MX2012011340A - Composicion que comprende el peptido amiloide beta 1-6acoplado a una particula similar a virus y un auxiliar. - Google Patents

Composicion que comprende el peptido amiloide beta 1-6acoplado a una particula similar a virus y un auxiliar.

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden una construcción que comprende el péptido Aß1-6 y un auxiliar farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de pacientes que sufren de demencia, en particular demencia del tipo Alzheimer. En una modalidad, la construcción que contiene el péptido Aß1-6 consiste de una partícula similar a virus (VLP) del bacteriófago de RNA Qß químicamente acoplado a dicho péptido Aß1-6.

Description

COMPOSICION QUE COMPRENDE EL PEPT1DO AMILOIDE BETA 1-6 ACOPLADO A UNA PARTICULA SIMILAR A VIRUS Y UN AUXILIAR Campo técnico La presente invención se refiere a composiciones novedosas y a vacunas que contienen i) una construcción que comprende el péptido AB1-6, y ii) un adyuvante farmacéuticamente aceptable (posteriormente en la presente, la Composición de la Invención), y al uso de estas composiciones para el tratamiento de los pacientes que padezcan de la enfermedad de Alzheimer (AD), en particular en una etapa temprana de la enfermedad.
Antecedentes de la técnica Cuando menos 15 millones de personas son afectadas por la enfermedad de Alzheimer en todo el mundo. Esta enfermedad se caracteriza por un deterioro progresivo en la capacidad de los pacientes para funcionar en la vida diaria. La muerte se presenta en la mayoría de los pacientes dentro de 5 a 10 años del diagnóstico.
Se ha acumulado considerable evidencia que sugiere que el péptido ß-amiloide - el principal componente de las placas amiloides seniles - tiene una función causal en la enfermedad de Alzheimer (AD). La terapia modificadora de la enfermedad de éxito para la enfermedad de Alzheimer (AD) es probablemente incluir productos que afecten al depósito de ß-amiloide en el cerebro. Los anticuerpos específicos de ?ß, activamente generados por el sistema inmunitario o pasivamente administrados, reducen consistentemente la carga de placa en diferentes modelos de ratones transgénicos para la ?ß-amiloidosis. Un primer intento clínico por estimular al sistema inmunitario de los pacientes de enfermedad de Alzheimer (AD) para generar el anticuerpo de ?ß, sin embargo, se tuvo que suspender debido a los efectos secundarios inaceptables (meningoencefalitis en el 6 por ciento de los pacientes tratados, Ogogozo JM, Gilman S, Dartigues JF, Laurent B, Puel , Kirby LC, Jouanny P, Dubois B, Eisner L, Flitman S, Michel BF, Boada M, Frank F, Hock C (2003) Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after ?ß42 immunization. Neurology; 61: 46-54). Posteriormente se concluyó que, en este estudio, se promovían las células-T autoinmunes que reaccionaban con el ?ß, probablemente debido a la activación de los linfocitos TH1. La respuesta de TH1 fue probablemente un resultado del adyuvante utilizado (QS-21) combinado con los epítopos de células-T en el AN1792 (Lemere y asliah, 2010, Nat. Rev. Neurol.6(2): 108-120). Por consiguiente, se necesita una elección cuidadosa del inmunógeno y el adyuvante para evitar estas peligrosas reacciones, mientras que se provoque una respuesta inmunitaria útil.
Descripción de la invención De una manera sorprendente, se observan menos reacciones inmunitarias adversas y una menor incidencia de microhemorragias con las construcciones que contienen el péptido ?ß1-6. En particular, no se observa ninguna reacción inmunitaria adversa ni una mayor incidencia de microhemorragias con las construcciones que consisten en una partícula tipo virus (VLP) químicamente acoplada al péptido ?ß1-6.
De una manera sorprendente, se encontró que las construcciones que contienen el péptido ?ß1-6 se pueden combinar convenientemente con un adyuvante, cuando se administran a seres humanos que padezcan de demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, o condiciones relacionadas con la misma.
De una manera inesperada, se ha encontrado que la administración de un adyuvante junto con una construcción que contiene el péptido ?ß1-6, se puede hacer sin inducir una respuesta pro-inflamatoria, aunque aumente la respuesta del anticuerpo a esa construcción. Esto es en particular importante en los pacientes ancianos.
Como se define en la presente, "composición de la invención" se refiere a las composiciones que comprenden: i) una construcción que comprende el péptido ?ß1-6, y ii) un adyuvante farmacéuticamente aceptable. La composición de la invención puede comprender además un vehículo farmacéutico aceptable.
De acuerdo con la invención, el péptido ?ß1-6 se enlaza a una partícula de núcleo que tiene una estructura con una organización repetitiva inherente, por ejemplo, una partícula tipo virus auto-ensamblada (VLP). Esta partícula tipo virus (VLP) puede consistir en proteínas de cápside de un bacteriófago de RNA, por ejemplo, proteínas de cápside del bacteriófago de RNA QQ>.
El fragmento ?ß1-6, y la construcción que contiene estos fragmentos, como se emplean en la presente invención, son conocidos como tales. La Publicación Internacional Número WO 04/016282 de Cytos y Novartis, describe construcciones que comprenden una partícula tipo virus (VLP), la cual comprende proteínas recombinantes de un bacteriófago, tal como QU, un enlazador, y ?ß1-6, formando todos juntos un arreglo de antígeno ordenado y repetitivo.
La construcción empleada en la presente invención, se puede preparar y purificar como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 04/016282, en especial en el Ejemplo 13, incorporándose el contenido de la misma como referencia en la presente solicitud de patente.
De acuerdo con la invención, la estructura de la partícula tipo virus (VLP) se puede acoplar químicamente con un enlazador bivalente al péptido ?ß1-6. Este enlazador bivalente puede ser como se describe en la Publicación Internacional Número WO 04/016282, página 53, primer párrafo, incorporándose el contenido de la misma como referencia.
En una modalidad, el enlazador bivalente es un reticulante hetero-bifuncional que contiene un grupo funcional que puede reaccionar con la partícula tipo virus o cuando menos con una sub-unidad de la partícula tipo virus, por ejemplo, el grupo amino de la cadena lateral de un residuo de lisina de la misma. El enlazador bivalente puede contener un grupo funcional adicional capaz de reaccionar con el péptido ?ß1-6 o con un residuo de cisteína fusionado con este péptido ?ß1-6.
De acuerdo con la invención, el reticulante hetero-bifuncional se puede seleccionar a partir de SMPH, Sulfo-MBS, Sulfo-EMCS, Sulfo-GMBS, Sulfo-SIAB, Sulfo-SMPB, Sulfo-SMCC, SVSB, SIA, por ejemplo, SPDP o Sulfo-LC-SPDP.
En las modalidades preferidas de la invención, los péptidos AB1-6 adecuados para generar las composiciones de la invención se modifican con un enlazador de aminoácidos, por ejemplo, un espaciador de aminoácidos, para enlazarse a una partícula tipo virus (VLP). Los péptidos AB1-6 incluyen, pero no se limitan a, AB1-6 fusionado C-terminalmente con el espaciador GGC. Los enlazadores de aminoácidos, por ejemplo, los espaciadores de aminoácidos, adecuados para la fusión al término N de los fragmentos de ?ß1-6 incluyen, pero no se limitan a, las secuencias CGG y CGHGNKS. Los enlazadores adecuados para la fusión al término C de ?ß1-6 incluyen, pero no se limitan a, la secuencia GGC. En una modalidad, cuando un enlazador se fusiona con el término C del fragmento de ?ß1-6, la cisteína C-terminal es amidada, lo cual es indicado por el "-CONH2" C-terminal, y el término N del péptido queda libre, lo cual es indicado por "NH2-". En una modalidad específica, el enlazador de aminoácidos, por ejemplo, un espaciador de aminoácidos, que contiene un residuo de cisteína como segundo sitio de unión, se fusiona con el término C del péptido ?ß1-6.
