MX2011004114A - Complejos de metales de transicion de un compuesto bis (tiohidrazida amida). - Google Patents

Abstract

La presente invención se dirige a un compuesto que contiene una bis(tiohidrazida amida) o una forma desprotonada de éste, acomplejado a un catión de metal de transición, en donde el compuesto bis(tiohidrazida amida) está representado por la fórmula estructural (I): (ver fórmula (I)) o un profármaco, isómero, éster, sal, hidrato, solvato, polimorfo o una forma desprotonada de éste. La presente invención se invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención y el método para utilizarla.

Description

COMPLEJOS DE METALES DE TRANSICIÓN DE UN COMPUESTO BIS (TIOHIDRAZIDA AMIDA) SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio ante la solicitud provisional U.S. No, 61/196,943, presentada el 22 de octubre de 2008 y se incorpora en al presente para referencia en su totalidad.

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Se ha reportado en las Patentes U.S. Nos. 6,800,660; 6,762,204; 7,037,940; 7,001,923; y 6,924,312 que ciertos compuestos bis [tio-hidrazida amida] mejoran significativamente la actividad anti-cancerígena de paclitaxel y análogos de paclitaxel . En particular, se ha demostrado que N-malonil-bis ( 1 -metil- ' -tiobenzoilhidrazida) en combinación con paclitaxel aumenta el tiempo del progreso de pacientes que sufren de melanoma metastásico etapa IV respecto a pacientes tratados solo con paclitaxel. Sería ventajoso contar con compuestos anti-cáncer bis [tiohidrazida amida] todavía más activos.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a un compuesto que contiene bis [ tio-hidrazida amida] representado por la Fórmula estructural (I) : o un profármaco, isómero, éster, sal, hidrato, solvato, polimorfo o forma desprotonada de éste acomplejado, coordinado o quelado a un catión de metal de transición. Un ejemplo de un compuesto de este tipo está representado por la Fórmula estructural (II) : o un profármaco, isómero, éster, sal, hidrato, solvato, polimorfo de éste, en donde X es un catión de metal transición que tiene una carga +2.

Otra modalidad es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención y un portador o diluyente aceptado para uso farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en tratamiento, por ejemplo, como un compuesto antiproliferativo (p. ej . , un compuesto anti-cáncer) . Además, las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en terapia para tratar trastornos que responden a la inducción de Hsp70, o las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en terapia para tratar trastornos que sean sensibles a la inducción de las células asesinas naturales, como pueden ser infecciones bacterianas, infecciones micóticas, infecciones virales o infecciones parasitarias. Las composiciones farmacéuticas también pueden utilizarse en terapia para tratar, disminuir o inhibir la angiogénesis en un individuo que necesite de éste.

La presente invención también proporciona un método para tratar a un individuo con cáncer, para tratar a un individuo con un trastornos sensible a Hsp70, inducción de células asesinas naturales, o para tratar, disminuir o inhibir angiogénesis en un individuo que necesite de éste. El método consiste en administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica de la invención. En una modalidad, el compuesto de la invención se administra con paclitaxel (Taxol®) o un análogo de paclitaxel.

El uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar a un individuo con cáncer, para tratar a un individuo con un trastorno que responda a Hsp70 o para tratar a un individuo con un trastorno que sea sensible a la inducción de células asesinas naturales o para tratar, disminuir o inhibir angiogénesis en un individuo que necesite de éste, también se proporciona en la presente invención.

La presente invención también se dirige al uso de un compuesto de la invención para tratar a un individuo con cáncer, para tratar a un individuo con un trastorno sensible a Hsp70, para tratar a un individuo con un trastorno sensible a la inducción de células asesinas naturales o para tratar, disminuir o inhibir la angiogénesis en un individuo que necesite de éste.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es la estructura de paclitaxel (Taxol®) .

La Figura 2 es la estructura de docetaxel (Taxotere®) .

Las Figuras 3-23 cada una son la estructura de un análogo de paclitaxel.

La Figura 24 es la estructura de un polímero que comprende un grupo análogo de paclitaxel pendiente del esqueleto polimérico. El polímero es un terpolímero de las tres unidades monoméricas mostradas.

La Figura 25 muestra la citotoxicidad de los compuestos 1 y 2 en células M14 confluentes.

La Figura 26 es un diagrama ORTEP del compuesto 1 mostrando 50% de elipsoides térmicos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a los complejos de metales de transición (coordinados o quelatos) de una bis [ tiohidrazida amida] representada por la Fórmula estructural (I) o un profármaco, isómero, éster, sal, hidrato, solvato, polimorfo o forma desprotonada de éste. Un ejemplo de un complejo de este tipo se representa por la Fórmula estructural (II) antes descrita.

Cuando se utiliza en la presente, "acomplejado" significa que la bis [tiohidrazida amida] o un profármaco, Isómero, éster, sal, hidrato, solvato, polimorfo o forma desprotonada de éste se une al ión del metal de transición mediante uno o más enlaces covalentes coordinados o enlaces de coordinación.

Cuando se utiliza en la presente, "quelado" significa que el compuesto bis [tiohidrazida amida] o un profármaco, isómero, éster, sal, hidrato, solvato, polimorfo o forma desprotonada de éste se une al ión del metal de transición en los dos o más puntos de unión mediante enlaces covalentes coordinados o enlaces de coordinación .

Cuando se utiliza en la presente, "coordinado", "enlace covalente coordinado" y "enlace de coordinación" tienen los significados comúnmente conocidos para un experto en la técnica.

Cuando se utiliza en la presente, una "forma desprotonada" de bis [tiohidrazida amida] se refiere a una molécula en donde uno o más protones de la bis [tiohidrazida amida] o un profármaco, isómero, éster, sal, hidrato, solvato o polimorfo de ésta fueron eliminados. Por ejemplo, una forma desprotonada de la bis [ tiohidrazida amida] de Fórmula estructural (1) está representada por la siguiente Fórmula estructural : Un "catión de metal de transición" se refiere a un ión con carga positiva de un metal de los Grupos 3-12 de la Tabla Periódica. Los ejemplos pueden ser Ni2+, Cu+, Cu , Co , Co , Fe , Fe , Zn , Pt , Pd , V , V , Cr , Cr3+, Cr4+, Mn2+, n3+, Mn4+ y Mn +. En una modalidad especifica, los cationes de metal de transición tienen una carga +2. Los ejemplos pueden ser Ni2+, Cu2+, Co2+, Fe2+, Zn2+, Pt2+ y Pd2+. En una modalidad especifica, el catión de metal de transición es Cu+, Cu2+ o Ni +. En una modalidad más especifica, el catión de metal de transición es Cu2+. La relación molar de bis [ tiohidrazida amida] o un profármaco, isómero, éster, sal, hidrato, solvato, polimorfo o una forma desprotonada de ésta al catión de metal de transición mencionada en este párrafo es, por ejemplo, igual a o mayor que 0.5 e igual a o menor que 2.0 (es decir, 0.5 < relación < 2,0) o 1:1.

Los compuestos ejemplares de la invención pueden ser el Compuesto 1 y el Compuesto 2: o un profármaco, isómero, éster, sal, hidrato, solvato o polimorfo de éste.

Los compuestos de la invención se encuentran ventajosamente en una forma considerablemente pura, p. ej . , mayor que 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5% o 99.9% puro en peso. "Por ciento puro en peso" significa el peso del compuesto dividido entre el peso del compuesto más las impurezas por 100%.

Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto bis [ tiohidrazida amida] representado por la Fórmula estructural (I) o un profármaco, isómero, éster, sal, hidrato, solvato, polimorfo o una forma desprotonada de éste con una sal de metal de transición. La sal de metal de transición puede ser cualquier sal inorgánica u orgánica del catión de metal de transición. Por ejemplo, la sal cloruro, sal nitrato, sal sulfato, sal acetato y similares pueden reaccionar con una bis [ tiohidrazida amida] o un profármaco, isómero, éster, sal, hidrato, solvato, polimorfo o una forma desprotonada de éste descrito en la presente para producir los compuestos de la presente invención. En una modalidad, la sal de metal de transición es una sal de cobre(II), como puede ser CuCl2- En otra modalidad, la sal del metal de transición es una sal de níquel (II), como puede ser NiCl2-6H20.

La relación del compuesto bis [tiohidrazida amida] y la fuente del catión de metal de transición utilizada normalmente es en el intervalo de 0.5 a 2.0 o 0.8 a 1.2. En una modalidad, la relación es aproximadamente 1.

Los disolventes, como puede ser cloruro de metileno, acetonitrilo, acetona, alcoholes (como metanol, etanol) tetrahidrofurano y agua pueden utilizarse en la reacción del derivado de bis [tiohidrazida amida] con las sales de metal de transición. En una modalidad, el disolvente es etanol .

Las bis [tiohidrazida amidas] utilizadas para preparar los compuestos descritos pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos que están descritos en la Patente U.S. No. 6,800,660, 6,762,204, y 6,825,235, y la Publicación U.S. No. 2008/0146842. Todas las enseñanzas de estas patentes y publicaciones se incorporan en la presente para referencia.

Algunos compuestos de la invención pueden obtenerse como diferentes isómeros (p. ej . , estereoisómeros, isómeros de coordinación, isómeros de enlace, isómeros hidrato, y similares) . La invención comprende las formas isoméricas de los compuestos descritos y los isómeros puros y mezclas de estos, incluidas las mezclas racémicas. Los isómeros pueden separarse y aislarse utilizando cualquier método adecuado, como puede ser la cromatografía .

Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por tanto, existen como estereoisómeros, como pueden ser isómeros de enlace doble (es decir, isómeros geométricos) , enantiómeros o diasterómeros . De acuerdo con esta invención, las estructuras químicas representadas en la presente, incluidos los compuestos de esta invención comprenden todos los enantiómeros, diasterómeros isómeros geométricos de los compuestos correspondientes, es decir, la forma estereoquímicamente pura (p. ej . , geométricamente pura, enantioméricamente pura o diasteroméricamente pura) y las mezclas isoméricas (p. ej . , mezclas enantioméricas , diasteroméricas e isoméricas geométricas). En algunos casos, un enantiómero, diasterómero o isómero geométrico tendrá actividad superior o un perfil de toxicidad o cinético mejorado en comparación con otros isómeros. En estos casos, tales enantiómeros , diasterómeros e isómeros geométricos de los compuestos de esta invención son los preferidos.

Cuando se utiliza en la presente, el término "polimorfo" significa formas cristalinas sólidas de un compuesto de la presente invención descrito en la presente. Diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden presentar diferentes propiedades físicas, químicas y/o espectroscópicas . Diferentes propiedades físicas pueden ser, más no se limitan a, la estabilidad (p. ej . , al calor o la luz) , compresibilidad y densidad (importante para la formulación y la fabricación del producto), y velocidades de disolución (las cuales pueden afectar la biodisponibilidad) . Las diferencias en la estabilidad pueden resultar de los cambios en la reactividad química (p. ej . , la oxidación diferencial, de modo que una forma de dosificación se decolore más rápidamente cuando está compuesta de un polimorfo en comparación cuando está compuesta con otro polimorfo) o las características mecánicas (p. ej . , las tabletas se desmoronan con el almacenamiento cuando un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (p. ej . , las tabletas de un polimorfo son más susceptibles a romperse con humedad elevada) . Las diferentes propiedades físicas de los polimorfos pueden afectar su capacidad de procesamiento. Por ejemplo, un polimorfo podría ser más probable de formar solvatos o podría ser más difícil filtrar o liberar de las impurezas con un lavado en comparación con otro debido a, por ejemplo, la forma o distribución del tamaño de las partículas de éste.

Cuando se utiliza en la presente, el término "solvato" significa un compuesto de la presente invención descrito en la presente, que además incluye una cantidad estequiomérica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes.

Cuando se utiliza en la presente, el término "hidrato" significa un compuesto de la presente invención descrito en la presente, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.

Cuando se utiliza en la presente, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse , oxidarse o de otro modo reaccionar en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para dar un compuesto de esta invención. Los profármacos pueden hacerse activos luego de tal reacción en las condiciones biológicas, o pueden tener actividad en sus formas sin reaccionar .

Los compuestos de la invención o bis [tiohidrazida amida] descritos en la presente pueden estar presentes en forma de sales. En una modalidad, las sales de los compuestos de la invención se refieren a "sales aceptadas para uso farmacéutico" no tóxicas. En otra modalidad, las sales también pueden ser sales no aceptables para uso farmacéutico, como puede ser trifluoroacetato .

Las formas de las sales aceptadas para uso farmacéutico pueden ser sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas aceptadas para uso farmacéutico.

Las sales ácidas/aniónicas aceptadas para uso farmacéutico pueden ser las sales acetato, benzensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edeteato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, y trietyoduro.

Los compuestos de la invención pueden ser las formas de sales aniónicas aceptadas para uso farmacéutico, en donde las sales aniónicas pueden ser las sales acetato, benzensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edeteato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edeteato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, y trietyoduro.

Una modalidad de la presente invención es un método de tratamiento a un individuo con un trastorno proliferativo que consiste en administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en la presente. El cáncer, en el que se incluye el cáncer resistente a múltiples fármacos, es un tipo de trastorno proliferativo que puede ser tratado con los compuestos de la invención. Los trastornos proliferativos no malignos también están incluidos en la invención.

"Tratar a un individuo con un cáncer" incluye la obtención, parcial o considerable, de uno o más de lo siguiente: detener el crecimiento o la propagación de un cáncer, disminuir la magnitud de un cáncer (p. ej . , disminuyendo el tamaño de un tumor o disminuyendo la cantidad de los sitios afectados) , la inhibición de la velocidad de crecimiento de un cáncer, el mejoramiento de un síntoma clínico o indicador asociado con un cáncer (como puede ser tejido o los componentes del suero) y/o disminuir la probabilidad de la recurrencia del cáncer una vez que éste haya sido removido o que se haya ido a remisión.

Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos quelato, coordinados o complejos de metal de transición descritos en la presente muestran actividad anti cáncer suficiente para hacerlos adecuados para monoterapias , asi como en combinación o en co-terapias con otros tratamientos anti-proliferativos o anticáncer. En particular, se ha encontrado que los quelatos, coordinados o complejos de metales de transición de N-malonil-bis (N ' -metil-N ' -tiobenzoilhidrazida) o un profármaco, isómero, éster, sal, hidrato, solvato, polimorfo o forma desprotonada de éste, puede tener suficiente actividad anti-cáncer para hacerlos adecuados para monoterapias, asi como en combinación o en co-terapias con otras terapias antiproliferativas o anticáncer como paclitaxel. Otras terapias antiproliferativas o anticáncer pueden combinarse con los compuestos o las composiciones farmacéuticas de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos incluyen la terapia combinada con otros fármacos anti-cáncer, cirugía, radioterapia (que incluye, más no se limita a, radiación gama, radioterapia con haces de neutrones, radioterapia con haces de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isótopos radioactivos sistémicos) , terapia térmica (véase, por ejemplo, la Publicación U.S. No. 2008/01 19440, todas las enseñanzas de la cual se incorporan en la presente para referencia) y terapia endocrina. Otros compuestos anticáncer que pueden utilizarse en combinación con los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen los modificadores de la respuesta biológica (que incluye, más no se limita a, interferones , interleucinas y factores de necrosis tumoral (TNF) ) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquiera de los efectos adversos (p. ej . , antieméticos) , y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados. Los ejemplos específicos de los compuestos anticáncer están descritos con detalle más adelante. Preferentemente, el medicamento anti-cáncer coadministrado es un compuesto que estabiliza los microtúbulos , como puede ser paclitaxel o un análogo de paclitaxel. Los cánceres que pueden ser tratados o prevenidos por los métodos de la presente invención pueden ser, más no se limitan a, sarcomas y carcinomas humanos, p. ej . , fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma , endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer prostático, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de los ductos biliares, coriocarcinoma , seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma de la vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma; leucemias, p. ej . , leucemia linfocitica aguda y leucemia mielocitica aguda (mieloblástica, promielocitica , mielomonocítica, monocitica y eritroleucemia) ; leucemia crónica (leucemia mielocitica (granulocitica ) crónica y leucemia linfocitica crónica) ; y policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad de no-Hodgkin) , mieloma múltiple, macroglobulinemia de aldenstrobm y enfermedad de cadenas pesadas.

Otros ejemplos de leucemias pueden ser leucemias agudas y/o crónicas, p. ej . , leucemia linfocitica (p. ej . , como se ejemplifica por la linea de células p388 (murina) ) , leucemia linfocitica granular de células grandes y leucemia linfoblástica; leucemias de células T, ?. ej . , leucemia de células T (p. ej . , como se ejemplifica por las lineas de células CEM, Jurkat, y HSB-2 (aguda) , YAC-1 (murina) ) , leucemia linfocitica de células T y leucemia linfoblástica de células T; leucemia de células B (p. ej . , como se ejemplifica por la linea de células SB (aguda) ) , y leucemia linfocitica de células B; y leucemias de células mixtas, p. ej . , leucemia de células B y T y leucemia linfocitica de células B y T; leucemias mieloides, p. ej . , leucemia granulocitica, leucemia mielocitica (p. ej . , como se ejemplifica por la linea de células HL-60 (promielocito) ) , y leucemia mielógena (p. ej . , como se ejemplifica por la linea de células K.562 (crónicas)); leucemia neutrofilica ; leucemia eosinofilica ; leucemia monolítica (p. ej . , como se ejemplifica por la línea de células THP-1 (aguda) ) ; leucemia mielomonocítica; leucemia mieloide tipo Naegeli; y leucemia no linfocitica. Otros ejemplos de leucemias están descritos en el Capítulo 60 de The Chemoterapia Sourcebook, Michael C. Perry Ed. Williams & Williams (1992) y en la Sección 36 de Holland Frie Cáncer Medicine 5a Ed. , Bast et al. lids, B.C. Decker Inc. (2000). Todas las enseñanzas de las referencias anteriores se incorporan en la presente para referencia.

