MX2011000259A - Composiciones farmaceuticas de hormonas somatotroficas. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas de hormonas somatotroficas.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición que comprende (i) una hormona somatotrófica; (ii) un componente polimérico biodegradable; y (iii) un modificador de liberación. También se proporciona un proceso para preparar y usar tal composición.
Description
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE HORMONAS SOMATOTRÓFICAS
CAMPO TÉCNICO
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la administración de hormonas somatotróficas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El listado o discusión de un documento previo publicado en esta especificación no debe ser necesariamente tomado como un reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o es conocimiento general común.
Las hormonas somatotróficas típicamente tienen que ser administradas por inyección debido a que son inadecuadamente absorbidas por el cuerpo cuando son administradas por otras rutas. Por ejemplo, pacientes que requieren tratamiento por la hormona de crecimiento humano (hGH) actualmente son administrados con una inyección de hGH una vez diariamente como una preparación liofilizada que requiere reconstitución. Este régimen de tratamiento tiene un impacto considerable sobre las vidas de los pacientes, y ha sido mostrado por efectuar cumplimiento del paciente. Una formulación de liberación sostenida de hormonas somatotróficas podría ser deseable, ofreciendo idealmente mejoramientos en la comodidad y cumplimiento del paciente y
desempeño del producto.
Podrá ser ventajoso proporcionar una composición para administración de una hormona somatotrófica en donde la liberación de la hormona somatotrófica es controlada/retardada/sostenida resultando en mejoramientos en el cumplimiento y conveniencia del paciente. De este modo, podrá ser deseable proporcionar una composición que contiene hormona somatotrófica la cual puede ser administrada menos frecuentemente que las composiciones conocidas para administración. En el caso de hGH, una composición que puede ser administrada cada dos días, dos veces por semana, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez semanalmente o aún menos frecuentemente, podría ser deseable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona una composición sólida que comprende (i) una hormona somatotrófica, (ii) un componente polimérico biodegradable, y (iii) un modificador de liberación. A menos que se declare de otro modo, esta será referida aquí posteriormente como la composición de la invención.
Típicamente, la hormona somatotrófica (i) está presente en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% en peso de la composición, tal como desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 40%, preferiblemente
desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 30% en peso, por ejemplo desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20%.
El componente polimérico biodegradable (ii) típicamente está presente en una cantidad desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 98% en peso de la composición, tal como desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 96.5%, preferiblemente desde aproximadamente 45 hasta aproximadamente 93%, por ejemplo desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 85%.
Típicamente, el modificador de liberación (iii) está presente en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 45% en peso de la composición, tal como desde aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 35%, preferiblemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 25% en peso, por ejemplo desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20%.
Por el término "hormona somatotrófica" , significa cualquier hormona que tiene un efecto estimulante en el crecimiento corporal, que incluye hormonas de crecimiento humano y animal. Ejemplos de hormonas de crecimiento humano y animal incluyen hormonas de crecimiento bovino y porcino, hormona de liberación de la hormona de crecimiento y hormona de crecimiento humano (hGH) .
Las hormonas somatotróficas a ser usadas en la
invención sujeto pueden ser manufacturadas por tecnología de ADN recombinante . Las hormonas somatotróficas manufacturadas en esta forma son típicamente aisladas y purificadas como una solución acuosa. En el sujeto de la invención, la hormona somatotrófica típicamente es usada en la forma de un polvo para hacer las composiciones de la invención.
Los polvos de hormona somatotrófica pueden ser formados de soluciones de hormona somatotrófica usando cualquier método adecuado conocido en la técnica. Los métodos adecuados incluyen, pero no se limitan a, secado por congelamiento ( liofilización) , secado por atomización, secado por aire, secado a vacío y tecnología de fluido supercrítico . El secado por atomización es preferido.
La hormona somatotrófica se puede secar sola o, para mejorar la estabilidad, en la presencia de un aditivo. Los aditivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales amortiguadoras tales como fosfato, citrato y amortiguadores de acetato; azúcares tales como sacarosa y trehalosa; tensoactivos tales como polisorbatos ; aminoácidos tales como glicina; polioles tales como manitol y sorbitol; y polietlenglicoles . Es preferible secar la hormona somatotrófica en la presencia de un aditivo.
Por el término "polvo de hormona somatotrófica" significa un polvo que consiste de una hormona somatotrófica y opcionalmente un aditivo. Típicamente, el aditivo no
comprende el componente polimérico (ii) o el modificador de liberación (iii) . Sin embargo, puede ser preferible combinar la hormona somatotrófica con al menos una porción del modificador de liberación el cual está presente en las composiciones de la invención.
El polvo seco de hormona somatotrófica preferiblemente comprende al menos 40% en peso, más preferiblemente al menos 50% y muy preferiblemente al menos 60% en peso de hormona somatotrófica .
El polvo seco de hormona somatotrófica preferiblemente tiene un tamaño de partícula en el intervalo desde 1 nm hasta 100 µp?, más preferiblemente desde 1 hasta 50 m y muy preferiblemente desde 1 hasta 20 µp? (por ejemplo, desde 1 hasta 5 µp?) . Más específicamente, el tamaño de partícula medio, expresado como el diámetro medio de volumen (VMD) y medido por una técnica tal como microscopio de luz combinado con análisis de imagen, cae dentro de estos intervalos .
Una hormona somatotrófica particularmente preferida para uso en las composiciones de la invención es la hormona somatotrófica humana (hGH) , la cual es también conocida como somatropina y tiene un peso molecular de 22 kDa. Por "hormona somatotrófica humana" o "hGH", significa somatropina sintética o que se origina naturalmente o análogos de la misma (por ejemplo, somatrem) . La hGH típicamente es usada en
forma sólida en las composiciones de la invención, preferiblemente como un polvo secado por atomización.
Cualquiera del (los) polímero (s) biodegradable ( s ) adecuado (s) pueden ser usados en el componente (ii) de la composición de la invención que es/son adecuados para introducción en o asociación con el cuerpo humano o animal. •Preferiblemente el (los) polímero (s) usado (s) para hacer la composición de la invención es/están en la forma de un polvo .