En una modalidad, la construcción que comprende el péptido ?ß1-6 consiste en una partícula tipo virus (VLP) del bacteriófago de RNA ?,ß químicamente acoplado al péptido ?ß1-6 con un enlazador bivalente, y en donde el péptido ?ß1-6 se modifica con un espaciador de aminoácidos.
En otra modalidad específica, la construcción que comprende el péptido ?ß1-6 consiste en una partícula tipo virus (VLP) del bacteriófago de RNA Qi, un péptido ?ß1-6 fusionado en su término C con el espaciador GGC, en donde la partícula tipo virus (VLP) se acopla químicamente al péptido ?ß1-6 con un enlazador bivalente; anteriormente en la presente definida como la "Construcción de la Invención".
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de vacuna que comprende: i) una construcción que comprende un péptido ?ß1-6, y ii) un adyuvante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, la cual comprende la construcción de la invención y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona métodos terapéuticos. Por consiguiente, la invención proporciona una composición de la invención o una vacuna de la invención para utilizarse en terapia. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de inmunización, el cual comprende administrar la composición de la invención, o la vacuna de la invención, a un animal, por ejemplo, a un ser humano.
Adyuvantes Como se define en la presente, el término "adyuvante" se refiere a un agente que, cuando se administra en conjunto (por ejemplo, en combinación) con la construcción que comprende el péptido ?ß1-6 de la invención, mejora la respuesta inmunitaria a esa construcción. El adyuvante puede aumentar la respuesta inmunitaria mediante cualquiera de varios mecanismos, tales como reclutamiento de linfocitos, estimulación de células B y/o T, y/o estimulación de macrófagos.
De acuerdo con la invención, los adyuvantes pueden ser, pero no se limitan a, adyuvantes orgánicos, inorgánicos, basados en aceite, o virosomas.
Los adyuvantes inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, adyuvantes minerales, por ejemplo, sales de aluminio o de calcio, tales como fosfato de aluminio, hidróxido de aluminio (también referido como AI(OH)3 en la presente), sulfato de potasio y aluminio (también referido como alum), y fosfato de calcio. Estos adyuvantes se pueden utilizar con o sin otros adyuvantes, por ejemplo, como se mencionan en seguida.
Los adyuvantes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, escualeno.
Los ejemplos adicionales de los adyuvantes de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a, MPL (Monofosforilo-Lípido A), AS03 (desarrollado por GSK, Prepandrix), AS04 (desarrollado por GSK; Combinación de MPL e hidróxido de aluminio; Fendrix; Cervarix), QS21 (Extracto de planta purificado con saponina a partir del árbol de corteza de jabón (Quillaia saponaria) que contiene glucósido de triterpeno), AS01 (desarrollado por GSK; liposomas; QS21 y MPL), AS02 (desarrollado por GSK; QS21 y MPL), LT (enterotoxina lábil al calor a partir de E.coli), CpG (oligonucleótidos que contienen secuencias CpG no metiladas), y MF59® (de Novartis). MF59 es una emulsión de aceite en agua en sub-micras de compuestos de escualeno, mono-oleato de sorbitán y tri-oleato de sorbitán de polioxietileno.
Los adyuvantes particularmente adecuados para la invención son, por ejemplo, adyuvantes minerales o adyuvantes que contienen escualeno, por ejemplo, emulsión de escualeno, por ejemplo, MF59. En una modalidad, la composición de la invención comprende la construcción de la invención y cualquiera de: (i) MF59 o (ii) una sal de aluminio (tal como hidróxido de aluminio).
La elección del adyuvante depende de la eficiencia del adyuvante para promover la respuesta inmunitaria, la estabilidad de la composición que contiene el adyuvante, por ejemplo, la vacuna que contiene el adyuvante, la vía de administración, el régimen de dosificación, la especie que se vaya a vacunar.
Se pueden combinar dos o más adyuvantes. Por ejemplo, las sales de aluminio se pueden combinar con MPL, QS21, y/o MF59.
De acuerdo con la invención, se pueden administrar de aproximadamente 5 a 600 microgramos de la construcción que comprende el péptido ?ß1-6, por ejemplo, la construcción de la invención, a los pacientes humanos, por ejemplo, de aproximadamente 5 a 550 microgramos, de aproximadamente 50 a 500 microgramos, de aproximadamente 100 a 500 microgramos, por ejemplo, de aproximadamente 75 a 300 microgramos, por ejemplo, de aproximadamente 50 a 150 microgramos, por ejemplo, de aproximadamente 15 a 125 microgramos, por ejemplo, de aproximadamente 25 a 100 microgramos, por ejemplo, aproximadamente 50 microgramos, 75 microgramos 100 microgramos, 150 microgramos, 200 microgramos, 300 microgramos, 400 microgramos ó 450 microgramos. Por consiguiente, la composición de la invención puede contener una de estas cantidades de la construcción de la invención por dosis. En una modalidad, la composición de la invención comprende aproximadamente 150 microgramos o aproximadamente 450 microgramos de la construcción de la invención por dosis.
En una modalidad específica, la composición de la invención comprende de aproximadamente 10 a 600 microlitros/dosis de adyuvante, por ejemplo, de aproximadamente 50 a 500 microlitros/dosis de adyuvante, por ejemplo, de aproximadamente 100 a 500 microlitros/dosis de adyuvante, por ejemplo, de aproximadamente 100 a 300 microlitros/dosis de adyuvante, por ejemplo, de aproximadamente 150 a 300 microlitros/dosis de adyuvante, por ejemplo, de aproximadamente 125 a 250 microlitros/dosis de adyuvante, por ejemplo, aproximadamente 125 microlitros/dosis, o, por ejemplo, aproximadamente 250 microlitros/ dosis o, por ejemplo, aproximadamente 500 microlitros/dosis de adyuvante. Estas cantidades son particularmente adecuadas para el MF59.
En una modalidad, la composición de la invención comprende: i) de aproximadamente 100 a 300 microlitros/dosis de F59, por ejemplo, aproximadamente 125 microlitros/dosis, aproximadamente 250 microlitros/dosis, o aproximadamente 500 microlitros/dosis de MF59, y ii) aproximadamente 150 microgramos de la construcción que comprende el péptido ?ß1-6, por ejemplo, 150 microgramos de la construcción de la invención. En una modalidad, la composición comprende: (i) aproximadamente 125 microlitros, o aproximadamente 250 microlitros de MF59, y (ii) aproximadamente 150 microgramos de la construcción de la invención por dosis.
En otra modalidad, la composición de la invención comprende: i) de aproximadamente 100 a 500 microlitros/dosis de F59, por ejemplo, aproximadamente 125 microlitros/dosis, 250 microlitros/dosis, 450 microlitros/dosis, o 500 microlitros/dosis de MF59, y ii) aproximadamente 450 microgramos de la construcción que comprende el péptido ?ß1-6, por ejemplo, 450 microgramos de la construcción de la invención. En una modalidad, la composición comprende: (i) aproximadamente 125 microlitros, o aproximadamente 250 microlitros de MF59, y (ii) aproximadamente 450 microgramos de la construcción de la invención por dosis.
En todavía otra modalidad, la composición de la invención comprende: i) aproximadamente 125 ó 250 microlitros/dosis de MF59, y ¡i) de aproximadamente 50 a 500 microgramos, de aproximadamente 100 a 500 microgramos, aproximadamente 150 microgramos, por ejemplo, aproximadamente 200 microgramos de la construcción que comprende el péptido ?ß1-6, por ejemplo, 150 microgramos por dosis de la construcción de la invención.
