MX2008016138A - Terapia de combinacion de 5-htp - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a terapias de combinación y a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de 5-hidroxitriptófano y un inhibidor de recaptación de serotonina. La presente invención provee una composición farmacéutica que comprende (i) un inhibidor de recaptación de serotonina y (ii) 5-hidroxitriptófano. La presente invención provee además, una composición farmacéutica que comprende (i) 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 75 mg;y (ii) un inhibidor de recaptación de serotonina. La presente invención provee también una composición farmacéutica que comprende (i) una dosis subclínica de un inhibidor de recaptación de serotonina;y (ii) 5-hidroxitriptófano.

Description

TERAPIA DE COMBINACIÓN DE 5-HTP Campo de la Invención La presente invención se refiere a terapias de combinación y a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de 5-hidroxitriptófano y un inhibidor de recaptación de serotonina con eficacia mejorada. Antecedentes de la Invención El 5-hidroxitriptófano (5-HTP) es el precursor directo de la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT). In vivo, el 5-HTP es descarboxilado para producir 5-HTP. Los niveles de 5-HT en el cerebro, dependen de los niveles de 5-HTP en el sistema nervioso central (SNC). No se necesitan moléculas transportadoras para transportar el 5-HTP a través de la barrera hematoencefálica. Se ha demostrado clínicamente que el 5-HTP aumenta la producción de serotonina en el cerebro y por lo tanto se ha sugerido la administración de 5-HTP como tratamiento para pacientes con depresión leve o moderada (para una revisión, ver Meyers, S., Altern Med Rev. 2000 Feb, 5(1):64-71; y Birdsall, T.C., Altern Med Rev. 1998 Aug; 3(4):271-80). Los inhibidores de recaptación de serotonina (SRIs) se han convertido en productos terapéuticos de primera elección para el tratamiento de trastornos afectivos, debido a que son eficaces, bien tolerados y tienen un perfil de seguridad favorable en comparación con los antidepresivos tricíclicos clásicos. Sin embargo, no existe virtualmente ningún tratamiento farmacéutico conocido que, aparte de sus beneficios para los pacientes, no conlleve también cierto grado de riesgo de efectos secundarios adversos. La monoterapia con 5-HTP ha sido asociada con efectos secundarios gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) y psicopatológicos (estado de ansiedad aguda, hipomanía) en estudios abiertos con pacientes humanos (Zmilacher, K., Battegay, R. and Gastpar, M., Neuropsychobiology. 1988, 20(1):28-35; Gijsman, H.J., et al., J Clin Psychopharmacol. 2002 Apr, 22(2):183-9). La administración de 5-HTP ha sido implicada como una causa posible del Síndrome del Eosinofilia-Mialgia (para una revisión ver, Das, Y.T., et al., Toxicol Lett. 2004 Apr 15; 150(1):111-22.). Una realización para controlar estos riesgos secundarios puede ser disminuir la dosis de 5-HTP. Con respecto a los SRIs, los posibles efectos secundarios que deben ser equiparados contra los beneficios conocidos de SRIs y que deben ser controlados, pueden incluir disfunción sexual y alteraciones del sueño. Muchos pacientes experimentan un comienzo demorado de un efecto terapéutico durante la monoterapia con SRI. Otros estudios clínicos sobre la depresión y trastornos de ansiedad indican que más del 30% de los pacientes tratados con monoterapia con SRI como una clase no responden a ésta. Se han tenido en cuenta observaciones sobre los varios efectos de potenciación de SRIs diferentes cuando son administrados con 5-HTP en varios modelos animales. Por ejemplo, Sánchez, C. y Hyttel, J., European Journal of Pharmacology (1994) 264:241-247 observaron que una dosis subeficaz de L, 5-HTP potencia enormemente el efecto antiagresivo del citalopram y la paroxetina en un modelo de ratón con agresión inducida por aislación. C. Sánchez, European Journal of Pharmacology (2003) 464:155-158, probó también la co-administración de L, 5-HTP con citalopram o escitalopram para la ansiedad, en un modelo de vocalización ultrasónica en ratas. En este modelo, en el cual se prioriza el hecho de que la vocalización ultrasónica imita la ansiedad por angustia en la rata, se observó que la respuesta ansiolítica al co-tratamiento de L, 5-HTP con citalopram fue ligeramente atenuada y el co-tratamiento de L, 5-HTP con escitalopram fue marcadamente realzado. El tratamiento concomitante con R-citalopram produjo un aumento significativo de vocalización ultrasónica en comparación con los controles. Por lo tanto, los pacientes pueden beneficiarse por la administración de una dosis inferior de 5-HTP. Los pacientes pueden beneficiarse también con la administración de una dosis inferior de un SRI. Además, los pacientes que no responden a los SRIs pueden beneficiarse de una terapia de combinación de un SRI y 5-HTP. Dicha terapia de combinación incluye dosis menores de SRI o 5-HTP, pero sin embargo pueden lograr mayor eficacia o un inicio más precoz del efecto terapéutico que con monoterapia de SRI o 5-HTP. Compendio de la Invención Un objetivo de la presente invención es el de proveer una composición farmacéutica que comprende (i) 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 75 mg; y (ii) un inhibidor de recaptación de serotonina. Otro objetivo de la presente invención es también el de proveer una composición farmacéutica que comprende (i) una dosis subclínica de un inhibidor de recaptación de serotonina; y (ii) 5-hidroxitriptófano. Otro objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica que comprende (i) un inhibidor de recaptación de serotonina y (ii) 5-hidroxitriptófano. Breve Descripción de las Figuras Figura 1. Efecto de escitalopram y fluoxetina solo y en combinación con 5-HTP en 5-HT extra-celular en la corteza frontal en ratas que se mueven libremente. 5-HTP (25 mg/kg, s.c.) administrado a ratas a los 60 minutos después de la inyección de escitalopram (0.5 mg/kg s.c.) (n=7) o fluoxetina (10 mg/kg, s.c.) (n=6). Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 5-hidroxitriptófano y un inhibidor de recaptación de serotonina. Tal como se usa aquí, "dosis subclínica" significará una dosis en una cantidad inferior a la dosis más baja aprobada como monoterapia para comercialización, por una oficina reguladora gubernamental de la fecha de prioridad de presentación de esta solicitud. Tal como se usa aquí, "modulador alostérico" significará un SRI que tiene un factor Z de más de 0 (cero), el cual será determinado por el método que se describirá aquí. Tal como se usa en la presente, "compuesto de serotonina de acción dual" significa que 1) se une con el sitio primario de unión del transportador de serotonina con un valor de IC50 inferior a aproximadamente 50 nM, y 2) se une con un sitio alostérico del transportador de serotonina que tiene un factor Z mayor que cero (0), tal como se determina por medio de los métodos descritos en la presente. En otra forma de realización, el compuesto de serotonina de acción dual también se une con el sitio de unión primario del transportador de serotonina que tiene un valor de IC50 inferior a aproximadamente 10 nM. El 5-hidroxitriptófano (5-HTP) es un aminoácido aromático natural que se produce en el cuerpo a partir del aminoácido L-triptófano. El 5-HTP es el precursor directo del 5-HT. La fórmula de 5-HTP se muestra a continuación como Fórmula I.