Otros cánceres que pueden ser tratados o prevenidos por los métodos de la presente invención pueden ser, más no se limitan a, cánceres de la cavidad oral y faríngeo, incluidos los cánceres de la lengua, boca, faringe y otras cavidades orales; cánceres del sistema digestivo, como cáncer de esófago, intestino delgado, recto, ano, canal anal, ano recto, hepático y del ducto biliar intrahepático, de la vesícula biliar y otros órganos biliares, páncreas y otros órganos digestivos; cánceres del sistema respiratorio, incluido la laringe y los bronquios; cánceres de hueso y articulaciones; cánceres de tejido blando (incluido el corazón) cánceres del sistema genital incluido el cuello uterino, cuerpo uterino, ovario, vulva, vagina y otros órganos genitales femeninos, testículo, pene y otros órganos genitales masculinos; cánceres del sistema urinario, incluido el riñon y la pelvis renal, y uréter y otros órganos urinarios; cánceres del ojo y la órbita, leucemia, incluida la leucemia mieloide aguda y leucemia mieloide crónica.

En una modalidad, el método descrito es considerado particularmente eficaz para tratar a un individuo con tumores no sólidos, como puede ser mieloma múltiple. En otra modalidad, el método descrito es considerado particularmente eficaz contra leucemia de células T (p. ej . , como se ejemplifica por la linea de células Jurkat y CEM) ; leucemia de células B (p. ej . , como se ejemplifica por la linea de células SB) ; promielocitos (p. ej . , como se ejemplifica por la linea de células HL-60); sarcoma uterino (p. ej . , como se ejemplifica por la linea de células MES-SA) ; leucemia monocitica (p. ej . , como se ejemplifica por la linea de células THP-1 (aguda)); y linfoma (p. ej . , como se ejemplifica por la linea de células U937) .

En otra modalidad, el método descrito es considerado particularmente eficaz para tratar a un individuo con melanoma .

En otra modalidad, se considera que el método descrito es particularmente eficaz para tratar a un individuo con carcinoma de células renales.

El método descrito es particularmente eficaz para tratar a individuos cuyo cáncer se ha vuelto "resistente a fármacos". Un cáncer que inicialmente respondió a un medicamento anti-cáncer se vuelve resistente al medicamento anti-cáncer cuando el medicamento anti-cáncer ya no es eficaz para tratar al individuo que presenta cáncer. Por ejemplo, muchos tumores al principio responderán al tratamiento con un medicamento anti-cáncer disminuyendo el tamaño e incluso yendo a remisión, para luego desarrollar resistencia al fármaco. Los tumores resistentes a fármacos se caracterizan por un reinicio de su crecimiento y/o reaparición después de aparentemente haber ido a remisión, a pesar de la administración de dosis aumentadas del medicamento contra cáncer. Los cánceres que han desarrollado resistencia a dos o más medicamentos anti-cáncer se dice que son "resistentes a múltiples fármacos". Por ejemplo, es común que los cánceres se vuelvan resistentes a tres o más compuestos anti-cáncer, muchas veces cinco o más compuestos anticáncer y en ocasiones diez o más medicamentos anti-cáncer.

Numerosas enfermedades no-cancerosas implican crecimiento celular excesivo o hiperproliferativo, denominado hiperplasia. Cuando se utiliza en la presente, los términos "trastorno proliferativo" , "trastorno hiperproliferativo" y "trastorno de proliferación celular" se utilizan de manera indistinta para entender una enfermedad o estado médico que implique el crecimiento patológico de las células. Tales trastornos incluyen el cáncer.

Los trastornos proliferativos no cancerosos incluyen proliferación de células del músculo liso, esclerosis sistémica, cirrosis hepática, síndrome de distrés respiratorio del adulto, cardiomiopatía idiopática, lupus eritematoso, retinopatía, p. e . , retinopatía diabética u otras retinopatías , hiperplasia cardiaca, trastornos asociados con el sistema reproductor, como puede ser hiperplasia prostética benigna y quistes ováricos, fibrosis pulmonar, endometriosis , fibromatosis, harmatomas, linfangiomatosis, sarcoidosis, tumores desmoldes y similares.

La proliferación de células del músculo liso incluyen trastornos vasculares proliferativos , por ejemplo, hiperplasia de células del músculo liso de la íntima, reestenosis y oclusión vascular, particularmente estenosis luego de lesión vascular por medios biológicos o mecánicos, p. ej . , lesión vascular asociada con angioplastia de balón o estenosis vascular. Además, la hiperplasia de células de músculo liso de la íntima puede incluir hiperplasia de músculo liso que no sea la vasculatura, p. ej . , hiperplasia en el bloqueo de los ductos biliares, en las vías aéreas bronquiales del pulmón en pacientes asmáticos, en los ríñones de pacientes con fibrosis intersticial renal, y similares.

Los trastornos proliferativos no cancerosos también incluyen hiperproliferación de células de la piel como soriasis y sus formas clínicas variadas, síndrome de Reiter, pitiriasis rubra pilaris, y las variantes hiperproliferativas de trastornos de queratinización (p. ej . , queratosis actínica, queratosis senil), escleroderma, y similares.

Los medicamentos que pueden utilizarse combinados con los compuestos de la invención para tratar a un paciente con un trastorno proliferativo como cáncer, o para disminuir la probabilidad de la recurrencia de un trastorno proliferativo como el cáncer, incluyen, más no se limitan a: 20-epi-l, 25-dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina ; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina ; ambamustina; amilox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolido; inhibidores de la angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética anti-dorsalizante-1 ; anti andrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL- PTBA; arginina desaminasa ; asulacrina; atamestano; atrimustina ; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina ; derivados de baccatin III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestauroesporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bPGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina ; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina ; budotitan; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol ; carboxiamidotriazol ; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetroreliz; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol ; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4 , análogos de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptofina A; curacina A; ciclopentaantraquinonas ; cicloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolitico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida ; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina ; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina, edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerido; análogos de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; etopósido fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabin; fenretinida ; filgrastim; finastérido; flavopiridol ; flezelastina ; fluasterona; fludarabina ; fluorodaunorunicin clorhidrato; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina ; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina ; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutation; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida ; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona ; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas ; imiquimod; péptidos inraunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento-1 tipo insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas ; iobenguano; yododoxorubicina; hipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohoraohalicondrina B; itasetron; j asplaquinolido; kahalalida F; lamelarin-N triacetato; lanreótido; leinamicina; lenograstira; lentinan sulfato; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa de leucocito; leuprólido + estrógeno + progesterona ; leuprorelina ; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofilico; compuestos de platino lipofilicos, lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; lutetio texafirina; lisofilina; péptidos Uticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA bicatenario con desacoplamiento; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafido; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina ; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lipido A + pared celular de miobacteria sk; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor de tumor múltiple 1; agente anticáncer mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular micobacteriana ; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas con sustitución en N; nafarelina; nagrestip; naxolona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; 06-benzilguanina; octreotido; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citosina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina ; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol ; panomifeno; parabactina; paceliptina; pegaspargasa ; peldesina; pentosan poli sulfato de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perifosfamida; alcohol perililico; fenantinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; pilocarpina clorhidrato; pirarubicina, piritrexim, placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de pklatino; complejo platino-triamina; porfímero sodio; porfiromicina ; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; inmunomodulador a base de proteína A; inhibidor de la proteína cinasa C; inhibidores de proteína cinasa C, microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado piridoxilado hemoglobina polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed: ramosetron; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada ; renio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida ; rohitukina; romurtido; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdlll; semustina; inhibidor derivado de senescencia 1; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de la señal; moduladores de la transducción de la señal; proteina de unión al antigeno monocatenario; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteina de unión a somatomedina; sonermin; ácido sparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina ; espongistatina 1; escualamina ; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de las células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; s ainsonina; glucosaminoglucanos sintéticos; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina ; tazaroteno; tecogalano sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa: temoporfina; temozolomida ; teniposido; tetraclorodecaóxido ; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina ; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista de los receptores de timopoyetina; tmotrinan; hormona estimuladora de la tiroides; etiopurpurina etil estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotenciales; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterido; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de VC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas de los receptores de urocinasa; vapreótido; variolina B; sistema vector; terapia génica con eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitamina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y estimalámero de zinostatina. Los medicamentos contra cáncer adicionales preferidos son 5-fluorouracilo y leucovorina.

Los ejemplos de los anticuerpos terapéuticos que pueden utilizarse combinados con los compuestos de la invención para tratar un trastorno proliferativo como el cáncer, o para disminuir la probabilidad de la recurrencia de un trastorno proliferativo como cáncer, incluyen, más fio se limitan a, HERCEPTIN® (Trastuzumab) (Genentech, CA) que es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico; REOPRO® (abciximab) (Centocor) que es un receptor del anticuerpo contra glucoproteina Ilb/IIIa en las plaquetas para la prevención de la formación del coágulo; ZENAPAX® (daclizumab) (Roche Pharmaceuticals, Suiza) que es un anticuerpo monoclonal anti-CD25 humanizado, inmunosupresor para la prevención del rechazo de aloinjerto renal agudo; PANOREX™ que es un anticuerpo murino contra el antigeno de superficie de las células 17-IA IgG2a (Glaxo Wellcome/Centocor) ; BEC2 que es un anticuerpo IgG murino anti-idiotipo (epitope GD3) (ImClone System) ; IMC-C225 que es un anticuerpo IgG anti-EGFR quimérico (ImClone System); VITAXIN™ que es un anticuerpo anti- Vp3 integrina humanizado (Applied Molecular Evolution/Medlmmune) ; Campath IH/LDP-03 que es un anticuerpo IgGl anti-CD52 humanizado (Leukosite) ; Smart M 195 que es un anticuerpo IgG anti-CD33 humanizado (Protein Design Lab/Kanebo) ; RITUXAN™ que es un anticuerpo IgGl anti-CD20, quimérico (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku) ; LYMPHOCIDE™ que es un anticuerpo IgG anti-CD22 humanizado (Immunomedics); LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics); Lymphoscan (marcado con Tc-99m; para el estudio de radioimágenes ; Immunomedics) ; Nuvion (contra CD3; Protein Design Labs); CM3 es un anticuerpo anti-ICAM3 humanizado (ICOS Pharm) ; IDEC-114 es un anticuerpo anti-CD80 "privatizado" (IDEC Pharm/Mitsubishi) ; ZEVALIN™ es un anticuerpo anti-CD20 murino radiomarcado ( I DEC/Schering AG) ; IDEC-131 es un anticuerpo anti-CD40L humanizado ( IDEC/Eisai ) ; IDKC-151 es un anticuerpo anti-CD4 "privatizado" (IDEC); IDEC-152 es un anticuerpo anti-CD23 "privatizado" (IDEC/Seikagaku) ; SMART anti-CD3 es un anticuerpo IgG anti-CD3 humanizado (Protein Design Lab); 5G1.1 es un anticuerpo anti factor de complemento 5 (C5) humanizado (Alexion Pharm) ; D2E7 es un anticuerpo anti-TNF-a humanizado (CAT/BASF) ; CDP870 es un fragmento Fab del anticuerpo anti-TNF-a humanizado (Celltech) ; IDEC-151 es un anticuerpo IgGl anti-CD4 "privatizado" (IDEC Pharm/SmithKline Beccham) ; MDX-CD4 es un anticuerpo IgG anti-CD4 humano (Medarex/Kisai/Genmab) ; CD20-estreptdavidina (+biotina-itrio 90; NeoRx) ; CDP571 es un anticuerpo IgG4 anti-TNF-a humanizado (Celltech) ; LDP-02 es un anticuerpo anti-a4p7 humanizado (LeukoSite/Genentech) ; OrthoClone OKT4A es un anticuerpo IgG anti-CD4 humanizado (Ortho Biotech) ; A TOVA™ es un anticuerpo IgG anti-CD40L humanizado (Biogen) ; INTEGREN™ es un anticuerpo IgG anti-VLA-4 humanizado (Elan) ; y CAT-152 es un anticuerpo anti-TGF~P2 humano (Cambridge Ab Tech) .

Los compuestos quimioterapéuticos que pueden utilizarse combinados con los compuestos de la invención para tratar a un paciente con un trastorno proliferativo como cáncer, o para disminuir la probabilidad de la recurrencia de un trastorno proliferativo como cáncer, pueden ser, más no se limitan a, agentes alquilantes, antimetabolitos , productos naturales u hormonas.

Los ejemplos de los compuestos alquilantes útiles para el tratamiento o prevención (disminución de la probabilidad de desarrollar o la probabilidad de la recurrencia) de un trastorno proliferativo como cáncer en los métodos y composiciones de la invención pueden ser, más no se limitan a, mostazas nitrogenadas (p. ej . , mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, etc.), etilenimina y metilmelaminas (p. ej . , hexametimelamina, tiotepa) , sulfonatos de alquilo (p. e . , busulfan) , nitrosoureas (p. ej . , carmustina, lomusitna, semustina, estreptozocina, etc.), o triacenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de los antimetabolitos útiles para el tratamiento o prevención (disminución de la probabilidad de desarrollar o la probabilidad de recurrencia) de cáncer en los métodos y las composiciones de la invención pueden ser, más no se limitan a, análogo del ácido fólico (p. ej . , metotrexato) , o análogos de pirimidina (p. ej . , fluorouracilo, floxouridina , citarabina) , análogos de purina (p. ej . , mercaptopurina , tioguanina, pentostatina) . Los ejemplos de los productos naturales útiles para el tratamiento o prevención (disminución de la probabilidad de desarrollar o la probabilidad de recurrencia) de cáncer en los métodos y composiciones de la invención pueden ser, más no se limitan a, alcaloides del vinca (p. ej . , vinblastina, vincristina) , epipodofilotoxinas (p. ej . , . etoposido, teniposido) , antibióticos (p. ej . , actinomicina D, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, plicamicina, mitomicina) , enzimas (p. ej . , L-asparaginasa) , o modificadores de la respuesta biológica (p. ej . , interferón alfa). Los ejemplos de las hormonas y antagonistas útiles para el tratamiento o prevención (disminución de la probabilidad de desarrollar o la probabilidad de recurrencia) de cáncer en los métodos y composiciones de la invención pueden ser, más no se limitan a, adrenocorticosteroides (p. ej . , prednisona) , progestinas (p. ej . , hidroxiprogesterona caproato, acetato de megestrol, acetato de medroxi progesterona ) , estrógenos (p. ej . , dietil estilbestrol , etinil estradiol) , anti estrógeno (p. ej . , tamoxifeno) , andrógenos (p. ej . , propionato de testosterona, fluoxi mesterona) , antiandrógeno (p. ej . , flutamida) , análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (p. ej . , leuprolido) . Otros compuestos que pueden utilizarse en los métodos y con las composiciones de la invención para tratamiento o prevención (disminución de la probabilidad de desarrollar o la probabilidad de recurrencia) de cáncer incluye complejos de coordinación de platino (p. ej . , cisplatino, carboplatino) , antracendiona (p. ej . , mitoxantrona) , urea sustituida (p. ej . , hidroxi urea), derivado de metil hidrazina (p. ej . , procarbazina) , supersor adrenocortical (p. ej . , mitotane, aminoglutetimida) .

En una modalidad, los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con un compuesto inmunoterapéutico para el tratamiento de un trastorno proliferativo como el cáncer, o para disminuir la probabilidad de la recurrencia de un trastorno proliferativo como el cáncer. La inmunoterapia (también denominada terapia modificadora de la respuesta biológica, terapia biológica, bioterapia, inmunoterapia o terapia biológica) es el tratamiento que utiliza partes del sistema inmune para combatir la enfermedad. La inmunoterapia puede ayudar al sistema inmunitario a reconocer las células cancerosas, o favorecer una respuesta contra las células cancerosas. Las inmunoterapias incluyen inmunoterapias activas y pasivas. Las inmunoterapias activas estimulan al sistema inmunitario propio del cuerpo mientras que las inmunoterapias pasivas generalmente utilizan componentes del sistema inmunitario creados fuera del cuerpo.

Los ejemplos de las inmunoterapias activas pueden ser: vacunas contra cáncer, vacunas de células tumorales (antologas o alogénicas), vacunas de células dendriticas, vacunas de antigenos, vacunas anti-idiotipo, vacunas de DNA, terapia de células asesinas activadas por linfocina (LAK) , o vacuna de linfocitos infiltradotes del tumor (TIL) con interleucina 2 (IL-2). Las inmunoterapias activas actualmente se están utilizando para tratar o se están probando para tratar diversos tipos de cánceres como melanoma, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer prostético, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de pulmón, leucemia, cáncer de próstata, linfoma de no-Hodgkin, cáncer pancreático, linfoma, mieloma múltiple, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepático, tumores malignos del cerebro y melanoma avanzado.

Los ejemplos de inmunoterapias pasivas pueden ser: anticuerpos monoclonales y tratamientos dirigidos que contengan toxinas. Los anticuerpos monoclonales incluyen anticuerpos desnudos y anticuerpos conjugados (también denominados anticuerpos rotulados, marcados o con carga) . Los anticuerpos monoclonales desnudos no tienen un medicamento o material radioactivo unido mientras que los anticuerpos monoclonales conjugados están unidos a un medicamento quimioterapéutico (quimiomarcado) , una partícula radioactiva (radiomarcado) , o una toxina ( inmunotoxina) .