En otra modalidad, el adyuvante se mezcla con la construcción que comprende el péptido A 1-6, por ejemplo, con la construcción de la invención, en una proporción de aproximadamente 0.5:1 (volumen/volumen) a aproximadamente 4:1 (volumen/volumen), por ejemplo, de aproximadamente 0.8:1 (volumen/volumen) a aproximadamente 3.5:1 (volumen/volumen), por ejemplo, de aproximadamente 1:1 (volumen/volumen) a aproximadamente 2:1 (volumen/volumen); por ejemplo, en una proporción de aproximadamente 1:1 (volumen/volumen).
En otra modalidad específica, la composición de la invención comprende de aproximadamente 10 a 900 microgramos/dosis de adyuvante, por ejemplo, de aproximadamente 50 a 850 microgramos/dosis de adyuvante, por ejemplo, de aproximadamente 100 a 800 microgramos/dosis de adyuvante, por ejemplo, de aproximadamente 120 a 600 microgramos/dosis de adyuvante, por ejemplo, de aproximadamente 100 a 550 microgramos/dosis de adyuvante, por ejemplo, de aproximadamente 150 a 450 microgramos/dosis de adyuvante, por ejemplo, aproximadamente 50 microgramos/dosis, aproximadamente 100 microgramos/dosis, aproximadamente 150 microgramos/dosis, o aproximadamente 450 microgramos/dosis de adyuvante . Estas cantidades son particularmente adecuadas para las sales de aluminio, por ejemplo, para alumbre o hidróxido de aluminio. La cantidad se basa en el peso del aluminio elemental en el caso del hidróxido de aluminio .
En una modalidad , la composición comprende: (i) aproximadamente 50 microg ramos o aproximadamente 1 50 microgramos de hid róxido de aluminio, y (ii) 1 50 microgramos de la construcción de la invención por dosis. En una modalidad , la composición comprende: (i) aproximadamente 1 50 microgramos o aproximadamente 450 microgramos de hidróxido de aluminio , y (ii) 450 microg ramos de la construcción de la invención por dosis.
En una modalidad adicional, la composición comprende: (i) aproximadamente 600 microgramos o aproximadamente 850 microg ramos de hidróxido de aluminio, y (ii) aproximadamente 450 microgramos de la construcción de la invención por dosis.
Si la respuesta del paciente es baja , entonces se puede utilizar una forma de dosificación todavía más alta . Por consigu iente , en una modalidad adicional , la composición comprende : (i) aproximadamente 600 microg ramos o aproximadamente 850 microg ramos de hidróxido de aluminio, y (ii) aproximadamente 600 microgramos de la construcción de la invención por dosis.
Cuando se utilizan sales de aluminio como adyuvantes, las proporciones adecuadas del adyuvante a la construcción que comprende el péptido AÍJ1 -6 incluyen , pero no se limitan a , 1 /3, 1 /2 , 1 /1 , 2/1 , 3/1 , 5/1 ó 6/1 en peso por peso, basándose en el aluminio elemental .
El adyuvante se puede administrar con la construcción que comprende el péptido AB 1 -6 como una sola composición, o se puede administrar antes, concurrentemente con , o después de, la administración de la construcción que comprende el péptido ?ß1 -6.
Formulación y administración La composición de la invención se puede administrar med iante diferentes métodos conocidos en la técn ica , por ejemplo, mediante inyección , infusión , inhalación , admin istración oral, o otros métodos físicos adecuados. De u na manera alternativa , las composiciones se pueden administrar intramuscularmente, intravenosamente, o subcutáneamente. En una modalidad específica , la composición de la invención se administra parenteralmente , por ejemplo , intra-muscularmente o subcutáneamente, por ejemplo, intramuscularmente.
Las formulaciones que contienen la composición de la invención incluyen soluciones y suspensiones acuosas estériles, por ejemplo, solución salina fisiológica , o no acuosas. Los ejemplos de los solventes no acuosos son propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva , y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se pueden utilizar portadores o vendajes oclusivos para aumentar la permeabilidad de la piel y mejorar la absorción del antígeno.
Para la administración parenteral , la construcción que contiene el péptido AB1-6 de acuerdo con la invención se puede administrar como dosificaciones inyectables de una solución o suspensión de la construcción mencionada en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual puede ser un líquido, tal como agua, un aceite, solución salina, glicerol, o etanol. Se pueden incluir componentes adicionales, tales como agentes humectantes o emulsionantes, tensoactivos, agentes reguladores del pH, y similares. Otros componentes pueden incluir petróleo, o aceites de origen animal, vegetal, o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de soya, y aceite mineral. Los glicoles, tales como propilenglicol y polietilenglicol, son vehículos particularmente adecuados, por ejemplo, para soluciones inyectables.
Una formulación adecuada para la administración de la composición de la invención, por ejemplo, para su administración subcutánea, es una solución acuosa que contiene suero regulado con fosfato (PBS) u otro regulador. Por ejemplo, la composición de la invención contiene entre aproximadamente 0.1 y 1 miligramo/mililitro de la construcción de la invención, por ejemplo, entre aproximadamente 0.25 y 0.75 miligramos/mililitro de la construcción de la invención, por ejemplo, entre 0.4 y 0.6 miligramos/mililitro, por ejemplo, 0.5 miligramos/mililitro de la construcción de la invención, y ningún otro excipiente. En una modalidad, la invención proporciona una solución acuosa que comprende suero regulado con fosfato (PBS) u otro regulador, y 1 miligramo/mililitro de la construcción de la invención .
El regulador también puede contener L-h istidina.
La composición de la invención puede contener además un agente de volumen , por ejemplo , sacarosa . Se puede agregar ácido clorh ídrico pa ra adaptar el pH .
La forma de dosificación se puede mantener congelada o como un liofilizado hasta poco a ntes de usarse. De preferencia , cuando está en la forma de un liofilizado , la composición de la invención contiene un reg ulador (tal como L-histidina), y u n agente de volumen, por ejemplo , sacarosa . Antes de su administración , el liofilizado se reconstituye con el volumen apropiado del d iluyente apropiado (por ejemplo, agua , o solución de dextrosa) , con el objeto de obtener la concentración deseada de la construcción q ue comprende el péptido AR1 -6. En seguida de la adición del diluyente, la solución se mezcla suavemente y se deja reposar hasta que aparezca espuma y que la solución sea clara y transparente. El liofilizado reconstituido se mezcla entonces con el adyuvante apropiado. De preferencia , el liofilizado reconstituido mezclado con el adyuvante no se mantiene más de 4 horas a temperatura ambiente antes de su administración .
Los diluyentes apropiados incluyen , pero no se limitan a , agua , por ejemplo, agua destilada, suero regu lado con fosfato fisiológico, soluciones de Ringer, solución de dextrosa , y solución de Hank. En una modalidad , el diluyente puede ser el adyuvante mismo. En una modalidad , el diluyente es una solución de hidróxido de aluminio.
La forma de dosificación se puede administrar de preferencia mediante inyección subcutánea con una jeringa al animal de sangre caliente, en especial en el abdomen. En una modalidad, la composición (la forma de dosificación) se administra intra-muscularmente (es decir, se formula para administración intra-muscular). En una modalidad, la composición (la forma de dosificación) se inyecta en la parte superior del brazo.
Para descongelar la forma de dosificación, la forma de dosificación se puede mantener a temperatura ambiente durante entre aproximadamente 15 minutos y 45 minutos, por ejemplo, durante 30 minutos. De preferencia, antes de retirar la sustancia de fármaco, los frascos se invierten suavemente varias veces para la dispersión de las partículas sub-visuales potenciales.
Una forma de dosificación adecuada de la construcción que comprende el péptido ?ß1-6 de acuerdo con la invención, por ejemplo, la construcción de la invención, es un liofilizado reconstituido en agua para inyección, para obtener una concentración de la construcción de la invención de 1.0 miligramos/mililitro. Esta forma es particularmente adecuada para la administración de la construcción de la invención en combinación con un adyuvante mineral, por ejemplo, con hidróxido de aluminio. Esta forma de dosificación es particularmente adecuada para la administración intramuscular de la construcción de la invención.