Preferiblemente un polímero biodegradable se selecciona a partir de homopolímeros, copolímeros de bloque y aleatorios, mezclas poliméricas y compuestos de monómeros los cuales pueden ser de cadena recta, (hiper) ramificada o reticulada .
Los polímeros biodegradables sintéticos adecuados incluyen aquellos descritos en "Polymeric Biomaterials" ed. Severian Dumitriu, ISBN 0-8247-8969-5, Publ . Marcel Dekker, New York, USA, 1994 (incorporado aquí por referencia) . Ejemplos de tipos de polímeros biodegradables sintéticos los cuales pueden ser usados en las composiciones de la invención son expuestos abajo.
Poliésteres que incluyen poli (ácido láctico) (PLA), poli (ácido glicólico) (PGA) copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico con poli (etilenglicol) , poli ( e-caprolactona) (PCL),
poli ( 3-hidroxibutirato) (PHB), poli (p-dioxanona) , poli ( fumarato de propileno) .
Esteres modificados tales como poli (orto ésteres) que incluyen polímeros de adición de acétales de diceteno/poliol (como se describe por Heller en: ACS Symposium Series 567, 292-305, 1994, el cual se incorpora aquí por referencia) y copolímeros de multibloque de poli (éter éster) tales como aquellos a base de poli(etilen glicol) y poli (butilen tereftalato) .
Polianhídridos que incluyen poli (anhídrido sebácico) (PSA), poli
(carboxibiscarboxifenoxifenoxihexano) (PCPP), poli [bis (p-carboxifenoxi) metano] (PCPM) y copolímeros de los mismos, como se describe por Tamada and Langer en Journal of Biomaterials Science-Polymer Edition, 3, 315-353,1992 y por Domb en Chapter 8 of the Handbook of Biodegradable Polymers, ed. Domb AJ. and Wiseman R.M., Harwood Academic Publishers (ambos de los cuales se incorporan aquí por referencia) .
Poli (aminoácidos ) y poli (pseudo aminoácidos) que incluyen aquellos descritos por James and Kohn en las páginas 389-403 de Controlled Drug Delivery Challenges and Strategies, American Chemical Society, Washington DC (incorporado aquí por referencia) .
Polifosfacenos que incluyen derivados de poli [ (dicloro) fosfaceno] , poli [ (órgano) fosfacenos] ,
polímeros descritos por Schacht en Biotechnology and Bioengineering, 52, 102-108, 1996 (incorporado aquí por referencia) . Polímeros azo que incluyen aquellos descritos por Lloyd en International Journal of Pharmaceutics, 106, 255-260, 1994 (incorporado aquí por referencia) .
Polímeros biodegradables naturales los cuales pueden ser usados en el componente (ii) de las composiciones de la invención incluyen almidón, celulosa y derivados de los mismos que incluyen etilcelulosa, metilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio. Polímeros naturales adicionales incluyen colágeno, gelatina, dextrano, alginatos, quitina, quitosán y derivados de los mismos .
Una mezcla de uno o más de los polímeros biodegradables expuestos arriba puede ser usada como el componente polimérico biodegradable. Para evitar duda una mezcla de una o más clases de polímeros puede ser usada (por ejemplo, un poliéster y un polianhídrido) y/o uno o más polímeros particulares en una clase.
El componente polimérico biodegradable preferiblemente actualmente comprende PCL, PHB, copolímeros multibloque de poli (éter éster), PLGA, PLA, o una combinación de los mismos, muy preferiblemente PLGA, PLA, o una combinación de PLA y PLGA.
El PLGA es poli (ácido láctico-co-glicólico) . La
cantidad de comonomeros de ácido láctico y glicólico presente en el PLGA el cual puede ser usado en la presente invención puede variar sobre un amplio intervalo. El PLGA puede tener una relación molar de ácido láctico : ácido glicólico desde aproximadamente 90:10 hasta aproximadamente 10:90, tal como desde aproximadamente 75:25 hasta aproximadamente 25:75, por ejemplo aproximadamente 50:50.
El peso molecular de un polímero está relacionado con su viscosidad inherente.' La viscosidad inherente de los polímeros biodegradables que puede ser usada en el componente (ii) de las composiciones de la invención (por ejemplo, PLGA y PLA) típicamente es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1.5 dl/g, tal como desde aproximadamente 0.11 hasta aproximadamente 1 ó aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.5, por ejemplo desde aproximadamente 0.15 hasta aproximadamente 0.30 ó aproximadamente 0.16 hasta aproximadamente 0.24.
En un aspecto particularmente preferido actual de la invención, el componente polimérico biodegradable comprende tanto PLGA como PLA. La relación (en peso) de PLGA/PLA cuando ambos están presentes en el componente polimérico biodegradable típicamente es desde aproximadamente 95:5 hasta aproximadamente 5:95. Preferiblemente, existe aproximadamente el mismo o más PLGA presente que PLA, por ejemplo la relación en peso de PLGA: PLA es desde
aproximadamente 90:10 hasta aproximadamente 40:60, tal como desde aproximadamente 85:15 hasta aproximadamente 50:50, por ejemplo desde aproximadamente 75:25 hasta aproximadamente 60:40.
Sin ser ligado por teoría, se cree que el componente polimérico biodegradable puede ayudar a reducir la "liberación de estallido" de la composición de la invención cuando se inyecta en el cuerpo. Por "liberación de estallido", significa la cantidad de hormona somatotrófica, como un porcentaje de la cantidad total de hormona somatotrófica en la composición, que es liberada inmediatamente o sustancialmente inmediatamente (por ejemplo, dentro de aproximadamente 1 hora) después de la administración in vivo o disolución in vitro usando pruebas de disolución estándares (por ejemplo, como se describe aquí) .
Típicamente, la liberación de estallido de las composiciones de la invención es menos de aproximadamente 80%, preferiblemente, menos de 70, 60, 50, 40, 30, 20 o 10%.
También se cree que el componente polimérico biodegradable ayuda a controlar/sostener/retardar la liberación de la hormona somatotrófica después de la "estallido". En efecto, se piensa que la liberación de la hormona somatotrófica después del estallido en algunos casos puede también ser lenta usando un polímero biodegradable
solo. Se cree que el modificador de liberación en las composiciones de la invención ayuda a incrementar la tasa de liberación de la proteina después de la estallido.