Una cantidad de medicamentos anticuerpos monoclonales desnudos han sido aprobados para tratar cáncer, los cuales consisten en: Rituximab (Rituxan) , un anticuerpo contra el antígeno CD20 que se utiliza para tratar linfoma de Hodgkin de células B; Trastuzumab (Herceptin) , un anticuerpo contra la proteína HER2 que se utiliza para tratar cáncer de mama avanzado; Alemtuzumab (Campath) , un anticuerpo contra el antígeno CD52 que se utiliza para tratar leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL) ; Cetuximab (Erbitux) , un anticuerpo contra la proteína EGFR que se utiliza en combinación con irinotecan para tratar cáncer colorectal avanzado y para tratar cánceres de cabeza y cuello; y Bevacizumab (Avastin) que es un tratamiento anti-angiogénesis que funciona contra la proteína VEGF y se utiliza en combinación con quimioterapia para tratar cáncer colorectal metastásico.

Una cantidad de anticuerpos monoclonales conjugados ha sido aprobada para tratar cáncer, que incluye: el anticuerpo radiomarcado Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) que entrega radioactividad directamente a los linfocitos B cancerosos y se utiliza para tratar linfoma de no Hodgkin de células B; el anticuerpo radiomarcado Tositumomab (Bexxar) que se utiliza para tratar ciertos tipos de linfoma de no Hodgkin; y la inmunotoxina Gemtuzumab ozogamicina (Milotarg) que contiene calicheamicina y se utiliza para tratar leucemia mielógena aguda (A L) . BL22 es un anticuerpo monoclonal conjugado que actualmente se prueba para tratar leucemia de células pilosas y existen diversas pruebas clínicas de inmunotoxinas en progreso para tratar leucemias, linfomas y tumores de cerebro. También se han aprobado anticuerpos radiomarcados que se utilizan para detectar cáncer, como puede ser OncoScint para detectar cánceres colorectal y ováricos y ProstaScint para detectar cánceres de próstata. Los tratamientos dirigidos que contienen toxinas son toxinas unidas a factores de crecimiento y no contienen anticuerpos. Un ejemplo de una terapia dirigida aprobada que contiene toxinas es denileucina diftitox (Ontak) que se utiliza para tratar un tipo de linfoma de piel (linfoma de células T cutáneas) .

Los ejemplos de inmunoterapias adyuvantes pueden ser: citocinas, como el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrofagos (GM-CSF) , el factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) , la proteína inflamatoria de macrofagos (MIP) -1-alfa, interleucinas (como pueden ser IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, 1L-15, IL-18, IL-21 e IL-27), factores de necrosis tumoral (que incluye el TNF-alfa) e interferones (incluidos el IFN-alfa, IFN-beta, e IFN-gama) ; hidróxido de aluminio (alumbre) ; bacilo de Calmette-Guerin (BCG) ; hemocianina del molusco lapa ojo de cerradura (KLH) ; el adyuvante incompleto de Freund (IFA) ; QS-21; DETOX; Levamisol; y Dinitrofenilo (DNP) . Los estudios clínicos han demostrado que la combinación de IL-2 con otras citocinas, como el IFN-alfa, puede conducir a una respuesta sinérgica.

Algunos tipos de inmunoterapias se están utilizando para tratar pacientes de melanoma. El IFN-alfa e IL-2 están aprobados para el tratamiento de personas con melanoma metastásico. El BCG se está probando en combinación con vacunas de melanoma y otras inmunoterapias. Los linfocitos infiltradores de tumor han demostrado encoger los tumores de melanoma en un estudio clínico fase 1. Los anticuerpos monoclonales humanos para los antígenos gangliósidos han demostrado el regreso de los tumores de melanoma recurrentes, cutáneos. Algunas vacunas de células de tumor autólogas y alogénicas, vacunas de antígenos (incluidas las vacunas de antigenos polivalentes), vacunas virales y las vacunas de células dendriticas también han demostrado que encogen los tumores. Las pruebas clínicas continúan para estas y otras inumnoterapias de melanoma. Los pacientes de melanoma con una respuesta IgM elevada muchas veces sobreviven mejor que aquellos que no presentan o presentan bajos títulos de anticuerpos IgM (Morton et al., 1992) . La inmunoterapia combinada IL-12/TNF-alfa ha demostrado retardar significativamente el crecimiento del tumor en tres modelos de tumor en ratones (melanoma B16F10, carcinoma de pulmón de Lewis (LL/2) y sarcoma Ll) en comparación con los testigos y ratones tratados con cualquier citosina sola. El IFN-alfa está aprobado para el tratamiento de melanoma maligno, leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia de células pilosas y sarcoma de Kaposi.

Algunos tipos de inmunoterapias también se están utilizando para tratar a pacientes que tienen cáncer renal. El IFN-alfa e IL-2 están aprobados para el tratamiento de personas con cáncer renal metastásico. Un tratamiento combinado que utiliza IL-2, interferón y quimioterapia se está probando para el tratamiento de cáncer renal. El tratamiento con una vacuna de células de tumor más el adyuvante BCG han demostrado encoger los tumores en algunos pacientes de cáncer renal avanzado, las vacunas de DNA y los linfocitos infiltradotes de tumor también se están probando como tratamientos para cáncer renal. Los anticuerpos monoclonales biespecificos quiméricos G250 y anti CD3 han demostrado mediar la lisis celular de lineas de células de carcinoma de células renales mediante células T CD8+ humanas, clonadas o por linfocitos de sangre periférica estimulados con IL-2.

Cuando se utiliza en la presente, un "estabilizador de microtubulina" significa un compuesto contra cáncer que actúa deteniendo las células en las fases G2-M debido a la estabilización de los microtúbulos . Los compuestos que son estabilizadores de microtubulina pueden utilizarse combinados con los compuestos de la invención para tratar a pacientes que presenten un trastorno proliferativo como cáncer, o para disminuir la probabilidad de la recurrencia de un trastorno proliferativo como el cáncer. Los ejemplos de los estabilizadores de microtubulina pueden ser taxol y análogos de taxol. Otros ejemplos de estabilizadores de microtubulina incluyeron sin limitación los siguientes fármacos comercializados y medicamentos en desarrollo: Discodermolido (también conocido como NVP-XX-A-296 ) ; Epotilones (como Epotilon A, Epotilon B, 5 Epotilon C (también conocido como un desoxiepotilon A o dEpoA) ; Epotilon D (también conocido como KOS-862, dEpoB y desoxiepotilon B) ; Epotilon E; Epotilon F; Epotilon B N-óxido; Epotilon A N-óxido; 16-aza-epotilon B; 21-aminoepotilon B (también conocido como BM5-310705 ) ; 21-hidroxiepotilon D (también conocido como Desoxiepotilon F y dEpoF) , 26-fluoroepotilon) ; FR-182877 (Fujisawa, también conocido como S-9885B) , BSF-223651 (BASF, también conocido como ILX-651 y LU-223651) ; AC-7739 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8063A y CS-39.HC1); AC-7700 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, y RPR-258062A) ; Fijianolida B; Laulimalida; Caribaeosido; Caribaeolina; Tacalonolida Eleuterobina; Sarcodictina; Laulimalida; Dictioestatina-1; ésteres de Jatrofano; y análogos y derivados de éstos.

Cuando se utiliza en la presente, un "inhibidor de microtubulina" significa un compuesto contra cáncer que actúa inhibiendo la polimerización de tubulina o el ensamble de los microtúbulos . Los compuestos que son inhibidores de microtubulina pueden utilizarse combinados con los compuestos de la invención para tratar a pacientes que presenten un trastorno proliferativo como el cáncer, o para disminuir la probabilidad de la recurrencia de un trastorno proliferativo como el cáncer. Los ejemplos de los inhibidores de la microtubulina pueden ser, sin limitación, los siguientes medicamentos comercializados y fármacos en desarrollo: Erbulozol (también conocido como R-55104); Dolastatina 10 (también conocido como DLS-10 y NSC-376128); Mivobulina isetionato (también conocido como CI-980); Vincristina; NSC-639829; ABT-751 (Abbot, también conocido como E-7010); Altorertinas (como Altorertina A y Altorirtina C) ; Espongistatinas (como espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongislatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8 y espongistatina 9); Cemadotina clorhidrato (también conocido como LU-103793 y NSC-D-669356) ; Auristatina PE (también conocido como NSC-654663) ; Soblidotina (también conocido como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, también conocido como LS-4577); LS-4578 (Pharmacia, también conocido como LS-477-P) ; LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia) ; RPR-112378 (Aventis) ; Vincristina sulfato; DZ-3358 (Daiichi); GS-164 (Takeda) ; GS-198 (Takeda) : KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences) ; SAH-49960 (Lilly/Novartis) ; SDZ-268970 (Lilly/Novartis ) ; AM-97 (Armad/Kyowa Hakko; AM-132 (Armad) ; AM-138 (Armad/Kyowa Hakko) ; IDN-5005 (Indena) ; Criptoficina 52 (también conocido como LY-355703) ; Vitilevuamida; Tubulisina A; Canadensol; Centaureidina (también conocido como NSC-106969); T-138067 (Tularik, también conocido como T-67, TL-138067 y TI-138067); COBRA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como DDE-261 y WHI-261); H10 (Universidad del Estado de Kansas) ; H16 (Universidad del Estado de Kansas) ; Oncocidina Al (también conocido como BTO-956 y DIME) ; DDE-313 (Parker Hughes Institute) ; SPA-2 (Parker Hughes Institute); SPA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como SPIKET-P) ; 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt . Sinai School of Medicine, también conocido como MF-569) ; Narcosina (también conocida como NSC-5366); Nascapina D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott); Hemiasterlina, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, también conocida como MF-191) ; TMPN (Universidad del Estado de Arizona) ; Vanadoceno acetilacetonato; T-138026 (Tularik) ; Monsatrol; Inanocina (también conocida como NSC-698666) ; 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine); A-204197 (Abbott) ; T-607 (Tularik, también conocida como T-900607); RPR-1 15781 (Aventis); Eleuterobinas (como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, Isoeleuterobina A y Z-Eleuterobina) ; Halicondrina B; D-64131 (Asta Medica); D-68144 (Asta Medica); Diazonamida A; A-293620 (Abbott); NP1-2350 (Nereus); TUB-245 (Aventis); A-259754 (Abbott); Diozostatina ; (-)-fenilahistina (también conocido como NSCL-96F037 ) ; D-68838 (Asta Medica) ; D-68836 (Asta Medica) ; Mioseverina B; D-43411 (Zentaris, también conocido como D-81862); A-289099 (Abbott); A-318315 (Abbott); HTI-286 (también conocido como SPA-110, sal trifluoroacetato) (Wyeth) ; D-82317 (Zentaris) ; D-823 18 (Zentaris) . SC-12983 (NCI); Resverastatina fosfato sodio; BPR-OY-007 (Institutos Nacionales para la Investigación de la Salud); SSR-250411 (Sanofi) ; Combretastatina A ; y análogos y derivados de éstos .

Paclitaxel también es conocido como "Taxol®", es un medicamento contra cáncer bien conocido que actúa mejorando y estabilizando la formación de los microtúbulos . La estructura de paclitaxel se muestra en la Figura 1. Múltiples análogos de paclitaxel son conocidos, incluido docetaxol, la estructura del cual se muestra en la Figura 2. Docetaxol también es conocido como "Taxotere®" . Las estructuras de otros análogos de paclitaxel se muestran en las Figuras 3-23. Estos compuestos tienen el esqueleto de taxano básico como estructura común característica y también han demostrado tener la capacidad para detener las células en las fases G2- debido a la estabilización de los microtúbulos . Asi pues, de las Figuras 3-23 es evidente que una amplia variedad de sustituyentes pueden decorar el esqueleto del taxano sin afectar de manera adversa la actividad biológica. También es evidente que ninguno, uno o ambos de los anillos ciclohexano de una molécula de análogo de paclitaxel pueden tener un enlace doble en las posiciones indicadas. Por claridad, el esqueleto básico de taxano se muestra a continuación en la Fórmula estructural (XXVI) (XXV!}.

Los enlaces dobles han sido omitidos de los anillos de ciclohexano en el esqueleto de taxano representado por la Fórmula estructural (XXVI) . El esqueleto básico de taxano puede tener cero o ningún enlace doble en uno o ambos anillos ciclohexano, como se indica en las Figuras 3-23, y las Fórmulas estructurales (XXVII) y (XXVIII) siguientes. Una cantidad de átomos han sido omitidos de la Fórmula estructural (XXVI) para indicar los sitios en los cuales comúnmente ocurre variación estructural entre los análogos de paclitaxel. Por ejemplo, la sustitución en el esqueleto taxano con simplemente un átomo de oxigeno indica que el hidroxilo, acilo, alcoxi u otro sustituyente portador de oxigeno comúnmente se encuentra en este sitio. Estas y otras sustituciones en el esqueleto taxano pueden hacerse sin perder la capacidad para mejorar y estabilizar la formación de los microtúbulos . Asi pues, el término "análogo de paclitaxel" se define en la presente para entender un compuesto que tiene un esqueleto básico de taxano y que favorece la formación de los microtúbulos. Los análogos de paclitaxel pueden ser formulados como una composición coloidal de nanoparticulas para mejorar el tiempo de infusión y para eliminar la necesidad de entregar el medicamento con Cremophor que ocasiona reacciones de hipersensibilidad en algunos pacientes. Un ejemplo de un análogo de paclitaxel formulado como una composición coloidal de nanoparticulas es Abraxane que es una composición coloidal de nanoparticulas de paclitaxel estabilizado con proteina que se reconstituye en solución salina .

Por lo regular, los análogos de paclitaxel que se utilizan en la presente están representados por la Fórmula estructural (XXVII) o (XXVIII) (XXV11). ixxvun.

Rio es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, -SRig, -NHR19 o -OR19.

Rii es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido .

R12 es -H, -OH, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, -0-C (0) - (alquilo inferior), -0-C (0) - (alquilo inferior sustituido), -0-CH2-0- ( alquilo inferior) -S-CH2-0- ( alquilo inferior) .

R13 es -H, -CH3, o, tomados junto con R14, -CH2-.

Ri4 es -H, -OH, alcoxi inferior, -0-C (0) - (alquilo inferior), alcoxi inferior sustituido, -0-C (0) - (alquilo inferior sustituido), -0-CH2-0-P (0) (OH) 2, -0-CH2-0-(alquilo inferior), -0-CH2-S- (alquilo inferior) o, tomados junto con R2o, un enlace doble.

R15 es -H, acilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoximetilo, al ktiometilo , -OC(O)-0 (alquilo inferior), -0C (0) -0 (alquilo inferior sustituido), -0C (0) -NH (alquilo inferior) o -0C(0)-NH (alquilo inferior sustituido) .

Ri6 es fenilo o fenilo sustituido.

Ri7 es -H, acilo inferior, acilo inferior sustituido, alquilo inferior, sustituido, alquilo inferior (alcoxi inferior ) metilo o (alquilo inferior ) tiometilo .

Ríe es H, -CH3 o, tomados junto con Ri7 y los átomos de carbono al cual Ri7 y Ri8 se unen a un anillo heterociclico no aromático de cinco o seis miembros, R19 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo fenilo sustituido.

R20 es -H o un halógeno.

R21 es -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo inferior o acilo inferior sustituido.

Preferentemente, las variables en las Fórmulas estructurales (XXVII) y (XXVIII) se definen como sigue: Rio es fenilo, ter-butoxi, -S-CH2-CH- (CH3) 2, -S-CH(CH3)3, -S-(CH2)3, -0-CH(CH3)3, -NH-CH ( CH3 ) 2 , o para-clorofenilo ; R11 es fenilo (CH3) 2CHCH2-, -2-furanilo, ciclopropilo o para-toluilo; Ri2 es -H, -OH, CH3C0- o -(CH2)2-N-morfolino; Ri3 es metilo, o, Ri3 y Ri4 tomados juntos son -CH2-; i4 es -H, -CH2SCH3 o -CH2-O-P (0) (OH) 2; R-15 es CH3CO- , Ri6, es fenilo; R17-H, o R17 y R18, tomados juntos son -0-C0-0- Ríe es -H; R20 es -H o -F; y R2i es -H, -C(0)-CHBr-(CH2)i3-CH3 o -C (0) CH2) 14-CH3 ; -C (0) -CH2-CH (OH) -C00H, -C (0) -CH2-O-C (0) -CH2CH (NH2) C0NH2, -C (0) -CH2-0-CH2CH2OCH3 o -C (0) -0-C (0) -CH2CH3 .

Un análogo de paclitaxel puede también estar unido a o estar colgante de un polímero aceptado para uso farmacéutico, como puede ser una poliacrilamida . Un ejemplo de un polímero de este tipo se muestra en la Figura 24. El término "análogo de paclitaxel", cuando se utiliza en la presente, incluye estos polímeros.

En algunas modalidades, los análogos de paclitaxel tienen un esqueleto taxano representado por la Fórmula estructural XXIX, en donde Z es 0, S o NR. Los análogos de paclitaxel que tienen el esqueleto taxano mostrado en la Fórmula estructural XXIX pueden tener diversos sustituyentes unidos al esqueleto taxano y pueden tener un enlace doble en ninguno, uno o ambos anillos ciclohexano, como se muestra, por ejemplo en las Figuras 3-23, {XXIXi Diversos análogos de paclitaxel y formulaciones de paclitaxel están descritos en Hennenfent et al. (2006) Annals of Oncology 17:735-749; Gradishar (2006) Expert Opin. Pharmacother, 7(8): 1041-53; Attard et al. (2006) Pathol Biol 54(2):72-84; Straubinger et al. (2005) Methods Enzymol. 391:97-117; Ten Tije et al. (2003) Clin Pharmacokinet. 42 ( 7 ) : 665-85 ; y Nuijen et al. (2001) Invest New Drugs . 19(2): 143-53, todas las enseñanzas de las cuales se incorporan en la presente para referencia.