Para la administración de la construcción que comprende el péptido ?ß1-6 de acuerdo con la invención, por ejemplo, la construcción de la invención, en combinación con el adyuvante M F59, la forma de dosificación es un liofilizado reconstituido utilizando volúmenes adaptados de solución de dextrosa.
La composición de la invención se puede preparar como inyectables, por ejemplo, como soluciones o suspensiones líquidas; o bien como formas sólidas adecuadas para su solución o suspensión en vehículos l íquidos antes de la inyección .
Métodos terapéuticos De acuerdo con la invención , se proporciona el uso de la composición de la invención para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Alzheimer (AD) , en especial en la etapa temprana de la enfermedad , o de la enfermedad de Alzheimer (AD) leve a moderada , o grave, o de las cond iciones relacionadas con la misma .
Por ejemplo, se proporciona el uso de estas composiciones para el tratamiento o la prevención de demencia , por ejemplo , demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, y demencia vascular con angiopatía amiloide.
La presente invención también proporciona el uso de las composiciones de la invención para el tratamiento de los pacientes con un a umento en el nivel de ?ß, incluyendo, pero no limitándose a , los pacientes con demencia asociada con enfermedad de Parkinson , o demencia de cuerpos de Lewy.
La presente invención se refiere además a las composiciones de la invención para el tratamiento profiláctico de los sujetos que estén en riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (AD) , incluyendo, pero no limitándose a , los sujetos con deterioro cog nitivo leve, los sujetos con genotipos q ue se sepa que están asociados con la enfermedad de Alzheimer (AD), tales como ApoE4, los sujetos con Trisomía 21 , y los sujetos con marcadores subrogados que indiquen el riesgo de tener la enfermedad de Alzheimer (AD) .
El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, se refiere en particula r al tratamiento q ue tiene como objetivo detener los procesos patogén icos que conduzcan al progreso de una enfermedad y/o de los efectos sintomáticos , o para atenuar la enfermedad o los síntomas asociados con la misma .
Los términos "demencia del tipo Alzheimer" (y "demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer") , como se utilizan en la presente, se refieren en pa rticular a u na enfermedad como se define de acuerdo con los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Manual de Diagnóstico y Estad ístico de los Trastornos Mentales) , 4a Edición (DS M-IV) .
La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de demencia , enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, o las condiciones relacionadas con la misma en los pacientes humanos, el cual comprende administrar la composición de la invención a un paciente que lo necesite. La invención proporciona además métodos de inmunización y vacunación , respectivamente , para prevenir, tratar y/o atenuar la demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con enfermedad de Alzheimer o las condiciones relacionadas con la misma, en los seres humanos.
La frecuencia de inyección se puede variar dependiendo de la respuesta del paciente. Por ejemplo, la frecuencia de administración puede ser variada por el médico que atienda, dependiendo de la respuesta del paciente y de las titulaciones de anticuerpos correspondientes. Por ejemplo, un paciente que sea un respondente bajo, puede requerir de una administración más frecuente, mientras que un paciente que sea un respondente alto, puede requerir de una administración menos frecuente, con el objeto de provocar y/o mantener la misma titulación de anticuerpos.
La frecuencia de inyección puede incluir, pero no se limita a, de 1 a 10 administraciones por año, por ejemplo, de 2 a 8 por año, por ejemplo, 6 administraciones por año.
En una modalidad, la composición de la invención se administra a los pacientes humanos que lo necesiten aproximadamente cada 4 a 8 semanas, de preferencia aproximadamente cada 5 a 7 semanas, en particular aproximadamente cada 6 semanas. Este régimen de dosificación puede durar de aproximadamente 12 a 16 semanas, por ejemplo, aproximadamente 12 semanas. Por ejemplo, la composición de la invención se administra a las 0, 6, 12 semanas. Adicionalmente, se puede extender la demora entre las siguientes administraciones de la composición de la invención.
Por consiguiente, en una modalidad, la invención proporciona un régimen de dosificación de: (a) dos o más administraciones a intervalos de aproximadamente 6 semanas , seg uidas por (b) dos o más administraciones a intervalos de aproximadamente 1 2 semanas. En una modalidad , la invención proporciona un régimen de dosificación de : (a) tres administraciones a intervalos de aproximadamente 6 semanas (por ejemplo , en las semanas 0, 6 y 12) , seg uidas por (b) dos o más administraciones (por ejemplo, 3, 4, 5 o más) a intervalos de aproximadamente 1 2 semanas (por ejemplo, en las semanas 24, 36, 48 y 60) .
Este régimen de dosificación es particularmente adecuado para el tratamiento de los pacientes q ue padezcan de demencia, enfermedad de Alzheimer, o demencia asociada con enfermedad de Alzheimer.
La utilidad de la composición de la invención en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados se puede confirmar en los estudios cl ínicos adecuados, por ejemplo, aq uéllos descritos en los Ejemplos.
Los estudios clínicos adecuados son en particular, estudios paralelos de selección aleatoria , doble-ciegos, controlados con placebo, en pacientes de Alzheimer, o estudios de etiqueta abierta.
Combinaciones y kits La construcción que comprende el péptido ?ß1 -6, y el adyuva nte, se puede empacar y sumin istrar en el mismo contenedor (por ejemplo, frasco o jeringa previamente llenada) , o se puede empacar en contenedores separados (por ejemplo, frascos) , y se mezclan antes de usarse. El paq uete, por ejemplo, un empaque, puede incluir instrucciones de uso, en particular cuando la construcción que comprende el péptido ?ß1 -6 y el adyuvante se empaquen por separado, el paq uete, por ejemplo, un empaque, típicamente incluye instrucciones para mezclar antes de usarse.
Por consiguiente , la invención proporciona un paquete comercial que comprende: (a) una composición o vacuna de la invención , y (b) instrucciones pa ra su admin istración . La invención también proporciona un paq uete comercial que comprende: (a) la construcción de la invención , (b) un adyuvante , y (c) instrucciones para su uso. En este paquete, la construcción se puede liofilizar, y el adyuvante se puede utilizar como un diluyente. El kit también puede comprender opcionalmente un diluyente fa rmacéuticamente aceptable y/o un dispositivo de admi n istración (tal como u na jeringa) .
La invención también proporciona u n paquete comercial que comprende: a) u na construcción que comprende el péptido ?ß1 -6, por ejemplo, la construcción de la invención , y b) u n adyuvante, junto con (c) instrucciones para el uso simultá neo, sepa rado, o en secuencia de los mismos, en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, o de los trastornos asociados con la misma , en particular de la enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto adicional, la presente invención pertenece a una combinación que comprende la composición de la invención , y cuando menos un agente nootrópico, de preferencia u n inhibidor de colinesterasa , tal como memanti na .
El término "agente nootrópico", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, extractos de plantas nootrópicas, antagonistas de calcio, inhibidores de colinesterasa, dihidro-ergotoxina, nicergolina, piracetame, derivados de purina, piritinol, vincamina y vinpocetina.
El término "extractos de plantas nootrópicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, extractos a partir de hojas de Ginkgo. El término "antagonistas de calcio", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, cinarizina y nimodipina. El término "inhibidores de colinesterasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, clorhidrato de donepezil, rivastigmina, memantina, y bromhidrato de galantamina. El término "derivados de purina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, pentifilina.