Sin ser ligado por teoría, se cree que el modificador de liberación es capaz de mezclar la hormona somatotrófica y el componente polimérico biodegradable más íntimamente. Los modificadores de liberación adecuados incluyen oligómeros o poligómeros con carácter anfifílico. Típicamente, el modificador de liberación tiene un componente hidrofílico y un componente hidrofóbico. Uno o más de tales modificadores de liberación pueden ser incluidos en el modificador de liberación (iii) de la invención sujeto.
El modificador de liberación típicamente tiene un peso molecular desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 30000 Da o aproximadamente 250 hasta aproximadamente 20000, tal como desde aproximadamente 300 hasta 10000, por ejemplo desde aproximadamente 400 hasta 6000. El modificador de liberación puede ser un sólido (por ejemplo, un polvo) o un líquido a temperatura ambiente.
Modificadores de liberación adecuados incluyen oligómeros o polímeros de ácidos grasos, ésteres de ácido graso, ésteres de ácido graso hidroxi, pirolidonas o poliéteres, triglicéridos de cadena larga y media, poloxámeros, fosfolípidos , derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Los ácidos grasos los cuales son adecuados para uso como auxiliares de procesamiento incluyen ácidos grasos lineales y cíclicos (preferiblemente lineales) , saturados e insaturados que comprenden desde 6 hasta 40, preferiblemente desde 9 hasta 30 y muy preferiblemente desde 11 hasta 18 átomos de carbono. Los ácidos grasos saturados tienen la fórmula general CnH2n02, en donde n es desde 7 hasta 40, preferiblemente desde 9 hasta 30 y muy preferiblemente desde 11 hasta 18. Los ácidos grasos insaturados pueden tener la fórmula CnH2n-202, o CnH2n-402 o CnH2n-602 en donde n es desde 7 hasta 40, preferiblemente desde 9 hasta 30 y muy preferiblemente desde 11 hasta 18. Los ácidos grasos insaturados con 4 o más enlaces dobles también pueden ser usados. Opcionalmente, los ácidos grasos pueden ser hidroxilados (por ejemplo, ácido 12-hidroxi estérico) . El (los) grupo (s) hidroxi(s) pueden ser además esterificados con otro ácido graso (es decir, oligómeros o polímeros de ácido graso) . Los ácidos grasos insaturados puede estar en las configuraciones cis o trans o mezclas de ambas configuraciones pueden ser usadas.
Ejemplos de ácidos grasos preferidos incluyen ácido esteárico, ácido oléico, ácido mirístico, ácido caprílico y ácido cáprico. Aceites que contienen estos y cualquiera de los ácidos grasos mencionados anteriormente pueden también ser usados como el auxiliar de procesamiento, por ejemplo,
aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo y aceite de oliva .
Derivados de ácido graso adecuados (por ejemplo, ésteres) incluyen aquellos que pueden ser derivados de los ácidos grasos y ácidos grasos hidroxilo definidos anteriormente. Los ésteres de ácido graso preferidos son mono-ésteres y di-ésteres de ácidos grasos, y derivados de los mismos, tales como monoésteres y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (PEG) . Los PEG adecuados incluyen aquellos que tienen desde 2 hasta 200 unidades monoméricas, preferiblemente 4 hasta 100 unidades monoméricas, por ejemplo 10 hasta 15 unidades monoméricas. Ejemplos incluyen estearato de PEG y diestearato de PEG, cada uno disponible con longitudes de cadena PEG variantes, por ejemplo, estearato de polioxil 40 (Crodet S40, Croda) y diestearato PEG-8 (Lipopeg 4-DS, Adina) .
Un éster de ácido graso particularmente preferido para uso en el proceso de la invención es Solutol® HS 15, el cual es disponible de BASF. Solutol® consiste de mono y diésteres de poliglicol del ácido 12-hidroxiesteárico y de aproximadamente 30% de polietilenglicol libre y es un material anfifilico que tiene un balance hidrofilico-lipofilico entre aproximadamente 14 y 16.
Ejemplos adicionales de derivados de ácido graso incluyen ácidos grasos esterificados con compuestos de
polioxietilensorbitán, tales como los compuestos "Tween" (por ejemplo, monooleato de polioxietilen (20) sorbitán, también conocido como Tween 80) y ácidos grasos esterificados con compuestos de sorbitán, tales como los compuestos "Span" (por ejemplo, monooleato de sorbitán, también conocido como Span 80) .
Pirolidonas adecuadas incluyen 2-pirolidona y N-metil-2-pirrolidona .
Poliéteres adecuados incluyen aquellos que comprenden monómeros que comprenden desde 2 hasta 10 átomos de carbono, preferiblemente polietilen glicoles (PEGs) y polipropilen glicoles (PPG) .
Triglicéridos adecuados incluyen mono-, di- y tri-glicéridos de cadena media y larga saturados e insaturados.
Típicamente, mono-, di- y tri-glicéridos de cadena media tienen una fórmula (CH2ORi) (CH2OR2) (CH2OR3) en donde Ri, R2 y R3 son independientemente H o -C(O) (CH2)nCH3 (en donde n = 6 hasta 8), siempre que no todos los Ri, R2 y R3 = H. Mono-, di- y tri-glicéridos de cadena media preferibles consisten de una mezcla de ésteres de ácidos grasos saturados principalmente de ácido caprílico y ácido cáprico por ejemplo, Crodamol GTC/C (Croda) , Miglyol 810, Miglyol 812, Neobee M5.
Típicamente, mono-, di- y tri-glicéridos de cadena larga tienen una fórmula (CH2ORi) (CH2OR2) (CH2OR3) en donde Ri,
R2 y R3 son independientemente H o -C(0) (CH2)mCH3 (en donde m = 7 hasta 17), siempre que no todos los Ri, R2 y R3 = H. Un mono-, di- y tri-glicérido de cadena larga preferido es Witepsol .
Los poloxámeros actualmente son un grupo particularmente preferido de modificador de liberación. Los poloxámeros son copolimeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Tienen la fórmula general HO (C2H40) a (C3H50) b (C2H40) aH en donde a es típicamente desde 2 hasta 130 y b es típicamente desde 15 hasta 67.