Fórmula I El 5-HTP se conoce también como ácido 2-amino-3-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-propanoico (????12?203). A través de toda la descripción y las reivindicaciones, "5-HTP" y "5-hidroxitriptófano" incluirán cualquier forma del aminoácido 5-hidroxitriptófano, incluyendo la base (zwitter ion), las sales farmacéuticamente aceptables, los hidratos o solvatos de la base o sal, así como también los anhidratos y también las formas amorfas o cristalinas. Tal como se usan aquí "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Con respecto al 5-HTP, dichas sales pueden formarse con bases farmacéuticamente aceptables, particularmente bases fuertes tales como hidróxido de sodio, potasio o amonio. Dichas sales de 5-HTP pueden formarse también con ácidos farmacéuticamente aceptables tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido tartárico, y similares. Por consiguiente, el 5-HTP puede usarse en forma de una sal de adición de ácido, de un fármaco, en forma de un hidrato zwitteriónico, un monohidrato zwitteriónico o un anhidrato zwitteriónico.

Para los propósitos de esta invención, el 5-HTP puede estar en una mezcla racémica o como el D-enantiómero sustancialmente puro, D-5- hidroxitriptófano, o como el L-enantiómero sustancialmente puro, L-5-hidroxitriptófano. Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 5-HTP para ser usada en terapia de combinación con SRI. Otro aspecto de la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende (i) 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 75 mg; y (ii) un inhibidor de receptación de serotonina. De acuerdo con la presente invención que se describe aquí, el 5-HTP puede usarse para aumentar y/o para proveer un comienzo más rápido del efecto terapéutico de los inhibidores de recaptación de serotonina. Además, como parte de la presente invención, las dosis menores de 5-HTP usadas en terapia de combinación, pueden aumentar y/o proveer un inicio temprano del efecto terapéutico de un SRI. En una realización de la invención, el 5-HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 75 mg, es coadministrado con un SRI. En otra realización de la invención, el 5-HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 50 mg es coadministrado con un SRI. En una realización más de la invención, el 5-HTP en un cantidad comprendida entre desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 50 mg es coadministrado con un SRI. Tal como se usa aquí, aumentar significa mejorar el efecto terapéutico y/o potenciar el efecto de un SRI. Se han descrito en la literatura muchos compuestos con un efecto inhibidor de recaptación de serotonina. Cualquier compuesto farmacológicamente activo, que ejerza principalmente o parcialmente su efecto terapéutico mediante la unión al sitio de unión primario del ligando del transportador de serotonina para inhibir la recaptación de serotonina en el sistema nervioso central (SNC), puede beneficiarse del aumento que se obtiene con 5-HTP. La lista siguiente contiene una cantidad de inhibidores de recaptación de serotonina que pueden beneficiarse con el aumento o administración combinada con 5-HTP: citalopram, escitalopram, fluoxetina, R-fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, N-óxido de ¡mipramina, desipramina, pirandamina, dazepinil, nefopam, befuralina, fezolamina, femoxetina, clomipramina, cianoimipramina, litoxetina, cericlamina, seproxetina, WY 27587, WY 27866, imeldina, ifoxetina, tiflucarbina, viqualina, milnacipran, bazinaprina, YM 922, S 33005, F 98214-TA, OPC 14523, alaproclato, cianodotepina, trimipramina, quinupramina, dotiepina, amoxapina, nitroxazepina, McN 5652, McN 5707, 01 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, amitriptilina, N-óxido de amitriptilina, nortriptilina, CL 255.663, pirlindol, indatralina, LY 113.821 , LY 214. 281 , CGP 6085 A, RU 25.591 , napamezol, diclofensina, trazodona, EMD 68.843, BMY 42.569, NS 2389, sercloremina, nitroquipazina, ademetionina, sibutramina, clovoxamina, desmetilsubitramina, didesmetilsubitramina, clovoxamina vilazodona, N-[(1-[(6-fluor-2-naftalenil)metil]-4-piperidinil]amino]carbonil]-3-piridin carboxamida, [trans-6-(2-clorofenil)-1 ,2,3,5,6, 0b-hexahidropirrol-(2,1-a)isoquinolina] (McN 5707), clorhidrato de (dl-4-exo-amino-8-cloro-benzo-(b)- biciclo [3.3.1] nona-2-6 alfa (10 alfa)-dieno) (Org 6997), clorhidrato de (dl)-(5 alfa,8 alfa,9 alfa)-5,8,9,10-Tetrahidro-5,9-metanobenzocicloocten-8-amina (Org 6906), -[2-[4[(6-flúor-1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinil]etil]-3-isopropil-6-(metilsulfonil)-3,4-dihidro-1 H-2, 1 ,3-benzotiadiazina-2,2-dioxido (LY393558), [4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidina] (CGP 6085), dimetil-[5-(4-nitro-fenoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-il]amina (RU 25.591), (EMD 86006), ?? En una realización, el inhibidor de recaptación de serotonina está seleccionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. Tal como se usa aquí, el término inhibidor de recaptación de serotonina selectivo, (SSRI) se refiere a un inhibidor del transportador de monoamina, que tiene un efecto inhibidor más fuerte en el transportador de serotonina (SERT) que el transportador de norepinefrina medido por la potencia inhibidora de recaptación in vitro. Los SSRIs deben considerarse parte de la clase de inhibidores de recaptación de serotonina y por lo tanto pueden usarse de acuerdo con la presente invención. Por lo tanto, en una realización más, el SRI puede ser un SSRI tal como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, o paroxetina. Los compuestos mencionados con anterioridad se pueden usar en forma del racemato o del enantiomero puro. En algunas formas de realización de la presente invención, el citalopram está en forma del racemato o mezcla racémica del enantiómero R (-) (R-citalopram) y el enantiómero S (+) (S-citalopram). En otra forma de realización, el S-citalopram, también conocido como escitalopram, es el enantiómero puro. El nombre de la IUPAC para el escitalopram es S-(+)-1-[3-(dimetilamino) propil]-1-(p-fluorofenil)-5-ftalancarbonitriloxalato. En otra forma de realización, la paroxetina es el enantiómero puro. El nombre de la IUPAC para paroxetina es (3S, 4R)-3-((1 ,3-benzodioxol-5-iloxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-piperidina. Los compuestos mencionados anteriormente pueden usarse en la forma de base libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de adición de ácido, obteniéndose éste último por reacción de la forma básica con el ácido apropiado. Cada uno de los inhibidores de recaptación de serotonina que se especificaron anteriormente, debe considerarse una realización individual. Por consiguiente, cada compuesto puede ser reivindicado individualmente. Por ejemplo, el citalopram puede usarse en forma de bromhidrato o de la base libre; el escitalopram en la forma de oxalato, de bromhidrato, o de la base libre; la fluoxetina y sertralina en la forma de clorhidrato; la paroxetina en la forma de clorhidrato o de mesilato; y la fluvoxamina en la forma de maleato. En otra realización de la invención, el SRI pueden ser un modulador alostérico. Tal como se usa aquí, "modulador alostérico" significa un SRI que tiene un factor Z de más de 0 (cero), que será determinado por el método que se describe aquí.