Los extractos a partir de hojas de Ginkgo se pueden administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializan, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada GinkodilatMR, de acuerdo con la información proporcionada por el inserto del paquete. La cinarizina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada Cinnarizin Forte-Ratiopharm R. La nimodipina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada Nimotop R. El clorhidrato de donepezil se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AriceptMR. La rivastigmina se puede preparar como se da a conocer en la Patente de los Estados U n idos de Norteamérica N úmero U S 5 ,602 , 1 76. Se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ExelonMR. El bromh idrato de galantamina se puede admin istra r, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ReminylM R . La dihidroergotoxina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HyderginM R. La nicergolina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa , por ejemplo, bajo la ma rca comercial registrada Serm ionM R. El piracetam se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa , por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CerebroforteMR. La pentifilina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa , por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CosaldonM R. El piritinol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa , por ejemplo, bajo la marca comercial registrada Encephabol R. La vinpocetina se puede admi nistrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa , por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CavintonMR. La memantina se puede admin istrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa , por ejemplo, bajo las ma rcas comerciales registradas AxuraM R o Namenda R .
La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia.
Por consiguiente, la presente invención pertenece también a una combinación que comprende una composición de la invención, y cuando menos un agente nootrópico seleccionado a partir del grupo que consiste en extractos de plantas nootrópicas, antagonistas de calcio, inhibidores de colinesterasa, dihidroergotoxina, nicergolina, piracetame, derivados de purina, piritinol, vincamina y vinpocetina o memantina, en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en especial para utilizarse en un método para el tratamiento de demencia, enfermedad de Alzheimer, o trastornos asociados con la misma.
Esta combinación puede ser una preparación combinada.
Se pueden utilizar otros agentes en combinación con la composición de la invención, por ejemplo: antidepresivos, tales como SSRIs, SNRIs, NRIs, antipsicóticos, tales como risperidona, tratamientos antidiabéticos, tales como insulina o metformina, tratamientos antioxidantes, tales como selegilina, vitamina E, tratamientos anti-inflamatorios, tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), agentes reductores de lípidos, tales como estatinas, sustitución de hormonas, tales como estrógenos, agentes reductores de amiloides, tales como inhibidores de beta-secretasa, inhibidores de acumulación, tales como bloqueadores de hoja beta, quelantes, agentes inmunomoduladores, tales como acetato de glatirámero.
El término "una preparación combinada", como se utiliza en la presente, define en especial un "kit de partes" en el sentido de que los ingredientes activos, como se definen anteriormente, se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los ingredientes, es decir, simultáneamente o en diferentes puntos del tiempo. Las partes del kit, por ejemplo, se pueden administrar entonces de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. De preferencia, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal manera que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solamente cualquiera de los ingredientes activos.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona: • una combinación como se da a conocer en la presente, para utilizarse en terapia; • el uso de una combinación como se da a conocer en la presente, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, o de los trastornos asociados con la misma, tales como demencia ; en particular enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, en la etapa temprana de la enfermedad ; • un paq uete comercial , el cual comprende una combinación como se da a conocer en la presente, junto con instrucciones para el uso simultáneo, sepa rado, o en secuencia de los mismos, en la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, o de los trastornos asociados con la misma , tales como demencia, en particular enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, en la etapa temprana de la enfermedad.
En una modalidad , la i nvención proporciona : (a) una composición de la i nvención , en combinación con (b) un componente de combinación . En una modalidad de la invención , el componente de combinación (b) es un inhibidor de colinesterasa , en especial rivastigmina , o memantina.
Si los componentes de combinación se administran como formas de dosificación separadas, se puede aplicar una dosificación y modo de administración como se disponga en los insertos del paquete. En particular, se pueden administra r al paciente las siguientes dosificaciones de los componentes de combinación (b) : La cinarizina se puede admin istrar a u n paciente en u na dosificación diaria total de entre aproximadamente 75 y aproximadamente 1 50 miligramos.
La nimodipina se puede admin istra r a un paciente en una dosificación diaria total de entre aproximadamente 60 y aproximadamente 1 20 miligramos.
El clorhidrato de donepezil se puede administrar a un paciente en una dosificación diaria total de entre aproximadamente 5 miligramos y 1 0 miligramos.
La rivastigmina se puede administrar a un paciente en una dosificación diaria total de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 milig ramos, por ejemplo, de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 18 milig ramos , por ejemplo, de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 1 2 miligramos.
La galantamina se puede administrar a u n paciente en una dosificación dia ria total de entre aproximadamente 12 y 24 miligramos, por ejemplo, de 1 2 milig ramos, dos veces al d ía. a dihidroergotoxina se puede administrar en la forma de su metan-sulfonato a un paciente, en una dosificación diaria total de entre aproximadamente 4 miligramos y 10 miligramos , por ejemplo , de aproximadamente 8 miligramos.
La nicergolina se puede administrar en la forma de su tartrato mediante inyección intramuscular a un paciente, en u na dosificación diaria total de entre aproximadamente 4 milig ramos y 8 miligramos.
El piracetam se puede administra r a un paciente en una dosificación diaria total de entre aproximadamente 1 200 y 5000 miligramos, por ejemplo, de 4800 miligramos al día .
La pentifilina se puede administrar a un paciente en una dosificación diaria total de entre aproximadamente 400 y 800 miligramos.
El piriti nol se puede admin istrar en la forma de su clorhid rato a un paciente, en u na dosificación diaria total de aproximadamente 600 miligramos.
La vinpocetina se puede administra r a un paciente en una dosificación diaria total de entre aproximadamente 1 0 y 1 5 miligramos.
La memantina se puede administrar a un paciente en la forma de clorhid rato de memantina, en u na dosificación diaria total de aproximadamente 20 milig ramos.
La invención también proporciona un contenedor que contiene la composición , vacuna o combinación de la invención . El contenedor se puede hacer de vidrio o de plástico. El contenedor puede tener una compuerta de acceso estéril . Los contenedores adecuados incluidos dentro del alcance de la invención incluyen botellas, frascos, jeringas y tubos de ensayo.
Generalidades El término "comprendiendo" significa "incluyendo" así como "consistiendo" , por ejemplo, u na composición "que comprende" X puede consisti r exclusivamente en X o puede incluir algo adicional, por ejemplo, X + Y.
El término "aproximadamente" en relación con un valor numérico x significa , por ejemplo, x+10 por ciento.
Habiéndose descrito la invención completamente, se ilustra además mediante los siguientes ejemplos y reivindicaciones, los cuales son ilustrativos y no pretenden ser adicionalmente limitantes. Los expertos en este campo reconocerán o podrán aseverar, utilizando no más que la experimentación de rutina, numerosos equivalentes para los procedimientos específicos descritos en la presente. Tales equivalentes están dentro del alcance de la presente invención y de las reivindicaciones.
Ejemplos Ejemplo 1 : Inyecciones intramusculares de una composición que contiene la construcción de la invención e hidróxido de aluminio (AI(OH)3) o MF59 a conejos.
Seis grupos de conejos consistentes en 9 hembras/grupo se tratan mediante inyección intramuscular en la pata trasera en el día 1 (parte superior del músculo del muslo, pata trasera derecha), Día 14 (parte superior del músculo del muslo, pata trasera izquierda), y Día 28 (parte inferior del músculo del muslo, pata trasera derecha). Los Grupos , 2 y 3 se tratan con 150 microgramos de la Construcción de la invención mezclados con 0.050 miligramos de AI(OH)3 (Grupo 1), con 0.150 miligramos de AI(OH)3 (Grupo 2), o con 0.450 miligramos de AI(OH)3 (Grupo 3). Los Grupos 4, 5 y 6 se tratan con 150 microgramos de la Construcción de la invención mezclados con 0.125 mililitros de MF59 (Grupo 4), con 0.25 mililitros de MF59 (Grupo 5), o con 0.5 mililitros de MF59 (Grupo 6). Los volúmenes de MF59 comprendieron 5, 10.0 ó 20.0 miligramos de escualeno, respectivamente, el cual es el principio activo en el MF59. Los animales se pasan por necropsia 14 días después de la última administración (día 42).