Varios tipos diferentes de poloxámeros están comercialmente disponibles, de proveedores tales como BASF, y varían con respecto al peso molecular y las proporciones de unidades de óxido de etileno "a" y unidades de óxido de propileno "b". Los poloxámeros adecuados para uso como un modificador de liberación en la invención sujeto típicamente tienen un peso molecular desde 2,500 hasta 18,000, por ejemplo desde 7,000 hasta 15,000 Da. Ejemplos de poloxámeros comercialmente disponibles adecuados para uso en la invención sujeto incluyen poloxámero 188, el cual contiene estructuralmente 80 unidades "a" y 27 unidades "b", y tiene un peso molecular en el intervalo 7680 hasta 9510 y el poloxámero 407 el cual estructuralmente contiene 101 unidades "a" y 56 unidades "b", y tiene un peso molecular en el intervalo 9840 hasta 14600 (Handbook of Pharmaceutical
Excipients, editor A. H. Kippe, third edition, Pharmaceutical Press, London, UK, 2000, el cual es incorporado aquí por referencia) .
Componentes opcionales adicionales también pueden ser incluidos en las composiciones de la invención. Por ejemplo, se pueden agregar sales inorgánicas, tales como carbonato de zinc y carbonato de magnesio. En un aspecto, tales sales no están incluidas en las composiciones de la invención .
La composición de la invención típicamente está en la forma de un sólido, preferiblemente un polvo. Se cree que la combinación de componentes (i), (ii) y (iii) resulta en una composición que contiene la hormona somatotrófica que tiene propiedades de partícula mejoradas comparadas con composiciones conocidas que contienen la hormona somatotrófica para administración cutánea.
La composición de la invención puede estar en la forma de micropartículas, tales micropartículas preferiblemente tienen un tamaño relativamente uniforme. Tales micropartículas pueden ser referidas aquí posteriormente como micropartículas de la invención.
Las micropartículas típicamente tienen un tamaño de partícula medio expresado como el diámetro medio de volumen (VIVID) desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 µp, preferiblemente desde aproximadamente 20 hasta
aproximadamente 200 o 250 µp?, más preferiblemente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 150 pm, aún más preferiblemente desde aproximadamente 40 hasta 100 µ?t?, por ejemplo desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 80 ym. El diámetro medio de volumen de las microparticulas puede ser medido por técnicas bien conocidas en el arte tales como difracción láser.
Típicamente no más de 10% de las microparticulas tienen un diámetro (D10%) menor que el límite inferior de cada uno de los intervalos de tamaño indicados anteriormente respectivamente y al menos 90% de las partículas tienen un diámetro (Dgo%) que no excede el límite superior de cada uno de los intervalos de tamaño indicados anteriormente respectivamente .
Las microparticulas de la invención pueden ser caracterizadas por su morfología, las cuales pueden ser determinadas por análisis de una sección transversal de la misma .
Las microparticulas de la invención pueden tener una superficie relativamente lisa y un área de superficie que es típicamente inferior que aquella de las microparticulas producidas por procesos de fluidos supercríticos de la técnica anterior.
Un área de superficie promedio ideal (IASA) para las microparticulas de la invención puede ser calculada con
base en el diámetro medio de volumen (VMD) usando la siguiente ecuación.
IASA = 4 (pi) r2
En donde r es el radio medio de volumen (es decir, la mitad de VMD) .
Por su puesto, este cálculo asume que las microparticulas son esferas. Idealmente, las microparticulas de la invención serán esferas. Sin embargo, es poco probable que todas las microparticulas producidas sean esféricas (aunque pueden ser sustancialmente esféricas) . Adicionalmente, aunque la superficie de las microparticulas producidas por el proceso de la invención son típicamente más lisas que aquellas de las partículas producidas por métodos previamente usados, no todas las partículas tendrán una superficie perfectamente lisa.
Esto significa que 4(pi)r2 es el área de superficie más baja posible para las microparticulas de la invención. Las microparticulas de la invención típicamente tienen un área de superficie la cual es desde aproximadamente 4(pi)r2 hasta aproximadamente 10,000 x 4(pi)r2, preferiblemente desde aproximadamente 4(pi)r2 hasta aproximadamente 1000 x 4(pi)r2, más preferiblemente desde aproximadamente 4(pi)r2 hasta aproximadamente 100 x 4(pi)r2, por ejemplo desde aproximadamente 4(pi)r2 hasta aproximadamente 10 x 4(pi)r2, en donde r es la mitad del VMD.
Como se notó aquí anteriormente, se cree que la combinación de componentes (i), (ii) y (iii) resulta en una composición que contiene la hormona somatotrófica en la cual los componentes son más íntimamente mezclados comparados con composiciones conocidas que contienen la hormona somatotrófica para administración subcutánea. Dicho de otra manera, las composiciones inventivas se cree son "mezclas reales" contrarias a las mezclas de fase separada las cuales son características de composiciones conocidas que contienen la hormona somatotrófica .
Por "mezclas reales", se incluye el significado de que las composiciones son bien mezcladas en una etapa libre de solvente única, a temperaturas ambiente que resultan en perfiles de liberación sostenida sorprendentemente buenos.
Si una composición que contiene la hormona somatotrófica es una mezcla real o mezcla de fase separada, puede ser determinada por calorimetría de exploración diferencial (DSC) . Esto se explica en más detalle abajo.
El o cada polímero biodegradable en el componente (ii) tendrá una temperatura de transición vitrea (Tg) , una temperatura de fusión (Tm) o tanto una Tg como Tm. El o cada componente que conforma el modificador de liberación (iii) tendrá una temperatura de transición vitrea (Tg) o una temperatura de fusión (Tm) si es un sólido.
En una composición mezclada real, la o cada Tg del
componente polimérico biodegradable tendrá que emerger con la Tg del o cada modificador de liberación (para exhibir una Tg) como se muestra por DSC. Por el contrario, en una mezcla de fase separada típica de la técnica anterior, la Tg del o cada componente polimérico biodegradable tendrá que permanecer distinta de la o cada Tg del modificador de liberación como se muestra por DSC.