En una realización más, el modulador alostérico puede seleccionarse entre escitalopram y paroxetina. En otras formas más de realización, SRI puede ser un compuesto de serotonina de acción dual. Tal como se define en la presente, un "compuesto de serotonina de acción dual" significa un compuesto que 1) se une con el sitio primario de unión del transportador de serotonina con un valor de IC50 inferior a aproximadamente 50 nM, y 2) se une con un sitio alostérico del transportador de serotonina con un factor Z mayor que cero (0), tal como se determina por medio de los métodos descritos en la presente. En otra forma de realización, el compuesto de serotonina de acción dual también se une con el sitio dé Unión primario del transportador de serotonina con un valor de IC50 inferior a aproximadamente 10 nM. En otra forma de realización, el compuesto de serotonina de acción dual se puede seleccionar de escitalopram y paroxetina. Tal como se mencionó anteriormente, la combinación de 5-HTP con un SRI muestra inesperadamente un efecto sinérgico en el sistema nervioso central. Por lo tanto, en una realización de la invención, pueden usarse dosis de 5-HTP inferiores a las que se usan normalmente en monoterapia y pueden usarse en combinación con una dosis de inhibidor de recaptación de serotonina como el que se usa normalmente en monoterapia para aumentar el rendimiento de 5-HT y proveer de esta manera un comienzo más rápido del efecto terapéutico de los inhibidores de recaptación de serotonina. En algunas realizaciones, la cantidad de 5-HTP que se usa en terapia de combinación puede estar en un rango de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 75 mg por día, tal como desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 50 mg por día, o desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 mg por día. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden por lo tanto comprender desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 75 mg, tal como desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 50 mg, o desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 mg de 5-HTP. Los inhibidores de recaptación de serotonina y los compuestos de serotonina de acción dual, incluyendo los SSRIs y los moduladores alostéricos específicamente mencionados anteriormente, difieren ambos en el peso molecular y en la actividad. Como consecuencia, la cantidad de inhibidor de captación de serotonina o de compuesto de serotonina de acción dual usado en terapia de combinación depende de la naturaleza de dicho inhibidor de recaptación de serotonina o compuesto de serotonina de acción dual. En una realización, el inhibidor de recaptación de serotonina, SSRI o modulador alostérico, es administrado en una cantidad terapéuticamente eficaz. En otra realización de la invención, la composición farmacéutica contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de escitalopram. En una realización más de la invención, la composición farmacéutica contiene desde aproximadamente 5 mg a 30 mg de escitalopram. Asimismo se incluye en la presente invención la administración de dichas composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesita, de modo que los rangos de dosis diarias de escitalopram son de 5 mg a 30 mg por día. En otra realización de la invención, la composición farmacéutica contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de paroxetina. En una realización más de la invención, la composición farmacéutica contiene desde aproximadamente 10 mg a 60 mg de paroxetina. Asimismo se incluye en la presente invención la administración de dichas composiciones farmacéuticas a un paciente que la necesita, por lo tanto los rangos de dosis diarias de paroxetina son 10 mg a 60 mg por día. De acuerdo con la presente invención, la terapia de combinación, en la que se usa 5-HTP con una dosis subclínica de SRI normalmente usada en monoterapia, puede tener la ventaja de que se obtiene un efecto beneficioso en el sistema nervioso central en un mayor número de pacientes que no responden a la monoterapia convencional con SRIs. Se ha demostrado inesperadamente, que las dosis subclínicas de un SRI pueden ser usadas en combinación con 5-HTP para aumentar y/o proveer un comienzo más temprano del efecto terapéutico del SRI. En un aspecto más de la invención, la terapia de combinación usando 5-HTP con una dosis subclínica del inhibidor de recaptación de serotonina, puede ser usado para aumentar el efecto terapéutico y/o reducir los efectos secundarios asociados con el uso de SRI en monoterapia. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) una dosis subclínica de un inhibidor de recaptación de serotonina; y (ii) 5-hidroxitriptófano. Tal como se usa aquí, "dosis subclínica" significará una dosis en una cantidad inferior a la dosis más baja aprobada como monoterapia para comercialización por una oficina reguladora gubernamental, en la fecha de prioridad de presentación de esta solicitud. En realizaciones adicionales de la invención, la cantidad de 5-HTP que se usa en terapia de combinación puede estar en un rango de desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg por día, tal como desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg por día, o desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg por día. Las 5 composiciones farmacéuticas de la presente invención están por lo tanto comprendidas entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg, tal como desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg, o desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg de 5-HTP. En otra realización el inhibidor de recaptación de serotonina está l o seleccionado entre: citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina o un sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. En una realización más, el SRI puede ser un SSRI, tal como 15 citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, o paroxetina. En otra realización de la invención, el SRI puede ser un modulador alostérico. En una realización más el modulador alostérico puede estar seleccionado de escitalopram y paroxetina. En otras formas de realización, el SRI puede ser un compuesto de 0 serotonina de acción dual. En otras formas más de realización, el compuesto de serotonina de acción dual se puede seleccionar de escitalopram y paroxetina. Por consiguiente, una realización de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende una dosis subclínica de un modulador alostérico y 5-HTP, en la cual la composición comprende 5-HTP en 5 una cantidad comprendida entre desde aproximadamente . 1 mg hasta aproximadamente 600 mg, a partir de desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg, o desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg. Otra forma de realización incluye una composición farmacéutica que comprende una dosis subclínica de un compuesto de serotonina de acción dual y 5-HTP, en donde la composición comprende 5-HTP en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg. Se incluye también en la presente invención la administración de dichas composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesita, por lo cual, el rango de dosis diaria estará comprendido entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg por día, o desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg por día, o desde aproximadamente 50 mg a 200 mg por día. En un aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende una dosis subclínica de escitalopram. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender escitalopram en una cantidad menor a 5 mg. En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende escitalopram en una cantidad menor de 5 mg y 5-HTP en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg. En otra realización de la invención, la composición farmacéutica comprende escitalopram en una cantidad menor a 5 mg y 5-HTP en una cantidad comprendida entre aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg. En otra realización de la invención, la composición farmacéutica comprende escitalopram en una cantidad menor de 5 mg y 5-HTP en una cantidad comprendida entre aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg.

En una realización más de la invención, la composición farmacéutica comprende escitalopram en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 4.9 mg. En otra realización, la composición farmacéutica comprende escitalopram en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 4.5 mg. En otra realización más, la composición farmacéutica comprende escitalopram en una cantidad de desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 4 mg. En un aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende una dosis subclínica de paroxetina. En un aspecto de la invención la composición farmacéutica comprende paroxetina en una cantidad inferior a 10 mg. En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende paroxetina en una cantidad inferior a 10 mg y 5-HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg. En otra realización de la invención, la composición farmacéutica comprende paroxetina en una cantidad inferior a 10 mg y 5-HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg. En una realización más de la invención la composición farmacéutica comprende paroxetina en una cantidad inferior a 10 mg y 5-HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg. En una realización más de la invención, la composición farmacéutica comprende paroxetina en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 9.9 mg. En otra realización, la composición farmacéutica comprende paroxetina en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 9.5 mg. En una realización más, la composición farmacéutica comprende paroxetina en una cantidad de desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 9 mg. Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) un inhibidor de recaptación de serotonina y (ii) 5-hidroxitriptófano. En una realización más de la invención, la cantidad de 5-HTP que se usa en la terapia de combinación puede estar en un rango de desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg por día, tanto como desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg por día, o desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg por día. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender por lo tanto desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg, tal como desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg, o desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg de 5-HTP. En otra realización, el inhibidor de recaptación de serotonina está seleccionado entre citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. En una realización más, el SRI puede ser un SSRI, tal como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, o paroxetina. En otra realización de la invención, el SRI puede ser un modulador alostérico. En una realización más, el modulador alostérico puede estar seleccionado entre escitalopram y paroxetina.