Se evalúan los siguientes parámetros: mortalidad/viabilidad (dos veces al día), signos clínicos (diariamente) incluyendo las reacciones de la piel en los sitios de la inyección intramuscular (aproximadamente 24 y 48 horas después de la dosificación), pesos corporales (semanalmente), consumo de alimento (dos veces por semana), hematología y bioquímica clínica (una vez durante el tratamiento previo, y en el día 42), examinación macroscópica a la terminación, pesos de los órganos, e histopatología de los sitios de inyección. Se toman muestras de sangre para el análisis serológico (una vez durante el tratamiento previo, y en los Días 20, 26, 34, 39 y 42). En adición, se recolectan muestras de plasma (una vez durante el tratamiento previo, y en el día 42), y del fluido cerebroespinal (en la necropsia en el día 42).
No se observó mortalidad, ni cambios toxicológicamente relevantes en los signos clínicos, en las observaciones de la piel, en el peso corporal (ganancia), en el consumo (relativo) de alimento, en los parámetros hematológicos y de bioquímica clínica, ni en los hallazgos de la necropsia.
Se observa una respuesta inmunogénica en todos los animales tratados. Para todos los grupos, las máximas concentraciones medias de IgG anti-Abeta y anti-Q-beta (respuesta al portador) se han alcanzado en el día del estudio 34, es decir, seis días después de la tercera inyección, y disminuyeron en los Días 39 y 42. La producción de IgG anti-Abeta en los Grupos 1 a 5, pero sin incluir al Grupo 6, exhibe una notoria variabilidad inter-animales . La respuesta inmunita ria anti-Qbeta muestra menos variabilidad inter-animales que la respuesta inmunitaria anti-Abeta . Los animales que no responden o bien q ue responden débilmente a Abeta , responden i nversamente bien a Qbeta . Pa ra ambos adyuvantes probados (es decir, AI(OH)3 o M F59) la máxima concentración de IgG anti-Abeta med ia aumenta entre la primera y la seg unda dosis.
Para los conejos tratados con la construcción de la invención más hidróxido de aluminio, la respuesta consiste principalmente en un aumento dependiente de la dosis en la incidencia y gravedad de la respuesta de macrófagos con algu na inflamación linfocítica. La respuesta se resuelve a través del tiempo, reg resando hasta los niveles del fondo en seguida de la inyección más temprana (inyección del Día 1 ) .
Para los conejos tratados con la construcción de la invención más M F59 (G rupos 4, 5 y 6) , hay u n a umento de la incidencia en las reacciones inflamatorias de una manera dependiente de la dosis (pero no del tiempo) , pero no se nota aumento algu no en la gravedad de las observaciones.
Este estudio muestra que, en los conejos Blancos Albinos Nueva Zelanda hembras, se toleraron tres inyecciones intramusculares de la construcción de la invención en combinación con hidróxido de aluminio o con MF59. En todos los grupos, las máximas concentraciones medias de IgG anti-Abeta y a nti-Q-beta se alcanzan en el día 34 de la fase de tratamiento, es decir, seis d ías después de la tercera inyección , y disminuyen en los Días 39 y 42. En comparación con los grupos tratados con la construcción de la invención/AI(OH)3, la co-administración de la construcción de la invención y M F59 da como resultado una respuesta inmunogénica ligeramente más alta para IgG tanto anti-Abeta como anti-Qbeta. La dosis alta de cualquier adyuvante no proporciona ventaja alguna sobre la dosis intermedia respectiva.
Ejemplo 2: Inyecciones intramusculares de una composición que contiene la construcción de la invención e h idróxido de aluminio (AI(O H)3) o M F59 en monos.
El objetivo del estudio es la i nmu nización con la construcción de la invención sola o en combinación con hidróxido de aluminio o con M F59, de un mono cinomolgo viejo hembra (Macaca fascicularis) durante cuando menos 26 semanas. Los an imales se dosifican en los días del estudio: 1 , 1 5, 43, y 1 40.
Se llevan a cabo las siguientes investigaciones, respectivamente, muéstreos: mortalidad, observaciones clínicas (incluyendo las observaciones posteriores a la dosis de los sitios de inyección), pesos corporales , evaluación neurológica , observaciones de neuro-comportamiento, serolog ía (determinación de titulación de anticuerpos Abeta y Qbeta) , recolección de célu las mononucleares de sangre periférica (PBMC) para la estimulación de las células-T, proteónica y metabolónica (resultados - proteónicos y metabolónicos - reportados por separado), hematología, química clínica y análisis de orina, ponderación y procesamiento histológico de los órganos/tejidos seleccionados, observaciones microscópicas (incluyendo IHC y teñido con plata de regiones del cerebro para la determinación de la placa amiloide y el análisis CSF).
Se seleccionan los siguientes niveles de dosis: Tabla 1 Niveles de Dosis Seleccionados * redondeado a partir de 0.548 mililitros por animal; s.c: subcutáneamente; i.m.: intramuscularmente.
No se observan muertes relacionadas con el artículo de prueba ni hallazgos relacionados con el artículo de prueba en cualquiera de los parámetros evaluados durante la conducción del estudio. No hay evidencia macroscópica o histopatológica de toxicidad a los órganos objetivo debida a la administración de la sustancia de prueba.
Los hallazgos en la necropsia son consistentes con el espectro esperado de patología antecedente en los monos cinomolgos. No hay hallazgos macroscópicos inusuales que sugieran toxicidad al órgano objetivo.
Los hallazgos histopatológicos son en términos generales consistentes con la patología antecedente esperada en los monos cinomolgos viejos hembras. La administración subcutánea o intramuscular de la Construcción de la invención con y sin los adyuvantes de hidróxido de aluminio y MF59, es bien tolerada en los niveles de dosis de 150 ó 400 microgramos/día en los Días 1, 15, 43, y 140 del estudio por los monos cinomolgos geriátricos hembras, y no da indicación alguna de toxicidad sistémica del artículo de prueba. No se observan efectos relacionados con el tratamiento o con el nivel de dosis durante la conducción del estudio.
Ejemplo 3: Inyección subcutánea e intramuscular de 26 semanas en el mono cinomolgo El estudio se conduce con la construcción de la invención en combinación con adyuvantes, y la aplicación de siete inmunizaciones clínicas por medio de la vía subcutánea (s.c.) e intramuscular (i.m.) para la utilización de AI(OH)3 y por la vía intramuscular (i.m.) para MF59.
Se llevan a cabo las siguientes investigaciones: verificación de concentración, observaciones clínicas, pesos corporales, examinaciones neurológicas, observaciones de neuro-comportamiento, examinaciones oftálmicas, electrocardiografía, presión sanguínea, serología (análisis de IgGs específicas anti-Abeta/Qbeta), recolección de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) para la estimulación de las células-T y análisis ELISPOT, análisis de Abeta, hematología, química clínica, análisis de orina, determinaciones de inmunoglobulina, muestreo de CSF, pesos de los órganos, examinación macroscópica en la necropsia, e histopatología. Se seleccionan los siguientes niveles de dosis: Tabla 2 Niveles de Dosis Seleccionados Los resultados de este estudio se pueden resumir como sigue: El animal 24965F del Grupo 5 se sacrifica moribundo en el día 91 del estudio, debido a diarrea y grave pérdida de peso corporal. La evaluación hematológica en el Día 91 m uestra un valor de hematocrito ligeramente red ucido y monocitos ligeramente aumentados. La q u ímica cl ínica muestra un aumento moderado de la urea en sangre y electrolitos desbalanceados, así como una reducción en proteína total , albúmina , y globu lina . Los hallazgos clave de este animal notoriamente emaciado en la necropsia son un contenido semi-fluido anormal del intestino grueso , asociado con una decoloración de la mucosa roja en el ceco y el colon .