Un "grupo alquilo" es un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada o cíclico. Normalmente, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada tiene desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, preferentemente desde 1 hasta aproximadamente 10, y un grupo alquilo cíclico tiene desde 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente desde 3 hasta aproximadamente 8. Un grupo alquilo preferentemente es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, p. ej . , metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, pentilo u octilo, o un grupo cicloalquilo con 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Ce también se menciona como un grupo "alquilo inferior". Los sustituyentes apropiados para un grupo alquilo son aquellos que no interfieren considerablemente con la actividad anti-cáncer de los compuestos descritos. Los sustituyentes apropiados son como los descritos más adelante para los grupos alifáticos. Los sustituyentes preferidos sobre los grupos alquilo pueden ser, -OH, -NH2, -N02, -CN, -COOH, halógeno, arilo, alcoxi de Ci~C8, haloalcoxi de Ci-Cg, y -CO (alquilo de Ci-C8) . Los sustituyentes más preferidos sobre los grupos alquilo pueden ser -OH, halógeno, fenilo, bencilo, piridilo y alcoxi de Ci-C8. Los sustituyentes más preferidos en los grupos alquilo pueden ser -OH, halógeno, y alcoxi de Ci-C4) Los términos "alcoxi inferior" y "acilo inferior" significan -0- (alquilo inferior), -C (0) - (alquilo inferior), respectivamente. Los términos "alcoxi inferior sustituido" y "acilo inferior sustituido" significan -0-(alquilo inferior sustituido) y -C (0) - (alquilo inferior sustituido), respectivamente.

Un grupo alifático es un hidrocarburo no aromático de cadena lineal, ramificado, o cíclico, que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación . Por lo regular, un grupo alifático de cadena lineal o ramificado tiene desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, preferentemente desde 1 hasta aproximadamente 10, y un grupo alifático cíclico tiene desde 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente desde 3 hasta aproximadamente 8. Un grupo alifático preferentemente es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, p. ej . , metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, pentilo u octilo, o un grupo cicloalquilo con 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de Ci-Cs o un grupo alquilo cíclico de C3-C8 también se conoce como un grupo "alquilo inferior".

El término "grupo aromático" puede utilizarse de manera indistinta con el grupo "arilo", "anillo arilo", "anillo aromático", "grupo arilo" y "grupo aromático". Los grupos aromáticos pueden ser grupos aromáticos carbocíclicos como fenilo, naftilo y antracilo, y los grupos heteroarilo como imidazolilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, piranilo, pirazolilo, pirroilo, pirazinilo, tiazol, oxazolilo y tetrazol. El término "grupo heteroarilo" puede utilizarse de manera indistinta como "heteroarilo", "anillo heteroarilo", "anillo heteroatomático" y "grupo heteroaromético" . Los grupos heteroarilo son grupos aromáticos que comprenden uno o más heteroátomos, como azufre, oxigeno y nitrógeno, en la estructura del anillo. Preferentemente, los grupos heteroarilo comprenden desde uno hasta cuatro heteroátomos .

Los grupos aromáticos también contienen sistemas de anillos aromáticos policiclicos fusionados en los cuales un anillo aromático carbociclico o anillo heteroarilo está fundido a uno o más anillos heteroarilo diferentes. Los ejemplos pueden ser benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzooxazol, benzimidazol , quinolinilo, isoquinolinilo e isoindolilo.

Los anillos heterociclicos no aromáticos son anillos no aromáticos que incluyen uno o más heteroátomos como nitrógeno, oxigeno o azufre en el anillo. El anillo puede ser de cinco, seis, siete u ocho miembros. Preferentemente, los grupos heterociclicos contienen desde uno hasta aproximadamente cuatro heteroátomos. Los ejemplos pueden ser tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiof enilo, morfolino, tiomorf olino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo y tiazolidinilo .

Los ejemplos de los sustituyentes apropiados pueden ser -Ra, -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -0Ra, -0- COR", -COR", -CN, -K02, -C0011, -SCMÍ, -N¾, -NHR", -N{R"llb)T -CO0Ra, - CHO, -CONHj, -CONHR", -C0N(RttRk). - UCOR4, -NR*CORd, -N.HCONH,, - NHCONR' -NHC0K(R*Rh 4 -NRT NHi, -NR'CONR'H, -NR*C N(RJ,Rb), - C(-NM)-'NH->, -C(=NH>-NHR!'- -C(- II)-N{RaRb). ~Cí-NR':)-Ni-K -C(-nNRB>- NHRa, -Ci=NRc)- fR¾¾)f -NH-C(=NII> H2( - H-C(~NH)-NHR", -NH-C(- NH1- (R4Rfc), -NH-C(-NRC}-NH2, - H-CH^ ' NH , -NH-C(=NRc)- (Ri,Rb). - NRí!H-C(=NH)-NH2i -NR C(«NH)-NHRa, -NR,J- -NÍÍ}-N(R¾b)> -NRJ-C(-NR^ NI b. -NRJ- (~NR£)-NHK.a, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb). -NHNH7, -NHMMR". - NI !RaR 5 -SÜ2NH2f -SO.NH a,-S02NR9Rb, -CH=CHRas -CH=CRaRb, - CRe^CR'Rl\-CRc=CHR<,s -CRe--=CR"Rh, -CCR", -Sil, -SR", -S<0)R';' -S(0);RB.

Ra-Rd son cada uno, independientes entre si, un grupo alquilo, grupo aromático, grupo heterociclico no aromático o -N(RaRb) , tomados juntos, forman un grupo heterociclico no aromático.

En co-terapia en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticos (p. e j . , paclitaxel o análogos de paclitaxel) , el compuesto o la composición farmacéutica que se describen en la presente pueden administrarse al mismo tiempo o separados del otro(s) compuesto (s) terapéutico ( s ) . Los detalles precisos de la administración dependerán de la farmacocinética de las dos sustancias en presencia una de la otra y puede incluir la administración de dos sustancias prácticamente al mismo tiempo, y una sustancia dentro de un cierto periodo (p. ej . , en el transcurso de las 24 horas) de la administración del otro, si las farmacocinéticas son apropiadas. Los diseños de los esquemas de dosificación apropiados son rutinarios para un experto en la técnica. En las modalidades específicas, dos sustancias serán administradas considerablemente al mismo tiempo, es decir, a unos minutos uno del otro, o en una sola composición que contenga ambas sustancias.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un método de tratamiento para un individuo que presente un trastorno sensible a Hsp70. El método consiste en administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en la presente .

Cuando se utiliza en la presente, "Hsp70" incluye cada miembro de la familia de proteínas de choque térmico que tienen una masa de aproximadamente 70-kiloDalton, incluidas las formas como las constitutivas, cognados, especificas de la célula, reguladas por la glucosa, inducibles, etc. Los ejemplos de las proteínas Hsp70 específicas incluyen hsp70, hsp70hom; hsc70; Grp78/BiP; mt-hsp70/Grp75, y similares) . Por lo regular, los métodos descritos aumentan la expresión de la Hsp70 inducible. Desde el punto de vista de la funcionalidad, la familia de la HSP de 70-kDa (HSP70) es un grupo de chaperones que ayudan en el pliegue, transporte y ensamble de las proteínas en el citoplasma, mitocondrias y el retículo endoplásmico . En humanos, la familia Hsp70 comprende al menos 11 genes que codifican un grupo de proteínas altamente relacionadas. Véase, por ejemplo, Tavaria, et al, Cell Stress Chaperones, 1996; 1 (l):23-28; Todryk, et al, Immunology. 2003, 110(1); 1-9; y Georgopoulos and Welch, Annu Rev Cell Biol. 1993; 9: 601-634; todas las enseñanzas de estos documentos se incorporan en la presente para referencia.

Cuando se utiliza en la presente, un "trastorno sensible a Hsp70" es un estado médico en donde las células sometidas a estrés pueden ser tratadas mediante la expresión aumentada de Hsp70. Estos trastornos pueden ser ocasionados por una amplia variedad de estresares celulares como pueden ser, más no se limitan a, la enfermedad de Alzheimer; la enfermedad de Huntington; la enfermedad de Parkinson; atrofia muscular espinal/bulbar (p. ej . , la enfermedad de Kennedy), trastornos atáxicos espinocerebelares y otras atrofias neuromusculares; esclerosis lateral amiotrófica familiar; isquemia; convulsiones; hipotermia; hipertermia; trauma por quemaduras; aterosclerosis ; exposición a radiación; glaucoma; exposición a toxinas; lesión mecánica; inflamación; enfermedad autoinmune; infección (bacteriana, viral, micótica o parasítica); y similares.

En algunas modalidades, el trastorno sensible a Hsp70 es un trastorno neurodegenerativo. Cuando se utiliza en la presente, un trastorno neurodegenerativo implica la degradación de las neuronas, como pueden ser las neuronas cerebrales, espinales y periféricas (p. ej . , en las articulaciones neuromusculares), más comúnmente la degradación de las neuromas cerebrales y espinales, o en las modalidades preferidas, la degradación de las neuronas cerebrales. Los trastornos neurodegenerativos pueden incluir la enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; atrofia muscular espinal/bulbar y otras atrofias neuromusculares; y esclerosis lateral amiotrófica familiar u otras enfermedades asociadas con mutaciones de la superóxido dismutasa (SOD) . Los trastornos neurodegenerativos también pueden incluir la degradación de las neuronas ocasionada por isquemia, convulsiones, estrés térmico, radiación, exposición a toxinas, infección, lesión y similares.

En algunas modalidades, el trastorno sensible a Hsp70 es un trastorno de agregación/mal plegamiento de las proteínas, como puede ser la enfermedad de Alzheimer; la enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; encefalopatías espongiformes; y similares.

En otra modalidad, el trastorno sensible a Hsp70 es un tratamiento o estado que ocasiona o puede ocasionar daño al nervio. Los compuestos que se utilizan en los métodos de la presente invención pueden utilizarse para disminuir o evitar (inhibir el inicio de) daño del nervio (es decir, proporcionar neuroproteccion) en un individuo que: i) sufre de un estado que ocasiona o puede ocasionar daño al nervio, o ii) recibe tratamiento que ocasiona o puede Ocasionar daño al nervio. En un aspecto, el tratamiento que ocasiona o puede ocasionar daño del nervio es terapia de radiación. En otro aspecto, el tratamiento es quimioterapia. En un aspecto, la quimioterapia consiste en la administración de un compuesto antimicótico (p. e . , vincristina, vinorelbina, paclitaxel o un análogo de paclitaxel) . En un aspecto, la quimioterapia consiste en administrar paclitaxel. En otro aspecto, la quimioterapia consiste en administrar un derivado de platino (p. ej . , cisplatino, carboplatino u oxaliplatino ) . En algunas modalidades, los compuestos que se utilizan en los métodos de la presente invención pueden ser administrados al mismo tiempo como una terapia combinada con el tratamiento que ocasiona o puede ocasionar daño del nervio. En otras modalidades, los compuestos para utilizarlos en los métodos de la presente invención pueden ser administrados antes o después del tratamiento que ocasiona o puede ocasionar daño del nervio. En ciertas modalidades, los compuestos para utilizarlos en los métodos de la presente invención pueden ser administrados entre 30 minutos y 12 horas, entre 1 hora y 6 horas antes o después del tratamiento que ocasiona o puede ocasionar daño del nervio.

El daño del nervio puede ser causado por diversos tratamientos que incluyen, más no se limitan a, terapia de radiación; quimioterapia, p. ej . , cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, ifosfamida, metotrexato, cladribina, altretamina, fludarabina, procarbazina, tiotepa, tenipósido, trióxido de arsénico, alemtuzumab, capecitabina, dacarbazina, denileucina diftitox, interferón alfa, daunorubicina liposomal, tretinoina, etopósido/VP-16, citarabina, hexametilmelamina, suramina, paclitaxel, docetaxel, gemcitibina, talidomida y bortezomib; medicamentos para el corazón o la presión arterial, p. ej . , amiodarona, hidralazina, digoxina y perhxilina; medicamentos para combatir infecciones, p. ej . , metronidazol, nitrofurantoina, talidomida e INH; medicamentos para tratar estados de la piel, p. ej . , dapsona; anticonvulsivantes, p. ej . , fenitoina; medicamentos contra el alcohol, p. ej . , disulfiram; medicamentos contra el HIV, p. ej . , zidovudina, didanonsina, estavudina, zalcitabina, ritonavir, d4T, ddC, ddl y amprenavir medicamentos contra el colesterol, p. ej . , lovastatina, pravastatina, indapamid, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina y gemfibrozil, antireumáticos, p. ej . , cloroquina, colchicina, oro orgánico y penicilamina, óxido nitroso; litio; y los ergots.

En algunas modalidades, el trastorno sensible a Hsp70 es isquemia. La isquemia puede dañar el tejido a través de múltiples vías, incluido el agotamiento de oxigeno, el agotamiento de la glucosa, estrés oxidante luego de la reperfusión y/o toxicidad por glutamato, y similares. La isquemia puede resultar de un estado endógeno (p. ej . , accidente cerebrovascular, ataque cardiaco y similares), de lesión mecánica accidental, de lesión quirúrgica (p. ej . , estrés por reperfusión en órganos trasplantados), y similares. De otro modo, los tejidos que pueden ser dañados por isquemia pueden ser las neuronas, músculo cardiaco, tejido hepático, tejido esquelético, tejido renal, tejido pulmonar, tejido pancreático, y similares. En una modalidad preferida, el trastorno sensible a Hsp70 es isquemia cerebral o espinal. En otra modalidad preferida, el trastorno sensible a Hsp70 es isquemia cardiaca.

En diversas modalidades, el trastorno sensible a Hsp70 es convulsión, p. ej . , convulsión epiléptica, convulsión inducida por lesión, convulsión inducida por sustancias químicas, y similares.

En algunas modalidades, el trastorno sensible a Hsp70 se debe a estrés térmico. El estrés térmico puede ser hipertermia (p. e . , de fiebre, ataque al corazón, quemaduras y similares) e hipotermia. En una modalidad preferida, el trastorno es hipertermia. En otra modalidad preferida, el trastorno sensible a Hsp70 es trauma por quemaduras .

En las modalidades preferidas, el trastorno sensible a Hsp70 es aterosclerosis .

En algunas modalidades, el trastorno sensible a Hsp70 es daño por radiación, p. ej . , debido a la luz visible, luz ultravioleta, microondas, rayos cósmicos, radiación alfa, radiación beta, radiación gama, rayos X y similares. Por ejemplo, el daño podría ser daño por radiación a tejido no canceroso en un individuo tratado para cáncer con terapia de radiación. En una modalidad preferida, el trastorno sensible a Hsp70 es daño por radiación de la luz visible o de la luz ultravioleta.

En algunas modalidades, el trastorno sensible a Hsp70 es lesión mecánica, p. ej . , trauma de cirugía, accidentes, algunos estados de enfermedad (p. ej . , daño por presión en glaucoma) y similares. En una modalidad preferida, el trastorno sensible a Hsp70 es trauma cerebral o espinal. En otra modalidad preferida, el trastorno sensible a Hsp70 es glaucoma (que da origen a daño por presión a los ganglios retínales).

En algunas modalidades, el trastorno sensible a Hsp70 es la exposición a una toxina. En las modalidades preferidas, el trastorno sensible a Hsp70 es la exposición a una neurotoxina seleccionada de metanfetamina ; compuestos terapéuticos anti-retrovirales contra HIV (p. e . , los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosidicos; metales pesados (p. e . , mercurio, plomo, arsénico, cadmio, los compuestos de estos y similares) , análogos de aminoácidos, oxidantes químicos, etanol, glutamato, inhibidores metabólicos, antibióticos, y similares.

La presente invención también proporciona un método para el tratamiento a un individuo con un trastorno sensible a células asesinas naturales, en donde el método consiste en administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en la presente.

Algunos compuestos de la invención también aumentan la actividad de las células asesinas naturales (NK) . Como se utiliza en la presente, un "trastorno sensible a las células NK" es un estado médico que se mejora mediante un aumento en la actividad de las células NK. Por ejemplo, un individuo con un trastorno sensible a las células NK puede necesitar aumento del sistema inmunitario por una infección o la posibilidad de ésta. En algunas modalidades, un individuo como este puede tener una infección (o haber sido expuesto a un ambiente infeccioso donde están presentes los patógenos, p. ej . , en un hospital) los síntomas de la cual pueden aliviarse mediante los métodos que se describen en la presente. Por ejemplo, un individuo que necesite del tratamiento puede tener una infección (bacteriana, viral, micótica o parasitaria (protozoarios) para la cual los métodos descritos de activar las células NK puede ser un tratamiento .

En algunas modalidades, un individuo que tenga un trastorno sensible a las células NK tiene inmunodeficiencia . Un individuo como éste necesita de o puede beneficiarse el tratamiento profiláctico, por ejemplo, un individuo que tenga las defensas incompletas, dañadas o de otro modo comprometidas contra la infección, o se somete a un entorno infeccioso, o similares. Por ejemplo, un individuo puede estar en un entorno infeccioso donde están presentes los patógenos, p. ej . , en un hospital; puede tener una herida abierta o lesión de quemadura; puede tener una deficiencia inmunitaria heredada o adquirida (p. ej . , la inmunodeficiencia combinada grave o el síndrome del "niño burbuja", síndrome de inmunodeficiencia variable, síndrome de deficiencia inmunitaria adquirida (SIDA), o similares); puede tener un sistema inmunitario deprimido por el estado físico, edad, exposición a toxinas, efecto de medicamentos (inmunosupresores, p. ej . , en un receptor de trasplante) o efectos colaterales (p. ej . , debidos a un compuesto contra el cáncer); o similares.