En otras formas de realización, el SRI puede ser un compuesto de serotonina de acción dual. En otras formas más de realización, el compuesto de serotonina de acción dual se puede seleccionar de escitalopram y paroxetina. Por consiguiente, una realización de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un modulador alostérico y 5-HTP, donde la composición comprende 5-HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg, desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg, o desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg. Asimismo, se incluye en la presente invención la administración de dichas composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesita, de manera que la dosis diaria está comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg por día, o aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg por día, o aproximadamente 50 mg hasta 200 mg por día En un aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende un escitalopram. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender escitalopram en una cantidad comprendida entre desde 5 mg hasta aproximadamente 30 mg. En un aspecto más de la invención, la composición farmacéutica comprende escitalopram en una cantidad de desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 30 mg y 5-HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg. En otra realización de la invención la composición farmacéutica comprende escitalopram en una cantidad de desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 30 mg y 5- HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg. En una realización más de la invención, la composición farmacéutica comprende escitalopram en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 30 mg y 5-HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg. En un aspecto de la invención la composición farmacéutica comprende paroxetina. En un aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende paroxetina en una cantidad comprendida entre desde 10 mg hasta aproximadamente 60 mg. En un aspecto más de la invención, la composición farmacéutica comprende paroxetina en una cantidad de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 60 mg y 5-HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg. En una realización más de la invención, la composición farmacéutica comprende paroxetina en una cantidad de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 60 mg y 5-HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg. En una realización más de la invención, la composición farmacéutica comprende paroxetina en una cantidad de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 60 mg y 5-HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg. Las descarboxilasas de aminoácido aromático que degradan 5-HTP a serotonina están ampliamente distribuidas a través de todo el cuerpo. Puede administrarse un inhibidor de descarboxilación periférica en combinación con 5- HTP para evitar la degradación de 5-HTP a serotonina. Por lo tanto, la composición farmacéutica puede comprender además un inhibidor de descarboxilación periférica. Los inhibidores de descarboxilación periférica incluyen pero no están limitados a carbidopa, L-a-metildopa, monofluorometildopa, difluorometildopa y benserazida. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener carbidopa en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 150 mg. De acuerdo con la invención, las composiciones farmacéuticas que se describen aquí pueden administrarse en cualquier forma apropiada por ejemplo, por vía oral o parenteral o pueden presentarse en una forma apropiada para dicha administración, por ejemplo, en forma de tabletas, cápsulas, polvos, jarabes o soluciones o dispersiones para inyección. En una realización de la presente invención, la composición se administra en forma de una identidad farmacéutica sólida, convenientemente en forma de la tableta, cápsula o en forma de una suspensión, solución o dispersión para inyección. Los métodos para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, las tabletas pueden prepararse mezclando los ingredientes activos con coadyuvantes ordinarios y/o diluyentes y subsiguientemente puede comprimirse la mezcla en una máquina formadora de tabletas conveniente. Ejemplos de coadyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, lactosa, talco, estearato de magnesio, gelatina, gomas y similares. Otros coadyuvantes y aditivos tales como colorantes, aromáticos, presen/adores, etc., pueden usarse también con la condición de que sean compatibles con los ingredientes activos.

Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse como parte de la invención reivindicada en una forma de dosificación oral tal como la forma de dosificación sólida, típicamente tabletas o cápsulas o en forma de una dosis oral líquida. Las composiciones farmacéuticas que se describen aquí, se 5 administran convenientemente en formas de dosificación unitaria tales como tabletas o cápsulas. Por ejemplo, dichas tabletas o cápsulas pueden contener 5- HTP en cantidades comprendidas entre desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 600 mg, o desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg, o desde aproximadamente 10 a 50 mg. i o Para preparar la composición farmacéutica de esta invención, una cantidad apropiada de 5-HTP y/o inhibidor de recaptación de serotonina en forma de sal o en forma de base, se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, el cual puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma de dosificación unitaria apropiada para administración oral, rectal, percutánea, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, pueden incorporarse en forma de preparaciones 0 orales líquidas. Las preparaciones orales líquidas pueden ser suspensiones, jarabes, elixires y soluciones. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, pueden incorporarse en forma de portadores sólidos cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Las 5 preparaciones orales sólidas pueden ser polvos, pastillas, cápsulas y tabletas.

Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplearían portadores farmacéuticos sólidos. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración de uniformidad de dosificación. Tal como se usa aquí, forma de dosificación unitaria significa unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias, donde cada una de las unidades contiene una cantidad predeterminada de 5-HTP y/o inhibidor de recaptación de serotonina calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de formas de dosificación unitaria son las tabletas (incluyendo tabletas recubiertas, ranuradas), cápsulas, pastillas, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y similares y combinaciones de éstos. El 5-HTP puede administrarse antes, durante o después de la administración del SRI con la condición de que el tiempo transcurrido entre la administración de 5-HTP y la administración de SRI sea un tiempo que permita que los ingredientes actúen sinérgicamente sobre el sistema nervioso central. Cuando se considera la administración simultánea de 5-HTP y un SRI puede ser particularmente conveniente una composición única que contenga tanto un SRI como un 5-HTP. Alternativamente, el inhibidor de recaptación de serotonina y el 5-HTP pueden administrarse por separado en forma de composiciones apropiadas. Dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender además un inhibidor de descarboxilación periférico. Las composiciones pueden prepararse tal como se describió anteriormente. Así, las composiciones de este tipo pueden comprender un SRI y un inhibidor de descarboxilación periférico, tal como carbidopa. Otras composiciones pueden comprender 5-HTP y un inhibidor de descarboxilación periférico, tal como carbidopa. Las composiciones de este tipo se pueden administrar simultáneamente, como en un único comprimido y similares, o bien se puede administrar por separado, como en composiciones o comprimidos separados, y similares. La presente invención comprende también un 5-HTP y un SRI como una preparación de combinación para uso simultáneo, separado o consecutivo en terapia con fármacos psiquiátricos. Estas composiciones pueden comprender por ejemplo, un equipo que comprende formas de dosificación unitaria discretas que contienen 5-HTP y una forma de dosificación unitaria discreta de un SRI, todos ellos contenidos en el mismo recipiente o paquete, por ejemplo, un paquete blister. Dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender además un inhibidor de descarboxilación periférica. Las composiciones antes mencionadas se preparan con cualquiera de los aspectos de la presente invención que se describen aquí. En algunas realizaciones, la invención se refiere a un equipo que comprende una dosis subclínica de un SRI y 5-HTP. En algunas realizaciones, la invención se refiere a un equipo que comprende una dosis subclínica de inhibidor de recaptación de serotonina y 5-HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg, en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg o en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg.