H istopatológicamente, se identifican microabscesos de cripta ligeros (colon) , y moderados (ceco) como relacionados con el conte n id o semi-fluido del intestino grueso. Esto va acompañado por una atrofia vellos moderada del íleo. U n número de otros hallazgos indican la condición deteriorada del anima l con una reducción en la ingesta de alimento por una duración prolongada. Debido a que estos hallazgos se observan solamente en un animal , se consideran como incidentales y no están relacionados con el tratamiento con la combinación del artículo de prueba / hidróxido de aluminio.
Después de la inyección subcutánea , se ven graves cambios, incluyendo hinchamiento y eritema en los sitios de inyección en los animales a los que se admin istra la construcción de la invención (600 microg ramos/inyección) combinada con AI(O H)3 (grupo 4) . Se ven hallazgos similares , pero menos graves, en el g rupo de control (Grupo 1 ) , en donde solamente se da el AI(O H)3. También se ven hinchamiento y eritema después de la administración intramuscular de la Construcción de la invención (600 microgramos/inyección) combinada con AI(OH)3 (Grupo 5), pero también con menor gravedad.
No se observan otros hallazgos durante la fase en vida que se pudieran relacionar con la Construcción de la invención o con los adyuvantes MF59 o AI(OH)3 o con cualesquiera combinaciones.
Todos los animales demuestran respuestas de anticuerpos de EgG Abeta y Qbeta después del tratamiento con la construcción de la invención. No se observan titulaciones de anticuerpos Abeta en los grupos de control, con una excepción (Grupo 3, animal 24886, Día 152: 9.3 unidades). Las titulaciones de anticuerpos Qbeta en los grupos de control, en la mayoría de los casos, están debajo del límite de cuantificación. Sin embargo, en 12 muestras de 252, se miden valores por encima del LLOQ (6 en el Grupo 1; 1 en el Grupo 2; 5 en el Grupo 3). En los Grupos 4 y 5, se miden titulaciones de Qbeta en 4 de 16 muestras previas a la dosis (2 en el Grupo 4; 2 en el Grupo 5). El intervalo de estos valores de Qbeta (a partir de los Grupos de control 1 a 3 o a partir de las muestras previas a la dosis (Grupos 4 a 6) es muy bajo (intervalo: de 1.0 a 3.4 unidades), comparándose con los valores observados después del tratamiento con la Construcción de la invención en los Grupos 4, 5, y 6 (todos los animales tuvieron cuando menos un valor de titulación de Qbeta después de la dosis superior o igual a 841.7 unidades). En general, se observa un fuerte aumento en las titulaciones de anticuerpos después de la tercera inyección y en seguida de las inyecciones: los perfiles de IgG Abeta y Qbeta son muy similares en todos los grupos tratados con la Construcción de la invención. La adición de hidróxido de aluminio induce titulaciones de Abeta ligeramente más altas que la adición de MF59. El efecto es más pronunciado cuando se consideran las titulaciones de Qbeta. El modo de administración de la Construcción de la invención + hidróxido de aluminio (s.c. o i.m.) tiene un impacto muy pequeño sobre la respuesta inmunitaria de Abeta y Qbeta. Aunque el ensayo ELISPOT detecta una expansión inducida de células-T específicas de Qbeta, los datos muestran la ausencia de expansión de células-T específicas de Abeta.
Los cambios que se vieron histopatológicamente en los sitios de inyección de los Grupos 1, 2, 4, y 5 (que recibieron AI(OH)3 o la combinación de la Construcción de la invención / AI(OH)3) incluyeron histiocitosis e inflamación sub-aguda de gravedad variable. Se ve una necrosis colicuativa en los centros de las acumulaciones de histiocitos más grandes en los Grupos 4 y 5 (combinación de la Construcción de la invención / AI(OH)3 s.c. e i.m., respectivamente). Se presentan racimos de histiocitos de una apariencia similar en los ganglios linfáticos que se drenan (axilares en el Grupo 4, inguinales en el Grupo 5) en los animales individuales de los Grupos 4 y 5. En los sitios de inyección del Grupo 6 (Construcción de la invención / MF59), se observa una inflamación sub-aguda mínima a moderada en 3 machos, y una inflamación sub-aguda mínima y ligera en tres hembras.
En conclusión, la administración subcutánea e intramuscular del artículo de prueba (Construcción de la invención) en combinación con AI(O H)3 conduce a hinchamiento local y eritema . Histopatológicamente, se observan h istiocitosis e inflamación sub-aguda , así como necrosis colicuativa y racimos de h istiocitos en los ganglios linfáticos que se drenan .
La administración del adyuvante AI(OH)3 también conduce a hinchamiento, eritema , h istiocitosis e inflamación sub-ag uda en los sitios de inyección , pero con menor g ravedad . Por consig u iente, se puede concluir que el artículo de prueba contribuye a estos hallazgos si se admin istra en combinación con AI(O H)3.
La administración del artículo de prueba en combinación con MF59 se asoció con solamente la inflamación sub-aguda , la cual no se vio en el grupo de control correspondiente (Grupo 3) .
Ejemplo 4: Un estudio de 90 semanas, de selección aleatoria, doble-ciego, controlado por placebo , en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, con inyecciones intramusculares repetidas de la Construcción de la invención Los pacientes son menores de 85 años de edad (inclusive), con enfermedad de Alzheimer (AD) leve confirmada por una calificación del M ini-Examen de Estado Mental (M MSE) de 20 a 26 (ambos inclusive) . Los pacientes son no tratados o están con una dosis estable de un inhibidor de colinesterasa o de memantina durante las últimas 4 semanas antes de las evaluaciones clínicas . Se seleccionan aleatoriamente para recibir inyecciones intramuscula res repetidas de la Construcción de la invención con adyuvante, o del placebo. Una primera reserva de pacientes reciben inyecciones intramusculares repetidas de 150 microgramos de la Construcción de la invención más ya sea 150 microgramos de hidróxido de aluminio, 50 microgramos de hidróxido de aluminio, 250 microlitros de MF59, o 125 microlitros de MF59. Una segunda reserva de pacientes reciben inyecciones intramusculares repetidas de 450 microgramos de la Construcción de la invención más ya sea 150 microgramos de hidróxido de aluminio, 450 microgramos de hidróxido de aluminio, 125 microlitros de MF59, o 250 microlitros de F59. Una tercera reserva de pacientes recibe inyecciones intramusculares repetidas de placebo que contiene ya sea 150 microgramos de hidróxido de aluminio, 450 microgramos de hidróxido de aluminio, 125 microlitros de MF59, o 250 microlitros de F59.
Las dosificaciones se dan en las semanas 0, 6, 12, y luego en las semanas 24, 36, 48 y 60.
El hidróxido de aluminio se fabrica mediante la dilución de la suspensión a granel (15 gramos/litro de AI(OH)3) con una solución de NaCI. La composición final de la suspensión es de 2.7 miligramos/ mililitro de AI(OH)3, 9 miligramos/mililitro de NaCI, pH de 5.9 (pH de 5.5 a 7.5). La suspensión homogénea se rellena en frascos de 2 mililitros, se sella con tapones de caucho, se pasa por autoclave para la esterilidad, y se almacena a 2°C-8°C.
En el caso del MF59, el material a granel se rellena asépticamente en frascos de 3 mililitros, se sella con tapones, y se almacena a 2°C-8°C protegido de la luz.
La Construcción de la invención se mezcla con el adyuvante antes de su administración.
Las evaluaciones de seguridad incluyen exámenes físicos generales, examinaciones neurológicas, electrocardiogramas de 12 conductores (ECGs), signos vitales, evaluaciones de laboratorio clínicas convencionales (hematología, química sanguínea, análisis de orina), evaluaciones de laboratorio inmunológicas especiales en sangre y en el fluido cerebroespinal (CSF), toma de imágenes de resonancia magnética cerebral (MRIs), así como monitoreo de eventos adversos y de eventos adversos serios.