De manera similar, si la composición contiene un componente (ii) que tiene dos o más polímeros biodegradables cada uno que tiene una Tg (y un modificador de liberación que tiene una Tm) , cada Tg del componente polimérico biodegradable tendrá que emerger entre sí (para exhibir una Tg) como se muestra por DSC. Por el contrario, cada Tg del componente polimérico biodegradable en una mezcla de fase separada correspondiente tendrá que permanecer distinta de entre sí como se muestra por DSC.
Si el modificador de liberación tiene una Tm, tendrá que ser ocultado en una composición mezclada real de la invención y evidente en una composición de fase separada, como se muestra por DSC.
Como una consecuencia de la combinación sorprendentemente ventajosa de los componentes de la composición de la invención, la "mezcla real" o mezclado íntimo descrito anteriormente se puede lograr mezclando simplemente los componentes juntos.
Por consiguiente, la invención proporciona un proceso para preparar una composición que comprende una hormona somatotrófica, el proceso comprende mezclar en conjunto (i) una hormona somatotrófica, (ii) ún componente polimérico biodegradable, y (iii) un modificador de liberación para proporcionar una mezcla uniforme. A menos que se declare de otro modo, esto será referido posteriormente como el proceso de la invención.
Una ventaja del proceso de la invención es que las etapas de procesamiento se mantienen a un mínimo, con ello preservando la integridad y actividad biológica de la hormona somatotrófica .
La etapa de mezclado del proceso de la invención se puede lograr por cualquiera de los medios adecuados. Si el polvo que contiene la hormona somatotrófica se produce por secado por congelamiento, su tamaño de partícula puede ser heterogéneo y escasamente definido. Por lo tanto, previo a preparar la composición, el polvo de hormona somatotrófica preferiblemente sufrirá un proceso para producir partículas de un tamaño bien definido. Métodos para la reducción de tamaño de partícula son también conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos para reducir el tamaño del polvo de hormona somatotrófica incluyen molienda. El tamaño de partícula puede ser controlado usando técnicas estándares tales como tamizado.
Para minimizar la degradación de la hormona somatotrófica, la reducción de tamaño es preferiblemente realizada usando fuerzas de bajo corte y/o a una baja temperatura. Existen numerosos tipos de molinos disponibles y estos son ampliamente descritos en referencias de literatura, tales como en el Chapter 2, Pharmaceutical Principies of Solid Dosage Forms, J. T. Carstensen, Technomic, Lancaster, PA, 1993 y Chapter 37, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lipincott, Williams and Wilkins, Baltimore, 2000 (ambas de las cuales son incorporadas aquí por referencia) .
Para preparar una mezcla en polvo uniforme a una escala pequeña, una mano de mortero y mortero y/o tamiz pueden ser apropiados, mientras los mezcladores mecánicos son requeridos para manufactura a gran escala. Existen numerosos tipos de mezcladores disponibles y estos son ampliamente descritos en la literatura, por ejemplo Chapter 37, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lipincott, Williams and Wilkins, Baltimore, 2000 (incorporado aquí por referencia) .
Procesos alternativos para preparar las composiciones de la invención incluyen procesos de secado por atomización, coacervación y fluido supercritico.
En un proceso de secado por atomización, una suspensión acuosa que contiene la hormona somatotrófica, el
componente polimérico biodegradable y el modificador de liberación es atomizada en una corriente de aire caliente lo cual resulta en rápida evaporación' del agua para producir un polvo. Detalles adicionales en secado por atomización de farmacéuticos se pueden encontrar en Broadhead et al., Drug Dev. Ind. Pharm. , 18, 1169-1206, 1992.
Preferiblemente, el proceso de la invención es preparado por un proceso de fluido supercritico.
De este modo, la composición de la invención se puede obtener por un proceso el cual comprende: a. poner en contacto una mezcla de la hormona somatotrópica, el polímero o un precursor del mismo y un modificador de liberación con un fluido supercritico el cual es capaz de hinchar el polímero bajo condiciones de temperatura y presión necesarias para mantener el fluido en un estado supercritico;
b. permitir al fluido supercritico penetrar y licuar el polímero, mientras mantiene las condiciones de temperatura y presión de manera que el fluido se mantiene en un estado supercritico;
c. liberar la presión para precipitar la composición .
Esto será referido posteriormente como el proceso de fluido supercritico de la invención.
En las composiciones producidas por este método la hormona somatotrópica está en una forma química
sustancialmente sin cambio, y opcionalmente en forma física sustancialmente sin cambio.
El proceso es preferiblemente llevado a cabo sustancialmente en la ausencia de portadores o solventes adicionales. Más preferiblemente, el proceso se lleva a cabo en la ausencia de portadores o solventes adicionales.
Sin desear ser ligado por teoría, se cree que la ausencia de portadores y solventes adicionales ayuda a asegurar que la hormona está sustancialmente sin cambio en la forma química y preferiblemente también en la forma física durante el proceso de la invención. Esto significa que la hormona retiene su actividad/desempeño.
En la etapa b del proceso de fluido supercrítico de la invención el polímero se hincha. Esto significa que el fluido supercrítico se disuelve en o permea el polímero, conduciendo a una depresión del punto de fusión del polímero. Estas depresiones del punto de fusión del polímero le permiten licuarlo (es decir, llegar a ser fluido sin disolverlo) a una temperatura por debajo de su punto de fusión. De este modo, es importante que el polímero y el fluido supercrítico sean seleccionados de manera que el fluido se hinche pero no disuelva el polímero. Referencias tales como Shine, Chapter 18: Polimers and Supercritical Fluids in Physical Properties of polimers Handbook, 249-256 (passim) (James E Mark ed. 1993) , la cual es incorporada aquí
por referencia, pueden ser usadas para determinar combinaciones adecuadas de polímero y fluido supercrítico .
En la etapa b la mezcla puede ser combinada o mezclada, aunque esto no es esencial. Esto se puede lograr usando métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo por agitación con adelgazamiento de corte asociado, por ejemplo, con aireación o flujo de gas fluidizante, agitación o similares, más preferiblemente de conformidad con el proceso del documento US5, 548,004 (Ferro Corp) los contenidos del cual se incorporan aquí por referencia.
La etapa b típicamente se lleva a cabo durante un periodo de tiempo desde 1 minuto hasta varias horas, por ejemplo desde 5 minutos hasta 3 horas, periodos de tiempo desde aproximadamente 30 minutos hasta 2 horas, por ejemplo aproximadamente 1 hora, son preferidos.