En algunas realizaciones, la invención se refiere a un equipo que comprende un SRI y 5-HTP en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 75 mg, en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 50 mg 5 o en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 50 mg. En otras realizaciones, la invención se refiere a un equipo que comprende un SRI y 5-HTP. En algunas realizaciones, la invención se refiere a un equipo que comprende un SRI y 5-HTP en una cantidad comprendida entre i o desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg, en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg o en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg. En otros aspectos, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas descritas aquí, que comprenden 5-HTP y un SRI para ser usado en terapia de combinación para el tratamiento de trastornos afectivos. En otro aspecto de la invención, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que se describen aquí y que comprenden 5-HTP y un SRI para ser usado en terapia de combinación para el tratamiento de depresión. En un aspecto 0 más la presente invención, se refiere a las composiciones farmacéuticas descritas aquí que comprenden 5-HTP y un SRI para ser usado en terapia de combinación para el tratamiento de trastornos de ansiedad. Dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender además, un inhibidor de descarboxilación periférica. 5 En otros aspectos la invención se refiere al uso de 5-HTP para la preparación de una composición farmacéutica para ser usada en combinación con un SRI. En un aspecto más, la invención se refiere al uso de 5-HTP para la preparación de una composición farmacéutica útil para aumentar y/o para proveer un comienzo más rápido del efecto terapéutico de un SRI. En otros aspectos más la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos que responden a un SRI, que comprende administrar 5-HTP y un SRI a un paciente humano que lo necesita. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un 5-HTP y un SRI para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades o trastornos que responden al efecto terapéutico de un SRI. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de 5-HTP para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un individuo que debe ser tratado o que está sometido a un tratamiento con SRI, donde dicho individuo sufre de enfermedades o trastornos que responden al efecto terapéutico de un SRI. En algunos aspectos, la invención se refiere al uso de 5-HTP para la preparación de un equipo para el tratamiento de un individuo que debe ser tratado o que está sometido a un tratamiento con un SRI, donde dicho individuo sufre de enfermedades o trastornos que responden al efecto terapéutico de un SRI. En otras realizaciones, la invención se refiere a un método para aumentar y/o para proporcionar un comienzo más rápido del efecto terapéutico de un SRI que comprende administrar 5-HTP a un paciente humano que debe ser tratado o sometido a tratamiento con SRI.. En otra realización, las composiciones farmacéuticas que se describen aquí, se usan en el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimias, síndrome pre-menstrual, trastornos cognitivos, trastorno de control de impulsos, trastornos de hiperactividad por déficit de atención y abuso de drogas, en particular depresión. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas que se describen aquí se usan en el tratamiento de trastornos de ansiedad, ansiedad que incluye trastorno de ansiedad general, ansiedad de angustia, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post-traumático, o trastorno de ansiedad social. Detalles Experimentales Ensayo de Natación Forzada en Ratones Se usaron ratones macho NMRI/BOM (18-25 g; Bomholtgaard, Dinamarca). Los ratones fueron alojados en jaulas de plástico (35 x 30 x 12 cm), a razón de 10 en cada una y se los dejó acostumbrar a las instalaciones del animalario durante por lo menos una semana desde el ensayo. La temperatura ambiente (21 +/- 2o C), la humedad relativa (55 +/- 5%), y el intercambio de aire (16 veces por hora) fueron controlados automáticamente. Los animales tuvieron acceso libre al alimento granulado comercial y al agua corriente antes del ensayo. Un ratón que es forzado a nadar en un recipiente especialmente restringido ejercerá una postura inmóvil característica. El pre-tratamiento con un antidepresivo contrarrestaría este efecto. El ensayo se llevó a cabo tal como fue descrito en forma detallada por Sánchez y Meier (Psychopharmacol. 129: 197-205; 1997). Resumiendo, se usó un sistema de ensayo totalmente automático con 6 unidades de natación (cubas de vidrio de 2000 mi llenadas con 1200 mi de agua sucia (23 - 25° C) en la cual había sido colocado previamente un. ratón. La verificación de la inmovilidad se llevó a cabo mediante análisis por imagen. Treinta minutos después de tratamiento con fármaco o vehículo, los ratones fueron tratados con 5-HTP y 20 minutos más tarde los ratones se colocaron dentro de la cuba de vidrio y se dejaron en el agua por un total de 6 minutos. La duración de inmovilidad acumulada se midió durante los últimos 3 minutos. Se ensayaron un total de 9-18 ratones por dosis. Microdiálisis de Ratas Se llevó a cabo una microdiálisis en ratas que se movían libremente tal como ha sido descrito en forma detallada por Mork, A., Kreilgaard, M. y Sánchez, C. (Neuropharmacology. 2003 Ag, 45(2): 167-73) para estudiar el efecto de escitalopram y fluoxetina sola, y en combinación con 5-HTP (25 mg/kg, s.c.) a niveles de serotonina extracelular. Resumiendo, se prepararon ratas macho Sprague-Dawley para microdiálisis mediante cánulas con guía intracerebral, implantadas quirúrgicamente. Se insertó una sonda para microdiálisis a través de la cánula de guía. La zona de perfusión de microdiálisis con solución de Ringer filtrada (146 mM NaCI, 3 mM KCI, 1 mM MgCI2, 1.2 mM CaCI2) se efectuó antes de la inserción de la sonda y se continuó mientras duraron los experimentos a un flujo constante de 1 µ?/minuto en la corteza frontal. Después de la estabilización de los animales, se inició el ensayo mediante la inyección del compuesto de ensayo (escitalopram 0.5 mg/kg, s.c. o fluoxetina 10 mg/kg s.c). Se usó un régimen de muestreo de 20 minutos a través de todo el experimento. Se inyectó 5-HTP (25 mg/kg, s.c.) 60 minutos después de la inyección del compuesto de ensayo. Se midieron los niveles de 5-HT en el dializado, en cada una de las muestras mediante HPLC con detección electroquímica.