En algunas modalidades, la actividad de las células NK puede ser aumentada en personas que tengan la actividad de las células NK disminuida o deficiente, en estados como síndrome de fatiga crónica (síndrome de la disfunción inmunitaria por fatiga crónica) o infección del virus de Epstein-Barr, síndrome de fatiga post viral, síndrome posterior al trasplante (especialmente trasplantes alogénicos) o la enfermedad de hospedero-injerto, exposición a medicamentos como compuestos contra el cáncer o inhibidores de la óxido nítrico sintasa, envejecimiento natural y diversos estados de inmunodeficiencia, como puede ser la inmunodeficiencia combinada grave, síndrome de inmunodeficiencia variable, y similares.

En algunas modalidades, un individuo que tenga un trastorno sensible a las células NK necesita de tratamiento contra bacteremia. La bacteremia es el estado de infección bacteriana en torrente sanguíneo.

El choque séptico consiste en infección localizada o bacterémica seria acompañada por inflamación sistémica, en otras palabras, sepsis con hipoperfusión e hipotensión refractaria a tratamiento con líquidos. La sepsis, o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, incluye diversos estados graves como infecciones, pancreatitis, quemaduras, trauma) que pueden causar inflamación aguda. El choque séptico normalmente está relacionado con infecciones por organismos gram negativos, estafilococos o meningococos . El choque séptico puede caracterizarse por insuficiencia circulatoria aguda, por lo regular con hipotensión e insuficiencia de múltiples órganos.

La bacteremia transitoria puede ser ocasionada por heridas quirúrgicas o traumáticas. La bacteremia gram negativa puede ser intermitente y oportunista; aunque puede no tener efecto en una persona sana, puede ser seriamente importante en pacientes inmunocomprometidos con enfermedades subyacentes debilitantes, después de quimioterapia, y en situaciones de malnutrición . La infección normalmente puede ser en los pulmones, en el aparato genitourinario (GU) o gastrointestinal (GI), o en tejidos blandos, p. e . , la piel en pacientes con úlceras de decúbito, úlceras orales en pacientes en riesgo y pacientes con enfermedad cardiaca valvular, válvulas cardiacas protésicas u otras prótesis implantadas.

Por lo regular, la bacteremia gram negativa puede manifestarse en pacientes con enfermedades crónicas e inmunocomprometidos . Asimismo, en estos pacientes, las infecciones del torrente sanguíneo pueden ser ocasionadas por bacilos aeróbicos, anaerobios y hongos. Los bacteroides pueden conducir a complicaciones infecciosas abdominales y pélvicas, especialmente en las mujeres. La bacteremia transitoria o prolongada normalmente puede dar como resultado la infección mestastásica de las meninges o las cavidades serosas, como puede ser el pericardio o las articulaciones más grandes. El enterococo, estafilococo u hongo puede conducir a endocarditis, pero es menos común con bacteremia gram negativa. La bacteremia estafilocócica normalmente puede ser de usuarios de medicamentos IV y puede ser una causa típica de endocarditis de bacterias gram positivas.

La incidencia de infecciones micóticas sistémicas ha presentado un aumento significativo, particularmente en humanos, debido en parte a aumentos en la cantidad de individuos con sistemas inmunitarios comprometidos, por ejemplo, los ancianos, pacientes de SIDA, pacientes que sufren quimioterapia, pacientes de quemaduras, pacientes con cetoacidosis diabéticas y pacientes de trasplante que reciben medicamentos inmunosupresores . Un estudio arrojó que aproximadamente 40% de las muertes de infecciones adquiridas durante hospitalización se debieron a micosis; véase Sternberg et. al., Science, Vol . 266, (1994), pp.1632-1634, todas las enseñanzas de la cual se incorpora en la presente para referencia.

En algunas modalidades, el individuo que tiene un trastorno sensible a las células NK puede tener necesidad de tratamiento contra una infección micótica, como puede ser un dermatofito patógeno, un hongo filamentoso patógeno y/o un hongo no filamentoso patógeno, p. ej . , una levadura o similares. Los dermatofitos patógenos pueden incluir, p. ej . , las especies de los géneros Trichophyton, Tinea, Microsporum, Epidermophyton, o similares. Los hongos filamentosos patógenos pueden consistir en, p. ej . , las especies de los géneros Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Microsporum, o similares. Los hongos no filamentosos patógenos, p. ej . , levaduras, pueden incluir, por ejemplo las especies de los géneros Candida, Malassezia, Trichosporon, Rhodotorula, Torulupsis, Blastomyces, Paracoccidioides, Coccidioides, o similares. En diversas modalidades, el individuo puede ser tratado contra una infección micótica de una especie de los géneros Aspergillus o Trichophyton . Las especies de Trichophyton pueden incluir, por ejemplo, Trichophyton mentagrophytes , Trichiophyton rubrum. Trichophyton schoenleinii , Trichophyton tonsurans , Trichophyton verrucosum y Trichophyton violaceum. La especies de Aspergillus puede incluir, por ejemplo, Aspergillus fumiga tus , Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus amstelodami , Aspergillus candidus, Aspergillus carneus, Aspergillus nidulans, A oryzae, Aspergillus restrictus , Aspergillus sydowi, Aspergillus terreus, Aspergillus ustus, Aspergillus versicolor, Aspergillus caesiellus , Aspergillus clavatus , Aspergillus avenaceus y Aspergillus deflectus . En algunas modalidades, el individuo puede ser tratado contra una infección micótica de un dermatofito patógeno, p. ej . , Trichophyton (p. ej . , Trichophyton rubrum) . Tinea, Microsporum, o Epidermophyton; o Cryptococcus (p. ej . , Cryptococcus neoformans) , Candida (p. ej . , Candida albicans) , Paracoccidioides (p. e . , Paracoccidioides brasiliensis) , o Coccidioides (p. ej . , Coccidioides immitis) . En las modalidades particulares, el individuo puede ser tratado contra infección micótica de Trichophyton rubrum, Cryptococcus neoformans , Candida albicans, Paracoccidioides brasiliensis o Coccidioides immitis.

Asi pues, el algunas modalidades, un individuo puede tener una infección ocasionada por un hongo seleccionado del género Trichophyton, Tinea, Microsporum, Epidermophyton, Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Microsporum, Candida, Malassezia, Trichosporon, Rhodotorula, Torulopsis, Blastomyces, Paracoccidioides , y Coccidioides . En algunas modalidades, el individuo puede tener una infección ocasionada por un hongo, seleccionado de los géneros Trichophyton, Tinea, Microsporum, Epidermophyton; Cryptococcus, Candida, Paracoccidioides, y Coccidioides. En ciertas modalidades, el individuo puede tener una infección ocasionada por un hongo seleccionado de Trichophyton rubrum, Cryptococcus neoformans, Candida albicans , Paracoccidioides brasiliensis y Coccidioides immitis.

En algunas modalidades, el individuo que tiene un trastorno sensible a las células NK puede tener la necesidad de tratamiento contra una infección bacteriana ocasionada, por ejemplo, por una bacteria de un género seleccionado de Allochromatium, Acinetobacter, Bacillus, Campylobacter, Chlamydia, Chlamydophila, Clostridium, Citrobacter, Escherichia, Enterobacter, Enterococcus, Francisella, Haemophilus, Helicobacter, Klebsiella, Listeria, Moraxella, Mycobacterium, Micrococcus, Neisseria, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Shigella, Stenotrophomonas, Staphilococcus, Streptococcus, Synechococcus, Vibrio y Yersina; o los géneros bacterianos aeróbicos como Peptostreptococci, Porphyromonas, Actinomyces, Clostridium, Bacteroides, Prevotella, Anacrobiospirillum, Fusobacterium y Bilophila. En algunas modalidades, el individuo que tiene un trastorno sensible a las células NK puede tener la necesidad de un tratamiento contra infección bacteriana de Allochromatium vinosum, Acinetobacter baumanii , Bacillus anthracis, Campilobacter jejuni, Chlamydia trachomatis , Chlamydia pneumoniae, Clostridium spp. , Citrobacter spp. , Escherichia cali, Enterobacter spp., Enterococcus faecalis., Entcrococcus faecim, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis , Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp,, Shigella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Staphyloccocus aureus, Staphyloccocus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Yersina pestis, y Yersina enterocolitica, o similar; o Peptostreptococi asaccharolyticus, Peptostreptococci agnus, Peptostreptococci micros, Peptostreptococci prevotii , Porphyromonas asaccharolytica , Porphyromonas canoris, Porphyromonas gingivalis , Porphyromonas macaccae, Actinomyces israelii , Actinomyces odontolyticus, Clostridium innocuum, Clostridium clostridioforme, Clostridium difficile, Bacteroides tectum, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides gracilis (Campylobacter gracilis) , Prevotella intermedia, Prevotella heparinolytica , Prevotella orís-buccae, Prevotella bivia, Prevotella melaninogenica , Fusobacterium naviforme, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium varium, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium russii, Bilophila wadsworthia , Haemophilus ducreyi; Calymmatobacterium granulomatis, o similares.

Los compuestos o las composiciones armacéuticas de la invención pueden ser particularmente útiles para tratar a un individuo con una infección intracelular . Generalmente se considera en la técnica que las células NK son particularmente eficaces contra infecciones intracelulares . Las infecciones intracelulares son aquellas en donde una parte del patógeno infectante reside dentro de las células del individuo.

Por ejemplo, las infecciones intracelulares pueden ser causadas por una o más bacterias seleccionadas de: Ehrlichia (p. ej . , bacteria intracelular obligada que puede aparecer como inclusiones citoplásmicas pequeñas en linfocitos y neutrófilos, como puede ser Ehrlichia sennetsu, Ehrlichia canis, Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia phagocytophilia, o similares) . Listeria (p. ej . , Listeria monocytogenes) ; Legionella (p. ej . , Legionella pneumophila) , Rickettsiae (p. ej . , Rickettsiae prowazekii, Rickettsiae typhi {Rickettsiae mooseri) , Rickettsiae rickettsii , Rickettsiae tsutsugamushi, Rickettsiae sibirica, Rickettsiae australis; Rickettsiae conorii, Rickettsiae akari; Rickettsiae burnetii) ; Chlamydia (p. ej . , Chlamydia psittaci; Chlamydia pneumoniae; Chlamydia trachomatis, o similares) ; Mycobacterium {Mycobacterium tuberculosis; Mycobacterium marinum; Mycobacterium Aviu Complex; Mycobacterium bovis, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium ulecrans; Mycobacterium leprae {Leprosy, Hansen's Bacillus) ) ; Brucella (p. ej . , Brucella melitensís; Brucella abortus; Brucella suis, Brucella canis) ; genus Coxiella (p. ej . , Coxiella burnetii) ; o similares. Asi pues, en algunas modalidades, el individuo puede tener una infección bacteriana intracelular ocasionada por una bacteria seleccionada de los géneros Ehrlichia; Listeria; Legionella; Rickettsiae, Chlamydia; Mycobacterium; ' Brucella; y Coxiella.

En algunas modalidades, el individuo que tiene un trastorno sensible a las células NK puede necesitar de un tratamiento contra una infección bacteriana de una o más bacterias de las vías respiratorias superiores. Los ejemplos de las bacterias de las vías respiratorias superiores pueden ser aquellas que pertenecen a los géneros como Legionella, Pseudomonas, y similares. En algunas modalidades, la bacteria puede ser Pseudomonas aeruginosa. En modalidades particulares, la bacteria puede ser Legionella pneumophila (p. ej . , incluye los serogrupos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, y similares), Legionella dumoffli, Legionella longbeacheae, Legionella micdadei , Legionella oakridgensis , Legionella feelei, Legionella anisa, Legionella sainthelensi , Legionella bozemanii , Legionella gormanii , Legionella wadsworthii , Legionella jordanis, o Legionella gormanii.

En algunas modalidades, el individuo que presenta un trastorno sensible a las células NK puede necesitar de un tratamiento contra infección bacteriana de una que ocasione exacerbación bacteriana aguda de bronquitis crónica (ABECB) en el individuo. Por lo regular, la ABECB puede ser ocasionada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, o Moraxella catarrhalis.

En algunas modalidades, el individuo que tiene un trastorno sensible a las células NK puede tener necesidad de tratamiento contra infección bacteriana de una que ocasione neumonía adquirida de la comunidad (CAP) aguda en el individuo. Por lo regular, la CAP puede ser ocasionada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, o Klebsiella pneumoniae . En una modalidad particular, la CAP puede ser ocasionada por bacterias resistentes a medicamentos, p. ej . , una cepa resistente a múltiples fármacos de Streptococcus pneumoniae .

En algunas modalidades, el individuo que tiene un trastorno sensible a las células NK puede necesitar de tratamiento contra una infección bacteriana de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis , Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniaer Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes , Acinetobacter lwoffi, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, o Proteus vulgaris .

En diversas modalidades, el individuo que presenta n trastorno sensible a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento contra infección bacteriana de bacterias patógenas del seno maxilar. Cuando se utiliza en la presente, bacterias patógenas del seno maxilar es una cepa bacteriana aislada de sinusitis maxilar aguda o crónica, o, por ejemplo, un aislado de seno maxilar de Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae, Haemophilus spp, Moraxella catarrhalis, una cepa anaeróbica de bacilos gram negativos no fermentativos, Neisseria meningitides o Streptococcus ß-hemolítico . En algunas modalidades, la bacteria patógena del seno maxilar puede incluir una cepa bacteriana aislada de sinusitis maxilar aguda o crónica; un aislado del seno maxilar de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, una cepa anaeróbica de bacilos gram negativos no fermentativos, Neisseria meningitidis , Streptococcus ß-hemolitico, Haemophilus influenzas, una Enterobacteriaceae, bacilos gram negativos no fermentativos, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, una cepa de Staphylococcus spp., resistente a meticilina, Legionella pneumophila , Mycoplasma spp. y Chlamydia spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Peptostreptococcus , Bacteroides spp. , y Bacteroides urealyticus .

En diversas modalidades, el individuo que presenta un trastorno sensible a las células NK puede tener la necesidad de un tratamiento contra infección bacteriana que ocasione una infección en las vías urinarias (UTI en el individuo. Los ejemplos de las UTI pueden ser uretritis, cistitis, prostatitis, pielonefritis (aguda, crónica y xantogranulomatosa), y UTI hematógena (p. ej . , de bacteremia con bacilos virulentos como Salmonella, Staphylococcus aureus, y similares). Por lo regular, las UTI pueden ser ocasionadas por bacterias aeróbicas gram negativas, p. ej . , Escherichia (p. ej . , Escherichia coli) , Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Pseudomonas, y Serratia; bacteria anaeróbicas gram negativas; bacterias gram positivas, p. ej . , Enterococos (p. ej . , Enterococcus faecalis) y Staphylococcus sp (p. ej . , Staphylococcus saprophyticus , Staphylococcus aureus, y similares) ; Mycobacterium tuberculosis ; e infecciones bacterianas de transmisión sexual (p. ej . , Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, y similares) .

En algunas modalidades, el individuo que presenta un trastorno sensible a las células NK puede tener la necesidad de tratamiento contra infecciones de microorganismos que ocasionan enfermedades de transmisión sexual, por ejemplo, Treponema pallidum; Trichomonas vaginalis; Candidia (Candida albicans) ; Neisseria gonorrhoeae; Chlamydia trachomatis , Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, Hae ophilus ducreyi; Calymmatobacterium granulomatis (anteriormente Donovania grainulomatis) , virus de herpes simple (HSV-I o HSV-2); virus de papiloma humano (HPV) ; virus de inmunodeficiencia humana (HIV) ; algunas bacterianas (Shigella, Campylobacter, o Salmonella) , virales (hepatitis A), o parasitarias (Giardia o amiba, p. ej . , Entamoeba dispar (anteriormente Entamoeba histolytica) ; o similares .

Asi pues, en algunas modalidades, el individuo que presenta un trastorno sensible a las células NK puede tener la necesidad de tratamiento contra una infección que resulte en infección bacteriana de las vías respiratorias superiores, exacerbación bacteriana aguda de bronquitis crónica; neumonía adquirida en la comunidad, bacterias patógenas del seno maxilar; infección de las vías urinarias; o una infección de transmisión sexual.

Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser particularmente eficaces para tratar a un individuo con una infección viral. Así pues, en algunas modalidades, el individuo que presenta un trastorno sensible a las células NK puede tener la necesidad de tratamiento contra infección de virus como Picornavirus (p. ej . , virus de polio, rhinovirus y algunos ecovirus y coxsackievirus ) ; Parvoviridae (Parvovirus B19 humano); Hepatitis, p. ej . , Hepadnavirus (Hepatitis B) ; Papovavirus (Virus JC) ; Adenovirus (Adenovirus humano); Herpesvirus (p. ej . , Cytomegalovirus , virus de Epstein Barr (Mononucleosis ) , síndrome tipo mononucleosis, Roseóla Infantum, virus de Varicella Zoster (Chicken Pox) , Herpes Zoster (Shingles) , virus de Herpes Simple (Herpes oral, Herpes genital)), Poxvirus (Smallpox) ; Calicivirus (virus de Norwalk) , Arbovirus (p. ej . , togavirus (virus de rubéola, virus del Dengue) , Flavivirus (virus de la fiebre amarilla) , Bunyavirus (virus de encefalitis de California) , Reovirus (Rotavirus) ) ; Coronavirus (Coronavirus ) ; Retrovirus (Virus de inmunodeficiencia humana 1, virus de inmunodeficiencia humana 2); Rhabdovirus (virus de rabia) , Filovirus (virus de Marburg, virus del Ebola, otras enfermedades virales hemorrágicas ) ; Paramyxovirus (virus del sarampión, virus de las paperas) ; Orthomyxovirus (virus de Influenza); Arenavirus (fiebre de Lassa) ; virus linfotrófico de células T humanas tipo I y II (HTLV-1, HTLV II); papilomavirus humano (HPV) ; o similares. Asi pues, en algunas modalidades, el individuo puede presentar una infección ocasionada por un virus seleccionado de Picornavirus ; Parvoviridae ; virus de Hepatitis; Papovavirus ; Adenovirus; Herpesvirus, Poxvirus; Calicivirus ; Arbovirus; Coronavirus ; un Retrovirus; Rhabdovirus; Paramyxovirus ; Orthomyxovirus ; Arenavirus; virus linfotrófico de células T humanas; papilomavirus humano; y el virus de inmunodeficiencia humana .