Los ingredientes usados en este proceso se pueden combinar en cualquier orden deseado, previo a, o durante la aplicación de condiciones supercríticas . Por ejemplo, previo a la etapa a, el polímero y la hormona y opcionalmente el modificador de liberación se pueden mezclar. Como un ejemplo no limitante, particular, la hormona puede ser mezclada con el polímero usando una técnica de secado por congelamiento. Usando este método se puede producir una mezcla de la hormona y el polímero en la cual la hormona es distribuida en la superficie del polímero.
El proceso (fluido supercritico) de la invención se puede llevar a cabo como un proceso continuo o como uno en forma de lotes.
La etapa c se puede llevar a cabo usando cualquier método disponible conocido en el arte. Por ejemplo, in situ, despresurizando un recipiente de presión en el cual el proceso se lleva a cabo, y simultáneamente o de otro modo dejando de mezclar. Alternativamente, los contenidos del recipiente de presión en el cual el proceso se conduce pueden ser descargados en un segundo recipiente de presión a baja presión por medio del cual un polvo poroso homogéneo del polímero como se define aquí anteriormente, se obtiene por medios conocidos. Los métodos los cuales comprenden atomización en nitrógeno líquido también pueden ser usados.
La etapa c se puede llevar a cabo usando técnicas para remover un gas, las cuales son similares a técnicas de secado por atomización. Los aparatos adecuados para estas técnicas y las técnicas mismas, son bien conocidos.
La etapa c puede ser usada para facilitar el control del tamaño de partículas de la composición. Típicamente la mezcla combinada es removida de la cámara de mezclado (la cual está bajo condiciones supercríticas ) en un contenedor separado (el cual no está bajo condiciones supercríticas y puede por ejemplo, estar bajo condiciones atmosféricas) a través de una boquilla u orificio similar. El
tamaño de la apertura de la boquilla u orificio puede opcionalmente ser controlada para controlar el tamaño de las partículas. Alterar las condiciones bajo las cuales el material mezclado es removido del fluido supercrítico o la tasa de remoción, también pueden afectar tal tamaño de partículas .
En la etapa c, la presión puede ser liberada con un periodo de tiempo de fracciones de un segundo a varios días. Es actualmente preferido liberar la presión rápidamente. Por rápidamente significa durante un periodo de 5 minutos o menos, más preferiblemente 1 minuto o menos, más preferiblemente un segundo o menos, por ejemplo medio segundo o menos.
El fluido supercrítico usado en la invención puede ser cualquier fluido el cual puede ser llevado en un estado supercrítico. Como se conoce en la técnica, tales fluidos pueden ser sometidos a condiciones de temperatura y presión hasta un punto crítico en el cual la línea de equilibrio entre las regiones líquidas y de vapor desaparece. Los fluidos supercríticos son caracterizados por propiedades las cuales son tanto similares a gas como similares a líquido. En particular, las propiedades de solubilidad y densidad de fluido se asemejan a aquellas de líquidos, mientras la viscosidad, tensión de superficie y velocidad de difusión de fluido en cualquier medio se asemejan a aquellas de un gas,
dando penetración del medio similar a gas.
Los fluidos supercríticos los cuales · pueden ser usados incluyen dióxido de carbono, dióxido de nitrógeno, disulfuro de carbono, hidrocarburos alifáticos C2-10 tales como etano, propano, butano, pentano, hexano, etileno y derivados halogenados de los mismos tales como por ejemplo tetrafluoruro o cloruro de carbono y trifluoruro monocloruro de carbono, y fluoroformo o cloroformo, aromáticos C6-10 tales como benceno, tolueno y xileno, alcoholes Ci_3 tales como metanol y etanol, haluros de azufre tales como hexafluoruro de azufre, amoniaco, xenón, kriptón y similares. Preferiblemente, el fluido es dióxido de carbono solo o en combinación con uno o más de los fluidos listados anteriormente .
Opcionalmente, el fluido supercritico puede comprender un co-solvente tal como acetona o un alcohol.
Típicamente estos fluidos pueden ser llevados en condiciones supercríticas a una temperatura desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 300 °C y una presión desde aproximadamente 7 x 105 Nitf2 hasta aproximadamente 1 x 108 Nm-2, preferiblemente desde aproximadamente 12 x 105 Nm"2 hasta aproximadamente 8 x 107 Nm-2 (7-1000 bar, preferiblemente 12-800 bar) .
Se apreciará que la elección del fluido dependerá de una variedad de factores que incluyen la naturaleza del
polímero. La naturaleza del polímero es particularmente importante en la selección del fluido supercrítico . El fluido hincha el polímero a una magnitud suficiente de manera que cuando la presión en la mezcla es liberada el fluido ocupará la gran mayoría del volumen total de la mezcla (típicamente mayor de 90% del volumen total) . En términos prácticos, esto significa que el fluido debe tener una combinación apropiada de alta densidad (es decir, mucho mayor que la densidad a temperatura y presión atmosférica) y alta solubilidad en el polímero .
La cantidad de fluido supercrítico usado en el proceso de la invención puede variar dentro de límites amplios y puede depender de factores tales como la naturaleza del polímero y la naturaleza del recipiente de reacción.
Como se usa en la presente, el término "fluido supercrítico" debe ser entendido por abarcar fluidos casi supercríticos . Estos son fluidos altamente comprimidos que están por debajo del punto de temperatura crítica pero exhiben muchas de las mismas propiedades como fluidos supercríticos reales. De manera correspondiente, el término "estado supercrítico" es considerado por abarcar estado casi-supercrítico .
Componentes adicionales los cuales pueden ser usados en el proceso de la invención incluyen, pero no se limitan a, iniciadores, aceleradores, endurecedores,
estabilizadores, antioxidantes, promotores de la adhesión, rellenadores y similares pueden ser incorporados dentro del polímero. Marcadores y etiquetas y similares pueden ser incorporados para rastrear o detectar la administración o consumo de la composición de conformidad con técnicas conocidas.