Comportamiento de los Ratones en el Enterramiento de Canicas Ratones macho BALB/cByJ (Jackson labs, Bar Harbor, ME) fueron alojados a razón de 5/por jaula, al llegar, que era cuando tenían 5-8 semanas de vida. Los animales fueron aclimatados a las instalaciones de alojamiento bajo condiciones de laboratorio convencionales, por un período de por lo menos una semana antes del ensayo (luces prendidas a las 6:00 AM). Después de un período de aclimatación de una hora en la instalación de ensayo, los animales recibieron dosis de vehículo (salino) o bien de escitalopram (0.0625, 0.125, o 0.25 mg/kg, i.p.) Treinta minutos más tarde, se administró a los animales una inyección de vehículo o de 5-HTP (2.5 mg/kg, i.p.). Quince minutos después de la segunda inyección, los animales fueron colocados individualmente en jaulas nuevas en las cuales se había dispuesto un lecho con una capa de álamo (Aspen Pine) sobre el cual se colocaron dos hileras paralelas de 10 canicas cada una (es decir, en total veinte). Después de transcurrir treinta minutos, se sacaron los ratones de sus jaulas y fueron devueltos a sus jaulas originales. Se contó la cantidad de canicas completamente visibles (menos de dos tercios estaban cubiertas por la capa de álamo) y se restaron de las veinte, para llegar a la cantidad de canicas enterradas. Inhibición de la recaptación de 3H-serotonina en sinaptosomas de cerebro de rata A fin de ensayar los compuestos en el sitio de unión primario de gran afinidad del transportador de serotonina, es decir, determinar si un compuesto es un inhibidor de recaptación de serotonina, se determina la captación de serotonina (5-HT). Por medio del siguiente método, se determina in vitro la inhibición de la captación de 3H-serotonina (3H-5-HT) (10 nM) en sinaptosomas de cerebro de rata por medio de compuestos de ensayo. El método y también los resultados de la captación de la serotonina para SRIs específicos se describen en Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60:13-18; Hyttel, J., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6:277-295; Hyttel, J. & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56 (suppl. 1):146-153; Sánchez, C. y Hyttel, J. European J. Pharm. 1994, 264:241-247; and Boges , K., et al, patente U. S. N.° 4.943.590, emitida el 24 de julio de 1990. Procedimiento: se sacrifican ratas Wistar machos (Mol:Wist) (125-250 g) por decapitación y se exanguinan. Se homogeneiza suvamente el tejido cerebral (menos el cerebelo) (homogeneizador de vidrio con Teflón) en 40 vol (w/v) de 0.32M de sacarosa helada que contiene 1 mM de nialamida. La fracción de P2 (fracción con sinaptosomas) se obtiene por centrifugación (600 x g, 10 min y 25000 x g, 55 min, 4o C) y se suspende en 800 volúmenes de un tampón de fosfato modificado con Krebs-Ringer, pH 7,4. A 400 µ? de la suspensión con sinaptosomas (5 mg de tejido original) sobre hielo, se añaden 100 µ? de compuesto de ensayo en agua. Tras preincubar a 37 °C durante 5 min, se añaden 100 pl de 3H-5-HT (concentración final 10 nM) y las muestras se incuban durante 10 min a 37 °C. La incubación se termina al filtrar las muestras al vacío a través de filtros Whatman GF/F con un lavado de 5 mi de tampón que contiene 10 µ? de 5-HT sin rotular. Los filtros se colocan en viales de recuento y se añaden 4 mi de líquido de centelleo apropiado (por ejemplo, Picofluor™l5, Packard). Tras agitar durante 1 h y almacenar durante 2 h en la oscuridad, se determinar el contenido de radiactividad por medio de recuento de centelleo líquido (cpm). Se obtiene la captación al sustraer la unión no específica y el transporte pasivo medido en presente de 10 µ? de compuesto de ensayo. El cpm medido se gráfica en función de la concentración de compuesto de ensayo, y se gráfica la curva más ajustada en forma de s. Las potencias de inhibición de la captación se expresan como valores de IC50 en nM (medios logarítmicos). Se pueden medir dos curvas completas de concentración-respuesta al usar cinco concentraciones de compuesto de ensayo por triplicado. El valor de IC50 se determina como la concentración en la que la captación es del 50% de la captación total en las muestras de control, menos la unión no específica y la captación en presencia de 10 µ? de compuesto de ensayo. De esta manera, tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se determina un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) que se une con gran afinidad en el sitio de unión primario del transportador de serotonina, es decir, tiene una potencia de inhibición de captación más fuerte, por medio del ensayo anterior como un compuesto que tiene un valor de IC50 inferior a aproximadamente 50 nM. En otras formas más de realización, los SRI que se unen con el sitio de unión primario del transportador de serotonina con un valor de IC50 inferior a aproximadamente 10 nM tienen incluso una potencia de inhibición aún mayor. MODULACIÓN ALOESTÉRICA DEL TRANSPORTADOR DE SEROTONINA El sitio alostérico de una proteína es un sitio de unión adicional, que es distinto del sitio primario y de unión del ligando. Generalmente se considera que los compuestos que modulan, por ejemplo aumentan y/o estabilizan, la unión entre el ligando y el sitio de unión al ligando, funcionan a través de un mecanismo alostérico.

Aunque no deseamos limitarnos a una teoría en particular, se considera que el transportador de serotonina tiene por lo menos dos sitios de unión separados: un sitio primario, de unión de alta afinidad que es intermediario en la inhibición de la recaptación de serotonina, y uno o más sitios de unión de baja afinidad que modulan aloestéricamente la unión de los ligandos en el sitio primario (Plenge, P., and Mellerup, E.T. Eur J Pharmacol. 1985 Dic. 10; 119(1-2):1-8; Wennogle, L.P. and Meyerson, LR. Life Sci. 1985 Abr 22; 36(16):1541-50). La unión de escitalopram a un sitio de unión aloestérica en el SERT ha sido demostrada en varios estudios. Los estudios de la interacción de escitalopram con el transportador de serotonina humano expresada en las membranas de células COS-1 demostraron que el escitalopram se une a un sitio alostérico secundario de baja afinidad y retarda la velocidad de disociación de 3H-escitalopram (usado en una concentración que se une exclusivamente al sitio primario de alta afinidad) del transformador; es decir, el escitalopram parece tener un efecto estabilizador/auto-potenciador en el complejo transportador de escitalopram: serotonina. El efecto del escitalopram depende de la concentración (Chen, F., et al., Eur Neuropsychopharmacol. 2005 Mar; 15(2):193-8). Además, del escitalopram, se ha investigado la interacción de la paroxetina, sertralina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina, y serotonina con los sitios de unión de alta y baja afinidad en el transportador de serotonina humana expresado en las membranas de células COS-1 (Chen, F., et al., Eur Neuropsychopharmacol. 2005 Mar; 15(2): 193-8). El estudio sugirió que la paroxetina, aunque en menor grado que el escitalopram, estabilizó el complejo transportador de 3H-paroxetina: serotonina humana en el sitio primario de alta afinidad. La sertralina fluoxetina, venlafaxina, y duloxetina tienen poco o ningún efecto estabilizador en su unión al sitio de unión primario en el transportador de serotonina (Chen, F., et al., Eur Neuropsychopharmacol. 2005 Mar; 15(2):193-8).

Si un compuesto funciona a través de un mecanismo alostérico, puede ser determinado mediante experimentos de disociación in vitro. Los experimentos de disociación de unión miden el "off rate" (k0ff) para un radioligando de la proteína.

Después de permitir que se una el radioligando y la proteína transportadora (es decir, que se forme un complejo), se agrega el ligando para bloquear la unión posterior del radioligando al transportador, de manera de poder medir la velocidad de disociación. La unión (medida por la radioactividad del complejo radioligando: transportador) se mide varias veces para determinar la velocidad a la cual se disocia el radioligando del transportador. Las constantes de velocidad de disociación pueden usarse para determinar la vida media del complejo unido. Las determinaciones de la vida media pueden usarse para verificar si un compuesto es un modulador alostérico del SERT humano. Los que tienen experiencia en la materia podrán determinar si un compuesto, particularmente un SRI, es un modulador alostérico del transportador de serotonina humana (hSERT) tal como se indica en las reivindicaciones de esta solicitud, para determinar el factor Z para un compuesto mediante el método que se describe en los párrafos siguientes. Para determinar en primer lugar la velocidad de disociación, se prepararon, por métodos convencionales, membranas aisladas de células COS-1 transfectadas transitoriamente con hSERT (GenBank Accession. No. X70697).

Los métodos de transfección también son bien conocidos en la materia. A continuación, se llevaron a cabo ensayos por duplicado de por lo menos tres transfecciones dependientes usando el mismo método de transfección. Inicialmente se formó un complejo de radioligando/hSERT mediante una incubación de 30 minutos de preparaciones de membrana que expresan hSERT y radioligando (complejo de ensayo radiorrotulado) a 4°C en buffer (50 mM Tris, pH 7.4; 120 mM NaCI, 5mM KCI). El radioligando está presente en una concentración de aproximadamente 10 veces el valor Kd para el radioligando. (Los valores Kd se han determinado previamente en el mismo buffer). El complejo radioligando/hSERT se diluyó en 30 veces el mismo buffer. En experimentos por separado, el complejo de radioligando/hSERT se diluyó en 30 veces el mismo buffer que contenía el compuesto de ensayo (frío, no radiorrotulado). La incubación del complejo radioligando/hSERT diluido en un buffer con o sin compuesto de ensayo, continuó durante intervalos de tiempo incrementados, a 20°C. En cada intervalo de tiempo (por ejemplo, de 10 min., 20 min., 30 min., etc.), se extrajeron muestras de la incubación y se interrumpió la reacción por filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/C en un cosechador de células. Se determinó la radioactividad acumulada para cada muestra mediante el cálculo directo de las placas usando un contador por centelleo de microplacas Packard Bell. La radioactividad representa la unión y se expresa como fmol de complejo/mg de membranas. La unión para cada muestra se gráfico contra el incremento de tiempo para determinar la velocidad de disociación. La velocidad de disociación del radioligando (k0ff) se determinó por regresión no lineal usando un programa GraphPad PRISM (GraphPad Software, San Diego, CA). La vida media (ti 2) de disociación se calcula por 0.69302/kOff y se representa en unidades de tiempo.