En algunas modalidades, un individuo que presenta un trastorno sensible a las células NK puede tener la necesidad de un tratamiento contra una infección procedente de un virus o una infección de éste como puede ser el virus de inmunodeficiencia humana 1, virus de inmunodeficiencia humana 2, Citomegalovirus , virus de Epstein Barr, síndrome tipo mononucleosis , Roseóla Infantum, virus de Varicella Zoster, Herpes Zoster, virus de Herpes Simple, o hepatitis.

Se considera que los métodos pueden ser particularmente eficaces para tratar a un individuo que presente una infección parasitaria. Así pues, en algunas modalidades, un individuo que presente un trastorno sensible a las células NK puede tener la necesidad de un tratamiento contra una infección de Plasmodia (p. ej . , Plasmodia falciparum, Plasmodia vivax, Plasmodia ovale, y Plasmodia malariae, normalmente transmitidas por mosquitos anofelinos); Leishmania (transmitida por las moscas de arena o gegenes y causada por protozoarios intracelulares obligados, p. ej . , Leishmania donovani, Leishmania infantum, Leishmania chagasi , Leishmania mexicana, Leishmania amazonensis , Leishmania venezuelensis , Leishmania trópica; Leishmania major; Leishmania aethiopica; y los subgéneros Viannia, Leishmania Viannia braziliensis , Leishniaiiia Viannia guyanensis , Leishmania Viannia panamensis , y Leishmania Vannia peruviana) ; Trypanosoma (p. ej . , la enfermedad del sueño causada por Trypanosoma brucei gambiense, y Trypanosoma brucei rhodesiense) ; amibas de los géneros Naegleria o Acanthamoeba ; patógenos como el género Entamoeba (Entamoeba histolytica y Entamoeba dispar) ; Giardia lamblia; Cryptosporidium; Isospora; Cyclospora; Microsporidia; Ascaris lumbricoides ; infección con tremátodos de la sangre del género Schistosoma (p. ej . , S. haematobium; S. mansoni; S. japonicum; S. mekongi; S. intercalatum) ; Toxoplasmosis (p. ej . , Toxoplasma gondii) ; Treponema pallidum; Trichomonas vaginalis; o similares.

En algunas modalidades, el individuo que presenta un trastorno sensible a las células NK puede tener una infección ocasionada por un protozoario seleccionado de Toxoplasma gondii, Trypanosoma brucei gambiense, Trypanosoma brucei rhodesiense , Leishmaina donovani , Leishmania infantum,, Leishmania chagasi, Leishmania mexicana , Leishmania amazonensis , Leishmania venezuelensis , Leishmania trópica ; Leishmania major; Leishmania aethiopica; y el subgénero Viannia, Leishmania Viannia braziliensis , Leishmania Viannia guyanensis , Leishmania Viannia panamensis , Leishmania Viannia peruviana, Plasmodia falciparum , Plasmodia vivax, Plasmodia ovale, y Plasmodia malarie.

En el siglo pasado se desarrollaron antibióticos que dieron origen a disminuciones importantes de la mortalidad. Por desgracia, el uso difundido a conducido al origen de bacterias resistentes a antibióticos, por ejemplo Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA) , enterococos resistentes a vancomicina (VRE) , y Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina (PRSP) . Algunas bacterias son resistentes a una gama de antibióticos, p. e . , cepas de Mycobacteriu tuberculosis resisten isoniazida, rifampina, etambutol, estreptomicina, etionamida, kanamicina, y rifabutina.

Además de la resistencia, los viajes globales han dispersado bacterias relativamente desconocidas de áreas aisladas a nuevas poblaciones. Además, existe el riesgo de utilizar bacterias como armas biológicas. Estas bacterias no podrían ser tratadas fácilmente con los antibióticos existentes.

Los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser particularmente eficaces para tratar a un individuo contra patógenos resistentes a fármacos, por ejemplo, bacterias resistentes a medicamentos, o patógenos contra los cuales no se dispone de medicamentos, p. ej . , múltiples virus. Sin desear apegarse a la teoría, se considera que debido a que los compuestos de la invención pueden actuar aumentando la actividad de las células NK, y de este modo las células NK pueden matar a los microorganismos infecciosos o las células infectadas separadamente de cualquier acción directa de los compuestos sobre el patógeno o las células infectadas. Así pues, se considera que los compuestos de la invención pueden tener al menos un modo de acción que sea diferente de los medicamentos anti-infecciosos típicos como los antibióticos los cuales normalmente pueden actuar directamente en las propias bacterias.

Los patógenos resistentes a medicamentos pueden ser resistentes a al menos uno y normalmente múltiples compuestos, por ejemplo, las bacterias resistentes a medicamentos pueden ser resistentes a un antibiótico, o por lo regular al menos dos antibióticos como puede ser penicilina, meticilina, cefalosporinas de segunda generación (p. ej . , cefuroxima y similares), macrólidos, tetraciclinas , trimetoprim/metoxazol, vancomicina o similares. Por ejemplo, en algunas modalidades, un individuo puede ser tratado contra bacterias seleccionadas de una cepa de Streptococcus pneumoniae resistente a múltiples medicamentos (MDRSP, anteriormente conocida como Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, PRSP) , Enterococos resistentes a vancomicina, Staphylococcus Aureus resistentes a meticilina, Pneumococcus resistentes a la penicilina, Salmonella resistente a antibióticos, Neisseria Gonorrhea resistente y multi-resistente (p. ej . , resistente a uno, dos o más de los siguientes: tetraciclina , penicilina, fluoroquinolonas , cefalosporinas , ceftriaxona (Rocephin) , Cefixime (Suprax) , Azitromicina, o similares), y Tuberculosis resistente y multi-resistente (p. ej . , resistente a uno, dos o más de Isoniazida, Rifampina, Etambutol, Pirazinamida , Aminoglucósido, Capreomicina, Ciprofloxacino, Ofloxacino, gemifloxacino, Cicloserina, Etionamida, ácido para-aminosalicilico o similares) .

En algunas modalidades, la actividad de las células NK puede ser aumentada en individuos que presenten inmunodeficiencia . En algunas modalidades, esto puede ser debido a la actividad disminuida o deficiente de las células NK. En algunas modalidades, la inmunodeficiencia puede ser cualquier inmunodeficiencia conocida, incluso aquellas que no afectan directamente a las células NK. Sin desear apegarse a la teoría, se considera que el recurso de la actividad de las células NK puede aumentar la función inmunitaria en múltiples condiciones de inmunodeficiencia para "maquillar" al menos en parte, aspectos de la inmunodeficiencia diferente de los aspectos directamente relacionados con la actividad de las células NK.

En algunas modalidades, los trastornos de inmunodeficiencia pueden consistir en trastornos con susceptibilidad aumentada a infecciones, por ejemplo, uno o más trastornos seleccionados de: trastornos circulatorios y sistémicos (enfermedad de células falciformes, diabetes mellitus, nefrosis, venas varicosas, defectos cardiacos congénitos) ; trastornos obstructivos (estenosis ureteral o uretral, asma bronquial, bronquiectasis, rinitis alérgica, tubos de Eustaquio bloqueados); defectos integumentarios (eczema, quemadura, fracturas de cráneo, tractos del seno de la linea media, anormalidades ciliares) ; inmunodeficiencias primarias (agamaglobulinemia ligada al cromosoma X, anomalía Di George, enfermedad granulomatosa crónica, deficiencia C3); inmunodeficiencias secundarias (malnutrición, premadurez, linfoma, esplenectomia, uremia, terapia inmunosupresiva, enteropatía con pérdida de proteínas, enfermedades virales crónicas); factores microbiológicos no normales ( sobrecrecimiento por antibióticos, infecciones crónicos con organismo resistente, reinfección continua (abastecimiento de agua contaminada, contactos infecciosos, equipo de terapia de inhalación contaminado)); cuerpos extraños, trauma (derivaciones ventriculares, catéter venoso central, válvulas cardiacas artificiales, catéter urinario, cuerpos extraños aspirados), trasplante alogénico, enfermedad injerto contra hospedero, disfunción uterina (p. ej . , endometriosis) , o similar.

En diversas modalidades, los trastornos de inmunodeficiencia pueden consistir, por ejemplo, en hipogamaglobulinemia transitoria de la infancia, deficiencia de IgA selectiva, agamaglobulinemia ligada al cromosoma X (agamaglobulinemia de Bruton; agamaglobulinemia congénita) , inmunodeficiencia variable común (agamaglobulinemia adquirida) , inmunodeficiencia con hiper-IgM, deficiencia de la subclase IgG, Candidiasis mucocutánea crónica, inmunodeficiencia combinada, síndrome de iskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia, síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X, síndrome con hiper-IgE (síndrome de Job-Buckley) , enfermedad granulotomatosa crónica, deficiencia de adhesión de los leucocitos (deficiencia MAC-l/LFA-1/CR3), o similares.

En diversas modalidades, los trastornos de inmunodeficiencia pueden incluir trastornos de inmunodeficiencia primaria, por ejemplo: deficiencias de células B (anticuerpos) (agamaglobulinemia ligada al cromosoma X; deficiencia de Ig con hiper-IgM (XL) ; deficiencia de IgA) ; deficiencias de las subclases de IgG, deficiencia de anticuerpos con Ig o inmunoglobulinas normales o elevadas, inmunodeficiencia con timoma, inmunodeficiencia variable común, hipogamaglobulinemia transitoria de la infancia) ; deficiencias de células T (celular) (deficiencia de células T predominante: anomalía de DiGeorge, candidiasis mucocutánea crónica, inmunodeficiencia combinada con Igs (síndrome de Nezelof ) , deficiencia de fosforilasa nucleosídica (AR) , deficiencia de células asesinas naturales, linfocitopenia CD4 idiopática, deficiencias de células T y B combinadas: inmunodeficiencia combinada grave (AR o XL) , deficiencia de adenosina desaminasa (AR) , disgenesis reticular, síndrome lincoítica de Bare, ataxia-telangiectasia (AR) , síndrome de Wiskott-Aldrich (XL) , enanismo de miembros cortos, síndrome linfoproliferativo XL) ; trastornos fagocíticos (defectos del movimiento celular: síndrome de hiperinmunoglobulinemia E, defecto de la adhesión de los leucocitos tipo 1 (AR) , defectos de la actividad microbicida: enfermedad granulomatosa crónica (XL o AR) , deficiencia de los neutrófilos G6PD, deficiencia de mieloperoxidasa (AR) , síndrome de Chediak-Higashi (AR) ) ; trastornos del complemento (defectos de los componentes del complemento: deficiencia de Clq, defectos de as proteínas control: deficiencia del gen que controla una proteína inhibidora de esterasa Cl (DI) , deficiencia del Factor I (inactivador de C3b) (ACD) , deficiencia del Factor H (ACD) , deficiencia del Factor D (ACD) , deficiencia de Properdina (XL) ) ; o similares.

En diversas modalidades, los trastornos de inmunodeficiencia pueden incluir trastornos de inmunodeficiencia secundaria, por ejemplo, uno o más estados seleccionados de: bebés prematuros y recién nacidos ( inmunodeficiencia fisiológica debida a inmadurez del sistema inmunitario) ; enfermedades hereditarias y metabólicas (anormalidades cromosómicas (p. ej . , síndrome de Down) , uremia, diabetes (es decir, complicaciones de la diabetes como gangrena asociada con disfunción circulatoria periférica y nerviosa) , malnutrición , deficiencias de vitaminas y minerales, enteropatías con pérdida de proteínas, síndrome nefrótico, distrofia mielotónica, enfermedad de células falciformes ) ; compuestos inmunosupresivos (radiación, medicamentos inmunosupresivos, corticosteroides, globulina anti-linfocito o anti-timocito, anticuerpos monoclonales anti-células T) ; enfermedades infecciosas (rubéola congénita, exantema viral (p. ej . , sarampión, varicela) , infección por HIV, infección por citomegalovirus , mononucleosis infecciosa, enfermedad bacteriana aguda, enfermedad micobacteriana o micótica grave); enfermedades infiltrativas y hematológicas (histiocitosis , sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin y linfoma, leucemia, mieloma, agranulocitosis y anemia aplásica) ; cirugía y trauma (quemaduras, esplenectomía, anestesia, heridas); y diversas (SLE, hepatitis activa crónica, cirrosis alcohólica, envejecimiento, medicamentos anticonvulsivos, enfermedad injerto contra hospedero); o similares.

En ciertas modalidades, el individuo que presenta un trastorno sensible a las células NK puede tener la necesidad de un tratamiento para quemaduras o heridas. Normalmente, tal herida o quemadura es una herida grave que impone una carga significativa sobre las defensas inmunitarias del individuo. Por ejemplo, en algunas modalidades, el individuo es tratado para una quemadura de segundo o tercer grado que cubre al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%. 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 75%), o más del área superficial del cuerpo del individuo. Asimismo, en algunas modalidades, el individuo es tratado para una herida o heridas, p. ej . , una herida abierta de al menos aproximadamente 1 era2, 2 cm2, 5 era2, 10 cm2, 20 cm2, 50 cm2 o mayor, o 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, o más del área superficial del cuerpo del individuo; o una o más incisiones que penetran la piel haciendo un total de al menos 1 cm, 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, 7 cm, 10 cm, 20 cm, 25 cm, 50 cm de longitud; una amputación; y similares .

En algunas modalidades, el individuo que presenta un trastorno sensible a las células NK puede tener una infección ocasionada por bacterias resistentes a los antibióticos. En algunas modalidades, el individuo puede tener una infección causada por una bacteria seleccionada de Streptococcus pneumoniae resistente a múltiples fármacos, Enterococcus resistente a vancomicina, Staphylococcus Aureus resistente a meticilina, Pneumococcus resistente a la penicilina, Salmonella resistente a los antibióticos, Neisseria Gonorrhea resistente/multi-resistente, y Tuberculosis resistente/multi-resistente. En algunas modalidades, el individuo puede presentar una infección bacteriana resistente a al menos un antibiótico seleccionado de penicilina, meticilina, cefalosporinas de segunda generación, macrólidos, tetraciclinas, trimetoprim/metoxazol, vancomicina, tetraciclina, fluoroquinolonas , ceftriaxona, Cefixime, Azitromicina, isoniazida, Rifampina, etambutol, pirazinamida, aminoglucósido, capreomicina , ciprofloxacino, ofloxacino, gemifloxacino, cicloserina, etionamida, y ácido para-aminosalicilico .

De esta manera, en diversas modalidades, el individuo que presenta un trastorno sensible a las células NK puede tener un trastorno de inmunodeficiencia . En algunas modalidades, el individuo puede presentar un trastorno de inmunodeficiencia primaria. En algunas modalidades, el individuo puede presentar un trastorno de inmunodeficiencia secundaria.

En algunas modalidades, los trastornos de inmunodeficiencia pueden consistir en uremia, diabetes (complicaciones infecciosas de ésta, malnutrición, deficiencias de vitaminas y minerales, enteropatias con pérdida de proteina, síndrome nefrótico, distrofia miotónica, enfermedad de células falciformes; o similares .

En algunas modalidades, los trastornos de inmunodeficiencia pueden ser causa o pueden ser causados parcialmente por compuestos inmunosupresivos, p. ej . , radiación, medicamentos inmunosupresivos, corticosteroides, globulina contra linfocitos o contra timocito, anticuerpos monoclonales contra células T o similares .

En algunas modalidades, los trastornos de inmunodeficiencia pueden ser causados o causados en parte por cirugía y trauma, p. ej . , quemaduras, esplenectomía, anestesia, heridas, dispositivos médicos implantados; o similares .

En algunas modalidades, los trastornos de inmunodeficiencia pueden incluir síndrome de fatiga crónica (síndrome de disfunción inmune por fatiga crónica) ; infección por virus de Epstein-Barr, síndrome de fatiga post viral, síndrome posterior al trasplante (enfermedad de hospedero-injerto) , exposición a inhibidores de la óxido nítrico sintasa, envejecimiento, inmunodeficiencia combinada grave, síndrome de inmunodeficiencia variable, y similares.

El incremento de la actividad de las células NK también sería benéfico para tratar a individuos con trastornos como pueden ser, más no se limitan a, un trastorno neurodegenerativo. Cuando se utiliza en la presente, un trastorno neurodegenerativo implica la degradación de las neuronas como las neuronas cerebrales, espinales y periféricas (p. ej . , en las articulaciones neuromusculares ) , más comúnmente la degradación de las neuronas cerebrales y espinales. Los trastornos neurodegenerativos pueden ser la enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; atrofia muscular espinal-bulbar (p. ej . , la enfermedad de Kennedy) , trastornos atáxicos espinocerebelares , y otras atrofias neuromusculares; esclerosis lateral amiotrófica familiar; isquemia; convulsiones; hipotermia; hipertermia ; trauma por quemaduras; aterosclerosis ; exposición a la radiación; glaucoma; exposición a las toxinas; lesión mecánica; inflamación; convulsión epiléptica, convulsión inducida por lesión, convulsión inducida por sustancias químicas u otras enfermedades asociadas con mutaciones de la superóxido dismutasa (SOD); y similares. Los trastornos neurodegenerativos también pueden incluir la degradación de las neuronas ocasionada por isquemia, convulsión, estrés térmico, radiación, exposición a las toxinas, infección, lesión y similares. La isquemia puede dañar tejido a través de múltiples vías, como el agotamiento de oxígeno, agotamiento de glucosa, estrés oxidativo luego de reperfusión, y/o toxicidad de glutamato, y similares. La isquemia puede resultar de un estado endógeno (p. ej . , accidente cerebrovascular , ataque cardiaco y similares), de lesión mecánica accidental, de lesión quirúrgica (p. ej . , estrés por reperfusión en órganos trasplantados), y similares. De otro modo, los tejidos que pueden ser dañados por isquemia pueden ser neuronas, músculo cardiaco, tejido hepático, músculo esquelético, tejido renal, tejido pulmonar, tejido pancreático, y similares.