Si se desea introducir un promotor de la adhesión en la composición polimérica, el promotor puede ser usado para impregnar o recubrir partículas de hormona previo a la introducción en la composición polimérica, por medio de mezclado simple, atomización u otras técnicas de recubrimiento, en la presencia o ausencia de un fluido como se define aquí anteriormente. Preferiblemente el recubrimiento se realiza en conjunto con mezclado con fluido como se define aquí anteriormente. Por ejemplo, el promotor de la adhesión puede ser disuelto en fluido como se define aquí anteriormente y la solución puesta en contacto con la hormona como se define aquí anteriormente. Alternativamente, el promotor de la adhesión puede ser introducido en el autoclave durante la etapa de mezclado y/o polimerización por medio de la cual se une a partículas de material biológicamente activo en la manera deseada.
La hormona puede ser tratada previo a, o durante la incorporación en el polímero con cualquiera de los materiales adecuados adaptados para mejorar el desempeño o las
propiedades mecánicas de los mismos. La hormona puede, por ejemplo, ser tratada con componentes tales como aglutinantes adaptados para promover la adhesión al polímero, dispersantes para incrementar la dispersión a través del polímero y prevenir la formación de agregados, para incrementar la dispersión como una suspensión a través de un fluido supercrítico, activadores para acelerar cualquier efecto biofuncional in situ y similares.
Los promotores de adhesión preferidos son solubles en el fluido como se define aquí anteriormente. Esto significa que cualquier promotor residual que no se une a la hormona o al polímero es removido cuando las micropartículas son removidas del fluido supercrítico.
Las composiciones de la invención pueden ser formuladas de manera que puedan ser administradas subcutáneamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, nasalmente, tópicamente y vía la ruta pulmonar (por inhalación) . Son preferidas la administración subcutánea e intramuscular .
De este modo, la invención proporciona una formulación para administración subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, nasal, pulmonar y tópica, la formulación comprende (i) una hormona somatotrófica, (ii) un componente polimérico biodegradable, (iii) un modificador de liberación y (iv) un portador farmacéuticamente aceptable.
Cualquier portador farmacéuticamente aceptable puede ser usado, dependiendo del modo de administración. Por ejemplo, el portador farmacéutico puede ser agua desionizada o una solución amortiguadora (por ejemplo, 3% en p/v de carboximetilcelulosa, 0.9% en p/v de cloruro de sodio en fosfato 1 mM) en la cual la composición de la invención es suspendida. Tal formulación puede ser administrada subcutáneamente, intramuscularmente o intraperitonealmente, preferiblemente subcutáneamente o intramuscularmente.
La composición puede ser administrada subcutáneamente o intramuscularmente como un depósito. En esta formulación el portador farmacéuticamente aceptable es típicamente un aceite (por ejemplo, aceite de sésamo) un sólido o un implante.
La composición también puede ser administrada tópicamente, por ejemplo sobre una herida para facilitar la cicatrización de la herida. En esta formulación, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser una crema, gel, pasta, atomizador, suspensión. Alternativamente, las composiciones de la invención pueden ser administradas tópicamente como un polvo, micropartículas o gránulos sin un portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden ser usadas para promover el crecimiento de un cuerpo humano o animal.
Las composiciones de la invención pueden ser
administradas a animales, por ejemplo, ganado, para promover el crecimiento, por ejemplo, para incrementar la producción de leche o carne.
La hormona de crecimiento humano puede ser administrada a un humano para tratar y/o prevenir el retardo de crecimiento, deficiencia de hormona de crecimiento o el desgaste relacionado con VIH y caquexia (por ejemplo, síndrome de redistribución adiposa asociada con VIH (HARS) ) .
El retardo de crecimiento puede ser causado por deficiencia insuficiente de la hormona somatotrófica, síndrome Turner o insuficiencia renal crónica.
La invención será ahora ilustrada por los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
La hGH, la cual se puede obtener de Hospira (Adelaide) , fue en la forma de una solución de bicarbonato de amonio y se secó por atomización (como se describe en Maa et al., J. Pharm. Sci . , no. 2, página 152 (1998), incorporada aquí por referencia) previo a la combinación con los polímeros biodegradables y modificador de liberación, como sigue .
Componente/ % b/p
Composición Secado por PLGA PLA Poloxámero Poloxámero atomizado
hGH/ % b/w (RG502H) (R202H) 188 407
1 (PLGA:PLA = 50:50) 10 45 45 - - 2 (PLGA:PLA = 65:35) 10 45 45 - - 3 (PLGA:PLA = 80:20) 10 45 45 - - 4 (PLGA:PLA = 90:10) 10 45 45 - - 5 (PLGA:PLA = 85:15) 10 68.85 12.15- 9 - 6 (PLGA:PLA = 90:10) 10 72.9 8.1 - 9
El PLGA (RG502H) se obtuvo de Boehringer Ingelheim y tiene una viscosidad inherente de 0.16-0.24 dL/g y una relación de ácido láctico : ácido glicólico de 50:50. El PLA (R202H) se obtuvo de Boehringer Ingelheim con una viscosidad inherente de 0.16-0.24 dL/g.
La hGH secada atomizada y excipientes se colocaron en una cámara de mezclado de alta presión y el polímero se licúo usando scC02 (>76 bar/32°C) y se mezcló por 1 hora. Atomizando la mezcla a través de una boquilla proporciona micropartículas de PLGA que contienen hGH. La eficiencia de encapsulacion del fármaco formulado se encontró por ser 98 ± 3%, sin agregación visible de hGH.
Ejemplo 2
Se valoró la liberación in vitro pesando muestras triplicadas de cada composición en tubos eppendorf, y suspendiéndolas en un amortiguador de liberación que consiste de 10 mM de HEPES pH 7.4, 100 mM de NaCl, 0.1% de Tween 20, y 0.1% de NaN3. Las muestras se colocaron sobre un mezclador
giratorio ajustado a 10 rpm e incubaron a 37°C. A varios puntos de tiempo el medio de liberación fue muestreado y reemplazado, y sometido a ensayo para determinar el contenido de hGH usando el método SEC descrito en la Farmacopea Europea (incorporado aquí por referencia) .
Los resultados . para las composiciones comparativas 1 a 4 son expuestos en la figura 1. Incrementando el contenido de PLGA, se induce liberación de estallido, pero la velocidad de liberación subsecuente fue más lenta que la deseada .