La vida media de disociación del complejo radioligando/hSERT (expresada en minutos) se gráfico contra el incremento de concentración de compuesto de ensayo en el buffer de disociación (por ejemplo, 10 pM, 20 pM, 30 µ?, 40 pM, y 50 pM de compuesto de ensayó). La pendiente de este gráfico se denomina factor Z. El factor Z se calcula a partir de por lo menos cuatro determinaciones independientes. El factor Z es una medida del grado de estabilización del complejo radioligando/hSERT. Un factor Z superior a 0 (cero) es indicativo de modulador alostérico positivo. Por lo tanto, tal como se usa en la memoria y las reivindicaciones, un modulador alostérico se define como un compuesto que tiene un factor Z de más de 0 (cero) de acuerdo a lo determinado en el ensayo anterior.

Los compuestos de la invención que 1) se unen con el sitio de unión primario del transportador de serotonina que tienen un valor de IC50 inferior a aproximadamente 50 nM, y que 2) se unen con un sitio alostérico del transportador de serotonina con un factor Z mayor que cero (0), son considerados compuestos de serotonina de acción dual. Estos compuestos se unen con el sitio de unión primario del transportador de serotonina con gran afinidad, es decir, tienen una mayor potencia de inhibición de la captación, y también se unen con un sitio alostérico del transportador de serotonina para estabilizar o modular la unión de los ligandos con el sitio primario para mejorar, además, la inhibición de la recaptación de 5-HT. Los compuestos de serotonina de acción dual también son conocidos como inhibidores alostéricos de la recaptación de serotonina, o ASRIs. En otras formas de realización, el compuesto de serotonina de acción dual también se une con el sitio primario de unión del transportador de serotonina que tiene un valor de IC50 inferior a aproximadamente 10 nM.

A modo de ejemplo no limitativo para poder ampliar la ilustración de la anterior definición del compuesto de serotonina de acción dual, el F?-citalopram no entra dentro de la definición del compuesto de serotonina de acción dual porque el f?-citalopram se une con el sitio de unión primario del transportador de serotonina que tiene un valor de IC5o informado mayor que 50 nM. Ver, por ejemplo, Sánchez, C. et al. Psychopharmacology 2003; 167:353-362. Resultados y discusión En el ensayo de natación forzada en ratones, resultó inesperado que los efectos de los SRIs en el ensayo de natación forzada en ratones, fueran potenciados por la coadministración de 5-HTP, tal como se refleja por un campo en los valores de la DE5o- para el SRI solo y en combinación con 5-HTP en la Tabla 1. El efecto de potenciación de 5-HTP, expresado con la relación entre el valor de DE50 para SRI solamente y SRI en combinación con 5-HTP, fue más marcado para los moduladores alostéricos escitalopram y paroxetina que para los otros SRIs (columna derecha de la Tabla 1). Tabla 1. Efecto de los inhibidores de recaptación de serotonina (SRIs) en el ensayo de natación forzada en ratones, y en combinación con 5-HTP (25 mg/kg, SC). DES0 (mg/kg) SRI + 5-HTP (25 SRI POTENCIACIÓN mg/kg) Escitalopram 12 0.42 29 Paroxetina 6.5 0.64 10 Fluoxetina >8.9 5.4 >1.6 Venlafaxina >10 3.9 >2.6 La dosis eficaz mínima de 5-HTP en el ensayo de natación forzada en ratones fue de 10 mg/kg y el efecto de potenciación máxima se logró con 50 mg/kg de 5-HTP en combinación con escitalopram en una dosis que corresponde a una concentración clínicamente eficaz. En el ensayo de natación forzada en ratones, la co-administración de 5-HTP en dosis de 10, 15, y 50 mg/kg potencia significativamente la respuesta al escitalopram en una dosis (0.5 mg/kg) que produce niveles clínicamente relevantes de plasma (Sánchez, C. y Kreilgaard, M., Pharmacol Biochem Behav. 2004 Feb; 77(2):391-8). Las dosis de 25 y 50 mg/kg de 5-HTP, que por sí mismas no son eficaces en el ensayo de natación forzada en ratones, corresponden a niveles en el plasma de los ratones de 17 y 41 ng/ml, respectivamente (Magnussen, I., Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). 1984 Sep; 55(3): 199-202). En los seres humanos, se ha demostrado que el 5-HTP es eficaz para mejorar los síntomas de la depresión (para una revisión ver, Birdsall, T.C., Altern Med Rev. 1998 Ag; 3(4):271-80). Para este tratamiento, las dosis típicas de 100 - 200 mg de 5-HTP dan como resultado niveles de 50-100 ng/ml (Gijsman, H.J., et al., J Clin Psychopharmacol. 2002 Apr, 22(2): 183-9). Por lo tanto, los efectos se logran efectos potenciadores significativos de 5-HTP en la eficacia del escitalopram en el ensayo de natación forzada en ratones a niveles de plasma que son por lo menos tres veces inferiores a aquellos que se requieren para lograr eficacia clínica en seres humanos. Por lo tanto, dosis de 5-HTP de aproximadamente 34 mg (30-35 mg) administrados a seres humanos, pueden lograr niveles en el plasma de aproximadamente 17 ng/ml y por consiguiente pueden potenciar aún al escitalopram. Además, dosis de 5-HTP incluso 2.5 veces inferiores, o en dosis de aproximadamente 13 mg (10-15 mg) pueden lograr aún un fuerte efecto potenciador del escitalopram. El efecto de potenciación más amplio de 5-HTP de un modulador alostérico comparado con un SRI no alostérico se confirma al nivel mecanicista en el modelo de microdiálisis en ratas. El efecto de potenciación de 5-HTP medido como el incremento del 5-HT extracelular en la corteza frontal es extremadamente más elevado con un modulador alostérico escitalopram, que con fluoxetina (Figura 1), que no se considera un modulador alostérico En el ensayo de enterramiento de canicas, efectuado en ratones, el escitalopram, administrado sin 5-HTP a dosis de 0.25 mg/kg IP, es inactivo. Sin embargo cuando se administra 5-HTP (2.5 mg/kg) a ratones tratados con escitalopram, (0.0625 - 0.25 mg/kg), se observa una reducción significativa en el enterramiento de canicas. No hay ningún efecto de funcionamiento de 5-HTP solo en esta dosis. Los niveles de plasma que se logran en un rango de dosis de 0.0625 - 0.25 mg/kg de escitalopram corresponden a niveles en el plasma y ocupancia de transportador que están muy por debajo de los necesarios para lograr eficacia clínica (Sánchez, C. and Kreilgaard, M., Pharmacol Biochem Behav. 2004 Feb; 77(2):391-8; Larsen, A. K. et al., Br J Pharm. 2004, 141 :1015-23). El rango de dosis que se usa clínicamente para el escitalopram, que corresponde a aproximadamente un 70% de ocupancia del receptor (Klein, N. et al, Eur Neuropsychopharmacol 2005, 15 (Suppl 3): S387), es de 5- 20 mg de escitalopram. Por lo tanto se logra un efecto sinérgico significativo entre el escitalopram y el y el 5-HTP incluso en dosis que están por debajo de las dosis de ambos compuestos que se usan clínicamente.