Otros trastornos en los cuales el incremento en la actividad de las células NK sería benéfico pueden ser los trastornos debidos a estrés térmico, (el estrés térmico incluye hipertermia (p. ej . , de fiebre, ataque cardiaco, quemaduras y similares) y de hipotermia) ; daño por radiación, p. ej . , debido a la luz visible, luz ultravioleta, microondas, rayos cósmicos, radiación alfa, radiación beta, radiación gama, rayos X y similares (por ejemplo, el daño podría ser daño por radiación al tejido no canceroso en un individuo tratado para cáncer por terapia de radiación), lesión mecánica, p. ej . , trauma por cirugía, accidentes, ciertos estados de enfermedad (p. ej . , daño por presión en glaucoma) y similares; y la exposición a una toxina, p. ej . , exposición a una neurotoxina seleccionada de metanfetamina ; terapéuticos anti-retrovirales contra HIV (p. ej . , inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídica ; metales pesados (p. ej . , mercurio, plomo, arsénico, cadmio, compuestos de éstos, y similares) , análogos de aminoácidos, oxidantes químicos, etanol, glutamato, inhibidores metabólicos, antibióticos, y similares.

En algunas modalidades, la invención propone un método para tratar o inhibir la angiogénesis en un individuo que necesite de éste, que consiste en administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente. Cuando se utiliza en la presente, el término "angiogénesis" se refiere a un proceso fundamental de generar nuevos vasos sanguíneos en tejidos u órganos. La angiogénesis está implicada con o asociada con múltiples enfermedades o estados que incluyen, más no se limitan a: cáncer; enfermedad ocular neovascular ; degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía diabética, retinopatía de premadurez; rechazo de injerto córneo; glaucoma neovascular; fibroplasias retrolentales ; queratoconjuntivitis epidémica; deficiencia de vitamina A; uso excesivo de lentes de contacto; queratitis atópica; queratitis de los miembros superiores; queratitis seca que ocasiona pterigion; síndrome de Sjogrens; acné rosácea; verrugas; eczema; filectenulosis; sífilis; infecciones por Mycobacterias ; degeneración lipídica; quemaduras por sustancias químicas; úlceras bacterianas; úlceras micóticas; infecciones por Herpes simple; infecciones por Herpes zoster; infecciones por protozoarios ; sarcoma de Kaposi; úlcera de Mooren; degeneración marginal de Terrien; queratolisis marginal; artritis reumatoide; lupus sistémico; poliarteritis; trauma; sarcoidosis de egener; escleritis; enfermedad de Stevens-Johnson; pemfigoide; queratotomia radial; rechazo de injerto córneo; retinopatía diabética; degeneración macular; anemia de células falciformes ; sarcoidosis; sífilis; pseudoxantoma elástico; enfermedad de Paget; oclusión venosa; oclusión arterial; enfermedad arterial obstructiva carotidea; uveítis/vitritis crónica; infecciones micobacterianas ; enfermedad de Lyme; lupus eritematoso sistémico; retinopatía de premadurez; enfermedad de Hales; enfermedad de Behcet; infecciones causantes de retinitis o coroiditis, síndrome de presunta histoplasmosis ocular; enfermedad de Best; miopía; fosas ópticas; enfermedad de Stargardt; pars planitis, desprendimiento retinal crónico; síndromes de hiperviscosidad; toxoplasmosis ; complicaciones de trauma y post-láser; enfermedades asociadas con rubeosis (neovascularización del ángulo) ; enfermedades causadas por proliferación anormal de tejido fibrovascular o fibroso incluidas todas las formas de vitreoretinopatía proliferativa ; artritis reumatoide; osteoartritis; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; Bartonelosis; aterosclerosis ; enfermedad de Osler-Weber-Rendu; telangiectasia hemorrágica hereditaria; hemangiomatosis pulmonar; pre-eclampsia ; endometriosis ; fibrosis del hígado y del riñon; anormalidades del desarrollo (organogénesis); decoloraciones de la piel (p. ej . , hemangioma, nevus flammeus, o nevus simplex) ; curación de heridas; cicatrices hipertróficas, es decir, queloides; granulación de heridas; adhesiones vasculares; enfermedad por rasguño de gato (Róchele ninalia quintosa) ; úlceras (Helicobacter pylori) ; queratoconjuntivitis; gingivitis; enfermedad periodontal; épulis; hepatitis; tonsilitis; obesidad; rinitis; laringitis; traqueitis; bronquitis, bronquiolitis ; neumonía; fibrosis pulmonar intersticial.; edema pulmonar; neurodermitis ; tiroiditis; agrandamiento de la tiroides; endometriosis ; glomerulonefritis ; gastritis; destrucción inflamatoria de hueso y cartílago; enfermedad tromboembólica; y enfermedad de Buerger. La anti-angiogénesis puede demostrarse por cualquier método conocido para los expertos en la técnica, como puede ser el método descrito en la presente en los Ejemplos 10 y 11.

Un "individuo" es un mamífero, preferentemente un humano, pero también puede ser un animal que necesite de tratamiento veterinario, p. ej . , animales de compañía (p. ej . , perros, gatos y similares, animales de granja (p. ej . , vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (p. ej . , ratas, ratones, cobayos y similares) .

Los portadores y diluyentes aceptados para uso farmacéutico, apropiados, pueden contener ingredientes inertes que no inhiban la actividad biológica de los compuestos que se describen en la presente. Los portadores y diluyentes aceptados para uso farmacéutico deben ser biocompatibles, es decir, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunogénicos y desprovistos de otras reacciones no deseadas luego de la administración a un individuo. Pueden emplearse técnicas de formulación farmacéutica normales, como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. La formulación del compuesto que va a ser administrado variará de acuerdo con la vía de administración elegida (p. ej . , solución, emulsión, cápsula) . Los portadores farmacéuticos apropiados para administración parenteral pueden ser, por ejemplo, agua estéril, salina fisiológica, salina bacteriostática (salina que contenga aproximadamente 0.9% mg/mL de alcohol bencílico) , salina amortiguada con fosfato, solución de Hank, solución de Ringer-lactato y similares. Los métodos para encapsular las composiciones (como puede ser en un recubrimiento de gelatina dura o ciclodextrinas ) con conocidos en la técnica (Baker, et al. , "Controlled Reléase of Biological Active Agents", John iley and Sons, 1986) .

Una "cantidad eficaz" es la cantidad del compuesto en la cual se obtiene un resultado clínico benéfico cuando el compuesto se administra a un individuo. Por ejemplo, cuando un compuesto de la invención se administra a un individuo con cáncer, un "resultado clínico benéfico" consiste en una disminución en la masa tumoral, una disminución en la metástasis, una disminución en la gravedad de los síntomas asociados con el cáncer y/o un aumento en la longevidad del individuo en comparación con la ausencia del tratamiento. Cuando un compuesto de la invención se administra a un individuo con un trastorno sensible a Hsp70 o un trastorno sensible a las células N , un "resultado clínico benéfico" consiste en la disminución de la gravedad o la cantidad de síntomas asociados con el trastorno, la eliminación de la infección, o un aumento en la longevidad del individuo en comparación con la ausencia del tratamiento. La cantidad precisa del compuesto administrado a un individuo dependerá del tipo y gravedad de la enfermedad o estado y de las características del individuo, como puede ser la salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a los medicamentos. También puede depender del grado, gravedad y tipo de cáncer. El experto podrá determinar las dosis apropiadas dependiendo de estos y otros factores. Las cantidades eficaces de los compuestos descritos normalmente abarcan entre aproximadamente 1 mg/mm2 por día y aproximadamente 10 gramos/mm2 por día, y preferentemente entre 10 mg/mm2 por día y aproximadamente 5 gramos/mm2. En algunas modalidades, las cantidades eficaces de los compuestos descritos incluyen cantidades de microgramos a miligramos del compuesto por kilogramo del individuo o el peso de la muestra (p. ej . , aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, aproximadamente 500 µq/kq a aproximadamente 250 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, y similares). Cuando se co-administran con otro compuesto contra cáncer para el tratamiento de cáncer, una "cantidad eficaz" del segundo compuesto anti-cáncer dependerá del tipo de medicamento utilizado. Las dosis adecuadas son conocidas para los compuestos anticáncer aprobados y pueden ser ajustadas por el experto de acuerdo con el estado del individuo, el tipo de cáncer que se esté tratando y el compuesto de la invención que se utilice.

Los compuestos y las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente se administran por cualquier via adecuada que incluye, por ejemplo, por via oral en cápsulas, suspensiones o tabletas o por administración parenteral . La administración parenteral puede ser, por ejemplo, la administración sistémica, como puede ser por inyección intramuscular, intravenosa, subcutánea o intraperitoneal . El compuesto y la composición farmacéutica que se describen en la presente también pueden ser administrados por vía oral (p. ej . , en la dieta), por via tópica, por inhalación (p. ej . , intrabronquial , intranasal, inhalación oral o gotas intranasales ) , o por via rectal, dependiendo del tipo de cáncer que se esté tratando. Las administraciones orales y parenterales son modos de administración preferidos.

La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, los cuales no deben ser considerados como limitantes en ningún sentido.

EJEMPLIFICACIÓN Ejemplo 1: Síntesis de los compuestos Síntesis del compuesto 1 Cloruro de cobre (II) (277 mg, 2.0 mmol) fue adicionado a una solución de bis [tiohidrazida amida] A (800 mg, 2.0 mmol) en EtOH (10.0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se adicionó agua. El sólido fue recolectado por filtración. El sólido fue tomado en cloruro de metileno. La solución resultante fue lavada con agua (2X) , secada (Na2S04) , filtrada y concentrada para obtener un sólido crudo. El sólido fue lavado con acetona para obtener el compuesto puro 1 (600 mg) . Se obtuvo un solo sólido cristalino por recristalización a partir de acetonitrilo . MS(ESI) [M+H+] : 462. Punto de fusión: 198-202°C (descomposición). Cálculo analítico para Ci9Hi8CuN402S2 : C, 49.39; H, 3.93; N, 12.13; encontrado: C, 49.36; H, 3.68; N, 11.92.

Tabla de las distancias de los enlaces en Armstrong para el Compuesto I a C lr : l'-l <· i 'í ..: ?; v BI S í Ce- i i i. ·;· · - '-,-'.' ? ;n C'- í Í F li t ¾.

Ui : ¾-¡','^ «" i Mí -: Los números entre paréntesis son desviaciones estándar estimadas en los dígitos menos significativos Tabla de ángulos de los enlaces en grados para Compuesto I no 1 Átomo 2 Átomo 3 Ángulo Átomo 1 Átomo 2 Át moJ Ángulo C siíFíi) c ·, ; 1 Sí; 'S=;S. i i? c:.; i: i- ¡ : " C*..l t¡. H L '- l ¡ i-.;»;- < t- c ; . H . ¡ I !· i ' o.-.: ]·':>?½; CI3 c.-t C ? :' i C ·:! «". t:i l: C. H:- í :·..;· c: i. i-,: ÍI.I :?; C'f VA I i.V «·:.!¦ C if C * ' C i - l!S..;' ? s; . i. -( jj C C. ' ' •t.:- V. i-i _ . ¡:: \.) f !- C *. :Í)Í L f '>;¦ "L J . CU ? i í;t. :· * ? '! j'T *" í l! - I ií I-":- V; US 12': U a H;t ll'.-.i.' í ,í ¿4: N A ;i- i..-L 1·.·:;.-· :·.'* ? ' c:i :Í::S 1 5 r " i ^ *"Í ^ ^ .: ! H 'I . !.¦ "\ - ' ¦' ; :Í I i H?'.C ..r ^ € !' V- <::i . l'. i ' . i '} ?·3 es: ". MA::IÍ<: 1 '¿ Vil :I?:A I II ^ ? IIS ~i j C Í i ?.?·;-· il '. ;.: J . :-¡.::A C Si :·??·.? u ' ; 30": í 'S i HJ:C Ü '* ; " t CSi i 'j < - C ' CSÍ HÍ:C i ?-'' II: ~ tí'l' c¾ ilii..'- ¡ í -115 C?í C f ¦ '· ; ¦> ¦ II; 1 < >·? CJi C' * ¡ . I . I í" ?? i íes.

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Ejemplo 2: Actividad biológica del Compuesto 1 Células de melanoma M14 fueron sembradas a una concentración de 50,000 células por pozo de la placa de 96 pozos en 100 L de medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) suplementado con 10% de suero fetal bovino. Las células fueron cultivadas a 37°C con 5% de C02-95% de aire. Después de 16 horas de incubación, se adicionó el compuesto a ensayar al cultivo celular. El compuesto fue diluido primero en 100% de dimetil sulfóxido (DMSO) a 400 veces de la concentración final realmente utilizada en el ensayo. La solución de DMSO fue luego diluida 20 veces con el medio de cultivo, y luego finalmente adicionada a los pozos del ensayo a otra dilución 20 veces. El medio del ensayo incluía el compuesto a ensayar con concentraciones como se indica con 0.25% de DMSO. Se midió la viabilidad celular con un ensayo CCK8 (como está descrito en el Manual técnico para el kit Cell Counting Kit-8, # de Producto CK04-11, CK04-13 y CK04-20, Dojindo Molecular Technologies, Inc. MD; Tantular. I.S. et al.

Tropical Medicine and International Health, 8(6), 569-574, 2003) en los últimos 15 minutos después de una incubación de 48 h con el compuesto a ensayar. Los datos de los compuestos 1 y 2 se comparan con los del compuesto ?, mostrado en la Figura 25. Cada barra de la figura expresa un promedio del porcentaje de inhibición contra el vehículo (0.25% de DMSO) testigo (n = 4) . Las barras de error indican la desviación estándar. Los valores de la IC50 (la concentración para el 50% de inhibición) para el compuesto A compuesto 2 son mayores de 12.5 µ?; mientras que el valor de la IC50 para el compuesto 1 es 0.8 µ?.

Ejemplos 3-7 Las proteínas de choque térmico (Hsp) son inducidas bajo una variedad de condiciones de estrés y se unen a otras proteínas para evitar su desnaturalización. Las Hsp pueden proteger a las células contra la muerte apoptótica. Los compuestos que inducen la producción de Hsp70 pueden tener actividad protectora contra una amplia variedad de insultos, y pueden tener utilidad particular en trastornos neurológicos . La actividad neuroprotectora de los compuestos de la invención que inducen Hsp70 puede ser evaluada en diversos modelos de enfermedad neurológica en animales. Específicamente, los modelos animales de accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer son entornos apropiados para probar la eficacia. A continuación se proporciona algunos ejemplos de modelos animales.

Ejemplo 3: Isquemia cerebral (accidente cerebrovascular) El beneficio del tratamiento que se describe con los compuestos de la invención que inducen Hsp70 puede evaluarse en modelos de roedores para accidente cerebrovascular. Por ejemplo, el modelo de accidente cerebrovascular descrito en Longa, et al., (Longa, H.Z., Weinstein, P. R. , Carlson, S, and Cummins. R. (1989) Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20:84-91) puede ser el utilizado .

Las ratas son anestesiadas con ketamina y luego se induce el infarto por oclusión vascular extracraneal . Una sutura intraluminal de nailon 4-0 se coloca en la arteria carótida interna cervical y es avanzada intracranealmente para bloquear el flujo sanguíneo hacia la arteria cerebral media. El flujo sanguíneo colateral se disminuye interrumpiendo todas las ramificaciones de la arteria carótida externa y todas las ramificaciones extracraneales de la arteria carótida interna. Un compuesto de la invención puede ser dosificado justo antes o justo después de la inducción del infarto. La dosis puede ser, por ejemplo, 10 a 100 mg/kg de peso corporal administrada una vez por semana, tres veces por semana o diario por cualquier modo de administración tradicional, por ejemplo, por la vía oral o intravenosa. La deficiencia neurológica, mortalidad, patología macroscópica (tamaño del infarto) , y tinción histoquímica pueden ser analizadas para valorar la eficacia de los compuestos. Puesto que este es un modelo muy agudo muchas veces se observa la muerte a los tres días después del infarto, el modelado puede consistir en una sola administración del medicamento.

Ejemplo 4: Esclerosis lateral amiotrófica familiar (ALS) La eficacia de los compuestos de la invención en el tratamiento de ALS puede ser modelada utilizando el modelo de ratón transgénico SOD1 (Gurney, M. E, Pu, H., Chiu, A. Y., Dal Canto, M. C, Polchow, C. Y., Alexander, D. D., Caliendo, J. , Hentati, A., Kwon, Y. W. , and Deng, J. X. (1994) Motor neuron degeneration in mice that express a human CuZn superoxide dismutase mutation. Science 264 1772-1775) . En pacientes con ALS familiar se encuentran mutaciones de la superóxido dismutasa (SOD) CuZn humana. La expresión del gen para SOD humana que contiene una sustitución de glicina a alanina en el aminoácido 93 da origen a la enfermedad de las neuronas motoras en los ratones transgénicos . Como resultado de la pérdida de las neuronas motoras de la médula espinal los ratones se paralizan y mueren a los 5 a 6 meses de edad.

