrasivos, las cuales limpian y pulen los dientes, tales como carbonato de calcio o magnesio o fosfato de calcio, aglutinantes y espesantes tales como gomas o carboximetilcelulosa, surfactantes, humectantes tales como PEG o glicerina y conservadores. Los peróxidos generarán burbujas para mejorar la acción de limpieza del dentífrico tiba»?^ ii?~ .- .~*»i combinada con los antioxidantes, para neutralizar los radicales libres en las cavidades orales. Las formulaciones de pastas dentales estándares pueden ser utilizadas con la adición de los ingredientes activos antioxidantes de esta patente, como tales o encapsulados en liposomas protectores. Las formulaciones base para ser utilizadas son estado estándar de la técnica en esta industria y, como se anotó, pueden contener fluoruros y sales de zinc. Los dentífricos de esta invención serán utilizados por el consumidor que desee disminuir dentro de la cavidad oral, incluyendo las encías, los radicales libres creados del tabaco o de otras fuentes. El dentífrico será utilizado de la manera usual sobre un cepillo de dientes o aplicado a las encías mediante diversas técnicas .

EJEMPLO 7 Se utilizó la siguiente composición (expresada como % en peso) como dentífrico: Ingrediente en peso agua Balance glicerol 32.0 carbonato de magnesio 3.5 fluoruro de sodio 3.5 acetato de zinc 0.50 L-glutatión 0.1 L- selenometionina 0.05 ácido ascórbico 1.50 N-acetilcisteína 0.10 vitamina E 0.25 cloruro de benzalconio 0.10 polivinilpirrolidona 7.5 xilitol como endulzante 0.25 agente colorante 0.20 sabor, como menta 0.20 El ácido ascórbico o el palmitato de ascorbilo pueden ser incorporados en liposomas protectores, así como el glutatión y la cisteína, la L-acetilcisteína y/o otros aminoácidos empleados en formulaciones dentífricas. Como se anotó, los agentes blanqueadores tales como monofluorofosfato de sodio y antimicrobianos pueden también estar comprendidos en estas formulaciones dentales.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (31)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en 5 las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición para reducir el daño por radicales libres inducido por los productos del tabaco y los contaminantes ambientales, 10 caracterizada porque comprende la combinación de glutatión reducido, una fuente de selenio seleccionada del grupo que consiste de selenometionina y selenocisteína, ácido ascórbico o un derivado de ácido ascórbico, alfa-tocoferol y un 15 aminoácido que contiene azufre, dicha combinación es combinada con un portador adecuado para su administración intraoral como rocíos y lavados bucales, en concentraciones para reducir el daño por radicales libres inducido por los productos del 20 tabaco y otros contaminantes ambientales a la cavidad oral, a la faringe y al tracto respiratorio superior de un usuario y de los fumadores secundarios .

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el glutatión reducido está presente en una cantidad entre 0.001 y 15% (en peso) con base en el peso total de la combinación o de al menos 5 mg en peso.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la fuente de selenio comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de selenio elemental, selenometionina y selenocisteína en cantidades de al menos 0.001% a 10%.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido ascórbico o el derivado de ácido ascórbico está presente en una cantidad entre 1.0 y 25.0% (en peso) con base en el peso total de la combinación.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aminoácido que contiene azufre comprende cisteína.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido ascórbico o derivado _T ácido ascórbico está presente en una solución de rocío de modo que el rocío distribuirá al menos un RDA de vitamina C de aproximadamente 60 mg .

7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aminoácido que contiene azufre comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de L-cisteína, sus esteres, N-acetilcisteína y L-metionina.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la fuente de selenio está presente en una cantidad de entre 0.001 y 10.0% (en peso) con base en el peso total de la combinación .

9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la fuente de selenio está presente en una cantidad de al menos 5 µg de selenio en una solución oral.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aminoácido que contiene azufre está presente en una cantidad entre 1.0 mg y 500 mg de una solución oral.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la combinación comprende además entre 0.01 y '10.0% (en peso) de acetato de D, L-alfa-tocoferol .

12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la combinación comprende entre 0.01 y 3.0% (en peso) de superóxido-dismutasa .

13. Un método para reducir el daño por radicales libres inducido por los productos del tabaco y los contaminantes ambientales, caracterizado el método porque comprende la administración, en un portador adecuado en concentraciones para reducir de manera efectiva el daño por radicales libres a la orofaringe y al tracto respiratorio superior de un usuario, una combinación de glutatión reducido, ácido ascórbico o un derivado de ácido ascórbico, una fuente de selenio y un aminoácido que contiene azufre. *&*'&

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la combinación y el portador son introducidos a la orofaringe y al tracto respiratorio superior de un usuario, mediante el uso de un inhalador de vapor intranasal o humidificadores, inhaladores de vapor o irrigadores dentales orales.

15. El método de conformidad con la 10 reivindicación 13, caracterizado porque la combinación y el portador son introducidos a la orofarmge y al tracto respiratorio superior de un usuario mediante el uso de un rocío intraoral. 15

16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la combinación y el portador son introducidos a la orofaringe y al tracto respiratorio superior de un usuario mediante el uso de un aerosol. 20

17. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la combinación y el portador son introducidos a la orofaringe y al tracto respiratorio superior de un usuario mediante el uso de un inhalador de vapor, nebulizador o vaporizador.

18. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la fuente de selenio comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de selenio elemental y selenometionina.

19. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el aminoácido que contiene azufre comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de L-cisteína y L-metionina.

20. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el glutatión reducido está presente en una cantidad entre 0.01 y 10% (en peso) con base en el peso total de la combinación .

21. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el ácido ascórbico o derivado de ácido ascórbico está presente en una cantidad entre 1.0 y 25% (en peso), con base en el peso total de la combinación.

22. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la fuente de selenio está presente en una cantidad entre 0.001 y 10% en peso, con base en el peso total de la combinación .

23. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el aminoácido que contiene azufre está presente en una cantidad entre 0.001 y 2.0% (en peso), con base en el peso total de la combinación.

24. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la combinación comprende además entre 0.1 y 5.0% en peso de acetato de D, L-alfa-tocoferol, con base en el peso total de la combinación.

25. Una composición para reducir el daño por radicales libres inducido por los productos del tabaco y los contaminantes ambientales, caracterizada porque comprende la combinación de glutatión reducido, ácido ascórbico o un derivado de ácido ascórbico, una fuente de selenio, alfa-tocoferol y un aminoácido que contiene azufre, la »a^ais____gs¿t¿___ combinación es combinada con un portador adecuado para su administración oral en una forma seleccionada del grupo que consiste de lavados bucales, enjuagues y geles en concentraciones para reducir el daño por radicales libres inducido por los productos del tabaco a la cavidad oral, a la faringe y al tracto respiratorio superior de un usuario .

26. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el glutatión reducido está presente en una cantidad entre 0.001 y 15% (en peso), con base en el peso total de la combinación .

27. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la fuente de selenio comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de selenio elemental y selenometionina.

28. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el ácido ascórbico o el derivado de ácido ascórbico está presente en una cantidad entre 1.0 y 25.0% (en peso), con base en el peso total de la combinación.

29. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el aminoácido que contiene azufre comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de L-cisteína y L-metionina .

30. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la fuente de selenio está presente en una cantidad entre 0.001 y 10.0% (en peso), con base en el peso total de la combinación .

31. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el aminoácido que contiene azufre está presente en una cantidad entre 1.0 mg y 500 mg para la solución oral . i_«ja___»___JA_ .3__..>__á- _»__£_ l_^^^^MiMg^fi11^^^^^