Claims (48)

1. REIVINDICACIONES 1. - Composición farmacéutica que comprende (i) un inhibidor de recaptación de serotonina, o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable que es un compuesto de serotonina de acción dual; y (ii) 5-hidroxitriptófano.
2. 2. - Composición de la reivindicación 1 , en la cual el inhibidor de recaptación de serotonina es un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina.
3. 3. - Composición de la reivindicación 1 , en la cual el inhibidor de recaptación de serotonina está seleccionado del grupo que consiste en escitalopram y paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
4. 4. - Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual dicha composición contiene 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 75 mg.
5. 5. - Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual dicha composición contiene 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg.
6. 6. - Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual dicha composición contiene 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg.
7. 7. - Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual dicha composición contiene 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg.
8. 8. - Composición de la reivindicación 3, en la cual dicha composición comprende (i) escitalopram, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en una cantidad de desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 30 mg y (ii) 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg.
9. 9. - Composición de la reivindicación 3, en la cual dicha composición comprende (i) escitalopram, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en una cantidad de desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 30 mg y (ii) 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg.
10. 10. - Composición de la reivindicación 3, en la cual dicha composición comprende (i) escitalopram, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en una cantidad de desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 30 mg y (ii) 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg.
11. 11. - Composición de la reivindicación 3, en la cual dicha composición comprende (i) paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en una cantidad de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 60 mg y (¡i) 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg.
12. 12. - Composición de la reivindicación 3, en la cual dicha composición comprende (i) paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en una cantidad de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 60 mg y (ii) 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg.
13. 13. - Composición de la reivindicación 3, en la cual dicha composición comprende (i) paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en una cantidad de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 60 mg y (ii) 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg.
14. 14. - Composición de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en la cual dicha composición comprende escitalopram, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en una cantidad inferior a 5 mg, tal como desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 4.9 mg.
15. 15. - Composición de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en la cual dicha composición comprende paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en una cantidad inferior a 10 mg, tal como desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 9.9 mg.
16. 16. - Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un inhibidor de descarboxilación periférica.
17. 17. - Composición de la reivindicación 16, en la cual el inhibidor de descarboxilación periférica es carbidopa.
18. 18. - Composición de la reivindicación 17, en la cual dicha composición contiene carbidopa en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 150 mg.
19. 19. - Composición de la reivindicación 18, en la cual dicha composición está seleccionada del grupo que consiste en una tableta y una cápsula.
20. 20. - Uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para el tratamiento de trastornos afectivos tal como depresión y ansiedad.
21. 21. - Uso de (i) un inhibidor de recaptación de serotonina o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, que es un compuesto de serotonina de acción dual y (ii) 5-hidroxitriptófano, para la preparación de composiciones farmacéuticas administradas a un paciente humano que lo necesita para el tratamiento, de trastornos afectivos tales como depresión y ansiedad.
22. 22. - Composición de la reivindicación 1 , en la cual el inhibidor de recaptación de serotonina es un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina.
23. 23. - Uso de la reivindicación 21, en la cual el inhibidor de recaptación de serotonina está seleccionado del grupo que consiste en escitalopram y paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
24. 24. - Uso de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el cual el 5- hidroxitriptófano se administra en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 75 mg.
25. 25. - Uso de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el cual el 5- hidroxitriptófano se administra en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg.
26. 26. - Uso de de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el cual el 5- hidroxitriptófano es administrado en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg.
27. 27. - Uso de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el cual el 5- hidroxitriptófano en administrado en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg.
28. 28. - Uso de la reivindicación 23, en el cual (i) escitalopram, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, se administran en una cantidad de desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 30 mg y (ii) 5-hidroxitriptófano se administra en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg.
29. 29. - Uso de la reivindicación 23, en el cual (i) escitalopram, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, se administran en una cantidad de desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 30 mg y (ii) 5-hidroxitriptófano se administra en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg.
30. 30. - Uso de la reivindicación 23, en el cual (i) escitalopram, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, se administran en una cantidad de desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 30 mg y (ii) 5-hidroxitriptófano se administra en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg.
31. 31. - Uso de la reivindicación 23, en la cual (i) paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, se administra en una cantidad de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 60 mg y (ii) 5-hidroxitriptófano se administra en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg.
32. 32. - Uso de la reivindicación 23, en la cual (i) paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, es administrada en una cantidad de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 60 mg y (ii) 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg.
33. 33. - Uso de la reivindicación 23, en la cual (i) paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, es administrada en una cantidad de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 60 mg y (ii) 5-hidroxitriptófano en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg.
34. 34. - Uso de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en el cual escitalopram, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, se administran en una cantidad inferior a 5 mg, tal como desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 4.9 mg.
35. 35. - Uso de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en el cual la paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, se administran en una cantidad inferior a 10 mg, tal como desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 9.9 mg.
36. 36. - Uso de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en el cual el inhibidor de recaptación de serotonina y 5-hidroxitriptófano se administran en una forma de dosificación unitaria.
37. 37. - Uso de la reivindicación 36, en el cual dicha forma de dosificación unitaria está seleccionada del grupo que consiste en una tableta y una cápsula.
38. 38. - Uso de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el cual el inhibidor de recaptación de serotonina y 5-hidroxitriptófano se administran en formas de dosificación unitaria discreta.
39. 39. - Uso de la reivindicación 38, en el cual dichas formas de dosificación unitaria discreta están seleccionadas del grupo que consiste en tabletas y cápsulas.
40. 40. - Uso de la reivindicación 38 o 39, en el cual dichas formas de dosificación unitaria discreta se administran simultáneamente, por separado o consecutivamente.
41. 41. - Uso de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, que comprende además un inhibidor de descarboxilación periférica.
42. 42. - Uso de la reivindicación 41 en el cual el inhibidor de descarboxilación periférica es carbidopa.
43. 43. - Uso de la reivindicación 42 en el cual la carbidopa es administrada en una cantidad comprendida entre desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 150 mg.
44. 44. - Uso de cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43 en el cual el inhibidor de recaptación de serotonina, 5-hidroxitriptófano y el inhibidor de descarboxilación periférica se administran en una forma de dosificación unitaria.
45. 45. - Uso de la reivindicación 44, en el cual dicha forma de dosificación unitaria está seleccionada del grupo que consiste en una tableta y una cápsula.
46. 46. - Uso de cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, en el cual el inhibidor de recaptación de serotonina, 5-hidroxitriptófano y el inhibidor de descarboxilación periférica se administran en forma de dosificación unitaria descrita.
47. 47. - Uso de la reivindicación 46, en el cual dichas formas de dosificación unitaria discreta están seleccionadas del grupo que consiste en tabletas o cápsulas.
48. 48.- Uso de cualquiera de las reivindicaciones 46 o 47, en el cual dichas formas de dosificación unitaria discreta se administran simultáneamente, por separado o consecutivamente.