Para probar la eficacia de los compuestos de la invención que inducen Hsp70, los ratones transgénicos que tienen la mutación SOD1 (S0D1G93A) se tratan con los compuestos, y se vigila el efecto sobre la enfermedad. Los síntomas son clínicamente evidentes en estos animales a los 2.5 a 3 meses de edad. Los compuestos pueden ser dosificados comenzando en este momento. La dosis puede ser, por ejemplo, 10 a 100 mg/kg de peso corporal administrados una vez por semana o tres veces por semana por la vía oral o intravenosa. Los puntos finales consisten en el deterioro funcional de la actividad motora así como cambios histológicos. Los últimos puntos finales consisten en histopatología de cerebro y médula espinal para evaluar la degeneración de las neuronas motoras y la presencia de inclusiones ricas de neurofilamentos en las neuronas motoras espinales. Si se hace la administración durante largo tiempo es posible valorar el efecto sobre la supervivencia de los ratones.

Ejemplo 5: Enfermedad de Huntington (HD) Existe un modelo de HD en ratones transgénicos el cual permite probar los compuestos de la invención que inducen Hsp70 en cuanto a su eficacia en este entorno de enfermedad (Mangiarini, L., Sathasivam, K., Seller, M., Cozens, B., Harper, A., Hetherington, C, Lawton, M., Trottier. Y., Lehrach, H., Davies, S, W., and Bates, G. P. (1996) Exon 1 of the HD gene with an expanded CAG repeat is sufficient to cause a progressive neurological phenotype in transgenic mice. Cell 87:493-506; Cárter, RJ, Lione, L.A., Humby, . , Mangiarini, L, Mahal, A., Bates, G.P., Dunnett, S. B., and Morton, A.J. (1999) Characterization of progressive motor déficits in mice transgenic for the human Huntington 's disease mutation. J Neuroscience 19:3248-3257). La enfermedad HD es ocasionada por una mutación de las repeticiones CAU/poliglutamina . Estos ratones transgénicos; (transgénicos R6/2) tienen el extremo 5' del gen de HD humana con expansiones repetidas (CAG) /115- (CAG) 150. Los ratones presentan patologías neurológicas progresivas semejantes a HD, incluidos los movimientos anormales e involuntarios, temblores y convulsiones epilépticas.

Estos ratones transgénicos muestran evidentes cambios conductuales aproximadamente a las 8 semanas de edad. En las primeras 5 a 6 semanas de edad, estos presentan deficiencias más sutiles en las habilidades motoras. Los compuestos de la invención que inducen Hsp70 pueden ser administrados por via intravenosa u oral administración en dosis de 10-100 mg por kg de peso corporal comenzando en diferentes momentos (por ejemplo, a las 5 a 6 semanas de edad) . Los compuestos pueden darse en múltiples calendarios de dosificación diferentes (p. ej . , una vez por semana contra tres veces por semana). Una o más pruebas de la actividad motora de los roedores como el tanque de natación, caminar sobre una viga, el aparato rotarod y la prueba de la huella (véase Cárter, el al, 1999) pueden hacerse para valorar la actividad de los compuestos en la prevención de la pérdida de la función neurológica de los ratones HD.

Ejemplo 6: Enfermedad de Parkinson (PD) Existen dos modelos de PD que se emplean extensamente y en los cuales la enfermedad es inducida por tratamiento químico. Estos son los modelos 6-OHDA (Zigmond, MJ. y Strieker, E.M, (1984) Parkinson's disease: studies with an animal model . Life Sci. 35:5-18; Sauer. H. and Oertel, W.H. (1994) Progressive degeneration of nigrostriatal dopamine neurons following intrastriatal terminal lesíons with 6-hydroxydopamine : a combined retrograde tracing and immunocytochemical study in the rat. Neuroscience 59:401-415) y el MPTP (Langston, J.W. , Forno. L S., Rebert. C S. and Irwin. L (1984) Selective nigral toxicity after systemic administration of l-methyl-4-phenyl-l, 2, 5, 6-tetrahidropyrine (MPTP) in the squirrel monkey. Brain Res, 292:390-4) . Se describe un ejemplo de una prueba de los compuestos de la invención que inducen Hsp70 utilizando el modelo 6-OHDA.

Ratas macho adultas jóvenes se inyectan con fluoro-oro (FG) por inyección estereotáctica en el cuerpo estriado del cerebro con el fin de facilitar la visualización de las neuronas en la sustancia negra, el sitio de la PD. Con anestesia se administran 0.2 i de una solución al 4% de FG por inyección estereotáctica (1 mm anterior a partir del bregma, 3 mm lateral, y 4.5 mm frontal a partir de la dura hacia ambos cuerpos estriados) . Una semana después de la inyección de FG, las ratas reciben una inyección estereotáctica de 6-OHDA (20 pg disuelto en 4 \i de solución salina; Sigma) en el cuerpo estriado en un lado del cerebro, en las mismas coordenadas que la inyección de FG. Los compuestos de la invención que inducen Hsp70 pueden ser administrados por vía intravenosa u oral en dosis de 10-100 mg por kg de peso corporal. Los compuestos pueden darse en el momento de la inyección de ß-OHDA o algún tiempo (2 - 4 semanas, por ejemplo) después del tratamiento con ß-ODHA. Las ratas son sacrificadas a las 8 y 16 semanas después de la inyección de 6-OHDA. Los puntos finales de este modelo son: 1) cambios conductuales respecto a los observados cuando estaban vivos en diferentes momentos mediante la evaluación de comportamiento del giro (rotacional) utilizando la lectura neurológica tradicional, y 2) el cerebro se retira después de sacrificarlos, se hacen secciones delgadas utilizando un crióstato y se hace la inmunohistoquimica como se describe en Zigmond and Strieker (1984). La eficacia de los compuestos de la invención que inducen Hsp70 se demuestra mediante una disminución del comportamiento rotacional asi como una disminución de la pérdida de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.

Ejemplo 7: Enfermedad de Alzheimer (AD) Existen diversos modelos de AD en ratones transgénicos . Un modelo como este que se utiliza extensamente para probar la eficacia de los medicamentos en AD fue descrito por Holcomb, et al., (Holcomb, L., Gordon. M, N., McGowan, E., Yu, X., Benkovic, S., Jantzen, P. Wright K, Saad, I., Mueller. R. Morgan, D, Sanders, S., Zehr, C, O'Campo, K., Hardy, J., Prada. CM., Eckman, C, Younkin, S., Hsiao, K. , and Duff, K . (1998) Accelerated Alzheimer-type phenotype in transgenic mice carry ing both mutant amyloid precursor protein and presenilin 1 transgenes. Nature Medicine 4:97-100). Este modelo contiene dos genes distintos asociados con AD. Uno es una mutación de la proteina precursora amiloide (APP) . La linea transgénica APP mutante (K670N, M671L) , Tg2576, tiene elevadas las concentraciones de la proteina beta amiloide en una etapa temprana y, después desarrolla depósitos A beta tipo AD extracelulares en el cerebro. El otro gen es un gen presenilin-1 (PS1) mutado. La descendencia doblemente transgénica de una cruza entre la linea transgénica Tg2576 y la linea transgénica PS1M146L PS1 mutante desarrolla grandes cantidades de depósitos A beta fibrilares en la corteza cerebral y el hipocampo mucho antes que los ratones Tg2576 unitransgénicos.

Los compuestos de la invención que inducen Hsp70 pueden ser dosificados en ratones en diferentes tiempos. La edad de los ratones al principio de la dosificación del medicamento puede variar. Por ejemplo, un tiempo de inicio del tratamiento puede ser a los 3 meses, momento en el cual los depósitos en el cerebro pueden ser detectados por primera vez. La dosis puede ser, por ejemplo, 10 a 100 mg/kg de peso corporal administrados una vez por semana o tres veces por semana por vía oral o intravenosa. El efecto del tratamiento médico puede ser evaluado midiendo los depósitos tipo AD en el cerebro, así como por la evaluación de la función de los ratones en una prueba de laberinto.

Ejemplo 8: Medición de la Proteina de choque térmico 70 (Hsp70) La proteína Hsp70 en plasma puede ser medida por un kit ELISA sándwich (Stressgen Bioreagents Victoria, British Columbia, CANADA) de acuerdo con un protocolo modificado interno. En resumen, la proteína Hsp70 en muestras de plasma y concentraciones seriadas del patrón de Hsp70 se capturan en una placa de 96 pozos en la cual se recubrió el anticuerpo contra Hsp70. Luego se detecta la Hsp70 capturada con un anticuerpo anti-Hsp70 biotinilado seguido por la incubación con estreptavidina conjugada con europio. Después de cada incubación se retiran los materiales no unidos con lavado. Por último, el complejo anticuerpo-Hsp70 se mide por fluorometría de europio que se resuelve con el tiempo. La concentración de Hsp70 se calcula a partir de una curva patrón.

Ejemplo 9: Medición de la actividad citotóxica de las células asesinas naturales El siguiente procedimiento puede emplearse para ensayar la actividad de las células NK en un individuo. El procedimiento se adapta a partir de Kantakamalakul W, Jaroenpool J, Pattanapanyasat K. A novel enhanced green fluorescent protein (EGFP)-K562 flow cytometric method for measuring natural killer (NK) cell cytotoxic activity. J Immunol Methods. Enero 2003, 15; 272: 189-197, la totalidad de las enseñanzas de la cual se incorpora en la presente para referencia.

Materiales y métodos: linea de células eritroleucémicas humanas, K562, se obtienen de Colección norteamericana de cultivos tipo (ATCC) (CCL-243, American Type Culture Collection. Manassas, VA), y se cultivan en medio RPMI-1640 (No. cat. 11875-093 Gibco Invitrogen Corp, Carlsbad, CA) suplementado con 10% del suero fetal bovino inactivado con calor (Gibco) , L-glutamina 2mM, 100 g/mL de estreptomicina y 100 UI/mL de penicilina a 37°C con 5% de CO2. Las células K562 son transducidas con vector retroviral el cual codifica la proteina fluorescente verde (eGFP) . Se selecciona la linea de células estable con antibiótico, G418. Aproximadamente 99.6% de las células resistentes a G418 son positivas para eGFP después de la selección. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) del individuo son preparadas en sitios para el estudio clínico y son recibidas en el tubo de preparación de células Vacutainer de BD con heparina sódica (número de producto: 362753, Becton Dickinson, Franklin Lakes. NJ) .

La dilución seriada dos veces de 800 L de células efectoras (las BMC del paciente) comenzando a la concentración de 1X106 células/mL se ponen en cada uno de cuatro tubos de poliestireno de 12x75 iran. Las células diana que crecen en la fase logarítmica (K562/eGFP) se ajustan con medio de crecimiento (RPMI-1640) a una concentración de 1 x 105 células/mL y 100 pL de dianas entonces se adicionan en los tubos para obtener relaciones de efector/diana (E/T) de 80:1, 40:1, 20:1, 10:1. Las células efectoras solas y las células diana solas se utilizan como testigos. Todos los tubos se incuban a 37 °C con 5% de CO2 durante alrededor de 3.5 horas. 10 microlitros de yoduro de propidio (PI) con una concentración de 1 mg/mL se adicionan a cada tubo incluidos los tubos testigo de efector y diana y luego se incuban a la temperatura ambiente durante 15 min.

Se analiza la actividad citotóxica con un citómetro de flujo FACSCalibur (Becton Dickinson) . Se obtiene la amplificación lineal de las señales de avance y laterales del dispersor (FSC/SSC), asi como la amplificación logarítmica de eGFP y la emisión de PI en fluorescencia verde y roja. Para el análisis se recolectan diez mil episodios por tubo de muestra sin compuerta para la adquisición. El análisis de los datos para las gráficas de puntos de dos parámetros para eGFP contra PI se hace utilizando el programa informático CELLQuest (Becton Dickinson Bioseiences) para enumerar las células diana vivas y las muertas. Los desechos y las células muertas son excluidos estableciendo un umbral del dispersor de luz de avance.

Ejemplo 10: Inhibición de la migración de las células HUVEC Para examinar si los compuestos de la invención afectan la función de las células endoteliales , un ensayo de la migración de las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) in vitro se hace en presencia de un compuesto de la invención. Las células HUVEC (número de pase 4) se cultivan en placas de 12 pozos y se hace el análisis de una secuencia de imágenes con el sistema de imagenología de células vivas en un microscopio invertido al que se le abastece 6-7% de C02. La temperatura se mantiene a 37°C. Las imágenes se toman cada 30 minutos utilizando el objetivo 2X durante hasta 106 horas o cada 60 segundos utilizando el objetivo 20X durante 30 min. Los cultivos confluentes de las células HÜVEC se raspan del mismo modo para hacer un área blanco, seguido por el cultivo en medio para HUVEC durante 15 horas sin tratamiento. Las áreas de migración, de las cuales se toman secuencias de imágenes durante un cierto tiempo por cada pozo, se utilizan como base para normalizar/corregir las tasas de migración. Luego se toma la imagen al mismo tiempo de las células bajo diferentes tratamientos para generar secuencias de imágenes en el transcurso del tiempo por cada pozo. Las secuencias de las imágenes además se analizan midiendo las áreas que están cubiertas por las células en migración. Durante los experimentos las células HUVEC se activan por la presencia de VEGF y FGK básico. Se espera que los compuestos de la invención (p. ej . , 100 nM y 1 µ?) bloqueen completamente la migración de las células HUVEC para el área blanco, indicando que los compuestos de la invención presentan un efecto inhibidor potente sobre la migración de la célula HUVEC activada in vitro inducida por VEGF y FGF básico.

También es posible rastrear el comportamiento de las células HUVEC durante los tratamientos anteriores. SE espera que las células HUVEC comiencen a encogerse después de 24 horas de tratamiento con los compuestos de la invención.

Ejemplo 11: Uniones mejoradas de cadherina VE de las células HUVEC Un estudio de inmunofluorescencia se hace utilizando anticuerpos contra cadherina VE (cadherina vascular/endotelial ) para examinar las uniones de cadherin VE entre las células HUVEC. Las células HUVEC son tratadas con DMSO o un compuesto de la invención (p. ej . , 10. 100 y 1000 nM) durante 24 horas y se fijan para la inmunotinción . La concentración de DMSO es 1:100 para todos los tratamientos. Para reforzar la señal de inmunofluorescencia, las células se tiñen con una mezcla de 2 anticuerpos policlonales anti-cadherina VE humana seguido por la tinción con una mezcla de anticuerpos secundarios fluorescentes. Se espera que con los compuestos de la invención, la tinción de cadherina VE sea extremadamente fuerte en las regiones de la unión célula-célula, pero no las regiones que no entran en contacto en comparación con la de los cultivos tratados con DMSO. Se espera que los compuestos de la invención mejoren el ensamble de las uniones célula-célula de las células endoteliales humanas activadas, probablemente mediante la inducción de la acumulación de las moléculas de cadherina VE en las uniones. Este efecto podría dar como resultado la motilidad limitada de la célula y la disminución de la permeabilidad del endotelio, contribuyendo así a la inhibición de la migración de las células y el efecto potencial anti-angiogénesis de los compuestos de la invención.

Si bien esta invención ha sido particularmente mostrada y descrita haciendo referencia a las modalidades ejemplares de ésta, los expertos en la técnica entenderán que diversos cambios en la forma y detalles pueden hacerse en ésta sin apartarse del alcance de la invención comprendida por las reivindicaciones anexas.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto que consiste en una bis [ tiohidrazida amida] o una forma desprotonada de ésta acomplejada a un catión de metal de transición, en donde la bis [tiohidrazida amida] se representa por la siguiente Fórmula estructural: El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es más de 50% puro en peso. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es más de 90% puro en peso. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque el catión de metal de transición tiene una carga de + 2. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque el catión de metal de transición es Ni2+, Cu2+, Co2+, Fe2+, Zn2+, Pt2+ o Pd2+. El compuesto de la reivindicación 5, caracterizado porque el catión de metal de transición es Cu2+. 7. El compuesto de la reivindicación 5, caracterizado porque el catión de metal de transición es Ni2+. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque la relación molar de bis [tiohidrazida amida] o la forma desprotanada de ésta al catión de metal de transición es iqual a mayor que 0.5 e iqual a o menor que 2.0. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado porque la relación molar de bis [tiohidrazida amida] o la forma desprotonada de ésta al catión de metal de transición es 1:1. Un compuesto representado por la siquiente Fórmula estructural : donde X es un catión de metal de transición con una carqa El compuesto de la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es más de 50% puro en peso. El compuesto de la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es más de 90% puro en peso. El compuesto de la reivindicación 12, caracterizado porque X es Ni2+, Cu2+, Co2+, Fe2+, Zn2+, Pt2+ o Pd2+. El compuesto de la reivindicación 12, caracterizado porque X es Cu2+. El compuesto de la reivindicación 12, caracterizado porque X es Ni2+. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto y un portador o diluyente aceptado para uso farmacéutico, caracterizado porque el compuesto consiste en una bis [tiohidrazida amida] representada por la siguiente Fórmula estructural o una forma desprotonada de ésta acomplejada a un catión de metal de transición. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, caracterizada porque el catión de metal de transición es Ni2+, Cu2+, Co2+, Fe2+, Zn2+, Pt2+ o Pd2+. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, caracterizada porque la relación molar de bis [tiohidrazida amida] o la forma desprotonada de ésta al catión de metal de transición es igual a o mayor que 0.5 e igual a o menor que 2.0. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la siguiente Fórmula estructural : y un portador o diluyente aceptado para uso farmacéutico, caracterizado porque X es un catión de metal de transición con una carga +2. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, caracterizada porque el catión de metal de transición es Ni2+, Cu2+, Co2+, Fe2+, Zn2+, Pt2+ o Pd2+. Un método para tratar a un individuo con cáncer, el método consiste en administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de la reivindicación 19. El método de la reivindicación 21, caracterizado porque el cáncer es melanoma. Un método para tratar a un individuo con cáncer, el método consiste en administrar al individuo una cantidad eficaz de paclitaxel o un análogo de paclitaxel y una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de la reivindicación 19. El método de la reivindicación 23, caracterizado porque el cáncer es melanoma.