Los resultados para las composiciones de la invención 5 y 6 se muestran en la figura 2. Incorporando diferentes poloxámeros la liberación de estallido puede ser controlada y la velocidad de liberación subsecuente modificada .
Ejemplo 3
Las composiciones 5 y 6 descritas en el Ejemplo 1 se suspendieron en un amortiguador de resuspensión que consiste de 0.5% en p/v de carboximetilcelulosa, 0.9% en p/v de cloruro de sodio en amortiguador de fosfato 1 mM y se administraron una vez in vivo a dos grupos de monos Cinomólogos por administración subcutánea y se compararon a 7 dosis únicas diarias de hGH de liberación inmediata (la hGH secada atomizada disuelta en vehículo de resuspensión
descrito anteriormente) . Los niveles de hGH en el suero se determinaron por ensayo inmunosorbente ligado a la enzima (ELISA) a intervalos diarios por siete días después de la administración. Los resultados se ilustran en la figura 3.
La liberación inicial de las composiciones de la invención fue comparable con la formulación soluble de liberación inmediata, y concentraciones de suero en curso fueron elevadas cuando se compararon con la administración
Claims (33)
1. Composición sólida caracterizada porque comprende (i) una hormona somatotrófica; (ii) un componente polimérico biodegradable; . y (iii) un modificador de liberación.
2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la hormona somatotrófica comprende desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% en peso de la composición.
3. Composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el componente polimérico biodegradable comprende desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 98% en peso de la composición.
4. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el modificador de liberación comprende desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 45% en peso de la composición.
5. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la hormona somatotrófica es la hormona de crecimiento humano (hGH) .
6. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición está en la forma de partículas que tienen un diámetro medio de volumen (VMD) desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 µp?, preferiblemente desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 100 pm.
7. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el componente polimérico biodegradable comprende (i) un polímero biodegradable sintético seleccionado a partir de un poliéster, un poliéster modificado, un polianhídrido, un poli (aminoácido) , un polifosfaceno, mezclas de los mismos y derivados de los mismos; y/o (ii) un polímero biodegradable natural .
8. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el componente polimérico biodegradable comprende un poliéster.
9. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el componente polimérico biodegradable comprende poli (ácido láctico) (PLA), poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) o una mezcla de los mismos.
10. Composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el componente polimérico biodegradable comprende PLGA y PLA en una relación en peso desde aproximadamente 95:5 hasta aproximadamente 5:95 PLGA: PLA.
11. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el modificador de liberación se selecciona a partir de oligómeros o polímeros de ácidos grasos, ésteres de ácido graso, ésteres de ácido graso hidroxi, pirolidonas o poliéteres, triglicéridos de cadena media y larga, poloxámeros, fosfolípidos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
12. Composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el modificador de liberación comprende un poloxámero.
13. Composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el modificador de liberación comprende poloxámero 188, poloxámero 407 o una mezcla de los mismos.
14. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque está en la forma de micropartículas .
15. Composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque las micropartículas tienen un área de superficie la cual es desde aproximadamente 4(pi)r2 hasta aproximadamente 1000 x 4(pi)r2, en donde r es la mitad del diámetro medio de volumen.
16. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque es una mezcla real, como se determina por calorimetría de exploración diferencial.
17. Proceso para preparar una composición que comprende una hormona somatotrófica, caracterizado porque el proceso comprende mezclar en conjunto (i) una hormona somatotrófica, (ii) un componente polimérico biodegradable, y (iii) un modificador de liberación para proporcionar una mezcla uniforme.
18. Composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la hGH está en la forma de un polvo secado por atomización.
19. Proceso de conformidad con la reivindicación 17 o 18, caracterizado porque la mezcla comprende un proceso de fluido supercrítico .
20. Proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque comprende a. poner en contacto una mezcla de la hormona somatotrópica, el polímero o un precursor del mismo y un modificador de liberación con un fluido supercrítico el cual es capaz de hinchar el polímero bajo condiciones de temperatura y presión necesarias para mantener el fluido en un estado supercrítico; b. permitir al fluido supercrítico penetrar y licuar el polímero, mientras mantiene las condiciones de temperatura y presión de manera que el fluido se mantiene en un estado supercrítico; c. liberar la presión para precipitar la composición.
21. Formulación para administración subcutánea, intramuscular, intraperitoneal y tópica, caracterizada porque la formulación comprende una composición ya definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.
22. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una formulación de conformidad con la reivindicación 21 para uso en medicina.
23. Método para promover el crecimiento de un cuerpo humano o animal, tratar ylo prevenir el retardo de crecimiento, deficiencia de la hormona de crecimiento o desgaste relacionado con VIH y caquexia, caracterizado porque el método comprende administrar las composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una formulación de conformidad con la reivindicación 21 a un paciente humano o animal.
24. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una formulación de conformidad con la reivindicación 21, para uso en la promoción del crecimiento de un cuerpo humano o animal, tratar y/o prevenir el retardo de crecimiento, deficiencia de hormona de crecimiento o desgaste relacionado con VIH y caquexia.
25. Uso de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una formulación de conformidad con la reivindicación 21, en la manufactura de un medicamento para promover el crecimiento de un cuerpo humano o animal, tratar y/o prevenir el retardo de crecimiento, deficiencia de la hormona de crecimiento o desgaste relacionado con VIH o caquexia.
26. Método, composición, formulación o uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25 en donde el retardo de crecimiento es causado por deficiencia de hormona de crecimiento insuficiente, síndrome Turner o insuficiencia renal crónica.
27. Método, composición, formulación o uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25 en donde el desgaste relacionado con VIH y caquexia es síndrome de redistribución adiposa asociada con VIH (HARS) .
28. Cualquier composición o formulación nueva, caracterizada porque es como.se ha descrito en la presente.
29. Cualquier composición o formulación nueva caracterizada porque es como se ha descrito en la presente con referencia a los Ejemplos.
30. Cualquier proceso nuevo caracterizado porque es como se ha descrito en la presente.
31. Cualquier proceso nuevo caracterizado porque es como se ha descrito en la presente con referencia a los Ejemplos .
32. Cualquier método o uso nuevo como se ha descrito en la presente.
33. Cualquier método o uso nuevo como se ha descrito en la presente con referencia a los Ejemplos.
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