La respuesta de anticuerpos ?ß se mide mediante la determinación de la titulación de anticuerpos ?ß (IgG e IgM) en suero y CSF utilizando métodos ELISA. Las propiedades de enlace de anticuerpo ?ß ex vivo en suero y CSF se exploran mediante métodos inmunológicos en la proteína precursora de ß-amiloide y humana (APP) del tejido de cerebro de ratón transgénico. Se mide la respuesta de titulación de anticuerpos de partícula tipo virus (VLP) en suero para investigar la respuesta inmunitaria al compuesto portador en relación con la respuesta inmunitaria al ?ß.
Las evaluaciones farmacodinámicas de exploración incluyen las siguientes evaluaciones: 1) determinación de los marcadores relacionados con la enfermedad en CSF (péptidos ?ß y sus isoformas, proteína tau y sus isoformas, fosfo-tau), y plasma (Péptidos ?ß y sus isoformas); 2) MRIs volumétricos, y 3) Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS) - sub-escala cognitiva, mini-examen de estado mental (MMSE), evaluación de demencia clínica (CDR), y Estudio Cooperativo de Enfermedad de Alzheimer - Actividades de la Vida Diaria (ADCS-ADL).
Los respondentes se definen como los pacientes que muestran un aumento significativo de las titulaciones de anticuerpos específicos de ?ß sobre la línea base. Las titulaciones de anticuerpos específicos de ?ß se definen como las titulaciones por encima del límite inferior de cuantificación (LLOQ) en un análisis validado de un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) que detecte los anticuerpos específicos en relación con un suero estándar como calibrador.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende: i) una construcción que comprende el péptido ?ß1-6 enlazado a una partícula tipo virus, y ii) un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, la cual comprende entre 5 y 600 microgramos de la construcción que comprende el péptido AB1-6.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, la cual comprende 150 microgramos ó 450 microgramos de la construcción que comprende el péptido ?ß1-6.
4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la construcción que comprende el péptido ?ß1-6 está en solución acuosa.
5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la construcción que comprende el péptido ?ß1-6 consiste en una estructura de partícula tipo virus (VLP) químicamente acoplada al péptido ?ß1-6.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la partícula tipo virus (VLP) es a partir del bacteriófago de RNA QB; el péptido ?ß1-6 se fusiona en su término C con el espaciador GGC; y en donde la partícula tipo virus (VLP) se acopla químicamente al péptido ?ß1-6 con un enlazador bivalente.
7. Una vacuna, la cual comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
8. U na vacuna de la reivindicación 7, en donde el adyuvante es una sal de aluminio o M F59.
9. La vacuna de acuerdo con la reivindicación 8 , en donde la sal de aluminio es AI(OH)3.
10. La vacuna de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la composición de la vacuna comprende de aproximadamente 100 microlitros a aproximadamente 500 microlitros de M F59 por dosis.
1 1 . La vacuna de acuerdo con la reivindicación 10 , en donde la composición de la vacuna comprende aproximadamente 1 25 microlitros, o aproximadamente 250 microlitros de M F59 por dosis.
12. La vacuna de acuerdo con la reivind icación 8 o con la reivindicación 9, en donde la composición de la vacuna comprende de aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 850 microg ramos de sal de aluminio por dosis.
1 3. La vacuna de acuerdo con la reivindicación 12 , en donde la composición de la vacuna comprende aproximadamente 50 microgramos , aproximadamente 1 50 microgramos, aproximadamente 450 microgramos , aproximadamente 600 microgramos o aproximadamente 850 microgramos de sal de aluminio por dosis.
14. Una vacuna de acuerdo con cua lquiera de las reivindicaciones 7 a 9, la cual comprende, por dosis: (i) aproximadamente 1 50 microg ramos de la construcción que comprende el péptido AB1 -6 , y aproximadamente 1 50 microg ramos de sal de aluminio; (ii) aproximadamente 450 microgramos de la construcción que comprende el péptido ?ß 1 -6, y aproximadamente 1 50 microg ramos de sal de aluminio; (iii) aproximadamente 450 microgramos de la construcción que comprende el péptido ?ß1 -6 , y aproximadamente 450 microg ramos de sal de aluminio; (iv) aproximadamente 450 microgramos de la construcción que comprende el péptido ?ß1 -6, y aproximadamente 600 microg ramos de sal de aluminio; (v) aproximadamente 450 microgramos de la construcción q ue comprende el péptido ?ß1 -6, y aproximadamente 800 microgramos de sal de aluminio; (vi) aproximadamente 600 microgramos de la construcción que comprende el péptido ?ß1 -6, y aproximadamente 600 microgramos de sal de alumin io; (vii) aproximadamente 600 microg ramos de la construcción que comprende el péptido ?ß1 -6 , y aproximadamente 800 microg ramos de sal de aluminio; (viii) aproximadamente 1 50 microg ramos de la construcción que comprende el péptido ?ß1 -6, y aproximadamente 250 microlitros de M F59; (ix) aproximadamente 450 microgramos de la construcción que comprende el péptido ?ß1 -6, y aproximadamente 125 microlitros de M F59; o (x) aproximadamente 450 microgramos de la construcción que comprende el péptido ?ß1 -6 , y aproximadamente 250 microlitros de M F59.
15. U na combinación que comprende u na composición de acuerdo con cualqu iera de las reivindicaciones 1 a 6, o una vacuna de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, y cuando menos un agente seleccionado a partir de la lista de agentes nootrópicos, memantina, agentes antidepresivos, agentes anti-psicóticos, agentes antidiabéticos, agentes antioxidantes, agentes anti-inflamatorios, agentes red uctores de l ípido, agentes de sustitución de hormonas, agentes red uctores de amiloides, inhibidores de acumulación , quelantes, y agentes inmuno-mod u ladores .
16. U na composición de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 6, una vacuna de acuerdo con cualqu iera de las reivindicaciones 7 a 14 , o una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 5 , para utilizarse en terapia.
1 7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una vacuna de acuerdo con cualq u iera de las reivindicaciones 7 a 14, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 15, para utiliza rse en el tratamiento y/o la prevención de demencia , enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, o trastornos relacionados con la misma .
1 8. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una vacuna de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 7 a 14, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 5, para la elaboración de u n medicamento para el tratamiento y/o la prevención de demencia , enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, o trastornos relacionados con la misma .
19. El uso de una composición de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una vacuna de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 7 a 14, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 5, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los sujetos que estén en riesgo de desarrollar demencia , enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, o trastornos relacionados con la misma.
20. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivi ndicaciones 16 a 19, en donde la composición , vacuna , o combinación , se administra a intervalos de aproximadamente 6 a aproximadamente 1 2 semanas.
21 . El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 1 9, en donde la composición , vacuna , o combinación , se administra dos o más veces, a intervalos de aproximadamente 6 semanas , y luego dos o más veces a intervalos de aproximadamente 12 semanas.
22. Una composición que comprende un péptido ?ß1 -6 para utilizarse en el tratamiento de demencia , enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, o las condiciones relacionadas con la misma, en donde la composición se administra dos o más veces, a intervalos de aproximadamente 6 semanas, y luego dos o más veces, a interva los de aproximadamente 1 2 semanas.
23. Un paquete comercial, el cual comprende: (a) la construcción de la invención , (b) un adyuvante, y (c) instrucciones para su uso.
24. U na botella , frasco, jeringa , o tubo de ensayo que contiene una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una vacuna de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 7 a 14, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 5. RESUM E N La presente invención se refiere a composiciones que comprenden una construcción que comprende el péptido ?ß1 -6 y un auxiliar farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de pacientes que sufren de demencia, en particular demencia del tipo Alzheimer. En una modalidad, la construcción que contiene el péptido ?ß1 -6 consiste de una partícula similar a virus (VLP) del bacteriófago de RNA QQ> químicamente acoplado a dicho péptido ?ß1 -6.
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